Патогенетические механизмы и клиническая картина сахарного диабета 1-го типа у больных бурятской популяции

Карлова, Наталья Геннадьевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические механизмы и клиническая картина сахарного диабета 1-го типа у больных бурятской популяции

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Карлова, Наталья Геннадьевна Иркутск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические механизмы и клиническая картина сахарного диабета 1-го типа у больных бурятской популяции

На правах рукописи

Карлова Наталья Геннадьевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА У БОЛЬНЫХ БУРЯТСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

14.00.16- патологическая физиология 14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинскиж наук

Иркутск - 2005

Работа выполнена в ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук»

Научные руководители: член-корреспондент РАМН, доктор

медицинских наук, профессор Колесникова Любовь Ильинична кандидат медицинских наук, доцент Бардымова Татьяна Прокопьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Хышиктуев Баир Сергеевич кандидат медицинских наук, доцент Зыбина Валентина Дмитриевна

Ведущее учреждение:

ГУ «Эндокринологический научный центр РАМН», г. Москва

Защита состоится « ^¿/¿¿¿¿^ 2005 г. ц ^ часов

на заседании диссертационного совета Д 001.054.01 при ГУ «Восточно-Сибирский научный центр Сибирского отделения РАМН!» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ «Восточно-Сибирский научный центр Сибирского отделения РАМН»

г-

Автореферат разослан «___»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, *

доктор медицинских наук /^/УУ^^Шолохов Л.Ф.

LbÇUfQ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы во многих странах мира отмечается заметный рост числа больных сахарным диабетом (СД). В настоящее время в мире насчитывается более 150 млн. больных СД Каждые 1012 лет количество больных диабетом удваивается (Дедов ИЛ с соавт.,1998, 2003; Williams G., 2003). По данным экспертов ВОЗ к 2025 году прогнозируемое число больных СД достигнет 300 млн. человек (Карпова И.А. с соавт., 2001 ; McCarty D., 1994). В России больных СД около 8 млн., из них 300 тыс. болеют СД 1 типа (Дедов ИИ. с соавт., 1998; Мкртумян А.М., 2002).

В разных географических зонах заболеваемость СД 1 типа неодинакова и имеет тенденцию к росту с юга на север, с востока на запад (Дедов И.И. с соавт., 2003). Пик заболеваемости СД 1 типа отмечается в Скандинавских странах (Финляндии, Швеции, Дании) и низкий уровень -в странах Востока (Китай, Корея). В России северные народности практически не болеют СД 1 типа (Карпова И.А. с соавт., 2001).

Высокая медико-социальная значимость СД 1 типа обусловлена не только широкой распространенностью заболевания, но и ранней инвалидизацией, уменьшением продолжительности жизни больных, а также высокими экономическими затратами.

Неблагоприятные сдвиги происходят на фоне значительных успехов достигнутых в изучении СД. Установлены основные провоцирующие факторы и патогенетические механизмы, разработаны клинические критерии, методы диагностики и лечения. Накапливается все больше сведений о том, что повреждающее действие гипергликемии опосредуется свободными радикалами (Балаболкин М.И. с соавт., 2000; Бондарь И.А. с соавт., 2003; Дедов И.И. с соавт., 2003). Нарушения в функционировании АОС играют существенную роль в патогенезе СД и его осложнений (Смирнова О.М. с соавт., 1999; Субботина Т.Н., 2003 , Elhadd Т.А.1999). Вместе с тем до сих пор не изучено значение ПОЛ-АОС в патогенезе СД у больных бурятской популяции.

Немаловажная роль в развитии СД 1 типа принадлежит наследственной предрасположенности (Балаболкин М.И. с соавт., 2000; Дедов И.И. с соавт., 2003). Верификация генетических маркеров СД 1 типа имеет значение для разработки методов доклинической диагностики, выявления групп повышенного риска по диабету, а также для прогноза течения заболевания. Это свидетельствует об очевидной необходимости дальнейшего изучения механизмов развития СД, его распространенности и генетических факторов предрасположенности.

Цель исследования: Изучить некоторые патогенетические механизмы и клинические особенности сахарного диабета 1 типа у больных бурятской популяции.

РОС. H-H' vx-ïi; иь:-?АЯ Ь«Г."ч«оТСКА C.Uerep6yj»r

îwCpk

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения, распространенность и заболеваемость СД 1 типа в бурятской популяции.

2. Провести сравнительный анализ показателей ПОЛ - АОС у больных СД 1 типа русской и бурятской популяций и в зависимости от пола.

3. Определить уровни пирувата, лактата и их соотношение у больных СД 1 типа в зависимости от национальности.

4. Исследовать полиморфизм 49А/0 гена СТ1А4 в бурятской популяции.

Научная новизна. Впервые изучена распространенность СД 1 типа и установлены его клинические особенности в бурятской популяции. Установлено, что распространенность СД 1 типа в бурятской популяции ниже российских показателей и составляет 24,18 на 100 тыс. бурятского населения. Обнаружено, что частота развития поздних сосудистых осложнений у больных СД 1 типа в бурятской популяции ниже среднестатистических показателей: диабетическая нефропатия - 10,6 %, диабетическая ретинопатия - 22,7 %. Новым является установление отсутствия атерогенной дислипопротеинемии (повышения холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), индекса атерогенности) у больных СД 1 типа бурятской популяции.

Приоритетным является факт, что у больных СД 1 типа бурятской популяции снижено накопление продуктов липопероксидации (диеновых конъюгатов, двойных, связей, кетодиенов и сопряженных триенов) относительно русских больных. Показано, что у больных СД 1 типа бурятской популяции напряжение антиоксидантной системы заключается в повышении антиокислительной активности (у больных русской популяции - в повышении альфа-токоферола).

Установлено, что у больных СД 1 типа изменения в системе ПОЛ-АОС имеют разный характер: при сравнении больных СД 1 типа русской популяции с контрольной группой русских и больных СД 1 типа бурятской популяций с контрольной группой бурят (у больных русских повышается содержание диеновых конъюгатов, двойных связей, кетодиенов и сопряженных триенов, окисленного глутатиона, снижается уровень восстановленного глутатиона, а у больных бурят повышаются диеновые конъюгаты, двойные связи, антиокислительная активность и снижается активность супероксиддисмутазы).

Приоритетом является изучение полиморфизма 49АЛЗ гена СИА4 в контрольной группе и у больных СД 1 типа бурятской популяции. Впервые установлено, что исследование полиморфизма 49Ав гена СТЬА4 не выявило ассоциацию с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции.

} I

Доказаны различия между группами больных СД 1 типа русской и бурятской популяции по графу взаимной близости (удаленности) в восьмимерном пространстве на основании расстояний Махаланобиса.

Теоретическая и практическая значимость работы. Установлена распространенность и заболеваемость СД 1 типа в бурятской популяции и в Республике Бурятия. Полученные данные позволяют расширить представления о состоянии и функционировании системы ПОЛ-АОС у больных СД 1 типа. Это дает возможность выделить клинические особенности течения СД 1 типа у больных бурятской популяции и раскрыть некоторые патогенетические механизмы развития заболевания. Результаты по исследованию полиморфизма 49АЛЗ гена СТЪА 4 имеют значение для разработки диагностических критериев, прогнозирования течения заболевания.

Осиовиые положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность и заболеваемость СД 1 типа в бурятской популяции ниже российских показателей. Клиническая картина у больных СД 1 типа бурятской популяции характеризуется низкой частотой развития поздних сосудистых осложнений.

2. Для больных СД 1 типа бурятской популяции не характерна активация ПОЛ по сравнению с русскими больными, но относительно контрольной группы бурят установлено накопление продуктов пероксидации (диеновых конъюгатов, двойных связей).

3. Антиоксидантная защита у больных СД 1 типа бурятской популяции характеризуется ростом антиокислительной активности, а у больных русской популяции - увеличением уровня альфа-токоферола.

4. Полиморфизм 49А/в гена СТЬА4 не ассоциирован с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции.

Апробация материалов диссертации. Апробация результатов исследования проведена на расширенном заседании Ученого совета ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН. Основные материалы работы доложены на научно-практической конференции «Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения» (г. Иркутск, 2003), Всероссийской конференции «Человек и здоровье» (г. Иркутск, 2004), конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа (г. Иркутск, 2004), конференции в рамках выставки «Сибздравоохранение» (г. Иркутск, 2004), заседаниях ассоциаций врачей-терапевтов и эндокринологов (г. Иркутск, 2003 и г. Улан-Удэ, 2004.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения и 3 глав, включающих обзор литературы, описание методов исследования и характеристику клинического материала, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации, иллюстрирована 14 таблицами и 21 рисунками. Список литературы содержит 262 источника, из которых 128 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика обследованных групп и методы исследования

Работа выполнена на базе лабораторий эндокринологии и патофизиологии репродукции человека Института педиатрии и репродукции человека ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН (директор: член-корреспондент РАМН, профессор Л.И.Колесникова) и на базе эндокринологического центра Республиканской клинической больницы им. H.A. Семашко г. Улан-Удэ (главный врач: М.П. Рябов). Полиморфизм 49A/G гена CTLA4 исследовали на базе Эндокринологического научного центра РАМН (директор: академик РАН и РАМН, профессор И.И.Дедов).

Обследовано 65 больных СД 1 типа, среди больных мужчин было 35, женщин - 30. Все больные разделены на две группы: больные СД 1 типа русской популяции и больные СД 1 типа бурятской популяции. Течение диабета у всех больных было тяжелой степени. В первую группу вошли 27 больных СД 1 типа русской популяции, средний возраст - 32,7 ± 2,3 года, длительность заболевания 12,87 ± 1,97 лет. Вторую группу составили 38 больных СД 1 типа бурятской популяции, средний возраст -34,4 ± 1,9 года, длительность заболевания 12,05 ±1,51 лет.

В каждой группе было выделено по две подгруппы в зависимости от пола. В первую подгруппу вошли 12 мужчин, больных СД 1 типа русской популяции, во вторую подгруппу - 15 женщин, больных СД 1 типа русской популяции. В третью подгруппу отнесены 23 мужчин, больных СД 1 типа бурятской популяции, в четвертую подгруппу - 15 женщин, больных СД 1 типа бурятской популяции.

Контрольную группу составили 57 практически здоровых лиц соответствующего возраста, мужчин было 23, женщин - 34. Все лица контрольной группы также были разделены на две группы русской и бурятской популяций.

Контрольная группа русской популяции состояла из 23 практически здоровых лиц, средний возраст 27,1 ±1,9 лет, мужчин - 11, женщин - 12. Контрольная группа русских была разделена на две подгруппы: мужчин - 11 человек и женщин - 12. Контрольная группа бурятской популяции состояла из 34 практически здоровых лиц,

средний возраст 30,3 ± 1,3 лет. Контрольная группа бурят была разделена на две подгруппы: мужчин - 12 человек и женщин - 22.

Диагноз СД 1 типа устанавливался на основании комплексного клинического обследования больных. Тщательно изучались жалобы, анамнез заболевания и жизни больного, данные объективного статуса. Больным проводилось клинико-лабораторное и функциональное обследования, включающие осмотр с определением индекса массы тела, общеклинические анализы крови и мочи, кетоновые тела, билирубин, функциональные печеночные пробы, мочевину, креатинин, холестерин, триглицериды или липидограмму, пробу Зимницкого, пробу Реберга-Тареева, пробу мочи по Нечипоренко, тест на микроальбуминурию, гликированный гемоглобин, а также по показаниям С-реактивный белок, щелочную фосфатазу, диастазу, иммунограмму. Кроме этого, выполнялись электрокардиографическое исследование, ультразвуковое исследование внутренних органов. Все больные консультировались невропатологом, окулистом, по показаниям -другими специалистами. Кроме этого, больным проводилось ультразвуковое исследование щитовидной железы.

Гликемический профиль проводился больным регулярно. Критериями нормализации углеводного обмена считались: отсутствие клинических симптомов заболевания, нормогликемия натощак и постпрандиальная гликемия не более 8 ммоль/л (ВОЗ, 1999г.). Компенсация углеводного обмена достигнута не у всех больных, часто из-за погрешностей в диете, плохого самоконтроля и нарушения режимных мероприятий.

