Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Этнические аспекты сахарного диабета у народов Прибайкалья

ДИССЕРТАЦИЯ
Этнические аспекты сахарного диабета у народов Прибайкалья - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Этнические аспекты сахарного диабета у народов Прибайкалья - тема автореферата по медицине
Бардымова, Татьяна Прокопьевна Москва 2007 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.03
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Этнические аспекты сахарного диабета у народов Прибайкалья

/

На правах рукописи

БАРДЫМОВА ТАТЬЯНА ПРОКОПЬЕВНА

ЭТНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА У НАРОДОВ ПРИБАЙКАЛЬЯ

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

003057577

Работа выполнена в ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН» и ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущее учреждение - ГУ «Российская медицинская академия последипломного образования».

Защита состоится «27» апреля 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.001.013.01 Эндокринологического научного центра РАМН по адресу: 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, дом 11.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке

Научные консультанты:

Академик РАН и РАМН Дедов Иван Иванович

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Колесникова Любовь Ильинична

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Смирнова Ольга Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович

доктор медицинских наук, профессор Петунина Ирина Александровна

ГУ ЭНЦ РАМН.

Автореферат разослан «

2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Семичева Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В структуре эндокринных заболеваний сахарный диабет (СД) занимает лидирующее положение. Вследствие быстрого роста заболеваемости, высокой смертности, ранней инвалидизации лиц молодого, трудоспособного возраста, снижения качества жизни, СД представляет важную не только медицинскую, по и социальную проблему.

Эпидемиологические исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом, обнаружили заметный рост числа больных СД (Дедов И.И. и соавт, 1998; Кураева T.JI., 1998; Zimmet Р., 1999; Bandurska Е. et al., 2001; Rosenbauer J. et al., 2001). Больных СД в мире насчитывается около 135 млн. и их количество ежегодно увеличивается на 5-7 % (Балаболкин М.И., 1997; Bingley P.V., 1993). По данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения к 2025 году прогнозируемое число больных СД достигнет 300 млн. человек (McCarty D. et al., 1994; WHO, 1994). В России количество больных СД составляет 8 млн. человек (Сунцов Ю.И. и соавт., 2002). В разных странах и регионах распространенность СД значительно варьирует. Известно, что заболеваемость СД 1 типа увеличивается с юга на север и с востока на запад. Высокий уровень заболеваемости отмечается в Скандинавских странах (Финляндии, Швеции, Дании), а наиболее редко СД встречается в странах Востока (Ко'рея, Япония) (Williams G. et al., 2003).

Существенная роль в развитии СД принадлежит наследственности. Исследованиями показано, что в разных популяциях отмечается различная степень генетической предрасположенности (Балаболкин М.И. и соавт., 2000; Дедов И.И. и соавт., 2003; Amundsen S. et al., 2004). В этой связи необходимо учитывать популяционные различия встречаемости антигенов HLA - системы с оценкой риска развития СД для каждой популяции.

Рост заболеваемости СД наблюдается независимо от успехов, достигнутых в изучении разных аспектов развития заболевания, разработки новых способов диагностики, внедрения современных методов лечения. Неоспоримо доказано, что основной причиной развития поздних сосудистых осложнений диабета является гипергликемия (Kahn C.R., 2000; The Diabetes Control., 2000). Накапливается все больше сведений о том, что по-вреждагощее действие гипергликемии опосредуется свободными радикалами (Балаболкин М.И. и соавт., 2000; Смирнова О.М. и соавт., 2003). В последнее время в механизмах развития СД и его осложнений важная роль отводится активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системе (АОС) (Хоробрых О.Ю., 1998; Микаелян Н.П. и соавт., 2002; Субботина Т.Н., 2003; Недосугова Л.В., 2006; Kumar R.S., 2001).

Генетические исследования, проводимые среди различных этнических групп, представляют несомненный интерес, так как генетические факторы остаются стабильными. Использование межпопуляционного подхода при изучении ассоциаций генов является одним из наиболее перспективных для установления генетических основ СД. В бурятской популяции анализ риска развития СД 1 типа, связанного с наличием предрасполагающих и протективных аллелей генов НЬА - системы, не проводился.

Это свидетельствует об очевидной необходимости дальнейшего изучения вопросов, связанных с определением этнических аспектов СД, его распространенности, генетических факторов предрасположенности и протекции.

Цель исследования: изучить клинические, генетические, метаболические особенности, характер развития сахарного диабета и его поздних сосудистых осложнений у народов Прибайкалья.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность, заболеваемость и клинические особенности сахарного диабета 1 типа у больных бурятской популяции.

2. Исследовать гены НЬА II класса и полиморфизм 49АЛЗ гена СТ1Л4 у здоровых бурят и больных сахарным диабетом 1 типа бурятской популяции.

3. Установить закономерности изменений перекисного окисления ли-пидов, состояния антиоксидантной системы и липидного спектра у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в Прибайкалье.

4. Изучить взаимосвязь уровней лактата и пирувата при сахарном диабете в зависимости от этнического фактора.

5. Разработать наиболее информативные прогностические, метаболические показатели сахарного диабета 1 и 2 типа в Прибайкалье.

Научная новизна. Впервые изучены заболеваемость и распространенность сахарного диабета 1 типа и установлены его клинические особенности в бурятской популяции. Впервые установлено, что заболеваемость и распространенность СД 1 типа в бурятской популяции существенно ниже российских показателей и составляют 0,73 и 24,18 на 100 тыс. населения соответственно. Впервые показано, что частота поздних сосудистых осложнений у больных СД 1 типа бурятской популяции ниже среднестатистических российских показателей и составляет - диабетической нефропатии - 10,6 %, диабетической ретинопатии - 22,7 %. Приоритетом является изучение полиморфизма 49А/0 гена СТ1Л4 в контрольной группе и у больных СД 1 типа бурятской популяции. Впервые установлено, что исследование полиморфизма 49АО гена СТЬА4 не выявило ассоциацию с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции. Приоритетными являются данные о том, что гаплотип ОЯВ1*08- ВС>А1*0301- БС>В 1*0302 является гаплотипом наиболее предрасполагающим к развитию СД 1 типа

в бурятской популяции, гаплотип БИВ 1*04- 0(}А 1*0301- ЭСШ 1*0302 является гаплотипом менее предрасполагающим, а частота «классического» высоко предрасполагающего генотипа в европеоидных популяциях БКВ1*04- Б^А 1*0301- Бдв 1*0302/БИВ 1*17- ОС>А1*0501- 0(^1*0201 у больных бурятской популяции составляет только 0,068. Новым является установление отсутствия атерогенной дислипопротеинемии (повышения холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности при СД 1 типа, увеличения холестерина при СД 2 типа) у больных СД бурятской популяции. Приоритетными являются данные о снижении процессов перекисного окисления липидов у больных СД 1 типа бурятской популяции по сравнению с больными русской популяции: у детей и подростков отсутствует накопление МДА, у взрослых больных - ДК, Дв.св., КД и СТ. В то же время показано, что процессы липопероксидации у больных СД 2 типа русской и бурятской популяций не отличаются. Впервые установлены особенности механизмов АОС у больных СД бурятской популяции в сравнении с больными русской популяции, которые заключаются в снижении концентрации а-токоферола у детей, подростков и взрослых с СД 1 типа; в повышении АОА у взрослых, болеющих СД 1 типа,; в увеличении концентрации восстановленного глутатиона у больных СД 2 типа. Доказаны различия между группами взрослых больных СД 1 типа русской и бурятской популяций по графу взаимной близости (удаленности) в девятимерном пространстве на основании расстояний Махаланобиса. Для групп больных СД 1 и 2 типа русской и бурятской популяций, проживающих в г. Улан-Удэ, и групп больных СД 1 и 2 типа русской популяции, проживающих в г. Иркутске, выделены наиболее информативные метаболические признаки методом дискриминантного анализа с построением гра- ' фика в трехмерном пространстве, на основании чего предложен новый способ прогнозирования течения СД 1 типа.

Научно-практическая значимость работы. Установлена распространенность и заболеваемость СД 1 типа в бурятской популяции и в Республике Бурятия. Показаны особенности характера течения сахарного диабета 1 типа у больных бурятской популяции. Результаты по исследованию НЬА II класса и полиморфизма 49АЛЗ гена СТЬА4 позволяют использовать их для разработки диагностических критериев и прогнозирования течения заболевания. Полученные данные позволяют расширить представления о состоянии и функционировании системы ПОЛ-АОС у больных СД, что дает возможность выделить этнические особенности СД и раскрыть некоторые патогенетические механизмы развития заболевания. На основании установленных наиболее информативных метаболических признаков предложен способ прогнозирования течения СД 1 типа.

Основные положения, выносимые ла защиту:

1. Заболеваемость и распространенность СД 1 типа в бурятской популяции существенно ниже российских показателей. Течение заболевания у больных СД 1 типа бурятской лопуляции характеризуется низкой частотой поздних сосудистых осложнений. Для больных СД бурятской популяции не характерно формирование атерогенной дислипидемии по сравнению с больными русской популяции.

2. НЬА II - профиль бургг существенно отличается от русских: частота предрасполагающих к СД I типа гаштотипов в группе бурят в 2,5 раза ниже, частота протективных - существенно выше. Полиморфизм 49А/С гена СТЬА4 не ассоциирован с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции.

3. У больных СД 1 типа бурятской популяции снижены процессы ПОЛ по сравнению с русскими больными. Для взрослых, болеющих СД I типа, установлено накопление ДК и Дв.св, для больных СД 2 типа -увеличение МДА и Дв.св. по сравнению с соответствующими контрольными группами бурят.

4. Состояние АОС у больных СД бурятской популяции характеризуется по сравнению с русскими больными следующим: у детей и подростков с СД 1 типа - снижением концентрации а-токоферола, у взрослых, больных СД 1 типа, - дополнительным повышением антиокислительной активности, а у ботьных СД 2 типа - увеличением содержания восстановленного глутатиона.

Внедрение в ярактику. Материалы исследования внедрены в работу эндокринологического центра Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко г. Улан-Удэ и эндокринологических отделений Городской клинической больницы № 8, клиники ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН, госпиталя ветеранов войн г. Иркутска. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах эндокринологии, семейной медицины, клинической фармакологии ГОУ ДПО Иркутского ГИУВа, в работе лабораторий эндокринологии и гинекологической эндокринологии ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.

Апробация работы. Апробация материалов диссертации проведена на расширенном заседании ученого совета ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН. Материалы работы представлены на заседаниях ассоциаций врачей-терапевтов и эндокринологов (г. Иркутск, 2003, 2005 и г.Улан-Удэ, 2004, 2005), на научно-практической конференции «Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения» (г. Иркутск, 2003), Всероссийской конференции «Человек и здоровье» (г. Иркутск, 2004), конференции «Сибздравоохранение» (г. Иркутск, 2004), XII научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (г. Иркутск, 2004), региональной научно-практической конференции «Актуальные про-

блсмы диабетологии» (г.Иркутск, 2005), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мульти-факториальной патологии» (г. Курск, 2006), конференции, посвященной 30-летию ГУ НИИ КПГПЗ СО РАМН (г. Новокузнецк, 2006), на межрегиональной научной конференции «Медицинские и социальные проблемы геронтологии» (г. Иркутск, 2006), на XIII Международном конгрессе по Приполярной медицине (г. Новосибирск, 2006), на V Международном конгрессе по патфизиологии (г. Пекин, Китай, 2006), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (г. Москва, 2006).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 41 печатных работах, изданных в отечественной и зарубежной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 315 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 53 рисунками. Список литературы включает 457 источников.

Всем коллегам автор приносит благодарность за участие в совместных работах.

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе ГУ «Эндокринологический научный центр РАМН» (директор: академик РАН и РАМН И.И.Дедов), на базе ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН» (директор: член-корреспондент РАМН, профессор Л.И.Колесникова), на. базе кафедры эндокринологии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» (ректор: член-корреспондент РАМН, профессор A.A. Дзизинский).

В работе представлены результаты обследования 243 больных сахарным диабетом 1 и 2 типов, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в эндокринологическом центре Республиканской клинической больницы имени H.A. Семашко г. Улан-Удэ (главный врач - М.П. Рябов), в эндокринологическом отделении Городской клинической больницы № 8 г. Иркутска (главный врач - Ж.В. Есева) и в эндокринологическом отделении клиники ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН (главный врач -профессор, д.м.н. В.В. Долгих).

Необходимо отметить, что молекулярно-генетические исследования проведены практически у всех больных СД 1 типа бурятской популяции, проживающих в Республике Бурятия и в Усть-Ордынском Бурятском автономном округе, - 74 человека в возрасте от 2 до 59 лет. В контрольную группу для молекулярно-генетических исследований вошел 61 практически здоровый человек бурятской национальности сопоставимого возраста

и пола без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по ним.

Для решения поставленных задач все больные СД 1 и 2 типов, проживающие в г. Улан-Удэ, по национащному признаку были распределены на две когорты: русской и бурятской популяций, а также разделены на группы в зависимости от возраста гациентов и типа диабета. В первую группу вошли 10 детей и подросткоз с СД 1 типа русской популяции (девочек - 4, мальчиков - 6), средни? возраст - 12,60 ± 1,32 лет, длительность диабета была 5,4 ± 0,95 лет. Вторую группу составили 11 детей и подростков с СД 1 типа бурятской популяции (девочек - 7, мальчиков - 4), средний возраст - 12,81 ± 1,39 лет, длительность диабета - 6,81 ± 1,68 лет. В третью группу вошли 27 взрослых, больных СД 1 типа, русской популяции (женщин -15, мужчин - 12), средний возраст - 32,7 ± 2,3 года, длительность диабета - 12,87 ± 1,97 лет. Четвертую группу составили 38 взрослых, болеющих СД 1 типа, бурятской популяции (женщин -15, мужчин - 23), средний возраст - 34,4 ± 1,9 года, длительность диабета -12,05 ±1,51 лет. Пятую гр/ппу составили 17 больных СД 2 типа русской популяции (женщин -12, мужчин - 5), средний возраст - 49,81 ± 1,46 лет, длительность диабета - 7,12 ± 1,08 лет. В шестую группу вошли 16 больных СД 2 типа бурятской популяции (женщин -10, мужчин - 6), средний возраст - 48,94 ± 1,11 лет, длительность диабета - 7,0 лет ± 0,91 лет.

Контрольные группы были сформированы из практически здоровых лиц сопоставимого возраста и пола. Представители контрольных групп также были разделены на две когорты по национальному признаку - русских и бурят. Контрольная группа детей и подростков русской популяции состояла из 14 человек (девочек - 9, мальчиков - 5), средний возраст - 12, 29 ± 0,86 лет. В контрольную группу детей и подростков бурятской популяции вошли 19 человек (девочек -10, мальчиков - 9), средний возраст -11,90 ± 0,87 лет. В контрольную группу взрослых русской популяции (для сравненм с группой взрослых с СД 1 типа русской популяции) вошли 23 практически здоровых человека (12 женщин, 11 мужчин), средний возраст 27,10 ±1,90 лет. Контрольная группа взрослых бурятской популяции (для сравнения с группой взрослых с СД 1 типа бурятской популяции) состояла из 34 практически здоровых лиц (22 женщины, 12 мужчин), средний возраст 30,30 ±1,30 лет. В контрольную группу русской популяции (для сравнения с группой больных СД 2 типа русской популяции) включены 16 человек (женщин - 10, мужчин - 6), средний возраст - 46,00 ± 1,73 лет. В контрольную группу бурятской популяции (для сравнения с группой больных СД 2 типа бурятской популяции) вошли 16 человек (женщин - 9, мужчин - 7), средний возраст - 43,81 ± 1,44 лет.

Больные СД 1 и 2 типа, проживающие в г. Иркутске, также разделены на три группы в зависимости от возраста и типа диабета, по национальности они были русскими. Первую группу составили дети и подростки

с СД 1 типа - 35 чел. (23 девочки, 12 мальчиков), средний возраст- 14,09 ± 0,53 лет. Во вторую группу вошли 48 взрослых, больных СД 1 типа (27 женщин и 21 мужчин), средний возраст - 30,42 ± 1,34 лет. В третью группу вошел 41 больной СД 2 типа (женщин -23, мужчин-18), средний возраст - 48,39 ± 1,06 лет.

Сравнительный анализ проводился с контрольными группами из лиц, проживающих в Иркутске. Контрольная группа детей и подростков состояла из 30 человек (15 девочек, 15 мальчиков), средний возраст -13,10 ± 0,47 лет. Контрольная группа взрослых (для сравнения с группой больных СД 1 типа) состояла из 36 практически здоровых человек (женщин - 23, мужчин - 13), средний возраст 26,92 ± 1,24 лет. Контрольная группа взрослых (для сравнения с группой больных СД 2 типа) состояла из 27 человек (женщин - 15, мужчин - 12), средний возраст - 47,00 ± 1,18 лет.

Все больные СД 1 типа получали заместительную инсулинотерапию. Больным СД 2 типа коррекция гликемия проводилась сахароснижающими препаратами. У всех больных состояние диабета было, в основном, в стадии декомпенсации. В работе использована классификация СД (ВОЗ, 1999 г.), диагностические критерии СД (ВОЗ, 1999 г.), национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом (2002 г.).

Диагноз СД устанавливался на основании комплексного клинического обследования больных. Тщательно изучались жалобы, анамнез заболевания и жизни больного, данные объективного статуса. Больным проводились клинико-лабораторное и функциональное обследования, включающие осмотр с определением индекса массы тела, общеклинические анализы крови и мочи, кетоновые тела, билирубин, функциональные печеночные пробы, мочевину, креатинин, холестерин, триглицериды или липидо-грамму, пробу Зимницкого, пробу Реберга-Тареева, пробу мочи по Нечи-поренко, тест на микроальбуминурию, гликированный гемоглобин, а также по показаниям - С-реактивный белок, щелочную фосфатазу, диастазу, иммунограмму. Кроме этого, выполнялись электрокардиография, ультразвуковое исследование внутренних органов. Все больные консультировались невропатологом, окулистом, по показаниям - другими специалистами. Кроме этого, больным проводилось ультразвуковое исследование щитовидной железы, определялись гормоны щитовидной железы и тирео-тропный гормон.

Гликемический профиль определялся больным регулярно. Исследовался гликированный гемоглобин. Критериями нормализации углеводного обмена считались: отсутствие клинических симптомов заболевания, нор-могликемия натощак и постпрандиальная гликемия не более 8 ммоль/л (ВОЗ, 1999 г.).

Таким образом, состав больных исследуемых групп и клинико- лабораторная характеристика позволяют выполнить поставленную цель и задачи нашей работы.

Иммуногенетические методы использовали для определения HLAII класса и полиморфизма гена CTLA4. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови проводили по модифицированной методике N.J.Gemmell и S.Akiyama (Дейвис К., 1990; Ezquieta В. et al., 1997). HLA -генотипирование проводили методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции. Типирование четырех полимофизмов гена CTLA4 проводилось с помощью метода PCR-RFLP (restriction fragment length polymorphism). Амплификацию производили на многоканальном термоциклере "МС-2" в составе смеси: 1 х ПЦР-буфер, 0.2у геномной ДНК, 1U Taq-полимеразы , 20 pmol каждого праймера, 8 mmol dNTPs. Идентификацию продуктов амплификации определяли после электрофореза в 2 % агароз-ном геле и окрашивания продуктов амплификации бромистым этидием. Полученные ампликоны инкубировали с 5 U соответствующей рестрикта-зы в течение 4-8 часов, продукты рестрикции разделяли электрофорезом в 2-3 % агарозном геле. В таблице 1 представлена структура использованных в работе праймеров и рестриктаз.

Таблица 1

Структура праймеров и рестриктаз, использованных в работе

полиморфизм длина г.н. рестриктаза

С-318Т F 5' -GCCCAAGGGCTCAGAAAGTTAGCAG -3' 25 Tru9I

R 5" -GGAAGCCGTGGGTTTAGCTGTTACG-3' 25

A49G F 5' -GCTCTACTTCCTGAAGACCT -3" 20 Fsp4HI

R 5' -AGTCTCACTCACCTTTGCAG-3' 20

C1IT F 5' -TGGATCATGGGGGACTCATTGAATG-3' 25 Bstc81

R 5' -CTGACACCACCGCTGCCTCTCG-3' 23

C159G F 5' -CCTGCCACAACCATCTTGAAGAATC-3' 25 Bsc4l

R 5' -GTAGTATGGCGGTGGGTACATGAGC-3' 25

Для определения показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) забор венозной крови проводили строго утром натощак с 8 до 9 часов после предварительной обработки кожных покровов этиловым спиртом. В качестве материала для исследования использовались сыворотка крови и гемолизат эритроцитов.

Двойные связи (Дв. св.), диеновые конъюгаты (ДК), кетодиены и сопряженные триены (КД и СТ) определяли с помощью метода, основанного на интенсивном поглощении конъюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в области 220 (Дв.св.), 232 (ДК), 278 (КД и СТ) им. Содержание Дв. св , КД и СТ выражали в у.ед., ДК - в мкмоль/л. Определение малонового диальдегида (МДА): в каждой пробе регистрировалась интенсивность флуоресценции при двозб=515 нм и \исп=554 нм. Для расчета количества МДА использовали молярный коэффициент экстинции. Кон-

10

центрацию МДА выражали в мкмоль/л.

Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) проводили на спектрофотофлюориметре при Х= 320 нм. СОД выражали в у.ед. Антиокислительную активность крови (АОА) выражали в относительных единицах как tg а, получая показатель графическим путем, выражали в у.ед. Определение а-токоферола осуществлялось одновременно с ретинолом флуориметрическим методом. В качестве внешнего стандарта используется: D,L-a-tocopherol (Serva) и all trans-retinol (Sigma). Концентрацию считали путем сравнения интенсивности флюоресцирующих проб и внешнего стандарта и выражали в мкмоль/л. Определение восстановленного глута-тиона (GSH) и окисленного глутатиона (GSSG) производили флуориметрическим методом, измерения проводились при 1ех=350 нм с пиком эмиссии при 420 нм. Концентрацию GSSG и GSH выражали в мкмоль/л.

Лактат (молочную кислоту) определяли ферментативным колориметрическим тестом (LOX-PAP), измерения проводили при длине волны 546 нм. Определение пирувата (пировиноградной кислоты) было по принципу: пируват+НАД*Н+->Ь-лактат+НАД+, измерения проводили при длине волны 340 нм. Содержание лактата и пирувата выражали в ммоль/л.

Определение общих липидов (ОЛ) проводили методом спектрофо-тометрии с использованием набора «Biosistems BTS-330» (Испания). Содержание ОЛ выражали в г/л.

