Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетические и клинические особенности разных стадий болезни Пейрони

На правах рукописи

КАЛЫБАЕВ Сергей Мльтхбаевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗНЫХ СТАДИЙ БОЛЕЗНИ ПЕЙРОНИ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О И!0Н 2013

Новосибирск — 2013

005062066

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, ЕРКОВИЧ Андрей Анатольевич профессор

доктор медицинских наук,

профессор ЦЫРЕНДОРЖИЕВ Дондок Дамдинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор ЗУБАХИН Александр Анатольевич

профессор кафедры патологической физиологии и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ

доктор медицинских наук,

профессор ЦУКАНОВ Антон Юрьевич

профессор кафедры хирургических болезней и урологии последипломного образования ГБОУ ВПО Омская государственная медицинская академия МЗ РФ

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Томск

Защита состоится «28» мая 2013 г. в 1200 часов на заседании диссертационного совета Д.001.048.01 при ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН, по адресу: ул. Тимакова, 2; г. Новосибирск, 630117; тел./факс (383) 333-64-56.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН

Автореферат разослан «¿¿}> апреля 2013 г Ученый секретарь

диссертационного совета Л'

д.б.н. П ОаШ^ Пальчикова Н. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Болезнь Пейрони до сих пор остается одной из сложных и противоречивых проблем современной медицины (Неймарк А.И. и соавт., 2004, Дмитриев Д.Г., Пермякова О.В., 2005, Климачев В.В. и др., 2010 Тарасов Н.И. и соавт., 2010, Болезнь Пейрони.., 2012, Gonzalez-Cadavid N.F., 2009, Zimmermann P.R., 2008, Ralph D., 2010). Актуальность этой проблемы определяется также распространенностью заболевания. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах мира, распространенность болезни Пейрони в популяции может достигать 9% и более (Kadiog-lu A. Et al., 2000, Rhoden E.L. et al„ 2001, Greenfield J.M., Levine L.A., 2005, Smith CJ. et al., 2005, Kumar В. et al., 2006, Bella A.J. et al., 2007, LaRochelle J.C., Levine L.A., 2007, Taylor F.L., Levine L.A., 2007, Smith J.F. et al., 2008, Muller A., Mulhall J.P., 2009). Распространенность болезни Пейрони в России составляет 3-8% по обращаемости и до 25% - по данным аутопсий (Болезнь Пейрони.., 2012).

Болезнь Пейрони — это доброкачественное медленно-прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием идиопатических фиброзных бляшек в белочной оболочке полового члена (Мазо Е.Б. и др., 2006; JIo-паткин H.A., 2007) с проявлениями фиброзных изменений в пещеристой ткани ПЧ (Таруашвили Г.И. и др., 2007). Заболевание чаще встречается у мужчин в возрасте 4060 лет. При этом образование фиброзных бляшек обусловливают боль при эрекции и искривлению эрегированного полового члена, а в 30-40% случаев — к эректильной дисфункции (Мазо Е.Б. и др., 2006; Prisant L.M., 2006). Болезнь Пейрони влияет не только на органическую составляющую здоровья мужчины, но и в значительной степени затрагивает психологические аспекты деятельности человека, негативно влияя на профессиональную активность и на семейную жизнь пациента, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы.

Широкое распространение получила гипотеза возникновения болезни Пейрони в результате травмы или микротравмы эрегированного полового члена (Zargooshi J., 2004, Davila H.H. et al., 2005, Sasso F. Et al., 2007, Gonzalez-Cadavid N.F., 2009). Основными патологическими процессами при болезни Пейрони является различной степени выраженности воспаление и фиброгенез с дезорганизацией эластических волокон с осаждением коллагена (Mirone V. Et al., 2002, Davila H.H. et al., 2005, Vernet

D. et al., 2006, Eyden В., 2008). Несмотря на успехи, достигнутые в понимании механизмов развития болезни Пейрони, терапия этого заболевания остается одной из самых сложных и противоречивых проблем современной урологии (Гажонова В.Е. и др., 2006; Bevilacqua T.J., Purohit S.K., 2000). Многие авторы считают, что характер предпринимаемых мероприятий должен быть согласован со стадией заболевания (Гажонова В.Е. и др., 2006; Карагужин С.К., и др., 2010; Неймарк Б.А., Бесклубова

E.В., 2011). В развитии болезни Пейрони выделяют 2 стадии: воспалительная (острая) стадия (или стадия терапевтических интересов) и стадия стабилизации (или стадия хирургических интересов) (Болезнь Пейрони..., 2012). Однако не всегда удается точно установить завершение воспалительной стадии, что значительно усложняет выбор тактики лечения (Тарасов Н.И. и др., 2010).

Таким образом, поиск, разработка и патогенетическое обоснование объективных критериев диагностики и выбора тактики лечения больных с болезнью Пейрони является актуальной и важной научно-практической задачей современной урологии и ан-дрологии.

С учетом актуальности проблемы и нерешенности многих вопросов патогенеза и

коррекции болезни Пейрони были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования: изучить патогенетические и клинические особенности разных стадии болезни Пейрони для патогенетического обоснования критериев диагностики и выбора консервативного и хирургического методов лечения и оценки их эффективности.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническое состояние, выраженность фибротических изменений в тканях и степень эректильной деформации полового члена больных с болезнью Пейрони и провести субъективную оценку их сексуального потенциала до и после консервативного и хирургического лечения.

2. Определить содержание про- (ІЬ-ір и 'ШР-а) и противовоспалительных (1Ь-4 и ТОР-р1) цитокинов в сыворотке крови пациентов с болезнью Пейрони до и после консервативного и хирургического лечения.

3. Оценить про- и антиоксидантную, коллагенолитическую активность сыворотки крови пациентов с болезнью Пейрони до и после консервативного и хирургического лечения.

4. Разработать патогенетически обоснованные критерии диагностики и провести оценку эффективности консервативного и хирургического лечения пациентов с болезнью Пейрони на ближайших и отдаленных сроках наблюдения.

Научная новизна исследования

Выявлены приоритетные патогенетические звенья в механизмах развития обострения, ремиссии и поствоспалительного фиброгенеза, определяющие особенности клинического течения разных стадии болезни Пейрони: а) усиление прооксидантной, коллагенолитической активности сыворотки крови, повышение содержания провос-палительных цитокинов 1Ь-1 (3 и ЮТ-а и снижение антиоксидантной активности сыворотки крови лежат в основе обострения хронического воспаления; б) нормализация прооксидантной и коллагенолитической активности сыворотки крови, провоспали-тельных цитокинов ІЬ-ір и ТКР-и и умеренное повышение содержания в крови противовоспалительных цитокинов 1Ь-4 и ТСіР-рі характеризуют стадию ремиссии хронического воспаления; в) стадию поствоспалительного фиброза определяют снижение про- и антиоксидантной и коллагенолитической активности сыворотки крови и повышение содержания противовоспалительных цитокинов 1Ь-4 и ТвР-рі.

С учетом особенностей изменения параметров про- и антиоксидантной, коллагенолитической активности сыворотки крови, про- и противовоспалительных цитокинов разработан патогенетически обоснованный диагностический алгоритм диффе-ренцировки стадии заболевания и оценки эффективности консервативного и хирургического лечения больных с болезнью Пейрони.

Определены показания к проведению консервативного и хирургического лечения больных в зависимости от стадии болезни Пейрони. Показано, что консервативная терапия, включающая противовоспалительные средства, антиоксиданты и физиотерапевтические методы эффективна при лечении больных с обострением хронического воспаления. Хирургическое лечение в объеме корпоропластики, корпоротомии и фаллопротезирования эффективны у больных с болезнью Пейрони в стадии поствоспалительного фиброза, при котором иссекаются фиброзные бляшки и восстанавливаются анатомия и геометрия полового члена.

Практическая значимость работы

Детальное исследование стадии обострения, ремиссии хронического воспаления и поствоспалительного фиброза и выявление приоритетных звеньев патогенеза бо-

лезни Пейрони позволяет оптимизировать выбор консервативного и хирургического лечения, что приводит к повышению эффективности лечения данного заболевания. Разработка патогенетически обоснованных прогностических критериев, основанных на изменениях соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, про- и анти-оксидантной активности и коллагенолитической активности сыворотки крови позволяет оптимизировать тактику лечения и уменьшить количество осложнений и неудовлетворительных результатов консервативного и оперативного лечения больных с болезнью Пейрони.