Для определения показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) забор венозной крови проводили строго утром натощак из с 8 до 9 часов после предварительной обработки кожных покровов этиловым спиртом. В качестве материала для исследования использовались сыворотка крови и гемолизат эритроцитов.

Двойные связи (Дв. св.), диеновые конъюгаты (ДК), кетодиены и сопряженные триены (КД и СТ) определяли с помощью метода основанного на интенсивном поглощении конъюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в области 220 (Дв.св.), 232 (ДК), 278 (КД и СТ) нм. Содержание Дв. св , КД и СТ выражали в у.ед., ДК в мкмоль/л. Определение малонового диальдегида (МДА): в каждой пробе регистрировалась интенсивность флуоресценции при Авозб=515 нм и Хисп=554 нм. Для расчета количества МДА использовали молярный коэффициент экстинции. Концентрацию МДА выражали в мкмоль/л.

Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) проводили на спектрофотофлюориметре при Х= 320 нм. СОД выражали в у.ед. Антиокислительную активность крови (АОА) выражали в относительных единицах как ^ а, получая показатель графическим путем, выражали в у.ед. Определение альфа - токоферола осуществлялось одновременно с ретинолом флуориметрическим методом. В качестве внешнего стандарта

используется: D,L-a-tocopherol (Serva) и all trans-retinol (Sigma). Концентрацию считали путем сравнения интенсивности флюоресцирующих проб и внешнего стандарта и выражали в мкмоль/л. Определение восстановленного глутатиона (GSH) и окисленного глутатиона (GSSG) производили флуориметрическим методом, измерения проводились при Хех=350 нм с пиком эмиссии при 420 нм. Концентрацию GSSG и GSH выражали в мкмоль/л.

Лактат (молочную кислоту) определяли ферментативным

колориметрическим тестом (LOX-PAP), измерения проводили при длине волны 546 нм. Содержание лактата выражали в ммоль/л. Определение пирувата (пировиноградной кислоты) по принципу: Пируват+НАД*Н^-»Ь-лактат+НАД* , измерения проводили при длине волны 340 нм. Содержание лактата выражали в ммоль/л.

Определение общих липидов (ОЛ) проводили методом спектрофотометрии с использованием набора «Biosistems BTS-330» (Испания). Содержание ОЛ выражали в г/л.

Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови проводили по модифицированной методике NJ.Gemmell и S.Akiyama. Типирование полиморфизма 49 AJG гена CTLA4 проводилось с помощью метода PCR-RFLP. Идентификацию продуктов амплификации проводили после электрофореза в 2% агарозном геле и окрашивания продуктов амплификации бромистым этидием. Полученные ампликоны инкубировали с 5 U рестриктазы Fsp4Hl в течении 2-4 часов, продукты рестрикции для определения генотипа разделяли электрофорезом в 2-3% агарозном геле.

Статистическая обработка материала предусматривала систематизацию полученных данных контрольных групп и групп больных СД 1 типа русской и бурятской популяций, построение таблиц и графических изображений, статистическую обработку результатов. Проведен анализ средних ошибок, расчет достоверности групповых различий по критериям Стьюдента, Фишера. При анализе таблиц данных использовались критерий Пирсона, Хи-квадрат {у*), дискриминантный и кластерный анализы при заданном уровне значимости (р). Разницу сравниваемых показателей считали достоверной при р<0,05. Статистическая обработка и анализ полученных данных производились с применением пакета прикладных программ «Statistica» и «Биостат».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами рассчитаны показатель заболеваемости СД 1 типа в Республике Бурятия за 2002 год, который составил 2,14 на 100 тыс. населения, а среди бурятского населения за 2002 год этот показатель - 0,73 на 100 тыс. населения. Показатель заболеваемости СД 1 типа среди населения других национальностей за 2002 год составил 2,68 на 100 тыс.

населения других национальностей. Распространенность СД 1 типа в РБ составила 56,46 на 100 тыс. населения. Распространенность СД 1 типа отдельно в бурятской популяции составила 24,18 на 100 тыс. бурятского населения, а среди населения других национальностей - 68,9 на 100 тыс. населения других национальностей (рис.1). Согласно полученным сведениям, только 0,02% лиц бурятской популяции болеют СД 1 типа.

Таким образом, заболеваемость и распространенность СД 1 типа в бурятской популяции значительно ниже российских показателей. Так, заболеваемость СД 1 типа среди бурят ниже показателей заболеваемости в России в 18 раз, а распространенность - в 9 раз.

В Распространенность СД 1 типа в Бурятии

■ Распространенность СД 1 типа в бурятской популяции

□ Распространенность СД 1 типа среди населения других национальностей

Рис. 1. Распространенность СД 1 типа в бурятской популяции и в Республике Бурятия

Анализ клинической картины проведен у всех больных СД 1 типа бурятской популяции. В РБ по данным Государственного регистра больных СД 1 типа зарегистрировано 66 человек, длительность заболевания 9,97 ± 1,00 лет. С учетом длительности диабета проведен анализ структуры поздних сосудистых осложнений у больных СД 1 типа бурятской популяции. Так, диабетическая ретинопатия (ДР) наблюдалась у 15 больных (22,7 %), диабетическая нефропатия (ДН) - у 7 больных (10,6%), диабетическая полинейропатия (ДП) у 17 больных (25,8 %).

В России распространенность ДН при СД 1 типа составляет 19 %, а в мире - выше в 2 раза (Сунцов Ю.И. с соавт., 2002; Дедов И.И. с соавт., 2003). Фактическая распространенность ДН при СД 1 типа составляет 33 %, что в 2 раза превышает регистрируемую (Дедов И.И. 1998). Длительность течения заболевания до 5 лет наблюдается у 24 больных СД 1 типа бурятской популяции (36 %), а ДР встречается у 1 пациента (1,5 %). Длительность диабета 10 - 15 лет была у 12 больных СД 1 типа бурятской популяции (18%), а ДР диагностирована у 9 (13%). ДР развивается при длительности диабета до 5 лет в 5-20 %, при длительности диабета 10-15 лет - в 89% (Миленькая Т.М., 1999,2000).

Таким образом, поздние сосудистые осложнения (ДР и ДН) у больных СД 1 типа бурятской популяции встречаются реже, чем в общей популяции больных СД 1 типа.

При сравнении свободнорадикальных процессов между группами больных СД 1 типа русской и бурятской популяций установлена достоверная разница в накоплении продуктов пероксидации. В группе больных СД 1 типа русской популяции в сравнении с группой больных СД 1 типа бурятской популяции наблюдалось достоверное повышение ДК на 34 %, Дв.св. на 31 %, КД и СТ на 45 % (табл. 1).

Интенсификация свободнорадикальных реакций у больных СД 1 типа русской популяции относительно аналогичной группы больных бурятской ^

популяции, видимо, оказывает влияние на клиническую картину заболевания. Известно, что частота формирования сосудистых осложнений связана с тем, что эндотелиальные клетки и гладкомышечные элементы сосудистой стенки наиболее подвержены развитию патологических изменений в результате оксидативного стресса (Ваккег 8.1., 2000).

Таблица 1

Сравнительная характеристика показателей ПОЛ-АОС у больных СД 1 типа русской и бурятской популяций

Показатель Больные СД 1 типа Больные СД 1 типа бурятской

ПОЛ-АОС русской популяции (М±ш) популяции (М±ш)

ДК (мкмоль/л) 1,19±0,12*** 0,78±0,06

(п=26) (п=37)

МДА (мкмоль/л) 2,06±0,13 1,80±0,06

(п=26) (п=37)

Дв.св. (у.ед.) 3,09±0,29** 2,13±0,14

(п=26) (п=36)

КД и СТ (у.ед.) 0,66±0,14* 0,36±0,05

(п=26) (п=36)

ОЛ (г/л.) 7,63±0,52*** 5,47±0,37

(п=26) (п=35)

АОА (у.ед.) 15,42±0,97 22,18±1,09***

(п=27) (п=37)

а-токоферол 8,21±0,78** 6,24±0,33

(мкмоль/л) (п=27) (п=38)

ретинол 2,34±0,18 2,30±0,16

(мкмоль/л) (п=27) (п=38)

СОД (у.ед.) 1,57±0,24 1,27±0,04

(п=24) (п=33)

вйН (мкмоль/л) 2,51±0,13 2,80±0,12

(п=24) (п=33)

СЗЭС (мкмоль/л) 2,16±0,09 2,15±0,09

(п=24) (п=33)

Примечание: *-р< 0,05; **-р < 0,01; ***-р< 0,001.

При проведении сравнительного анализа больных русской и бурятской популяций с соответствующими контрольными группами была зафиксирована интенсификация свободнорадикальных процессов в обеих группах больных диабетом, но разной степени выраженности (табл.2,3). Так, достоверное накопление первичных продуктов липопероксидации обнаружено в группе больных СД 1 типа русской популяции относительно контрольной группы русских: ДК на 56 %, Дв. св. на 51 %, КД и СТ на 62 % и ОЛ на 37 % (табл.2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика показателей ПОЛ-АОС в контрольной группе и у больных СД 1 типа русской популяций

Показатель Больные СД 1 типа русской Контрольная группа

ПОЛ-АОС популяции (М±т) русской популяции (М±т)

ДК (мкмоль/л) 0,52±0,08

(п=26) (п=23)

МДА (мкмоль/л) 2,0б±0,13 1,94±0,11

(п=26) (п=23)

Дв.св. (у.ед.) 3,09±0,29*** 1,51±0,18

(п=26) (п=22)

КД и СТ (у.ед.) 0,66±0,14* 0,25±0,07

(п=26) (п=22)

ОЛ (г/л.) 7,63±0,52*** 4,77±0,51

(п=26) (п=19)

АОА (у.ед.) 15,42±0,97 17,69±1,37

(п=27) (п=23)

а-токоферол 8,21±0,78 6,73±0,31

(мкмоль/л) (п=27) (п=23)

ретинол (мкмоль/л) 2,34±0,18 2,39±0,14

(п=27) (п=22)

СОД (у.ед.) 1,57±0,24 1,43±0,04

(п=24) (п=22)

СБН (мкмоль/л) 2,51±0,13 2,90±0,14*

(п=24) (п=22)

ОББв (мкмоль/л) 2,16±0,09*** 1,72±0,09

(п=24) (п=22)

Примечание: *-р< 0,05; **-р < 0,01; ***-р< 0,001.

При СД I типа у больных бурятской популяции наблюдалось накопление ДК и Дв.св. относительно контрольной группы бурят (р<0,01). Спектр накапливаемых продуктов липопероксидации при диабете в бурятской популяции был меньше, чем у больных СД 1 типа русской популяции (табл.3). По мнению А. Сепе11о (1999г.), оксидативный стресс напрямую связан с патогенезом осложнений при СД. Среди возможных

механизмов действия инсулина, как ингибитора ПОЛ, выделяют непосредственный эффект гормона на подвижность мембранных липидов и утилизацию перекисей. Очевидно, что роль имеет и неферментативное гликозилирование белков на фоне избытка глюкозы. Вместе с тем, сами свободные радикалы могут способствовать развитию гипергликемии (West I.C., 2000). Накопление продуктов пероксидации при диабете может оказывать влияние на сами биологические эффекты инсулина.

Таким образом, анализируя литературные данные, можно предположить, что интенсификация свободнорадикальных реакций у больных русской популяции будет способствовать раннему развитию осложнений и более тяжелому течению заболевания при сравнении с больными диабетом бурятской популяции, а также контрольной группой русских.

Интенсификация ПОЛ в группе больных СД I типа русской популяции наблюдалась на фоне достоверного повышения общих липидов в сравнении с больными диабетом бурятской популяции (р < 0,001) и контрольной группой русских (р < 0,001) (табл.1). Повышение уровня общих липидов у больных диабетом русской популяции может способствовать активации реакций пероксидации.

У мужчин, больных СД 1 типа русской популяции в сравнении с мужчинами, больными СД 1 типа бурятской популяции интенсивность ПОЛ была выше и характеризовалась достоверным ростом как первичных, так и вторичных продуктов пероксидации (ДК на 26%, Дв.св. на 33% и МДА на 21%).