Проведено сравнение частот аллелей и генотипов.. Частоту аллелей определяли методом простого счета (n/2N, где п - число раз встречаемости аллеля /у гомозигот он учитывался дважды/ в выборке N генотипов). Предварительная проверка соблюдения закона Харди-Вайнберга проводилась для каждой группы методом

Степень предрасположенности тех или иных аллелей к СД 1 типа определялась величиной показателя относительного риска (ОР), по формуле:

(a+0,5)(d+0,5)

(b+0,5)(c+0,5)

где: а - число лиц с наличием и b - с отсутствием данного аллеля среди больных, end- число лиц, соответственно, с наличием и отсутствием данного аллеля среди здоровых лиц; поправка «0,5» в этой формуле использовалась в случае малых выборок. ОР>1 рассматривали как положительную ассоциацию, ОР<1 - как отрицательную ассоциацию аллеля с СД 1 типа. Статистическую достоверность отличия ОР от 1 (р) определяли по методу у2, в случае малых объемов групп по точному двустороннему критерию Фишера для четырехпольных таблиц. Прогностическая значимость результатов выражалась показателем PcPPV (Prevalence-corrected Positive Predic-

11

tive Value), при расчете которого учитывалась распространенность СД 1 типа в популяции.

Статистическая обработка материала предусматривала систематизацию полученных данных контрольных групп и групп больных СД русской и бурятской популяций, построение таблиц и графических изображений, статистическую обработку результатов. Проведен анализ средних ошибок, расчет достоверности групповых различий по критериям Стыодента, Фишера. При анализе таблиц данных использовались критерий Пирсона, Хи-квадрат (уи2), дискриминантный и кластерный анализы при заданном уровне значимости (р). Разницу сравниваемых показателей считали достоверной при р<0,05. Статистическая обработка и анализ полученных данных производились с применением пакета прикладных программ «Statistica» и «Биостат».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами рассчитаны показатель заболеваемости СД 1 типа в Республике Бурятия за 2002 год, который составил 2,14 на 100 тыс. населения, а среди бурятского населения этот показатель - 0,73 на 100 тыс. населения. Показатель заболеваемости СД 1 типа среди населения других национальностей за 2002 год составил 2,68 на 100 тыс. населения других национальностей. Распространенность СД 1 типа в Республике Бурятия составила 56,46 на 100 тыс. населения. Распространенность СД 1 типа отдельно в бурятской популяции составила 24,18 на 100 тыс. бурятского населения, а среди населения других национальностей - 68,9 на 100 тыс. населения других национальностей (рис.1).

Таким образом, согласно полученным сведениям, только 0,02 % лиц бурятской популяции болеют СД 1 типа. По литературным данным в про-мышленно развитых странах диабетом болеют около 4-6 % населения (Amos А., 1997).

При расчете показателей заболеваемости и распространенности использованы данные Государственного регистра больных СД по Республике Бурятия. Также была использована информация о национальном составе населения Бурятии по данным Всероссийской переписи населения 2002 года, предоставленная Территориальным органом федеральной службы государственной статистики по Республике Бурятия.

Таким образом, заболеваемость и распространенность СД 1 типа в бурятской популяции значительно ниже российских показателей. Так, заболеваемость СД 1 типа среди бурят ниже показателей заболеваемости в России в 18 раз, а распространенность - в 9 раз.

'□Распространенность СД 1 типа в Бурятии

■ Распространенность СД 1 типа в бурятской популяции

О Распространенность СД 1 ичш среди населена других национальностей

Рис.1, Распространенность СД I типа в бурятской популяции и в Республике Бурятия

Анализ клинической картины проведен у всех больных СД 1 типа бурятской допуляции. В Республике Бурятия по данным Государственного регистра больных СД 1 типа зарегистрирован о 66 человек, длительность заболевания 9,97 ± 1,00 лет. Среди больных СД 1 типа бурятской популяции преобладали лица мужского пола (женщин - 29, мужчин — 37). Анализ течения заболевания показал отсутствие у всех больных отягощенной наследственности по СД, кстоацидотической комы в дебюте диабета, Кетоацидоз в начальной стадии болезни отмечался лишь в 8 %. У всех больных не выявлено других аутоиммунных заболеваний (витилиго, бронхиальной астмы, аутоиммунного тиреондита и др.).

С учетом длительности диабета проведен анализ структуры поздних сосудистых осложнений у больных СД I тина бурятской популяции. Так, диабетическая ретинопатия (ДР) наблюдалась у 15 больных (22,7 %), диабетическая нефропатия (ДП) - у 7 больных (\0,6%), диабетическая поли-нейропатия (ДП) у 17 больных (25,8 %).

В России распространенность ДП при СД 1 типа составляет 19 %, а в мире - выше в 2 раза (Сунцов Ю.И. с соавт., 2002; Дедов И.И. с соавт., 2003). Фактическая распространенность ДН при СД 1 тина составляет 33 % и в 2 раза превышает регистрируемую (Дедов И.И. 1998). Длительность течения заболевания до 5 лет наблюдалась у 24 больных СД 1 типа бурятской популяции (36 %), а ДР встречалась у 1 пациента (1,5 %). Длительность диабета от 10 до 15 лет была у 12 больных СД 1 типа бурятской популяции (18 %), а ДР диагностирована у 9 больных СД 1 типа бурятской популяции (13%). Известно, что ДР развивается при длительности диабета до 5 лег в 5-20 %, при длительности диабета 10-15 лет - в 89 % (Миленькая Т.М., 1999, 2000).

Таким образом, поздние сосудистые осложнения (ДР и ДН) у больных СД 1 типа бурятской популяции встречаются реже, чем среди больных других популяций и среднестатистических показателей.

Известно, что разные этнические группы и популяции имеют отличия по частоте встречаемости аллелей и гаплотипов HLA II класса. Генетическая гетерогенность этнических популяций в комплексе с факторами окружающей среды определяет особенности распространенности и клинического течения СД 1 типа. Исследования аллельных вариантов генов системы HLA (DRB1, DQA1, DQBI) показали, что гаплотип DRB1*08-DQA1*0301- DQB1*0302 является гаплотипом наиболее предрасполагающим к развитию СД 1 типа в бурятской популяции (ОР=7,83). В свою очередь гаплотип DRB1 *04- DQA1*0301- DQBI*0302 является гаплотипом менее предрасполагающим к развитию СД 1 типа в бурятской популяции (ОР=5,78). Кроме этого доказано, что «классический», высоко предрасполагающий генотип в европеоидных популяциях DRB1*04 - DQA 1*0301 -DQB1*0302/DRB1*17-DQA1*0501-DQB 1*0201 в группе здоровых бурят не наблюдается, а в группе больных частота его составляет 0,068 (-7%). Известно, что в европеоидной группе больных СД 1 типа частота DRB 1 *04 - DQA1*0301 - DQB1*0302/DRB1*17-DQA1*0501-DQB 1*0201 достигает 35 %. У больных СД 1 типа бурятской популяции из 13 генотипов, содержащих DKB1*04- DQA1*0301- DQB1*0302, лишь один несет умеренно протективяую роль (DRB1*11- DQA 1*0501- DQB1*0301), а остальные - промежуточную роль.

Частота предрасполагающих гаплотипов в группе бурят в 2,5 раза ниже, а в то же время частота протективных гаплотипов на порядок выше, чем в европейских и других популяциях.

Таким образом, установленные нами существенные отличия HLA II класса - профиля бурят позволяют предположить, что низкая распространенность и более благоприятное течение заболевания у больных СД 1 типа бурятской популяции могут иметь зависимость от установленных особенностей, поскольку локус HLA II класса является одним из основных ло-кусов, определяющих генетическую предрасположенность к СД 1 типа (40-50% наследуемого риска). Обнаруженная позитивная ассоциация гап-лотипа DRB1*08- DQA1*0301- DQB 1*0302 с возникновением СД 1 типа у больных бурятской популяции согласуется с данными о монголоидных популяциях (Awata Т. et al., 1994; Murao S. et al., 2004).

У больных СД 1 типа и в контрольной группе бурятской популяции исследовался полиморфизм 17 кодона гена CTLA4 (49A/G). Это наиболее исследованный и охарактеризованный полиморфизм лежит в кодирующей области гена, ассоциирован с множеством аутоиммунных болезней, в том числе с СД 1 типа. Определялись частоты аллелей и генотипов SNP 49A/G в двух группах бурят (больных СД 1 типа и в контрольной группе) с тем,

чтобы методом case-control проверить наличие (или отсутствие) ассоциации этого SNP с риском возникновения СД 1 типа в бурятской популяции

В группе больных СД 1 типа частота генотипа AG (51,4%) выше, чем в контрольной группе (44,8), однако данные статистически не достоверны (р > 0,05). На основании полученных данных можно сделать вывод, что исследование SNP полиморфизма 49AG гена CTLA4 не позволяет выявить ассоциацию с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции. Аллели 49AG гена CTLA4 в бурятской популяции распределены примерно так же, как в японской и в китайской популяциях. В отличие от европейских популяций, доминирующим аллелем в азиатских популяциях является аллель 49G.

При сравнен™ свободнорадикальных процессов между группами больных СД русской и бурятской популяций установлена достоверная разница в накоплении продуктов пероксидации.

У детей и подростков, больных СД 1 типа, русской популяции, зарегистрировано достоверное повышение наиболее токсичного продукта сво-боднорадикального окисления липидов (малонового диальдегида) по сравнению с детьми и подростками, болеющими СД 1 типа, бурятской популяции (р<0,05) (табл.2). Имеющиеся многочисленные данные позволяют считать, что окислительный стресс является одной из основных причин развития сосудистых осложнений сахарного диабета и может способствовать формированию ангиопатий у русских детей. Кроме того, обнаруженное нами повышение общих липидов у русских детей и подростков также может способствовать усилению липопероксидации и приводить к повреждению мембранного комплекса клеток.

Состояние АОС у детей и подростков, больных СД 1 типа, русской популяции характеризуется достоверным увеличением концентрации а-токоферола на 46 % относительно содержания а-токоферола детей и подростков с СД 1 типа бурятской популяции (табл.2). Повышение эндогенного уровня а-токоферола у детей и подростков с СД 1 типа русской популяции может рассматриваться как защитная реакция, направленная против окислительного стресса.

У детей и подростков, болеющих СД 1 типа, русской популяции наблюдается существенное накопление широкого спектра продуктов ПОЛ по сравнению с контрольной группой русских детей и подростков. Так, в группе детей и подростков с диабетом русской популяции установлено существенное повышение содержания ДК на 82 %, МДА на 42 %, Дв. св. на 81 %, КД и СТ на 71 %. Следует отметить, что у детей и подростков, болеющих СД 1 типа, русской популяции активация ПОЛ протекала на фоне существенного повышения ОЛ относительно контрольной группы русских детей и подростков (р<0,05). Известно, что избыточная генерация свободных радикалов способствует дисфункции эндотелия, окислению ли-

попротеидов, гиперкоагуляции, а следовательно, развитию и прогрессире-ванию сосудистых осложнений (Клебанова Е.М., 2004.).

У детей и подростков, больных СД 1 типа, бурятской популяции, не выявлено усиления пероксидации липидов относительно контрольной группы детей и подростков - бурят (р>0,05). Стабильное состояние ПОЛ может указывать на отсутствие повышения свободных радикалов у детей и подростков с диабетом бурятской популяции, а следовательно, на отсутствие одного из важных патогенетических механизмов заболевания и фактора формирования микроангиопатий. Тем не менее у детей и подростков, больных СД 1 типа, бурятской популяции установлено существенное увеличение содержания ОЛ относительно контрольной группы детей и подростков бурятской популяции (6,49±0,75 г/л и 4,90±0,56 г/л соответственно) (р < 0,05).

Таблица 2

Сравнительная характеристика показателей ПОЛ-АОС у детей и подростков, больных СД 1 типа, русской и бурятской популяций

Показатель ПОЛ-АОС Дети и подростки с СД 1 типа русской популяции Дети и подростки с СД 1 типа бурятской популяции

ДК (мкмоль/л) 0,93±0,12 0,79±0,09

МДА (мкмоль/л) 2,21 ±0,19* 1,46±0,24

Дв.св. (у.ед.) 2,51±0,25 2,00 ±0,21

КД и СТ (у.ед.) 0,29 ±0,04 0,28 ±0,07

ОЛ (г/л.) 6,97±0,87 6,49±0,75

АОА (у.ед.) 21,85±1,56 19,16±1,72

а-токоферол (мкмоль/л) 7,56±0,90* 5,19±0,40

ретинол (мкмоль/л) 2,01±0,25 1,87±0,27

СОД (у.ед.) 1,31 ±0,08 1,15 ±0,05

СБН (мкмоль/л) 2,84 ±0,24 2,75 ±0,26

ввЗв (мкмоль/л) 2,29 ±0,17 2,06 ±0,12

Примечание: *-р< 0,05; **-р < 0,01; ***-р < 0,001

Полученные данные могут свидетельствовать о том, что свободно-радикальные реакции у детей и подростков с диабетом русской популяции отличаются от метаболических процессов детей и подростков, болеющих диабетом, бурятской популяции. Отсутствие активации липопе-роксидации у детей и подростков, больных СД 1 типа, бурятской популяции может способствовать стабилизации и более благоприятному течению заболевания.

Состояние АОС у детей и подростков (^диабетом русской популяции относительно контрольной группы русских детей и подростков характеризовалось существешшм повышением на 39 % антиокислителыюй активности (21,85±1,56 у.ед. и 16,94±1,36 у.ед.) (р<0,05), повышением на 31 % концентрации окисленного глутатиона (2,29±0,17 мкмоль/л и 1,75±0,14 мкмоль/л) (р<0,02) и снижением активности СОД (1,31±0,08 у.ед. и 1,55±0,06 у.ед.) (р<0,02). Наши результаты согласуются с данными М. А1а1ау с соавт. (1997), которые также показали снижение активности СОД у больных СД 1 типа. Известно, что СОД, кроме того, что удаляет 02, препятствует его взаимодействию с N0- с образованием пероксинит-рита (Рика1 Т й а1,2002).

Следовательно, у детей и подростков, больных СД 1 типа, русской популяции против оксидативного стресса направлены механизмы антиок-сидантной защиты как ферментативные, так и неферментативные.

Антиоксидантная защита у детей и подростков, болеющих СД 1 типа, бурятской популяции относительно контрольной группы детей и подростков бурятской популяции характеризовалась снижением концентрации а-токоферола (5,19±0,40 мкмоль/л и 7,00±0,55 мкмоль/л) (р<0,02) и однонаправленным изменением супероксиддисмутазной активности (1,15±0,05 у.ед. и 1,45±0,06 у.ед.) (р<0,002). Следует отметить, чтб антиоксидантная защита у детей и подростков с диабетом бурятской популяции реагировала досрочно, т. е. при отсутствии активации липопероксидации. Вполне возможно, что такое состояние АОС может способствовать стабильности клеточных мембран и благоприятному развитию заболевания.

Представленные результаты исследования ПОЛ и АОС у детей и подростков, больных СД 1 типа, бурятской популяции показывают смещение в сторону защиты, а не агрессии. Полученные данные требуют дифференцированного подхода в использовании антиоксиданТов в лечении этой группы больных.

Таким образом, установлены этнические особенности состояния ПОЛ у детей и подростков с СД 1 типа. В группе детей и подростков, больных СД 1 типа, бурятской популяции отмечалась гиполипопероксида-ция относительно детей и подростков с СД 1 типа русской популяции.

В группе взрослых, больных СД 1 типа, русской популяции в сравнении с группой взрослых с СД 1 типа бурятской популяции наблюдалось

достоверное повышение ДК (р<0,001), Дв.св. (р<0,01), КД и СТ (р<0,05) (табл.3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика показателей ПОЛ-АОС у взрослых, больных СД 1 типа, русской и бурятской популяций

Показатель Взрослые, больные СД 1 Взрослые, болыше СД 1 ти-

ПОЛ-АОС типа, русской популяции па, бурятской популяции

ДК (мкмоль/л) 1,19*0,12*** 0,78±0,06

(п=26) (п=37)

МДА (мкмоль/л) 2,06^-0,13 1,73±0,12

(п=26) (п=35)

Дв.св. (у.ед.) 3,09±0,29** 2,13±0,14

(п=26) (п=36)

КД и СТ (у.ед.) 0,66±0,14* 0,36±0,05

(11=26) (п=36)

ОЛ (г/л.) 7,63±0,52*** 5,47±0,37

(п=26) (п=35)

АОА (у.ед.) 15,42±0,97 22,18±1,09***

(п=27) (п=37)

а-токоферол 8,21±0,78** 6,24±0,33

(мкмоль/л) (п=27) (п=38)

ретинол 2,34±0,18 2,30±0,16

(мкмоль/л) (п=27) (п=38)

СОД (у.ед.) 1,57±0,24 1,27±0,04

(п=24) (п=33)

вБН (мкмоль/л) 2,51±0,13 2,80±0,12

(п=24) (п=33)

ОЭЗО (мкмоль/л) , 2,16±0,09 2,15±0,09

| (п=24) (п=33)

Примечание: *-р< 0,05; * * - р < 0,01; * * * -р <0,001.

Инициация ПОЛ у взрослых, болеющих СД 1 типа, русской популяции наблюдалась на фоне достоверного повышения холестерина (р<0,01), триглицеридов (р<0,01), ЛПОНП (р<0,01) и общих липидов (р<0,001). Дислипидемия у взрослых с СД 1 типа русской популяции представляет атерогенный вариант, способствует развитию сосудистых осложнений, а также может провоцировать активацию липопероксидации. Отсутствие атерогенной дислипидемии и усиления ПОЛ у взрослых, страдающих СД 1 типа, бурятской популяции может замедлять процессы формирования поздних сосудистых осложнений. Генетические особенности и традиционный стереотип питания бурят с преобладанием жиров животного происхождения могут быть объяснением адаптации в развитии устойчивости к атеросклеротическим процессам.

Накопление продуктов пероксидации у взрослых с СД 1 типа русской популяции сопровождалось повышением концентрации а-токофе-рола по сравнению со взрослыми больными бурятской популяции (р<0,01), у которых в свою очередь была существенно повышена АОА (р<0,001) (табл.3.).

Интенсификация свободнорадикальных реакций у взрослых с СД 1 типа русской популяции приводит к нарушениям структуры мембран с повреждением клеток и может влиять на характер течения заболевания. Частота формирования сосудистых осложнений связана с тем, что эндотелиальные клетки и гладкомышечные элементы сосудистой стенки наиболее подвержены развитию патологических изменений в результате оксидативного стресса. Наши результаты согласуются с данными Д.Р. Ракита (1999 г.), который показал, что интенсивность ПОЛ выше у больных СД с диабетическими ангиопатиями.

Обращает внимание, что у взрослых с СД 1 типа бурятской популяции рост АОА наблюдался изолированно, т. е. без активации ПОЛ по сравнению с больными русскими. Возможно, такое «досрочное» повышение АОА у взрослых с СД 1 типа бурятской популяции способствует устойчивости к отрицательному воздействию оксидативного стресса и может рассматриваться как защитная реакция, способствующая благоприятному течению заболевания.

Таким образом, перекисный дисбаланс способствует более тяжелому течению заболевания у больных СД 1 типа русской популяции с развитием сосудистых осложнений.

Сравнительный анализ показателей ПОЛ у взрослых с СД 1 типа русской и бурятской популяций и соответствующими контрольными группами русских и бурят показал, что в группах больных диабетом свобод-норадикальные процессы усилены, но степень их выраженности разная. Так, в группе взрослых, болеющих СД 1 типа, русской популяции относительно контрольной группы русских установлен широкий спектр накопления продуктов липопероксидации: ДК (1,19±0,12 мкмоль/л и 0,52±0,08 мкмоль/л) (р<0,001), Дв. св. (3,09±0,29 у.ед. и 1,51±0,18 у.ед.) (р<0,001), КД и СТ (0,66±0,14 у.ед. и 0,25±0,07 у.ед.) (р<0,05) и ОЛ (7,63±0,52 г/л и 4,77±0,51 г/л) (р<0,001). У взрослых с СД 1 типа бурятской популяции отмечено только накопление ДК (0,78±0,06 мкмоль/л и 0,58±0,05 мкмоль/л) (р<0,01) и Дв.св. (2,13±0,14 у.ед. и 1,66±0,10 у.ед.) (р<0,01) относительно контрольной группы бурят.

Выраженная активация свободнорадикальных процессов приводит к повреждению липидных и белковых компонентов клеток, способствует образованию и накоплению высокотоксичных липоперекисных соединений, усиливающих процессы дестабилизации клеточных мембран и суб-. клеточных структур, следовательно, может оказывать негативное влияние на течение диабета у больных русской популяции. Кроме этого, известно,

что сами свободные радикалы могут способствовать развитию гипергликемии (West I.C., 2000).

Установленная активация липопероксидации у взрослых с СД 1 типа русской популяции наблюдалась на фоне достоверного повышения ОЛ относительно взрослых, болеющих диабетом, бурятской популяции (р < 0,001) и контрольной группы русских (р < 0,001). Обнаруженный высокий уровень OJI у русских, больных диабетом, может способствовать активации ПОЛ с повреждением эндотелия сосудов и развитием осложнений.

При сравнении по полу не установлено существенных различий в процессах липопероксидации как в русской, так и в бурятской популяции.

На фоне интенсификации ПОЛ наблюдалось напряжение АОС у взрослых с СД 1 типа русской популяции. У взрослых, болеющих СД 1 типа, русской популяций по сравнению с контрольной группой русских изменялись показатели системы глутатиона: GSSG (2,16±0,09 мкмоль/л и 1,72±0,09 мкмоль/л) (р<0,001), GSH (2,51±0,13 мкмоль/л и 2,90±0,14 мкмоль/л) (р<0,05). Погашение содержания GSSG и снижение концентрации GSH у взрослых с СД 1 типа русской популяции может оказывать неблагоприятное влияше на развитие и течение заболевания, т.к. известно, что основные протекторные функции глутатион выполняет в восстановленной форме (Mannirvik В., 1997).

У взрослых с СД 1 типа бурятской популяции в сравнении с контрольной группой бурят в механизмах антиоксидантной защиты принимали участие как ферментативные (СОД), так и неферментативные (АОА) механизмы. Так, агтивность СОД у больных-бурят с диабетом была ниже на 23 % (р<0,01), I АОА выше на 31 % (р<0,001) относительно контрольной группы бурят. Снижение супероксиддисмутазной активности и повышение АОА у больных бурятской популяции, скорее всего, связано с торможением цепного окисления липидов.

Таким образом, у взрослых, больных СД 1 типа, русской и бурятской популяций по сравнению с контрольными группами русских и бурят механизмы защиты от актЕвных форм кислорода отличались. Так, у больных СД 1 типа русского происхождения включались мощные внутриклеточные защитные механизмы - глутатионовая система на фоне активации липопероксидации. У взрослых, больных СД 1 типа, бурятской популяции срабатывала супероксиддисмутазная активность и АОА на фоне менее выраженного накопления продуктов ПОЛ.

При сравнении свободнорадикальных процессов между группами больных СД 2 типа русской и бурятской популяций не установлено существенных различий в накопление продуктов пероксидации (табл.4). Так, у больных СД2типа русской популяции показатели ДК, Дв.св., КДиСТи МДА были на уровне соответствующих данных больных СД 2 типа бурятской популяции (табл.4).

Таким образом, у больных СД 2 типа не установлена зависимость процессов пероксидации липидов от этнического фактора. Между тем содержание общих липидов (OJI) у больных СД 2 типа русской популяции было достоверно выше, чем у больных СД 2 типа бурятской популяции

Ср < o.ool).