Предложено включение в диагностический алгоритм обследования пациентов с болезнью Пейрони определение про- и противовоспалительных цитокинов, хемилю-минесцентный анализ про- и антиоксидантной активности и оценку коллагенолитической активности сыворотки крови, что позволяет объективно дифференцировать стадии заболевания и выбрать метод лечения больных.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены и используются в учебном процессе в ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава РФ на кафедре урологии по теме: «Болезнь Пейрони», а также на кафедре патологической физиологии и клинической патофизиологии по теме: Воспаление. Часть II «Хроническое воспаление и поствоспалительный фиброз».

Результаты исследования внедрены и используются в практической деятельности отделения реконструктивно-пластической урологии и андрологии Новосибирской клинической больницы ФГБУ «СОМЦ Минздрава РФ» и ООО «УРОМЕДЦЕНТР» (г. Новосибирск).

Положения, выносимые на защиту

1. При болезни Пейрони установлены и охарактеризованы клинико-патогенетические особенности стадии обострения и ремиссии хронического воспаления и поствоспалителышго фиброза. Стадия обострения хронического воспаления болезни Пейрони характеризуется повышением прооксидантной, коллагенолитической активности сыворотки крови и увеличением содержания провоспалительных цитокинов 1Ь-1р и ЮТ-а, формированием узелковых расширений белочной оболочки полового члена, имеющих мягкую консистенцию, отсутствием или появлением легкой степени деформации полового органа; Стадия ремиссии хронического воспаления характеризуется умеренным повышением про- и противовоспалительных цитокинов, нормальной коллагенолитической и прооксидантной активностью сыворотки крови, наличием плотных фиброзных бляшек и умеренной степенью деформации полового члена; Стадия поствоспалительного фиброза характеризуется выраженными признаками фиброза белочной оболочки полового члена и формированием плотных и каль-цифицированных фиброзных бляшек и значительной деформацией полового органа и значительным повышением уровня противовоспалительных цитокинов 1Ь-4 и ТОР-Р1 и снижением антиоксидантной активности сыворотки крови.

2. Выбор и эффективность лечения больных зависит от стадии болезни Пейрони:

- Эффективность консервативного метода терапии выше при лечении больных при обострении и ремиссии хронического воспаления. Терапевтический эффект консервативного лечения больных достигается подавлением прооксидантной, коллагенолитической активности сыворотки крови и снижением содержания провоспалительных цитокинов 1Ь-1р и ТЫР-ц и ослаблением тесных корреляционных взаимосвязей между этими параметрами;

- Хирургическое лечение в объеме корпоропластики, корпоротомии и фаллопро-тезирования эффективны в стадии поствоспалительного фиброза (завершения острой фазы воспаления), при котором иссекаются фиброзные бляшки и восстанавливаются анатомия и геометрия полового члена, а также происходит нормализация проокси-дантной, коллагенолитической активности сыворотки крови и уровни противовоспалительных цитокинов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: конференции «Мужское здоровье и долголетие» в рамках Х-й международной медицинской выставки (Москва, 2012); IV и У-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2012, 2013); ХШ-ом Съезде российского общества урологов (Москва, 2012); 1-м Конгрессе урологов Сибири (Кемерово, 2012); П-м Российско-Немецком симпозиуме «Инновации, протезирование и фармакотерапия в урологии (Новосибирск, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Материал диссертации изложен на 135 страницах машинописного текста, содержат 28 таблиц и 20 рисунков. Список литературы включает 179 источников, из них 77 отечественных и 102 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего были обследованы 76 мужчин с болезнью Пейрони (БП), поступившие в отделение реконструктивно-пластической урологии и андрологии ФГБУЗ «СОМЦ ФМБА России» и находившиеся в амбулаторном лечении в ООО «УРОМЕДЦЕНТР» в период с 2009 г. по 2012 гг.

Возраст всех обследованных больных варьировал от 25 до 60 лет и в среднем составил 43,3±2,7 года.

Для сравнительной оценки результатов исследования лабораторных методов исследования в качестве контрольной группы были включены 15 мужчин, признанных относительно здоровыми в возрасте от 28 до 58 лет (44,3±3,1 года).

Все обследованные больные и здоровые доноры были включены в исследование с их информированного согласия. Исследования проводили с соблюдением требований Хельсинской декларации 1975 года и требований Постановления Межпарламентской Ассамблеи государств - участников Содружества Независимых Государств от 18 ноября 2005 г. № 26-10 «О модельном законе «О защите прав и достоинства человека в биомедицинских исследованиях в государствах — участниках СНГ».

Критериями исключения больных из исследования были следующими:

1) больные старше 60 лет; 2) пациенты, имеющие сопутствующие острые и хронические заболевания любой локализации в стадии обострения; 3) с травмами тазовых органов; 4) больные с эндокринными заболеваниями, в том числе связанными с ними эректильной дисфункции.

Схема исследования

Исследование проводили в 2 этапа:

На 1 этапе исследования проводили оценку клинического состояния больных, анализ данных инструментального и лабораторного методов исследования в момент поступления пациентов в стационар.

Обследованные больные были разделены на 3 группы в зависимости от клинического состояния, данных физикальнального и инструментального методов исследования и с учетом активности воспалительного процесса, имеющего хронический характер течения:

В I группу включены 24 пациентов, у которых данные клинических исследований свидетельствовали об обострении хронического воспаления (стадия обострения).

Во II группу были включены 15 больных, у которых данные клинических исследований свидетельствовали о ремиссии заболевания (стадия ремиссии хронического воспаления).

В III группу были включены 37 пациентов, у которых, характер течения болезни и клинико-инструментальные данные свидетельствовали о развитии фиброзных бляшек в тканях (преимущественно в белочной оболочке) ПЧ (стадия поствоспалительного фиброза).

На IIэтапе исследования оценивали эффективность лечения больных

Больных всех групп предварительно лечили консервативно и, в случае отсутствия эффекта терапии, им было предложено хирургическое лечение, характер и объем которого зависел от клинического состояния и особенностей патологического процесса и степени поражения ткани ПЧ. Стоит отметить, что эффективность лечения анализировали только у тех больных, которым были проведены все исследования в полном объеме. При этом анализ консервативного лечения пациентов проводили согласно их групповому распределению.

После консервативного лечения 17 пациентам было рекомендовано хирургическое лечение, из них 11 больным хирургическое лечение было выполнено в объеме корпоропластики с использованием аутовенного трансплантата. Корпоропластику проводили относительно молодым пациентам с выраженной эректилыюй деформацией ПЧ без признаков ЭД или при ее наличии в легкой степени тяжести с преобладанием артериогенного компонента. 6 больным оперативное лечение выполняли в объеме корпоротомии и фаллопротезирования. Данный метод хирургического лечения проводили в случае развития ЭД средней и тяжелой степени на фоне прогрессирования заболевания или при формировании тяжелого фиброза белочной оболочки и вторичного фиброза пещеристой ткани с наличием распространенных участков кальцифика-ции.

Анализ эффективности консервативного лечения проводили на 30 сут, через 6 и 12 мес, а хирургического - через 6 и 12 мес после оперативного вмешательства.

На 30 сут наблюдения критерием оценки эффективности лечения были данные клинико-инструментального и лабораторного исследования, а на отдаленных сроках -результаты клинико-лабораторных исследований и анкетирования по МИЭФ-5.

В качестве материала исследования были использованы: сыворотка периферической крови и ткань ПЧ, полученные с помощью пистолетной биопсии или в ходе оперативного вмешательства.

Все инвазивные манипуляции проводили по клиническим показаниям, а также с информированного согласия пациента.

Клинические и инструментальные методы исследования

Объективное исследование обследованных пациентов включали данные физи-кального осмотра с оценкой характеристики вторичных половых признаков (оволосение, размеры тестикул, ПЧ, пигментация); чувствительности ПЧ и промежности, бульбокавернозный рефлекс; наличия уплотнений в ПЧ. Кроме того, проводили оценку состояния периферических сосудов, на наличие сопутствующего варикоцеле,

варикозного расширения вен нижних конечностей и измеряли АД.

Ультразвуковое исследование ПЧ проводили с помощью УЗИ сканера «Aloka-1700» (Япония). Всем пациентам проводилась пальпация ПЧ и склеротической бляшки, в результате чего определялись: локализация, численность, размеры и степень ее плотности.

Измерение угла деформированного ПЧ производили с помощью электронного углометра.

