Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические механизмы формирования кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе

На правах рукописи

Серебрякова Ольга Владимировна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ КАРДИОМИОПАТИИ ПРИ ТИРЕОТОКСИКОЗЕ И ГИПОТИРЕОЗЕ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□03 165169

Чита - 2008

003165169

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава"

Научный консультант:

Заслуженный врач России, доктор медицинских наук,

профессор Говорин Анатолий Васильевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук,

профессор Малышев Владимир Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор Витковский Юрий Антонович

доктор медшщнских наук,

профессор Куклин Сергей Германович

Ведущая организация ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита состоится " Ж 6~" 2008 года в 9 00 часов на засе-

дании диссертационного совета Д208 118 01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава" (672090, г Чита, ул Горького, 39а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава"

Автореферат разослан

2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние десятилетия патология щитовидной железы занимает одно из ведущих мест в структуре эндокринопатий во многих странах (Балаболкип M И исоавт,2002, Аметов А С исоавт,2003, КашироваТВ и соавт, 2007, Klein 1, 2000, Wilson S исоавт,2006) В крупном популяционном исследовании NHANES (1988 - 1994 гг) манифестный тиреотоксикоз был выявлен у 0,5%, а субклинический - у 0,8% лиц в общей популяции в возрасте от 12 до 80 лет Распространенность тиреотоксикоза определяется многими факторами наследственной предрасположенностью, неблагоприятной эколог ической обстановкой, йодным дефицитом и другими (Старкова H Т, 2002, Шульгина В Ю и соавт, 2007)

В настоящее время увеличилась частота и тиреоидной недостаточности По данным 20-летнего Викгемского (Whickham) исследования, риск развития гипотиреоза напрямую зависит от исходного уровня ТТГ Частота новых случаев гипотиреоза составляет около 3,5 случаев в год для женщин и 0,6 случаев - для мужчин {Левченко И А и соавт, 2002, Будневский А В и соавт, 2004, Аметов А С и соавг, 2007) Кроме того известно, что йоддефицитный зоб - это скрытый гипотиреоз (Старкова Н.Т, 1996) Группа риска по йодде-фицитному зобу составляет 800 млн человек на земном шаре Распространенность данного зоба в мире достигла 190 млн В России частота йоддефи-цитного зоба колеблется от 26 до 86% в разных регионах (Герасимова Г А и соавт, 2002)

Наиболее частым и серьезным осложнением как тиреотоксикоза, так и гипотиреоза является поражение сердечно-сосудистой системы (Фадеев В В , 2004, ГТетунина H А и соавт, 2007, Ladenson Р W, 1996, Obuobie К и соавт, 2002) Патология сердца при дисфункции щитовидной железы зачастую является ведущей в клинике заболевания и нередко приводит к утрате трудоспособности, а при тяжелом течении и к смерти этой категории больных (Vanderpump M Р и соавт, 1996, Osman F и соавт, 2000) В клинической картине тиреотоксикоза выявляются разнообразные сложные нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, дисгормональная кардиомиопатия с развитием хронической сердечной недостаточности (Балаболкин M И, 1995, Шустов С Б и соавт, 2000, Джанашия П X и соавт, 2004, Hak А Е и соавт, 2000) Между тем, данные о патогенетических механизмах развития "шреотокси-ческого" и "гипотиреоидного" сердца немногочисленны и противоречивы (Та-тулашвшш Д Р, 1990, Бурумкулова Ф Ф и соавт, 1995, Шульгина В Ю. и соавт, 2007, Kobori H и соавт, 1999, Klein 1 и соавт, 2001)

В развитии сердечной недостаточности большое внимание уделяется изменениям геометрической формы левого желудочка - "ремоделированию

миокарда" Имеются данные о развитии гипертрофии и особенностях геометрии левого желудочка у больных как тиреотоксикозом, так и гипотиреозом (Аникин В В и соавт, 1991, Вадзюк С Н , 1991, Бабенко А Ю , 2007) Сочетание измененной геометрии левого желудочка и его гипертрофии является предиктором возникновения хронической сердечной недостаточности (Ва-сюк Ю А , 2003)

Перспективным методом неинвазивной диагностики функционального состояния сердечно-сосудистой системы является изучение вариабельности ритма сердца (Ибатов А Д и соавт, 2004, Таджиева Н И и соавт, 2005, Горбунов В В и соавт, 2006) Одним из звеньев патогенеза поражения миокарда при дисфункции щитовидной железы может являться дисбаланс вегетативной нервной системы (Дическул М Л , 2002) Работ, посвященных изучению вегетативного статуса при развитии кардиомиопатии у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом, в литературе практически нет

Убедительно доказана роль активации процессов перекисного окисления липидов в механизмах повреждения миокарда при различных заболеваниях (Говорин А В , 1992, Панкин В 3 и соавт, 2004, Гордеев И Г и соавт, 2005) Имеются сообщения об активации процессов ПОЛ при диффузном токсическом зобе (Янголенко В В , 2001, Тишенина РС и соавт, 2000, ТиггепБ IБ и соавт, 1985) В некоторых работах отмечена повышенная восприимчивость тканей к окислительному стрессу как при гипертиреозе, так и при гипотиреозе (Родионова Т И и соавт, 2003)

Морфофункциональным изменениям миокарда всегда предшествуют метаболические нарушения в сердечной мышце Основными источниками энергии в миокарде служат жирные кислоты, обеспечивающие 75-80% энергозатрат (Неверов ИВ и соавт, 1991) При ишемической болезни сердца, гипертонической болезни характерно наличие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом (Неверов И В и соавт, 1991, Говорин А В , 2001, Ларева Н В , 2002, Гончарова Е В , 2004, Филев А П , 2006) Развитие этого синдрома сопровождается значительным накоплением жирных кислот в крови и миокарде и нарушением их состава (Неверов И В и соавт, 1991) Дисбаланс в субстратном метаболизме миокарда соответственно влияет на энергетическое обеспечение кардиомиоцитов (Опи Л X , 1990) Между тем, работ, посвященных изучению процессов перекисного окисления липидов, уровня и состава жирных кислот, а также содержания макроэргических фосфатов в крови больных тиреотоксической и гипотиреоидной кардиомиопати-ей нет

Большое внимание уделяется роли цитокинов в патогенезе поражения миокарда (Шляхто Е В , 2001, Палеев Ф Н и соавт, 2004, Кубенский ГЕ ,

2005, В1итА исоавт,1998) Установлена роль ФНО-а в запрограммированной гибели клеток - апоптозе, в юм числе и кардиомиоцитов с развитием сердечной недостаточности (Симоненко В Б и соавт, 2000, Ольбинская Л И. и соавт, 2001, Маклакова ТП, 2006, Вогсш! В и соавт, 1998) Существуют данные и о влиянии отдельных цитокинов на клетки щитовидной железы Так, интерлейкин-1 и ФНО-а ингибируюттиреоидный метаболизм (Браверман Л И, 2000, Волков В И и соавт, 2002) Поэтому важность изучения роли интер-лейкинов в патогенезе поражения миокарда при тиреотоксикозе и гипотиреозе становится очевидной

Цель исследования - установить гтато! еиепгческие механизмы формирования кардиомионатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе с учетом кардио-гемодинамических, метаболических, иммунных и функциональных изменений, разработать критерии ее ранней диагностики и обосновать применение антиоксидантной и цитопротекторной терапии у этой категории больных Задачи исследования:

1 Выявить особенности кардиогемодинамических и морфофункциональных изменений сердца в зависимости от клинического течения тиреотоксикоза и гипотиреоза

2 Изучить показатели вариабельности ритма сердца при тиреотоксикозе и гипотиреозе и дать им диагностическую и прогностическую оценку

3 Исследовать содержание провоспалительных (ИЛ-1Р, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в сыворотке крови пациентов с дисфункцией щитовидной железы при различных клинических вариантах течения заболевания

4 Раскрыть закономерности изменений параметров системы "ПОЛ-антиокси-данты", жирнокислотного состава липидов крови и мембран эритроцитов у больных с дисфункцией щитовидной железы и определить значение этих процессов в патогенезе кардиомиопатии

5 Исследовать содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных кардиомиопатией на фоне гипотиреоза и тиреотоксикоза

6 Оценить характер корреляционных взаимосвязей между кардиогемодина-мическими изменениями и показателями жирнокислотного состава липидов крови и эритроцитов, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметрами вариабельности ритма сердца, уровнем цитокинов в крови при кардиомиопатии на фоне дисфункции щитовидной железы

7 Разработать ранние диагностические критерии поражения миокарда при тиреотоксикозе и гипотиреозе

8 Патогенетически обосновать применение и оценить влияние антиоксидантной и ци гопроте кторной терапии на показатели перекисного окисления ли-

пидов, уровни и фракционный состав жирных кислот липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, содержание адениловых нуклеотидов у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом Научная новизна. Впервые у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом проведено комплексное исследование метаболических, кардиогемоди-намических показателей, параметров вариабельности сердечного ритма и содержания цитокинов в крови и определено их значение в патогенезе развития дни ормоналыгой кардиомиопатии

Установлено, что у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом процессы ремоделирования носят сложный характер и проявляются утолщением стенок левого желудочка и дилатацией камер сердца, а также нарушением диас-толической функции левого желудочка У пациентов с синдромом гипотиреоза отмечена высокая частота нарушений процессов расслабления миокарда левого желудочка, при тиреотоксикозе диастолическая дисфункция левого желудочка встречается преимущественно при осложненной форме заболевания

Впервые у больных кардиомиопатией на фоне дисфункции щитовидной железы выявлено развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом, характеризующегося повышением содержания жирных кислот и снижением глицерола в сыворотке крови

Приоритетным являются данные о том, что сдвиги в жирнокислотном составе липидов плазмы крови и эритроцитов при тиреотоксикозе и гипотиреозе с развитием кардиомиопатии взаимосвязаны с показателями кардиогемо-динамики У всех больных отмечено увеличение общего количества насыщенных жирных кислот с одновременным снижением ненасыщенных, преимущественно за счет полиненасыщенных жирных кислот Пуп насыщенных жирных кислот пополнялся за счет миристиновой и пальмитиновой кислот при тиреотоксикозе При гипотиреозе повышалось содержание миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот Уровень ненасыщенных жирных кислот снижался за счет пула ш-6 кислот При анализе фракционного состава ВЖК установлена разнонаправленная динамика изменений Так, концентрация лино-левой, а-линоленовой кислот уменьшалась, а содержание у-линоленовой и дигомо-у-линоленовой кислот повышалось во всех группах больных Отмечено выраженное уменьшение содержания арахидоновой кислоты у больных с кардиомиопатией на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза Отношение £на-сыщенных/Хненасыщенных жирных кислот в липидах сыворотки крови положительно коррелировало с показателем диастолической дисфункции левого желудочка Предложен коэффициент для ранней диагностики нарушений диастолической функции левого желудочка (патент №2292049) по отношению

содержания а крови насыщенных к полиненасыщенным жирным кислотам у больных гипотиреоидной кардиомиопатией

Выявлена активация в крови процессов перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты, повышение продукции некоторых цито-кинов (ИЛ-1р, ИЛ-4 и ФНО-а) при осложненных формах гипотиреоза и тиреотоксикоза

Впервые изучено содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах в комплексе с динамикой жирных кислот в крови больных кардиомиопатией при тиреотоксикозе и гипотиреозе Установлено значительное снижение содержания АТФ и повышение уровня АМФ и АДФ, а также увеличения коэффициента НЭЖК/АТФ при осложненных формах как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза При проведении корреляционного анализа установлены разнонаправленные взаимосвязи между параметрами кардиогемодинамики и показателями энергетического метаболизма

Выявленные изменения в показателях вариабельности ритма сердца позволили установить снижение вегетативного контроля регуляции сердечного ритма при тиреотоксикозе и гипогиреозе с развитием относительной симпати-котонии

Впервые установлено (в многофакторной регрессионной модели), что при тиреотоксикозе независимыми факторам риска развития диастолической дисфункции являют ся ряд маркеров вариабельности ритма сердца (БОИМ, НБ, и/ИГ), содержание миристиновой и арахидоновой кислот в спектре НЭЖК, ТБК-позитивных продуктов в эритроцитах, индекс массы миокарда левого желудочка и увеличение размеров левого предсердия При гипотиреозе прогностически значимыми в развитии диастолической дисфункции левого желудочка явились показатели гиперсимпатикотонии (ЬР/НГ), содержание паль-митолеиновой, миристиновой, гептадекановой, стеариновой кислот и снижение антиоксидантной активности плазмы

Патогенетически обоснованно применение кардиощггопротекторов и ан-гиоксидантов у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом Показана положительная динамика комплексной терапии на изученные биохимические показатели

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты позволили оценить роль метаболических, вегетативных и иммунных механизмов в развитии дисгормональной кардиомиопатии у больных 1 и-реотоксикозом и гипотиреозом

Для ранней диагностики поражения миокарда при тиреотоксикозе и гипотиреозе, а также контроля за эффективное гыо проводимой терапии показана необходимость проведения комплексного обследования пациентов, включа-

ющего эхокардиографическое исследование с определением геометрической модели левого желудочка, анализ маркеров вегетативной дисфункции, определение состояния системы "ПОЛ-антиоксиданты", жирнокислотного состава липвдов сыворотки крови и мембран эритроцитов, показателей адени-ловых нуклеотидов и цитокинового статуса