Однако у больных СД 2 типа русской популяции установлено достоверное повышение МДА на 46%, ДК на 118 %, Дв. св. на 125 %, и OJI на 86 % относительно аналогичных показателей контрольной группы русской популяции.

Таблица 4

Сравнительная характеристика показателей ПОЛ-АОС у больных СД 2 типа русской и бурятской популяций

Показатель ПОЛ-АОС Больные СД 2 типа русской популяции (п=27) Больные СД 2 типа бурятской популяции

ДК (мкмоль/л) 1,2 9±0,23 1,03±0,14

МДА (мкмоль/л) 2,94 ±0,31 2,42±0,21

Дв.св. (у.ед.) 3,31 ±0,47 2,77 ±0,43

КД и CT (у.ед.) 0,31 ±0,08 0,34±0,09

ОЛ (г/л.) 10,29±0,77*** 6,82±0,50

АОА(у.ед.) 17,26±2,05 19,44±1,99

а-токоферол (мкмоль/л) 11,66±1,23 11,95±1,42

ретинол (мкмоль/л) 3,22±0,25 2,64±0,20

СОД (у.ед.) 1,46 ±0,06 1,59±0,03

GSH (мкмоль/л) 1,72±0,14 2,59 ±0,14***

GSSG (мкмоль/л) 1,82±0,10 1,60±0,14

Примечание: *-р< 0,05; **-р < 0,01; ***-р < 0,001.

У больных СД 2 типа бурятской популяции зарегистрирована активация липопероксидации по сравнению с контрольной группой бурятской популяции, но спектр накапливаемых продуктов был меньше, чем у больных СД 2 типа русской популяции в сравнении с контрольной группой русских. У больных СД 2 типа бурятской популяции обнаружено только

существенное накопление МДА и Дв. сз. относкггельно контрольной группы бурят на 44 % и 68 % соответственно

Антиоксидантная защита у больных СД 2 типа - бурят заключалась в повышении содержания восстановленного глутатиона (ОБН) относительно больных СД 2 типа русской популяции (2,59±0,14 мкмоль/л и 1,72±0,14 мкмоль/л соответственно). Увеличение активной формы глутатиона — восстановленной (ОБН) у больных СД 2 типа бурятской популяции может способствовать цитопротекторным функциям, в том числе защите от воздействия свободных радикалов и ксенобиотиков'.

У больных СД 2 типа русской популяции по сравнению с контрольной группой русских обнаружено существенное увеличение содержания а-токоферола на 52 %, снижение концентрации вЗН на 32 %. Обнаруженное снижение уровня вЗН может приводить к напряжению ^антиокси-дантной защиты и способствовать росту содержания а-токоферола.

Таким образом, у больных СД 2 типа русской популяции установлено усиление ПОЛ и активация АОС с увеличением содержания а-токоферола и напряжением внутриклеточной защиты - системы глутатиона.

У больных СД 2 типа бурятской популяции были повышены концентрация а-токоферола на 55 % и уровень АОА на 43 % относительно соответствующей контрольной группы бурятской популяции. Наряду с этим, у больных СД 2 типа бурятской популяции супероксиддисмутазная активность была на 15 % выше и содержание окисленного глутатиона (ОББв) на 25 % ниже относительно аналогичных показателей контрольной группы бурят (р<0,05).

Следовательно, у больных СД 2 типа бурятской популяции интенсивность ПОЛ по спектру накапливаемых продуктов меньше, а антиоксидантная защита мощнее, чем у больных СД 2 типа русской популяции (при сравнении больных с соответствующими контрольными группами русских и бурят). Известно, что накопление продуктов пероксидации может привести к образованию в мембранах своеобразных пор за счет увеличения содержания гидрофильных углеводородных хвостов, а также к увеличению жесткости за счет снижения содержания ненасыщенных жирных кислот и влиять на проницаемость (Субботина Т.Н., 2003).

Сравнительный анализ состояния ПОЛ-АОС у больных СД 1 типа в зависимости от возраста показал, что процессы липопероксидации и антиоксидантная защита у детей и подростков с СД 1 типа бурятской популяций не отличались от взрослых-бурят, больных СД 1 типа (р > 0,05). В то же время у детей и подростков с СД 1 типа русской популяции установлено достоверное повышение АОА на 41 % относительно взрослых, больных СД 1 типа, русской популяции (р<0,001) на фоне отсутствия различий в состоянии ПОЛ.

Сравнительный анализ состояния ПОЛ-АОС у больных СД в зависимости от типа установил, что для системы ПОЛ -АОС взрослых с СД 1 типа русской популяции характерно снижение уровня МДА (р<0,01), альфа-токоферола (р<0,01), ретинола (р<0,01), с повышением концентраций восстановленного (р<0,001) и окисленного глутатиона (р<0,01) по сравнению с больными СД 2 типа русской популяции. У взрослых с СД 1 типа бурятской популяции относительно больных СД 2 типа бурятской популяции для системы ПОЛ - АОС характерно снижение показателей ДК (р<0,05), и МДА (р<0,01), альфа-токоферола (р<0,001) и СОД (р<0,001) с повышением содержания окисленного глутатиона (р<0,001).

Не обнаружено достоверных отличий в параметрах лактата, пирува-та, их соотношения между больными СД 1 типа русской популяции и больными СД 1 типа бурятской популяции (р > 0,05). Однако при проведении сравнительного анализа показателей пирувата, лактата, их соотношения у больных СД русской популяции по сравнению с контрольной группой русских было установлено достоверное повышение уровня лактата и отношения лактат/пируват у больных диабетом (р < 0,05), а у бурят, больных диабетом, изолированно повышался коэффициент лактат/пируват в сравнении с контрольной группой. Молочная кислота образуется в организме в анаэробных условиях в результате восстановления пировиноград-ной кислоты и может использоваться для синтеза глюкозы или гликогена. Повышение уровня лактата наблюдается при гипоксических состояниях и заболеваниях, в том числе при СД.

Следовательно, полученные данные могут свидетельствовать о повышении процессов глюконеогенеза за счет избытка лактата у больных СД 1 типа русской популяции и способствовать гиперглцкемии.

Таким образом, как у больных СД 1 типа русской популяции, так и у больных СД 1 типа бурятской популяции показатель соотношения лактат/пируват достоверно выше, чем в контрольных группах (соответственно русских и бурят). Полученные данные могут свидетельствовать об относительном состоянии лактацидоза у больных СД 1 типа как русской, так и бурятской популяций.

Информативные показатели использованы для прогнозирования течения заболевания с высоким риском раннего развития микрососудистых осложнений у больных СД 1 типа (Способ прогнозирования течения сахарного диабета 1 типа, заявка № 2006124937/14, приоритет от 11.07.2006 г.).

С применением статистических параметрических и непараметрических критериев установлены наиболее информативные признаки в контрольных группах взрослых русской и бурятской популяций, а также в группах взрослых, болеющих СД 1 типа, русской и бурятской популяций. Между контрольными группами взрослых русской и бурятской популяций и группами взрослых с СД 1 типа русской и бурятской популяций показаны различия по установленным признакам с точностью различий групп 85 % с по-

мощью дискриминантного анализа. Полученные различия демонстрирует граф взаимной близости (удаленности) по квадрату расстояний Махаланоби-са в девятимерном пространстве между контрольными группами взрослых русской и бурятской популяций и группами взрослых с СД 1 типа русской и бурятской популяций (в у.ед). (рис. 1).

Наиболее информативными признаками для исследуемых групп являются: общие липиды (ОЛ), двойные связи (Дв. Св.), малоновый диальде-гид (МДА), антиокислительная активность (АОА), супероксидцисмутаза (СОД), восстановленный глутатион (ОБН), окисленный глутатион (СБЗС), ретинол и возраст.

При анализе расположения групп на графе видно, что группа взрослых, больных СД 1 типа, русской популяции максимально отличается по формирующим признакам от контрольной группы взрослых русской популяции (11,6 у. ед.), а также значительно отличается от группы взрослых, болеющих СД 1 типа, бурятской популяции (9,04 у. ед.) и контрольной группы взрослых бурятской популяции (9,23 у. ед.). В свою очередь группа взрослых, больных СД 1 типа, бурятской популяции в значительно меньшей степени отличается от контрольной группы взрослых бурятской популяции (3,26 у. ед.). Важно отметить, что группа взрослых, болеющих СД 1 типа, бурятской популяции мало отличается по значениям формирующих признаков от контрольной группы взрослых русской популяции (2,66 у. ед.). Между тем контрольные группы взрослых русской и бурятской популяций очень близки друг к другу и мало отличаются друг от друга (1,02 у. ед.).

При изучении механизмов развития диабета у взрослых, больных СД 1 типа, бурятской популяции на фоне активации процессов ПОЛ включается антиоксидантная система с вовлечением ферментативного звена СОД и антиокислительной активности. У взрослых, больных СД 1 типа, русской популяции также установлена активация процессов на фоне разнонаправленных изменений форм глутатиона. Как известно, глутатион относится к БН-содержащим трипептидам, содержится во всех клетках человека, участвует в функционировании антиоксидантной системы, в детоксикации продуктов метаболизма, обмене эйкозаноидов, метаболизме ксенобиотиков, оказывает влияние на активность ферментов, влияет на биосинтез нуклеиновых кислот, а также выполняет ряд других не менее важных функций (Владимиров Ю.А., 2000; Маппепчк В., 1997).

Следовательно, смещение у взрослых, больных СД 1 типа, русской популяции редокса глутатиона с повышением окисленной формы может способствовать оксидативному стрессу с формированием более тяжелой клинической картины с развитием сосудистых осложнений.

Условные обозначения: -*—* -расстояние между группами (у.ед.)

- номер группы

1 группа - взрослые, больные СД 1 типа, русской популяции,

2 группа- взрослые, больные СД 1 типа, бурятской популяции,

3 группа-кошрольная группа взрослых русской популяция,

4 группа-контрольная труппа взрослых бурятской популяции.

I

1

Рис.2. Граф взаимной близости (удаленности) по квадрату расстояний Махаланобиса в девятимерпом пространстве (тп-9).

С использованием соответствующих статистических критериев выявлены наиболее информативные признаки в группах детей и подростков с СД 1 типа русской и бурятской популяций и в контрольной группе детей и подростков - русских и бурят. По этим признакам с помощью дискри-минантного анализа показаны различия между контрольной группой русских и бурятских детей и подростков и группами детей и подростков, болеющих СД 1 типа, русской и бурятской популяций с точностью различия групп 84,18 %.

К наиболее информативным признакам для групп детей и подростков относятся: супероксиддисмутаза (СОД), малоновый диальдегид (МДА), диеновые конъюгаты (ДК), общие липиды (ОЛ), антиокислительная активность (АОА), двойные связи (Дв. Св.), кетодиены и сопряженные триены (КД и СТ).

Линейные дискриминантные уравнения дали нам возможность по условию шах (1=1,3), проверить принадлежность обследуемых пациентов к той или иной группе и установить точность различий. Кроме этого, для трех групп были построены канонические уравнения и рассчитаны канонические переменные.

Суммарный вклад в общую дисперсию первых двух канонических переменных равен 100 %. Уравнения имеют следующий вид:

К1 = 0,09 + 1,38*Х1 - 0,20*Х2 - 2,07*ХЗ -0,83»Х4 - 0,71 *Х5 +

1,55*Х6 - 0,46*Х7 К2 = - 0,33 - 0,95*Х1 - 1,16*Х2 + 0,39*х3 - 0,23 *Х4 - 0,40*Х5 -1,61*Х6 + 1,45*Х7

С использованием двух канонических переменных построен график для групп детей и подростков, больных СД 1 типа, русской и бурятской популяций (рис.3.).

Сравнительный анализ расположения групп на графе показал, что группы детей и подростков, больных СД 1 типа, русской и бурятской популяций по формирующим признакам отличаются от общей контрольной группы, которая по формирующим признакам располагается компактно.

При анализе механизмов развития диабета у детей и подростков, больных СД 1 типа, бурятской популяции на фоне мало выраженной активации ПОЛ включается антиоксидантная система с вовлечением ферментативного и неферментативного звеньев. У детей и подростков, больных СД 1 типа, русской популяции установлено усиление липопероксида-ции на фоне меньшего участия антиоксидантной защиты.

Таким образом, отсутствие активации ПОЛ у детей и подростков, больных СД 1 типа, бурятской популяции снижает воздействие повреждающих механизмов, что может способствовать более благоприятному развитию заболевания по сравнению с детьми и подростками с диабетом русской популяции.

сР о

------Ô--------

-2 -1

1 груши-дети и подростки, больные СД1 типа, русской популяции;

2 группа-дета и подростки, больные СД 1 типа, бурятской популяции;

3 группа- контрольная группа детей и подростков.

Рис. 3. График по двум каноническим переменным для групп детей и подростков, больных СД 1 типа, русской и бурятской популяций.

Для групп больных сахарным диабетом 1 и 2 типа русской и бурятской популяции, проживающих в г. Улан-Удэ, и групп больных сахарным диабетом 1 и 2 типа русской популяции, проживающих в г. Иркутске, был проведен дискриминантный анализ. По первым трем каноническим переменным, имеющим нагрузку 88,7 % (для первой канонической переменной - 67,8 %; для второй канонической переменной -13,9 % и для третьей каноничесхой переменной - 6,93 %), построен график в трехмерном пространстве (Юнкеров ВЛ и соавт., 2002) (рис.4).

Рис. 4. Поточечный график по средним трех первых канонических переменных групп больных СД 1 и 2 типов И контрольных групп практически здоровых лиц.

Примечание к рис. 4 : Группы исследуемых из г. Улан Удэ: 1 - дети и подростки, больные СД 1 типа, русской популяции; 2 - дети и подростки, больные СД 1 типа, бурятской популяции; 3 - контрольная группа детей и подростков русской популяции; 4 - контрольная группа детей и подростков бурятской популяции; 5 - взрослые, больные СД 1 типа, русской популяции; 6 - взрослые, больные СД 1 типа, бурятской популяции; 7 -контрольная группа взрослых русской популяции для больных СД 1 типа; 8 - контрольная группа взрослых бурятской популяции для больных СД 1 типа; 9 -больные СД 2 типа русской популяции; 10 -больные СД 2 типа бурятской популяции; 11- контрольная группа русской популяции для больных СД 2 типа; 12 - контрольная группа бурятской популяции для больных СД 2 типа. Группы исследуемых из г. Иркутска: 13-дети и подростки, больные СД 1 типа; 14 - контрольная группа детей и подростков; 15 — взрослые, больные СД 1 типа; 16 - контрольная группа взрослых для больных СД 1 типа; 17 -больные СД 2 типа; 18 - контрольная группа для больных СД 2 типа.

На рис.4 показано, что больные СД 1 типа, проживающие в г. Улан-Удэ, как дети и подростки, так и взрослые (группы 1,2, 5 и 6) по основным формирующим признакам расположены на минимальном расстоянии друг от друга. В свою очередь группы больных СД 2 типа, проживающие в г. Улан-Удэ (группы 9 и 10), по основным формирующим признакам более приближены к группам больных СД 1 и 2 типа из г. Иркутска (группы 13, 15 и 17).

Особое внимание заслуживает компактное расположение по основным формирующим признакам всех контрольных групп независимо от возраста и места проживания (3,4, 7, 8, 11,12,14,16 и 18). Установленная картина расположения всех контрольных групп свидетельствует о том, что по характеру свободнорадикальных процессов лица без диабета отличаются от больных сахарным диабетом и наиболее близки между собой.

Следовательно, котрольные группы по формирующим признакам мало отличаются друг от друга независимо от места проживания. В свою очередь дети и подростки, больные СД 1 типа, и взрослые, болеющие СД 1 типа, проживающие в г. Иркутске, по формирующим признакам отличаются от детей и подростков с СД 1 типа и взрослых, больных СД 1 типа, проживающих в г. Улан-Удэ.

Известно, что неблагоприятные факторы окружающей среды наибольшее воздействие оказывают на население из групп риска или на лиц, имеющих заболевания. По мнению А, (2004), больные СД относятся к группе населения, более подверженной воздействию комплекса неблагоприятных факторов внешней среды.

Таким образом, больные СД 1 типа русской и бурятской популяций проживающие в г. Улан-Удэ как дети и подростки, так и взрослые имеют общие механизмы развития заболевания по формирующим признакам.

Больные СД 2 типа как русской, так и бурятской популяций проживающие в г. Улан-Удэ по характеру метаболических процессов более близки к больным СД 1 и 2 типа из г. Иркутска. В этой связи нельзя не учитывать роли факторов внешней среды, в том числе территориальные, экологические и характер питания на течение и формирование заболевания, особенно у лиц молодого возраста.

Полученные данные позволяют уточнить механизмы развития СД, разрабатывать наиболее эффективные и экономически оправданные программы по профилактике и лечению СД, особенно в регионе с неоднородным по национальному составу населением, а также помогут в изучении распространенности и прогнозировании течения заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Показатели заболеваемости и распространенности сахарного диабета 1 типа в бурятской популяции ниже соответствующих российских показателей и составляют 0,73 и 24,18 на 100 тыс. населения. Лишь 0,02 % лиц бурятской популяции болеют сахарным диабетом 1 типа, среди больных превалируют мужчины.

2. У больных сахарным диабетом 1 типа бурятской популяции реже развиваются поздние сосудистые осложнения, чем в общей популяции больных сахарным диабетом 1 типа (по данным регистра РФ): диабетическая ретинопатия наблюдается у 22,7 % больных, диабетическая нефропа-тия - у 10,6 %, диабетическая полинейропатия - у 25,8 %. У больных сахарным диабетом бурятской популяции не выявлено атерогенной дисли-попротеинемии (повышения холестерина, триглицеридов и ЛПОНП при сахарном диабете 1 типа; гиперхолестеринемии при сахарном диабете 2 типа).

3. «Классический», высоко предрасполагающий генотип DRB1*04-DQA1*0301- DQB 1*0302 / DRB1*17- DQA1*0501- DQB1*0201 в контрольной группе бурят не наблюдается, а у больных сахарным диабетом 1 типа частота его составляет 0,068 (в европеоидной группе больных сахарным диабетом 1 типа - 35%). Гаплотип DRB1*08- DQA1*0301-DQB 1*0302 является наиболее предрасполагающим гаплотипом, а гаплотип DRB1*04- DQA1*0301- DQB 1*0302 - менее предрасполагающим к развитию сахарного диабета 1 типа в бурятской популяции. У больных сахарным диабетом 1 типа только гаплотип DRB1*11- DQA1*0501-DQB 1*0301 имеет умеренно протективные свойства, остальные - промежуточные.

4. Исследование полиморфизма 49A/G гена CTLA4 не выявило ассоциации с заболеваемостью сахарным диабетом 1 типа в бурятской популяции.

5. У больных сахарным диабетом 1 типа бурятской популяции отмечается гиполипопероксидация по сравнению с больными сахарным

диабетом 1 типа русской популяции: у детей и подростков отсутствует накопление малонового диальдегида, а у взрослых больных - диеновых конъюгатов, двойных связей, кетодиенов и сопряженных триенов. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа бурятской популяции отсутствует активация перекисного окисления липидов относительно контрольной группы детей и подростков - бурят. У взрослых, больных сахарным диабетом 1 типа, бурятской популяции перекисное окисление липидов характеризуется накоплением диеновых конъюгатов и двойных связей относительно контрольной группы бурят. У больных сахарным диабетом 2 типа бурятской популяции перекисное окисление липидов не отличается от ли-попероксидации больных сахарным диабетом 2 типа русской популяции, а по сравнению с контрольной группой бурят - накапливаются двойные связи и малоновый диальдегид.

6. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа бурятской популяции состояние антиоксидантной системы характеризуется снижением а-токоферола по сравнению с детьми и подростками с сахарным диабетом 1 типа русской популяции и снижением концентрации а-токоферола и активности супероксиддисмутазы относительно контрольной группы детей и подростков бурятской популяции. У взрослых, больных сахарным диабетом 1 типа, бурятской популяции антиоксидантная система характеризуется повышением антиокислительной активности, снижением а-токофе-рола относительно больных русской популяции и снижением супероксид-дисмутазной активности с увеличением антиокислительной активности по сравнению с контрольной группой бурят. У больных сахарным диабетом 2 типа бурятской популяции антиоксидантная система характеризуется повышением концентрации восстановленного глутатиона относительно больных сахарным диабетом 2 типа русской популяции, а по сравнению с контрольной группой бурят - повышением супероксидцисмутазной активности, концентрации а-токоферола, уровня антиокислительной активности, снижением содержания окисленного глутатиона.

7. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа и взрослых, болеющих сахарным диабетом 1 типа, бурятской популяции процессы перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы не отличаются и не зависят от возраста пациентов. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа русской популяции, состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы характеризуется повышением антиокислительной активности относительно взрослых, болеющих сахарным диабетом 1 типа, русской популяции.

8. Для взрослых с сахарным диабетом 1 типа бурятской популяции характерно снижение уровней диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, а-токоферола и активности супероксиддисмутазы с повышением содержания окисленного глутатиона относительно больных сахарным диабетом 2 типа бурятской популяции. Для взрослых с сахарным диабетом 1

типа русской популяции характерно снижение уровня малонового диаль-дегида, а-токоферола, ретинола с повышением концентраций восстановленного и окисленного глутатиона по сравнению с больными сахарным диабетом 2 типа русской популяции.

9. У больных сахарным диабетом 1 типа русской популяции повышены коэффициент соотношения молочная кислота/пировиноградная кислота и уровень лактата относительно контрольной группы русских, а у больных бурятской популяции увеличен только коэффициент соотношения молочная кислота/пировийоградная кислота относительно контрольной группы бурят.

10. Модели дискриминантного анализа показывают различия в состоянии перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы между больными сахарным диабетом бурятской и русской популяций. Модели кластерного анализ! позволяют выделить наиболее значимые метаболические показатели у больных сахарным диабетом бурятской популяции. К прогностическям факторам риска раннего развития микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 1 типа относятся возраст и метаболические показатели: содержание диеновых конъюгатов, уровень общих липидов и псказатель антиокислительной активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты по исследованию генов НЬА II класса и полиморфизма 49А/в гена СТЬА4 у здоровых бурят и больных СД 1 типа бурятской популяции могут быть использованы при проведении эпидемиологических работ, изучении патогенетических механизмов и для прогноза СД.

2. Результаты, полученные при изучении заболеваемости и распространенности СД 1 типа в бурятской популяции, могут быть использованы в изучении эпидемиологии сахарного диабета, прогнозирования его развития и планирования медико-социальной помощи больным.

3. Особенности функционирования системы ПОЛ-АОС у больных СД 1 и 2 типа могут использоваться для оценки состояния больных и при выборе антиоксидантной терапии. Для прогнозирования течения СД 1 типа и формирования групп «повышенного риска» по развитию СД необходимо исследование информативных метаболических показателей.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бардымова Т.П. Перекисное окисление липидов и антиокси-дантная система у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа /Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, Н.Г. Карлова и др. //Бюл. ВСНЦ СО РАМН,- 2004.- №3. - С.35-38.

2. Бардымова Т.П. Перекисное окисление липидов и антиокси-дантная система у больных сахарным диабетом 1 типа /Т.П. Бардымова, Н.Г. Карлова, Л.И.Колесникова и др. //Человек и здоровье: Тез.докл. Все-рос. конгр. - Иркутск, 2004. - С.55-56.