У женщин, больных СД 1 типа русской популяции, в сравнении с женщинами, больными СД 1 типа бурятской популяции, интенсивность ПОЛ была выше и характеризовалась достоверным накоплением первичных продуктов пероксидации на фоне значимого повышения концентрации ОЛ.

Таким образом, интенсификация ПОЛ отмечалась у женщин русских относительно женщин буряток, но в меньшей степени выраженности, чем у мужчин.

У мужчин с СД 1 типа русского происхождения по сравнению с контрольной подгруппой русских мужчин наблюдалась интенсификация ПОЛ (накопление ДК, Дв.св.) и повышение ОЛ (р<0,05), а у мужчин, больных диабетом бурятской популяции, относительно контрольной подгруппы мужчин - бурят активации ПОЛ и повышения ОЛ не установлено.

Проведенный сравнительный анализа показателей ПОЛ в подгруппе женщин, больных СД 1 типа русской популяции, установил интенсификацию ПОЛ с накоплением ДК на 54%, Дв.св. на 52%, КД и СТ на 65% и О Л (р<0,01) относительно соответствующих параметров контрольной подгруппы русских женщин. Сравнительный анализ показателей ПОЛ в подгруппе женщин, больных СД 1 типа бурятской популяции, относительно контрольной подгруппы женщин - буряток

обнаружил менее распространенные изменения показателей ПОЛ: повышение ДК на 41% и Дв.св. на 32%.

Мы не установили существенных различий в накоплении основных показателей липопероксидации как у русских больных, так и у бурят при сравнении по полу.

Интенсификация ПОЛ у больных диабетом русской популяции влияет на механизмы развития заболевания, вызывает структурно-функциональные изменения. Активация свободно-радикальных процессов приводит к повреждению липидных и белковых компонентов клеток, способствует образованию и накоплению высокотоксичных липоперекисных соединений, усиливающих процессы дестабилизации клеточных мембран и субклеточных структур.

Таблица 3

Сравнительная характеристика показателей ПОЛ-АОС в контрольной группе и у больных СД 1 типа бурятской популяций

Показатель Больные СД 1 типа Контрольная группа

ПОЛ-АОС бурятской популяции бурятской популяции

(М±т) (М±т)

ДК (мкмоль/л) 0,78±0,06** 0,58±0,05

(п=37) (п=31)

МДА (мкмоль/л) 1,73±0,12 1,58±0,11

(п=35) (п=31)

Дв.св. (у.ед.) 2,13±0,14** 1,66±0,10

(п=36) (п=31)

КД и СТ (у.ед.) 0,36±0,05 0,30±0,07

(п=36) (п=31)

ОЛ (г/л.) 5,47±0,37 5,22±0,37

(п=35) (п=27)

АОА (у.ед.) 22,18±1,09*** 14,36±0,73

(п=37) (п=31)

а-токоферол 6,24±0,33 6,85±0,39

(мкмоль/л) (п=38) (п=31)

ретинол 2,30±0,1б 2,71±0,19

(мкмоль/л) (п=38) (п=31)

СОД (у.ед.) 1,27±0,04 1,41±0,04**

(п=33) (п=30)

ввН (мкмоль/л) 2,80±0,13 2,79±0,16

(п=33) (п=32)

ОББв (мкмоль/л) 2,15±0,09 2,03±0,15

(п=33) (п=32)

Примечание: *-р< 0,05; ** -р < 0,01; ***-р < 0,001.

Таким образом, процессы ПОЛ более выражены у больных СД 1 типа русской популяции по сравнению с больными бурятской популяции, однако не имеют зависимости от пола как у русских, так и у бурят. Активация ПОЛ может способствовать разрушению клеток, в том числе островковых, что может ухудшать течение аутоиммунного процесса и самого заболевания.

При проведении сравнительного анализа липидного спектра было установлено, что в группе больных СД 1 типа русской популяции наблюдалось достоверное повышение холестерина (р<0,01), триглицеридов (р<0,01), ЛПОНП (р<0,01) и индекса атерогенности (р<0,01) относительно соответствующих показателей группы больных СД 1 типа бурятской популяции. Общие липиды также были достоверно выше у больных СД 1 типа русского происхождения по сравнению с больными диабетом бурятской популяции (р <0,01).

Следовательно, установленные нами изменения показателей лшшдограмм у больных СД 1 типа русской популяции представляют собой атерогенный вариант дислипидемии. Отсутствие дислипидемии у больных бурят, возможно, обусловлено генетическими особенностями, и может замедлять процессы формирования поздних осложнений диабета, в том числе сосудистых.

При изучении состояния антиоксидантной системы (АОС) установлено, что в группе больных СД 1 типа русской популяции отмечалось достоверное повышение на 24 % концентрации альфа-токоферола по сравнению с больными бурятской популяции. В свою очередь, в группе больных СД 1 типа бурятской популяции достоверно усиливалась АОА на 30 % относительно показателя русских больных диабетом (табл.1).

Таким образом, у больных СД 1 типа как русской, так и бурятской популяций наблюдалось достоверное изменение неферментативных механизмов антиоксидантной защиты (АОЗ).

Накопление продуктов пероксидации у больных СД 1 типа русского происхождения в сравнении с больными диабетом бурятской популяции приводило к повышению альфа-токоферола. Увеличение интенсивности образования радикалов кислорода приводит к повреждению эндотелия и развитию сосудистых и нейрососудистых осложнений у больных СД. Обращает внимание, что у больных СД 1 типа бурятской популяции повышение АОА наблюдалось изолированно, т. е. без активации ПОЛ. Возможно, такое «досрочное» повышение АОА у больных СД 1 типа бурятской популяции способствует устойчивости к оксидативному стрессу и может рассматриваться, как защитная реакция, способствующая благоприятному течению заболевания.

Проведенный сравнительный анализ показал, что у больных СД 1 типа русской популяции по сравнению с контрольной группой русских

достоверно изменялись показатели ферментативного звена антиоксидантной системы (увеличение вЗЯв на 21 % и снижение С8Н на 14 %) (табл.2). Накопление вЭЭС в эритроцитах может свидетельствовать о напряжении АОС и об активизации редокс-системы глутатиона с повышенным образованием окисленного глутатиона, а снижение ОБН может оказывать не благоприятное влияние на развитие и течение заболевания.

У больных СД 1 типа бурятской популяции в сравнении с контрольной группой бурят в механизмах АОЗ принимали участие как ферментативные (СОД), так и неферментативные (АОА) механизмы. Активность СОД у больных СД 1 типа бурятской популяции была достоверно ниже по сравнению с контрольной группой бурят (р < 0,01). АОА у больных СД 1 типа бурятской популяции была достоверно выше, чем в контрольной группе бурят на 35 % (табл.3). Снижение супероксиддисмутазной активности у больных бурятской популяции, скорее всего, связано с торможением цепного окисления липидов, так как СОД в первую очередь удаляет супероксидный радикал.

Таким образом, у больных СД 1 типа русской и бурятской популяций механизмы защиты от активных форм кислорода отличались. Так, у больных СД 1 типа русского происхождения включались мощные внутриклеточные защитные механизмы - глутатионовая система на фоне выраженной активации липопероксидации. У больных СД 1 типа бурятской популяции не отмечалась интенсификация ПОЛ в сравнении с контрольной группой бурят, но, однако, «досрочно» активизировалась АОА.

Кроме этого, в результате проведенного сравнительного анализа установлено, что в подгруппах больных СД 1 топа русской и бурятской популяций мужского пола функционируют разныр звенья АОС. В подгруппе мужчин - русских с диабетом против зарегистрированной интенсификадии свободнорадикальных процессов включается только альфа-токоферол. В подгруппе мужчин, больных СД 1 типа бурятской популяции, на фоне отсутствия усиления липопероксидации, включается АОА и дополнительно -внутриклеточный механизм - вЗН. Участие глутатиона имеет позитивную роль, т.к. наиболее токсичны для клеток малые концентрации перекиси водорода, против которых функционируют система глутатиона (Маппетк В., 1997; БагуагуЕ., 1998).

АОЗ в подгруппе мужчин, больных СД 1 типа русской популяции, в сравнении с контрольной подгруппой мужчин - русских, заключалась в повышении ОББС} на 24 % (р < 0,05). Обращает на себя внимание выраженная активность АОЗ у мужчин с диабетом бурятской популяции относительно контрольной группы мужчин бурят. Так, у мужчин, больных СД 1 типа бурятского происхождения, достоверно повышались показатели АОА и С88<3 (р < 0,05) на фоне существенного снижения ретинола на

29%. Включение АОЗ у больньсс СД 1 типа мужского пола бурятской популяции происходило в отсутствии накопления продуктов пероксидации, что, по-видимому, играет защитную роль в развитии заболевания.

Анализ показателей АОС женщин, больных СД 1 типа русской популяции в сравнении с женщинами, больными диабетом бурятской популяции, показал, что в АОЗ принимает участие АОА, которая выше у женщин - буряток на 32 %, хотя липонероксидация интенсивнее у русских женхцин, больных диабетом.

У русских женщин, больных диабетом, наблюдалось достоверное повышение GSSG на 18 % по сравнению с женщинами контрольной подгруппы русского происхождения. А у женщин, больных СД 1 типа бурятской популяции, относительно женской контрольной подгруппы бурятской популяции достоверно выше были показатели АОА на 38 % на фоне существенного снижения СОД на 12 %.

Таким образом, АОЗ у больных СД 1 типа зависит от национальности. Так, у мужчин и женщин, больных СД 1 типа бурятской популяции, АОЗ включается на ранних этапах метаболических нарушений и носит защитный характер от повреждающего влияния активных форм кислорода.

При СД 1 типа не установлены существенные различия в показателях АОС как в русской популяции, так и в бурятской популяции между мужчинами и женщинами (сравнение по полу).

Мы не обнаружили достоверных отличий в содержании лактата (МК), пирувата (ПВК) и их соотношения (МК/ПВК) менаду больными СД 1 типа русскими и бурятами (р > 0,05). Однако, при проведении сравнительного анализа показателей МК, ПВК, их соотношения у больных СД русской популяции по сравнению с контрольной группой русских было установлено достоверное повышение уровня МК и отношения МК/ПВК, а у бурят больных повышался только коэффициент МК/ПВК в сравнении с контрольной группой бурят. Молочная кислота образуется в анаэробных условиях в результате восстановления пировиноградной кислоты и может использоваться для синтеза глюкозы или гликогена.

Следовательно, полученные данные могут свидетельствовать о повышении процессов глюконеогенеза за счет избытка лактата у больных СД 1 типа русской популяции, т.е. способствовать гипергликемии, а также свидетельствовать о состоянии относительного лактацидоза у больных СД 1 типа.

При изучении генетических маркеров предрасположенности к СД 1 типа в бурятской популяции определялись частоты аллелей и генотипов SNP 49A/G в двух группах бурят (больных СД 1 типа и в контрольной группе) с тем, чтобы методом case-control проверить наличие (или отсутствие) ассоциации этого SNP с риском возникновения СД 1 типа в

данной популяции. Этот наиболее исследованный и охарактеризованный полиморфизм лежит в кодирующей области гена, ассоциирован с множеством аутоиммунных болезней, в частности с СД 1 типа. В

группе больных СД 1 типа частота генотипа Ав (51,4%) выше, чем в контрольной группе (44,8%), однако данные статистически не достоверны. На основании этих данных можно сделать вывод, что исследование полиморфизма 49АО гена СТЪА4 не позволило выявить ассоциацию с заболеваемостью СД 1типа в бурятской популяции.

С использованием статистического анализа выявлены наиболее информативные признаки в контрольных группах практически здоровых лиц и в группах больных СД 1 типа русской и бурятской популяций. По этим признакам с помощью дискриминантного анализа показали различие между контрольными группами и группами больных СД 1 типа русской и бурятской популяций с точностью до 85 %. Полученные различия между изучаемыми группами демонстрирует граф взаимной близости (удаленности) по квадрату расстояний Махаланобиса контрольных групп и групп больных СД 1 типа русской и бурятской популяций (рис.2). Наиболее информативными признаками для всех исследуемых групп оказались: возраст, малоновый диальдегид (МДА), ретинол, супероксидцисмутаза (СОД), восстановленный глутатион (С8Н), окисленный глутатион (ОБЗв), общие липиды (ОЛ) и двойные связи (Дв.св.). Для каждой группы исследуемых построены линейные дискриминантные уравнения, которые дали нам возможность по условию шах И (¡=1,4), проверить принадлежность обследуемых пациентов к той или иной группе.