Субъективную оценку состояния сексуального здоровья проводили с помощью исследования анкеты МИЭФ-5 (международный индекс эректильной функции 5 редакция). Согласно данным этой анкеты количество набранных баллов от 21 до 25 соответствует отсутствию признаков нарушения эректильной функции, 16-20 - легкой, 11-15 - умеренной и 5-10-значительной ЭД.

Лабораторные методы исследования

Коллагенолитическую активность сыворотки периферической крови ПЧ проводили биохимическим методом по Шараеву П.Н. и др. (1987а). Ед. измерения: х мкМоль ок-сипролина /л х ч.

Оценку общей прооксидантной активности (ПОА) сыворотки крови, проводили хемилюминесцентным методом, предложенной Д.Н. Маянским с соавт. (1996). Ед. измерения: количество импульсов, испускаемых нейтрофилами тест системы в течение 20 мин (х имп/103 Нф/20 мин).

Общую антиоксидантную активность (АОА) сыворотки крови проводили с помощью хемилюминометра по степени торможения суммарной хемилюминесцент-ной светимости, запускаемой 3% Н202 по методу А.И. Журавлёва и А.И. Журавлевой (1975), модифицированного Д.Н. Маянским с соавт. (1996). Ед. измерения: усл. ед.

Все хемилюминесцентные исследования проводили с помощью биохемилюми-нометра «СКИФ-0306М» (СКТБ «Наука», Красноярск, Россия).

Расчет коэффициента соотношения (Кс) про- и антиоксидантной активности сыворотки крови. Для более тщательного изучения взаимодействия про- и антиоксидантной систем рассчитывали коэффициент их соотношения, который определялся по следующей формуле: Кс = (ПОА / АОА)хЮО, усл. ед.

Определение содержания про- (IL- ![i и TNF-a), противовоспалительного (IL-4) и профиброзного цитокина TGF-0] в сыворотке периферической крови выполняли иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест-систем «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург) и «DGR International inc.» (Германия).

Все измерения цитокинов проводили с помощью автоматического вертикального фотометра «Multiscan МСС 340» при длине волны 450 нм, устанавливая нулевое поглощение по лунке со стандартом 0. Количественное содержание цитокинов выражали в пкг/мл.

Эффективность лечения обследованных больных оценивали по методике шкальной оценки результатов. Эффективность лечения считали «хорошим», «удовлетворительным» и «неудовлетворительным» в зависимости от улучшения клинического состояния больных, нормализации баланса про- и антиоксидантной активности сыворотки крови, про- и противовоспалительных цитокинов, коллагенолитической активности в динамике и на отдаленных сроках лечения. При оценке эффективности лечения больных учитывали все параметры использованных методов исследования.

Морфологическое исследование. Образцы ткани ПЧ, полученные с помощью пистолетной биопсии или по ходу оперативного вмешательства помещали в раствор нейтрального 10% формалина для гистологического исследования. Полученные та-

ким образом кусочки проводили через спирты возрастающей концентрации (50°, 60°, 70°, 80°, 95° и 100°). Затем помещались в 2% раствор парафина. С блоков, залитых в парафин, готовили срезы, которых окрашивали гематоксилином и эозином. Для получения полутонких срезов образцы ткани ПЧ помещали в раствор 4%-го параформаль-дегида. Фиксатор готовили на питательной среде Игла. Образцы хранили при температуре 4°С. После фиксации в 4%-ом параформальдегиде образцы ткани промывали в трех порциях питательной среды Игла по 15 минут в каждой, дофиксировали в 1%-ом растворе четырехокиси осмия в течение 2 часов. Затем образцы быстро промывали в двух порциях питательной среды Игла, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, проводили через ацетон, заливали в смесь эпона и аралдита. С блоков, залитых в смесь эпоксидных смол, готовили полутонкие срезы (1 мкм) на ультратоме «Ultracut», (фирмы Reichert-Jung, Австрия). Полутонкие срезы окрашивали 1%-ым раствором азура II, приготовленном на 1 %-ом растворе тетрабората натрия.

Просмотр и анализ препаратов и микрофотосъемка проводились на световом микроскопе «Jenaval» (фирмы «Carl Zeiss», Jena, Германия).

Методы статистической обработки. Анализ результатов исследования проводился средствами пакета статистических программ STATISTICA v.7.0 (StatSoft, Inc., США). Для адекватного выбора статистических методов анализа проводилась проверка нормальности распределения количественных переменных. При этом сравнивались три меры центральной тенденции: средняя арифметическая (М), медиана (Me) и мода (Мо); наличие множественной моды (Multiple) и использовались два критерия проверки нормальности - критерий Колмогорова-Смирнова (K-S) и критерий Лилли-форса (Lilliefors). При проведении статистического анализа применяли непараметрические методы анализа (критерий Крускала-Уоллеса, коэффициент ранговой корреляции Спирмена), для анализа повторных измерений использовался критерий Фридмана, а для оценки средних величин использовалось среднее арифметическое значение и среднеквадратическое отклонение (M±SD). Для выявления различий номинальных показателей применялся двусторонний точный критерий Фишера. При анализе различий между группами использовались методы множественного сравнения - непараметрический вариант критерия Ньюмена-Кейлса и поправка Бонферрони для качественных признаков.

Обследование больных, специальные лабораторные исследования проведены и проанализированы лично автором.

Морфологические исследования белочной оболочки половых органов больных с болезнью Пейрони проведены на базе Центра коллективного пользования «Современные оптические системы» ФГБУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность БП, нерешенность многих вопросов, связанных с механизмами ее развития и лечения определяет актуальность проблемы и необходимость дальнейшего изучения этой патологии. С учетом сложности и многофакторности патогенеза БП есть необходимость в разработке комплекса мероприятий для повышения эффективности диагностики и лечения больных, особенно на ранних этапах развития болезни и активное влияние на возможности восстановления структурных нарушений полового члена и эректильной функции.

Клинико-патогенетические особенности разных стадий болезни Пейрони

Анализ данных анамнеза показал, что не все пациенты не могли точно указать

начало болезни. В то же время большинство пациентов достаточно уверенно указали начало появления первых признаков болезни. Так, 54,2% пациентов 1-й группы отметили, что первые признаки болезни проявились 1-2 года назад. Во П-й группе 60% больных отметили, что признаки болезни появились давно и заболевание длится около 5 лет. В Ш-й группе 16,2% больных отметили, что страдают данным заболеванием более 5 лет, а 78,4% - более 5 лет.

В момент поступления в стационар большинство (83,3%) больных I группы предъявляли жалобы на наличие болевых ощущений различной степени интенсивности, которые усиливались не только при эрекции ПЧ (54,2%), но в покое. Во П-й и Ш-й группе на боли различной степени интенсивности жаловались 53,3% и 27% больных соответственно. При эрекции ПЧ интенсивность болевых ощущений усиливается у всех пациентов П-й и Ш-й группы.

При УЗИ характер поражения белочной оболочки ПЧ больных БП варьировал от утолщения белочной оболочки с повышением ее эхогенности практически у всех обследованных пациентов, до формирования гиперэхогенной бляшки, что свидетельствовала о степени их кальцификации. При этом протяженность поражения белочной оболочки ПЧ больных варьировала от 0,7 см до 5,3 см. У 66,7% больных I группы размеры фиброзной бляшки в тканях ПЧ были меньше 3 см. Тогда как у 53,3% больных II группы и у 86,5% пациентов III группы размеры фиброзной бляшки в тканях ПЧ превышали 3 см. В то же время абсолютные значения размера склеротической бляшки в тканях ПЧ больных I группы в среднем были ниже, чем у пациентов других сравниваемых групп. Так, размер склеротической бляшки в тканях ПЧ больных II группы в 1,6 раза, а Ш-й группы - в 1,7 раза были больше, чем средние же величины данного показателя у пациентов I группы.

Анализ результатов обследования показал, что у 91,7% больных 1-й группы и у 46,7% пациентов П-й группы определялись одиночные узелковые уплотнения (I группа) и фиброзные бляшки (II группа). В то же время у больных III группы одиночные бляшки были выявлены в 64,9% случаев, две — у 29,7%, 3 и больше - у 5,4%. При пальпации у 100% больных I группы узелки в тканях ПЧ были мягкой, а у 20,8% -плотной консистенции. У больных II группы мягкие узлы пальпировались у 53,3% пациентов, у 100% - фиброзные узелки были плотными и, плотно костяными (т.е. кальцифицированными) (20%). У большинства (81,1%) больных III группы фиброзные узелки были плотными, а у 45,9% - плотно костяными. При этом стоит отметить, что при наличии 2-3 и более фиброзных бляшек консистенции одних была мягкой, других — плотной и костной плотности.

Во всех группах больных фиброзные узелки локализовались преимущественно на дорзальной поверхности ПЧ. Так, в I, II и III группах фиброзные узелки локализовались на дорзальной поверхности ПЧ у 87,5%, 80% и 97,3% случаев соответственно. При этом фиброзные узелки больше всего локализовались на вентральной поверхности ПЧ больных II группы (26,6%). В то же время анализ результатов исследования показал, что если у больных имеется несколько фиброзных узелков, то они располагаются на разных сторонах ПЧ. Так, у больных БП вне зависимости от групповой принадлежности множественные фиброзные бляшки преимущественно располагались на дорзальной и вентральной поверхности ПЧ, а также на дорзальной и латеральной поверхности. Так, у больных I, II и III группы фиброзные узелки у 79,2%, 100% и 83,8% пациентов располагались на дистальной трети ПЧ соответственно. При наличии множественных узелков они располагались на всем протяжении ПЧ.

Известно, что формирование и степень деформации ПЧ (искривления) при бо-

лезни Пейрони зависит от места локализации фиброзной бляшки (Pryor J.P., Ralph D.J., 2002). Результаты исследования показали, что у 2 (12,5%) больных 1-й группы, несмотря на наличие фиброзных бляшек и на болезненные ощущения, деформации ПЧ не было. В большинстве случаев (58,3%) у пациентов данной группы угол отклонения ствола ПЧ от его осевой линии был в пределах 30-40° и в среднем составил 32,6±13,6°. В то же время у 60% больных II и у 91,9% пациентов III группы деформация ПЧ была более выраженной, и угол его деформации превышал 40°. Абсолютное значение угла деформации ПЧ у больных II и III группы в среднем составили 40,8±6,1° и 42,7±8,0° (pI-III=0,000I) соответственно.

Сморщивание и укорочение ствола ПЧ отметили 1(6,7%) и 6 (16,2%) больных II и III группы, что явилось одной из причин неудовлетворённости половым актом, в том числе со стороны партнёрши.

Результаты субъективной оценки сексуального здоровья пациентов разных групп, по данным анкеты МИЭФ-5, представлены в табл. 1. Результаты анкетирования больных в момент их поступления стационар показал, что 8 (33,3%) пациентов I группы позитивно оценивали свое сексуальное здоровье. В то же время у большинства больных этой группы (50%) данные анкетирования МИЭФ-5 свидетельствовали о наличии легкой ЭД, хотя они позитивно оценивали свое сексуальное здоровье. В целом, средняя сумма баллов, набранная пациентами I группы, была значимо ниже, чем у лиц контрольной группы (табл. 1).

Таблица 1.

Результаты субъективной оценки сексуального здоровья пациентов разных групп с помощью анкеты МИЭФ-5 (М±5Р)_

Группы больных ¿■ср Абсолютное и относительное число больных

0(21-25) 1 (16-20) 2(11-15) 3 (5-10)

I (п=24) 18,6±3,3 рК-1=0,0012 8 33,3% 12 50% 4 16,7% -

II (п=15) 18,8±2,98 рК-П=0,0084 4 26,7% 9 60% 2 13,3% -

III (п=37) 14,8±3,6 рК-И=0,000.. pI-III=0,0073 рН-Ш=0,018 1 2,8% 15 40,5% 17 45,9% 4 10,8%

К. Здоровые (15) 23,7±1,16 15 (100%) - - -

Примечание: 2ср - средняя сумма баллов; 0 - отсутствие; 1 — легкая; 2 — умеренная и 3 - значительная эректильная дисфункция, р - множественные сравнения.

Средняя сумма баллов, набранная пациентами II группы, была меньше, чем у лиц контрольной группы. У большинства пациентов (60%) данной группы по результатам анкеты МИЭФ-5 была установлена легкая ЭД. По данным анкеты МИЭФ-5, у пациентов III группы выявлена ЭД различной степени тяжести, и только 1 больной оценил свой сексуальный потенциал положительно. Так, согласно результатам анкеты МИЭФ-5 у 15 (40,5%) установлена легкая, у 17 (45,9%) - умеренная, у 4 (10,9%) -значительная ЭД. При этом средняя сумма баллов, набранная пациентами III группы, была достоверно ниже, чем у лиц контрольной, так и у больных I и II группы (табл. 1).

Таким образом, большинство больных, страдающих болезнью Пейрони, жаловались на боли, которые усиливались при эрекции ПЧ, на наличие фиброзных бляшек,

располагающихся на всем протяжении полового органа. При этом отмечено, что у большинства больных I группы фиброзные бляшки имели мягкую, во II группе — мягкую и плотную, а в III группе — плотную и костную консистенцию. В зависимости от места локализации фиброзной бляшки в тканях ПЧ выявлено соответствующее искривление полового органа. Кроме того, чем интенсивнее болевые ощущения, больше угол отклонения ствола ПЧ от его осевой линии (искривление) тем хуже оценивает свой сексуальный потенциал конкретный пациент.

Как известно, провоспалительные цитокины (в частности, 1Ь-1р и ТЫБ-а) играют ключевую роль и определяют характер (активность) воспалительного процесса. В то же время противовоспалительные цитокины (11,-4 и трансформирующий фактор рос-та-Р1, ТСР-р1) участвуют в процессах репарации, в том числе за счет активации фиб-рогенеза (Симбирцев А.С., Громова А.Ю., 2005, Маянский Д.Н., 2007). В связи с этим, исследование цитокинового статуса у больных БП считаем оправданным, поскольку многие исследователи считают, что формирование фиброзных бляшек в тканях ПЧ является результатом асептического воспаления при микротравмах ПЧ (Болезнь Пейрони..., 2009, 2012, Тарасов Н.И. и др., 2010).

Результаты исследования показали, что содержание провоспалительных цитокинов 1Ь-1Р и ТЫР-а в сыворотке крови лиц контрольной группы (здоровые люди) в среднем составили 25,8±12,5 и 20,5±5,9 пкг/мл соответственно (М±8П). У больных I-й группы содержание провоспалительного цитокина 1Ь-1р в сыворотке крови в среднем составило 68,5±26,2 пкг/мл, что было в 2,7 раза выше, чем у лиц контрольной группы (р<0,00001). В то же время у пациентов II группы содержание данного цитокина в сыворотке крови в среднем составило 55,8±31,3 пкг/мл, что в 2,2 раза была выше, чем у лиц контрольной группы (р=0,0005). У больных III группы содержание 1Ь-1р в сыворотке крови (30,2±17,1 пкг/мл) практически не отличалась от показателей людей контрольной группы, но статистически значимо было ниже соответствующих результатов у больных 1-й и Н-й группы.

Идентичные результаты были получены у больных с болезнью Пейрони при определении другого провоспалительного цитокина - ТОТ-а. Так, у больных 1-й группы содержание ТОТ-а в сыворотке крови в среднем составило 62,2±23,8 пкг/мл, что было в 3 раза выше, чем у лиц контрольной группы. В то же время содержание 1№-а в сыворотке крови больных II и III группы в среднем составило 50,7±28,4 и 27,4±15,5 пкг/мл, что было достоверно ниже соответствующих результатов у больных I группы.

Результаты исследования показали, что содержание противовоспалительного цитокина 1Ь-4 в сыворотке крови здоровых людей контрольной группы в среднем составили 23,3±10,2 пкг/мл. Содержание 1Ь-4 в сыворотке крови больных I и II группы в среднем составило 29,0±5,7 и 31,9±6,6 пкг/мл соответственно. У больных III группы содержание 1Ь-4 в сыворотке крови было максимально высоким и, в среднем составил 76,4±31,4 пкг/мл (р<0,00001).

Уровень противовоспалительного и/или профиброзного цитокина ТОР-Р1 в сыворотке крови у лиц контрольной группы в среднем составил 19,4±5,3 пкг/мл. Содержание ТОР-Р1 в сыворотке крови больных I и II группы в среднем составило 32,5±6,4 и 35,7±7,3 пкг/мл (р=0,02 и р=0,005 соответственно). В то же время у больных III группы содержание ТОР-Р1 в сыворотке крови было максимально высоким и, в среднем составил 85,5±35,1 пкг/мл (р<0,00001).

Анализ результатов расчета индексов соотношения про- и противовоспалительных цитокинов (КС) выявил, что в сыворотке крови больных I группы баланс про- и противовоспалительных цитокинов смещен в сторону увеличения провоспалитель-

ных цитокинов IL-lß и TNF-a. У пациентов II группы показатели индекса соотношения про- и противовоспалительных цитокинов практически не отличаются от этих же параметров у лиц контрольной группы. В то же время у больных III группы индексы соотношения про- и противовоспалительных цитокинов свидетельствуют о том, что в сыворотке крови этих пациентов превалирует содержание противовоспалительного цитокина IL-4 и профиброзного медиатора - TGF-ßl.

Таким образом, анализ результатов определения содержания про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с БП выявил: а) у пациентов I группы содержание провоспалительных цитокинов IL-lß и TNF-a выше, а противовоспалительных и профиброзных цитокинов IL-4 и TGF-ßl - ниже, чем в сравниваемых группах. Результаты исследования свидетельствует об активном течении или об обострении хронического воспаления; б) у пациентов II группы содержание провоспалительных цитокинов IL-lß и TNF-a и противовоспалительных и/или профиброзных цитокинов IL-4 и TGF-ßl значительно варьирует и было ниже, чем у больных I группы, что свидетельствует о ремиссии хронического воспаления с активацией процессов поствоспалительного фиброгенеза; в) у пациентов III группы, судя по клиническому состоянию больных и по показателям лабораторных исследований, фиброзные бляшки на различных участках ткани Т1Ч характеризуется повышением противовоспалительных цитокинов IL-4 и TGF-ßl.

Как известно, ключевую роль в развитии воспалительного процесса играют про-воспалительные цитокины, в частности TNF, IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, интерфероны. Особое внимание при этом придают провоспалительным свойствам IL-1 и TNF, которые имеют фундаментальное значение в патогенезе воспалительных заболеваний (Насонов E.JL, 2003, Маянский Д.Н., 2007). Согласно современным представлениям, именно цитотоксическими эффектами TNF обусловлены основные проявления воспаления. Под действием TNF повышается функциональная активность лейкоцитов, прежде всего нейтрофилов, которые при активации усиленно генерируют активные формы кислорода (АФК) и секретируют лизосомальные ферменты, которые непосредственно повреждают клетки и ткани макрорганизма (Маянский Д.Н., 2007).

О важной роли противовоспалительного и/или профиброзного цитокина TGF-ßl в патогенезе БП свидетельствуют экспериментальные работы Vernet D. et al. (2002) и Ferrini M.G. et al. (2002). Авторы индуцировали БП y крыс введением в ткань ПЧ TGF-ßl и исследовали роль миофибробластов в развитии этого заболевания. Было показано, что индукция Inos способствует снижению синтеза коллагена I типа миофиб-робластами за счет усиления генерации NO и нейтрализации АФК в модели TGF-ßl -индуцированного фиброза в ткани ПЧ крыс.

Подобные результаты были получены и в работе Zimmermann R.P. et al. (2008), в которой было показано, что у больных БП в сыворотке крови возрастают уровни противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-ßl, которые, как известно, являются профиброзными медиаторами.

Таким образом, в развитии БП большое значение имеет TGF-ßl, который является хемоаттрактантом для моноцитов, индуцирует ангиогенез и регулирует выработку других медиаторов воспаления, стимулирует синтез межклеточного вещества, ин-гибируя протеазы, что ведет к интенсивному фиброзу. Увеличение экспрессии TGF-ßl отмечается при любом повреждении белочной оболочки ПЧ, даже при ее биопсии, что подтверждено опытами на животных. Доказано, что TGF-ßl присутствует в высоких концентрациях в фиброзных бляшках при БП, кроме того, он обладает способностью стимулировать собственный синтез (Ralph D.J. et al., 1996, Lin C.-Sh. et al., 2002,

Moreland B.B., Nehra А., 2002, Zimmermann R.P. et al., 2008, Pavone С. et al., 2012).

В целом, результаты исследования позволяет говорить о том, что повышение уровня противовоспалительных цитокинов IL-4 и TGF-ßl у больных с БП способствует переходу заболевания в стадию хронического течения воспаления с последующим развитием поствоспалительного фиброза.

В патогенезе различных патологических процессов важную роль играют реакции свободно-радикального окисления (СРО), выраженность которых зависит от баланса «оксидантов и антиоксидантов». Известно, что при различных «аварийных» ситуациях, в том числе при воспалении, смещение баланса в системе «оксидант-антиоксидант» происходит в сторону усиления окислительных процессов, вплоть до развития окислительного стресса (Зенков Н.К. и соавт., 2001), что влечет за собой расширение зоны деструкции и/или очага воспаления (Маянский Д.Н., 2007).

В связи с этим, важно было определить про-, и антиоксидантный потенциал у обследованных больных для понимания особенностей развития и течения БП. Результаты исследования прооксидантной (ПОА) и антиоксидантной (АОА) активности сыворотки крови больных с БП представлены в табл. 2. Результаты исследования показали, что у пациентов I группы ПОА сыворотки крови была максимально высокой, а АОА, напротив - низкой, чем у лиц контрольной группы. У пациентов II и III группы ПОА сыворотки крови практически не отличалась от соответствующих данных у лиц контрольной группы. Однако у пациентов этих групп АОА сыворотки крови была достоверно низкой, чем у здоровых людей (табл. 2).

Таблица 2

Про- и антиоксидантная активность сыворотки крови больных с болезнью Пей' рони.____

Группы ПОА, х имп/Ю^ Нф/20 мин АОА, усл.ед.

M±SD Р M±SD Р

Контроль (К) (п=15) 0,54±0,08 8,8±1,8

I (п=24) 0,9±0,31 рі-к=0,0004 5,9±0,6 р„с=0,007

II (п=15) 0,7±0,2 6,0±0,4 Рп-к=0,04

III (п=37) 0,6±0,2 р,ім=0,0001 5,2±0,7 Рш-к=0,00006 рпы=0,017 Рш-п=0,024

Примечание: в скобках — количество больных в группе; ПОА — прооксидантноая и АОА - антиоксидантная активность сыворотки крови; р - множественные сравнения.

Расчет коэффициента соотношения (Кс) ПОА и АОА сыворотки крови обследованных лиц показал, что у здоровых людей данный показатель в среднем составляет 6,42±1,85 усл. ед. У больных I группы выявлено максимально высокое значение Кс, которое в среднем составило 15,4±5,85 усл. ед. У больных II и III группы показатели Кс также достоверно превышали контрольные цифры. Так, у пациентов I группы, показатель Кс был в 2,4 раза выше, чем этот же показатель у лиц контрольной группы. У II и III группы показатели Кс превышали в 1,8 и 1,9 раза контрольные цифры соответственно (рис. 1).

Таким образом, результаты исследования показали, что у больных I группы заболевание сопровождается активацией процессов СРО, о чем свидетельствуют высокие показатели ПОА сыворотки крови и низкие — АОА. У пациентов II и III группы показатели ПОА сыворотки крови были выше, чем в контроле, но ниже данных у

-14-

больных 1 группы. Однако у больных этих групп, в процессе развития болезни показатели АОА сыворотки крови были достоверно низкими. Кроме того, при оценке баланса ПОА и АОА сыворотки крови (Кс) у больных I группы выявлено его смещение в сторону усиления оксидантного потенциала за счет повышения ПОА и снижения АОА, а у пациентов (1 и III группы — за счет снижения АОА.

Рис. 1. Коэффициент соотношения (Кс) про- и антиоксидантной активности сыворотки крови больных разных групп до и на 30 сут консервативного лечения (М±8Ц).

* - р критерий Фридмана 1ДОлеч-зосУт <0,00001; П„0 леч _ 30 сут = 0,01; Шдо леч _ зо сут =0,0002; х - р множественные сравнения: Контроль-1<0,00001; Контроль-П=0,001; Контроль-Ш=0,0001; ** - статистические различия по сравнению с соответствующими данными до лечения (р<0,0001).

Как известно, смещение баланса в системе «оксидант(ы) - антиоксидант(ы)» в сторону усиления прооксидантного потенциала свидетельствует о развитии окислительного стресса. Отсюда, наибольшая выраженность окислительного стресса отмечена у больных I группы, а у пациентов II и III группы — был менее выраженным.