3. Бардымова Т.П. Перекисное окисление липидов и антиокси-дантная система у больных сахарным диабетом 2 типа /Т.П. Бардымова, C.B. Тюменцева, Л.И.Колесникова и др. //Человек и здоровье: Тез.докл. Всерос. конгр. - Иркутск., 2004. - С.56-57.

4. Suturina L.V. Peculiarities of pubertal development and gonadotrophs function of the hypophysis in girls with diabetes mellitus of the 1-st type / L.V. Suturina, O.Ya. Leshchenko, T.P. Bardimova // J. Int. Soc. Gyn. Endocr.-2004.-31.-P.245.

5. Даренская M.А. Современные представления о патогенезе сахарного диабета 1 типа /М.А. Даренская Л.И.Колесникова, Т.П. Бардымова и др. // Сибирь-Восток. - 2004. - №8. - С.17-21

6. Бардымова Т.П. Функция щитовидной железы у больных сахарным диабетом 1 типа /Т.П. Бардымова, Н.Г. Карлова //Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы XII-й науч.-практ. конф. - Иркутск, 2004,- С.10-11.

7. Бардымова Т.П. Особенности пероксидации липидов и система антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа// Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы XII-й науч.-практ. конф,- Иркутск, 2004.- С.9-10.

8. Бардымова Т.П. Механизмы репродуктивных нарушений у мужчин, больных сахарным диабетом /Т.П. Бардымова, Л.В. Беленькая, Н.Г. Карлова и др.// Сибирь-Восток. - 2004. - №10. - С.26-28.

9. Карлова Н.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидапт-ная система у больных сахарным диабетом 1 типа /Н.Г. Карлова, Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова //Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2005.- №1.-С.42-44.

10. Бардымова Т.П. Перекисное окисление липидов и антиокси-дантная система у больных сахарным диабетом 1 типа бурятской национальности /Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, В.А. Петрова //Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2005,- №4. - С.130-131.

11. Бардымова Т.П. К вопросу об этиологии и патогенезе сахарного диабета 2 типа /Т.П. Бардымова //Сибирь-Восток. - 2005. - №11.- С.27-30.

12. Бардымова Т.П. Перекисное окисление липидов, антиокси-дантная система у больных сахарным диабетом и факторы внешней среды /Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, М.И. Долгих //Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2006,- №1. - С.116-119.

13. Даренская М.А. Закономерности изменений показателей процесса пероксидациии липидов у практически здоровых в различные периоды становления репродуктивной системы / М.А. Даренская, Л.И.Ко-лесникова, Т.П. Бардымова и др. //Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2006,- №1.-С. 119-122.

14. Колесникова Л.И. Этнические особенности липидного и углеводного обмена у больных сахарным диабетом 1 типа /Л.И.Колесникова, Т.П. Бардымова, В.А. Петрова и др. //Бюл. ВСНЦ СО РАМН,- 2006.- №1.-С.127-130.

15. Бардымова Т.П. Процессы липопероксидации и антиоксидант-ная система у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа /Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, В.А. Петрова //Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2005. -№6. -С.8-11.

16. Бардымова Т.П. Перекисное окисление липидов и антиокси-дантная система у больных сахарным диабетом 2 типа /Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, В.А. Петрова // Бюл ВСНЦ СО РАМН.- 2005.- №6.-С.11-14.

17. Бардымова Т.П., Клинические и метаболические особенности сахарного диабета 1 типа у больных бурятской популяции: Метод, рекомендации. /Т.П. Бардымова, Н.Г.Карлова, Л.И. Колесникова и др., ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН,- Иркутск, 2005 - 26 с.

18. Лещенко О.Я. Методы диагностики и лечения антиоксидант-ной недостаточности у девочек и девушек, больных сахарным диабетом 1 типа: Метод, рекомендации. /О.Я. Лещенко, Л.В. Сутурина, Т.П. Бардымова и др., ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.- Иркутск, 2005 - 23 с.

19. Бардымова Т.П. Распространенность сахарного диабета 2 типа в г. Иркутске по результатам скрининга /Т.П. Бардымова, Е.Д. Гвон, Н. В. Алексейчикова и др. //Актуальные проблемы современной эндокринологии: Материалы науч.-практ. межрегион, конф. - Новосибирск, 2005.-Матер. науч-практ. межрегион, конф.- Новосибирск, 2005. - С.70-71.

20. Бардымова Т.П. Состояние антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, М. И. Долгих //Актуальные проблемы современной эндокринологии: Материалы науч.-практ. межрегион, конф. - Новосибирск, 2005 - С. 72-73.

21. Бардымова Т.П. Перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом 1 типа /Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, В.А. Петрова

//Актуальные проблемы современной эндокринологии: Материалы науч-практ. межрегион, конф. - Новосибирск, 2005. - С. 73-74.

22. Бардымова Т.П Перекисное окисление липидов, антиоксидант-ная система у больных сахарным диабетом /Т.П. Бардымова, С.В. Тюмен-цева, Л.И. Колесникова // Медицина и качество жизни.- 2005.- №4. - С.10.

23. Бардымова Т.П. Перекисное окисление липидов и антиокси-дантная система у больных сахарным диабетом/ Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, С.В. Тюменцева //Клинические исследования лекарственных средств: Материалы 5-ой Междунар. конф., 13-14 октября 2005 г.- М., 2005.- С. 19.

24. Бардымова Т.П. Окислительный стресс у больных сахарным диабетом /Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова //Бюл. ВСНЦ СО РАМН.-2005.- №5. - С.183-186.

25. Бардымова Т.П. Процессы свободнорадикального окисления у больных сахарным диабетом /Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, М.И.Долгих //Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: Материалы Рос. науч. конф с межд. участием, 25-27 января 2006 г.Курск, 2006. - Т. 1,- С.512.

26. Иванова О.Н. Гены II класса и риск развития сахарного диабета 1 типа в двух этнических группах /О.Н. Иванова, Т.П. Бардымова, С.А. Прокофьев и др. //Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: Материалы Рос. науч. конф с межд. участием, 25-27 января 2006 г.- Курск, 2006.-Т.1,- С.239.

27. Bardimova Т.Р. Ethnic peculiarities of lipid Peroxidation and anti-oxidant system state / T.P. Bardimova, L.I. Kolesnikova, V.A. Petrova and all. // The 13-th International Congress on circumpolar health: The abstract booc., June 12-16,2006,-Novosibirsk., 2006.-P.35.

28. Dedov I.I. Polymorphism of CTLA4(49 A/G) gene in patients of buryat population with the 1 type diabetes // I.I. Dedov, L.I. Kolesnikova, T.P. Bardimova et all. // The 13-th International Congress on circumpolar health: The abstract booc., June 12-16,2006,-Novosibirsk., 2006.-P.63.

29. Бардымова Т.П. Процессы свободнорадикального окисления у больных сахарным диабетом / Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, С.В. Тюмеицева и др. //Гигиена, организация здравоохранения и профпа-тология: Материалы XLI науч.-практ. конф. с междунар. участием, 2006 г.Новокузнецк, 2006. - С. 16-17.

30. Бардымова Т.П. Этнические особенности антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа /Т.П.Бардымова, Л.И. Колесникова, М.А. Даренская //Медицинские и социальные проблемы геронтологии: Материалы межрегион, науч. конф., июня 2006 г. - Иркутск, 2006,-С. 19-20.

31. Бардымова Т.П. Показатели липопероксидации и антиокси-дантная система у больных сахарным диабетом /Т.П. Бардымова, Л.И. Ко-

лесникова, C.B. Тюменцева и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. XIII Росс. Нац. конгр. - М., 2006. - С.86.

32. Дедов И.И. Полиморфизм генов HLA класса II и CTLA4 здоровых бурят и больных сахарным диабетом 1 типа в Бурятской Республике /И.И. Дедов, Л.И. Колесникова, О.Н. Иванова, Т.П. Бардымова и др. //Сахарный диабет,- 2006. - №1. - C.2-S.

33. Кругличенко O.A. Состояние щитовидной железы у больных сахарным диабетом /O.A. Кругличенко, Е.Х. Лемешко, Е.С. Сергеева, Н.В. Сичкар, Т.П. Бардымова и др. //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых, 7 ноября 2006 г.- Иркутск, 2006. - С. 19-20.

34. Тюменцева C.B. Перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом 1 типа / C.B. Тюменцева, Т.П. Бардымова, Л.И. Колес-никова//Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы межрегион. науч.-практ. конф. молодых ученых, 7 ноября 2006 г.- Иркутск, 2006. - С.47-48.

35. Bardimova Т.Р. Processes of lipid peroxidation and antioxidative defence in patients of buryat nationality with diabetes mellitus of 1 type/ T.P. Bardimova, L.I. Kolesnikova, V.A. Petrova// Chiese J of pathophysiology.-2006.-Vol.22.-N13.-P.-409.

36. Дедов И.И. Диабетогенные гаплотипы локуса HLA класса и риск развития сахарного диабета 1 типа в трех этнических группах России /И.И. Дедов, О.Н. Иванова, С.А. Прокофьев, Т.В. Южакова, Т.П. Бардымова и др.// Высокие медицинские технологии: Материалы V Всерос. конгр. эндокринологов, 30 октября-2 ноября 2006 г.- М., 2006.- С. 30.

37. Колесникова Л.И. Процессы липопероксидации и антиокси-дантная защита у больных сахарным диабетом бурятской популяции /Л.И. Колесникова, Т.П. Бардымова //Высокие медицинские технологии: Материалы V Всерос. конгр. эндокринологов, 30 октября-2 ноября 2006 г,-М., 2006. - С. 146.

38. Бардымова Т.П. Распространенность сахарного диабета 2 типа у жителей Иркутска по результатам скрининга / Т.П. Бардымова, Н.В. Алек-сейчикова, А.И. Ампилогова и др. // Высокие медицинские технологии: Материалы V Всерос. конгр. эндокринологов, 30 октября-2 ноября 2006 г,-М., 2006.-С. 71.

39. Бардымова Т.П. Процессы липопероксидации м антиоксидант-ная защита у больных сахарным диабетом/ Т.П. Бардымова, Л.И. Колесникова, С. В. Тюменцева и др. // Паллиативная медицина и реабилитация.-2006,- №2. - С.6.

40. Дедов И.И. Клинические, генетические и метаболические особенности сахарного диабета у больных бурятской популяции / И.И. Дедов, Л.И. Колесникова, Т.П. Бардымова // Сахарный диабет.- 2006.-№3.-С.2-5.

41. Способ прогнозирования течения сахарного диабета 1 типа: заявка/ Т.П. Бардымова, И.И. Дедов, Л.И. Колесникова и др. - заявка № 2006124937/14, приоритет от 11.07.2006 г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная активность крови

АОС - антиоксидантная система

Дв.св. - двойные связи

ДК - диеновые коньюгаты

ДН - диабетическая нефропатия

ДП - диабетическая полинейропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

КД и СТ - кетодиены и сопряженные триены

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МК - молочная кислота (лактат)

ОЛ - общие липиды

ПВК - пировиноградная кислота (пируват) ПОЛ - перекисное окисление липидов СД - сахарный диабет СОД - супероксиддисмутаза

БАР ДЫМОВА ТАТЬЯНА ПРОКОПЬЕВНА

ЭТНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА У НАРОДОВ ПРИБАЙКАЛЬЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Формат 60x84^/,.

Бумага ЗуеЬзСорь Уел п.л. 2,3. Уч -изд л. 1,6 Тираж 100. Заказ 1/9.

Отпечатано в РИО ГИУВа Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302, тел. 46-69-26.

 
 

Оглавление диссертации Бардымова, Татьяна Прокопьевна :: 2007 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I, ОБЗОР ЛИТЕРАТУ РЫ

1. ]. Распространенность сахарного диабета в мире н в России.—.

1.2. Иммуногенетичсскис аспекты сахарного диабета I типа. -.

1.3. Значение адаптации больных сахарным диабетом к факторам внешней среды.

1.4. Современное состояние вопроса о патогенетических механизмах сахарного диабета Т типа.-. .5. Современное состоя» не вопроса о патогенетических механизм ах сахарного диабета 2 типа.

1.6. Изменения метаболических показателей при сахарном диабете t н 2 типа

1.6.1. Значение и рази псрскнсногп окисления лмгшдав и норме и при сахарном диабете \ и 2 типа.

J.6.2. Значение н роль аитноксидактной системы » норме и при сахарном диабете t и 2 типа.„.„„

1.6,3, Роль пнрувата н лактата а норме н при сахарном диабете.J

1.7 Роль дислипопрогениемим в развитии сосудистых осложнении при сахарном диабете .„.„„

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И М ЕТОДЫ ИССЛЕДОВА Н И Я

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ЗЛ, Заболеваемость и распространенность сахарного диабета 1 тина а

Республике Буряш.,.,,.„

3.2. Клинические особенности у больных сахарным диабетом I тина бурятской популяции I типа.

3.3 Гены HLA II класса у практически здоровых бурят и у больных сахарным диабетом I типа бурятской популяции.

3.4 Полиморфизм гена CTLA4 A/G у больных сахарным диабетом

1 типа бурятской популяции.1 IS

3.5. Состояние псрекиского окисления лнпидов у больных сахарным диабетом

3.51, Состояние перекненого окисления лнпидов у детей и подростков, больных сахарным диабетом I типа.

3.5.2. Состояние перекмекого окисления лнпидов у больных сахарным диабетом I типа взрослого возраста.,.„.,.„„

3.5.3, Состояние перекненого окисления лнпидов у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.6. J t и и иды и липонротсины у больных сахарным диабетом.„„

3.7. Состояние антноксидантной системы у больных сахарным диабетом

3.7.1, Состояние антноксидантной системы у детей и подростков, больных сахарным диабетом I ща.1И

3.7.2, Состояние антноксидантной системы у больных сахарным диабетом 1 типа взрослого возраста.

3.7.3, Состояние антиоксилантной системы у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.8. Состояние псрскисного окисления лнпидов и антиоксилантной системы у больных сахарным диабетом г. Иркутска

3.8.1. Свободнораднкальные процессы у детей н подростков, больных сахарным диабетом, проживающих в г. Иркутске.,,.„

3.8.2. Свободнораликальные процессы у взрослых. больных сахарным диабетом I типа, проживающих а г. Иркутске.„

3,8.3. Свободиоралнкальные процессы у взрослых, больных сахарным диабетом 2 типа, проживающих в г. Иркутске.

3 9 Состояние перскненого окисления ли пилон и антиоксидат ной системы у больных сахарным диабетом в зависимости от возраста нтнпа диабета

3.10. Сравнительная характеристика показателей лактвта н пнрувата у больных сахарным диабетом бурятской популяции.-.

3,11 Сравнительная оценка информативности метаболических показателей у больных сахарным диабетом 1 и 2 тина русской и бурятской популяций.». ,.„„.,, .».

 
 

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Бардымова, Татьяна Прокопьевна, автореферат

Актуальность проблемы. В структуре эндокринных заболеваний сахарный диабет (СД) занимает лидирующее положение. Вследствие быстрого роста заболеваемости, высокой смертности, ранней ннвалидизацин лиц молодого, трудоспособного возраст, снижения качества жизни, СД представляет важную не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003; Klein R-. 1995; Zimrncl P., 1999),

Эпнлсмнологнчсскнс исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом, обнаружили заметный рост числа больных СД (Дедов ИИ., 1998, Кураева Т.Л., 1998; Zimmet Р., 1999; Kahn C.R., 2000). Больных СД в мире насчитывается около 135 млн., и их количество ежегодно увеличивается на 5-7 % (Балаболкии М И., 2000; Bingky P,V.T 1993), Каждые 10-15 лет количество больных диабетом удваивается, По данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения к 2025 году прогнозируемое число больных СД достигнет 300 млн, человек (McCarty D„ 5997; WHO, 1994), В России количество бальных СД составляет 8 млн. человек, из них 300 тысяч россиян болеют СД 1 типа (Карпова И.А., З&левская А.Г., 2001; Мкртумян A.M., 2002; Сунцов Ю.И., Кудрякова С В., Болотская ЛЛ. 2002).

В разных странах и регионах распространенность СД значительно варьирует, Известно, что заболеваемость СД 1 типа увеличивается с юга на север и с востока на запад, Наиболее высокая частота заболеваемости СД отмечается а Скандинавских странах (Финляндии, Швеции, Дании) и составляет 50 случаев на 100 тыс. населения, а низкий уровень (1-2 %) -зарегистрирован в странах Востока (Корея, Япония) (Williams G., Pickup J- С., 2003),

Существенная роль в развитии СД принадлежит наследственной предрасположенности, исследованиями показано, что в разных популяциях отмечается различная степень генетической предрасположенности

Балабол кин М.И. Дедов И.И. 2000; Дедов И.И., Петеркова В.А., 2003; Amundsen S. Naluai A., Ascher H., 2004), В этой связи необходимо учитывать популяпнонные различия встречаемости антигенов HLA - системы с оценкой риска для каждой популяшш (Зилов А.В. 199S; Осокнка И.В., 2000; Хедрик Ф., 2003).

Рост заболеваемости СД происходит независимо от успехов, достигнутых в изучении разных аспектов развития заболевания, разработки новых способов диагностики, внедрения современных методов лечения (Миленькая Т.М., 1999; Терешснко С.Н., Голубев А.В., 20Q3; Burdcc Т.М-, Sandstrom Р.А., 1994; Pru J.K., Lynch MP., Davis J.S. ct a]., 2003), До настоящего времени остаются еще недостаточно изученными некоторые метаболические механизмы, определяющие взаимосвязь между нарушением гомеостаза глюкозы и развитием диабета. Перспективным в этом направлении является изучение метаболических процессов, представляющих основу для дальнейшей разработки диагностических тестов и возможной коррекции обменных нарушений- Неоспоримо доказано, что основной причиной развития поздних сосудистых осложнений диабета является гнпергликемня (Kahn C.R-, 2000; The Diabetes Control-, 2000). Накапливается все больше сведений о том» что повреждающее действие гипергликемин опосредуется свободными радикалами (Балаболят М.И, Клебанова £,M.t 2000; Бондарь. И.А., Клнмонтов В В., 2001; Смирнова О.М, Инконоде Т.В., 2003). В последнее время в механизмах развития СД и его осложнений важное значение придается активации процессов перекненого окисления лкпндов (ЛОЛ) н антнокендантной системе (АОС) (Хоробрых 0.10., 1998; Смирнова О.М., Горелышсва В.А., Дедов И И., 1999; Нелаева A.A.t Александрова Е.АЧ Нелаева Ю.В., 2001; Субботина Т.Н., 2003, Крылова О.Л,, 2005).

Перокснды лнпидов относятся к метаболитам нормально функционирующей клетки, но их накопление приводит к окислению тноловых соединений н SH-групп белков, увеличивает проницаемость мембран. способствует денатурации белков, подавляет активность ферментов* тормозит гликолиз и цикл трнкарбоновых кислот, приводит к гибели клетки (Колесникова Л,И., 1993; Лаикин В.З., Тнхазе А.К., Белеиков Ю.Н., 2001; Меньшикова EJ»., Лаикин В.З. Зенков Н,К„ 2006; Cheescman К,Н„ 1993; Sweitenham E.t Wining Р.К., Salvalor B.A., 2005), AOC контролирует процессы ПОЛ, участвует а ликвидации последствий окислительного стресса, ь ее состав входят ферментативные и неферментативные компоненты (Владимиров Ю.А., 1998.2000; Лаикин В.З., Тнхазе А.К„ Белеиков Ю.Н., 2004).

Генетические исследования, проводимые среди различных этнических групп, представляют несомненный интерес, так как генетические факторы остаются стабильными. Использование межпопуляцнонного подхода при изучении ассоциаций генов является одним из наиболее перспективных для установления генетических основ СД В бурятской популяции анализ риска развития СД 1 типа, снизанного с наличием предрасполагающих и Протективных аллелей генов HLA - системы, не проводился.

Это свидетельствует об очевидной необходимости дальнейшего изучения вопросов, связанных с изучением этнических аспектов СД, его распространенности, а также генетических факторов предрасположенности .

Цель исслед ованнн Изучить клинические, генетические, метаболические особенности, характер развития сахарного диабета и его поздних сосудистых осложнений у народов Прибайкалья.

Задачи исследования;

1. Изучить распространенность, заболеваемость и клинические особенности сахарного диабета 1 типа у больных бурятской популяпии.

2, Исследовать гены HLA II класса и полиморфизм 49A/G гена CTLA4 у здоровых бурят и больных сахарным диабетом I типа бурятской популяции,

3. Установить закономерности изменений перекисного окисления липндов, состояния антнокендантпой системы и лнпидного спектра у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в Прибайкалье.

4. Изучить взаимосвязь уровней лактата н пиру вата при сахарном диабете в зависимости от этнического фактора.

5. Разработать наиболее информативные, прогностические, метаболические показатели сахарного диабета I и 2 типа в Прибайкалье.

Научная новизна

Впервые изучены заболеваемость и распространенность сахарного диабета 1 типа и установлены его клинические особенности в бурятской популяции. Впервые установлено, что заболеваемость и распространенность СД I типа » бурятской популяции существенно ниже российских показателей и составляют 0,73 н 24,18 на 100 тыс- населения соответственно. Впервые показано, что частота поздних сосудистых осложнений у больных СД I типа бурятской популяции ниже средне-статистических российских показателей и составляет -диабетической нсфропатии - 10,6 %, диабетической ретинопатии - 22,7 %. Приоритетом является изучение полиморфизма 49A/G гена CTLA4 в контрольной группе и у больных СД I типа бурятской популяции. Впервые установлено, что исследование полиморфизма 49AG геиа CTLA4 не выявило ассоциацию с заболеваемостью СД 1 типа в бурятской популяции. Приоритетными явл иются данные о том, что гаплотип DRBI *08~ DQ А1 *0301 -DQB 1*0302 является гаплотипом наиболее предрасполагающим к развитию СД 1 типа в бурятской популяции, гаплотип DRB1*04- DQA1*0301- DQB1*0302 является гаплотипом менее предрасполагающим, а частота «классического», высоко предрасполагающего генотипа в европеоидных популяциях DRB1*Q4-DQA 1*0301- DQB 1*0302/ DRB 1*17- DQA1*0501- DQBl*0201 у больных бурятской популяции составляет только 0,068, Новым является установление отсутствия атерогенной диелнпопротеннемни (повышения холестерина, триглицеридов, лнпопротенной очень низкой плотности при СД 1 типа, увеличения холестерина при СД 2 типа) у больных СД бурятской популяции. Приоритетными являются данные о снижении процессов псрекисного окисления липидов у больных СД 1 типа бурятской популяции по сравнению с больными русской популяции: у детей и подростков отсутствует накопление МДА, У взрослых больных • ДК, Дв.св., КД н СТ. В то же время показано, что процессы лшюперокеидации у больных СД 2 типа русской и бурятской популяций не отличаются. Впервые установлены особенности механизмов АОС у больных СД бурятской популяции в сравнении с больными русской популяции, которые заключаются в снижении концентрации ci-токоферола у детей, подростков и взрослых с СД I типа; в повышении АОА у взрослых, болеющих СД 1 типа; в увеличении концентранши восстановленного глутвтнона у больных СД 2 типа. Доказаны различия между группами взрослых больных СД 1 типа русской и бурятской популяций по графу взаимной близости (удаленности) в дешггнмерном пространстве на основании расстояния Махаланобнса. Для групп больных СД I и 2 типа русской н бурятской популяций, проживающих в г, Улан-Удэ, и групп больных СД I и 2 типа русской популяции, проживающих в г, Иркутске, выделены наиболее информативные признаки методом днекриминантиого анализа с построением графика в трехмерном пространстве, на основании чего предложен новый способ прогнозирования течения СД 1 типа.