При анализе расположения групп на графе установлено, что группа больных СД 1 типа русской популяции значительно отличается по формирующим признакам от всех групп, причем максимальное отличие отмечено с контрольной группой русской популяции (11,6 у.ед.). В свою очередь, группа больных СД 1 типа бурятской популяции в значительно меньшей степени отличается от контрольной группы бурятской популяции и очень мало отличается от контрольной группы русской популяции (2,66 у. ед.). Контрольные группы русской и бурятской популяций очень близки друг к другу и минимально отличаются друг от друга (1,02 у. ед.).

Таким образом, на графе видно что, группа больных СД 1 типа бурятской популяции по формирующим признакам незначительно отличается от контрольной группы русских («больные диабетом буряты похожи на здоровых русских»).

Кроме этого, нами проведен кластерный анализ состояния системы ПОЛ-АОС, который позволил предположить что, у больных СД 1типа бурятской популяции на фоне активации процессов ПОЛ включается антиоксидантная система с вовлечением ферментативного звена СОД и мощного внутриклеточного антиоксиданта глутатиона, реализации которого нет у больных русской популяции.

2,66

1 группа - больные СД 1 типа русской популяции,

2 группа - больные СД 1 типа бурятской популяции,

3 группа - контрольная группа русской популяции,

4 группа - контрольная группа бурятской популяции.

Рис.2. Граф взаимной близости (удаленности) по квадрату расстояний Махаланобиса в восьмимерном пространстве (ш=8).

Полученные данные позволяют уточнить механизмы развития СД 1 типа, разрабатывать наиболее эффективные и экономически оправданные программы по профилактике и лечению СД, особенно в регионе с неоднородным по национальному составу населением, а также в изучении распространенности заболевания.

ВЫВОДЫ:

1. Распространенность и заболеваемость СД 1 типа в бурятской популяции ниже российских показателей распространенности и заболеваемости, соответственно составляют 24,18 и 0,73 на 100 тыс. населения. У больных СД 1 типа бурятской популяции реже развиваются поздние сосудистые осложнения, чем в общей популяции больных СД 1 типа.

2. ПОЛ у больных СД 1 типа бурятской популяции характеризуется гиполипопероксидацией по сравнению с больными русской популяции, накоплением ДК и Дв.св. относительно контрольной группы бурят.

3. Состояние АОС у больных СД 1 типа бурятской популяции характеризуется повышением АОА по сравнению с больными русской популяции и разнонаправленными изменениями СОД и АОА по сравнению с контрольной группой бурят (снижением СОД и увеличением АОА).

4. У больных СД 1 типа русской популяции по сравнению с больными бурятской популяции установлена дислипопротеинемия (повышение холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и индекса атерогенности).

5. У больных СД 1 типа русской популяции повышены коэффициент соотношения МК/ПВК и уровень лактата относительно контрольной группы русских, а у больных бурятской популяций увеличен только коэффициент соотношения МК/ПВК относительно контрольной группы бурят.

6. Исследование полиморфизма 49АЛ} гена СТЬА4 не выявило ассоциацию с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции.

7. Модели дискриминантного анализа показывают различия между больными СД 1 типа бурятской и русской популяций в состоянии ПОЛ-АОС. Модели кластерного анализа позволяют выделить наиболее значимые метаболические параметры у больных СД 1 типа бурятской популяции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты полученные при изучении распространенности СД 1 типа в бурятской популяции могут быть использованы в изучении эпидемиологии сахарного диабета.

2. Исследования системы ПОЛ-АОС и определение уровней лактата, пирувата и их соотношения могут использоваться при оценке состояния больных СД 1 типа.

3. Для прогнозирования течения СД 1 типа и формирования групп «повышенного риска» развития диабета необходимо исследование полиморфизма 49A/G гена CTLA4.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Современные представления о патогенезе сахарного диабета 1 типа /М.А. Даренская, Л.И. Колесникова, Т.П. Бардымова, В.П. Ильин, C.B. Тюменцева, Н.Г. Карлова // Сибирь-Восток. - №8. - 2004. - С. 17-21.

2. Перекисное окисление липидов и аптиоксидантная система у детей и подростков, больных сахарным диабетом / Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, Н.Г. Карлова, C.B. Тюменцева, В.А. Петрова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2004. - №3. - С.35-38.

3. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.П. Бардымова, Н.Г. Карлова, Л.И. Колесникова, М.И. Долгих, В.А. Петрова // Внутренние болезни: Материалы Всероссийского конгресса «Человек и здоровье», сентябрь 2004 г. -Иркутск, 2004. - С.55.

4. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система у больных сахарным диабетом 1 типа / Н.Г. Карлова, Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, В.А. Петрова, М.И. Долгих // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2005. - №1. - С.43-45.

5. Бардымова Т.П. Функция щитовидной железы у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.П. Бардымова, Н.Г. Карлова // Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы ХП-й научно-практической конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа. - Иркутск, 2004. - С. 10-11.

6. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система у больных сахарным диабетом 2 типа / Т.П. Бардымова, C.B. Тюменцева, Л.И. Колесникова, Н.Г. Карлова, Л.В. Гребенкина // Внутренние болезни: Материалы Всероссийского конгресса «Человек и здоровье», сентябрь 2004 г. - Иркутск, 2004. - С.56.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная активность крови

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантная система

ВОЗ — Всемирная Организация Здравоохранения

Дв.св. - двойные связи

ДК - диеновые коньюгаты

ДН - диабетическая нефропатия

ДГТ - диабетическая полинейропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

КД и СТ - кетодиены и сопряженные триены

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МК - молочная кислота (лактат)

ОЛ - общие липиды

ПВК - пировиноградная кислота (пируват) ПОЛ - перекисное окисление липидов РБ - Республика Бурятия СД - сахарный диабет СОД - супероксиддисмутаза

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Усл.п.л. 1/4 .Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 1Д7.

Отпечатано в РИО ГИУВа.

Иркутск, мни Юбилейный, 100, к. 302.

Тел. 39-40-24.

Г)

РНБ Русский фонд

2005-4 47744

2 г à г,? m

Оглавление диссертации Карлова, Наталья Геннадьевна :: 2005 :: Иркутск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность сахарного диабета 1 типа.

1.2. Генетика сахарного диабета 1 типа.

1.3. Патогенез сахарного диабета 1 типа.

1.4. Перекисное окисление липидов.

1.5. Антиоксидантная система.

1.6. Значение и роль пирувата и лактата.

1.7. Дислипопротеинемии при сахарном диабете.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика материала.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Распространенность и заболеваемость сахарного диабета 1 типа в Республике Бурятия и в бурятской популяции.

3.2. Особенности клинической картины у больных сахарным диабетом 1 типа бурятской популяции.

3.3. Перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом типа.

3.4. Липиды и липопротеины у больных сахарным диабетом 1 типа

3.5. Антиоксидантная система у больных сахарным диабетом 1 типа

3.6. Показатели лактата, пирувата и их соотношения у больных сахарным диабетом 1 типа.

3.7. Полиморфизм 49A/G гена CTLA4 в бурятской популяции.

3.8. Информативные показатели различий метаболических изменений у больных сахарным диабетом 1 типа.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Карлова, Наталья Геннадьевна, автореферат

Актуальность проблемы. В последние годы во многих странах мира отмечается заметный рост числа больных сахарным диабетом (СД) [9, 38, 61, 72, 84, 96, 100, 102, 133, 135, 163]. Эпидемиологические исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом, обнаружили заметный рост заболеваемости и смертности от СД [34, 38, 70, 73, 103]. В настоящее время в мире насчитывается около 135 млн. больных. Каждые 10-15 лет количество больных СД удваивается [34, 250]. Больные СД 1 типа составляют 10-15 % от общего количества больных диабетом [9, 34]. По данным экспертов ВОЗ к 2025 году прогнозируемое число больных диабетом достигнет 300 млн. человек [208, 254]. В России число больных СД составляет 8 млн. человек, из них 300 тысяч россиян болеют СД 1 типа [34, 60, 80, 116]. Распространенность СД 1 типа в разных странах мира довольно значительно варьирует [208]. Заболеваемость СД 1 типа в разных странах отличается в зависимости от географического положения. Пик заболеваемости СД 1 типа отмечается в Скандинавских странах (Финляндии, Швеции, Дании) и низкий уровень - в странах Востока (Корея, Китай, Япония) [103, 250].

СД 1 типа наиболее тяжелая форма заболевания, развивающаяся преимущественно у лиц молодого трудоспособного возраста. Вследствие быстрого роста заболеваемости, высокой смертности, ранней инвалидизации лиц молодого, трудоспособного возраста, снижения качества жизни больных СД 1 типа представляет важную не только медицинскую, но и социальную проблему как у нас в стране, так и во многих странах мира [9, 34, 38, 56, 60, 103, 131, 132, 140, 175,191, 238, 239, 254, 260, 261].

Рост заболеваемости СД происходит на фоне значительных успехов, достигнутых в изучении разных аспектов развития заболевания, разработки новых способов диагностики, внедрении современных методов лечения [11, 12, 18, 22, 52, 78, 117, 139, 152, 158]. Результаты исследований, в том числе DCCT (The Diabetes Control and Complication Trial) свидетельствуют о том, что одной из основных причин развития поздних сосудистых осложнений диабета является гипергликемия [189, 240]. Однако до настоящего времени остаются еще не достаточно изученными некоторые метаболические механизмы, определяющие взаимосвязь между нарушением гомеостаза глюкозы и развитием СД 1 типа.

Перспективным в этом направлении является изучение метаболических процессов, представляющих основу для дальнейшей разработки диагностических тестов и возможной коррекции обменных нарушений. Накапливается все больше сведений о том, что повреждающее действие гипергликемии опосредуется свободными радикалами [12, 18, 50, 51, 108]. В связи с этим, в последнее время в механизмах развития СД и его осложнений важное значение придается активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состоянию антиоксидантной системы (АОС) [86, 88, 90, 107, 114, 123,199].

Пероксиды липидов относятся к метаболитам нормально функционирующей клетки, но их накопление приводит к окислению тиоловых соединений и SH-групп белков, увеличивает проницаемость мембран, способствует денатурации белков, подавляет активность ферментов, тормозит гликолиз и цикл трикарбоновых кислот, приводит к гибели клетки [21, 66, 157]. АОС контролирует процессы ПОЛ, участвует в ликвидации последствий окислительного стресса, в ее состав входят ферментативные и неферментативные компоненты [20, 74, 75, 76, 108]. Нарушения в функционировании ПОЛ - АОС играют существенную роль в механизмах развития СД и его осложнений [48, 49, 88, 108, 114, 123, 171].

Особое внимание в настоящее время придается исследованиям, посвященным этническим особенностям в развитии и течении СД 1 типа [26, 57, 112, 124]. Существенная роль в развитии СД 1 типа принадлежит наследственной предрасположенности, в разных популяциях отмечается различная степень генетической предрасположенности [11, 38, 124]. Известно, что заболеваемость СД 1 типа увеличивается с юга на север и с востока на запад, что может быть связано как с территориальными, социальными факторами, так и генетическими [56, 84, 250, 262].

Установление факторов предрасположенности к СД 1 типа и патогенетически значимых маркеров заболевания имеет большое значение в раскрытии генетически обусловленных механизмов патогенеза, выявлении групп повышенного риска по диабету, а также для прогноза течения заболевания. Вместе с тем, не достаточно изучены процессы липопероксидации и состояние АОС у больных СД 1 типа бурятской популяции. До настоящего времени также нет сведений о распространенности СД 1 типа в бурятской популяции.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения, распространенность и заболеваемость СД 1 типа в бурятской популяции.

2. Провести сравнительный анализ показателей ПОЛ - АОС у больных СД 1 типа русской и бурятской популяций и их зависимость от пола.