У всех пациентов с тиреотоксикозом и гипотиреозом установлено преобладание симпатического отдела вегетативной нервной системы, развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом, дисбаланс в жир-нокислотном составе липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, дефицит макроэргических фосфатов (АТФ) и активация некоторых цитокинов (ИЛ-1(3, Ш1-4, ФНО-а) Выявление метаболических и иммунных изменений у больных с дисфункцией щитовидной железы можег служить дополнительными критериями рашгей диагностики дисгормональной кардиомиопатии Разработан и внедрен в клиническую практику способ ранней даш ности-ки сердечной недостаточности при гипотиреозе с учетом дисбаланса в жир-нокислотном составе липидов сыворотки крови (Патент РФ №2292049 по заявке №2005104714 от 20 01 2007)

Разработан и внедрен в практическое здравоохранение способ прогнозирования течения тиреотоксикоза у больных с диффузным токсическим зобом на основании изменений в цитокиновом статусе (Патент РФ №2291434 по заявке №2005112356 от 10 01 2007)

Применение антиоксидантов (а-токоферола и милдроната) у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом позволило значительно улучшить показатели системы "ПОЛ-антиоксиданты" Использование в комплексной терапии ги-по гиреоза кардиоцитопротекюра милдроната благоприятно влияло на показатели жирнокислотного состава липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, а также приводило к нормализации показателей адениловых нуклеотидов

Полученные результаты внедрены в клиническую практику и позволяют диагностировать на ранних стадиях поражение миокарда как при тиреотоксикозе, так и при гипотиреозе, а также патогенетически обоснованно применять ант иоксиданты и кардиоцитопротекторы у этой категории больных

Внедрение результатов в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в практическую работу эндокринологических и кардиологических отделений Областной и Городской клинических больниц г Читы, Дорожной клинической больницы Данные исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной и факультетской терапии, кафедре внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов Читинской государственной медицинской академии Основные положения про-

веденных исследований включены в монографию "Тиреотоксическое сердце"

Основные положения, выносимые на защиту:

1 У больных тиреотоксикозом и гипотиреозом процессы ремоделирования носят сложный характер и проявляются утолщением стенок левого желудочка и дштатацией камер сердца, а также нарушением диастолической функции левого желудочка У пациентов с синдромом гипотиреоза отмечена высокая частота нарушений процессов расслабления миокарда левого желудочка, при тиреотоксикозе диастолическая дисфункция левого желудочка встречается преимущественно при осложненной форме заболевания

2 Существенная роль в патогенезе поражения сердца как при тиреотоксикозе, так и при гипотиреозе принадлежит синдрому нарушения утилизации жирных кислот миокардом на фоне дисбаланса в спектре ВЖК липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, изменениям содержания адениловых нуклеотидов крови и показателей системы "ПОЛ-антиоксиданты крови, повышенной продукции некоторых цитокинов крови (ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-4)

3 У больных с поражением миокарда на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза имеются значительные нарушения вариабельности ритма сердца с относительным преобладанием тонуса симпатической нервной системы и снижением парасимпатического влияния, наиболее значимые изменения выявлены у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка

4 Независимыми факторам риска развития диастолической дисфункции при синдроме тиреотоксикоза и гипотиреоза являются ряд электрофизиологических (ВРС), метаболических (уровень и состав в спектре НЭЖК, маркеры системы "ПОЛ-антиоксидангы") и морфофункциональных (ЭхоКГ) параметров

5 Включение в комплексную терапию тиреотоксикоза препарата с антиокси-дантным действием (а-токоферола) позволяет снизить активность процессов липопероксидации и повысить антиоксидантную защиту, применение в комплексной терапии гипотиреоза цитопротектора милдроната позволяет значительно улучшить показатели жирнокислотного состава липидов сыворотки и мембран эритроцитов крови и нормализовать содержание мак-роэргических фосфатов, что свидетельствует об улучшении метаболических процессов в миокарде

Апробация работы. Результаты исследования доложены на 10-ом Российско-Японском международном медицинском симпозиуме "Якутия-2003" (Якутск, 22-25 августа 2003г), Всероссийской научно-практической конференции "Клиническая эндокринология - достижения и перспективы", посвя-

щенной 80-летию со дня рождения проф Д Я Шурыгина (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003), 4-ой международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 23-25 мая 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования ГОУ ЧГМА (Чита, 1-2 октября 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов "Российская кардиология от центра к регионам" (Томск, 2004), I Межвузовской заочной электронной конференции "Вопросы сердечно-сосудистой патологии", посвященной 70-летию Курского государственного университета (Курск, 15-30 октября 2004), 3-м Байкальском экономическом форуме Всероссийского конгресса "Человек и здоровье" (Иркутск, 2004), Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005), XII Российско-Японском международном медицинском симпозиуме (Красноярск, 20-21 сентября 2005), Первом съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 8-9 июня 2005), Российской научной конференции с международным участием "Медико-биологические аспекты мультифакч ориалы гой патологии" (Курск, 25-27 января 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов "От диспансеризации к высоким технологиям" (Москва, 10-12 октября 2006), материалах I Национального конгресса терапевтов (Москва, 1 -3 ноября 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы кардиологии" (Тюмень, 2006), IV Всероссийской конференции по практической кардиологии (Тюмень, 8-10 ноября 2006), региональной конференции "Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины" (Томск, 14-15 ноября 2006), Всероссийской научной конференции с международным участием "Некоронарогенные заболевания миокарда диагностика, лечение, проблемы профилактики" (Санкт-Петербург, 14-15 сентября 2006); Международном симпозиуме "Центральная нервная система и патология органов кровообращения" (Санкт-Петербург, 18-19 мая 2006), 72-ой научной конференции КГМУ "Взгляд в будущее" (Курск, 2007), Всероссийской научно-практической конференции "Современные методы диагностики и лечения кардиальной и церебральной патологии" (Светлогорск, 8-9 февраля 2007), II съезде кардиологов Уральского Федеральною округа (Екатеринбург, 14-15 февраля 2007), в материалах II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (Гомск, 6-7 июня 2007), научно-практической конференции "Современная кардиология наука и практика" (Санкт-Петербург, 2007), XIV Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 16-20 апреля 2007), XII Всероссийской научно-практической конференции "Молодые ученые в медицине" (Казань, 25-26 апреля 2007), Международной Российско-Японо-Американской научно-практической конференции

"Современные технологии и общая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний" (Хабаровск, 22-23 мая 2007), VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2007), IV Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (Москва, 9-11 декабря)

Публикации. Опубликовано 54 научных работ, из них 7 статей в изданиях рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 338 страницах машинописного текста и состоит из введения, девяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, иллюстрирована 69 таблицами, 9 рисунками Указа1ель литературы включает 339 работ отечественных и 255 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе представлены результаты обследования 236 пациентов с нарушением тиреоидного статуса, из них 149 больных с клиникой тиреотоксикоза (средний возраст 37,87±11,46 лет) и 87 больных гипотиреозом (средний возраст 44,74± 10,24 лет) Исследование проводилось в течение 2000-2006 гг в эндокринологических отделениях Областной клинической и Дорожной больницах г Читы Стандартизация показателей проводилась на группе из 30 здоровых человек, у которых не было выявлено патологических отклонений от принятых в регионе нормативов при клиническом лабораторном и инструментальном обследованиях В исследование не включались пациенты старше 55 лет, имевшие ишемическую болезнь сердца, артериальную ги-пертензгао (кроме обусловленных нарушением функции щитовидной железы), сосудистые заболевания головного мозга, заболевания крови, не связанные с патологией щшовидной железы, хроническую обструктивную болезнь легких с дыхательной недостаточностью, хроническую почечную и печеночную недостаточность, дру[ ие эндокринные заболевания, в том числе ожирение с ИМТ>40, злокачественные новообразования, хронический алкоголизм, воспалительные заболевания (острые или хронические в стадии обострения), беременность

Все больные были разделены на группы с манифестным течением заболевания и осложненной формой, согласно рекомендациям Эндокринологического центра РАМН 1998 г

Манифестным течение тиреотоксикоза считалось в случае диагностики характерной клинической картины, подтвержденной данными гормонального исследования Диагноз осложненной формы тиреотоксикоза устанавливался в случае выявления постоянной формы мерцательной аритмии, а т акже

при наличии признаков хронической сердечной недостаточности

При гипотиреозе манифестная форма диагностировалась на основании клиники заболевания и результатов тиреоидного статуса Так как все больные были с первичным гипотиреозом, то у них отмечено повышение уровня тире-отропного гормона и снижение тироксина и трийодтиронина в крови Появление признаков микседемы и выпотов в серозные полости расценивались как осложненная форма гипотиреоза

Всем больным с тиреотоксикозом в стационаре была назначена тиреос-татическая терапия - тиамазолом (мерказолилом) в дозе от 30 до 40 мг/сутки с постепенным снижением дозы после достижения эутиреоза, 83% больных получали селективный р,-адреноблокатор - метопролол 50-100 мг/сутки Группа пациентов (24 человека) с тиреотоксикозом дополнительно получала антиоксиданты

При манифестном течении гипотиреоза пациентам была назначена адекватная заместительная гормональная терапия препаратами тиреоидных гормонов (эутироксом, трийодтиронином) Часть больных (22 человека) получала комбинированную терапию с цитопротектором - милдронаюм (3-(2,2,2-триметилгидрозиний) - пропионата дегидрат фирмы "Grmdex" (Латвия) в дозе 0,5 грамма в сутки в течение 3-х недель

Функциональные методы исследования:

1 Эхокардиографическое исследование проводилось всем пациентам по методике Американской ассоциации эхокардиографии на аппарате "Acuson-Sekvoya" - 512 (США)

2 Анализ вариабельности ритма сердца. Исследование показателей вариабельности ритма сердца проводили с помощью монитора "Кардиотехни-ка-4000", разработанного АОЗТ "Инкарт" (г Санкт-Петербург) с использованием одноименного программного обеспечения

Биохимические исследования выполнялись в НИИ Медицинской Экологии при Читинской Государственной Медицинской Академии

Методы изучения показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антноксндантной защиты. Для определения уровня начальных интермедиатов липопероксидации измеряли УФ-поглощение липидных экстрактов крови (коньюгированных диеновых структур) по методу, предложенному И А Волчегорским и соавт (1989), Для изучения уровня промежуточных интермедиатов свободнорадикального окисления липидов использовали тест с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) по методу Л А Андреевой и соавт (1988) Принцип метода измерения активности каталазы заключался в способности пероксида водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс (Королюк М С исоавг, 1988) Величины общей анти-

окислительной активности определяли по методу Промыслова М Ш и соавт (1990) в модификации Хышиктуева Б С (1995)

Методы изучения показателей субстратного и энергетического метаболизма.

Для определения общего уровня неэстерифицированных жирных кислот в сывороже крови использовали колориметрический метод определения медных солей (Прохоров М Ю , 1977) Уровень глицерина в сыворотке крови определяли методом ферментативного фотометрического теста с глицерол-3-фосфатодексазой (Hetz N В ,1987, Rifai N , 1991) Для изучения фракционного состава ВЖК в сыворотке крови и в эритроцитах проводили экстрактно липидов из плазмы крови методом J Folchetal (1957) Затем осуществляли метилирование жирных кислот по К М Синяк и соавт (1976) Метиловые эфиры очищали, затем экстрагировали их смесью хлороформ метанол (8 1) и анализировали на газовом хроматографе "Кристалл 2000 м" (Россия) с плазменно-ионизационным детектором В работе использовали капиллярную колонку FFAP Аналогичным способом определяли фракционный состав ВЖК в эритроцитах крови Обсчет, идентификация пиков проводились с помощью программно-аппаратного комплекса "Analytica for Windows" с использованием IBM Pentium IV 1800

Концентрацию АТФ в эритроцитах определяли по методу Явербаума П М и соавт (1984) Концентрации АДФ и АМФ в эритроцитах определяли по ме-юдике Bergmeyer 11 U (1965)

Методы изучения цитокинов. Исследования выполнялись в лаборатории по изучению гемостаза Городской клинической больницы №1 г Читы Для количественного определения фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а), интерлейкина -4 (ИЛ-4) и интерлейкина - lß (ИЛ-1 ß) использовали наборы для иммуноферментного анализа (ИФА) ООО "Протеиновый контур" г Санкт-Петербурга

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы "Biostat" Использовались методы непараметрической статистики При сравнении нескольких групп проводилось вычисление критерии Крускала-Уоллиса, Данна, Уилкоксона Статистически значимыми считали различия при р<0,05 Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена Независимый характер связи изученных лабораторно-инструментальных показателей с развитием диастоличес-кой дисфункции левого желудочка и наличием дисгормональной кардиомио-патии оценивался в регрессионной модели с использованием многофакторного пошагового анализа с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft) При этом первоначально определялся признак, наиболее тссно

связанный с вышеуказанными кардиальными нарушениями Включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне а<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности эхокардиографических показателей и вариабельности ритма сердца у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом.