Няучио-ггрлкгнческан значимость работы

Установлена распространенность и заболеваемость СД I типа в бурятской популяции и в Республике Бурятия. Показаны особенности характера течения сахарного диабета I типа у больных бурятской популяции. Результаты по исследованию HLA II класса и полиморфизма 49A/G гена CTLA4 позволяют использовать их для разработки диагностических критериев и прогнозирования течения заболевания. Полученные данные позволяют расширить представления о состоянии и функционировании системы ПОЛ-АОС у больных СД, что дает возможность выделит и этнические особенности СД и раскрыл» некоторые патогенетические механизмы развития заболевания, На основании установленных наиболее информативных метаболических признаков предложен способ прогнозирования течения СД I типа.

Основные положении, выносимые не защиту;

I . Заболеваемость и распространенность СД I типа в бурятской популяции существенно ниже российских показателей. Течение заболевания у больных СД I типа бурятской популяции характеризуется низкой частотой поздних сосудистых осложнений. Для больных СД бурятской популяции не характерно формирование атсрогенной диелнпидсмии по сравнению с больными русской популяции.

2. HLA Л - профиль бурят существенно отличается от русских: частота предрасполагающих к СД I типа гаилотнпов в группе бурят в 2,5 раза ниже, частота ттротектнвных - существенно выше. Полиморфизм 49A/G гена CTLA4 не ассоциирован с заболеваемостью СД I типа в бурятской популяции.

3. У больных СД 1 типа бурятской популяции снижены процессы ПОЛ по сравнению с русскими больными. Для взрослых, болеющих СД I типа, установлено накопление ДК и Дв.св, для больных СД 2 типа -увеличение МДА н Дв.св. по сравнению с соответствующими контрольными группами бурят.

4. Состояние АОС у больных СД бурятской популяции характеризуется по сравнению с русскими больными следующим: у детей и подростков с СД 1 типа - снижением концентрации альфа-токоферола, у взрослых, больных СД 1 типа, - дополнительным повышением антиокислительной активности, а у больны* СД 2 типа - увеличением содержания восстановленного глутатиона.

Внедрение в практику

Материалы исследования внедрены в работу эндокркнологического центра Республиканской клинической больницы им. Н.А.Ссмашко г. Улан-Уда и эндокринологических отделений Городской клинической больницы № 8, клиники ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН, госпиталя ветеранов войн г. Иркутска Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах эндокринологии, семейной медицины, клинической фармакологии ГОУ ДПО Иркутского ГИУВа, н работе лабораторий эндокринологии и гинекологической эндокринологии ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН,

Апробация работы

Апробация материалов диссертации проведена на расширенном заседании ученого совета ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН- Материалы работы Представлены на заседаниях ассоциаций врачей-терапевтов и эндокринологов (г, Иркутск, 2003, 2005 и г. Улан-Удэ. 2004, 2005), на научно-практической конференции «Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения» (г. Иркутск, 2003), Всероссийской конференции «Человек н здоровье» (г. Иркутск, 2004), конференции «Сибздравоохраненне» (г. Иркутск, 2004), XfJ научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (г. Иркутск, 2004), региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы днабетологин» {г.Иркутскт 2005), Российской научной конференции с международным участием «Мсдико-биологнчеекие аспекты мультнфакториальной патологии» (г, Курск, 2006), конференции, посвященной 30-летню ГУ НИИ КПГГО СО РАМН (г. Новокузнецк, 2006), на межрегиональной научной конференции «Медицинские и социальные проблемы геронтологии» (г. Иркутск, 2006), на XJJJ Международном конгрессе по Приполярной медицине (г. Новосибирск, 2006), 32 на V Международном конгрессе по патфнэиологнн (г. Пекин, Китай. 2006), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (г, Москва, 2006).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 41 печатных работах, изданных в отечественной и зарубежной печати.

Структура н объем диссертации

Диссертация изложена на 3(5 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований н их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 53 рисунками Список литературы включает 457 источников.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Этнические аспекты сахарного диабета у народов Прибайкалья"

ВЫВОДЫ t. Показатели заболеваемости и распространен пост и сахарного лнабета I типа в бурятской популяции ниже соответствующих российских показателей и составляют 0.73 н 24.18 на 100 тыс, населения. Лишь 0,02 % лиц бурятской популяции болеют сахарным диабетом I типа, среди больных превалируют мужчины,

2. У больных сахарным диабетом I типа бурятской популяции реже развиваются поздние сосудистые осложнения, чем в обшей популяции больных сахарным диабетом 1 типа (по данным регистра РФ): диабетическая ретинопатия наблюдается у 22,7 % больных, диабетическая нефронатня - у 10,6 диабетическая полинейропатня - у 25.8 %. У больных сахарным диабетом бурятской популяции не выявлено атерогеиной днелипопротеинемнн (повышения холестерина, триглицерндов и ДПОНП при сахарном диабете ! типа; гнперхолестеринсмии при сахарном диабете 2 типа).

3. «Классический», высоко предрасполагающий пенонш DRB1*04-DQA 1*0301- 1Х)В] *0302 1 DRB1 * 17- DQAl*050i- DQBl*020t в контрольной группе бурят не наблюдается, а у больных сахарным диабетом J типа частота его составляет 0,068 (в европеоидной группе больных сахарным диабетом 1 типа - 35%). Гаилогип DRBl'08- DQA 1*0301- DQB 1*0302 является наиболее предрасполагающим гаплотипом, а гаплотип DRBle04- DQA 1*0301-DQB 1*0302 - менее предрасполагающим к развитию сахарного диабета I типа в бурятской популяции. У больных сахарным диабетом I типа только гаплотнп DRBI * 11- DQA 1*0501- DQB 1*0301 имеет умеренно протсктнвные свойства, остальные - промежуточные.

4. Исследование полиморфизма 49A/G гена CTLA4 не выявило ассоциации с заболеваемостью сахарным диабетом 1 типа в бурятской популяции.

5. У больных сахарным диабетом f тина бурятской популяции отмечается гиполнлоперокендацкя по сравнен ню с больными сахарным диабетом i типа русской популяции: у детей и подростков отсутствует накопление малонового лиальдегила, а у взрослых больных - диеновых конъюгатов, двойных связей, кетолненов и сопряженных триснов, У детей и подростков с сахарным диабетом ] типа бурятской популяции отсутствует активация перекис наго окисления лнпндов относительно контрольной группы детей и подростков - бурят. У взрослых, больных сахарным диабетом 1 типа, бурятской популяции перекисное окисление лнпндов характеризуется накоплением диеновых коньин-атов и двойных связей относительно контрольной группы бурят, У больных сахарным диабетом 2 типа бурятской популяции перекисное окисление лнпндов не отличается от лнпоиерокемдацин больных сахарным диабетом 2 типа русской популяции, а по сравнению с контрольной группой бурят - накапливаются двойные связи и малоновый днальдегид.

6. У детей и подростков с сахарным диабетом I типа бурятской популяции состояние антноксидантной системы характеризуется снижением о-токоферола по сравнению с детьми и подростками с сахарным диабетом 1 типа русской популяции и снижением концентрации а-токоферола и активности еупсроксилдисмугаэы относительно контрольной группы детей и подростков бурятской популяции. У взрослых, больных сахарным диабетом 1 типа, бурятской популяции антноксидангная система характеризуется повышением антиокиелнтелыюй активности. снижением а-токоферола относительно больных русской популяции и снижением супсрокснддисмутазнон активности с увеличением антнокислительнок активности гю сравнению с контрольной группой бурят. V больных сахарным диабетом 2 типа бурятской популяции антиоксидаитная система характеризуется повышением концентрации восстановленного глутатиона относительно больных сахарным диабетом 2 типа русской популяции, а по сравнению с кот рольной группой бурят повышением супсроксндднсмутаэной активности, концентрации п-токоферола. уровня антнокнелнтельной активности, снижением содержания окисленного глутатнона

7. У детей и подростков с сахарным диабетом I тина и взрослых, болеющих сахарным диабетом I типа, бурятской популяции процессы перекиси ого окисления липидов и состояние антнокендантной системы не отличаются и не зависят от возраста пациентов. У детей н подростков с сахарным диабетом 1 типа русской популяции состояние нерекненого окисления липидов и антнокендантной системы характеризуется повышением ан I «окислительной активности относительно взрослых, болеющих сахарным диабетом 1 типа русской популяции.

R, Для взрослых с сахарным диабетом \ типа бурятской популяции характерно снижение уровней диеновых коньюгатов, малонового днальдегида, н-токоферола и активности еуперокекдднемутазы с повышением содержания окисленного глутатнона относительно больных сахарным диабетом 2 тина бурятской попу ляпни, Для взрослых с сахарным диабетом 1 типа русской популяции характерно снижение уровня магаонового днальдегида, а-токоферола. ретинола с повышением концентраций восстановленного н окисленного глутатнона по сравнению с больными сахарным диабетом 2 типа русской популяции.

9, У больных сахарным диабетом 1 тнпа русской популяцнн повышены коэффициент соотношения молочная кнелота/пнровииоградная кислота и уровень лактата относительно контрольном группы русских, а у больных бурятской популяции увеличен только коэффициент соотношения молочная кнслотаЛшровнноградная кислота относительно контрольной группы бурят.

10. Модели дискримннантного анализа показывают различия в состоянии перекисного окисления липидов и антнокендантной системы между больными сахарным диабетом бурятской н русской популяций. Модели кластерного анализа позволяют выделить наиболее значимые метаболические показатели у больных сахарным диабетом бурятской популяции, К прогностическим факторам риска раннего развития микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом I типа относятся возраст и метаболические показатели: содержание дненоиых каиыогатов. уровень общих лиинлов и показатель антнокнслнтсльной активности.

11РАКТ И Ч КС KH F. PR КОМ E11ДАЦ11И

1. Результаты по исследованию генов HLA II класса н полиморфизма 49A/G гена CTLA4 у здоровых бурят н больных СД I тнпа бурятской популяции могут быть использованы при проведении эпидемиологических работ, изучении патогенетических механизмов и для прогноза СД

2. Результаты, полученные при изучении заболеваемости и распространенности СД I тнпа в бурятской популяции, могут быть использованы в изучении эпилемнологни сахарного диабета, прогнозирования его развития и планирования медико-социальной помощи больным.

3. Особенности функционирования системы ПОЛ-АОС у больных СД I и 2 тнпа могут использоваться для оценки состояния больных и при выборе антиокендантной терапии. Для прогнозирования течения СД I типа н формирования Групп «повышенного риска» по развитию СД необходимо исследование информативных метаболических показателей,

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы исследования внедрены в работу эндокринологического центра Республиканской клинической больницы ни- Н.А.Семашко г. Улан-Удэ н эндокринологических отделеннй Городской клинической больницы №8, клиники ГУ НЦМЭ ВСНЦСО РАМН. госпиталя ветеранов войн г. Иркутска. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах лидокриполоши, семейной медицины, клинической фармакологии ГОУ ДНО Иркутского ГИУВа, в работе лабораторий эндокринологии и гинекологической эндокринологии ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Бардымова, Татьяна Прокопьевна

1. Абусуев С.А. Отдаленные последствия применения пестицидов и заболеваемость сахарным диабетом в сельской местности / С.А. Абусуев. ДГ, Хачиров // Проблемы эндокринологии. 19%. - №5. -C.I2-I4.

2. Агаджанян И.А. Развитие идей А.Г1, Авцина в области экологической физиологии f ПЛ. Агаджанян И Вестник РАМИ. 2002. - №9. - С.50 -S3.

3. Аметов АС. Инсулиноеекреция и кнеулннорезнетентность: две стороны одной медали I А.С. Аметон И Проблемы эндокринологии. -2002.~Т.48.№3.~С.31 -37.

4. Аметов А.С. клетка: секреция инсулина в норме н патологии / А,С Аметов,. О М. Смирнова, М.В. Шестакова и др. М„ 2006. - 124 с.

5. Анализ генома. Методы: Пер. с англ. / Под ред. К.Дейвиса. М.: Мир. 1990.-246с.

6. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисей лнпидов в тесте с шобарбитуровои кислотой f Л,И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А, Кишкун //Лаб. дело. 1988, I -C.4I -43,

7. Арчаков А,И, Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. М.: Наука, 1975. -326с,

8. Балабол кии М.И, Генетические аспекты сахарного диабета / М.И. Балаболкнн, И.И. Дедов // Сахарный диабет. 2000. - Jwl - С. 2 - 9.

9. Балаболкой М.И. Диабетологня t М.И. Балаболкнн М Медицина, 2000. -672с.

10. Балабол кии М.И. Рол ь окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений днабега / М.И, Балаболкнн, Е.М. Клебанова И Проблемы эндокринологии, ■ 2000. Т.46, №6, - С.29 - 34.

11. Балаболкнн М.И. Инсулинорезистентность н ее значение а патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2 типа / М.И. БалаболкннНСахарный диабет, 2002.-№l.-С.12-20.

12. Бейлн Н. Статистические методы в бнологнн / Н. БсЙлн. М.: Иностранная литература, 1962. -271с.

13. Береэов Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березой. Б.Ф. Коровкин. М,; Медицина 1998. - 704с.

14. Биологические мембраны I Под. ред. П.В. Сергеева. М.: Медицина, 1973.-247с.

15. Бондарь. НА. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета / И.А. Бондарь. В.В. Климентов // Сахарный диабет. 2001. -Jfcl.-C.ll-12.

16. Боровиков В. Statisiiku: искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов / В.Боровнков. СПб: Питер. 2001. - 656с.

17. Велнчковскнй Б.Т. О патогенетическом направлении изучения факторов окружающей среды на здоровье населения t Б.Т. Велнчковский Н Вестник РАМН. 2003. - №3. - СЗ - 8,

18. Владимиров Ю.А, Свободные радикалы и антнокенданты / Ю.А, Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - №7. -С.43 - 51.

19. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А Владимиров И Сорос образовав жури. 2000. - №12. - С А 3 - 19.

20. Гаврилов В.Б. Снектрофатомсгрическое определение содержания гидроперекисей липндов в плазме крови / В,Б, Гаврил о в, МИ. Мишкорудная II Лаб. дело. 1983. - №3. - С.ЗЗ - 36,

21. Генетические маркеры и функция Р-клсток в ранних (доклинических) стадиях сахарного диабета типа I / Т.Л. Курасва (и др. // Сахарный диабет. 2002. 2. * С 2 ~ 5.

22. Генетический анализ семей с сибсами, больными сахарным диабетом I типа / В.В. Носиков и др. I Сахарный диабет. 2002. - Ml. - С 34 - 37.

23. Герасимов A.M. Формирование системы протинокнелороднон зашиты онанизма f A.M. Герасимов, Н.В. Делснян. М.Т. Швов. М„ 1998. -187с.

24. Гипоксия, Адаптация. Патогенез. Клиника / Под общей ред. Ю.Л. Шевченко. СПб.: ООО «ЭЛБМ-СПб», 2000. - 384с.

25. Гланд С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.- 126с.

26. Горел ышевв В, А, Перекис нос окисление лнлидов н состояние антиокеидантных ферментов у больных с впервые выявленным ннсулинзавнеимым сахарным диабетом Автореф. дне. . канд. мед. наук: 14,00,03 / ЭНЦ РАМН.-М, 1994 23с.

27. Дсвис Дж- С, Статистический анализ данных в геологин I Дж.С. Девнс.-М.: «Недра», 1990. Т. I. - 319с.

28. Девис Дж, С. Статистический анализ лаиных в геологии / Дж.С. Девис. М.: «Недра», 1990. - Т.2. - 427с.

29. Дедов И-И. О регистре сахарного диабета / И.И, Дедов, Ю.И. Сунцов, С.В, Кудрякова // Проблемы эндокринологии. 1995. - ХгЗ. - С.4 - 7.

30. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения! И-И. Дедов И Сахарный днабст. 1998. - №1- С. 12 - IS.

31. Дедов И.И. Проблемы н перспективы гнполнпндемнческой терапии при сахарном диабете ! И.И. Дедов, А, А, Александров Н Сахарный диабет. 2000. - №2 - С.9 - 13.

32. Дедов И.И, Федеральная целевая программа «Сахарный днабеги: Метод рекомендации / И.И. Дедов. М.В. Шестакова, М.А. Максимова. -М., 2002.-88с.

33. Дедов И.И. Новые возможности компенсации сахарного диабета типа I и профилактики его сосудистых осложнений: Пособие для врачей / И.И, Дедов. М.И. Балаболкии М.: «ИМА ■ Пресс». 2003. - Збе.

34. Дедов И.И, Сахарный диабет t И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М.: «Универсум паблншннг^, 2003. - 456с.

35. Дедов И.И. Дебют сахарного диабета у взрослых: Пособие для врачей / И.И. Дедов, М.: ЭНЦРАМН, 2004. - 43с.

36. Дедов ИЛ Детская эндокринология / И.И. Дедов. В,А. Петеркова М.г «Универсум паблншннг», 2003 595с.

37. Дементьева И.И. Мониторинг концентрации лактата и кислородного статуса для диагностики и коррекции гипоксии у больных в критическом состоянии / И.И. Дементьева // Клин диагностика. 2003. ■ Л?3,-С25-32.

38. Джанашня П.Х. Днслнпопротеннемнн: клиника, диагностика лечение. Учеб, пособие / ПХ. Джанашня. В.А. Наэаренко, С.А. Ннколенко. М.: РГМУ, 2000.-48с.

39. Джахангнров Т.Ц1, Сахарный диабет как проблема современной кардиологии / TJU. Джахангнров // Кардиология. 2005. - Т.45, №10. -С- 55-61.

40. Дзизнискнй А, А, Атеросклероз / А.А. Дзизннский. Иркутск: Изд-ао Иркутск, ун-та, 1997. - 280с.

41. Доборджлшидэе J1.M. Днслипидсмил: лиинды и лнпопротеины, метаболизм и участие в атерогеиеэе / Л.М. Доборджшнидзе, Н.А-Грацианский // Рус. мед, журн. 2000. - Т,8, №7, - С. 269 - 275.

42. Догадин С.А. Риск развития сахарного диабета у коренных жителей севера Сибири / С.А. Догадин U Сахарный днабет и его осложнения: Материалы IV Вссрос. конгр. зилокринологов 1 5 нюня 2001г. - СПб., 2001. -С.60.

43. Догадин С-А. Особенности углеводного и липидного обменов и распространенность ИНСД у населения Севера Сибири; Автореф. дне. д-ра мед. наук: 14.00.03. М 2002. - 28с,

44. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / E.F-, Дубинина И Вонр. мед. химии, 2001. - 1.47, J&6, - С.561 - 581,

45. Зайчик A.IJJ. Общая патофизиология / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. -СПб.: ЭЛБИ. 2001.-624с.

46. Занозина О.В. Роль свободиорадикальио опосредованного окислительного стресса в развитии диабетической полннейропатии I О.В. Занозина, Г.П. Рунов, К.М. Беляков И Сахарный диабет. 2004, -№3. - С,22 - 26.

47. Зарубина И В. Влияние бнметила на глутатионовую систему в печени крыс при острой гипоксии / И,В. Зарубина. О.Л. Миронова И Зкспсрнм- и клиннч. фармакология. 2002. - 1.65, ЛрЗ - С-28 - 30.

48. Зенков Л.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты I Н.К. Зснкоа. В.З. Ланкин, Е.Б. Менщикова. М,: МАИК «Наука I Интсрпсрноднкв». 2Q01 - - 343с.

49. Зенков Н.К. Фенольные аитнокенданты f Н.К, Зснкоа, Н.В. Кандалиниева, В.З. Ланкин И Новосибирск: СО РАМН. 2003, 328с.

50. Зилов А.В, Гены главного комплекса гистосовместимостн в прогнозировании риска в развитии ннсулннзависимого сахарною диабета: Авторсф. лис. . канд. мед. наук: 14.00.03 / ММ А им. И.М. Сеченова М„ 1998.-24с.

51. Игнатьева С Н Геоэкологический и физиологический подходы к оценке состояния здоровья студентов на европейском севере И С.Н. Игнатьева. Н.В.Соловьева // Экология человека. 2002.- №1.- С.34 - 35.

52. Исмаилов С.И. Терапия артериальной щпертензин у больных сахарным диабетом 2 типа / С.И. Исманлов, К.М. Яфасов, Н.З. С и рожи дли нова // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49, №2. -С-17 '22.

53. Ишунииа A.M. Эффективность антноксидантной терапии поздних диабетических осложнений сахарного диабета 2 типа: Автореф. лис. канд.мсл.наук: 14-00,03, 14.00.13 / РМА последипломного образования МЗРФ.-М., 2000. -21с.

54. Казаков С, А, Состояние перекненого окисления лнпндов. антноксидантной системы при декомпенсации сахарного лнабета и их роль в нарушении функция почек: Автореф, Дне. .канд. мед. наук: 14.00.05 /ОГМА. Омск. 1995, - 21 С,

55. Казначеев В.П. Эндоэкологня проблема XXI века / В.П. Казначеев Н Влияние загрязнения окружающей срелы на здоровье человека: Материалы 1 -й Всерос. науч. конф. с междунар. участием, 9 - 11 дек., 2002 г. - Новосибирск, 2002.-С.216 -217.

56. Калуев Л.В- К вопросу о регуляторной роли активных форм кислорода в клетке / Л.В. Каяуев // Биохимия. 1998, - Т.63, Вып.9. - С. 1303 -1306,

57. Капралов А.А. Физико-химические свойства и биологическая роль а -токоферолсвязывающих белков ! А.А. Капралов, Г,В, Петрова, Г.В. Данченко // Успехи соврем, биологии. 1993. - T.113, Вып.З. - C.3I3 -326.

58. Карлова И,А. Программа скрннннга сахарного диабета 2 типа в Санкт-Петербурге / И.А. Карпова. А.Г. Залсвская // Сахарный диабет. 2001. -№4. - С,2 - б.

59. Клебанов Г.И Антиоксидантная активность сыворотки крови / Г-И. Клебанов, Ю.О. Тесел к и н. И. Бабаенкова // Вестник РАМН. 1999 -Jfc2.-C.l5-2.

60. Клебанова Е.М. Функциональная активность р-кдеток, ннсулиноречнетеитностн, перекисное окисление липнлов н состояние антиокендантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа; Дне,канд. мед. наук: 14.00.03 /ЭНЦ РАМН. М-. 2004. - 105с.

61. Климов А.Н. Лнпнды, липопротенды и атеросклероз / Л И. Климов, Н.Г. Ннкульчева. СПб.: «Питер», 1995 - 298с.