3. Определить уровни пирувата, лактата и их соотношение у больных СД 1 типа в зависимости от национальности.

4. Исследовать полиморфизм 49A/G гена CTLA4 в бурятской популяции. Научная новизна: Впервые изучена распространенность сахарного диабета 1 типа и установлены его клинические особенности в бурятской популяции. Установлено, что распространенность СД 1 типа в бурятской популяции ниже российских показателей и составляет 24,18 на 100 тыс. бурятского населения. Обнаружено, что частота развития поздних сосудистых осложнений у больных СД 1 типа в бурятской популяции ниже среднестатистических показателей: диабетическая нефропатия - 10,6%, диабетическая ретинопатия - 22,7 %. Новым является установление отсутствия атерогенной дислипопротеинемии (повышения холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), индекса атерогенности) у больных СД 1 типа бурятской популяции.

Приоритетным является факт, что у больных СД 1 типа бурятской популяции снижено накопление продуктов липопероксидации (диеновых конъюгатов, двойных связей, кетодиенов и сопряженных триенов), относительно русских больных. Показано, что у больных СД 1 типа бурятской популяции напряжение антиоксидантной системы заключается в повышении антиокислительной активности (у больных русской популяции - в повышении альфа-токоферола).

Установлено, что у больных СД 1 типа изменения в системе ПОЛ-АОС имеют разный характер: при сравнении больных СД 1 типа русской популяции с контрольной группой русских и больных СД 1 типа бурятской популяций с контрольной группой бурят (у больных русских повышается содержание диеновых конъюгатов, двойных связей, кетодиенов и сопряженных триенов, окисленного глутатиона, снижается уровень восстановленного глутатиона, а у больных бурят, повышаются диеновые конъюгаты, двойные связи, антиокислительная активность и снижается активность супероксиддисмутазы).

Приоритетом является изучение полиморфизма 49A/G гена CTLA4 в контрольной группе и у больных СД 1 типа бурятской популяции. Впервые установлено, что исследование полиморфизма 49A/G гена CTLA4 не выявило ассоциацию с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции.

Научно-практическая значимость работы

Установлена распространенность и заболеваемость СД 1 типа в бурятской популяции и в Республике Бурятия. Полученные данные позволяют расширить представления о состоянии и функционировании системы ПОЛ-АОС у больных СД 1 типа. Это дает возможность выделить клинические особенности течения СД 1 типа у больных бурятской популяции и раскрыть некоторые патогенетические механизмы развития заболевания. Результаты по исследованию полиморфизма 49A/G гена CTLA 4 позволяют использовать их для разработки диагностических критериев, прогнозирования течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Для больных СД 1 типа бурятской популяции не характерна активация ПОЛ по сравнению с русскими больными, но относительно контрольной группы бурят, установлено накопление продуктов пероксидации (диеновых коньюгатов, двойных связей).

3. Антиоксидантная защита у больных СД 1 типа у больных бурятской популяции характеризуется ростом антиокислительной активности, а у больных русской популяции - увеличением уровня альфа-токоферола.

4. Полиморфизм 49A/G гена CTLA4 не ассоциирован с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции.

Апробация материалов диссертации

Апробация материалов диссертации проведена на расширенном заседании Ученого совета ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.

Материалы работы представлены на научно-практической конференции «Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения» (г. Иркутск. 2003), Всероссийской конференции «Человек и здоровье» (г. Иркутск. 2004), конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа (г. Иркутск. 2004), конференции в рамках выставки «Сибздравоохранение» (г. Иркутск. 2004), заседаниях ассоциаций врачей-терапевтов и эндокринологов (г. Иркутск, 2003. и г.Улан-Удэ. 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав с изложением обзора литературы, описания методов исследования и характеристики клинического материала, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 21 рисунком. Список литературы содержит 262 источника, из которых - 128 иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические механизмы и клиническая картина сахарного диабета 1-го типа у больных бурятской популяции"

ВЫВОДЫ:

6. Исследование полиморфизма 49A/G гена CTLA4 не выявило ассоциацию с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Разработанные методы определения состояния антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом 1 типа внедрены в работу эндокринологического отделения Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко г. Улан-Удэ. Результаты исследования используются в преподавании на кафедре эндокринологии ГОУ ДПО Иркутского ГИУВа, в работе лаборатории эндокринологии Института педиатрии и репродукции человека ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Карлова, Наталья Геннадьевна

1. Алиева В.А. Особенности липидного обмена у больных сахарным диабетом / В.А. Алиева // Профилактика сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете: Материалы Второго Рос. диабетол. конгр., 3-5 июня 2002г. М., 2002. - С.90.

2. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали / А.С. Аметов // Проблемы эндокринологии. -2002. Т.48, №3. - С.31 - 37.

3. Анализ генома. Методы: Пер. с англ. / Под ред. К.Дейвиса. М.: Мир, 1990.-246с.

4. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А. Кишкун // Лаб. дело. 1988. - №11. - С.41 - 43.

5. Арчаков А.И. Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. М.: Наука, 1975.-326с.

6. Ахмедова Ш.У. Предрасположенность к сахарному диабету 1 типа в узбекской популяции / Ш.У. Ахмедова, Д.А. Рахимова, Г.Н. Рахимова

7. Сахарный диабет и его осложнения: Материалы IV Всерос. конгр. эндокринологов 1-5 июня 2001г. СПб., 2001. - С. 17.

8. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин М.: Медицина, 2000. - 672с.

9. Балаболкин М.И. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин // Сахарный диабет. 1999. - №1. - С.2 - 9.

10. Балаболкин М.И. Генетические аспекты сахарного диабета / М.И. Балаболкин, И.И. Дедов // Сахарный диабет. 2000. - №1. -С. 2-9.

11. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.46, №6. - С.29 -34.

12. Бейли Н. Статистические методы в биологии / Н. Бейли. М.: Иностранная литература, 1962. - 271с.

13. Березов Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. М.: Медицина, 1998. - 704с.

14. Биологические мембраны / Под. ред. П.В. Сергеева. М.: Медицина, 1973.-247с.

15. Биохимия: Учеб. / Под ред. Е.С. Северина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. -784с.

16. Большая медицинская энциклопедия / отв. ред. Б.В. Петровский. М.: «Советская энциклопедия», 1983. - Т.20. - 544 с.

17. Бондарь. И.А. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета / И.А. Бондарь, В.В. Климентов // Сахарный диабет. 2001. -№1. - С.11-12.

18. Боровиков В. Statistika: искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов / В.Боровиков. СПб: Питер, 2001. - 656с.

19. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестн. РАМН. 1998. -№7. - С.43 - 51.

20. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука,1972. - 249с.

21. Внутренняя картина болезни при сахарном диабете типа 1 / П.И. Сидоров, И.А. Новикова, А.Г. Соловьев, Н.Н. Мулькова // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т.48, №1. - С.9 - 13.

22. Гаврилов В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови /В.Б. Гаврилов, М.И. Мишко-рудная // Лаб. дело. 1983. - №3. - С.33-36.

23. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопр. мед. химии. 1987. - №1. С.118-122.

24. Генетические маркеры и функция р-клеток в ранних (доклинических) стадиях сахарного диабета типа 1 / Т.Л. Кураева, Е.В. Титович, Г.С. Колесникова, В.А. Петеркова // Сахарный диабет. 2002. - №2.1. С. 2-5.

25. Генетический анализ семей с сибсами, больными сахарным диабетом 1 типа / В.В. Носиков, Ю.А. Серегин, Е.В. Титович и др. / Сахарный диабет. 2002. - №1. - С. 34 - 37.

26. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.- 126с.

27. Герасимов A.M. Формирование системы противокислородной защиты организма / A.M. Герасимов, Н.В. Деленян, М.Т. Шаов. М.,1998.- 187с.

28. Горелышева В. А. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантных ферментов у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.03 / ЭНЦ РАМН. М., 1994. - 23с.

29. Девис Дж. С. Статистический анализ данных в геологии / Дж.С. Девис.-М.: «Недра», 1990.- Т. 1. 319с.

30. Девис Дж. С. Статистический анализ данных в геологии / Девис Дж. С.-М.: «Недра», 1990.- Т.2. 427с.

31. Дедов И.И. Введение в диабетологию: Рук-во для врачей / И.И. Дедов,

32. B.В. Фадеев М.: «Берег», 1998. - 200с.

33. Дедов И.И. Новые возможности компенсации сахарного диабета типа 1 и профилактики его сосудистых осложнений: Пособие для врачей / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин М.: «ИМА - Пресс», 2003. - 36с.

34. Дедов И.И. О регистре сахарного диабета / И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов,

35. C.В. Кудрякова // Проблемы эндокринологии. 1995. - №3. - С.4 - 7.

36. Дедов И.И. Проблемы и перспективы гиполипидемической терапии при сахарном диабете / И.И. Дедов, А.А. Александров // Сахарный диабет. 2000. - №2 - С.9 - 13.

37. Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М.: «Универсум паблишинг», 2003. - 456с.

38. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения / И.И. Дедов // Сахарный диабет. 1998. - №1- С.12 - 15.

39. Дедов И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: Метод, рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова; МЗ РФ. -М., 2002. -88с.

40. Дементьева И.И. Мониторинг концентрации лактата и кислородного статуса для диагностики и коррекции гипоксии у больных в критическом состоянии / И.И. Дементьева // Клин, диагностика. — 2003. №3. - С.25-32.

41. Джанашия П.Х. Дислипопротеинемии: клиника, диагностика, лечение. Учебное пособие / П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко // М.: РГМУ, 2000.-48с.

42. Дзизинский А.А. Атеросклероз / А.А. Дзизинский Иркутск: Изд-во Иркутск, ун-та, 1997. - 280с.

43. Доборджгинидзе JI.M. Дислипидемия: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе / JI.M. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский // Рус. мед. журн. 2000. - Т.8, №7. - С.269 - 275.

44. Догадин С.А. Риск развития сахарного диабета у коренных жителей севера Сибири / С.А. Догадин // Сахарный диабет и его осложнения: Материалы IV Всерос. конгр. эндокринологов 1-5 июня 2001г. СПб., 2001.-С.60.

45. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопр. мед. химии. 2001. - Т.47,№6. - С.561 - 581.

46. Ержанова Ш.А. Клинико-биохимическая оценка антиоксидантной терапии у больных сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.03 / КГМУ. М., 1994. - 21с.

47. Зайчик А.Ш. Общая патофизиология / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов -СПб.: ЭЛБИ СПб, 2001. - 624с.

48. Зайчик А.Ш. Основы патохимии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001.-688с.

49. Занозина О.В. Роль свободнорадикально опосредованного окислительного стресса в развитии диабетической полинейропатии / О.В. Занозина, Г.П. Рунов, К.М. Беляков // Сахарный диабет. 2004. — №3. - С.22 - 26.

50. Зарубина И.В. Влияние биметила на глутатионовую систему в печени крыс при острой гипоксии / И.В. Зарубина, О.Л. Миронова // Эксп. и клин, фармакология. 2002. -Т.65, №3 -С.28 - 30.

51. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Менщи-кова. М.: МАИК «Наука / Интерпериодика», 2001. - 343с.

52. Зенков Н.К. Фенольные антиоксиданты / Н.К. Зенков, Н.В. Кандалинцева, В.З. Ланкин // Новосибирск: СО РАМН, 2003. 328с.

53. Зилов А.В. Гены главного комплекса гистосовместимости в прогнозировании риска в развитии инсулинзависимош сахарного диабета: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.03 /ММА им. И.М. Сеченова. М., 1998.-24с.

54. Зилов А.В. Межэтнические различия генов HLA II класса при СД 1 типа / А.В. Зилов, М.Н. Болдырева, Л.П. Алексеев и др. // Сахарный диабет и его осложнения: Материалы IV Всерос. конгр. эндокринологов 1-5 июня 2001г. СПб., 2001. - С.76.

55. Исмаилов С.И. Терапия артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа / С.И. Исмаилов, К.М. Яфасов, Н.З. Сиро-жиддинова // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т.49, №2. -С.17-22.

56. Калуев А.В. К вопросу о регуляторной роли активных форм кислорода в клетке / А.В. Калуев // Биохимия. 1998. - Т.63, вып.9. - С.1303 -1306.