Для выяснения характера изменений кардиогемодинамики при дисфункции щитовидной железы было проведено ЭхоКГ- исследование у 70 пациентов с синдромом тирео токсикоза, средний возраст - 3 7,9± 11,5 лет и у 48 больных с гипотиреозом (средний возраст 44,7± 10,2 лет) Все больные были разделены на группы по степени тяжести заболевания согласно рекомендациям, предложенным ЭНЦ РАМН в 1998г В первую группу с манифестным течением вошел 51 больной с тиреотоксикозом и 24 - с гипотиреозом, во вторую группу с осложненным течением заболевания -19 пациентов с гипер и 24 - с гипофункцией щитовидной железы

По результатам эхокардиографического исследования у пациентов с синдромом тиреотоксикоза, особенно в случае осложненного течения заболевания, отмечалось увеличение камер сердца, толщины задней стенки и массы миокарда левого желудочка, возрастание ударного и минутного объемов, а также ударного и сердечного индекса, умеренное снижение фракции выброса У больных с гипотиреозом эхокардиографические показатели изменялись только при осложненной форме заболевания В этой группе пациентов диагностировано увеличения толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, возрастание массы миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда Показатели, характеризующие систолу левого желудочка, однонаправленно снижались по мере нарастания тяжести заболевания

У всех больных была проведена оценка диастолической функции левого желудочка На основании параметров трансмитрального потока проводилось определение типа спектра потока, согласно следующим критериям нормальный тип Е/А = 1,0-2,0, ВИВР ЛЖ = 50-60 мс, ФМН >170 мс, гипертрофический тип Е/А <1,0, ВИВР ЛЖ>60 мс, ФМН< 170 мс, псевдонормальный тип Е/А = 1,0-2,0, ВИВР ЛЖ<50 мс, ФМН>0, декомпенсированный тип Е/А>2,0, ВИВР ЛЖ<50 мс, ФМН>0 (Шиллер Н , Осипов М А , 1993) В случае невозможности доплеровской оценки митрального кровотока (мерцательная аритмия, митральная регургитация 3 степени и выше) диастолическая дисфункция определялась на основании следующих критериев ТМЖП+ТЗСЛЖ/

2> 1,3см и/или ГЗСЛЖ> 1,2см

Выявлено, что у пациентов с синдромом тиреотоксикоза встречается 2 типа спектра нормальный и гипертрофический В группе больных гипотиреозом помимо нормального и гипертрофического у 6,3% пациентов выявлен нсевдонормальный гип митрального потока Нарушение диастоличесхой функции отмечено у 54,2% больных с гииогиреозом и у 18,5% пациентов с тиреотоксикозом

На основании показателей индекса массы миокарда левого желудочка и относительной толщины стенки лево! о желудочка были выделены геометрические модели левого желудочка

При синдроме тиреотоксикоза у 50,8% больных определена нормальная геометрия левого желудочка, у 30,8% выявлена эксцентрическая гипертрофия, 9,2% имели концентрическое ремоделирование и такое же количество (9,2%) - концентрическую гипертрофию

У больных гипотиреозом нормальная геометрия левого желудочка была лишь у 25%, концентрическая гипертрофия определялась у 37,5%, эксцентрическая гипертрофия - в 27,1% случаев, а концентрическое ремоделирование - у 10,4% пациентов

Частота встречаемости различных геометрических моделей ЛЖ изменялась в зависимости от клинической формы заболевания (табл 1) Как видно из представленных данных, наибольшее количество больных манифестной формой тиреотоксикоза имели нормальную 1еометрию, при осложненном заболевании у 50% пациентов отмечалась эксцентрическая гипертрофия

У больных с синдромом гипошреоза как при манифестном, так и при осложненном течении болезни чаще всего (37,5%) встречалась концентрическая гипертрофия

Таблица 1

Распределение типов архитектоники левого желудочка в зависимости от

течения заболевания

Гип архитектоники Тиреотоксикоз Гипотиреоз

Манифестный Осложненный Манифестный Осложненный

Нормальная геометрия 56 9% 28,6% 20,9% 29,2%

Концентрическое ремодепирование 9,8% 7,1% 8,3% 12,5%

Концеы грическая гипертрофия 7,8% 14 3% 37,5% 37,5%

Эксцен грическая типертрофия 25,5% 50% 33,3% 20,8%

Частота встречаемости диастолической дисфункции ЛЖ зависела от типа геометрии левого желудочка Нормальная геометрия левого желудочка у больных с тиреотоксикозом и ДД ЛЖ встречалась в 8,3% случаев, в то время как при эксцентрической гипертрофии диастолическая дисфункция левого желудочка выявлялась у 75% пациентов При гипотиреозе наличие ДД ЛЖ было связано с концентрической гипертрофией (42,3%) и эксцентрической гипертрофией миокарда (34,6%)

Таким образом, у больных с заболеваниями щитовидной железы довольно часто регистрируются морфофункциональные изменения, особенно при развитии осложненной формы заболевания

Для оценки вегетативного тонуса регуляции сердечной деятельности у больных с дисфункцией щитовидной железы проведен анализ вариабельности ритма сердца При осложненной форме тиреотоксикоза проанализировать вариабельность ритма сердца не представляется возможным из-за сложных нарушений ритма сердца - тахисистолической формы мерцания предсердий Исходя из этого, была проанализирована ВРС у больных тиреотоксикозом с нормальным типом трансмитрального потока и у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка (табл 2)

Таблица2

ВРС у больных тиреотоксикозом с диастолической дисфункцией левого желудочка

Показатель Контроль п-23 Тиреотоксикоз без ДД п-27 Тиреотоксикоз с ДД п-12

7,20±0,62 б,69±1,3 6,33±1,28*

1л и 6,78±0,46 6,15±1,30* 5,98±1,08*

1л НР 5,73±0,67 4,70±1,14* 4,30*1.70*

1л ШН1; 1,05±0,43 1,44±0,35* 1,68±0,62*

1л8БШ 4,16±0,25 3,78+0,43* 3,53±0,88*

ЬШР 7,90±0,53 7,13±0,84* 7,06*1,24*

1_лрШ50 2,06±1,01 1,54±0,16 1,33±0,18*#

1л г.МЗйи 3,50±0,49 3,00±0,59 2,89±0,74*

Прим * - достоверность различий по сравнению с контролем, # - достоверность различий между первой и второй группой

При анализе как спектральных, так и временных показателей у больных с тиреотоксикозом установлена однонаправленная динамика на снижение значений всех исследуемых характеристик с наибольшими изменениями в группе больных с ДД ЛЖ Показатель баланса парасимпатического и симпатичес-

кого влияния на сердечный ритм во всех группах больных свидетельствовал о симпатикотонии -137,1% (р<0,05) в группе с нормальным типом трансмитрального потока и 160% (р<0,001) у пациентов тиреотоксикозом с диастоли-ческой дисфункцией левого желудочка по сравнению с контрольной группой При синдроме гипотиреоза были проанализированы показатели ВРС при манифестной и осложненной форме заболевания (табл 3) Выявлено снижение значений всех спектральных показателей в обеих группах больных гипофункцией щитовидной железы Отмечено снижение как симпатического так и парасимпатического влияния на сердечный ритм, но в более выраженной степени

Таблица 3

ВРС у больных гипотиреозом в зависимости от формы течения заболевания

Показ атель Контроль п-23 Гипотиреоз манифестная форма п-24 Гипотиреоз осложненная форма п-19

1-л У1Р 7,20-Ь0,62 6,19±0,85* 6,91±0,Ш

Ьпи 6,78±0,46 5,63±0 89* 6,35±0,33*#

1л Ш 5,73±0,67 4,71±1,12* 4,42А0,72*

ГпШНР 1,05±0,43 1,19±0,41 1,44±0,24*

1л8ИШ 4,16±0,25 3,65±0,39* 3,87±0,2б*

ЬгИР 7,9(Н0,53 6,85±0,82* 6,90±0,25*

1прШ50 2,06±1,01 1,34±0,73* 1,22±0,84*

1л 3,50±0,49 2 81±0,59* 3,18±0,56#

Прим * - достоверность различий по сравнению с контролем, # - достоверность различий между первой и второй группой

Показатель баланса симпатической и парасимпатической нервной только при осложненном гипотиреозе выявлял дисбаланс в пользу повышения тонуса симпатической нервной системы (см табл 3)

При исследовании ВРС у больных гипотиреозом с диастолической дисфункцией левого желудочка также отмечалось преобладание тонуса симпатической нервной системы

Для уточнения характера взаимосвязей показателей вариабсльнос-1 и ритма сердца и эхокардиографических параметров проведен корреляционный анализ Коэффициент ЬР/НР положительно коррелировал с размером толщины межжеяудочковои перегородки (г=0,7, р<0,05) Обращало на себе внимание наличие обратных взаимосвязей показателей р№№50 и КМ850 с признаком

диастолической дисфункции левого желудочка (г=-0,7, р<0,05)

При гипофункции щитовидной железы отмечены положительные корреляционные взаимосвязи коэффициента баланса симпатической и парасимпатической активности с показателем ИММ ЛЖ и наличием диастолической дисфункции левого желудочка (г=0,5 и г=0,6, соответственно р<0,05)

Полученные корреляционные взаимосвязи между измененными параметрами кардиогемодинамики и показателями ВРС, вероятно, связано с неблагоприятными эффектами гиперсимнатикотонии и значительным снижением влияния парасимпатического отдела ВНС на сердце

Состояние процессов перекисного окисления и антиоксидантной защиты у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом.

Изучены ключевые параметры системы ПОЛ-антиоксидашы у 102 пациентов с тиреотоксикозом, из них у 19 диагностирована кардиомиопатия и у 54 больных гипотиреозом (осложненная форма выявлена у 26 человек) Анализ данных проводился до начала терапии и на 20-21 сутки лечения основного заболевания

Динамика начальных и промежуточных продуктов ПОЛ у больных с синдромом тиреотоксикоза представлена в таблице 4 Установлено повышение уровня ТБК-позитивных продуктов как в сыворотке крови, так и в эритроцитах в обеих группах больных В группе осложненного тиреотоксикоза содержание ТБК-позитивных продуктов в сыворотке крови увеличивалось в 2 раза по сравнения с контролем и оставалось повышенным на 35,9% на фоне лечения Содержание ТБК-позитивных продуктов в эритроцитах при тиреотокси-ческой кардиомиопатии превышало контрольное значение как до лечения на 20,3%, так и на фоне терапии на 13,9%

При изучении антиоксидантной защиты установлено, что показатель активности каталазы эритроцитов имел четкую тенденцию к снижению в зависимости от тяжести заболевания На фоне проводимой терапии активность каталазы эритроцит ов оставалась ниже контрольных значений в обеих группах (р<0,05) Общая антиокислительная активность сыворотки снижалась в обеих группах больных и составила 81,0% от контроля у пациентов с осложненным тиреотоксикозом (р<0,05)

При синдроме гипотиреоза установлено (табл 5) повышение уровня ТБК-позитивных продуктов в сыворотке крови только у больных осложненной формой заболевания Содержание ТБК-позитивных продуктов в эритроцитах превышало результаты контроля в обеих группах

Активность каталазы сыворотки не отличалось от результатов контрольной группы в обеих группах Активность каталазы эритроцитов снижалась

Динамика продуктов ПОЛ у больных с тиреотоксикозом

К0НТр01Ь Манифестная форма 1 группа Осложненная форма 2 1 руина

I [оказатель п-30 до лечения п-83 на 20 день лечения п-80 до лечения п.-19 im 20 день лечения п-19

ГБК -сыворотки (мкмо 1Т,/мг липидов) 2,06+0,4 2,79+1,15* 2,23±0,63# 4,1+1,6*$& 2,8+0,9*#&

1 БК-эритроцитов (мкмоль/л) 56,69+4,14 63,6+6,9* 63,2+6,4* 68,2+4,3*5 64,6+7,2*

Гептановая фаза

ДК (ДЕ2Н/МГ липидов) 0,10^-0,03 0,16+0,07* 0,11±0 04# 0,20+0,07* 0,1+0,07*#

КД и CI (ДЬ278/мг липидов) 0,05+0,01 0,12+0,09* 0,09+0,02* 0,14+0,08* 0,10+0,05*

Е /Е 0,86+0,41 1,87+0,7* 1 44+0,5*# 1,81+0,92* 1,72±0 9*

F /Е 278 220 0,92+0,03 1,44+0,42* 1,2+0,59# 1,49+0,92* 1,10+0,44

Изонропанольная фаза

ДК (ДЕ2,2/МГ липидов) 0,50+0,02 0,71+0,13* 0,8+0,1*# 0,69+0,1* 0,7+0,1&

КД и CT (АЕта/мг липидов) 0,44+0,01 0,67+0,18* 0,73+0,11* 0,60+0,18* 0,57+0,3&

Г /F *?12 2Ю 1,13*0,06 1,36±0,71 1,18+0,31 1,43+0,36* 1,23+0,22

F /F 0,76+0,02 1,15+0,22* 1,05+0,33* 1,17+0,11* 0,9+0,27

Кшалаза сыворотки (нмоль/с* мг белка) 1,87+0,15 1,85+0,15 1 82±0,32 2,1+0,5$ 2,0±0,2*&

АОЛ сыворотки % 12,42+1,62 11,17±1,3* 11,21+0,6* 10,07+2,4*$ 12,9+2,1$&

Кат ал аза эритроцитов (нмоль/с* vir белка) 13,13+2,74 11,52+1,9* И 5+1,9* 10,14+2 4*$ 10 95+1,3*

Прим * - достоверность различий по сравнению с контролем, # - достоверность различий до и после лечения в группе, $ - достоверность различий между группами больных до лечения, & - достоверность различий между группами больных после лечения

в группе манифестного гипотиреоза до 87,6% (р<0,05), на фоне проводимой заместительной гормональной терапии этот показатель достигал контрольных величин Общая антиокислитсльная активность сыворотки была ниже в обеих группах больных и достигала 89,0% (р<0,01) - у пациентов с осложненным

Динамика продуктов ПОЛ у больных с гипотиреозом

Показатель Кнтроль п-30 Манифестная форма Осложненная форма

до лечения п-28 на 20-21 день лечения п-28 до лечения п-26 на 20-21 день лечения п-26