62. Колесникова Л,И. Роль процессов перекисного окисления лнпндов а патогенезе осложнений беременности: Автореф. дне. .д-ра. мед. наук: 14.00.16j1 ВСНЦ СО РА МП. Иркутск. 1993 - 39с.

63. Кондратьева Е.И. Гены еннтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений / Е.И. Кондратьева. Т.В. Косянкова I/ Проблемы зндокрниопопш. 2002. - Т48, №2. - С.ЗЗ - 37.

64. Корнеев В.Д. Роль глутатиона в формировании метаболического ответа клетки на гипоксию / В.Д. Корнеев, И.А. Комисарова // Изв. РАИ. -1994. №4. - С.62 - 67.

65. Корчнн В. И. Перекис ное окисление лнпндов и его роль в патогенезе сахарного диабета / В,И. Корчнн // Материалы Всерос. науч. практ. конф. - Сургут, 2000. - С.251.

66. Кравец Е.Б. Молекулярные изменения мембраны эритроцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета I типа/ Е,Б. Кравеп, Н.В. Рязанцева, Н.М, Яковлева*'/ 3 Всерос. диабетол. конгр.- М., 2004. -С.,438.

67. Крылова О. Л. Состояние перскненого окисления лнпндов и антноксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа на разных стадиях диабетической нефроггатни: Автореф. дне. канд. мед. наук: 14.00.03. / ВМА нм, С.М, Кирова, С.-Пб, 2005. - 28 с.

68. Кудрякова С-В. Смертность среди больных сахарным диабетом по данным территориального регистра / С,В. Кудрякова, Ю.И. Сунцов // Сахарный диабет. 2001. - №2. -С-57 - 61.

69. Кулагина H I I- Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета I тнпа и его осложнений у летей в Оренбургской области / Е.П,

70. Кураева ТЛ, Популяниои но-генетнческнс и нммуногснетнческие аспекты риска развития ннсулннозавнснмого сахарного диабета: Дне,

71. Д-ра, мед наук: 14,00.03 / ЭНЦ РАМН, М,, 1998. - 208с,

72. Кураева ТЛ. Последние достижения И перспективы профилактики сахарного диабета \ типа IТЛ. Кураева, Е.В. Тнтовнч. В,А, Петерковз II Сахарный диабет. 2000. - Jfel.-С26 - 33.

73. Кураева ТЛ. Инсулинорсзмстонтность при сахарном диабете типа I у подростков; лечение снофором (метфотмнном) / Т.Л. Кураева // Сахарный диабет. 2003. ■ №1, - с.26 - 30.

74. Лаикин В Л. Свободнораднкалыше процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Лаикин, А,К. Тнхазе, Ю.Н, Белеиков Н Кардиология. 2000, - №7. - С.45 - 50,

75. Ланкнн В.З. Своболнораднкальные процессы в норме и при патологических состояниях I В.З. Ланкнн. А.К, Тнхазе. Ю.Н. Белеиков, -М-: РКНПК МЗ РФ, 2001. 78с.

76. Ланкнн В.З, Антиокснданты в комплексной терапии атеросклероза; pro et contra f В.З. Лаикин, А.К. Тнхазе, Ю.Н- Белеиков И Кардиология. -2004. №2. - С.72 -81.

77. Лосева В. А. Регистр сахарною диабета I тнпа (клиннко-энидемиологнческне особенности, качество реабилитации больных);

78. Анторсф. дне.*,*, канд. мед, наук: 14.00.03, 14,00.09 / МОНИКИ. М., 1999.-33с.

79. Луценко М.Т. Медицинская социология / М.Т. Луценко. В.А. Труфакин. Благовещенск, 2002, - 254с.

80. Манухнма Е.Б. Оксид а-юта в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите / Е.Б. Манухина // Вестник РАМН. * 2000. ■ №4. -С. Iti-21.

81. HLA-маркеры сахарного диабета i типа в тувинской популяции / И.В. Осокнна (и др.) / Сахарный диабет. 2001. -№4. - С.8 - 9.

82. Межпопу ляционный подход в установлении ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к ннсулшпавнснмому сахарному диабету / Л,Л. Алексеев и др.) Н Сахарный диабет 1998. - №1. - С-19 -21.

83. Межэтнические различия генов HLA II класса прн СД I типа / А.В. Зилов и др. И Сахарный диабет н его осложнения: Материалы IV Все рос. конф. эндокринологов I 5 июня 2001 г. - СПб., 2001. - С.76.

84. Миленькая Т.М. Диагностик» и лечение диабетической ретинопатии. Автореф. дне. . .д-ра мед. наук, - t4.00.04. / ЭНЦ РАМН. - М., 1999, -27с,

85. Миленькая Т.М. Ретинопатия у больных сахарным диабетом I типа /Т.М. Миленькая, Е.Г. Бессмертная, Л.Л- Болотская //Сахарный диабет • 2CIG0.-Jfel.-C.il -14,

86. Мкртумян A.M. К вопросу о профилактике сахарного диабета тнпа 2 / A.M. Мкртумян // Сахарный диабет. 2002. - №3. -С.48 - 50.

87. Мкртумян AM. О комбинированной терапии сахарного диабета типа 2 /A.M. Мкртумян // Сахарный диабет. 2002, - №3. - С.32 - 34.

88. Монгущ Б,Д. Эпидемиологическая обстановка по сахарному диабету среди взрослых коренных жителей республики Тыва по данным 2001 «•ода / Б.Д. Монгут It Эндокринология Сибири: Материалы Второй

89. Снбнр. конф, эндокринологов, 23 24 окт., 2003 г- - Красноярск. 2003. -СЛ19,

90. Мониторинг основных эпидемиологических характеристик сахарного диабета у детей в Москве / JLH, Щербачева и др. Н Сахарный диабет. -1999.—Jftl.-C.l3- 17.

91. Морозова Л.В. Адаптационный потенциал как показатель адаптационных возможностей организма / Л.В. Морозова, И.М. Газсева, Л.В. Соколова И Экология человека. - 2002. - J4»1. - С,20 - 22.

92. Мохорт Т.В. Динамика заболсвасмосгн сахарным диабетом 1 типа среди детей н подростков республики Беларусь, проживающих в различных экологических условиях / Т.В, Мохорт U Проблемы эндокринологии. 2004. - Т.50. - №6. - С.И - 18.

93. Кауменко CJL Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета I типа у детей и подростков Калиннш-радского региона / С.Л. Науменко, Т.Л. Кураева // Сахарный диабет. 2004. - №3 - С.8 - 13.

94. Нелаева А.А. Состояние перекненого окисления лнпндов в мембранах тромбоцитов у больных ИЗСД при кетоаиидозе и коррекция витаминами-антноксидантами / А.А. Нелаева, И.А. Трошнна // Сахарный диабет. -1999. - С.25 - 29.

95. Окислительный стресс / Е.Б. Меньшикова 1и др. М.: «Слово», 2006. -553с.

96. Пасечник H.H. Механизмы повреждающего действии активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях / ИЛ. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. 2001, - №4. С.З - 9.

97. И. I атофизиологня заболеваний ссрдсчно-сосудиетой системы: Пер. с англ.

98. Отв. ред. Л.Лилли, М,; ВИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 598с. . J 2. Пирогова М.Г. Некоторые особенности гомеостаза глюкозы у жителей Европейского Севера > М.Г. Пнрогова, Л.Г. Рувинова, В.П. Пащенко // Экология человека, - 2002. - №1. - С.32 - 33.

99. Рамова 3,Ф. Сахарный диабет в республике Башкортостан / З.Ф. Рамова. Т.В, Моругова. Д,У, Аллабердина // Эпидемиология н регистр сахарною диабета: Материалы Третьего Всерос. днабетол. конгр,. 24 27 мая 2004г.- М.2004 -С.98.

100. Распространенность диабетической нефропатни у больных сахарным диабетом в Республике Татарстан / Л.В. Кошель и др-J И Сахарный диабет. 3004 -№. - С,24 - 30.

101. Результаты скрининга жителей Красноярска на сахарный диабет / СЛ. Догадин и др. // Сахарный диабет 2004, - №1- - С.8 - 10.

102. Родбард Х.Е. Нарушения лнпидного обмена при сахарном диабете: современные концепции и лечение / Х„Е. Родбард // Сахарный диабет, -2004. -№2.-СЛ4- 20.

103. Роль свободных радикалов кислорода в повышенной чувствительности гипертрофированного миокарда крысы к ишемии I Е.И. Кален икона и др. П Биохимия. 2004. - Т.69, Вып .З. - С.386 - 392,

104. Рябова Т.Н. Распространенность сахарного диабета 2 типа среди коренного и пришлого населения в Хабаровском крас: Автореф. дне. . канд. мед. наук: 14,00.27, / Дальневост. ГМУ. Хабаровск. 2002, - 25с.

105. Сахарный диабет у детей и подростков I И.И. Дедов и др.) Мл «Универсум паблншинг», 2002. - 392с.

106. Северин ЕС. Биохимические основы патологических процессов / Е.С. Северин. М.; Медицина, 2000. - 304с.

107. Скуяачеа В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П, Скулачсв // Сорос. Об paw ват. Журн. 2001. - №6. - С.4-10

108. Смирнова О.М. Характеристика фазы ремиссии при впервые выявленном инсулинзависимом сахарном диабете / О.М. Смирнова, В. А. Горелышева, И.И. Дедов (I Сахарный диабет. 1999. - № I. - С.9 - 12

109. Смирнова ОМ. Показатели перскнсного окисления л ни плов и активность антноксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови в дебюте ИЗСД / О.М. Смирнова, В.А. Горслышсва ft Сахарный диабет, 1999, - №2. - С.7 - 10.

110. Смирнова О.М. Перспективы лечения и профилактики сахарного диабета I типа / О.М. Смирнова it Сахарный диабет. 2000, - J42.- С. 13 - 17.

111. Смирнова О.М, Свободно-радикальное окисление и антиокендантная защита при сахарном диабете: Пособие для врачей / О.М. Смирнова, Т В. Ннконова. И.И. Дедов. М., 2003, - 40с.

112. Сравнительная эффективность антноксидантов прн защите бактериальной плазматической мембраны от активных форм кислорода / АЛО. Иванов (и др. И Биофизика. 2000. - Т.45, Вып.4. - С,660 - 665.

113. Строев НА, Регистр доклинических форм сахарного диабета в Рязанской области / Н.А. Строев, И.И. Дубинина, Л.В. Тисрдова // «Человек и лекарство»: Материалы 4 Рос. нац. конгр.+ 8-12 апр., 1997 г.-М., 1997.-С. 123.

114. Суббогнна Т.Н. Перекисное окисление лнпидов и состояние ан гиокендантной системы крови у детей н подростков с ннсулиноэавнснмым сахарным диабетом: Авторсф. дне . канд. мед. наук: 03.00.04 / ТГУ, Тюмень, 2003. - 26с.

115. Сунцов Ю.И. Значение государственного регистра больных сахарным диабетом в ратин хин днабетологической службы ! К). И. Сунцов, С.В. Кудрякова, ЛЛ. Болотская // Сахарный диабет. 2002. - №1. - С.2831.

116. Сунцов Ю.И. Государственный регистр больных сахарным диабетом основная информационная система для расчета экономических затрат государства на сахарный диабет и их прогнозирование / Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов И Сахарный диабет. 2005. - №2. - С2 • 5.

117. Терсшенко СЛ. Клинические аспекты поражения сердца при сахарном диабете (диабетическая болезнь сердца) / С.Н, Терещенко, А .В. Голубев // Кардиология, 2003. - №11. - С. 106 - 109.

118. Титович В-В, Иммунологические маркеры в диагностике и прогнозировании сахарного диабета J тина / Е.В-Титович, ТЛ, Кураева И Сахарный диабет. 2004. - №3. - С.52 - 56.

119. Уильямз Г. Руководство по диабету / Г, Ундьямз, Д. Пикап. М, Мелпресс-ннформ. 2003. - 241 с,

120. Утсшсв Б-С Атеросклероз / Б,С, Утешеа. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.-Кн-2 - 224с.

121. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Под. ред. Е-И. Чазова. М.; Медицина, 2000, - 416с,

122. Флеров М,А, Перекисное окисление белков плазмы крови больных сахарным диабетом типа 1 / М-А, Флеров, Н.Н. Смирнова, З.В, Светлова Н Проблемы эндокринологи». 2003, -Т.49. №4. - С.З - 4.

123. Хсгай М.Д. Перекисное окисление лнпидов и глнкознлированне белков в аорте кроликов с аллоксановым диабетом при ннсулннокоррекцни t М.Д. Хсгай, С.Е. Зайчик // Патол, физиология и экегтернм- тералия, -1995. №4, - С.6 - 7,

124. Хедрнк Ф. I спешка популяций / Ф. Хедрик М.: Техносфера. 2003. -592с.

125. Хоробрых О.Ю. Антиоксндантная зашита при сахарном диабете: Авторсф. дне, .канд. мед, наук: 03.00.04 / Уфа. 1998. 22с.

126. Хрнпач Л И Роль свободнораликального окисления в повреждении генома факторами окружающей среды / Л.В.Хрипач, Ю.А, Ревазова, Ю,А. Рахнаннн // Вести нк РАМН, 2004. - №3. - С. 16 - 18.

127. Чазова НЕ. Можно ли предотвратить развитие сахарною диабета тнла 2 (результаты исследования Slop-ND DM) / И,Е. Чазова// Артериальная гнпертензня. 2003, - Т.9, Jfe3. - С.

128. Чсрняускснс Р.Ч. Одновременное определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови / Р.Ч. Черняускене, 3.3. Варшкявичене. П,С Грнбаускас // Лаб, дело. 1984. - Ш -С.362 -363,

129. Чистяков Д.А. Локусы генетической прсдрастюложенности к диабету 1 типа IDDM3. IDDM4 и IDDM5 / ДА Чистяков, НИ, Дедов// Сахарный диабет.-2000,-№1 -С. 49-51,

130. Шестакова М,В, Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией / М-В. Шестакова, Ю А. Днрочка, М.Ш. Шахматова // Сахарный диабет. -1999. -№1.-С.35 -38,

131. Эндокринология / Под ред. Н. Лавина М.: Практика, 1999. - 1128с.

132. Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета 1 типа у летен в Российской Федерации (предварительные данные) / Л.И. Щербачева и др. И Сахарный диабет. 2004. - №3. - С2 - 6.

133. Эпидемиологические аспекты сахарного диабета а Республике Башкортостан по данным Государственного регистра / Д.У. Аллвберднна (и др. Н Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Материалы 5 Всерос. конгр. -шлокри пологов. М. 2006. - С.62.

134. Юнкеров В,И. Магематико-статнстические методы обработки данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб.: ВМсдА. 2002.-266с.

135. Янковский О.Ю, Токсичность кислорода и биологические системы / О.Ю. Янковский, С Пб.: Иара, 2000. - 294с.

136. Abnormal expression of CTI.A-4 by T-cells from patients with myasthenia gravis: effect of an AT-rich gene sequence / X-B. Wang ei al.J // J. Neuroimmunol. 2002. - Vol.130. - P.224 - 232.

137. A community-based approach to diabetes control in multiple cultural groups / C.C. Garvin el al.} H Ethn Dis. 2004. - №14. - Suppl I. - P.S3 -92.

138. A comparison between Japanese-Americans living in Hawaii and Los Angeles and native Japanese: the impact of lifestyle westernization on diabetes mellitus / S. Nakanishi et al. // Biomed Pharmacother. 2004. -Vol.58, №10. - P.57I - 577.

139. Ahmed S. Association of CTLA-4 but not CD28 gene polymorphisms with systemic lupus erythematosus in the Japanese population / S. Ahmed, K. Ihara, H. Nakashima U Rheumatology. 2001. - Vol.40. - P.662 - 667.

140. Aitman TJ. Molecular genetics of diabetes mellitus / TJ, AiUnan, J.A. Todd // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.9, №3. ■ P.631 - 656.

141. Alberti K.G.M.M. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Provisional report of a WHO Consultation

142. K-G.M.M. Albcrti, P.Z. Zimmct // Diabei Wed. 1998. - Vol.15. - P.539 -553.

143. Alpha-tocopheryl succinate selectively inducts apoptosis in neuroblastoma celts: potential therapy of malignancies of the nervous system?/ E. Swcltenham et al.// J. NeufDchem.-2005.-VoL94.-P. 1448-1456.

144. Alvares B, Peroxynitrite reactivity with amino acids and proteins / B. Atvares. R Radi // Amino Acids. 2003. - Vol.25 - - P.295 - 311.

145. American Diabetes Association, Report of expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 1997. - Vol.20. -P.1183-1197.

146. Amos A. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 / A. Amos, D McCarty, P. Zimmct //Diabetic Med 1997. -Vol.14. -P. I -85.

147. Amundsen s. Genetic analysis of the CD28 / CTLA4 / 1COS (CELIAC3) region in coeliac disease / S. Amundsen. A. Naluai, H, Aschcr >' Tissue Antigens. 2004. - Vol .64, - P.593 - 599.

148. Anderson M.E. Enzymatic and chemical methods for the determination of glutathione/М.Е, Anderson // Glutathione, -1989. P.339 - 365.

149. Anderson M.F. The effects of focal ischemia and rcpcrfusion on the glutathione content of mitochondria from rat brain subrcgions / M.F, Anderson, N".R, Sims//J. Neurochem, 2002. - Vol,81. №3. - P.541 - Я9

150. Anjos S. A common autoimmunity predisposing signal peptide variant of the cytotoxic T-fymphocyte antigen 4 results in inefficient glycosytalion of the susceptibility allele / S. Anjos //J. Biol Chcm. 2002. - Vol.277. - P.46478 -46486.

151. Anjos S. Mechanisms of genetic susceptibility ю type I diabetes: beyond HLA / S. Anjos, C. Polychnmakos // Molecular Genetics and Metabolism. -2004. Vol.81.-P.187- 195.

152. Antioxidants pools and lipid peroxidation in insulin-dependent diabetes mcllitus/ LG. Obrasova let al.y/ EuiopJ-Clin. lnvest,-200l.-Vol.28.-P.659-663.

153. A review of the recent epidemiological data on the worldwide incidence of Type I (insulin-dependent) diabetes mcllitus / M. Karvonen (et al. // Diabetologia. 1993. - VoL36. - P 883 - 892.

154. A soluble form ofCTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T-cells / G. Magistral!) et al,. // European Journal of Immunology. 1999. - Vol.29. - P. 3596 - 3602.

155. Association of the T-cetl regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease / И, Ueda eLal.J H Nature. 2003. - Vol. 423. - P.506-511.

156. Auchere F. What is the ultimate fate of superoxide anion in vivo / F. Auchere, F. Rusnak И J. Biol. Inorg. Chem. 2002. - Vol.7. - P.G64 - 667.

157. Awata T, Genetic markers for insulin-dcpcndcnl diabetes mellitus in Japanese// Diabetes Res. Clin. Pract. 1994. - Vol.24. - P.83 - 87r

158. Azzt A. Vitamin E: non-anlioxidant roles / А. Ала, A, Stocker // Progr. Lipid Res. 2000. - Vol .39, - P.231 - 255.

159. Baba S. Clinical Features of diabetes mellitus in Japan / S. Baba, S. Morita // Diabetes Care. 1980, - Vol.3.- P.374 - 378.

160. Bahcoek G.T. Oj activation in cytochrome oxidaze and in other heme proteins I G.T. Babeock II Biochcm. et biophys. acta. 1992. - Vol.U01. -P. 192- 194.

161. Bener A. Genetics, obesity, and environmental risk factors associated with type 2 diabetes / A- Bener. M. Zirie, A, Al-Rikabi I/ Croat Med J, 2005, -Vol.46, №2.- P.302 - 307

162. Bennett P.H. Diabetes mcllitus in American (Pima) Indians / P,H, Bennett, T,A. Burch, M. Miller// Lancet. 1971, - Vol.2. - P. 125 - 128.

163. Berg TJ. Can type 2 diabetes be prevented? / TJ. Berg // Trdsskr Nor1.egeforen. 2000. - Vol. 30, №20 - P.2430 - 2433.

164. Beta-carotene intake and ri.sk of поп lata I acute myocardial infarction in women У A. Tavam et al.) // Eur, J. Epidemiol. 1997. - Vol.13. - P.63I -637.

165. Bctteridge D.J. What is oxidative stress / DJ. Bctteridge U Metabolism. -2000, Vol.49, - P. 1865 - 1874.

166. Beyer R.E. The participation of coenzyme Q in free radical production and antioxidation / R.E.Beyer// Free Radic. Biol. Med. 1990. - Vol.8. -P.545 -565.

167. Biancone L, Lymphocyte costimulatory receptors in renal disease and transplantation I L. Biancone. t. Deambrosis, G. Camussi II J.Nephrol, ■ 2002, Vol.15,-P, 7- 16.

168. Binda M.M, Reactive oxygen species and adhesion formation; Clinical implications in adhesion prevention ) M.M. Binda. C.R. Molinas, P.R. Koninckx // Hum, Reprod. 2003. - Vol ,1 8. - P2503 - 2507,

169. Bingley P.V. Epidemiology of type diabetes / P.V. Bingley H E.A.P, Gale-Curr. Pediat. J993.-№3. - РЛ30- 137,

170. Biomarkers of diabetes-associated oxidative stress and antioxidant status in young diabetic patients with or without subclinical complications I P. Martin Gal Ian et al.) /I Free Radic Biol Med- - 2003. - Vol.34, №12. - P.I563 -1574.

171. Bodcn G, Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and p cell dysfunction I G. Boden, G. Shulman H Eur. J Clin. Invest. - 2002, - P 14 - 23.

172. Changes in blood lipid peroxidation markers and antioxidant after a single sprint anaerobic exercise / C. Groussard et al.| // Eur. J. Appl. Physiol. 2003. - Vol,89, №1. - PЛ 4-20,

173. Characterization of CTLA-4 structure and expression on human Т-cells/ T. Lindsten //Journal of Immunology.- l993.-Vol.15l.-P. 3489-3499.

174. Characterization of a novel hemoglobin-glutathione adduct that is elevated in diabetic patient* / Y. Al-Abed fet al.J U Mol. Med- 2001, - Vol.7. №9. -P.6I9- 623.

175. Chaturvedi N. Ethnic differences in mortality from cardiovascular disease in the UK: do they persist in people with diabetes? ! N. Chaturvedi, J.H, Fuller// J.Epidemiol. Community Health. 1996. - Vol.50. Jfc2. - P.37 - 139.

176. Cheeseman K.H. Mechanisms and effects of lipid peroxidation / K.H. Cheeseman // Mol. Aspects Med. 1993. - Vol.14. №3. - P.l91 - 197

177. Chevion S. Plasma antioxidant status and injury after severe physical exercise / S. Chevion, D,S. Moran, Y. Ilcled // PNAS. 2003. - Vol. №0. -P,5119 - 5123

178. Childhood diabetes in China/ Yang Ze et al,.// Diabetes Carc-im, P,525-529.

179. Chronic disease: the new epidemic/ R. Wilks fct al.// West Indian Med. J,-1 998, №47.-Suppl.4.- P.-10-44.

180. Cooper A.J. Multiple roles of glutathione in the central nervous system /A.J. Cooper, B.S. Kristal // Biol. Chem. 1997. - Vol.378. -№8. - P 793 - 802.