57. Карпова И.А. Программа скрининга сахарного диабета 2 типа в Санкт-Петербурге / И.А. Карпова, А.Г. Залевская // Сахарный диабет. 2001. -№4. - С.2-6.

58. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков / Э.П. Касаткина. М.: Медицина, 1996. - 240 с.

59. Клебанов Г.И. Антиоксидантная активность сыворотки крови / Г.И. Клебанов, Ю.О. Теселкин, И. Бабаенкова // Вестн. РАМН. 1999 - №2.-С.15-21.

60. Климов А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: «Питер», 1995. - 298с.

61. Козлов С.Г. Дислипопротеинемии и их лечение у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / С.Г. Козлов, А.А. Ляпишев // Кардиология. 1999. - №8. - С.59 - 67.

62. Колесникова Л.И. Роль процессов перекисного окисления липидов в патогенезе осложнений беременности: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук: 14.00.16/ВСНЦ СО РАМН. Иркутск, 1993.-39с.

63. Кондратьева Е.И. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений / Е.И. Кондратьева, Т.В. Ко-сянкова // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т48, №2. - С.33 - 37.

64. Корнеев В.Д. Роль глутатиона в формировании метаболического ответа клетки на гипоксию / В.Д. Корнеев, И.А. Комиссарова // Изв. Рос. АН (Сер.биол.) 1994. - №4. - С.62 - 67.

65. Корчин В.И. Перекисное окисление липидов и его роль в патогенезе сахарного диабета: Материалы Всерос. науч. практ. конф. - Сургут, 2000.-С.251.

66. Кудрякова С.В. Смертность среди больных сахарным диабетом по данным территориального регистра / С.В. Кудрякова, Ю.И. Сунцов // Сахарный диабет. 2001. - №2. - С.57-61.

67. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский // Сорос, образоват. журн. 1999. - №1. - С.2-7.

68. Кураева Т.Л. Последние достижения и перспективы профилактики сахарного диабета 1 типа / Т.Л. Кураева, Е.В. Титович, В.А. Петеркова // Сахарный диабет. 2000. - №1. - С.26 - 33.

69. Кураева Т.Л. Популяционно-генетические и иммуногенетические аспекты риска развития инсулинзависимого сахарного диабета: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук: 14.00.03 / ЭНЦ РАМН. Москва, 1998.-39с.

70. Ланкин В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология.-2004.-№2. С.72 - 81.

71. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - №7. - С.45 - 50.

72. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З. Ланкин, А.К.Тихазе, Ю.Н. Беленков. М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. - 78с.

73. Миленькая Т.М. Ретинопатия у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.М. Миленькая, Е.Г. Бессмертная, Л.Л. Болотская // Сахарный диабет. 2000.- №1. - С.11 - 14.

74. Миленькая Т.М. Диагностика и лечение диабетической ретинопатии. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. 14.00.04. / ЭНЦ РАМН - М.,1999.-27с.

75. Мкртумян A.M. К вопросу о профилактике сахарного диабета типа 2 / A.M. Мкртумян // Сахарный диабет. 2002. - №3. - С.48-50.

76. Мкртумян A.M. О комбинированной терапии сахарного диабета типа 2 /A.M. Мкртумян // Сахарный диабет. 2002. - №3. - С.32-34.

77. Мониторинг основных эпидемиологических характеристик сахарного диабета у детей в Москве / Л.Н. Щербачева, Ю.И. Сунцов, С.Г. Рыжкова и др. // Сахарный диабет. 1999. - №1. - С.13 - 17.

78. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун 2-е изд. - М.: Медицина,2002. 544с.

79. Науменко C.JI. Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета 1 типа у детей и подростков Калининградского региона / C.JI. Науменко, T.JI. Кураева // Сахарный диабет. 2004 - №3 - С.8 - 13.

80. Нелаева А.А. Состояние перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов у больных ИЗСД при кетоацидозе и коррекция витаминами-антиоксидантами / А.А. Нелаева, И.А. Трошина // Сахарный диабет. 1999.- №3. - С.25 - 29.

81. Никифоров О. А. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.05, 14.00.03 / НГМА. -Новосибирск, 1999.-24с.

82. Окислительный стресс у беременных, больных сахарным диабетом / Н.П. Микаелян, А.Г. Максина, В.А. Петрухин и др. // Проблемы эндокринологии. 2002. -Т48,№5. - С.33-36.

83. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г.И. Клебанов, И.В. Бабенкова, Ю.О. Те-селкин и др. // Лаб. дело. 1988. - №5. - С.59-60.

84. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях / И.Н. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. 2001. -№ 4. - С.3-9.

85. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы: Пер. с англ. / Отв. ред. Л.Лилли. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний,2003.-598с.

86. Полетаев А.Б. Аутоантитела к инсулину, сахарный диабет 1 типа и диабетическая нефропатия / А.Б. Полетаев, Т.С. Будыгина, С.Г. Морозов // Сахарный диабет. 2000. - №4. - С.23 - 28.

87. Потапович А.И. Сравнительное исследование антиоксидантных свойств и цитопротекторной активности флавоноидов / А.И. Потапович, В.А. Костюк // Биохимия. 2003. - Т.68, вып.5. - С.632 - 638.

88. Прогнозирование СД 1 типа в группах высокого риска / Т.В. Никонова, И.И. Дедов, Л.П. Алексеев и др./ Сахарный диабет. 2000. - №2. -С.2 - 7.

89. Ракита Д.Р. Свободнорадикальный статус в клинике внутренних болезней и возможности его коррекции: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.05 / РГМУ. Рязань, 1999. - 47с.

90. Рамова З.Ф. Сахарный диабет в Республике Башкортостан / З.Ф. Ра-мова, Т.В. Моругова, Д.У. Аллабердина // Эпидемиология и регистр сахарного диабета: Материалы Третьего Всерос. диабетол. конгр., 24 -27 мая 2004г. М., 2004. - С.98.

91. Распространенность диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом в Республике Татарстан / JI.B. Кошель, М.В.Шестакова, Е.В.Тарасов и др. // Сахарный диабет. 2004. - №2. - С.24 - 30.

92. Результаты скрининга жителей Красноярска на сахарный диабет / С.А. До-гадин, Е.В. Крижановская, С.В. Виноградова и др. // Сахарный диабет. -2004.-№1.-С.8-10.

93. Родбард Х.Е. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете: современные концепции и лечение / Х.Е. Родбард // Сахарный диабет. -2004.-№2. -С. 14 -20.

94. Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. Н.Т. Старковой. СПб.: Питер, 2002. - 576с.

95. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, Т.Д. Кураева,

96. B.А. Петеркова, JI.H. Щербачева М.: «Универсум паблишинг», 2002. - 392с.

97. Северин Е.С. Биохимические основы патологических процессов / Е.С. Северин. М.: Медицина, 2000. - 304с.

98. МАТ И МЕТ Скрипченко Н.А. Анализ данных в Microsoft Excel /Н.А. Скрипченко. Изд-во Иркутск, гос. техн. ун-та, 1998. - 60с.

99. Смирнова О.М. Перспективы лечения и профилактики сахарного диабета 1 типа / О.М. Смирнова // Сахарный диабет. 2000. - №21. C.13-17.

100. Смирнова О.М. Показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови в дебюте ИЗСД / О.М. Смирнова, В.А. Го-релышева // Сахарный диабет. 1999. - №2. - С.7 - 10.

101. Смирнова О.М. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: Пособие для врачей / О.М. Смирнова, Т.В. Никонова, И.И. Дедов.- М., 2003. 40 с.

102. Смирнова О.М. Характеристика фазы ремиссии при впервые выявленном инсулинзависимом сахарном диабете / О.М. Смирнова,

103. B.А. Горелышева, И.И. Дедов // Сахарный диабет. 1999. - №1.1. C.9 -12.

104. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие / В.В. Соколовский // Вопр. мед. химии. 1988. - №6. -С.2-11.

105. Состояние системы «ПОЛ антиоксиданты» у беременных, больных сахарным диабетом типа 1, и их плодов / Н.П. Микаелян, Ю.А. Князев, В.А. Петрухин и др. // Сахарный диабет. - 2002. - №2. - С.ЗО - 34.

106. Сравнительная эффективность антиоксидантов при защите бактериальной плазматической мембраны от активных форм кислорода / А.Ю. Иванов, В.И. Новоселов, А.В. Гаврюшкин и др. // Биофизика. -2000. Т.45, вып.4. - С.660 - 665.

107. Субботина Т.Н. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы крови у детей и подростков с инсулинозависимым сахарным диабетом: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.04 / ТГУ. Тюмень, 2003. - 26с.

108. Сунцов Ю.И. Значение государственного регистра больных сахарным диабетом в развитии диабетологической службы / Ю.И. Сунцов, С.В. Кудрякова, JI.JI. Болотская // Сахарный диабет. 2002. - №1. -С.28-31.

109. Терещенко С.Н. Клинические аспекты поражения сердца при сахарном диабете (диабетическая болезнь сердца) / С.Н. Терещенко, А.В. Голубев//Кардиология. -2003. -№11. С. 106 - 109.

110. Титович Е.В. Иммунологические маркеры в диагностике и прогнозировании сахарного диабета 1 типа / Е.В .Титович, Т. Л. Ку-раева// Сахарный диабет. 2004. - №3. - С.52 - 56.

111. Утешев Б.С. Атеросклероз / Б.С. Утешев. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. -КН.2.- 224с.

112. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство / Под. ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 2000. - 416с.

113. Флеров М.А. Перекисное окисление белков плазмы крови больных сахарным диабетом типа 1 / М.А. Флеров, Н.Н. Смирнова, З.В. Светлова // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т.49,№4. - С.З - 4.

114. Хедрик Ф. Генетика популяций / Ф. Хедрик М.: Техносфера, 2003. -592 с.

115. Хоробрых О.Ю. Антиоксидантная защита при сахарном диабете: Автореф. дис. .канд. мед. наук: 03.00.04 / Уфа, 1998. 22с.

116. HLA-маркеры сахарного диабета 1 типа в тувинской популяции / И.В. Осокина, М.Н. Болдырева, Р.К. Ширшина и др. / Сахарный диабет. 2001. - №4. - С.8 - 9.

117. Хышиктуев Б.С. Неинвазивная диагностика патологических состояний человека по выдыхаемому воздуху / Б.С. Хышиктуев, Л.И. Колесникова. Иркутск: Изд-во Магис , 1999. - 168с.

118. Черняускене Р.Ч. Одновременное определение концентраций витаминов Е и А в сыворотке крови / Р.Ч. Черняускене, 3.3. Варшкя-вичене, П.С. Грибаускас // Лаб. дело. 1984. - №6. - С.362-363.

119. Чистяков Д.А. Локусы генетической предрасположенности к диабету 1 типа IDDM3,IDDM4 и IDDM5 / Д.А. Чистяков, И.И. Дедов // Сахарный диабет. 2000. -№1 - С. 49 - 51.

120. Шестакова М.В. Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией / М.В. Шестакова, Ю.А. Дирочка, М.Ш. Шахмалова // Сахарный диабет. 1999. -№1. - С.35 - 38.

121. Шустов С.Б. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии / С.Б. Шустов, Ю.Ш. Халимов СПб.: ЭЛБИ-СПБ, 2001.-239с.

122. Эндокринология / Под ред. Н. Лавина М.: Практика, 1999. - 1128с.

123. Эпидемиологические исследования сахарного диабета типа1 в детском возрасте в Европе / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петерко-ва, А.О. Емельянов // Сахарный диабет. 2003. - №1. - С.2-6.

124. Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета 1 типа у детей в Российской Федерации (предварительные данные) / Л.Н. Щербачева, Т.Л. Кураева, Т.Ю. Ширяева и др. // Сахарный диабет. 2004. - №3. -С.2-6.

125. Юнкеров В.И. Математико-статистические методы обработки данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб.: ВМедА, 2002. - 266с.

126. A review of the recent epidemiological data on the worldwide incidence of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus / M. Karvonen, J. Toumilehto, I. Libman, R. LaPorte / Diabetologia. 1993. - Vol. 36. - P. 883 - 892.