В результате проведенного исследования коллагенолитическая активность (КА) сыворотки крови у обследованных больных I группы была в 1,6 раза выше, чем у лиц контрольной группы, а также в 1,2 и 2,3 раза - по сравнению с данными у пациентов II и III группы. Причем, у пациентов III группы КА сыворотки крови, в 1,4 была ниже, чем в контроле (табл. 3).

Таким образом, результаты исследования свидетельствовали о том, что высокая КА сыворотки крови больных БП свидетельствует об обострении хронического воспаления, а низкая — о стадии стабилизации процесса с выраженными фиброзными изменениями. Отсюда следует, что характер предпринимаемых лечебных мероприятий должен быть согласован со стадией заболевания.

С помощью пистолетной биопсии и в ходе хирургического лечения у больных были получены фрагменты белочной оболочки и кавернозной ткани для исследования структурных нарушений ткани ПЧ при болезни Пейрони.

Таблица 3.

Показатели коллагенолитической активности сыворотки крови разных групп больных (М±БР)__

№ Группы КА, х мкМоль оксипролина /л х ч

больных Абсолютное значение

1 I (п=24) 7,0±2,7 Ры=0,001

2 II (п=15) 5,7±3,2 Р2.з=о,ооо4

3 III (п=27) 3,1 ± 1,7 Рз-1=0,00007, Рз-4=0,001

4 Контроль(п=15) 4,4±0,6

Примечание: п — количество больных в группе; КА - коллагенолитическая активность сыворотки крови; р - множественные сравнения.

В препаратах биопеийного материала в ткани ПЧ пациентов с БП выявлено снижение эластических волокон в белочной оболочке и кавернозных телах. Так, в зоне фиброзного и/или склеротического изменения ткани ПЧ пациентов с болезнью Пей-рони с уже сформировавшимися фиброзными бляшками выявлено разрушение и/или уменьшение эластических волокон. Это, по сути, приводит к снижению эрекции ПЧ, поскольку эластические волокна согласуют растяжение коллагеновых волокон белочной оболочки и кавернозных тел, определяя степень растяжения полового органа (Kadioglu A. et al., 2000а, Smith J.F. et al., 2008). Повреждение эластических волокон, особенно, в стадию активного течения воспаления при БП, вероятно, связано с ростом секреции эластазы, протеаз, в том числе различных типов металлопротеаз (Титов В.Н., 2003). Основными продуцентами этих ферментов являются фагоцитирующие клетки — Нф и моноциты/макрофаги (Маянский Д.Н., 2007). Об активности этих процессов свидетельствует высокая коллагенолитическая активность сыворотки крови, выявленная у больных 1-й группы. Повышение коллагенолитической активности свидетельствует о повышении суммарной активности коллагеназы и протеаз (Шараев П.Н. идр, 1987).

Оценка эффективности консервативного и хирургического лечения больных болезнью Пейроии

Через 30 сут после консервативной терапии только 3 (20%) больных I группы жаловались на наличие боли в ПЧ. На отдаленных сроках наблюдения (6 и 12 мес) ни один больной из этой группы не предъявлял жалобы на боли. Во II группе 2 больных, а в III 3 и 2 пациента жаловались на боли в ПЧ даже на отдаленных сроках (6 и 12 мес) после консервативного лечения.

При проведении консервативного лечения у больных всех групп происходило закономерное снижение размера склеротической бляшки в тканях ПЧ. Так, у больных I группы к 30 сут после консервативной терапии размер склеротической бляшки в тканях ПЧ больных болезнью Пейрони в среднем уменьшился в 2,6 раза. Через 6 мес после лечения у 10 (66,7%) больных в тканях ПЧ сохранялись склеротические бляшки, но их размер был в 7,25 раза меньше, чем до лечения. Через 12 мес после лечения фибротические бляшки в тканях ПЧ были выявлены у 5 больных, размер которых также значительно был меньше, чем до лечения. Во II группе больных была выявлена практически подобная с I группой картина. После консервативного лечения у всех пациентов III группы на сроке 12 мес в тканях ПЧ сохранялись склеротические бляшки, но их размер был в 4,8 раза меньшим, чем до лечения.

При этом после консервативного лечения менялась плотность сохранившихся

склеротических бляшек. Так, у большинства пациентов I группы сохранившие после консервативной терапии склеротические бляшки в тканях ПЧ имели мягкую консистенцию и через 12 мее после лечения у пациентов не были выявлены плотные и кальцифицированные бляшки. Подобные результаты были выявлены и у пациентов II группы. В то же время у пациентов III группы через 6 мес после консервативной терапии у некоторых больных сохранялись плотные и кальцифицированные бляшки.

Анализ анкетных данных показал, что сумма баллов, набранных больными разных групп по анкете МИЭФ-5, к концу срока наблюдения возрастает и в среднем практически не отличается от соответствующих результатов у лиц контрольной группы. Через 30 сут после консервативного лечения у 6 (40%) пациентов I группы выявлена легкая ЭД. Через 12 мес после консервативного лечения все пациенты I и II группы оценили свой сексуальный потенциал позитивно. В то же время, судя по результатам МИЭФ-5, у 6 (24%) пациентов III группы через 12 мес после консервативного лечения сохраняется умеренная степень ЭД.

Результаты оценки коллагенолитической активности (КА) сыворотки крови представлены в табл. 4. В результате проведенного консервативного лечения у пациентов I группы КА сыворотки крови снижалась и к 12 мес наблюдения достигала до контрольных величин. Во II группе, данный показатель постепенно снижался к 12 мес наблюдения нормализовалась. У больных III группы КА сыворотки крови возрастал и к 12 мес наблюдения также нормализовалась (табл. 4).

Таблица 4.

Показатели коллагенолитической активности сыворотки крови разных групп больных до и после консервативного лечения, х мкМоль оксипролина /л х ч (М±ЭР)

Группы больных До лечения Срок наблюдения

30 сут 2 мес 12 мес

I 7,0±2,7(24) Рі-к=0,001 4,7±0,6 (18) р,.к=0,002 4,6±1,7(18) Рі-к=0,02 4,3±1,4 (18)

р крит Фридмана = 0,018

II 5,7±3,2 (15) 4,3±0,4 (6) 4,2±1,3 (6) 4,5±1,6 (6)

р„.ш=0,0004

III 3,1±1,7 (37) Рш-і=0,00007 3,4±0,4 (18) Рш-1-0,002 Рш-к=0,001 р крит. Фридмана = 0,008 4,1±1,1 (18) 4,3±1,4 (18)

Рш-к=0,001

Контроль (п=15) 4,4±0,6

Примечание: в скобках — количество больных в группе; р - множественные сравнения.

Таким образом, результаты исследования показали, что консервативное лечение модулирует КА сыворотки крови: высокие показатели КА сыворотки крови снижаются, а низкие — повышаются.

Консервативное лечение больных в большей степени влияла на АОА сыворотки крови (табл. 5). Так, на 30 сут наблюдения только у больных I группы показатели ПО А сыворотки снизились в 1,8 раза. Тогда как показатели АОА сыворотки крови во всех группах больных достоверно возрастали относительно исходных (до лечения) данных. Так, у пациентов I, II и III группы АОА сыворотки крови в результате проведенного консервативного лечения возросли в 1,3, 1,2 и 1,4 раза соответственно (табл. 5).

Таблица 5.

Изменение показателей про- и антиоксидантной активности сыворотки крови больных разных групп до и на 30 сут консервативного лечения (М±БР)_

Группы Срок после лечения ПОА, усл.ед. АОА, усл.ед.

I До лечения (24) 0,9±0,3 р,.к=0,0004 5,9±0,6 Рмс=0,0066

30 сут (18) 0,57±0,11 7,6±0,6

II До лечения (15) 0,7±0,2 6,0±0,2 р,нс=0,045

30 сут (6) 0,6±0,05 7,4±0,64

III До лечения (37) 0,6±0,2 Рпн=0,0001 6,0±0,42 Рш-к=0,00004 р,„=0,017 Рш.п=0,024

30 сут (11) 0,57±0,08 7,2±0,9 Рш-К=0,001

К. Контроль (п=15) 0,54±0,08 8,8±1,8

Примечание: в скобках — количество больных в группе; ПОА - прооксидантная и АОА — антиоксидантная активность сыворотки крови; р - множественные сравнения.

Повышение и/или снижение показателей ПОА и АОА сыворотки крови при консервативном лечении приводило к изменению расчетных данных их соотношения (Кс). Так, показатель Кс у больных I группы снизился в 2,0 раза с 15,4±5,9 усл.ед. до 7,6±1,85 усл.ед. Во II группе данный показатель снизился с 11,9±3,87 до 7,3±0,86 усл.ед., авШ группе-с 11,4±3,1 до 8,1±1,3 усл.ед.

Результаты исследования показали, что консервативное лечение также модулирует спектр про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови: высокие уровни цитокинов в сыворотке крови снижаются, а низкие — повышаются. Так, у пациентов I группы содержание провоспалительных цитокинов 1Ь-1Р и Т№-а к 30 сут наблюдения, после проведенного консервативного лечения, снизились. Во II группе уровни 1Ь-1р и ТЫР-га возрастали, но менее активно, чем в I группе. К 30 сут консервативного лечения содержание 1Ь-1р и ТОТ-а в сыворотке крови больных III группы возросло в 1,3 раза соответственно. Однако в этом сроке исследования содержание 1Ь-1р и ТЫР-а в сыворотке крови больных данной группы все еще оставались на низком уровне по сравнению с контрольными цифрами (табл. 6).

Результаты исследования показали, что содержание противовоспалительного цитокина 1Ь-4 в сыворотке крови больных I и II группы было достоверно ниже, чем у здоровых людей (контроль). Так, содержание противовоспалительного цитокина 1Ь-4 в сыворотке крови больных I и II группы в среднем составило 25,8±0,6 и 33,4±0,8 пкг/мл соответственно. В то же время у больных III группы содержание противовоспалительного цитокина 1Ь-4 в сыворотке крови было максимально высоким и, в среднем составил 77,9±4,8 пкг/мл.

Подобная картина была выявлена при исследовании содержания противовоспалительного и/ил профиброзного цитокина ТОР-Р1 в сыворотке крови больных с болезнью Пейрони (табл. 6).

Анализ результатов шкальной оценки больных БП показал, что на 30 сут наблюдения у 18 больных эффективность консервативного лечения признана «неудовлетворительной». Основная часть (15) больных с «неудовлетворительной» оценкой эф-

-18-

фективности консервативного лечения были представителями III группы. На отдаленных сроках наблюдения (6 и 12 мес) позитивный эффект консервативного лечения отмечено в большинстве случаев у больных I группы, тогда как у пациентов II и III группы с «хорошим» и «удовлетворительным» эффектом терапии были практически в равном соотношении.

Таблица 6.

Изменение содержания провоспалительных цитокинов ІЬ-ір и ЮТ-а в сыворотке крови больных разных групп до и на 30 сут консервативного лечения (М±ЭР)

Группы Срок после лечения ІЬ-ір, пкг/мл ЮТ-а, пкг/мл

I До лечения (п=24) 68,5±26,2 Рмс=0,00002 62,2±23,8 р,.к=0,00001

30 сут (п= 18) 41,7±8,2 43,7+6,98

II До лечения (п=15) 55,8+31,3 50,7+28,4

р„_к=0,0005 Рп-к=0,00003

30 сут (п=7) 48,0+5,1 49,0±7,6 рис=0,005

III До лечения (п=37) 30,2+17,1 рьш=0,00001; р1Н„=0,001 27,4+15,5 Рі-ш=0,00001; Рп-га=0,0004

30 сут (п=27) 38,7+5,7 рщ_к=0,003 Рі-щ=0,00001 рІНІІ=0,001 36,2±5,7 рш-к=0,02 Рш-1=0,002 Рш-,і=0,0005

Контроль (п=15) 25,5+12,5 20,4±5,9

Примечание: п — количество больных в группе.

Таким образом, к 30 сут наблюдения у 18 пациентов из 52 больных консервативное лечение было признано «неудовлетворительным» и всем им было предложено дальнейшее хирургическое лечение, поскольку показатели клинических, инструментальных и лабораторных исследований прямо указывали на необходимость проведения операции.

Результаты анализ корреляционных связей исследованных показателей у больных с БП до и на 30 сут консервативного лечения свидетельствуют о том, что корреляционные связи между исследуемыми параметрами после лечения значительно ослабевают. Так, взаимосвязь между показателями значений размеров фиброзных бляшек в тканях ПЧ и ПОА сыворотки крови в результате лечения ослабевают с г=-0,42 до г=-0,04. Подобную картину наблюдали при анализе корреляции между показателями: а) размера фиброзных бляшек и 1Ь-1р; б) деформацией ПЧ и параметрами 1Ь-Iр, ТМ'-а и ПОА сыворотки крови; в) между КА и параметрами 1Ь-1р и ТОР-(51; г) между ПОА сыворотки крови и параметрами 1Ь-4 и ГС5Р-Р1; между 1Ь-1р и ТОР-Р1; д) между ТОТ-а и параметрами 1Ь-4 и ТОГ-|5]; е) между 1Ь-4 и АОА сыворотки крови. После лечения у всех больных сильные отрицательные связи между вышеперечисленными параметрами значительно ослабевали, хотя некоторые взаимосвязи ослабевали, но оставались статистически значимыми.

Между другими показателями больных с БП до лечения были установлены прямые взаимосвязи, которые также ослабевали после лечения. Так, до лечения у больных с БП были установлены прямые связи между: а) КА и ПОА — с г=+0,69 до -0,1 после лечения; КА и АОА - с 1=+0,5 до г=+0,15; КА и 1Ь-1р - с г=+1,0 до г=+0,24; КА

и ТОТ-а — с г=+1,0 до г=+0,51. Также, до лечения у больных с БП были установлены прямые связи между: а) МИЭФ-5 и ПОА - с г=+0,29 (р=0,03) до -0,1 после лечения; МИЭФ-5 и АОА - с г=+0,5 до г=+0,21; МИЭФ-5 и 1Ь-1(3 - с г=+0,6 до г=+0,54; ПОА и М-а - с г=+0,69 до і=+0,10.

Таким образом, данные корреляционного анализа свидетельствует о том, что в результате проведенного исследования сравниваемые пары показателей, имеющие различной степени выраженности отрицательные и положительные связи, ослабевали. В то же время из всех сравниваемых пар у 11 - сохранялись статистически достоверные связи, преимущественно у больных с негативным результатом консервативного лечения. Всем этим больным было проведено хирургическое лечение, из них 11 пациентам была выполнена операция в объеме корпоропластики с аутовенозной трансплантацией, а 6 - в объеме корпоротомии и фаллопротезирования.

При проведении хирургического вмешательства иссекались склеротические бляшки, а также устраняли деформацию ПЧ. На разных сроках наблюдения после хирургического лечения больные предъявляли жалобы на боли. К концу срока наблюдения (12 мес) ни один больной не жаловался на боли при эрекции ПЧ.

Анализ анкетных данных показал, что сумма баллов, набранных оперированными больными по анкете МИЭФ-5, к концу срока наблюдения (6 и 12 мес) возрастает и практически не отличается от этих результатов у здоровых мужчин. Через 12 мес после хирургического лечения все пациенты оценили свой сексуальный потенциал позитивно.

Результаты шкальной оценки эффективности хирургического лечения больных разных групп на разных сроках наблюдения представлены на рис. 2.

6 мес 6

>цшй Удовлетворительный Неудовлетворительный

И Корпороллзсшка □ Корпоротомия и фаллопротсзнрование

| И Кдрпоропластика □ Корпоротомии и фалдопротсзированис

Рис. 2. Результаты шкальной оценки эффективности хирургического лечения больных с болезнью Пейрони на разных сроках наблюдения.

Анализ результатов шкальной оценки больных БП показал, что через 6 мес у 3 больных эффективность хирургического лечения была признана «неудовлетворительной». Однако, через 12 мес результаты хирургического лечения были признаны «хорошими» и «удовлетворительными» (рис. 2).

Стоит отметить, что после хирургического лечения у некоторых больных наблюдали осложнения на ранних и на отдаленных сроках наблюдения. На ранних сроках наблюдения у 2 пациентов было отмечено появление выраженной подкожной гематомы, которая была ликвидирована дренированием с помощью зонда через швы и более длительным сроком бинтования ПЧ. Наблюдение за больными позволяют говорить, что основными причинами подкожной гематомы могли быть неадекватная фиксация эластического бинта, микропенис и, возможно, ожирение пациента.

В отдаленном периоде наблюдения (6 мес) у 4-х пациентов развилась повторная эректильная деформация ПЧ вследствие прогрессирования заболевания и рубцевания венозных трансплантатов. Причиной прогрессирования заболевания у 3-х пациентов могла быть нарушение регламента и объема реабилитационных мероприятий. У одного пациента прогрессирование заболевания могло быть связано с тем, что у этого пациента был большой дефект ткани при размере ПЧ около 20 см. В этом случае недостаточность пластического материала компенсировали тканью влагалищной оболочки яичка. Режим реабилитации этим больным также не соблюдался, что в совокупности и привело к рецидиву и прогрессированию заболевания. Все эти больные были повторно оперированы и эффект лечения был позитивным, включая полное восстановление их сексуального потенциала.

При корпоротомии с фаллопротезированием ранних и поздних осложнений в послеоперационном периоде не возникало. Таким образом, результаты исследования показали, что эффективность консервативного лечения выше у больных БП I группы, у которых превалирует воспалительный компонент. В то же время, было показано, что у пациентов III группы эффективность консервативного лечения была низкой, поскольку у этих больных имеет место уже сформировавшиеся фиброзные и даже каль-цифицированные бляшки в тканях ПЧ, которые приводят к деформации полового органа и значительно затрудняет их половую жизнь. В этом случае, больным показано только хирургическое лечение с иссечением фиброзных бляшек и с восстановлением анатомии и геометрии ПЧ.

ВЫВОДЫ

1. У больных с болезнью Пейрони повышение уровней провоспалительных ци-токинов 1Ь-1р и ТКЧ'-и, коллагенолитической активности сыворотки крови и дисбаланс в системе «оксидант - антиоксидант» с усилением прооксидантной активности на фоне угнетения антиоксидантной активности сыворотки крови характеризуют стадию обострения хронического воспаления. Наличие узелковых расширений белочной оболочки полового члена, имеющих мягкую консистенцию, болевые ощущения при пальпации и эрекции, отсутствие или легкая деформация полового органа указывают на обострение хронического воспаления;

2. Умеренный рост провоспалительных (1Ь-ф и ТМ-'-а) и противовоспалительных (1Ь-4 и ТОР-р1) цитокинов, нормальные или низкие показатели коллагенолитической и прооксидантной активности сыворотки крови больных с болезнью Пейрони характеризуют стадию ремиссии хронического воспаления. Наличие плотных фиброзных бляшек в тканях полового члена, умеренные болевые ощущения при пальпации и выраженные — при эрекции, выраженная деформация полового органа и умеренная эректильная дисфункция характеризуют клинические особенности стадии ре-

миссии болезни Пейрони;

3. Стадия поствоспалительного фиброза характеризуется повышением содержания противовоспалительных цитокинов 1Ь-4 и ТСР-Р1, низкой коллагенолитической, про- и антиоксидантной активности сыворотки крови. Наличие одиночных или множественных фиброзных бляшек плотной и плотно-костяной консистенции, выраженная деформация полового члена, умеренная и значительная эректильная дисфункция характеризуют клинические особенности стадии поствоспалительного фиброза.

4. Консервативная терапия эффективна при лечении больных с обострением хронического воспаления и сопровождается нормализацией прооксидантной, коллагенолитической активности сыворотки крови больных и снижением содержания про-воспалительных цитокинов 1Ь-1р и ТЫР-а. Хирургическое лечение в объеме корпо-ропластики, корпоротомии и фаллопротезирования эффективны у больных с болезнью Пейрони в стадии поствоспалительного фиброза. Иссечение фиброзных бляшек, восстановление анатомии и геометрии полового члена при хирургическом лечения, сопровождается нормализацией уровня про- и противовоспалительных цитокинов, прооксидантной и коллагенолитической активности сыворотки крови больных с болезнью Пейрони.

5. Корреляционный анализ исследуемых показателей у больных с болезнью Пейрони выявил сильные положительные связи коллагенолитической активности сыворотки крови с про- и антиоксидантной активностью сыворотки крови, провоспали-тельными цитокинами 1Ь-1(5 и ТЫГ-а и отрицательные связи - между степенью деформации полового члена с параметрами 1Ь-1|3, Т№-а и прооксидантной активности сыворотки крови. После консервативного и хирургического лечения больных тесные корреляции слабеют, что свидетельствует с одной стороны о значимости этих параметров в механизмах развития обострения и поствоспалительного фиброза, а с другой — об эффективности лечения больных с болезнью Пейрони.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с болезнью Пейрони рекомендуется использовать для оценки характера течения воспалительного процесса в тканях полового члена. Преимущественный рост содержания провоспалительных цитокинов 1Ь-1р и ТИР-а свидетельствует об обострении хронического воспаления, а противовоспалительных цитокинов 1Ь-4 и ТОР-р1 характеризует стадию поствоспалительного фиброза;

2. Определение коллагенолитической, про- и антиоксидантной активности сыворотки крови при болезни Пейрони рекомендуется использовать для оценки характера течения воспалительного процесса в тканях полового члена. Преимущественный рост коллагенолитической и прооксидантной активности и снижение антиоксидантной активности сыворотки крови больных болезни Пейрони свидетельствует об обострении хронического воспаления, а их снижение — о стадии поствоспалительного фиброза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Калыбаев С.М. Оценка эффективности лечения пациентов с болезнью Пейрони / С.М. Калыбаев, А.А. Еркович // Медицина и образование в Сибири.- 2012,- № 3 (электронный журнал http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/abauthors. р!1р?1с1=714) (из списка ВАК).

2. Коллагенолитическая активность сыворотки крови пациентов с болезнью

Пейрони / С.М. Калыбаев, Д.Н. Величко, A.A. Еркович, Д.Д. Цырендоржиев //Медицина и образование в Сибири.- 2012.- № 6 (электронный журнал hUp://ww\v.ngmu.ru/cozo/mos/artide/annotacy_full.php?id=847) (из списка ВАК).

3. Еркович A.A. Лечение болезни Пейрони с учетом патогенетических механизмов развития и стадий заболевания / A.A. Еркович, С.М. Калыбаев, Е.В. Герасимова // «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов»: Материалы 4-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Новосибирск, 2012.- С.76-78

4. Еркович A.A. Качество жизни пациентов с болезнью Пейрони после лечения / A.A. Еркович, С.М. Калыбаев, Е.В. Герасимова // «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов»: Материалы 4-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием.- Новосибирск, 2012. —С.107-109

5. Еркович A.A. Опыт применения препарата Тадалафил в комплексном послеоперационном лечении пациентов с болезнью Пейрони / A.A. Еркович, С.М. Калыбаев // ХШ-й Съезд российского общества урологов: Материалы съезда. — Москва, 2012.-С.24.

6. Еркович A.A. Оценка качества жизни пациентов с болезнью Пейрони после разных методов лечения / A.A. Еркович, С.М. Калыбаев // ХШ-й Съезд российского общества урологов: Материалы съезда. — Москва, 2012. — С.24.

7. Еркович A.A. Качество жизни пациентов с болезнью Пейрони после различных методов лечения / A.A. Еркович, С.М. Калыбаев, Е.В. Герасимова // I конгресс урологов Сибири: Материалы конгресса. — Кемерово, 2012. — С.96-97

8. Еркович A.A. Патогенетические механизмы развития и стадии заболевания болезни Пейрони в составлении лечебных программ / A.A. Еркович, С.М. Калыбаев, Е.В. Герасимова // 1-й конгресс урологов Сибири: Материалы конгресса. - Кемерово, 2012. - С.100-102.

АОА - Антиоксидантная активность

АФК - Активные формы кислорода

БП - Болезнь Пейрони

КА - Коллагенолитическая активность

МИЭФ-5 - Международный индекс эректильной функции 5 редакция

Нф - Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы)

ПОА - Прооксидантная активность

ПЧ - Половой член

СРО - Свободнорадикальное окисление

УЗИ - Ультразвуковое исследование

ХЛ - Хемилюминесценция

ЭД - Эректильная дисфункция

ТОР-рі - Трансформирующий фактор роста рі

таР-а - Фактор некроза опухолей - а

КАЛЫБАЕВ Сергей Мльтхбаевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗНЫХ СТАДИЙ БОЛЕЗНИ ПЕЙРОНИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Подписано в печать 23 апреля 2013 г. Заказ №_ Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Типография Института катализа им. Г.К. Борескова СО РАН, г. Новосибирск, пр. Лаврентьева,5