181. Cooper Richard S. Prevalence of NIDDM among populations of African diaspora / S. Cooper Richard, N- Rotimi Charics, S, Jay Kaufman H Diabetes Care, ■ 1997. Jfe3. - P-343 - 348.

182. CTLA4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence, message expression, gene structure, and chromosomal location / K. Harper |et al. // Journal of Immunology1. 1991. -Vol.147.-P. 1037- 1044,

183. CTLA-4 downgcrulatcs epitope spreaing and mediates remission in relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis/ NJ. Karandikar J.jet al J //Neuroimmunol.- 2000.-Vol.109.-P, 173-180,

184. CTLA-4 gene expression is influenced by promoter and exon I polymorphism/ A. Ligers et al.// Genes Immun.- 2001-Vol .2 .-P. 145*152.

185. CTLA-4 gene polymorphism at poeition49 in exon 1 reduces the inhibitory function of CTLA-4 contributes to the pathogenesis of Graves' disease./ T. Kouki HI. Immunol.-2000.-Vol,l65. P.6606-66l 1.

186. CTLA4 in multiple sclerosis. Lack of genetic association in a European Caucasian polulation but evidence of interaction with HI.A-DR2 among

187. Shanghai Chinese/ H.B Rasmussen ct al.// J. of Neurological Sciences. -2001, Vol. 184, -P. 143-147.

188. CTLA4 mediates antigen-specific apopyosts of human T cells/ J.G. Gribben et.al.// Proc. Nail. Acad. Sci USA, P.811 - 815

189. CTLA4 promoter and exon I dimorphisms in multiple sclerosis / H. Harbo et al. U Tissue Antigens. 1999. - Vol. I. - P. 106 - 110.

190. Cytasolic triglycerides and oxidative stress in central obesity: the missing link between excessive atherosclerosis, endothelial dysfunction, and beta-cell failure? / S.J. Bakker {et al,. И Atherosclerosis, 2000. - Vol Л 48. - P. 17 -21.

191. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) regulates the unfolding of autoimmune diabetes/ F Luhder et al.}// J.Exp.Med.- 1998,-Vol. 187.-P. 427-432.

192. Davies M J The prevalence of diabetes in the adult Caucasian and Asian population in Leicester / M-J. Davies, J.S, Gujral, A.S. Burden !! Diabct. Med. 1996.-37p.

193. DECODE Study Group on Behalf of the European Diabetes Epidemiology Study Group // Br. Med. J. 1998, - Vol.317. - P.371 - 375.

194. Defective intracellular antioxidant enzyme production in type 1 diabetic patients with nephropathy / A. Ceriello et al,. // Diabetes, 2000. - Vol.49, №12.-РЛ 70-2177.

195. DERI Group (Diabetes Epidemiology Research International Group) 1988, Geographical patterns of childhood insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 37. p.l 113 - 1119.

196. Dcscamps l.atscha B, Oxidative stress in chronic renal failure and hemodialysis / B. Descamps - Latscha. V, Witro Sarsal // Nephrologie. -2003. - Vol.24. - P.377 - 379.

197. Diabetes in Africa, Pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus in sub-Saharan Africa: implications for transitional populations' K. Osei let at.// J Cardiovasc Risk.- 2003,-Vol. 10.-N2.-P.85-96.

198. Diabetes Epidemiology Research International Group tl Diabetes, 1988. -Vol.37, Jfeft.-P.lll3-1119.

199. Diabetes Epidemiology Research International Group. Secular trends in incidence of childhood IDDM in 10 countries // Diabetes 1990. - Vol,39 -P.858 - 864,

200. Diabetes prevalence and socioeconomic status: A population based study showing increased prevalence of type 2 diabetes mellitus in deprived areas / V, Connolly let al. //J. Epidemiol, and Community Health. 2000, J4»3. -P.173 - 177.

201. Diet and risk of types of fat and carbohydrate / F.B. Hu et al. // Diabetologia. 2001. - Vol.44, - P.805 - 817.

202. Dietary' antioxidant vitamins and death from coronary heart disease in postmenopausal women / L„N. Kushi et al.) // N. Engl. J. Med. 1996. -Vol.334. -РЛ156- 1162.

203. Dietary antioxidants and risk of myocardial infarction in the elderly: The Rotterdam Study / B, Klipstein-Brobusch (el al. // Am. J, Clin. Nutr. 1999. - Vol.69. - P.26I - 266.

204. Dormer H. CTLA4 alanin-17 confers genetic susceptibility to Graves' disease and to typel diabetes mellitus t H. Donner, H. Rau, P.Walfish // J. Clin. Endocrinol Metab. 1997. - Vol.82. - P 143 - 146.

205. Dringen R. Metabolism and function of glutathione in brain / R. Dringen //Prog, in Neurobiol. 2000, - Vol.62. - P.649 - 671.

206. Duman B.S. Thiols, malonaldehyde and total antioxidant status in the Turkish patients with type 2 diabetes mcltilus / B,S, Duman (et al.J // Tohoku J. Exp. Med. 2003- Vol.203, Jfe3. - P 147 - 155.

207. Dutta Л, Vitamin E and role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: A review f A, Dutta, S.K. Dutta // b\m. Colt. Nutr. 2003. ■ Vol.22. - P.258 - 268.

208. Effect of the hydroxy I radical scavenger, dimelhylthiourea, on peripheral nerve tissue perfusion, conduction velocity and nociception in experimental diabetes / N.E. Cameron et at . // Diabetologia. 2001. - Vol.28. - P.659 -663.

209. Effect of omega-3 fatty acids on lipid peroxidation and antioxidant enzyme status in type 2 diabetic patients / M.M- Kesavulu et al. // Diabetes Metab,-2002,-Vol. 28,-N. t.-P.20-26.

210. Effect of oxidative stress on glutathione pathway in red blood cells front patients with insulin-dependent diabetes metlitus / Y. Dincer (et at. // Metabolism. 2002. - Vol.51, №10. - P I 360 - 1362.

211. Effect of vitamin E on susceptibility of low-density lipoprotein and low-density lipoprotein subtractions to oxidation and on protein glication in NtDPM / P.O. Reavcn et al. // Diabetes Care, 1995. - Vol.18. - P.807 -816.

212. Elevated markers of endothelial dysfunction predict type 2 diabetes mellitus in midd!c-3gcd men and women from the general population/ B. Thorand et at.// Anerioscter Thromb Vase Biol. -2006.- Vol.26, №2-P.398-405.

213. Endothelial dysfunction in Type I diabetes mellitus: relationship with LDL oxidation and the effects of vitamin E / J.H. Pinkney et al.J // DiabeL Med. 1999. Vol.16, Xsl2. - P.993 - 999

214. Ethnic differences and determinants of diabetes and central obesity among South Asians of Pakistan /Т.Н. Jafar el al,.// Diabet Med, -2004.- Vol.21,1. N7.- Р.716-723.

215. Evaluation of IDDM8 susceptibility locus in a Russian simplex family data set / D A. Chistiakov fei al. // J. Autoimmun. 2005. - Vol.24, №3 . - P. 243 -250.

216. Exercise, free radicals, and lipid peroxidation in type 1 diabetes mcllitus / G.W, Davison {el al. / Fiee Radic. Biol. Med. 2002. - Vo!,33, Jfe] 1. -P.1543 - 1551.

217. Expert Committee on die diagnosis and classification of diabetes mcllitus. Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus / Diabetes Cat*. 1997. - Vol.20, - P. 1183 -1197.

218. Extracellular superoxide dismutasc ami cardiovascular disease I T- Fukai .et al ] I/ Cardiovasc. Res, 2002. - Vol.55. - P 239 - 249.

219. F./^uieta B, Microsatetlite markers in the indirect analysis of the steroid 21-hydroxylase gene / B. Ezquieta, C, Jariego, J.M, Varela et al. // Prenat, Diagn. 1997. - V.I 7, N5- - Р.429-Ш,

220. Factores de riesgo asociados ata pcevalencia de diabetes mcllitus no insulinodependiente en Lejona (Vizcaya) / J. Bayo et al. // Med. Clin. -19%, Jfel 5. P.572 - 577,

221. Fairfield K.M. Vitamins for chronic disease prevention in adults / K.M. Fairfield, R. H. Fletcher //JAMA. 2002. - Vol.287. - P.3116 - 3126.

222. Familial early-onset type 2 diabetes in Chinese patients: obesity and genetics have more significant roles than autoimmunity !t M.C. Ng (et al. // Diabetes Care. 2001Vol.24, №4,- P.663 - 671,

223. Folden D.V. Malondialdegyde inhibits cardiac contractile function in ventricular myocytes via a p38 mitogen-activated protein kinase-dependent mechanism t D.V. Folden. A. Gupta, A.C. Sharrna ft British J. Pharmacol. 2003,-Vol.139, P. 1310- 1316.

224. Fujimoto W,Y, The importance of insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mcllitus / W.Y. Fujimoio II Am J Med. 2000. - Vol-17, №6.1. Р.9 14.

225. Glucose toxicity in beta-cells: type 2 diabetes, good radicals gone bad, and the glutathione connection// R.P, Robertson et al.// Diabetes.-2003.-Vol.52, №3.-P.58l-587,

226. Glutathion-s-transferase MI and 11 polymorphisms and associations with type I diabetes age-at-onset / L.M. Bckris et al. // Auioimmtnunity. 2005. -Vol.8, №38.-P.567 - 575.

227. Green A.C.C- Patterson on behal f of the EURODIAB TIG E R Study Group / A.C.C. Green // Diabetologia. 2001.- Vol.44.- P.3 - 8,

228. Greenberg A S. Identifying the links between obesity, insulin resistance and p-cetl function: potential role of adipocytederived cytokines In the pathogenesis of type 2 diabetes / AS. Greenberg // Eur J, Clin. Invest. 2002, -P. 24-34.

229. Grundy S.M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome /S-M, Grundy // Am J Cardiol. -1999. №83. - P.25 - 29,

230. Haflher S.M Clinical relevance of the oxidative stress concept <f S.M Haffiier // Metabolism. 2000. - Vol.2.- P.30 - 34.

231. Halt A.G Review; The role of glutathione in regulation of apoptosis / A G. Hall // Eur. J. Clin. Invest. 1999. - Vol.29, №3, - P-238 - 245

232. Halliwell В. Free radicals in biology and medicine / B. Halliwell, J.M.C. Guucridgc, Oxford: Clarendon, 1989. -P.573-575.

233. Harris Maureen I. Epidemiologic studies on the pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) t I. Harris Maureen И Clin, and Invest Med. 1995 . - №4. ■ P.231 - 239.

234. Harris N.I. Impaireg glucose tolerance: Prevalence and conversion to NIDDDMI N.I. Harris // Diabet. Med. 1996. №3 - P.9 - 11

235. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC ! BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-control led trial / Lanced. 2002. - Vol.360. - P.23 -33.

236. Hcward J. The development of Draves* disease and the CTLA4 gene on chromosome 2q33 / J. Heward, A. AHahabadia, M. Armitage ft J. of Clin. Endocrinol, and metabol. 1999. - Vol.84. - P.2398 - 2401.

237. Hoidal J.R. Reactive oxygen speeds and cell signaling t J.R. Hoidal U Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001- - Vol.25, №6. - P.66I - 663.

238. Hong-ding X- A survey of diabetes and impaired glucose tolerance in 44747 persons of Shanxi, Beijing and Liaofttng, Nonh China 1989 / X. I long-ding, C. Zhi -sheng// The Netherlands: Excerpla Medica. 1994. -PJ3 - 36.

239. Howard D, Fine mapping of an IgE- controlling gene on chromosome 2q: Analysis of CTLA4 and CD28. J Allergy / D. Howard, D Postma, G. Hawkins // Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110. P.743 -75).

240. Human (TI IP-1) macrophages oxidize LDL by a thiol-dependent mechanism / A, Graham let al.J If Free Radical Res, 1994, - Vol.21. - P.295 - 308.

241. Human Jg superfamily CTLA4 gene: chromosomal local Lzation and identity of protein sequence between murine and human CTLA4 cytoplasmic domains / P, Dariavach et at. // European Journal ol" Immunology. 1988- - Vol.18. -P. 1901 -1905.

242. Hyoty H. Enterovirus infections and type I diabetes / H, Hyoty // Ann Med,- 2002. Vol.34. №3. - P. 138 -147,

243. Ikegami H, Type 1 diabetes in Asia/ H. Ikegami// J, Jap, Diabet, Soe.- 2003, -№46, part 1,-P. 104.

244. Imura H. Diabetes: Current perspectives f H. Iniura // N. Engl. J. Med.2000. Vol.342. - P.l 533.

245. Increasing incidence of type I diabetes a role for qcncsV/ P. Onkamo |et al,)// Genet. Epidemiol -1998,- №.2-P.548.

246. Inhibition of Cu** induced LDL oxidation by nitric oxide: A study using donors with different half-time of NO release/ M. Scccia et al.)// Biochem. Biophys. Res. Commun.-t996.-Vol.220-P.306-309

247. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans; rote of oxidative stress / K. Esposito (et al.) // Circulation. 2002.- Vol. 106, №16. P-2067 - 2072.

248. Inouye M. Glycated hemoglobin and lipid peroxidation in erythrocytes of diabetic patients / M. Inouye, T. Mio, K. Sumino It Metabolism. 1999. -Vol.48, J&2- P.205 - 209,

249. Insulin sensitivity and ethnic groups/ D. Simon et al,. // Diabetes Mctab,2001.- Vol.27, №2.-P.215-221.

250. Ito С. Diabetes in Asia in 2003/ C. Ho// J. Jap, Diabct. Soc.- 2003. .№46, part I -P. 94

251. Jain S.fC Vitamin E supplementation restores glutathione and malondialdehyde to normal concentrations in erythrocytes of type I diabetic children / S.K. Jain, R McVie, T. Smith // Diabetes Care, 2000. Vol.23, m-P.1389- t394.

252. Johnson LJ. The antioxidants -vitamin C, vitamin E„ selenium and caroienoidsi1 LJ. Johnson, S.L. Meacham, LJ. Kruskall// J. Agrorrvedicine -2003.-VoL9.-P.65-82.

253. Junghans A, Carotenoid-containing unilamellar liposomes loaded with glutathione; A model to study hydrophobic- hydrophilic antioxidant interaction/ A, Junghans, H. Sies, W Stahl/ZFrce Radic, Res.-200L-VoI.33--P.801-808.

254. Kaempf -Rotzoll D.E. Vitamin E and transfer proteins/ D.E. Kaetnpf -Rotzoll. M. G, Trabcr, H. Arat// Curr. Opin. Lipidol 2003-Vol.l4.-P.249-254.

255. Kahn C.R. Atlas of DIABETES / C.R. Kahn If Boston Massachusetts; Science Press,2000. 205p.

256. Katsuyama M, NADPH oxidase is involved in prostaglandin F2u-induccd hypertrophy of vascular muscle cells' M. Katsuyama. C.Y. Fan, C. Yabe-Nishimura //J. Biol. Chcm.-2002.-Vol.277.-P,13438-13442.

257. Kawamori R. Diabetes trends in Japan' R, Kawamori // Diabetes Metab Res Rev,- 2002 -Vol, 18. № 3.-P.9-13.

258. Keen H. Проблема сахарного забега в новом тысячелегин/ Н. Keen,. J,C-Pick ир-УМедикография,-1999,- Vol 21 Jfc 4.- P.3-6.

259. Kettyle W.M. Endocrine pathophysiology / M.W, Kettyle. R,A. Arky // New York. Lippincott Raven. - 2001,- P.336,

260. King H. Who Ad Hoc Diabetes Reporting Group. Global estimates for prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults/ IL

261. King. M, Rewers // Diabetes Care.-1993, Jfel6.-P,l57'I77,

262. King H. Global burden of diabetes 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projection/ H, King, R. E. Aubert, W. H, Herman //Diabetes Care.-1998, Hi21 -P. 1414-1431.

263. Kiryu C. Physiological production of singlet molecular oxygen in the myeloperoxidase- H;Oj-chloride system/ C. Kiryu, M. Makiuchi, J. Miyazaki // l-EBS Lett,-1999.-Vol.443.-P. 154-158,

264. Klein R. Vision disorders in diabetes, Diabetes in America I R. Klein, ВЕК, Klein // National Institutes of Health, 1995. - P.293-295.

265. Klein R,L, Interaction of very low density lipoprotein isolated from Type I {insulin-dependent) diabetic subjects with human monocyte-derived macrophages / R.L. Klein, T.J. Lyons. M.F. Lopez Virellan H Metabolism. -1989. - Vot38. - P.9443 - 9447.

266. Kot J. Oxidative stress during oxygen tolerance test / J- Kol. 7. Sicko. M, Wozniak // Int. Maril. Health . 2003. - Vol.54. -Р.П7 -126.

267. Kotsa K. CTLA4 gene polymorphism is associated wilh both Graves' disease and autoimmune hypothyroidism / K, Kotsa, P, Watson // Clin Endocrinol, -1997. Vol.46. - P.551 - 554.

268. Ksiazek K. The role of glucose and reactive oxygen species in the development of vascular complications of diabetes mcllitus / K. Ksiazek, J. Wisniewska // Przegl Lek. 2001. - Vol.58, №10. - P.9I5 - 918.

269. Lack of association between CTLA4 gene polymorphism and IDDM in Japanese subjects / 'Г. Yanagawa euU.// Autoimmunity. 1999. - Vol.29, -P.53.

270. Laight D.W. Antioxidants, diabetes and endothelial dysfunction/ D.W, Laight, MJ. Carrier, EE. Anggard// Cardiovasc Res.-2000.- Vol J, ,№47.-P.457-464.

271. Lankin V, The enzymatic systems in the regulation of free radical lipid peroxidation. In: Free Radicals, Nitric Oxide, and Inflammation: Molecular,

272. Biochemical, and Clinical Aspects / V. Lankin// Amsterdam: IOS Press.-2003.-23p.

273. Lass A. Effect of coenzyme Q and a-tocofcrol content of mitochondria on the production of superoxide anion radicals/ A. Lass, R,S- Sohal// FASEB J,-2000.-Vol.l4-P.87-94

274. Lauridsen C. Hydrolysis of tocopherol and retinol esters by porcine carboxyl ester hydrolase is affected by their carboxylate moiety and acids / С Lauridsen. M.S. Hedemann //J. Nutr. Biochem. 2001 - Vol.12.- P.2J9-224.

275. Lipid peroxidation and diabetic retinopathy / R.S. Kumar et al.// Indian J Med Sci.-2001. VoL55, N3. - P.133 -138.

276. Lipid peroxidation in proliferative vitreoretinopathies I C. Verdejo el al.// Eye. 1999 -Vol.13, Pt 2,-P.l83-188.

277. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme levels in type 2 diabetics with microvascular complications/ M.M. Kesavulu et al.// Diabetes Mctab.-2000.- Vol.26, № 5.-P. 387-392.

278. Liu T. The isoprostanes: novel prostaglandinike products of the free radical-catalyzed peroxidation of arachidonic acid / T. Liu, A. Stem, J. Roberts // J, Biomcd Sci.- 1999,- Jul-Aug.-Vol.6, № 4 Р.226 - 235.

279. Long-term pharmacologic doses of vitamin E only moderately affect the erythrocytes of patients with type J diabetes mellitus / B. Manuel ct al. //J Nutr.-2001 VoLl3l.Ki6,-P.t723- 1730.

280. Lu S C. Regulation of hepatic glutathione synthesis: current concepts and controversies / S.C. Lu // FASEBJ. 1999. - Vol.!3, - P.II69-1183,

281. Mandrap-Poulsen T. New concepts in the pathogenesis of insulin -dependent diabetes mcllitub' T. Mandrup-Poulsen., J. Nerup // Contrib. Nephrol. -I989-VoI.73,-P,I-14.

282. Matsuoka К. Genetic and environmental interaction in Japanese type 2 diabetics/ K. Matsooka // Diabetes Res Clin Pract,- 2000, №,50,- P,17-22.

283. Mawatari S, Absence of correlation between glycated hemoglobin and lipid composition of erythrocyte membrane in type 2 diabetic patients/ S. Mawatari, K. Saho. K. Murakami// Mctabolism -2004-Vol.53, ЯЫ.-Р.123-127.

284. Mc Cany D. Diabetes 1994 to 2010: Global Estimates and Projections. Melbourne, Australia; International Diabetes Institute,-1994.-P.57-95.

285. Mc Carty D. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010/ D, Mc Carty // Diab. Med.-1997,-Vol.14.-P.l-85.

286. Mc Carthy M. The genetics of type 2 diabetes/ M. McCarthy. S. MenzeLY Brit. J. Clin. Pharmacol 2001, № 3.- P, 195-199.

287. Mc Garry J.D. Fatty acids, lipotoxicily and insulin sccretion1' J.D. McGarry, R.L.Dobbins// Diabetologia.-1999.-VoL42.-lM28-138.

288. Mc Carty D, Diabetes. Global Estimates and Projections 1994 to 2010 / D. Mc Сапу. P, Zimmet // International Diabetes Institute. 1994.

289. Mc Devitt H. The role of MHC class II molecules tn the pathogenesis and prevention of Type I diabetes'II. Mc Devitt// Adv Exp Med Biol.- 2001.-Vol, 490, - P,59-66.

290. Majchrzak A. Evaluation of selected components in antioxidant systems of blood in patients with diabetes t A. Majchrzak, D. Zozulinska, B. Wierus£ -Wvsocka // Pol Merkuriusz. Lek. 2001. - Vol.10. №57. - P. 150 -152.

291. Mannervik B. Evolution of glutathione transferases and related enzymes for the protection of cclls against electrophilcs / B. Mannervik // Biochemical society transactions. 1997. - Vol.24, №3. - P-878 - 880.

292. Manon M. Insulin-depended diabetes mellitus (IDDMI is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups / M. Matron, L. RalTcl. H. Garchon //1 lum Mol Genet. 1997 - Vol. 6. - P.1275 - 1282.

293. Matteucci E. Oxidative stress in families of type I diabetic patients / E. Matteucci, O. Giampictio // Diabetes Care, 2000, - Vol.23. №8. - P.I 182 -1186.

294. Meister A. Glutathione byostnthesis and its inhi bat tone / A. Meister // Methods of en^ymology. 1995,- Vol.252 - P.26-30.

295. Mercuri F. Oxidative stress evaluation in diabetes / F. Mercuri, L. Quagliaro, A- Ceriello // Diabetes Technol Ther. 2000, - Vol.10, № 2-3. - P. 157-167,

296. Mezzetti A, Oxidative stress and cardiovascular complications in diabetes: isoprostanes asnew markers on an old paradigm / A. Mezzeui, F. Cipollone, F, Cuccurutto //Cardiovasc Res, 2000, - Vol.47, №3, - P.475 -488.

297. Microsatellite markers in the indirect analysis of the steroid 21-hydroxylase gene / B. Ezquieta et al.J // Prenat.Diagn. 1997. - Vol.17, №5. - P.429 -434.

298. Min K.C. Crystal structure of human tx-tocofcrol transfer protein bound to its ligand: implications for ataxia with vitamin E deficiency/ K.C. Min. R.A. Kovall. W, A.Hendrickson// Proc. Natl. Acad. Sci. US A ,-2003.-Vol, 100,-P.14713-I47I8.

299. Mohamed A-K. "Fhe role of oxidative stress and NF-kappa В activation in late diabetic complications / A.K. Mohamed, A. Bierhaus, S- Schiekofer // Biofactors. 1999 - Vol.10, № 2-3 - P. 157 - 167.

300. Mohan V. Why are Indians more prone to diabetes?/ V. Mohan // J. Assoc Physicians India. -2004 -Vol.52 -P 468-474.

301. Mongkolsuk S. Regulation of inducible peroxide stress response/ S. Mongkolsuk, J. D. HelmamV/Mol. Microbiol.-2002.-Val.45.-P.9-15.

302. Mullis K. Methods Enxymol / K.Mullis, F.Faloonaaty // Methods Enzymol.-1987.-Vol. 155.-P.33 5-350.

303. Милю S, Differences in the Contribution of Hl.A-DR and -DQ Haplotypes to Susceptibility to Adult- and Childhood-Onset Type I Diabetes in Japanese Patients IS. Murao, H. Makino, Y. Kaino et al. // Diabetes, 2004. - Vol.53. - P.2684-2690.

304. Nagata K. Genera. Aspects on etiology, classification and pathogenesis of type 1 diabetes/ K. Nagata, H. Isotani, T. Hanafusa // Nippon Rinsho,-2002-Jul.-Vol.60,- P,372-6.

305. National Diabetes Data Group /Diabetes. 1979. - Vol.28. - P. 1039-1057.

306. Nkondjock A. Fish-seafood consumption, obesity and risk of type 2 diabetes; an ecological study/ A. Nkondjock, O, Receveur// Diabetes Metab-2003.-Vol.29.- Suppl.6- P.635-642,

307. Nomenclature for factors of the HLA system. 2000 / Bodmcr J,G, et at.J // Tissue Antigens 2001.- Vol.57, №3.-P.236-283.

308. Nistico L. The CTLA4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type! diabetes / L, Nistico, R. Bumtli, L. Pritchard // Hum Mol Genet. 1996. - Vol.5. - P. 1975 - 1980

309. Nuttall S.L. Age-independent oxidative stress in elderly patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / S.L, Nuttall et al.// QJM.- 1999.-Vol.92, №] -P.33-38.

310. Nuttall S.L. Antioxidant therapy for the prevention of cardiovascular disease / S.L. Nuttall. M.J, Kendall, U. Martin / QJM, 1999. - Vol.92. - P.239-244

311. Oaks M,K A native soluble form of CTLA4 / M.K. Oaks let al. //Cell.Immunol. 2000. - Vol.201. - P,144 - 153,

312. Oaks M.K. Cutting edge; a soluble form of CTLA-4 in patients with autoimmune thyroid disease / M.K. Oaks, K M, Hallett // Journal of Immunology 2000. - Vol, 164, - P.50I5 - 5018.

313. Oe T. A novel lipid hydroperoxide-dcrived cyclic covalent modification to histone И4 / T. Oe, Y.S. Arora, H. Lee // J- Biol. Chem. 2003. - VoL278 -P.40098 - 40105.

314. Osei Hhyaman D. Association of a novel point mutation (CI59G0 of the CTLA4 gene with Type I Diabetes in West Africans but not in Chinese / D. Osei-Hhyaman. L. Hou, ItZhiyin // Diabetes. - 2001. - Vol.50. - P.2169 -2171.

315. Ovcrbach D. The search for IDDM susceptibility genes / D- Ovcrbach. K.H. Gabbay H Diabetes-1 996.-V.45.-P.544-551.

316. Oxidative markers in diabetic ketoacidosis / MC. Vantyghem (et al.// J Endocrinol Invest. 2000. - Vol-23, №11. - P-732 - 736.

317. Oxidative protein damage in early stage Type I diabetic patients / A. Telei et al.// Diabetes Res Clin Pract. 2000. - Vol.50. №3. - P.213 - 223.

318. Oxidative stress and antioxidant status in type I diabetes mellitus / J. Vessby et al .// J Intern Med. 2002. - Vol.251. №1. - P.69 - 76.

319. Oxidative stress indices in IDDM subjects with and without long-term diabetic complications / DJ. VandcrJagt (el al.J It Clin Biochem, 2001, -Vol.34. №4. - P,265 - 270.

320. Oxidative stress status in patients with diabetes mellitus: relationship to diet / N. Dierckx, G. Horvath, C. Van Gils // Eur J Clin Nutr. 2003. - Vol.57. т. - P.999 - 1008.

321. Paeker L. Handbook of Synthetic Antioxidants / L. Paeker // Marcel Dekkcr, New York,- 1996.-Vol.12 P.24 - 28.

322. Patanduz S, Plasma antioxidants and type 2 diabetes mellitus / S, Palandu/. et al.// ResCommun Mol Pathol Pharmacol. -2001.-Vol. 109,№5-6-P, 309-318,

323. Palo/ia P, Antioxidant effects of carotenoids in vivo and in vitro an overview/ P. Palozza, N.I. Krinsky// Methods Enzymol.-1992,-Vol,213.-P,403-420.

324. Parameters of Oxidative stress in children with Type 1 diabetes mellitus and their relatives / J, Varvarovska et al. // J Diabetes Complications.- 2003.-Vol.l7,№l.-P.7-IO.

325. Pinpointing when T- cell costimulatory receptor CTLA-4 must be engaged to dampen diabetogenic T- cells/ F Luhder et al.// PNAS USA.- 2000.-P. 12204-12209.

326. Pokikci W. Antioxidant status in newborns and infants suffering from congenital heart defect / W. Pokikci, A. Straalkowsky, B-Klapcinsca // Wid. Lek. 2003. - VoL56. - P.337 - 340.

327. Platelet antioxidant enzymes in insulin-dependent diabetes mellitus /G.Seghieri (et al. //Clin Chitn Acta -2001,- Vol. 5.-309, St I,- P. 19-23.

328. Polidori M,C. Profiles of antioxidants in human plasma / M.C. Polidori. W. Stahl. O. Eichler//Free Radic Biol. Med -2001.-VoL30.-P.456-462.

329. Pru J-K- Signaling mechanisms in tumor necroses factor alpha -induced death of microvascular endothelial cells of the corpus lutcum / J.K.Pru, M P Lynch, J.S.Davis et al ti Reprod. Biol, Endocrinol. 2003. N1. - P. 17,

330. Ramachandran A. Epidemiology of diabetes in India—three decades of research /А, Ramachandran A. H J, Assoc Physicians lndia,-2005.-Vol,53.-PJ4-38.

331. Rankin S.H, Quality of life and social environment as reported by Chinese immigrants with non-insulin-dependent diabetes mellitus/S.H. Rankin, M.E. Galbraith, P. Huang//Diabetes Educ. -1997-Vol,23, №2.- P.l 71-177.

332. Redondo MJ. Genetics of Type 1 diabetes/ MJ. Redondo. P R Fain, G.S. Eisenbarth // Recent Prog Horm Res. 2001 -Vol.56.-P.69

333. Redondo M. Genetic control of autoimmunity in Type I diabetes and associated disorders / M. Redondo. G. F.eiscnbarth // Diabetologia. 2002. -VoL45. - P.605-622.

334. Reed J.D. Glutathione: toxicologieal implications / D.J. Reed // Annu. Rev. Toxicol. 1990. - Vol JO. - P.603-631,

335. Regan R.F. Potentiation of excitotoxic injury by high concentrations of extracellular reduced glutathione / R.F. Regan, Y, Guo // Neuroscience. 1999 - Vol .91, №2, - P,463-470,

336. Relationship between development of diabetes and family history by gender in Japanese-Americans/S. Nakanishi et al.J // Diabetes Res Clin Pract.-2003 Vol.61, Ш.-Р. 109-115.

337. Reik D,M. The retina: oxidative stress and diabetes*1 D,M. Reik. M.C. Gilliies, MJ, Davies// Redox Rep.-2003.- Vol.4, №8. P. 187-192.

338. RewerS M. Poisson regression modelling of childhood diabetes incidence in Finland, Hokkaido (Japan). Wielkopolska (Poland) and Allegheny Country (Pensilvania) 1974-1985 f M. Rewers. R.A. Stone ff Am. J. Epidemiol. -m8.-VoU28.-P.925.

339. Rising prevalence of NIDDM in an urban population in India / A. Ramachandran et al. // Diabetilogia, 1997. - Vol.40. - P.232- 237.

340. Role of lipids in chemical modification of proteins and development of complications in diabetes / A.S. Januszewski |et al.j / Biochem Soc Trans. -2003. Vol.31. № 6, - P. 1413 -1416.

341. Rottiers R. New classification and new diagnostic crileria of diabetes mellitus / R. Rentiers // Acta clin. belg,- 2003.- Vol.58, № 5.- P.269-276.

342. Samaras K, The non-genetic determinants of central adiposity/ K. Samaras. L.V. Campbell II tat. I Obes. Retav Metab. Disord.-1997.1.-P.839-845

343. Samuni A.M. Site activity relationship of nitroxide radical's antioxidativc effect/ A.M. Samuni, Y. Barcnholz // Free Radic.// Biol. Med.-2003-Vol.34.-P.I 77-185,

344. Sarvary E. Diagnostic value of glutathionc-S-transferase / E. Sarvary, A. Blazovics, M. Varga /Югу. HetiL 1998. - Vol.139, №25- - P, 1531 - 1537,

345. Scandalios J.G, Oxidative Stress and the Molecular Biology of Antioxidant Defenses / J.G. Scandalios // Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview, -1997.-VoJ.7.- P.95 97.

346. Scheen A J, The epidemic of metabolic diseases, a major problem of public health f A J. Scheen // Rev Med. Liege.-1999.-№54.-P.S7-94.

347. Schrezenmeir J. Milk and diabetes/ J, Schrczenmeir, A, Jagla// J Am Coll Nutr.- 2000.-Vol. 19, Suppl .2 ,-P, 176-190

348. Seasonality of month of birth of children and adolescents with type I diabetes mellitus in homogenous and heterogeneous populations /Z, Laron (et al.J/'/br Med Assoc J. -2005.- Vol.6, №7.- P.381-384.

349. Sccchi A. Incident, impatto clinico e fattori di rischio del diabete mellito nelpaziente trapianiato / A. Secchi // G. tail* ncfrol. 2003. - Vol.20- № 4.- P. 710.

350. Schneider C. Chemistry' and biology of vitamin E / C, Schneider ft Mol. Nutr Food Res.-2005.-VoL49 -P.7-30.

351. Shanghai, China/ II. Kan, J. Jia. B. Chen II J Environ Health.- 2004.- N.67.-VoL3.-P-21-26.

352. Shaw H.-M. Liver a-tocophcrol transfer protein and its mRNA are differentially altered by dietary vitamin E deficiency and protein insufficiency in rats / H.-M. Shaw, C.-J. Huang // J. Nutr. -1998.-Vol. 128.-P.2348-2354,

353. Shaster F. Quantification and significance of protein oxidation in biological samples IE. Shaster // Drug Metab. Rev.-2000.-Vol.32.-P,307-326.

354. Sho M. Phisiologic rcgylation of alloimmunc responses in vivo: the role of CTLA4 and Thl/Th2 cytokines / M. Sho, A, Salama, A. Yamada II Transplantation proceedings. 2001. - Vol.33. - P.3826 -3828.

355. Signaling mechanisms in tumor necroses factor alpha induced death of microvascular endothelial cells of the corpus luteum / J.K. Pru (et al.// Rcprod. Biol, Endocrinol, - 2003, №1. - P. 17.

356. Sims N.R. Mitochondrial glutathione: a modulator of brain cell death/ N,R, Sims, M. Nilsson, H. Muyderman// J. Bioenerg, Biomembr ■ 2004.-Vol.36.-P.329-333.

357. Singh B,M. Is microalbuminuria a reliable indicator of underlying renal reserve in diabetes? / B.M, Singh, M.R. Holland, V. Bascar // Diabetologia, -2004. Vol.47, - P.393.

358. Singlet oxygen-mediated protein oxidation: evidence for the formation of reactive side chain peroxides on tyrosine residues / A, Wright Jet al,.// Pholochcm, Photobiol.-2002.-Vol.76.-P.35-46,

359. Stadtman E,R. Cyclic oxidation and reduction of methionine residues of proteins in antioxidant defense and cellular regulation / E.R. Stadtman // Arch. Biochem. Bioophys.-20G4.-Vol.423-P-2-5.

360. Strange R.C. Glutathione S-transferase: genetics end role in toxicology / R.C. Strange, P,W. Jones, A. A. Fryere It Toxicol. Lett. 20Q0. - Vol.112-113. -P 357-363,

361. Szateczky E. Alterations in enzymatic antioxidant defense in diabetes mellitus—a rational abroach / E. Szateczky et al.// Postgrad Med J,- 1999-VoL75, ЖВ79.-Р. 13-17.

362. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction / B. Tesfamariam It Free Radic. Biol. Med.- l994.-Voll6,-P.383-39l.

363. Tetlow N, Functional polymorphism of human glutathione transferase A2 / N. Tetlow, P.G, Board ft Pharmacogenetics. -2004-- Vol. 14, №.2,-P,111-116.

364. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial It Kidney. Int. 1995. -Vol.47. - P. 1703-1720.

365. The Diabetes Control and Complications Trial and the Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications Research Croup // New Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P.381 - 389.

366. The epidemic of NIDDM In Asian and Pacific Island populations: prevalence and risk factors / A. Coughlan et al,. // Horm Metab Res. 1997. - Vol.29. -P.323-33L

367. The I LI В Lipid Handbook for Clinical Practice. Blood Lipids and Coronary Heart Disease I A M Jr. Gotto fet al. It New York, 2000. 248p.

368. J 2. The rise and rise of diabetes in Maurinius 1987-1988 / M. De Courten et al.// Diabetes. 1999. - Vol.48. - P. 1758.

369. Todd i. A molecular basis for genetic susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus/ J. Todd., J. Bell, И.О. McDevitt // Trends Genet,- 1988.-Vol,4. № 5.- P. 129-134.

370. Todd J.A. Genetic analysis of type 1 diabetes using whole genome approaches / J.A. Todd // Prac Nat Acad Sci USA- 1995- - Vol. 92, №19- -P.8560-8565,

371. Todd J.A. From genome to aetiology in a multifactorial disease, type I diabetes / J.A. Todd//Bioessays.-l999.-Vol,21,Jfe2.-P.164-l74

372. Toyokuni S. Reactive oxygen species-induced molecular damage and its application in patology / S. Toyokuni // Patol Int. 1999. - P.l 7 - 32.

373. Tsuchiya N. Variations in immune response genes and their associations with multifactorial immune disorders / N. Tsuchiya, J. Ohashi, K. Tokunaga U Immunological Reviews 2002. - Vol, 190. - P, 169 - 181.

374. Type I diabetes in Jewish Ethiopian immigrants in Israel: HLA class II immunogenetics and contribution of new environment' A. 7!ung (et al . U Hum Immunol. 2004. - Vol,65, №I2.-P. 1463-1468,

375. Wcintraub B-D, Molecular Endocrinology Basic Concepts and Clinical Correlations / B.D. Wcintraub//. New York.; Raven Press,-2003. - P 494.

376. Vendemiale G. An update on the role of free radicals and antioxidant defense in human disease / G. Vendemiale, I. Grattagliano, E. Altomare// Int J Clin Lab Res. -1999,-Vol. 29, №2- P. 49-55.

377. Verma A. Carbon monooxide: A putative neural messenger/ A. Vcrma, D.J, Hirsch, C,E. Glait // Science 1993.- Vol.259.-P,381-384

378. Werner E. GTPases and reactive oxygen species: switches for killing and signal ing /Е. Werner //J.Cel t. Sci .-2004,-Vol. 117.-P. 143-153.

379. West I.C. Radicals and oxidative stress in diabets /1.С West // Diabet Med. -2000.-Vol.l7, №3. P. 171 - 180.

380. Whtttemore R. Applying the social ecological theory to type 2 diabetes prevention and management / R, Whitlemore. G,D. Melkus, M. Grey// J Community Health Nurs- 2004,- VoL2l, №2.-P.S7-99.

381. Wider income gaps, wider waistbands? An ecological study of obesity and income inequality / K.E. Pickett et al,. // J Epidemiol Community Health.-2005.- Vol.59, №8, P.670-674.

382. Willcox J.К Antioxidants and prevention of chronic dtaseascV J.K. Willcox. S.L. Ash, G.I. Catignani//Crit Rev Food Sci Nutr-2004-Vol-44, №4-P275-295

383. Williams G- Handbook of diabetes t G. Williams. J.C Pickup. UK.: Blaekwell Science.- 2003 - 242p.

384. Wlniarska K. Glutathione in therapy / K. Winiarska, J. Drozak if Post еру Hig Med Dosw. 2002. - Vol.56, №4. - P.521 - 536.

385. Visscher T.L The public health impact of obesity/ T.L.Visscher, JC. Seidell// Annu. Rev Public Health 2001.- Vol.22.-P,355-375.

386. Witztum J.L. The oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis: Docs it hold for humans? / J.L. Witztum, D. Steinberg !ГТтеndsCardiovasc. Med 2001 Vol.ll.- P.93-102.

387. Wood L.G. Improved antioxidant and fatty acid status of patients with cystic fibrosis after antioxidant supplementation in linked to improved lung function / L.G, Wood, D A. Fitzgerald., A.K. Lee it Am. I Clinical Nutrition. 2003. -Vol.77.-P. 150-159.

388. Woolf B. On estimation the relation between blood group and disease / B. Woolf // Am.Hum.Genet. 1955. - Vol.9. - P.251.

389. World Health Organization Study Group Diabetes mellitus. Technical Report Series 844, Geneva: WHO. - 1994 - P. 1-103.

390. World Health Organization Study Group Diabetes mellitus. Technical Report •Geneva; WHO-1995,

391. World Health Organization, The World Health Report: Conquering suffering, enriching humanity, Geneva: WHO, 1997.

392. Wunder C- The heme oxygenase system: its role in liver inflammation / C, Wunder, R.F. Potter// Curr. Drag Targets Cardiovasc. Haematol. Disord.-2003.-VoL3.-P, 199-206.

393. Xu J.-X. Radical metabolism is partner to energy metabolism in mitochondria /J.-Х. Xu // Ann. N.Y.Acad. Sci.-2004-Vol.1011-P.57-60.

394. Yajnik C.S. Early life origins of insulin resistance and type 2 diabetes in India and odier Asian countries/ C.S. Yajnik // J. Nutr. -2004.- Vol.134, Jfel.-P.205-210.

395. Yamada S. Cancer, reproductive abnormalities, and diabetes in Micronesia: the effect of nuclear testing/ S. Yamada/,'Health Dialog.- 2004.-Vol.11, №2.-P. 216-221,

396. Yanagawa T. CTLA4 gene polymorphism confcrs susceptibility to Graves* disease in Japanese / T. Yanagawa, M. Taniyama, S, Enomoto // Thyroid. -1997. Vol.7 P.843 - 846.

397. Yasui H. Possible involvement of singlet oxygen species as multiple oxidantsin P450 catalytic reactions/ H. Yasui H., S. Hay ashy, H. Sakurat// Drag Metab. Pharmacokinet,-2005.-Vol.20.-P. 1-13.

398. Zhao B.L. Effect of cytochrome с on the generation and elimination of Oj and HjOj mitochondria/ B.L. Zhao, Z.B. Wang, J.X. Xu // J. Biol. Chem.-2003 .-Vol.278-P-2356-2360.

399. Zheng M. DNA microarray- mediated transcriptional profiling of the Escherichia coli response to hydrogen peroxide/ M. Zheng. X, Wang, L. J. Templetoo// J, BacterioJ -2001 .-Vol. 183 .-P.4562-45 70.

400. Zingg J.-M. Non-antioxidant activities of vitamin Е/ J.-M, Zingg, A. Azzl// Curr. Med. Chem.-2004.-Vol. 11 .-P.l 113-1133.

401. Ziegler A-G. Tip-1-Diabetes mellitus: Immunpathogenese und Chancen eincr primaren Immuntherapie / A.G. Ziegler, E. Standi U Med. Klinik. 1987. -Vol.82, № 22. - P.796-800.

402. Аддитивность совокупный эффект гена, равный сумме эффектов отдельных составляющих.

403. Аллель одно из возможных структурных состояний гена.

404. Антигены белки иди комплексы белков с низкомолекулярным нсоединениями, которые дают специфическую реакцию с соответствующимисыворотками.

405. Лпоигоз программируемая смерть клетки.

406. Accouhhuhh (здесь) генетическая маркера с заболеванием, более частая (положительная ассоциация) или более редкая (отрицательная ассоциация) встречаемость определенных аллелей или генотипов генетического маркера среди больных по сравнению с популяцией.

407. Гаплоидный набор хромосом набор хромосом в гаметах, который равен половине диплоидного набора соматических клеток.

408. Гаплотип сочетание аллелей одного локуса, расположенных на одной хромосоме.

409. Генотип сочетание аллелей нескольких локусов, расположенных на обеиххромосомах.

410. Гстсрознгатностъ наличие одинаковых аллелей в соответствующих лохусах в днплодном наборе хромосом,

411. Гомозигогиость наличие одинаковых аллелей в соответствующих локусах в диплодном наборе хромосом.

412. Днпюнлнмй набор набор хромосом а соматических клетках организма, который содержит два гомологичных набора хромосом, из которых один передается от одного родителя, а второй от другого.

413. Нитрон фрагмент гена, разделяющий зкзоны удаляемый в процессе созревания пре-мРНК и, соответственно, отсутствующий в зрелом мР1 J К. Локус - местоположение определенного гена (его аллелей) илн генетического маркера на хромосоме.

414. Мейоз основное звено гаметогенеза (формирование половых клеток), в результате которого происходит уменьшение числа хромосом вдвое и клетки переходят из диплоидного состояния в гаплоидное

415. Мнкроеатслдн i тандемнын повтор с изменяющимся числом повторяющихся един ни. каждая из которых имеет длину от 1 до 6 н.п.

416. Мнннсателлнт повтор с изменяющимся числом повторяющихся единиц, каждая из которых имеет длину равную или больше 7 н.п. Другое название VNTR.

417. Неравновесие по сцеплению неслучайное сочетание аллелей разных локусов в гаметах,

418. П.н. т.п.и. и м,п.н. пары пуклеогидов, тысячи пар нуклеотидов и миллионы пар нуклеогндов,

419. Полиморфизм многообразие нуклеотидных последовательностей» в т.ч. и аплельных форм гена, Полиморфным считается ген, имеющий два и болееаллелей.

420. Хромосома- составной элемент клеточного ядра, являющаяся носителем генов, В основе хромосомы лежит линейная молекула ДНК.

421. Экэои фрагмент гена, кодирующий аминокислотную последовательность и остающийся в зрелом мРНК после транскрипции и удаления нитронов при созреваннн нре-мРНК.

422. Экспрессия гена наличие синтеза РНК (рнбосомнме н транспортные РНК) или мРНК (информационная РНК), а затем н белкового продукта в определенных типах клеток организма.

423. SSCP одноцепочечн ый конформаинон ны й гюл и морфнлм