127. A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells / G. Magistrelli, P. Jeannin, N. Herbault et al. // European Journal of Immunology -1999. Vol.29. - P. 3596 - 3602.

128. Ahmed S. Association of CTLA-4 but not CD28 gene polymorphisms with systemic lupus erythematosus in the Japanese population / S. Ahmed, K.Ihara, H. Nakashima // Rheumatology. 2001. - Vol.40. - P.662 - 667.

129. Alterations in platelet Ca2+ signalling in diabetic patients is due to increased formation of superoxide anions and reduced nitric oxide production / G.Schaeffer, T.C. Wascher, G.M. Kostner, W.F. Graier // Diabetologia. -1999.-Vol.42,№2.-P.167- 176.

130. American Diabetes Association. Report of expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 1997. -Vol.20.-PI 183 - 1197.

131. Amos A. The resing global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 / A. Amos, D. McCarty, P.Zimmet // Diabetic Med. 1997. - Vol.l4(suppl 5). - P. 1-85.

132. Amundsen S. Genetic analysis of the CD28/CTLA4/ICOS (CELIAC3) region in coeliac disease / S. Amundsen, A. Naluai, H. Ascher // Tissue Antigens. 2004 - Vol.64 - P.593 - 599.

133. Anderson M.E. Enzymatic and chemical methods for the determination of glutathione / M.E. Anderson // Glutathione. 1989. - P.339 - 365.

134. Anderson M.F. The effects of focal ischemia and reperfusion on the glutathione content of mitochondria from rat brain subregions / M.F. Anderson, N.R. Sims // J. Neurochem. 2002. - Vol.81,N3. - P.541 - 549.

135. Bennett P.H. Diabetes mellitus in American (Pima) Indians / P.H. Bennett, T.A. Burch, M. Miller // Lancet. 1971. - Vol.2. - P.125-128.

136. Beta-carotene intake and risk of nonfatal acute myocardial infarction in women / A. Tavani, E. Negri, B. D'Avanzo et al.// Eur. J. Epidemiol. -1997.-Vol. 13.-P. 631-637.

137. Betteridge D.J. What is oxidative stress / D.J. Betteridge // Metabolism. -2000. -Vol. 49. P. 1865 - 1874.

138. Biancone L. Lymphocyte costimulatory receptors in renal disease and transplantation / L. Biancone, I. Deambrosis, G. Camussi // J. Nephrol. -2002.-Vol.15.-P. 7- 16.

139. Binda M.M. Reactive oxygen species and adhesion formation: Clinical implications in adhesion prevention / M.M. Binda, C.R. Molinas, P.R. Ko-ninckx // Hum. Reprod. 2003. - Vol.18. - P.2503 -2507.

140. Bonnefont-Rousselot D. Conseguences of the diabetic status on the oxidant/antioxidant balanse / D. Bonnefont Rousselot, J.P. Bastard, M.C.Jaudon // Diabetic. Metab. - 2000. Vol.1/26, N3.-P.163 - 176.

141. Buttke T.M. Oxidative stress as a mediate of apoptosis / T.M. Buttke, P.A. Sandstrom // Immunol. Todey. 1994. - Vol.15. - P.7 - 10.

142. Ceriello А. Патофизиологические механизмы сосудистых осложнений при сахарном диабете: роль окислительного стресса / A. Ceriello // Ме-дикография. 1999. - Т.21,№4. - С.25 - 28.

143. Characterization of a novel hemoglobin-glutathione adduct that is elevated in diabetic patients / Y. A1 -Abed, S. VanPatten, J.A. Lawson et al // Mol Med. 2001. - Vol.7,№9. - P.619 - 623.

144. Characterization of CTLA-4 structure and expression on human T cells / T. Lindsten, KP. Lee, ES. Harris et al. // Journal of Immunology. 1993. -Vol.151.-P. 3489 -3499.

145. Chevion S. Plasma antioxidant status and injary after severe physical exercise / S. Chevion, D.S. Moran, Y. Heled // PNAS. 2003. - Vol.100. -P.5119 - 5123.

146. Cheeseman K.H. Mechanisms and effects of lipid peroxidation /K.N. Chee-seman // Mol. Aspects Med. 1993. - Vol.14, N3. - P. 191-197.

147. CTLA-4 gene polymorphism at position49 in exon 1 reduces the ingibitory function of CTLA-4 and contributes to the pathogenesis of Graves' disease / T. Kouki, Y. Sawai, C. Gardine et al. // J Immunol. 2000. - Vol.165. -P.6606-6611.

148. CTLA4 promoter and exon 1 dimorphisms in multiple sclerosis / H. Harbo, E. Celius, F. Vartdal, A. Spurkland // Tissue Antigens. 1999. - Vol.1. -P.106- 1010.

149. Descamps Latscha B. Oxidative stress in chronic renal failure and hemodialysis / B. Descamps - Latscha, V. Witro - Sarsat // Nephrologie. -2003. - Vol.24. - P.377 - 379.

150. Diabetes Epidemiology Research International Group. Secular trends In incidence of childhood IDDM in 10 countries // Diabetes 1990. - Vol.39 -P.858-864.

151. Dietary antioxidant vitamins and death from coronary heart disease in postmenopausal women / L.N. Kushi, A.R. Folsom, R.J. Prineas et al. // N. Engl. J. Med. 1996.-Vol. 334.-P.l 156-1162.

152. Dietary antioxidants and risk of myocardial infarction in the elderly: The Rotterdam Study / B. Klipstein-Brobusch, J.M. Geleijnse, J.H. den Breeijen et al. // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 69. - P. 261-266.

153. Dietary vitamin С and beta-carotene and risk of death in middle-aged men / K.K. Pandey, R. Shekelle, B.J. Selwyn et al. // Am J. Epidemiol. 1995. -Vol. 142. -P.1269-1278.

154. Donner H. CTLA4 alanin-17 confers genetic susceptibility to Graves' disease and to typel diabetes mellitus / H. Donner, H. Rau, P.Walfish // J Clin Endocrinol Metab. 1997. - Vol.82. - P.143 -146.

155. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function / W. Droge // Physiological Reviews. 2002. - Vol.82. - P.47 - 95.

156. Effect of oxidative stress on glutathione pathway in red blood cells from patients with insulin-dependent diabetes mellitus / Y. Dincer, T. Akcay, Z. Alademir, H. Ilkova // Metabolism. 2002. - Vol.51,№10. - P.1360 -1362.

157. Effect of vitamin E on susceptibility of low-density lipoprotein and low-density lipoprotein subtractions to oxidation and on protein glication in NIDDM / P.D. Reaven, D.A. Herold, J. Barnett et al. // Diabetes Care. -1995.-Vol.18.-P.807-816.

158. Endothelial dysfunction in Type 1 diabetes mellitus: relationship with LDL oxidation and the effects of vitamin E / JH. Pinkney, L. Downs, M.Hopton et al. // Diabet. Med. 1999. - Vol.16,№12. - P.993 - 999.

159. Evans J.L. Oxidative stress and stress activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes / J.L. Evans, I.D. Goldfine, B.A. Maddux // Endocr. Rev. 2002. - Vol.23. - P.599 - 622.

160. Exercise, free radicals, and lipid peroxidation in type 1 diabetes mellitus / G.W. Davison, L. George, S.K. Jackson et al. / Free Radic. Biol. Med.2002.-Vol.33,№11.-P.1543 1551.

161. Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus / Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P. 1183 - 1197.

162. Folden D.V. Malondialdegyde inhibits cardiac contractile function in ventricular myocytes via a p38 mitogen-activated protein kinase-dependent mechanism / D.V. Folden, A. Gupta, A.C. Sharma // British J. Pharmacol.2003. Vol.139. - P.1310 - 1316.

163. Green A, C.C. Patterson on behalf of the EURODIAB TIGER Study Group / Diabetologia. 2001. - Vol.44, (Suppl.3) - P.B3-B8.

164. Haffher S.M. Clinical relevance of the oxidative stress concept / S.M Haffner // Metabolism. 2000.- Vol.2, Suppl. 1.-P.30 - 34.

165. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial / Lanced. 2002. -Vol.360.-P.23-33.

166. Heward J. The development of Draves' disease and the CTLA4 gene on chromosome 2q33 / J. Heward, A. Allahabadia, M. Armitage // J. of Clin. Endocrinol, and metabol. 1999. - Vol.84. - P.2398 - 2401.

167. Hoidal J.R. Reactive oxyden specils and cell signaling / J.R. Hoidal // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.-2001.-Vol.25, N6.-P.661 -663.

168. Howard D. Fine mapping of an IgE- controlling gene on chromosome 2q: Analysis of CTLA4 and CD28. J Allergy / D. Howard, D. Postma, G. Hawkins // Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110. - P.743 - 751.

169. Human Ig superfamily CTLA4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA4 cytoplasmic domains / P. Dariavach, MG. Mattei, P. Golstein, M.P. Lefranc // Eur. J. of Immunol.- 1988.-Vol.18.-P.1901 1905.

170. Imura H. Diabetes: Current perspectives / H. Imura // N. Engl. J. Med. -2000.-Vol.342.-P.1533.

171. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress / K. Esposito, F. Nappo, R. Marfella et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - №16. - P.2067 - 2072.

172. Inouye M. Glycated hemoglobin and lipid peroxidation in erythrocytes of diabetic patients / M. Inouye, T. Mio, K. Sumino // Metabolism. 1999. -Vol.48. - №2.- P.205 -209.

173. Jain S.K. Vitamin E supplementation restores glutathione and malondialdehyde to normal concentrations in erythrocytes of type 1 diabetic children / S.K. Jain, R. McVie, T. Smith // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. -№9.-P.1389- 1394.

174. Kahn C.R. Atlas of DIABETES / C.R. Kahn // Boston Massachusetts.: Science Press,2000. 205p.

175. Kettyle W.M. Endocrine pathophysiology / M.W. Kettyle, R.A. Arky // New York. Lippincott Raven. - 2001.- P.336.

176. Klein R. Vision disorders in diabetes. Diabetes in America / R. Klein, ВЕК. Klein // National Institutes of Health. 1995. - P.293-295.

177. Klein R.L. Interaction of very low density lipoprotein isolated from Type I (insulin-dependent) diabetic subjects with human monocyte-derived macrophages / R.L. Klein, T.J. Lyons, M.F. Lopez Virellan // Metabolism.- 1989. Vol.38. - P.9443 - 9447.

178. Knekt P. Antioxidant vitamins intake and coronary mortality in a Longitudinal Population study / P. Knekt, A. Reunanen, R. Jarvinen // Am. J. Epidemiol. 1994. - Vol.139. - P.l 180 - 1189.

179. Kot J. Oxidative stress during oxygen tolerance test / J. Kot, Z. Sicko, M. Wozniak // Int. Marit. Health . 2003. - Vol.54. - P.l 17 - 126.

180. Kotsa K. CTLA4 gene polymorphism is associated with both Graves' disease and autoimmune hypothyroidism / K. Kotsa, P. Watson // Clin Endocrinol. 1997. - Vol.46. - P.551 - 554.

181. Ksiazek K. The role of glucose and reactive oxygen species in the development of vascular complications of diabetes mellitus / K. Ksiazek, J. Wisniewska // Przegl Lek. 2001. - Vol.58. - №10. - P.915 - 918.

182. Lankin V. The enzymatic systems in the regulation of free redical lipid peroxidation. In: Free Radicals, Nitric Oxide, and Inflammation: Molecular, Biochemical, and Clinical Aspects / V. Lankin. Amsterdam: IOS Press, 2003. -23p.

183. Lauridsen C. Hydrolysis of tocopheryl and retinyl esters by porcine carboxyl ester hydrolase is affected by their carboxylate moiety and acids / C. Lauridsen, M.S. Hedemann / J. Nutr. Biochem. 2001. - Vol.12.- P.219-224.

184. Lipid peroxidation and diabetic retinopathy / R.S. Kumar, C.V. Anthrayose, K.V. Iyer et al./ Indian J Med Sci. 2001. - Vol.55. - №3. - P.133 - 138.