ТБК -сыворотки (мкмоль/мг лилндов) 2,06±0,4 2,23+0,49 2,11±0,57 2,58±0,7* 2,41±0,82

ТБК-эритроцитов (мкмоль/л) 56,69±4,14 63,73±7,8* 63,97±7,5* 67,1±6,3* 67,81±6,8*

Гептановая фаза

ДК (АЕ232/мг липидов) одо±о,оз 0,13±0,04 0,12±0 04 0,15±0,02* 0,13+0,07

КД и СТ (ДЕ278/мг липидов) 0,05±0,01 0,10±0,03* 0,10±0,02* 0,12+0,04* 0,10+0,06*

Р № 0,86±0,41 1,72±0,5* 1,5±0,66* 1,64±0,4* 1,65±0,34*

^278^27(1 0,92±0,03 1,36±0,35* 1,27±0,33* ],3±0,24* 1,42±0,3*

Изонроианольная фаза

ДК(ДЕв2/мг липидов) 0,50±0,02 0,77±0 13* 0,75±0,09* 0,7±0,1* 0,7+0,18*

КД и СТ (ДЕ,78/мг липидов) 0,44±0,01 0,71±0,13* 0,70x0,10* 0,70±0,1* 0,64±0,19*

^232^220 1,13±0,0б 1,25±0,23 1,16±0,21 1,28±0,29 1,43+0,50

Ь77^ЕГ21) 0,76±0,02 1,14±0,19* 1.08±0,13* 1,21±0,3* 1,26+0,4*

Кшалаза сыворотки (нмоль/с* мг белка) 1,87±0,15 1,87±0,11 1,85±0,09 1,75±0,1$ 1,88±0 09#

АОА сыворотки % 12,42±1,62 11,06±0,8* 11,3±0,4* 11,1±0,8* 12,2+1,81

Катал аза эритроцитов (нмоль/с* мг бежа) 13,13±2,74 11,5±1,23* 11,52+0,92 11,79±1,3 11,4+1,53

Прим * - достоверность различий по сравнению с контролем, # - достоверность различий до и после лечения в группе, $ - достоверность различий между группами больных до лечения

гипотиреозом по сравнению с контролем

Так как более выраженные изменения в системе "ПОЛ-антиоксиданты" отмечены в группе больных тиреотоксикозом, было решено провести дополнительное обследование пациентов на фоне приема ими антиоксиданта -а-токоферола в суточной дозе 200 мг в течение 20 дней

Установлено, что в группе пациентов, получавших в комплексе с традиционной терапией антиоксидант, отмечалось снижение показателей ТБК-по-зитивных продуктов эритроцитов, ДК, КД и СТ, а также нормализация активности каталазы эритроцитов, что не наблюдалась в группе сравнения (р<0,05) Уровень общей антиокислительной активности сыворотки крови на фоне приема аятиоксиданта в комплексной терапии тиреотоксикоза не только достигал контрольного значения, но и повышался на 9,9% (р<0,001)

При проведении корреляционного анализа у больных с синдромом тиреотоксикоза установлена прямая взаимосвязь между показателем ТБК-по-зитивных продуктов сыворотки и параметрами ЛП и ДД ЛЖ Уровень ТБК-позитивных продуктов эритроцитов положительно коррелировал с параметрами ТЗСЛЖ, ИОТС ЛЖ, КДР, КСР, КДО, КСО ЛЖ, ДД Отмечена обратная взаимосвязь между показателем АОА сыворотки и размером ЛП, параметрами ППЖ ИММЛЖ, ДД, причем с последним связь определена, как связь высокой силы (г=-0,7, р<0,05)

При синдроме гипотиреоза выявлено, что уровень ТБК-позитивных продуктов сыворотки положительно коррелировал с показателями 1МЖП, ТЗСЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ и ДДЛЖ Выявлена прямая взаимосвязь между концентрацией ТБК-позитивных продуктов эритроцитов и показателями ППЖ и ТЗСЛЖ Содержание каталазы сыворотки отрицательно коррелировало с такими параметрами как ЛП, КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, УО, ИОТСЛЖ

Жирнокислотный состав липидов плазмы крови и мембран эритроцитов у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом

Дисбаланс тиреоидных гормонов не может не оказывать влияния на состояние энергетического обмена в кардиомиоцитах Для уточнения роли нарушений энергетического и субстратного метаболизма было изучено содержание НЭЖК, глицерола и фракционного состава неэстерифицированных жирных кислот у 51 больного тиреотоксикозом и 46 гипотиреозом до начала терапии и через 3 недели лечения

У больных как с синдромом тиреотоксикоза, так и гипотиреоза содержание НЭЖК в крови было значительно повышено (на 46,5% и 45,3%, соответственно, р<0,001) по сравнению с контролем, особенно в группах с осложненным течением заболевания Уровень I лицерола снижался и зависел от степени тяжести заболевания Проведенная традиционная терапия заболеваний в течение 20 дней не способствовало значительному улучшению исследуемых показателей

Повышение содержания НЭЖК и снижение уровня глицероча привело к росту коэффициент НЭЖКУглицерол, характеризующего степень утилизации

жирных кислот миокардом Данный коэффициент был наибольшим в группе пациентов с дисгормональной кардиомиопатией.

Жирные кислоты являются основным субстратом для энергообеспечения миокарда Для лучшего понимания роли нарушений метаболизма липидов в патогенезе дисгормональной кардиомиопатии нами был изучен спектр жирных кислот в сыворотке крови и эритроцит ах больных с гипер- и гипофункцией щитовидной железы Определены концентрации следующих ВЖК мирис-тиновой (СИ 0), пальмитиновой (С 16 0), пальмитолеиновой (С 16 1), стеариновой (С 18 0), олеиновой (С18 1), линолевой (С 18 2ю6), а-линоленовой (С18 ЗсоЗ), у-линоленовой (С18 Зюб), дигомо-у-линоленовой (С20 Зюб) и apa-хидоновой (С20 4о6) В липидах мембран эритроцитов, кроме всех вышеперечисленных кис тот, определяли уровни и гаких жирных кислот, как пентаде-каиовой (С 15 0), пентадеценовой (С 15 1), гептадекановой (С 17 0), гептаде-ценовой (С17 1), эйкозапентаеновой (С20 5юЗ) и докозапентаеновой (С22 5о>3)

Наибольшие сдвиги установлены у пациентов с тиреотоксической и ги-потиреоидной кардиомиопатией (табл 6 и 7) В обеих группах больных выявлено увеличение общего количества насыщенных жирных кислот с одновременным снижением ненасыщенных, преимущественно за счет полиненасыщенных жирных кислот по сравнению с контролем Пул насыщенных жирных кислот пополнялся за счет миристиновой и пальмитиновой кислот при тиреотоксикозе При iипотиреоидной кардиомиопатии отмечено также высокое содержание стеариновой кислоты Уровень полиеновых кислот снижался на 29,5% (р<0,001) при тяжелом тиреотоксикозе и 16,7% (р<0,001) при осложненном гипотиреозе по сравнению с показателем здоровых лиц При анализе фракционного состава ВЖК выявлена разнонаправленная динамика изменений Так, уровень линолевой, а-линоленовой кислот уменьшался, а содержание у-линоленовой и дигомо-у-линоленовой кислот повышалось во всех группах больных Наиболее выраженные изменения происходили в содержании арахидоновой кислоты До начала лечения ее уровень у больных тиреотоксической кардиомиопатией был ниже контрольного параметра на 71,51% (р<0,05), при осложненном гипотиреозе содержание кислоты составило -51,52% (р<0,005) Проводимая терапия не приводила к нормализации исследуемого показателя

По дисбалансу в жирнокислотном составе липидов сыворотки крови у больных гипотиреозом нами был предложен коэффициент диагностики сердечной недостаточности но отношению суммарного содержания насыщенных жирных кислот к полиеновым "Способ диагностики сердечной недостаточности при синдроме гипотиреоза" патент РФ №2292049 При значении ко-

Таблица 6

Жирнокислотный состав сыворотки крови больных тиреотоксикозом

(M±SD)

Контроль Манифестный тиреогоксикоз Осложненный тиреотоксикоз

Шифр кислоты до лечения 20-21 день лечения до лечения 20-21 день лечения

п-30 п-48 п-30 п-19 п-19

С14 0,% 1,02±0,50 1,55*0,6* 1,61*0,2* 1,42±0,3* 1,63±0,3*

С16 0,% 25,84±2,83 29,4±3,04* 27,8±2,6*# 32,5±3,7*S 29,7*4,3*

С16 1 % 3,90±1,5 4,02*1,11 4,17*1,17 4,06*0,76 4,5±1.05&

С18 0,% 6,7±1,31 7,13±1,76 6,92*1,71 6,68±1,10 1,ш,зт

С18 1,% 23,72±2,72 24,38±2,68 24,86±2,52 25,07±3,81 23,1 ±2,6 &

С18 2<а6,% 30,29±3,62 25,91±3,5* 26,59*3,2* 25,86±3,8* 30,7±3,5&

С18 ЗшЗ,% 1,25±0,75 0,99*0,21 1 58±0,24# 0,7*0,1 *$ 0,8*0,19&

С18 Зсо6,% 0,58±0,33 1,49±0,4* 1,01±0,1# 1,09*0,2* 0,9±0,05&

С20 Зы6,% 1,1Ш),36 1,92±0,4* 1,47*0,49 1,72*0,3* 1,07±0,2&

С20 4м6,% 5,9±2,06 3,19±1,0* 3,88±0,9*# 3,44*0,9* 3,94*1,1*

Z насыщ кислот 33,57±3,05 38,13*3,6* 36,4±3,1*# 44,6*3,4*$ 43,0±3,7*#&

£ ненасьнц. кислот 66,79±2,91 61,84*3,7* 63,6±3,0*# 60 36*3,8* 62,96*3,7*

Y. моноеиовых 27,63±3,42 28,32±3.25 29,03*2,78 29,13±4,19 27,56*3,9

Z полиеновых 39,15-fc4,05 33,5±3,7* 34,54±3,1* 30,2*6,7*$ 33,4*7,5*

L 053 кислот 1,25±0,75 0,99*0,21 l,58±0,9ff 0,69*0,1S 0,79±0,1&

I 0)6 кислот 37,9±4,36 32,52±3,4* 32,96±2 9* 29,4*6,0*$ 31,4±7,5*

НасьицУненас ед 0,50±0,07 0,62*0,1 * 0,6±0,08*# 0,64±0 08* 0,58±0,08*

Почи/моно, ед 1,44±0,31 1,20*0,23* 1,20*0,19* 1,15±0,25* 1,16±0,17*

соЗ / об, ед 0,034±0,01 0,03*0,01 0,04*0,01# 0,02*0,001 0,02±0,001

Прим *- достоверность различий по сравнению с контролем, # - достоверность различий до и после лечения в группе, $ - достоверность различий между группами больных до лечения, & - достоверность различий между группами больных после лечения

эффициента более 1,0 можно диагностировать начальную стадию сердечной недостаточности у пациентов с гипотиреозом (чувствительность метода -79%, специфичность - 42%, ПЦПР - 61%, ПЦОР - 63%)

При корреляционном анализе выявлены многочисленные взаимосвязи между показателями жирнокислотного состава липидов сыворотки и кардио-гемодинамическими параметрами При гииертиреозе наличие диастолической

Жирнокислотный состав сыворотки крови больных гипотиреозом (M±SD)

Шифр кислоты Контроль п-30 Манифестный гипотиреоз Осложненный гипотиреоз

до лечения п-32 20-21день лечения п-32 до лечения п-21 20-21 день лечения п-21

С14 0,% 1,02+0,50 1,31±0,71 1,24±1,01 1,86±0,4*, 1,47*0,60

С16 0,% 25,84±2,83 29,66+3,7* 27,52+2,7# 29,95-1=2,5* 28,16±2,0*

С16 1,% 3,90+1,5 3,74±0,85 4,26+1,55 4,35±1,1 3 39+0,74

С18 0,% 6,7+1,31 7,02±1,64 7,62+2,15 8,44±2,2*$ 6,39±1,2#

С18 1,% 23,72±2,72 24,87+3,08 25,07±2,47 24 7±2,90 24,91+3,81

С18 2<о6,% 30,29+3,62 27,54+3,9* 27,07+4,2* 25,16+1,4* 25,82+3,2*

С18 ЗсаЗ,% 1,25±0,75 0,86+0,28* 1,07±0,35 0,66+0,2* 1,03±0,33

С18 Зсо6,% 0,58+0,33 1,50+0,4* 0,91+0,34# 1,0+0,3*$ 0,83±0,33

С20 Зю6,% 1,Н±0,36 1,90±0,6* 1,23±0,3# 1,84+0,6* 1,23±0,30

С20 4ш6,% 5,9+2,06 3,17+1,0* 3,95+0,9* 3,04±1,2* 3,39+0,5*

£ насыщ. кислот 33,57+3,05 38,20±3 6* 37,09±3,4* 38,21+3,2* 38,09+4,2*

Z пенасьпд кислот 66,79±2,91 61,85+3,6* 62,9+3,4* 61,78±3,2* 61,9±4,2*

L моиоеновых 27,63+3,42 28,62±3,78 29,33±3,07 29,05+3,55 28,31+4,45

X полиеновых 39,15±4,05 33,22±4,6* 33,56+4,8* 32,73±2,5* 33,59+3,4*

X <йЗ кислот 1,25+0,75 0,8б±0 28 1,07±0,35 0,66+0,2$ 1,03+0,33

Z cu6 кислот 37,9+4,36 32,12x4,2* 32,18+4,4* 31,26+1,3* 32,29+3,0*

Насьии,/че-нас, ед 0,50+0,07 0,60+0,09* 0,59+0,09* 0,б6±0,08* 0,62±0,П*

Поли/моно, ед 1,44+0,31 1,19±0,2* 1,16±0,2* l,14-t0,2* 1,21+0,25

соЗ / соб, ед 0,034±0,02 0,03±0,03 0,04+0,02 0,04+0,05 0,039+0,02

НасыщУполиненасыщ., ед 0,87+0,15 0,98+0,2* 0,93±0,2* 1,19±0,1* 1,14+0,2*

Прим * - достоверность различий по сравнению с контролем, # - достоверность различий до и после лечения в группе, $- достоверность различий между группами больных до лечения

дисфункции левого желудочка напрямую зависело от показателя миристино-вой кислоты и соотношения Енасыщенных/Ененасыщенных У больных гипотиреозом определена обратная связь между показателями содержания ара-хидоновой кислоты и диастолической дисфункции ЛЖ Коэффициент отношения суммарного содержания насыщенных жирных кислот к общему уровню полиеновых жирных кислот напрямую был связан с развитием диастолической дисфункции левого желудочка

При анализе изменений ясирнокислотного состава в липидах мембран эритроцитов больных с нарушением тиреоидного статуса были получены аналогичные результаты показателям липидов сыворотки крови Обращает на себя внимание очень низкий уровень арахидоновой кислоты у всех пациентов с дисфункцией щитовидной железы

Таким образом, у больных как с тиреотоксикозом, так и гипотиреозом выявлены значителыгые изменения в жирнокислотном составе липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов Наибольшей выраженности они достигали у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка и осложненным течением заболевания

Содержание макроэргических фосфатов в эритроцитах крови у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом

Для наиболее полного представления об энергетическом обеспечении миокарда у больных с дисфункцией щитовидной железы было изучено содержание макроэргических фосфатов в эритроцитах Исследование проведено у 62 больных тиреотоксикозом и 46 пациентов с гипотиреозом У всех больных выявлено значительное снижение содержание АТФ и повышение концентрации АМФ и АДФ по сравнению с контролем (табл 8) При расчете коэффициента, отражающего соотношение АДФ, АМФ к АТФ, выявлено его выраженное увеличение как при тиреотоксикозе, так и гипотиреозе

Таблица 8

Содержание адениловых пуклеотидов у больных с кардиомиопатией на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза (М±8Б)

Показатель Контроль п-30 Осложненный тиреотоксикоз Осложненный гипотиреоз

до лечения п-19 на фоне лечения п-19 до лечения п-19 на фоне лечения п-19

АТФ, ммоль/л 2,31+0,58 0,86+0,12* 1,70+0,22*$ 1,39+0,4*$ 1,87+0,3*#

АДФ, ммоль/л 0,92+0,24 1,34+0,21* 1,17+0,18* 1,53+0,4* 1,07+0,31#

АМФ, ммоль/л 0,58+0,20 1,24+0,11* 0,91+0,16*# 1,62+0,1*$ 0,62+0,18#&

АДФ х АМФ / АТФ 0,19+0,04 1,93+0,08* 0,62+0,05*# 2,02+0,45* 0,39+0,02*#

НЭЖ/АТФ у си с а 259,3+38,7 954,73+98,3* 250,2+76,4# 660,4+308* 352,5+130*#

Прим * - достоверность различий по сравнению с контролем, # - достоверность различий до и после лечения, $ - достоверность различий между манифестной и осложненной формами до лечения, & - достоверность различий между манифестом и осложненной после лечения

Информативным показателем был и коэффициент НЭЖКУАТФ до лечения он был выше на 268,2% (р<0,001) в группе с гиреотоксической кардио-миопатией и на 154,7% (р<0,001) у больных с осложненным гипотиреозом

Таким образом, у всех пациентов с дисфункцией щитовидной железы выявлено значительное снижение содержания АТФ с одновременным увеличением концентрации АДФ и АМФ При корреляционном анали *е у больных тиреотоксикозом установлена положительная взаимосвязь между коэффициентом НЭЖК/глицерол, НЭЖК/АТФ и развитием диастолической дисфункции При гипотиреозе прямая зависимость выявлена по коэффициенту АДФхАМФ/АТФ с параметром КСР ЛЖ и показателем диастолической дисфункции левого желудочка В свою очередь ДД ЛЖ напрямую коррелировала связью высокой силы с коэффициентом НЭЖК/глицерол (г=0,73, р<0,05) Множественные разнонаправленные корреляционные связи между содержанием адениловых нуклеотидов и изменениями кардиогемодинамики могут указывать на роль нарушений энергетического метаболизма в кардиомпоцитах у больных дисгормональной кардиомиопатии с диастолической дисфункцией левого желудочка

Учитывая роль цитопротекторной терапии в коррекции метаболических нарушений в миокарде было решено провести лечение больных гипотиреозом препаратом фирмы "Сппс1ех" - милдронатом в суточной дозе 0,5 грамма в течение трех недель

У больных, принимавших совместно с традиционной терапией милдро-нат, отмечено снижение содержания ТБК-активных продуктов как в сыворотке крови - на 14,3% (р<0,05), гак и в эритроцитах - на 7,3 (р<0,05) по сравнению с показателем до начала терапии Установлено повышение антиоксидант-ной активности сыворотки на 7,9% (р<0,001) на фоне терапии милдронатом по сравнению с результатом до начала лечения

Применение милдроната способствовало улучшению показателей жир-нокислотного состава липидов крови и мембран эритроцитов у больных гипотиреозом Так, содержание линолевой и арахидоновой кислот в липидах сыворотки крови увеличилось на 11% (р<0,02) и 47,6% (р<0,002), соответственно и не отличалось от показателей здоровых лиц

При изучении жирнокислотного состава мембран эритроцитов у пациентов, принимавших милдронат, получены следующие результаты содержание а-линоленовой кислоты достигло показателя здоровых лиц, на 50,6% (р<0,001) уменьшился уровень у-липоленовой кислоты (что не отмечено у больных с традиционной терапией) Существенно (на 41,6%, р<0,005) увеличилось содержание арахидоната по сравнению с показателем до начала терапии

На фоне комбинированной терапии с милдронатом выявлена нормализация показателей АТФ АДФиАМФ

Таким образом, применение цитопротектора - милдронатапозволяегулуч-шить показатели антиоксидаптной системы, нормализовать содержание некоторых жирных кислот как в сыворотке крови, так и в эритроцитах и восстановить показатели энергетического баланса у больных с гипотиреозом

Уровень некоторых провосналительных и противовоспалительных цитокинов в крови при тиреотоксикозе и гипотиреозе

Учитывая данные многочисленных исследований о роли цитокинов в развит™ поражения сердечно-сосудистой системы, нами было проанализировано содержание в крови интерлейкинов ИЛ-1(3, ИЛ-4 и фактора некроза опу-холи-а, их динамику на фоне проводимой терапии у больных с дисфункцией щитовидной железы У пациентов с дисгормональной кардиомиопатией на фоне тиреотоксикоза и I ипотиреоза выявлено повышение содержания изучаемых цитокинов как до, так и на фоне терапии Наиболее интересные данные были получены при исследовании содержания ФНО-а Максимальный уровень в крови данного цитокина был отмечен у больных с манифестной формой гипотиреоза, он превышал контроль на 56,5% (р=0,001), при осложненном гипотиреозе - на 48,2% (р<0,05). На фоне проводимой терапии в группе больных с манифестным течением болезни содержание цитокинов в крови снижалось до показателей здоровых лиц, а при осложненном варианте заболевания был выше контроля на 26,2% (р<0,05) При тиреотоксической кардиомиопатией отмечено более высокий уровень ФНО-а, чем у больных с манифестом заболевания При корреляционном анализе у больных с синдромом тиреотоксикоза выявлены положительные связи между содержанием интер-лейкина-1а и ЛП, ТМЖП, ТЗС ЛЖ, ММ ЛЖ и диастолической дисфункцией ЛЖ Содержание фактора некроза опухоли-а, отрицательно коррелировало с параметрами фракции выброса и положительно с показателем диастолической дисфункции ЛЖ

У больных с синдромом гипотиреоза выявлены прямые взаимосвязи уровня интерлейкина-1 р и таких параметров структуры, как ППЖ и КСР ЛЖ, а также с показателем диастолической дисфункции левого желудочка Наиболее сильные взаимосвязи отмечены между эхокардиографическими параметрами и содержанием фактора некроза опухоли-а прямые связи выявлены с размером левого предсердия, конечными диастолическим и систолическим размерами и объемом левого желудочка, массой миокарда и индексом массы миокарда левого желудочка, диастолической дисфункцией ЛЖ, отрицательная корреляционная связь средней силы наблюдалась с фракцией выб-

роса

Резюмируя получешше результаты, можно предположить следующую схему патогенеза формирования дисгормоналыгой кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе (рис ) Ключевыми механизмами, запускающими каскад метаболических и морфологических изменений в сердце у больных тиреотоксикозом являкмся гиперпродукция тиреоидных гормонов и дисбаланс вегетативной нервной системы, приводящие к активации липолиза, процессов перекисного окисления липидов и системы цитокинов Активация липолиза сопровождается ростом уровня СЖК В условиях гипоксии, развивающейся при повышенной по гребное га в кислороде, высокое содержание СЖК и продуктов ПОЛ оказывает детергентное дейС1вие на мембраны кардиомио-цитов и митохондрий, что приводит к нарушению образования макроэргичес-ких фосфатов и развитию электрической нестабильности, ведущей к появлению мерцательной аритмии Дефициту энергии и нарушениям ритма сердца способствует прямое действие избытка гиреоидных гормонов на миокард Кроме того, тиреоидные гормоны напрямую и через активацию ренин-ангио-тензин-альдостероновую систему активируют выброс цитокинов, особенно ФНО-а с развитием процессов апоптоза кардиомиоцитов (Беленков ЮН и соавт, 2000) и формированием ремоделирования миокарда левого желудочка с диастотической дисфункции левого желудочка и снижением вариабельности ритма сердца

Ведущими факторами в развитии кардиомиопатии у больных гипотиреозом является выраженная тканевая гипоксия на фоне низкого содержания тиреоидных юрмонов с формированием отечного синдрома и дисбаланса вегетативной нервной системы, приводящие к изменению уровня и состава СЖК, проявляющийся преобладанием НЖК и уменьшением содержания ПНЖК, нарушениями в системе макроэргических фосфатов, а также активацией процессов ПОЛ и увеличением содержания цитокинов в крови Дефицит тиреоидных гормонов способствует и структурно-функциональным изменениям сердечной мышцы с развитием дилатации полостей сердца и изменением геометрической модели ЛЖ В результате совокупности метаболических, функциональных и структурных изменений сердца происходит формирование ги-потиреоидной кардиомиопатии

Для оценки степени влияния (определения независимых факторов прогноза) изученных параметров на развитие кардиомиопатии на фоне гипотиреоза и тиреотоксикоза был проведен многофакторный регрессионный анализ В исследование включено 66 показателей (кардиогемодинамические параметры, показатели системы "ПОЛ-антиоксиданты" и цитокинов, содержание НЭЖК и глицерола, спектр жирнокислотного состава липидов сыворотки крови и эрит-

Гиперфункция щитовидной железы

Повышенная генерация АФК

Увеличение"

уровня ИЛ-4

----^

Увеличение уровня ИЛ-10

| Дилатация полостей сердца

I

Дисбаланс ПОЛ антиоксиданты

Повреждение плазматических мембран

Диастолическая дисфункция ЛЖ

Энергетический дефицит

Электрическая нестабильность

КАРДИОМИОПАТИЯ

Нарушения ритма сердца]

Рис. Концептуальная схема последовательности включения некоторых патогенетических механизмов при тиреотоксикозе и гипотиреозе.

роцитов, спектральные и временные модуляции вариабельности ритма сердца)

Результаты регрессионного анализа показали, что наиболее тесно связанным с прогнозом развития Д Д ЛЖ при гипертиреозе установлен интегральный показатель баланса двух частей вегетативной нервной системы (БОНЫ) Точность предсказания увеличивалась при добавлении показателя вагусного влияния (НР) и симпатикотонии, оцененной по коэффициенту ЬРУНР, содержания миристиновой и арахидоновой кислоты в лигшдах сыворотки, ТБК-пози-тивных продуктов в эритроцитах, индекса массы миокарда левого желудочка, размеров левого предсердия При построении уравнения регрессии коэффициент детерминации Я2>0,5 и величина Р-критерия составила 30,16 с уровнем значимости р<0,000001, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математической модели Максимальным уровнем значимости по влиянию на прогноз развития диастолической дисфункции левого желудочка при гипотиреозе установлена гиперсимпатикотония (по коэффициенту ЬР/НР), систолическое укорочение, содержание пальмитолеино-вой, миристиновой, гептадекановой, стеариновой кислот и снижение антиок-сидантной активности плазмы

ВЫВОДЫ

1 У больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом выявлены существенные изменения основных кардиогемодинамических параметров, характеризующиеся увеличением камер сердца и массы миокарда левого желудочка При проведении догшеровской эхо кардиографии установлено нарушение ди-астолического наполнения левого желудочка, которое при тиреотоксикозе чаще всего связано с эксцентрической моделью гипертрофии (75%), а при гипотиреозе с концентрической гипертрофией левого желудочка (в 42%)

2 При тиреотоксической и гипотиреоидной кардиомиопатии выявлен дисбаланс в вегетативной регуляции сердечного ритма со снижением общего тонуса вегетативной нервной системы с преобладанием симпатического и угнетением парасимпатического отделов автономной нервной системы,

3 У пациентов тиреотоксикозом и гипотиреозом при развитии дисгормональ-ной кардиомиопатии отмечено значительное увеличение начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови на фоне снижения активности каталазы эритроцитов и общей антиокислительной активности плазмы крови

4 У больных кардиомиопатией при дисфункции щитовидной железы происходит нарушение утилизации жирных кислот миокардом, что проявляется увеличением содержания НЭЖК в крови и снижением глицерола

5 У больных с кардиомиопатией на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза выявлены изменения уровня и состава жирных кислот липидов крови и мембран эритроцитов, характеризующиеся увеличением пула насыщенных жирных кислот и снижением суммарною содержания ненасыщенных При тиреотоксикозе наиболее значимо повышается уровень миристиновой и пальмитиновом кислот и снижается содержание линолевой, а-линоленовой и ара-хидоновой кислот При гипотиреозе выявлено повышение уровней миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, в пуле ненасыщенных жирных кисло г отмечены разнонаправленные сдвиги увеличение содержания у-линоленовой и дигомо-у-линоленовой и выраженное уменьшите содержания а-линоленовой и арахидоновой кислот

6 При развитии тиреотоксической и гипотиреоидной кардиомиопатии происходя г изменения содержания адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови значительное снижение АТФ и повышение уровней АДФ и АМФ

7 У больных как гипотиреозом, так и тиреотоксикозом отмечено значительное повышение в крови некоторых цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-4 и ФНО-Р), причем наибольшее содержание данных медиаторов выявлено у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка и при развитии осложненных форм заболевания

8 Установлены разнонаправленные корреляционные связи между основными кардиогемодинамическими параметрами и показателями системы ПОЛ, сывороточных липидов, макроэргических фосфатов, некоторых цитокинов у больных с поражением сердца при тиреотоксикозе и гипотиреозе, что указывает на их возможную патогенетическую роль в формировании дисгор-мональной кардиомиопатии у этой категории пациентов

9 Многофакторный пошаговый регрессионный анализ показал, что независимыми факторами риска развития диаст одической дисфункции левого желудочка у больных с синдромом тиреотоксикоза являются ряд маркеров вариабельности ритма сердца (80№1, НР, и/НЬ), содержание миристиновой и арахидоновой кислот, уровень ТБК-позитивных продуктов в эритроцитах, индекс массы миокарда левого желудочка и размеры левого предсердия При гипотиреозе прогностически значимыми в развитии диастолической дисфункции левого желудочка явились показатели гиперсимпати-котонии (1Л7НР), содержание иальмитолеиновой, миристиновой, гептаде-кановои, стеариновой кислот, снижение антиоксидантной активности плазмы

10 При проведении традиционной терапии тиреотоксикоза (тиамазолом) и гипотиреоза (эутироксом), несмотря на достижение эутиреоза, сохранялись изменения в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, жирнокислотном составе липидов сыворотки крови и

эритроцитов, содержании адениловых нуклеотидов эритроцитов и цито-кинов крови

11 При включении в комплексную терапию тиреотоксикоза а-токоферола, гипотиреоза - милдроната, наряду со значительным улучшением клинического состояния больных наблюдалась и нормализация изученных показателей

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Комплексное обследование больных с синдромом тиреотоксикоза и гипотиреоза должно включать применение инструментальных скрининговых методов прогнозирования осложненного течения заболевания (вариабельность ритма сердца по коротким участкам ЭКГ) При значениях маркеров ($1ЖГЧ<40,1мс, ЬР/НР>1,5) у данной категории больных дополнительно ноказано проведение эхокардиографии для диагностики дисгормональной кардиомиопатии

2 Пациентам с гипер- и гипофункцией щитовидной железы, наряду с клиническим обследованием, необходимо в динамике исследовать биохимические (показатели перекисного окисления липидов, НЭЖК, глицерол, жирно-кислотный состав липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, мак-роэргические фосфаты) и некоторые иммунологические маркеры (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-4) для адекватной стратификации степе™ тяжести заболевания и оценки эффективности используемой терапии

3 С целью ранней диагностики поражения миокарда у больных гипотиреозом необходимо рассчитывать коэффициент НЖК/ПНЖК, представляющий собой отношение насыщенных жирных кислот сыворотки крови к полиненасыщенным При значении коэффициента у пациентов с гшкниреозом более 1,0 диагностируется начальная стадия сердечной недостаточности (патент РФ №2292049)

4 По коэффициенту отношения суммарного содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1р и ФНО-а к противовоспалительному ИЛ-4 можно прогнозировать рецидивирующее течение диффузного токсического зоба "Способ прогнозирования течения диффузного токсического зоба" (патент РФ №2291434)

5 В комплексную терапию пациентов с тиреотоксикозом и гипотиреозом необходимо включать антиоксиданты (а-токоферол), кардиоцитопротекто-ры (Милдронат, Предуктал), препараты, содержащие ш-З полиненасыщенные жирные кислоты (Омакор, Витрум кардио-омега 3) курсом лечения не менее 20 дней Данные препараты способствуют нормализации метаболических процессов в миокарде и значительно повышают эффективность проводимой терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Особенности поражения сердца при тиреотоксикозе / О В Серебрякова, Н А Соколова, ЕВ Бакшеева, МЮ Захарова, В Ф Милюкова, О А Зуева //Забайкальский медицинский вестник - 2002 - №1 - С 9-10

2 Активность процессов ПОЛ у больных с синдромом тиреотоксикоза / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, М В Максименя, П П Терешков / / Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-лет ЧГМА - Чита, 2003 - С 40-41

3 Ремоделирование и диастолическая функция левого желудочка у больных с гипо-игипертиреозом/ЕВ Бакшеева О В Серебрякова, В И Просяник, В Ф Митюкова, О А Зуева // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-лет ЧГМА - Чита, 2003 - С 8 - 9

4 Жирнокислотный спектр сыворогки крови у больных тиреотоксикозом / В И Просяник, О В Серебрякова, Е В Бакшеева, ПП Терешков//Российско-Японский международный симпозиум - Якутск, 2003 - С 178-179

5 Состояние перекисного окисления липидов при тиреотоксикозе у жителей Забайкалья / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, Н Н Кшочере-ва, С В Харинцева // Клиническая эндокринология - достижения и перспективы Тезисы докладов Всероссийской научно - практической конференции -Санкт-Петербург, 2003 - С 239 - 240

6 Ремоделирование и диастолическая функция левого желудочка у больных гипотиреозом / А В Говорин, О В Серебрякова, В И Просяник, ЕВ Бакшеева/ / Здоровье и образование в XXI в Научные труды 4 международной научной конференции - Москва, 2003 - С 562

7 Патогенетическое значение изменений свободных жирных кислот в сыворотке крови и состояние процессов липоиероксидации у больных с тиреотокси-ческой миокардиодистрофией / А В Говорин, В И Просяник, Е В Бакшеева, О В Серебрякова, М В Максименя, П П Терешков // Человек и здоровье Материалы Всероссийского конгресса - Иркутск, 2004 - С 90 - 91

8 Пато1енетическое значение изменений свободных жирных кислот в крови больных с тиреотоксической миокардиодистрофией / А В Говорин, В И Просяник, О В Серебрякова, Е В Бакшеева // Российский национальный конгресс кардиологов Прилож № 2 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика" - Томск, 2003 - т 3, № 4 - С 44

9 Патогенетическое значение процессов ПОЛ в развитии диастолической дисфункции ЛЖ у больных с гиперфункцией щитовидной железы / А В Говорин, В И Просяник, ЕВ Бакшеева, О В Серебрякова//ЧГМА, Чита, 2005 -Деп в ВИНИТИ, 2005, № 231 - В 2005 - 11 с

10 Патогенетическое значение изменений свободных жирных кислот в крови

больных сердечной недостаточностью на фоне гипотиреоза / А В Говорим, ЕВ Бакшеева,ОВ Серебрякова,В И Просяник,ПП Терешков,ВФ Митю-кова, О А Зуева // ЧГМА, Чита, 2005 - Деп в ВИНИТИ, 2005, № 21 - В 2005 -11 с

11 Опыт клинического применения эпиталона в лечении диффузного токсичес-

кого зоба / О В Гвоздева, О В Серебрякова, М Ю Захарова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины Материалы конференции - Санкт-Петербург, 2005 - С 74-75

12 Содержание неэстерифицированных жирных кислот и глицерола в крови больных с синдромом осложненного гипотиреоза / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, С В Харинцева // Молодежная наука и современность Материалы юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-лет КГМУ - Курск, 2005 - С 220

13 Особенности поражения миокарда левого желудочка у больных декомпенси-рованным гипотиреозом / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, С В Харинцева // Молодежная наука и современность Материалы юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-лет КГМУ - Курск, 2005 - С 219

14 Ранняя диагностика сердечной недостаточности при синдроме гипотиреоза /

А В Говорин, О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, IIП Тереш-ков, С В Харинцева // Российско-Японский международный симпозиум -Красноярск, 2005 - С 234 - 235

15 Патогенетическое значение изменений неэстерифированных жирных кислот

в крови больных сердечной недостаточностью на фоне тиреотоксикоза / А В Говорин, В И Просяник, ЕВ Бакшеева, OB Серебрякова//Российский кардиологический журнал, приложение "Кардиолог" - 2005 - №9 - С 31-36

16 Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных с тиреотоксикозом /О В Серебрякова,В И Просяник,ЕВ Бакшеева,О В Гвоздева// Сибирский медицинский журнал - 2005 - Т 20, № 2 - С 196 - 197

17 Роль изменений жирнокислотного состава липидов сыворотки крови в развитии атеросклероза / А В Говорин, О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, Н А Соколова, Н В Муха // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, прил -2005 -Т 4, №4 - С 30-31

18 Состояние процессов липопероксидации у больных аутоиммунным тиреои-дитом с синдромом тиреотоксикоза / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, МЮ Захарова,В В Афанасьева, О В Гвоздева, С В Харинцева/ / Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии Российская научная конференция с международным участием Курск, 2006 - Т 1 -С 365 - 366

19 Изменение уровня цитокинов в сыворотке крови при тиреотоксикозе / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, А Е Щвец, В В Афанасьева, С А

Родионова, Н Е Кожемякина, С В Харинцева // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии Российская научная конференция с международным участием Курск, 2006 - Т 1 - С 366

20 Вариабельность сердечного ритма у больных манифестной формой первич-

ного гипотиреоза/О В Серебрякова,А.В Говорин,ВИ Просяник,ЕВ Бак-шеева//Кардиоваскулярная терапия и профилактика, прил -2006 -Т5,№6 -С 93-94

21 Содержание ФНО-а в сыворотке крови у больных гипотиреозом / А В Гово-рин, О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, прил - 2006 - Т 5, №6, - С 340

22 Процессы липопероксидации у больных с осложненной формой первичного гипотиреоза/О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, М В Макси-меня, В Ф Митюкова, О А Зуева // Современные задачи диагностики и лечения Материалы конференции, посвященной 150-летию ОДЦ, Чита, 2006 -С 204-205

23 Процессы перекисного окисления липидов при осложненном тиреотоксикозе/О В Серебрякова, А В Говорин,ВИ Просяник, ЕВ Ьакшеева//Материалы 1 Национального конгресса терапевтов Москва, 2006 - С 194

24 Некоторые показатели антиоксидантной системы при тиреотоксической ми-окардиодистрофии / A.B. Говорим, О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева//Материалы 1 Национального конгресса терапевтов Москва, 2006 -С 195

25 Показатели вариабельности ритма сердца у больных с синдромом тиреотоксикоза/О В Серебрякова, А В Говорин, В И Просяник, ЕВ Бакшеева //Вестник ИГУ - 2007 - Т 5, № 1 - С 19-21

26 Процессы перекисного окисления липидов у больных гипотиреоидной мио-кардиодистрофией/О В Серебрякова,В И Просяник,ЕВ Бакшеева//Актуальные вопросы кардиологии Тезисы докладов XIII научно-практической конференции с международным участием, Тюмень, 2006 - С 133-134

27 Роль изменений некоторых цитокинов в формировании диастолической дисфункции левого желудочка у больных гипотиреозом / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева// Актуальные вопросы медицины Материалы конференции, Красноярск, 2006 -С 196-200

28 Показатели антиоксидантной системы при диастолической дисфункции левого желудочка на фоне синдрома гипотиреоза / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева // Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии Тюмень, 2006 - С 68

29 Применение сс-токоферола в терапии синдрома тиреотоксикоза / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева // Сибирский медицинский журнал -2006 -Т 21,№3 -С 110-111

30 Состояние перекисного окисления липидов при синдроме тиреотоксикоза,

осложненного развитием тиреотоксической миокардиодистрофии> О В. Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева // Вестник Национального медико-хирургического центра им Н И Пирогова - 2007 - Т 2, № 1 - С. 19 - 20

31 Изменение перекисного окисления липидов в крови больных с миокардио-дистрофиейпригипер-игипотиреозе/АВ Говорин,ОВ Серебрякова,В И Просяник, Е В Бакшеева // Кардиология СНГ - 2006 - Т IV, № 1 - С 202

32 Оценка вариабельности ритма сердца у больных с манифестной формой диф-

фузного токсического зоба/ О В Серебрякова, А В Говорин,ВИ Просяник, ЕВ Бакшеева//Артериальная гипертензия, прил -2006 -Т 12 - С 74-75

33 Прогностические возможности показателей вариабельности ритма сердца у больных с синдромом тиреотоксикоза / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, Н И Захарова Ч Взгляд в будущее Сборник трудов 72-науч-ной конференции КГМУ - Курск, 2007 - С 261 -262

34 Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови при манифестном и осложненном тиреотоксикозе / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, Н И Захарова // Материалы VI Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов - Тула, 2007 -С 214-215

35 Некоторые биохимические показатели как способ ранней диагностики сердечной недостаточности при синдроме гипотиреоза / О В Серебрякова // Материалы II съезда кардиологов Уральского федерального округа - Екатеринбург, 2007 - С 242 - 245

36 Уровень неэстерифицированных жирных кислот и глицерола при болезни Греивса/ОВ Серебрякова, А В Говорин,ВИ Просяник, ЕВ Бакшеева, НИ Захарова//Сибирский медицинский журнал, прил -2007 -№1 -С 118

37 Содержание неэстерифицированных жирных кислот и глицерола при диас-толической дисфункции левого желудочка на фоне болезни Грейвса / О В Серебрякова, А В Говорин, В И Просяник, Е В Бакшеева, Н И Захарова // Сибирский медицинский журнал, прил - 2007. - №1 -С 118 -119

3 8 Вариабельность ритма сердца у больных с дисфункцией щитовидной железы /О В Серебрякова, А В Говорин, В И Просяник, ЕВ Бакшеева//Вестник СПбГМА им ИИ Мечникова, прил -2007 -Т2,№2 - С 158-159

39 Содержание неэстерифицированных жирных кистот и глицерола при синдроме манифестного гипотиреоза/О В Серебрякова, А В Говорин, В И Просяник, Е В Бакшеева // Дальневосточный медицинский журнал - 2007 - № 2 - С 89

40 Ремоделирование миокарда левого желудочка у больных с гипер- и гипотиреозом / О В Серебрякова, А В Говорин, В И Просяник, Е В Бакшеева // Дальневосточный медицинский журнал - 2007 - №3 - С 33-35

41 Особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных с диф-

фузным токсическим зобом / О В Серебрякова, А В Говорин, В И Прося-

ник, Е В Бакшеева // Молодые ученые в медицине Тезисы докладов XII Всероссийской научно-практической конференции -Казань, 2007 - С 226

42 Некоторые показатели перекисного окисления липидов и цитокиновой активности в сыворотке крови у больных с диффузным токсическим зобом / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева //Молодые ученые в медицине Тезисы докладов XII Всероссийской научно-практической конференции - Казань, 2007 - С 225

43 Применение милдронага у больных с манифестной формой гипотиреоза / О В Серебрякова, В И Просяник, ЕВ Бакшеева, НИ Захарова //Человек и лекарство Сборник материалов XIV Российского национального конгресса -Москва, 2007 - С 206

44 Фракционный состав липидов жирных кислот сыворотки крови при мафес-тном тиреотоксикозе / О В Серебрякова, В И Просяник, ЕВ Бакшеева, НИ Захарова // Юбилейная Российская научная конференция с международным участием, посвященная 175-летию С П Боткина - Санкт-Петербург-С 191

- 192

45 Динамика содержания неэстерифицированных жирных кислот и глицерола в крови при манифестном тиреотоксикозе / О В Серебрякова, В И Просяник, Е В Бакшеева, Н И Захарова //Юбилейная Российская научная конференция с международным участием, посвященная 175-летию СП Боткина

- Санкт-Петербург - С 192

46 Актуальные вопросы эндокринологии / О В Серебрякова, Ю В Пархоменко, Н Н Ключерева // Учебное пособие для студентов медицинских вузов с грифом УМО - Чита, 2007 - 140 с

47 Содержание интерлейкинов -1р, 4 и фактора некроза опухоли-1? при синдроме гипотиреоза с диастолической дисфункцией левого желудочка / О В Серебрякова, А В Говорин, В И Просяник, Е В Бакшеева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - Москва, 2007 - С 68

48 Особенности геометрии левого желудочка при синдромах тиреотоксикоза и гипотиреоза/О В Серебрякова, А В Говорин, В И Просяник, ЕВ Бакшеева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - Москва, 2007 - С 280

49 Содержание неэстерифицированных жирных кислот и глицерола у больных с осложненной формой болезни Грейвса / А В Говорин, О В Серебрякова, В И Просяник, ЕВ Бакшеева//Материалы IV Всероссийского тиреоидоло-гического конгресса - Москва, 2007 - С 39

50 Содержание адениловых нуклеогидов в эритроцитах крови у больных с осложненной формой болезни Грейвса / О В Серебрякова, Говорин А В , Просяник В И , Бакшеева Е В , Захарова М Ю // Материалы IV Всероссийского тиреоидологическогоконгресса - Москва,2007 -С 154

51 Тиреотоксическое сердце / О В Серебрякова, А В Говорин//Чита ИИЦЧГМА

- 2007 - 94 с

52 Влияние терапии милдронатом на содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных гипотиреозом / О В Серебрякова, А В Говорин //Дальневосточный медицинский журнал -2007 -№4 - С 31-32

53 Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови при тиреотоксической кардиомиопатии / О В Серебрякова, А В Говорин, В.И Просяник, Е В Бакшеева // Сердечная недостаточность - 2007 - №6 - С 294 - 296

54 Жирнокислотный состав сыворотки крови и липидов мембран эритроцитов у больных гипотиреозом с диастолической дисфункцией левого желудочка / ОВ Серебрякова, А В Говорин,ВИ Просяник,ЕВ Бакшеева//Клиническая медицина -2008 - №2 - С 40-43

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - кровоток во время систолы предсердий

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АМФ - аденозинмонофосфорная кислота

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВЖК - высшие жирные кислоты

ВИВР - время изоволюметрического расслабления левого желудочка

ВРС - вариабельность сердечного ритма

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДД ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

Е - кровоток раннего диастолического наполнения левого

желудочка

ИЛ - интерлейкин

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИОТС ЛЖ - индекс относительной толщины сгенки левого желудочка

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДО ЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КР ЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

КСО ЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка

КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МО ЛЖ - минутный объем левого желудочка

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

НГ ЛЖ - нормальная геометрия левого желудочка

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

оцк - объем циркулирующей крови

ПЖ 38 - правый желудочек

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - нерекисное окисление липидов

ПЦПР - предсказующая ценность положительного результата

ПЦОР - предсказующая ценность отрицательного результата

РАМН - Российская академия медицинских наук

СЖК - свободные жирные кислоты

СИ - сердечный индекс

СН - сердечная недостаточность

СОД - супероксиддисмутаза

СУ - систолическое укорочение

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТЗ - трийодтиронин

Г4 - тироксин

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТТГ - тиреотропный гормон гипофиза

УО ЛЖ - ударный объем левого желудочка

УИ - ударный индекс

ФВ - фракция выброса

ФМН ЛЖ - фракция медленного наполнения левого желудочка

ФНО-а - фактор некроза опухоли - а

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩЖ - щитовидная железа

ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

HF - мощность в диапазоне высоких частот 0,15-0,4 Гц

LF - мощность в диапазоне низких частот 0,04-0,15 Гц

LF/HF - отношение мощности в диапазоне низких частот к мощности

спектра в диапазоне высоких частот

Ln - натуральный логарифм

rMSSD, мс - квадратный корень из среднего квадрата разностей величин

последовательный пар интервалов N-N

SDNN, мс - стандартное отклонение величин нормальных интервалов R-R

Тр - общая мощность спектра

VLF - мощность в диапазоне очень низких частот 0 003-0,04 Гц

pNN50,% - доля последовательных интервалов N-N, различие между

которыми превышает 50 мс

NYHA - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов

10

Лицензия ИД №03077 от 23 10 00 Подписано в печать 14 01 08 Бумага офсетная Формат 60 х 84 '/ Уел печ л-2,0 Тираж 100 Заказ № 062008

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул Горького, 39а

В последние десятилетия патология щитовидной железы занимает одно из ведущих мест в структуре эндокринопатий Во многих странах [9,124,271,479]. Одним из самых распространенных заболеваний является диффузный токсический зоб (23 на 100 000 населения) [60,106,124]. В крупном популяционном исследовании NHANES (1988 - 1994 гг.) манифестный тиреотоксикоз был выявлен у 0,5%, а субклинический - у 0,8% лиц в общей популяции в возрасте от 12 до 80 лет. Распространенность тиреотоксикоза определяется многими факторами: наследственной предрасположенностью, неблагоприятной экологической обстановкой, йодным дефицитом [330].

В настоящее время увеличилась частота и тиреоидной недостаточности. Распространенность манифестного первичного гипотиреоза I в популяции составляет 0,2 - 1%, латентного первичного гипотиреоза -7 -10% среди женщин и 2 - 3% среди мужчин [124,276]. За 1 год 5% случаев латентного гипотиреоза переходит в манифестный. По данным 20-летнего Викгемского (Whickham) исследования, риск развития гипотиреоза напрямую зависит от исходного уровня ТТГ [173]. Частота новых случаев гипотиреоза (заболеваемость) составляет около 3,5 случаев в год для женщин и 0,6 случаев - для мужчин [173]. Кроме того известно, что йоддефицитный зоб - это скрытый гипотиреоз [271]. Группа риска по йоддефицитному зобу составляет 800 млн человек на земном шаре. Распространенность йоддефицитного зоба в мире достигла 190 млн. Более 3 млн человек страдает эндемическим кретинизмом. В России частота йоддефицитного зоба, она колеблется от 26 до 86% в разных регионах [84].

Наиболее частым и серьезным осложнением как тиреотоксикоза, так и гипотиреоза является поражение сердечно-сосудистой системы, поэтому данная проблема является не только эндокринологической, но и в не меньшей степени, кардиологической [9,313,494]. Патология сердца при дисфункции щитовидной железы зачастую является ведущей в клинике заболевания и нередко приводит к утрате трудоспособности, а при тяжелом течении и к смерти у этой категории больных. В клинической картине отмечаются разнообразные сложные нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, дисгормональная кардиомиопатия с развитием хронической сердечной недостаточности кровообращения [9,26,45,47,106,107,330,331]. Между тем, данные о патогенетических механизмах развития «тиреотоксического» и «гипотиреоидного» сердца немногочисленны и противоречивы [47,299,453,481,482,484,487].

В развитии сердечной недостаточности большое внимание уделяется изменениям геометрической формы левого желудочка - «ремоделированию миокарда». Имеются данные о развитии гипертрофии и особенностях геометрии левого желудочка у больных как тиреотоксикозом, так и гипотиреозом [13,49,306,562]. Сочетание измененной геометрии левого желудочка и его гипертрофии является предиктором возникновения хронической сердечной недостаточности как осложнения тирогенной кардиомиопатии [61].

Перспективным методом неинвазивной диагностики функционального состояния сердечно-сосудистой системы является изучение вариабельности ритма сердца [23,24,54,55,56,57]. Исследование вариабельности сердечного ритма при сердечной недостаточности позволяет достоверно оценить степень нарушений вагосимпатического равновесия, так как известно, что при этой патологии происходит активизация нейрогуморальных механизмов [125]. Одним из звеньев патогенеза поражения миокарда при дисфункции щитовидной железы может являться дисбаланс вегетативной нервной системы. Работ, посвященных изучению вегетативного статуса при развитии кардиомиопатии у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом, в литературе практически нет.

Убедительно доказана роль активации процессов перекисного окисления липидов в механизмах повреждения миокарда при различных заболеваниях [7,89,91,92,168,169,170,237,292]. Имеются сообщения об активации процессов перекисного окисления липидов при диффузном токсическом зобе [189,584,585]. Повышение активности ПОЛ при гиперпродукции тиреоидных гормонов должна означать снижение процессов липопероксидации при гипотиреозе. В некоторых работах отмечена повышенная восприимчивость тканей к окислительному стрессу как при гипертиреозе, так и при гипотиреозе [265].

Морфофункциональным изменениям миокарда всегда предшествуют метаболические нарушения в сердечной мышце. Основными источниками энергии миокарда служат жирные кислоты, обеспечивающие 75-80% энергозатрат миокарда [211]. При ишемической болезни сердца, гипертонической болезни характерно наличие синдрома нарушения утилизации жирных кислот [90,95,171,195,211]. Развитие этого синдрома сопровождается значительным накоплением жирных кислот в крови и в миокарде и нарушение их состава. Дисбаланс в субстратном метаболизме миокарда соответственно влияет на энергетическое обеспечение кардиомиоцитов. Между тем, работ, посвященных изучению процессов* перекисного окисления липидов, уровня и состава жирных кислот, а также содержания макроэргических фосфатов в крови больных тиреотоксической и гипотиреоидной кардиомиопатией нет.

Большое внимание уделяется роли цитокинов в патогенезе поражения миокарда при различных заболеваниях [232,315,328,361,363]. Установлена роль ФНО-а в запрограммированной гибели клеток — апоптозе, в том числе и в кардиомиоцитах [221,280,369]. Существуют данные о влиянии некоторых цитокинов на клетки щитовидной железы. Так, интерлейкин-1 активирует внутритиреоидальные Т-лимфоциты и индуцирует развитие лимфоидной инфильтрации щитовидной железы [409]. ИЛ-1 и ФНО-а влияют на тиреоидный метаболизм, ингибирую его [43,76]. Поэтому важность изучения роли цитокинов в патогенезе поражения миокарда при тиреотоксикозе и гипотиреозе становится очевидной.

Цель исследования: установить патогенетические механизмы формирования кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе с учетом кардиогемодинамических, метаболических, иммунных и функциональных изменений, разработать критерии ее ранней диагностики и обосновать применение антиоксидантной и цитопротекторной терапии у этой категории больных.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности кардиогемодинамических и морфофункциональных изменений сердца в зависимости от клинического течения тиреотоксикоза и гипотиреоза.

2. Изучить показатели вариабельности ритма сердца при тиреотоксикозе и гипотиреозе и дать им диагностическую и прогностическую оценку.

3. Исследовать содержание провоспалительных (ИЛ-1, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в сыворотке крови пациентов с дисфункцией щитовидной железы при различных клинических вариантах течения заболевания.

4. Раскрыть закономерности изменений параметров системы «ПОЛ-антиоксиданты», жирнокислотного состава липидов крови и мембран эритроцитов у больных с дисфункцией щитовидной железы и определить значение этих процессов в патогенезе кардиомиопатии.

5. Исследовать содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных при развитии кардиомиопатией на фоне гипотиреоза и тиреотоксикоза.

6. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между кардиогемодинамическими изменениями и показателями жирнокислотного состава липидов крови и эритроцитов, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметрами вариабельности ритма сердца, уровнем цитокинов в сыворотке крови при кардиомиопатии на фоне дисфункции щитовидной железы.

7. Разработать ранние диагностические критерии поражения миокарда при тиреотоксикозе и гипотиреозе.

8. Патогенетически обосновать применение и оценить влияние антиоксидантной и цитопротекторной терапии на показатели перекисного окисления липидов, уровни и фракционный состав жирных кислот липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, содержание адениловых нуклеотидов у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом.

Научная новизна:

Впервые у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом проведено комплексное исследование метаболических, кардиогемодинамических показателей, параметров вариабельности сердечного ритма и содержания цитокинов, и определено их значение в патогенезе развития дисгормональной кардиомиопатии.

Установлено, что у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом процессы ремоделирования миокарда носят сложный характер и проявляются утолщением стенок левого желудочка и дилатацией камер сердца, а также нарушением диастолической функции левого желудочка. У пациентов с синдромом гипотиреоза отмечена высокая частота нарушений процессов расслабления миокарда левого желудочка; при тиреотоксикозе диастолическая дисфункция левого желудочка встречается преимущественно при осложненной форме заболевания.

Впервые у больных кардиомиопатией на фоне дисфункции щитовидной железы выявлено развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом, характеризующегося повышением содержания НЭЖК и значительным снижением уровня глицерола в сыворотке крови.

Приоритетными являются данные о том, что сдвиги в жирнокислотном составе липидов плазмы крови и эритроцитов при тиреотоксикозе и гипотиреозе с развитием кардиомиопатии взаимосвязаны с показателями кардиогемодинамики. У всех пациентов отмечено увеличение общего количества насыщенных жирных кислот с одновременным снижением ненасыщенных, преимущественно за счет полиненасыщенных жирных кислот. Пул насыщенных жирных кислот у больных с тиреотоксической кардиомиопатией пополнялся за счет увеличения содержания миристиновой кислоты на 39,21% (р<0,05) и пальмитиновой - на 25,81% (р<0,001). При гипотиреозе повышалось содержание миристиновой кислоты на 82,35% (р<0,001), пальмитата на 15,9% (р<0,005) и стеариновой кислоты на 25,97% (р<0,05). Уровень ненасыщенных жирных кислот снижался за счет пула соб-кислот. При анализе фракционного состава ПНЖК установлена разнонаправленная динамика изменений. Так, концентрация линолевой и а-линоленовой кислотуменьшалась, а содержание у-линоленовой и дигомо-у-линоленовой повышалось во всех группах больных. Отмечено выраженное уменьшение содержания арахидоновой кислоты у I больных кардиомиопатией на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза. Отношение ^насыщенных/ ^ненасыщенных жирных кислот в липидах сыворотки положительно коррелировало с показателем диастолической дисфункции левого желудочка. Предложен коэффициент для ранней диагностики нарушений диастолической функции левого желудочка (патент. №2292049) по отношению содержания в крови насыщенных к полиненасыщенным жирным кислотам у больных гипотиреоидной кардиомиопатией.

Выявлена активацияв крови процессов перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты, повышение продукции некоторых (ИЛ-1(3, ИЛ-4 и ФНО-а) цитокинов при осложненных формах гипотиреоза и тиреотоксикоза.

Впервые изучено содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах в комплексе с динамикой жирных кислот в крови больных кардиомиопатией при тиреотоксикозе и гипотиреозе. Установлено значительное снижение содержания АТФ и повышение уровня АМФ и АДФ, а также увеличения коэффициента НЭЖК/АТФ при осложненных формах как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза. При проведении корреляционного анализа установлены разнонаправленные взаимосвязи между параметрами кардиогемодинамики и показателями энергетического метаболизма миокарда.

Выявленные изменения в показателях вариабельности ритма сердца позволили установить снижение вегетативного контроля регуляции сердечного ритма ВРС при тиреотоксикозе и гипотиреозе с развитием относительной симпатикотонии.

Впервые установлено (в многофакторной регрессионной модели), что при тиреотоксикозе независимыми факторам риска развития диастолической дисфункции являются ряд маркеров вариабельности ритма сердца (БОМ^, Ш7, ЬР/Ш7), содержание миристиновой и арахидоновой кислот в спектре НЭЖК, ТБК-позитивных продуктов в эритроцитах, индекс массы миокарда левого желудочка и увеличение размеров левого предсердия. При гипотиреозе прогностически значимыми в развитии диастолической дисфункции левого желудочка явились показатели гиперсимпатикотонии

ЬБ/Ш7), содержание пальмитолеиновой, миристиновой, гептадекановой, стеариновой кислот и снижение антиоксидантной активности плазмы.

Патогенетически обоснованно применение кардиоцитопротекторов и. антиоксидантов у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом. Показана положительная динамика комплексной терапии на изученные биохимические показатели.

Положения выносимые на защиту: 1. .У больных тиреотоксикозом и гипотиреозом процессы ремоделирования носят сложный характер и проявляются утолщением стенок левого желудочка и дилатацией камер сердца, а также нарушением диастолической функции левого желудочка. У пациентов с синдромом гипотиреоза отмечена высокая частота нарушений процессов расслабления миокарда левого желудочка; при тиреотоксикозе диастолическая дисфункция левого желудочка встречается преимущественно при осложненной форме заболевания.

2. Существенная роль в патогенезе поражения сердца как при тиреотоксикозе, так и при гипотиреозе принадлежит синдрому нарушения утилизации жирных кислот миокардом на фоне дисбаланса в спектре ВЖК липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, изменениям содержания адениловых нуклеотидов крови и показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» крови, повышенной продукции некоторых цитокинов крови (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-4).

3. У больных с поражением миокарда на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза имеются значительные нарушения вариабельности ритма сердца с относительным преобладанием тонуса симпатической нервной системы и снижением парасимпатического влияния, наиболее значимые изменения выявлены у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка.

4. Независимыми факторам риска развития диастолической дисфункции при синдроме тиреотоксикоза и гипотиреоза являются ряд электрофизиологических (ВРС), метаболических (уровень и состав в спектре НЭЖК, маркеры системы «ПОЛ-антиоксиданты») и морфофункциональных (ЭхоКГ) параметров.

5. Включение в комплексную терапию тиреотоксикоза препарата с антиоксидантным действием (а-токоферола) позволяет снизить активность процессов липопероксидации и повысить антиоксидантную защиту; применение в комплексной терапии гипотиреоза цитопротектора милдроната позволяет значительно улучшить показатели жирнокислотного состава липидов сыворотки и мембран эритроцитов крови и нормализовать содержание макроэргических фосфатов, что свидетельствует об улучшении метаболических процессов в миокарде.

16

274 ВЫВОДЫ

1. У больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом выявлены существенные изменения основных кардиогемодинамических параметров, характеризующиеся увеличением камер сердца и массы миокарда левого желудочка. При проведении доплеровской эхокардиографии установлено нарушение диастолического наполнения левого желудочка, которое при тиреотоксикозе чаще всего связано с эксцентрической моделью гипертрофии (75%), а при гипотиреозе с концентрической гипертрофией левого желудочка (в 42%).

2. При тиреотоксической и гипотиреоидной кардиомиопатии выявлен дисбаланс в вегетативной регуляции сердечного ритма со снижением общего тонуса вегетативной нервной системы с преобладанием симпатического и угнетением парасимпатического отделов автономной нервной системы,

3. У пациентов тиреотоксикозом и гипотиреозом при развитии дисгормональной кардиомиопатии отмечено значительное увеличение начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови на фоне снижения активности каталазы эритроцитов и общей антиокислительной активности плазмы крови.

4. У больных кардиомиопатией при дисфункции щитовидной железы происходит нарушение утилизации жирных кислот миокардом, что проявляется увеличением содержания НЭЖК в крови , и снижением глицерола.

5. У больных с кардиомиопатией на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза выявлены изменения уровня и состава жирных кислот липидов крови и мембран эритроцитов, характеризующиеся увеличением пула насыщенных жирных кислот и снижением суммарного содержания ненасыщенных. При гипертиреозе наиболее значимо повышается уровень миристиновой и пальмитиновой кислот и снижается содержание линолевой, а-линоленовой и арахидоновой кислот. При гипотиреозе выявлено повышение уровней миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот; в пуле ненасыщенных жирных кислот отмечены разнонаправленные сдвиги: увеличение содержания у-линоленовой и дигомо-у-линоленовой и выраженное уменьшение содержания а-линоленовой и арахидоновой кислот.

6. При развитии тиреотоксической и гипотиреоидной кардиомиопатии происходят изменения содержания адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови: значительное снижение АТФ и повышение уровней АДФ и АМФ.

7. У больных как гипотиреозом, так и тиреотоксикозом отмечено значительное повышение в крови некоторых цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-4 и ФНО-а), причем наибольшее содержание данных медиаторов выявлено у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка и при развитии осложненных форм заболевания.

8. Установлены разнонаправленные корреляционные связи между основными кардиогемодинамическими параметрами и показателями системы ПОЛ, сывороточных липидов, макроэргических фосфатов, некоторых цитокинов у больных с поражением сердца при тиреотоксикозе и гипотиреозе, что указывает на их возможную патогенетическую роль в формировании дисгормональной кардиомиопатии у этой категории пациентов.

9. Многофакторный пошаговый регрессионный анализ показал, что независимыми факторами риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных с синдромом тиреотоксикоза являются ряд маркеров вариабельности ритма сердца (80>Ш, Ш7, и/Ш7), содержание миристиновой и арахидоновой кислот, уровень ТБК-позитивных продуктов в эритроцитах, индекс массы миокарда левого желудочка и размеры левого предсердия. При гипотиреозе прогностически значимыми в развитии диастолической дисфункции левого желудочка явились показатели гиперсимпатикотонии (ЬБ/НР), содержание пальмитолеиновой, миристиновой, гептадекановой, стеариновой кислот, снижение антиоксидантной активности плазмы.

10. При проведении традиционной терапии тиреотоксикоза (тиамазолом) и гипотиреоза (эутироксом), несмотря на достижение эутиреоза, сохранялись изменения в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, жирнокислотном составе липидов сыворотки крови и эритроцитов, содержании адениловых нуклеотидов эритроцитов и цитокинов крови.

11. При включении в комплексную терапию тиреотоксикоза а-токоферола, гипотиреоза - милдроната, наряду со значительным улучшением клинического состояния больного наблюдалась нормализация изученных показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное обследование больных с синдромом тиреотоксикоза и гипотиреоза должно включать применение инструментальных скрининговых методов прогнозирования осложненного течения заболевания (вариабельность ритма сердца по коротким участкам ЭКГ). При значениях маркеров (8БММ<40,1мс, ЬР/НР>1,5) у данной категории больных дополнительно показано проведение эхокардиографии для диагностики дисгормональной кардиомиопатии.

2. Пациентам с гипер- и гипофункцией щитовидной железы, наряду с клиническим обследованием, необходимо в динамике исследовать биохимические (показатели перекисного окисления липидов, НЭЖК, глицерол, жирнокислотный состав липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, макроэргические фосфаты) и некоторые иммунологические маркеры (ФНО-а, ИЛ-1|3, ИЛ-4) для адекватной стратификации степени тяжести заболевания и оценки эффективности используемой терапии.

3. С целью ранней диагностики поражения миокарда у больных гипотиреозом необходимо рассчитывать коэффициент НЖК/ПНЖК, представляющий собой отношение насыщенных жирных кислот сыворотки крови к полиненасыщенным. При значении коэффициента у пациентов с гипотиреозом более 1,0 диагностируется начальная стадия сердечной недостаточности (патент РФ №2292049).

4. По коэффициенту отношения суммарного содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1р и ФНО-а к противовоспалительному ИЛ-4 можно прогнозировать рецидивирующее течение диффузного токсического зоба «Способ прогнозирования течения диффузного токсического зоба» (патент РФ №2291434),

5. В комплексную терапию пациентов с тиреотоксикозом и гипотиреозом необходимо включать антиоксиданты (а- токоферол), кардиоцитопротекторы (Милдронат, Предуктал), препараты, содержащие со-З полиненасыщенные жирные кислоты (Омакор, Витрум кардио - омега 3) курсом лечения не менее

20 дней. Данные препараты способствуют нормализации метаболических процессов в миокарде и значительно повышают эффективность проводимой терапии.