185. Lipid peroxidation in proliferative vitreoretinopathies / C. Verdejo, P. Marco, J .Renau Piqueras, M.D. Pinazo - Duran/ Eye. - 1999. - Vol.13, Pt 2. -P.183 - 188.

186. Liu T. The isoprostanes: novel prostaglandinike products of the free radical-catalyzed peroxidation of arachidonic acid / T. Liu, A. Stern, J. Roberts // J. Biomed Sci.- 1999. Jul-Aug.Vol.6 (4)- P.226 235.

187. Long-term pharmacologic doses of vitamin E only moderately affect the erythrocytes of patients with type 1 diabetes mellitus / B. Manuel у Keenoy, H.Shen, W.Engelen et al. / JNutr. 2001 - Vol.131. - №6. - P.1723 - 1730.

188. Majchrzak A. Evaluation of selected components in antioxidant systems of blood in patients with diabetes / A. Majchrzak, D. Zozulinska, B. Wierusz -Wysocka // Pol Merkuriusz Lek. 2001. - Vol.10. - №57. - P.150 -152.

189. Mannervik B. Evolution of glutathione transferases and related enzymes for the protection of cells against electrophiles / B. Mannervik // Biochemical society transactions. 1997. - Vol.24 - N3. - P.878 - 880.

190. Marron M. Insulin-depended diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups / M. Marron, L. Raffel, H. Garchon // Hum Mol Genet. 1997. - Vol. 6. - P. 1275 - 1282.

191. Matteucci E. Oxidative stress in families of type 1 diabetic patients / E. Matteucci, O. Giampietro // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. - №8. -P.1182- 1186.

192. McCarty D. Diabetes. Global Estimates and Projections 1994 to 2010 / D. McCarty, P. Zimmet // International Diabetes Institute. 1994.

193. Menneily G.S. Diabetes in the elderly / G.S. Menneily, D. Tessier // Diabet Ned.- 1995.-Vol. 12.-P.949-960.

194. Mercuri F. Oxidative stress evaluation in diabetes / F. Mercuri, L. Quagliaro, A. Ceriello // Diabetes Technol Ther. 2000. - Vol.10. - N.2-3.1. P. 157-167.

195. Mezzetti A. Oxidative stress and cardiovascular complications in diabetes: isoprostanes asnew markers on an old paradigm / A. Mezzetti, F. Cipollone, F. Cuccurullo // Cardiovasc Res. 2000. - Vol.47. - №3. - P.475 -488.

196. Microsatellite markers in the indirect analysis of the steroid 21-hydroxylase gene / B. Ezquieta, C. Jariego, J.M. Varela et al. // Prenat. Diagn. 1997. -V.17. - №5. -P.429 - 434.

197. Mohamed A.K. The role of oxidative stress and NF-kappaB activation in late diabetic complications / A.K. Mohamed, A. Bierhaus, S. Schiekofer // Biofactors. 1999. - Vol.10. - N.2-3.-p. 157 - 167.

198. National Diabetes Data Group / Diabetes. 1979. - Vol.28. - P.1039-1057.

199. Nistico L. The CTLA4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, typel diabetes / L. Nistico, R. Buzzetti, L. Pritchard // Hum Mol Genet. 1996.-Vol.5.-P. 1975 - 1980.

200. Nuttall S.L. Antioxidant therapy for the prevention of cardiovascular disease / S.L. Nuttall, M.J. Kendall, U. Martin / QJM. 1999. - Vol.92.1. P.239-244.

201. Oaks M.K. Cutting edge: a soluble form of CTLA-4 in patients with autoimmune thyroid disease / M.K. Oaks, K.M. Hallett // Journal of Immunology 2000. - Vol.164. - P.5015 - 5018.

202. Oe T. A novel lipid hydroperoxide-derived cyclic covalent modification to histone H4 / T. Oe, Y.S. Arora, H. Lee // J. Biol. Chem. 2003. - Vol.278.-P.42098- 40105.

203. Osei Hhyaman D. Association of a novel point mutation (C159G0 of the CTLA4 gene with Type 1 Diabetes in West Africans but not in Chinese / D. Osei - Hhyaman, L. Hou, R .Zhiyin//Diabetes. - 2001.-Vol.50.1. P.2169 2171.

204. Oxidative markers in diabetic ketoacidosis / MC. Vantyghem, M. Balduyck, F. Zerimech et al./ J Endocrinol Invest. 2000. - Vol.23. -№11.1. P.732 736.

205. Oxidative protein damage in early stage Type 1 diabetic patients / A. Telci, U. Cakatay, S. Salman et al. / Diabetes Res Clin Pract. 2000. - Vol.50. -№3. - P.213 - 223.

206. Oxidative stress and antioxidant status in type 1 diabetes mellitus / J. Vessby, S. Basu, R. Mohsen et al/ J Intern Med. 2002. - Vol.251. -№1. - P.69 - 76.

207. Oxidative stress indices in IDDM subjects with and without long-term diabetic complications / DJ. VanderJagt, JM. Harrison, DM. Ratliff et al. / Clin Biochem. 2001. - Vol.34. - №4. - P.265 - 270.

208. Oxidative stress status in patients with diabetes mellitus: relationship to diet / N. Dierckx, G. Horvath, C. Van Gils // Eur J Clin Nutr. 2003. - Vol.57. -№8. - P.999 - 1008.

209. Paeker L. Handbook of Synthetic Antioxidants / L. Paeker // Marcel Dekker, New York.- 1996.-Vol.12.- P.24 28.

210. Pokikci W. Antioxidant status in newborns and infants suffering from congenital heart defect / W. Pokikci, A. Strzal kowsky, B.Klapcinsca // Wid. Lek. 2003. - Vol.56. - P.337 - 340.

211. Redondo M. Genetic control of autoimmuniti in Typel diabetes and assotiated disorders / M. Redondo, G. Eisenbarth // Diabetologia. 2002. -Vol.45.-P.605-622.

212. Rewers M. Poisson regression modelling of childhood diabetes incidence in Finland, Hokkaido (Japan), Wielkopolska (Poland) and Allegheny Country (Pensilvania) 1974-1985 / M. Rewers, R.A. Stone // Am. J. Epidemiol. -1988.-Vol.128.-P.925.

213. Rising prevalence of NIDDM in an urban population in India / A. Ramachandran, C. Snehalatha, E. Latha et al. // Diabetilogia. 1997. -Vol.40.-P.232- 237.

214. Role of lipids in chemical modification of proteins and development of complications in diabetes / AS. Januszewski, NL. Alderson, TO. Metz et al. / Biochem Soc Trans. 2003. - Vol.31. - № 6. - P.1413 -1416.

215. Sarvary E. Diagnostic value of glutathione-S-transferase / E. Sarvary, A. Blazovics, M. Varga //Orv. Hetil. 1998. - Vol.139. - №25. - P.1531 -1537.

216. Scandalios J.G. Oxidative Stress and the Molecular Biology of Antioxidant Defenses / J.G. Scandalios // Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview. -1997.-Vol.7.- P.95 -97.

217. Sho M. Phisiologic regylation of alloimmune responses in vivo: the role of CTLA4 and Thl/Th2 cytokines / M. Sho, A. Salama, A. Yamada // Transplantation aproceedings. 2001. - Vol.33. - P.3826 -3828.

218. Singh B.M. Is microalbuminuria a reliable indicator of underlying renal reserve in diabetes? / B.M. Singh, M.R. Holland, V. Bascar // Diabetologia. -2004.-Vol.47.-P.393.

219. Strange R.C. Glutathione S-transferase: genetics end role in toxicology / R.C. Strange, P.W. Jones, A.A. Fryere // Toxicol. Lett. 2000. - Vol.112113. -P.357 - 363.

220. The Diabetes Control and Complications Trial and the Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications Research Croup // New Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P.381 - 389.

221. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial // Kidney. Int. 1995. - Vol.47. - P.1703-1720.

222. The epidemic of NIDDM in Asian and Pasific Island populations: prevalence and risk factors / A. Coughlan, D.J. McCarty, L.N. Jorgensen, P. Zimmet // Horm Metab Res. 1997. - Vol.29.-P.323 -331.

223. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. Blood Lipids and Coronary Heart Disease / A.M.Jr. Gotto, G. Assmann, R. Garmena et al. // New York, 2000. 248p.

224. The rise and rise of diabetes in Maurinius 1987-1988 / M. De Courten, P. Chitson, H.S. Cox et al.// Diabetes. 1999. - Vol.48 (suppl. 1) - P. 1758.

225. Therapeutic potential of glutathione / R. Exner, B. Wessner, N. Manhart, E. Roth // Wien Klin Wochenschr. 2000. - Vol.112. - №14. - P.610 - 16.

226. Todd J.A. Genetic analysis of type 1 diabetes using whole genome approaches / J.A. Todd // Proc Nat Acad Sci USA. 1995. - Vol. 92(19). -P.8560 - 8565.

227. Toyokuni S. Reactive oxygen species-induced molecular damage and its application in patology / S. Toyokuni // Patol Int 1999. p.17 - 32.

228. Tsuchiya N. Variations in immune response genes and their associations with multifactorial immune disorders / N. Tsuchiya , J. Ohashi, K. Tokunaga // Immunological Reviews. 2002. - Vol.190. - P. 169 - 181.

229. Weintraub B.D. Molecular Endocrinology Basic Concepts and Clinical Correlations / B.D. Weintraub. New York.: Raven Press,2003. - 494p.

230. West I.C. Radicals and oxidative stress in diabets / I.C. West // Diabet Med. -2000.-Vol.17. N3. - P.171 - 180.

231. Williams G. Handbook of diabetes / G. Williams, J.C. Pickup. UK.: Blackwell Science, 2003 - 242p.

232. Winiarska K. Glutathione in therapy Article in Polish. / K. Winiarska, J. Drozak // Postepy Hig Med Dosw. 2002. - Vol.56. - №4. - P.521 - 536.

233. Witztum J.L. The oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis: Does it hold for humans? / J.L. Witztum, D. Steinberg / Trends Cardiovasc. Med. 2001. - Vol.11. - P.93-102.

234. World Health Organization Study Group Diabetes mellitus. Technical Report Series 844. Geneva: WHO. - 1994. - P.l-103.

235. World Health Organization. The World Health Report: Conquering suffering, enriching humanity, Geneva: WHO, 1997.

236. Worldwide increase in incidence of Type 1 diabetes analysis of the data on published incidence trends / P. Onkamo, S. Vaananen, M. Karvonen, J. Tuomilehto // Diabetologia. - 1999. - Vol.42. - P.1395 - 1403.

237. Yahia D.A. Tissue antioxidant status differs in spontaneously hypertensive rats fed fish protein or casein/ D.A. Yahia, S.Madani, E. Prost et al.// J. Nutr. 2003. - Vol.133. - P.479 - 482.

238. Yanagawa T. CTLA4 gene polymorphism confers susceptibility to Graves' disease in Japanese / T. Yanagawa, M. Taniyama, S. Enomoto // Thyroid. -1997. Vol.7.- P.843 846.

239. Ziegler A.G. Tip-1-Diabetes mellitus: Immunpathogenese und Chancen einer primaren Immuntherapie /A.G. Ziegler, E. Standi // Med. Klinik. -1987. Vol.82. - N22. - P.796-800.

240. Zimmet P. Быстрый рост распространенности сахарного дибета 2 типа и угроза эпидемии этого заболевания в будущем / P. Zimmet. -Медикография. 1999. - Т.21. - №4. - С.7 -13.

241. Zimmet P. Diabetes epidemiology as a trigger to diabetes research / P. Zimmet // Diabetologia. 1999. - Vol.42. - P.499 - 518.

242. Zimmet P. Challendes in diabetes epidemiology from West to the East / P. Zimmet // Diabetes Care. - 1992. - Vol.15. - P.232 - 252.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические механизмы и клиническая картина сахарного диабета 1-го типа у больных бурятской популяции

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические механизмы и клиническая картина сахарного диабета 1-го типа у больных бурятской популяции

Оглавление диссертации Карлова, Наталья Геннадьевна :: 2005 :: Иркутск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Карлова, Наталья Геннадьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические механизмы и клиническая картина сахарного диабета 1-го типа у больных бурятской популяции"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Карлова, Наталья Геннадьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций