Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические и клинические особенности артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у женщин в пери- и постменопаузе

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ФЕДОРОВА ЕЛЕНА ЛЕОНИДОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ЮШНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ЖЕНЩИН В ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14 00 16 - патологическая физиология 14 00 Об - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2007

003159174

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и в НИИ терапии СО РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор Руяткина Людмила Александровна

доктор медицинских наук

профессор Васькина Елена Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Начаров Юрий Владимирович Шевченко Владимир Петрович Мироненко Светлана Павловна

Ведущая организация:

Сибирский государственный медицинский университет Росздрава (г Томск)

Зашита диссертации состоится .2007 г в /о часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208 062 0А при Новосибирском государственном медицинском университете (630091, г Новосибирск, Красный проспект 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан б^и^&^Л^ 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ЗубахинА А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) и ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС) все еще удерживают лидерство в печальной статистике смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как в целом по России, так и в городе Новосибирске (Аронов Д М , 2000, Гафаров В В , 2000, Оганов Р Г, 2000) Хотя ИБС и инфаркт миокарда (ИМ) у женщин возникают примерно на 10 лет позже, чем у мужчин (Lerner D L et al, 1986), темпы роста этой болезни у женщин более высокие (Беленков Ю И, 2002, Кобалава Ж Д, 2004, 2006, Мазур Н А, 2006, Balady G , 2000, Nequm N D , 2000, Rapisarda А , 2002, Kumru S , 2005, Vural P, 2005)

Большинство исследователей связывают эти неблагоприятные тенденции с накоплением факторов риска в женской популяции, таких как АГ, нарушения липидного спектра крови, курение, избыточный вес, потеря эстрогенной защиты в период постменопаузы (Чурина С К, 1983, Гафаров В В , 2000, Карпов Р С, Мордовии В Ф , 2003, Кобалава Ж Д, 2004, Чазова И Е , 2006, Kaski J, 2000) Большое значение в развитии и прогрессировавши ИБС у женщин уделяется, в отличие от мужчин, метаболическим отклонениям гомеостаза, в частности, углеводного (Доборджигинидзе JI и соавт, 1996, Соколов Е И, 1996, Куимов А Д и соавт, 2002, Manson J et al, 1991, Douglas P et al, 1996, Kännel W et al, 2000)

Пристальное внимание в последние годы привлекает метаболический дисбаланс с ключевой ролью инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, с которыми связаны дислипидемии (ДЛИ) и нарушения углеводного обмена Наряду с АГ метаболические нарушения способствуют возникновению оксидативного стресса (ОС) и дисфункции эндотелия (ДЭ), играющих значительную роль в темпах прогрессирования процессов атеро-генеза

Началом ОС, который реализуется через модифицирование липопротеи-нов низкой плотности и нарушения метаболизма оксида азота, считается сверхпродукция или нарушенная нейтрализация реактивных метаболитов кислорода (РМК) (Jarasumene D , 2003) В стимуляции и подавлении способности нейтрофилов нарабатьюать РМК принимает участие множество факторов, что определяет сложность их анализа и необходимость обсуждения общей способности жидкой части крови примировать нейтрофилы В этой связи, для оценки стимуляции/подавления биоцидности нейтрофилов широко используются интегральные показатели прооксидантная и антиоксидант-ная активность сыворотки крови (Журавлёва А И, 1975, Маянский Д Н и др, 1996)

У женщин проявления ОС и ДЭ изучали, как правило, в постменопаузе в зависимости от наличия клинических форм атеросклероза, таких как ИБС, либо на фоне проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ), где ключевым звеном в каскаде метаболических и гемодинамических нарушений рассматривалась менопауза Сравнительные исследования по оценке проявлений ОС и ДЭ у женщин в зависимости от наличия АГ в разных возрастных группах отсутствуют, в том числе на различных этапах формирования эстрогенодефицита Учитывая резкое увеличение сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе, актуальность изучения ОС и ДЭ не вызывает сомнений \

Эпидемиологические исследования свидетельствуют об увеличении частоты АГ и ИБС у женщин по мере прогрессирования эстрогендефицита с худшим прогнозом при возникновении ургентных вариантов коронарной патологии наряду со сложностями ее диагностики Считается, что женские половые гормоны оказывают протективную роль в отношении нарушений ли-пидного спектра сыворотки крови, углеводного обмена, защиты эндотелия

В то же время не существует проспективных контролируемых исследований, однозначно подтверждающих эффективность ЗГТ в профилактике ССЗ При этом очевидна условность переноса результатов ЗГТ на изменения гормонального фона женщины при отсутствии модели естественного появления постменопаузальной гипертензии В этой ситуации неясно, насколько увеличение сердечно-сосудистого риска связано с недостаточностью эстрогенов, а насколько с другими воздействиями, в том числе возрастными изменениями этого периода (Гиляревский С Р, 2004, Подзолкова Н М , Подзол-ков В И, 2004, Stampfer М J et al, 1991, Holdnght D R, 1998, Hulley S et al, 1998)

Недостаточно сведений и об особенностях течения ИБС у женщин разного возраста, касающихся предынфарктного периода, клинической манифестации инфаркта миокарда, его осложнений, прежде всего фатальных, определяющих в конечном итоге высокую смертность женщин от этого заболевания, особенно в возрасте старше 60 лет, значительно превышающую таковую у мужчин (Арутюнов Г П, 1995, Беленков Ю Н , 2002, Мазур Н А , 1985, 2006, Мареев В Ю, 2002, Levy D, 1993, Wilkinson Р et al, 1994, Hochman J S et al, 1999)

Таким образом, имеющиеся в литературе сведения по обозначенной проблеме немногочисленны, отрывочны и во многом противоречивы, что и определило цель настоящего исследования

Цель исследования - изучить патогенетические и клинические особенности артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у женщин в зависимости от гормонального профиля и возраста

Задачи исследования:

1 Изучить антропометрические параметры у женщин с АГ и ИБС в зависимости от функциональной активности яичников и возраста,

2 Оценить вклад инсулинорезистентности в развитие метаболических нарушений у женщин с АГ и ИБС в зависимости от уровней фолликулости-мулирующего гормона, эстрадиола и возраста,

3 Изучить показатели липидного спектра крови у женщин, больных АГ и ИБС, в зависимости от функционального состояния яичников и возраста,

4 Исследовать анти- и прооксидантную активность сыворотки крови, окисляемость липопротеинов низкой плотности и содержание метаболитов оксида азота сыворотки крови у больных АГ и ИБС женщин в зависимости от функциональной активности яичников и возраста,

5 Изучить взаимосвязи антропометрических, метаболических и гемоди-намических показателей с характеристиками функционального состояния яичников у больных АГ и ИБС молодого и среднего возраста,

6 Оценить информативность нагрузочных тестов (ВЭМ и ЧПЭС) и суточного моыиторирования ЭКГ в верификации диагноза ИБС у женщин, сопоставив их результаты с данными коронароангиографии,

7 Изучить клиническое течение ИБС и ИМ у женщин разного возраста

Научная новизна

1 Впервые оценена роль антропометрических параметров в возникновении метаболических нарушений у женщин в зависимости от функционального состояния яичников У больных АГ с сохраненной эстрогенпродуци-рующей функцией яичников отмечается достоверное пропорциональное повышенное отложение жира как в абдоминальной, так и в илеофеморальной областях, а при развитии эстрогенного дефицита избыток массы тела трансформируется в ожирение андроидного характера

У пациенток молодого и среднего возраста с верифицированным диагнозом ИБС на фоне АГ имеет место андроидное ожирение независимо от уровней ФСГ и эстрадиола

2 Установлено наличие умеренной гиперинсулинемии / инсулинорези-стентности по параметрам БИ и индекса НОМА-Й у женщин с АГ в пери- и постменопаузе, более выраженной у пациенток 46-59 лет

У пациенток с верифицированным диагнозом ИБС показатели базальной инсулинемии, индекса НОМА-!*, и гликемии сравнимы с таковыми у больных АГфсг > 30 МЕ/л и Е2 < 80 пг/мл и достоверно отличаются от соответствующих параметров у женщин без сердечно-сосудистой патологии в пери-и постменопаузе

3 Показано, что формирование дислипидемии стартует в ситуации гормонального дисбаланса У женщин с АГ и ИБС при наличии пери- и постменопаузы гипертриглицеридемия и гипоальфахолестеринемия в большей степени, чем гиперхолестеринемия, способствуют развитию этих заболеваний

4 Впервые выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи инсу-лин-глюкозных и липидных характеристик с антропометрическими и гемо-динамическими параметрами у больных АГ и ИБС женщин в зависимости от возраста и гормонпродуцирующей функции гипофиза и яичников Эти взаимоотношения обнаружены как при нормальной секреции фолликулостиму-лирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола (Е2), так и при их дисбалансе в молодом и среднем возрасте, усиливающиеся при повышении уровня гонадо-тропина

5 Впервые у больных АГ и ИБС выявлена достоверная положительная корреляционная зависимость увеличения метаболитов оксида азота от уровней ФСГ и отрицательная - с эстрадиолом Зафиксированы достоверные положительные корреляционные взаимоотношения показателей базальной инсулинемии, индексов Г/И, НОМА-Я и прооксидантной активности сыворотки крови у больных АГ с естественной менопаузой, что указывает на тесную взаимосвязь инсулинорезистентности (ИР) и прооксидантного статуса в условиях формирования постменопаузального метаболического синдрома (МС)

6 Впервые продемонстрировано приоритетное влияние ИР и абдоминального жироотложения среди других метаболических и гемодинамических компонентов МС на окисляемость липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и величину показателей оксида азота (Ж)*) у больных АГ и ИБС женщин, очередность влияния которых зависит от функционального состояния яичников

7 Впервые доказаны преимущества суточного мониторирования ЭКГ, высоко коррелирующего с данными коронароангиографии по сравнению с ВЭМ и ЧПЭС, в верификации диагноза ИБС у женщин

8 Показаны особенности течения ИБС, в том числе инфаркта миокарда в определенные десятилетия жизни женщины Особенно высока летальность у женщин в восьмом десятилетии жизни, причем в этом возрасте отмечается и самая высокая частота заболеваемости повторными крупноочаговыми и трансмуральными некрозами, тогда как мелкоочаговые инфаркты миокарда, в том числе повторные, выявляются у пациенток в возрасте от 80 до 89 лет, что чаще, чем у женщин до 60 лет

Практическая значимость

Обоснована необходимость комплексной оценки антропометрических характеристик, показателей углеводного и липидного обменов у женщин молодого и среднего возраста с учетом гормонального профиля

Полученные данные о приоритетном влиянии на окисляемость ЛПНП и величину показателей №ЭХ индексов локального жироотложения в рамках комплекса признаков МС подтверждают необходимость тщательной диагностики и коррекции абдоминальной формы ожирения и подчеркивают роль показателей окружности талии (ОТ) и соотношения ОТ/ОБ как важных прогностических маркеров реализации оксидативного стресса

Выявленные корреляционные связи прооксидантной активности (ПОА) с инсулинемией и индексом НОМА-К расширяют возможности прогнозирования развития дисбаланса анти- и прооксидантных систем крови с помощью базальных инсулин-глюкозных показателей

Положения, выносимые на защиту

1 У больных АГ и ИБС женщин андроидное жироотложение, инсулино-резистентность/гиперинсулинемия развиваются и прогрессируют в тесной связи с функциональным состоянием яичников и возрастом

2 У пациенток с верифицированной ИБС отмечаются гипертриглицери-демия и гипо-альфа-холестеринемия в большей степени, чем гиперхолесте-ринемия, способствующие развитию ИБС у женщин молодого и среднего возраста при констатации у них по уровням ФСГ перименопаузы, а также прогрессировании эстрогендефицита

3 У больных АГ и ИБС женщин выраженный эстрогенодефицит усугубляет дисбаланс анти- и прооксидантного статуса независимо от условий наступления менопаузы

4 Наиболее информативным методом верификации диагноза ИБС у женщин, высоко коррелирующим с данными коронароангиографии, является суточное мониторирование ЭКГ

5 Клинические проявления ИБС у женщин, в том числе инфаркт миокарда, протекают атипично Наиболее неблагоприятным оказалось восьмое десятилетие в жизни женщины, отличающееся наибольшей частотой заболеваемости крупноочаговыми и трансмуральными инфарктами миокарда, тяжестью осложнений, обеспечивающих высокий процент летальных исходов

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебные программы кафедры неотложной терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей НГМУ и курса клинической и неотложной эндокринологии ФПК и 1111В при кафедре внутренних болезней с пропедевтикой внутренних болезней педиатрического факультета НГМУ, а также в лекционный и практический курс кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии НГМУ Итоги

диссертационной работы внедрены в практику отделения эндокринологии МУЗ ГКБ № 1 и кардиореанимационного отделения МУЗ ГКБ № 34 гор Новосибирска

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 62 работы

Основные положения диссертационной работы представлены на Европейских конференциях Международной эпидемиологической ассоциации (Германия, 1997, Италия, 1999), Интернациональном Конгрессе по Приполярной медицине (Норвегия, 2000), научном семинаре «Рост ИБС в Центральной и Восточной Европе стресс и поло-зависимые факторы» (Будапешт, 2000),9-м Европейском гастроэнтерологическом симпозиуме (Амстердам, 2001), 5-й Интернациональной конференции по превентивной кардиологии (Япония, 2001) и ряде международных семинаров

Основные результаты работы доложены на Всесоюзных и Российских научно-практических конференциях - «Актуальные вопросы профилактики неинфекционных заболеваний», Конгрессах кардиологов России и стран СНГ (Москва, 2001, 2004, 2005, 2006, Санкт-Петербург, 2002, Новосибирск,

2002), на 8-й сессии НЦ ССХ им А Н Бакулева РАМН (Москва, 2004), на 12, 13, 14 и 15-й научно-практических конференциях врачей - «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2002,2003,2004,2005,2006), а также на региональных конференциях в Сибири (Барнаул, 2002, Красноярск,

2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов - «От центра к регионам» (Томск, 2004), Европейском конгрессе гипертонологов (Мадрид, 2006) Апробация диссертации состоялась 23 июня 2007 г на заседании проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМУ

Объем и структура диссертации Содержание диссертации изложено на 269 страницах машинописного текста Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Характеристика обследованных пациентов, дизайн и методы исследования», 7 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Указатель литературы включает 133 работы отечественных и 494 работы иностранных авторов Работа иллюстрирована 52 рисунками, 71 таблицей

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика обследованных пациентов.

Дизайн и методы исследования

Работа выполнена на следующих клинических базах МУЗ ГКБ № 34, клиника института терапии СО РАМН, МСЧ аэропорта «Толмачёво» г Обь в период с 1995 по 2006 год В исследование (согласно критериям включения и исключения) вошли 908 женщин

Критерии включения: женщины с впервые диагностированной АГ (с учетом цифр АД при 2-3-х визитах, данных о предшествовавших повышениях АД и проводимой по этому поводу антигипертензивной терапии, ЭКГ, офтальмоскопии, УЗИ сердца, анализов крови и мочи), а также с АГ длительностью до 10 лет без антигипертензивной терапии в течение последних 4 недель, женщины с документированным диагнозом ИБС по результатам обследования, включающего анализ жалоб, физикальные данные и результа-

ты дополнительных методов обследования (ЭКГ-динамика, ЭХОКГ, нагрузочные тесты (ВЭМ и/или ЧПЭС), холтеровское мониторирование ЭКГ и коронароангиография)

В группу сравнения вошли практически здоровые женщины при отсутствии АГ, ИБС и сахарного диабета (СД) в анамнезе, а также в результате проведенного аналогичного обследования

Критерии исключения некоронарогенные заболевания миокарда, вторичные формы артериальной гипертензии, сопутствующие заболевания в стадии обострения, эндокринные заболевания (кроме СД) Одобрение на проведение исследования было получено от локального этического комитета

Критерии деления на группы базовые - наличие АГ и ИБС, возраст (возрастные подгруппы 35-45 лет и 46-59 лет), уровни ФСГ (подгруппы с менее или более 30 МЕ/л) и эстрадиола (подгруппы с более или менее 80 пг/мл)

Диагностика АГ проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного общества по изучению артериальной гипертонии (ВОЗ/ МО-АГД999) с учетом «Первого Доклада экспертов по изучению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям» (Алмазов В А и соавт, 2000) Продолжительность АГ у обследованных пациенток составила от одного до девяти лет, при этом средняя величина этого показателя 3,12 ± 0,27 года и особенно медиана (3 года) дают представление о преобладании женщин с начальной стадией заболевания, их количество составило 53,7 %, у 75 % больных прослеживалась наследственная отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям среди родственников, у 60 % пациенток диагностировано ожирение

Диагноз ИБС устанавливался на основании классификации, предложенной ВОЗ в 1979 г, дополненной и измененной ВКНЦ АМН СССР в 1984 г По анамнестическим данным продолжительность ИБС у обследованных лиц была от 2 до 8 лет, при этом средняя величина этого показателя составила 5,87 ± 0,64 лет, а медиана 5 лет Уровень наследственной отягощенности составил 70 % Утвердительно ответили на вопрос о наследственной предрасположенности ИБС и АГ соответственно 87 % и 62 % обследованных пациенток Дизайн исследования. Открытое поперечное сравнительное исследование больных АГ и ИБС женщин в зависимости от возраста и функционального состояния яичников

На амбулаторном этапе № 1 221 обследованная женщина были распределены на 3 группы

- в группу 1 (сравнения) были включены 62 женщины без сердечнососудистой патологии и нарушений углеводного обмена, которые не имели наследственной отягощенности по АГ, ИБС и СД Средний возраст обследованных составил 45,74 ± 0,95 года, показатели АД - 120,16 ± 1,80/76,77 ± 0,97 мм рт ст,

- в группу 2-116 больных женщин с АГ,

- в группу 3-43 женщины, у которых была верифицирована ишемиче-ская болезнь сердца (рис 1)

Деление основных групп обследованных женщин на возрастные подгруппы проведено в соответствии с классификацией Киевского института геронтологии (1964) молодые женщины (35-45 лет) и женщины среднего возраста (46-59 лет)

Больные АГ (о=Ш)

Больные НЁС (п=43)

Группа сравнения (п=б2)

______ | Обследование |___

9

Чнтрогюметриче- Инсулин- Стандартный глга- Показатели ли-

ские параметры глюхозиые пока- \ козо -толерантный пидно1хэ спектра

(п=221) затели (п=221) I 1 тест (п=122) крови (н=221)

Уровни батальною инулина, ФСГ, эстрадио;[а(п=221)

Малоновый диальдегид, метаболиты оксида атота, ЛОА и ПОА крови

Амбулаторный этап

145 женщин к

Ст. напряжения П-ГО ф-К.1 по 1<и 11:мм анамнеза (н=28) Изменения ЭКГ- покоя, С- Т, депрессия К'Г,пу6ео О) (н=57) ---■■*■------ Контрольна» группа (п=60)

....—Обследование *

вэм ЧПЭС

(н=82) (11=57)

Холт сровекое мошгторн-]!.рванне ЭКГ (п=102) Кор онароаигно-1 рафия (11=55) эхокг (п=Ш)

Стационарный этап

Н]11^<])1ч'1 МИОКВрДВ |[ 1 —112)

Факторы риска развития

Особенности к/шни-ческога Течения

Осложнения

Причины смертельных исходов

Рис. 1. Дизайн исследования

Достоверных различий по возрасту между обследованными пациентками не выявлено, тогда как по средним уровням САД и ДАД больные с АГ и ИБС отличались от группы сравнения (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика пациенток по на (расту и параметрам Л1

Труппы обследованных Параметры (М ± т)

Возраст (лет) Длительность АГ (лет) САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.)

]. Сравнения и = 62 45,74 ± 0,95 — 120,16 ±1,80 76,77 ± 0,97

2. А) п = 116 46,55 ± 0,80 3,12 ± 0,27 144,18 ±2,04* 94,87 ± 1,99*

3. ИБС л = 43 46,63 ± 1,08 5,87 ±0,87 143,12 ± 2,90* 95,37 ± 2.39*

Примечании. * - Достоверность рачличий по критерию Мапт1-'Мп1иеу с труппой сравнения.

р < 0,05

В процессе проведения исследования использовалось деление на подгруппы в зависимости от уровней ФСГ, как показателя, наиболее точно отражающего перименопаузальную перестройку организма женщины (Смет-ник В П , 2000), и уровней Е2 - гормона, обладающего наибольшей биологической активностью в фертильном периоде Состояние перименопаузы подтверждалось средней величиной двукратного определения концентрации ФСГ при его стабильном повышении Обращает внимание, что часть женщин группы сравнения и пациенток с АГ и ИБС при повышении концентрации ФСГ имеют еще достаточную эстрогенную насыщенность, что определило разницу в количестве пациенток в составе подгрупп У молодых женщин нарушение эстрогенпродуцирующей функции яичников было обусловлено хирургической менопаузой

Методология исследования. В результате скрининга по критериям включения и исключения у 116 страдающих АГ, 43 женщин с документированной на фоне АГ или без таковой ИБС, и 62 женщин, составивших группу сравнения, детально изучены антропометрические параметры, инсулин-глюкозные характеристики, параметры липидного спектра крови и уровни гормонов (инсулина, фолликулостимулирующего и эстрадиола)

122-м женщинам проведен стандартный глюкозо-толерантный тест (СГТТ), в том числе 31 пациентке без АГ и ИБС в анамнезе - (подруппа 1) и 91 больной ИБС со стабильным течением Из них 28 с ИБС, но с нормальной массой тела без АГ и нарушений углеводного обмена (НУО) (подгруппа 2), 13 - с ИБС и АГ, нормальной массой тела и без НУО (подгруппа 3), 30 женщинам с ИБС и АГ, ожирением, но без НУО (подгруппа 4), 12 пациенткам с ИБС и АГ, ожирением и с нарушениями толерантности к глюкозе (подгруппа 5), восьми - с ИБС и АГ, ожирением и СД 2 типа (подгруппа 6)

У 101 женщины с АГ, 43 пациенток с ИБС и 62 женщин группы сравнения определены показатели анти- и прооксидантного статуса (окисляемость ЛИНИ, уровень метаболитов оксида азота сыворотки крови (ГТОХ), антиок-сидаытная (АОА) и прооксидантная (ПОА) активность сыворотки крови)

На амбулаторном этапе № 2 у 145 женщин проведена сравнительная оценка информативности данных анамнеза, ЭКГ- покоя, нагрузочных тестов (ВЭМ и ЧПЭС), суточного мониторирования ЭКГ и коронароангиографии в верификации диагноза ИБС

На стационарном этапе у 412 женщин с документированной ИБС изучены особенности клинического течения этого заболевания в разных возрастных периодах

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Антропометрические исследования - измерение роста (м), массы тела (кг), окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ) (см) проводили по рекомендациям Мартиросова Э Г (1982) Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ, кг/м2) и ОТ/ОБ

Уровни гликемии определяли в капиллярной крови глюкозоксидазным методом на регулярно калиброванном глюкометре «Экзан-Г» Проводился 3-х часовой СГТТ с определением уровней гликемии в шести точках натощак, через 30,60,90,120 и 180 минут после нагрузки 75г глюкозы с добавлением лимонной кислоты Условия проведения теста были максимально стандарти-

зованы Состояние углеводного обмена оценивалось в соответствии с критериями ВОЗ (1999)

Параметры липидного спектра сыворотки крови - общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ) и альфа-холестерин (а-ХС) определяли энзима-тическим калориметрическим методом с использованием реактивов фирмы «Boehnnger Mannheim» Для комплексной оценки липидограммы вычислялся коэффициент атерогенности (КА) Для определения базальных биохимических характеристик и уровня гормонов (инсулина, ФСГ, эстрадиола) кровь забирали натощак с помощью венепункции как минимум через 10 часов после последнего приема пищи

Исследование уровней гормонов (инсулина, ФСГ и эстрадиола) осуществляли в сыворотке крови иммуноферментным методом на анализаторе IM-MULITE с помощью стандартных наборов Boehnnger Mannheim Immunodiag-nostics на базе медицинского центра «Лабораторная диагностика» Состояние ИР оценивали путем вычисления базального индекса глюкоза/инсулин (Г/И) = глюкоза мг% / иммунореактивный инсулин мкЕд/мл, (норма < 6 уел ед по Саго J , 1991) Вычислялся HOMA-R индекс, прямо пропорциональный нарастанию степени ИР HOMA-R индекс = уровень гликемии натощак ммоль/л х базальный инсулин мкЕд/мл /22,5 (Emoto М et al, 1999, Kanauchi М et al, 2003) Его уровень > 2,5 уел ед позволяет диагностировать ИР (Predieri В et al, 2007)

Окислительную модификацию ЛПНП оценивали по уровням малонового диальдегида (МДА) флюорометрическим методом на спектрофлюори-метре «Hitachi F-300» при длине волны 553 нм, разработанным в Институте терапии СО РАМН (Рагино Ю И, Душкин М И , 1998) Результаты выражали в нмоль / 1мг белка ß-липопротеидов

Определение метаболитов оксида азота в сыворотке крови (NO*) проводилось с помощью определения нитритов в крови согласно реакции Грисса (Gness) методом спектрофотометрии Содержание нитритов в сыворотке крови определялось по Голикову П П и соавт (2000) в - мкмоль/л Исследования выполнены совместно с канд мед наук Березовской Г А в лаборатории клинической биофизики ГУ НЦ КЭМ СО РАМН

Прооксидантиую активность сыворотки крови (ПОА) оценивали по действию тестируемых сывороток на интенсивность биохемилюминесцен-ции нейтрофилов стандартных пулированных лейкоконцентратов здоровых доноров с люминолом (Маянский Д Н и соавт, 1996) Измерения проводили в дуплетах, результаты выражали в виде индекса стимуляции, т е отношения IsumO/IsumSp, где IsumO - светосумма хемилюминесцент-ного ответа клеток лейковзвеси на тестируемую сыворотку, IsumSp - светосумма хемилюминесцентного ответа клеток лейковзвеси без добавления сыворотки Метод лейкоцитмодулирующей активности использовался в качестве интегральной оценки прооксидантной активности сыворотки крови Результаты выражали в условных единицах

Общую антиоксидантную активность сыворотки крови (АОА) определяли биохемилюминесцентным методом с перекисью водорода по Журавлеву А И и соавт (1975) При оценке результатов АОА выражали в условных единицах, которые соответствовали кратности подавления хемилюми-несценции, индуцируемой Н202 в присутствии плазмы крови за все время

исследования Исследования выполнены в лаборатории патофизиологии ГУ НЦ КЭМ СО РАМН

Функциональные методы исследования включали: велоэргометрию и чреспищеводный тест предсердной стимуляции, ультразвуковое сканирование сердца, суточное мониторирование ЭКГ по Holter и коронарографию

Велоэргометрическая проба проведена по стандартной методике, рекомендованной ВОЗ, на велоэргометре «Ergometncs 900Z» (Германия-Швейцария) под постоянным контролем ЭКГ Пользовались общепринятыми критериями прекращения нагрузки Соблюдали рекомендации по технике безопасности проведения пробы

Пробу считали положительной при возникновении приступа грудной жабы и изменений на ЭКГ по «ишемическому типу» (горизонтальное или ко-сонисходящее смещение сегмента ST на один миллиметр и более в нескольких отведениях) или появления безболевой депрессии сегмента ST Пробу считали отрицательной при достижении субмаксимальной (85 % от максимальной) частоты пульса (130-170 ударов в минуту) в зависимости от возраста больной при отсутствии изменений на ЭКГ и приступа стенокардии

При наличии противопоказаний к проведению ВЭМ, или если ВЭМ не была доведена до диагностических критериев, пациенткам проводили тест чреспищеводной стимуляции левого предсердия

ЧПЭС проводился в лаборатории функциональной диагностики Института терапии СО -РАМН в соответствии с рекомендациями ВКНЦ СССР Стимуляция левого предсердия осуществлялась биполярным электродом, введенным через нос в пищевод под контролем предсердной электрограммы с помощью стимулятора «ЭКСК-04», генерирующего импульсы продолжительностью 10 мс, сила тока равнялась 16-30 мА Исследование проводилось под непрерывным контролем ЭКГ на аппарате «CARDIOVIT АТ-10» (Shiller AG, Швейцария) с записью данных на каждой ступени пробы и после ее прекращения Для ВЭМ и ЧПЭС использовали таблицу субмаксимальной ЧСС (85 % от максимальной) по ВОЗ

Суточное мониторирование ЭКГ по Holter проводилось всем обследуемым, но по техническим причинам результат был оценен у 70 % пациенток Для регистрации ЭКГ в течение 24 часов применяли систему мониторирова-ния ЭКГ - E-Z Scan-BRENTWOOD (USA)

В качестве дополнительного метода обследования по показаниям проводилось ультразвуковое исследование сердца, выполненное в В и М режимах на эхокамере «ALOKA SSD-280» (Япония) По М-эхокардиаграммам осуществлялась кардиометрия полостей сердца и расчет сократительной функции миокарда левого желудочка по традиционной методике

Коронарографию выполнили 38 % пациенткам в лаборатории инвазив-ных методов исследования института патологии кровообращения (Дир член-корр РАМН, проф Караськов А М ), в том числе по Джадкинсу выполнена коронарография левой коронарной артерии, по Амплатцу - правой Методика статистической обработки

Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере «Pentium IV» с использованием набора программ STATISTICA (ВЕРСИЯ 6 0) при консультативной поддержке кандидата физико-математических наук Красавчикова В О , заведующего лабораторией математиче-

ского моделирования СО РАН При анализе результатов определяли базовые статистики среднее арифметическое (М), ошибку средней (т), стандартное отклонение (б) Оценка значимости различий двух средних арифметических проводилась с помощью непараметрического критерия Mann-Whitney (MW) Различия сравниваемых показателей принимались за достоверные при р < 0,05

Степень связи между изучаемыми параметрами определялась с помощью коэффициента корреляции Спирмена, при этом достоверность всех указанных корреляционных связей оценена как минимум при р < 0,05

С целью выявления наиболее информативного комплекса признаков проводился множественный регрессионный анализ, а также осуществляли корреляционный и дисперсионный анализы, при этом достоверность всех указанных корреляционных связей, дисперсий и факторных нагрузок оценена при р < 0,05 Коэффициент корреляции обозначали - г, коэффициент регрессии - Rperpecc, при простой одномерной регрессии (у = а*х+в) они совпадают Все указанные г проверялись непараметрическим критерием Спирмена Рисунки сделаны на основе анализируемой базы данных с помощью приложений - Microsoft Excel и STATISTICA

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Антропометрические показатели у пациенток с АГ и ИБС в сравнении с женщинами без сердечно-сосудистой патологии в зависимости от уровней фолликулостимулирующего гормона, эстраднола и возраста

При проведении сравнительного анализа у больных АГ и ИБС в отличие от женщин группы сравнения выявлены достоверно более высокие показатели ИМТ, что указывает на наличие у них избыточной массы тела или I-II степени ожирения по ВОЗ Больные женщины имели и более высокие характеристики ОТ, указывающие на повышенное отложение у них абдоминальной жировой ткани, выявленное у 70,6 % больных АГ (табл 2)

Таблица 2

Антропометрические характеристики у женщин с АГ и ИБС

Группы Параметры (М ± а)

ИМТ (кг/м2) ОТ (см) ОБ (см) ОТ/ОБ

1 Сравнения п = 62 25,10 ± 3,23 76,90 ± 8,07 96,90 ± 6,50 0,79 ± 0,07

2 АГ п = 116 30,45 ± 5,53* pl-2 < 0,001 88,87 ± 12,26* pl-2< 0,001 106,50 ± 10,11* р 1-2 <0,001 0,83 ± 0,10* pl-2 = 0,001

3 ИБС п = 43 32,79 ±5,44* pl-3< 0,001 93,06 ± 8,52* pl-3< 0,001 107,37 ± 8,43* pl-3 < 0,001 0,90 ±0,10* pl-3 < 0,001

Примечание * - достоверность различий по M-W с группой сравнения

По величине индекса ОТ/ОБ, являющегося маркером центрального типа ожирения, ставшего альтернативой трудоемким методам оценки гиперинсу-линемии (ГИ) (йошаа В , 2001), пациентки с АГ и ИБС достоверно отличались от женщин без сердечно-сосудистой патологии, тогда как сравнение антропометрических параметров женщин с АГ и женщин с ИБС достоверных различий не выявило

У больных АГ в постменопаузе, по сравнению с имеющими уровень ФСГ< 30 МЕ/л, увеличение ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ было статистически достоверным. Обращает внимание, что у пациенток с ИБС в молодом возрасте только при увеличении уровней ФСГ > 30 МЕ/л выраженность ожирения соответствует таковой у гипертензивных женщин этого возраста, не имеющих на момент обследования клинической манифестации ИБС (рис. 2).

□ АГ 3545 лет, ФСГ<30 С АГ 3545 лет, ФСГ>30

□ ИБС 35-45 лет, ФСГ<30 О ИБС35-45лет, ФСГ>30 ■ АГ 45-59 лет, ФСГ<30

□ АГ 43-59 лет, ФСГ>30 В ИБС 46-59 лег, ФСГсЗО

□ ИБС 46-59 лег, ФСГ>30

отое

Рис. 2. Сравнение антропометрических параметров у женщин с АГ и ИЬС по возрастным подгруппам и уровням ФСГ

Параллельно с этим отмечается увеличение ОТ, что сопровождается и более высоким индексом ОТ/ОБ, свидетельствующим о наличии андроидно-го ожирения.

В среднем возрасте эта закономерность сохраняется: у пациенток с ИБС при снижении эстроген продуцирующей функции яичников отмечаются самые высокие показатели всех антропометрических характеристик, подтверждающих наличие ожирения по мужскому типу, о чем свидетельствует величина индекса ОТ/ОБ.

Увеличение соотношения ОТ/ОБ становится более выраженным при сформировавшемся эстрогенном дефиците (Е2 < 80 пг/мл), отражая прогресс сирование абдоминального типа ожирения. В молодом вочрасте эстрогенде-фицит ассоциирован с увеличением ОТ/ОБ только у женщин с клинической манифестацией ИБС, тогда как в среднем возрасте это соотношение увеличено у женщин с АГ и еще более выражено при наличии ИБС По нашим данным у женщин в группе сравнения тенденция к увеличению отложения абдоминальной жировой ткани начинает прослеживаться в среднем возрасте с увеличением уровня ФСГ. Продолжительность менопаузы коррелирует у них практически со всеми параметрами массы тела и жироотложения (г = 0,40-0,88). У больных АГ с нормальной функциональной активностью яичников выявлено пропорциональное увеличение жироотложения, на фоне климактерического дисбаланса ФСГ и формирования периферического эст-рогендефицита происходит его трансформация в абдоминальный вариант. У пациенток с АГ и ИБС абдоминальное ожирение имеет место независимо от функционально го состояния яичников.

Таким образом, детализация сравнительного анализа женщин группы сравнения, больных АГ и ИБС, позволила выявить зависимость гемодина-мических показателей от антропометричесшщ параметров, возраста и гормональных уровней и трансформацию избыточного отложения жировой ткани от пропорционального до выраженного висцерального.

Антропометрические характеристики больных женщин коррелировали, с одной стороны, с гем о динамическими, а с другой - с параметрами функционального состояния яичников и возрастом (ряс. 3).

Рис. 3. Корреляционные взаимосвязи уровней АД с антропометрическими параметрами и показателями гонадостага у больных АГ и ИЬС

Влияние возраста достоверно на САД и ДАД (г - 0,40-0,46) у больных АГ даже при отсутствии выраженного эстро гендефицита (Ег > 80), В условиях пери- и ностменопаузы (ФСГ>30) показатели ОТ и ОТ/ОБ тоже напрямую зависят от возраста (г - 0,46-0,58), а ОТ/ОБ - от длительности менопаузы (г = 0,37). В этой ситуации особенно сильны взаимодействия всех антропометрических показателей с САД (г = 0,9) и с продолжительностью менопаузы (г = 0,76-0,91) у молодых пациенток. В среднем возрасте корреляции ОТ и ОТ/ОБ с продолжительностью менопаузы (г = 0,37-0,50) и с ДАД (г = 0,34—0,48) ослабевают, но остаются достоверными. Полагаем, что полученные нами результаты документируют геЩ} динамический прогноз преждевременной менопаузы у молодых женщин.

Обращает на себя внимание и достоверная отрицательная корреляционная зависимость средней силы уровней :>страдиола и АД: систолического (г = -0,31) и диастолического (г = -0,36), причем указанные корреляции выявлены у женщин, больных АГ, с сохраненной фертильностью, у которых зависимость эстрадиола с САД и ДАД усиливается (г = -0,42 и —0,58) наряду с одновременным повышением силы корреляционных отношений параметров ОТ и ОТ/ОБ с уровнями САД,

Взаимовлияние возраста и уровней ФСГ на параметры массы тела оказалось особенно выраженным у больных АГ и ИБС 46-59 лет с верифицированной пери- и постменопаузой, оно реализовалось в повышении накопления висцерального жира женщинами, у которых даже при отсутствии выраженного эстроген дефицита (Е, > 80) расширяется спектр корреляционных связей характеристик АГ с уровнями ФСГ; логичной становится более тес-

ная корреляция гонадотропина с длительностью АГ (г = 0,47) и появляется -с показателями САД и ДАД (г = 0,35-0,38) При выраженном эстрогендефи-ците у пациенток с АГ взаимосвязи гемодинамических, антропометрических параметров и возраста сохраняются достоверными, но ослабевают в сравнении с ситуацией, где фиксировалось по уровням ФСГ изменение гонадо-тропной функции гипофиза Поскольку изменение ФСГ является первоначальным маркирующим признаком гормональной перестройки яичников, возможно, именно эта ситуация является стартовой для запуска гемодинамических нарушений и изменений локализации отложения жировой ткани, приводящих в конечном итоге при сформированном эстрогендефиците к развитию ИБС у женщин в молодом и среднем возрасте

2. Базальные инсулин-глюкозные параметры у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца женщин в зависимости от функционального состояния яичников и возраста

Средние уровни базальной гликемии в группах женщин с сердечнососудистой патологией находятся в референтных пределах нормы, при этом у пациенток с АГ они в 1,17 раза превышают контрольные значения, у больных ИБС отличаются от таковых у здоровых женщин в 1,23 раза (табл 3)

Показатели базальной инсулинемии (БИ) больных женщин возрастают в 1,3 раза при наличии АГ, в 1,6 раза у пациенток с ИБС, характеризуя умеренную гиперинсулинемию (М+1-25) по Ба^в Э (1979) Признаки умеренной ГИ/ИР, оцененные по показателям БИ, индексов Г/И и НОМА-К выявлены у 42 % больных женщин молодого и 62 % женщин среднего возраста Необходимо отметить, что индекс НОМА-И изменялся в унисон с характеристиками базальной гликемии и инсулинемии, его значения в группе 3 достигали диагностических для ИР параметров в отличие от индекса Г/И, параметры которого не достигали критериев Саго, что свидетельствует о большей информативности индекса НОМА-К в суррогатной характеристике ИР

Таблица 3

Базальные инсулин-глюкозные параметры у больных АГ и ИБС

Медиана ± т

Группы Глюкоза крови (ммоль/л) БИ (мкВд/мл) Глюкоза/инсулин (уел ед) НОМА-Я (уел ед)

1 Сравнения п = б2 3,60 ± 0,08 5,60 ± 0,57 12,60 ± 0,99 0,85 ± 0,19

2 АГ п=116 4,20 ±0,11 р1-2 = 0,001 7,30 ± 0,96 р1-2 = 0,001 9,99 ± 0,85 р1-2 = 0,025 1,30 ±0,24 р1-2 < 0,001

3 ИБС п = 43 4,42 ± 0,17 р1-3 < 0,001 9,15 ± 1,20 р1-3 < 0,001 9,28+1,12 р1-3< 0,001 2,69 ± 0,37 р1-3 < 0,001

Примечание р - достоверность различий по критерию с группой сравнения

Результаты корреляционного анализа демонстрируют широкий спектр достоверных взаимодействий антропометрических, метаболических параметров и характеристик АД в зависимости от показателей функционального состояния яичников больных АГ, отражают прямые связи атерогенных характеристик липидного спектра крови с БИ и индексом НОМА-К, занимающих центральное место в комплексе изученных параметров (рис 4)

Рис. i. Схема корреляционных взаимосвязей индексов инсулинорезисгентносгга у женщин, польных АГ Примечание: г - кагэффицие(гг корреляции С пир мена

У больных АГ 35-45 лет от уровней ФСГ, продолжительности менопаузы и возраста зависят степень гликемии и индекс HOMA-R (г = 0,33-0,44). Проявляется широкий спектр взаимодействий инсулин-глмкозных и антропометрических параметров, при этом корреляционные влияния усиливаются при достаточной функции яичников (г- 0,50-0,81). Однако, при повышении ФСГ > 30 МЕ/л проявляется значимое влияние продолжительности менопаузы на уровень гликемии (г - 0,62), а взаимодействия с антропометрическими параметрами нивелируются. При снижении уровня Е2 < 80 на уровень гликемии влияет возраст (г = 0,69), показатель Г/И коррелирует с САД (г = -0,70). Связи БИ, индексов HOMA-R с ОТ, ОБ, ОТ/ОБ и ИМТ становятся еще более сильными (г = 0,72-0,89).

У больных АГ 46-59 лет при формировании выраженного эстроген дефицита спектр и характер корреляционных связей сохраняется, при этом усиливается роль базальной гликемии: с одной стороны, наиболее тесны ее корреляции с показателями ФСГ, Ег и продолжительностью менопаузы (г = 0,67-0,87), с друтй - с ОТ, ИМТ {г = 0,674),87). Выявлено прямое влияние возраста на гликемию (во всех группах), но на БИ и HOMA-R - только в старшей подгруппе. Отмечено прямое влияние ФСГ на гликемию, универсальное во всех группах, но влияние на БИ обнаружено только у пациенток с АГ Е2 < 80 (рис. 5).

Рис. 5. Корреляционные взаимосвязи уровней АД с инсулин- глюкозными параметрами и показателями ганалостата у больных АГ

В то же время корреляционные связи высвечивают наибольшее влияние на параметры ИР периферического эстрогендефицита

При изучении показателей углеводного обмена у женщин, больных АГ, в зависимости от уровня Е2 (табл 4), оказалось, что уже в молодом возрасте при снижении эстрогенпродуцирующей функции яичников отмечается увеличение гликемии в 1,13 раза, БИ в 1,34 раза, индекса НОМА-Я в 1,5 раза

Таблица 4

Параметры углеводного обмена у больных АГ и ИБС молодого возраста в зависимости от уровней эстрадиола

Подгруппы Медиана ± т

Глюкоза крови (ммоль/л) БИ (мкЕд/мл) Глюкоза/ инсулин (уел ед) НОМА-К (уел ед)

Е2 > 80 п = 22 4,00 + 0,10 5,80 ± 1,19 10,97 ± 1,57 1,30 ±0,21

Е2 < 80 п = 16 4,50 + 0,55 р = 0,048 7,80 ±0,85 р = 0,050 8,86 ± 1,66 р = 0,046 1,96 ±0,24 р = 0,024

ИБС Е2 > 80 п = 9 4,11 + 0,13 9,06 ± 1,21 11,44 ±1,08 1,85 ±0,38

Е2 < 80 п = 3 4,84 ±0,22 р = 0,045 9,28 ± 1,14 р = 0,048 10,01 ±1,23 р = 0,042 2,18 ± 0,30 р = 0,044

Примечание р - достоверность различий подгрупп по критерию

У больных ИБС выявляются аналогичные изменения при снижении уровня эстрадиола Индекс НОМА-Ы приближается по своим значениям к таковому у пациенток среднего возраста с клиникой ИБС, но еще с сохраненной функцией яичников (табл 5)

Таблица 5

Показатели углеводного обмена у больных АГ и ИБС среднего возраста в зависимости от уровней эстрадиола

Подгруппы Медиана ± т

Глюкоза крови (ммоль/л) БИ (мкЕд/мл) Глюкоза/ инсулин (уел ед) НОМА-Я (уел ед)

Е2 > 80 п = 30 3,70 ± 0,21 4,90 ± 0,91 12,20 ± 2,28 0,86 ± 0,20

Е2 < 80 п = 48 4,25 ± 0,13 р = 0,018 8,65 ± 2,08 р = 0,021 9,69+ 1,14 р = 0,021 1,52 + 0,52 р = 0,029

ИБС Е2 > 80 п = 6 4,36 ± 0,20 9,02 ± 1,27 11,41 + 1,19 2,18 ± 0,32

Е2 < 80 п = 25 4,44 ± 0,16 р = 0,437 9,51 ± 1,11 р = 0,022 9,01 ± 1,22 р= 0,024 2,85 ± 0,40 р = 0,005

Примечание р - достоверность различий подгрупп по критерию М^Л^

При сравнении подгрупп пациенток среднего возраста с ИБС при наличии эстрогендефицита выявлены достоверно более высокие показатели БИ в 1,06 раза, индекса НОМА-Б1 в 1,3 раза и снижение соотношения Г/И в 1,26 раза У больных АГ 46-59 лет с уровнями Е2 ниже 80 пг/мл глюкозо-инсулиновые параметры были аналогичны таковым у пациенток с ИБС, у которых корреляционные параллели гликемии и продолжительности менопаузы более тесные, чем у больных АГ (г = 0,45), более выражено влияние возраста на инсулин-глюкозные параметры (г = 0,42-0,73), обнаружена кор-

реляционная роль в этих взаимоотношениях длительности АГ (г = 0,42-0,65) и уровней ДАД (г = 0,40-0,47) Представленные данные показывают, что АГ, а затем и ИБС у женщин тесно ассоциированы со степенью выраженности ГШИР, корригируемых уровнями ФСГ, эстрадиолом и возрастом Результаты сравнительного и корреляционного анализов также детализируют прогноз состояния углеводного обмена у пациенток с АГ и ИБС в зависимости от увеличения АО в условиях прогрессирования эстрогендефицита, что значимо определяет прогноз сердечно-сосудистых катастроф

В эпидемиологических исследованиях в Бразилии у 104 пери- и постме-нопаузальных женщин выявили положительные корреляции Г/И с ИМТ и соотношением ОТ/ОБ, ОТ и ТГ, отрицательно с ЛПВП (Maturana М, Spritzer Р, 2002) Среди 1800 женщин китайской популяции (средний возраст 47,6 лет) Chen С Н et al (1999) выявили положительные корреляции инсулина с женским полом, ИМТ, ОТ/ОБ, ТГ, ОХС, глюкозой плазмы и отрицательные - с возрастом и ЛПВП, при этом корреляции с БИ усиливались с повышением ИМТ Sir-Petermann Т et al (2002) обнаружили ИР у 60 % женщин с синдромом поликистозных яичников, а у родителей этих женщин в 62 % случаев имелся МС в отличие от здоровых, у которых этот синдром обнаружен в 27,8 %, и, по данным Gray R S , Fabsitz R R et al (1998), составляющие компоненты синдрома ИР положительно коррелируют с ИБС Данные нашего исследования согласуются с приведенными выше и дополняют их новыми фактами, т к сведений о состоянии углеводного обмена у женщин в зависимости от наличия АГ и ИБС с учетом возраста и конкретных гормональных характеристик функционального состояния яичников в российской и зарубежной печати мы не встретили

Анализ уровней инсулинемии в ходе СГТТ (табл 6) в группе больных ИБС (подгруппа 2) показал, что таковые практически не отличаются от подгруппы сравнения (подгруппа 1)

Таблица б

Уровни инсулинемии в динамике СГТТ у женщин с ИБС в зависимости от наличия АГ, ожирения и состояния толерантности к глюкозе

№ подгрупп Уровни инсулинемии (мкЕд/мл) в динамике СГТТ

натощак после нагрузки 75г глюкозы через

30 мин 60 мин. 90 мин. 120 мин. 180 мин

1 п= 31 7,2 + 0,6 48,2+4,9 443 ±4,4 33,0 ±2,9 24,8 ± 1,3 7,9 ±3,9

2 п=28 8,9 ± 0,8 42,9 ±3,2 36,6 ±3,1 30,1 ± 2,4 273 ± U 8,7 ±3,3

3 п= 13 11,7 ±1,1 112,6 ± 13,5и 86,1 ± 12,1* 61,9 + 7,6« 423 ±6,2* 17,4 ± 3,1в

4 п = 30 12,9 ±1,6* 98,1 ± 14,7« 123,4 ± 16,2« 93,4 ± 15,1в 69,1 ± 11,9в 173±3,9в

5 п= 12 19,9 ±4,1* 108,1 ± 19,8« 139,1 ± 21,8и 99,7 ± 19,2ш 86,8 ± 13,1« 27,1 ± 5,6п

6 п = 8 21,5 ±3,2* 40,2 ± 11,9и 89,2 ± 15,8« 109,0 ± 11,5п 112,2+17,4а 413 ±7,8п

Примечание достоверность различий с подгруппой сравнения * - р < 0,05, ■ - р < 0,01,п -р < 0,001

При сочетании ИБС с АГ (подгруппа 3) обращает внимание высокий ин-сулиновый ответ с сохраненной временной структурой (мах на 30-й минуте), при наличии ожирения (подгруппа 4) таковая нарушается (мах на 60-й

минуте). Интегральный индекс инсулинового ответа свидетельствует о более выраженной ГИ у больных с ожирением.

Эти особенности усиливаются при появлении (подгруппа 5) и прогресси-ровании углеводных нарушений (подгруппа 6), при этом сам факт их дебюта указывает на срыв компенсаторных возможностей инсулярного аппарата, усугубление этого срыва приводит к развитию СД 2 типа, завершая характеристику ИБС у женщин в молодом и среднем возрасте в составе развернутой картины кардаоваскулярного метаболического синдрома.

3, Показатели липидного спектра крови у больных АГ и ИБС жен-шин в зависимости от функционального состояния яичников и возраста Сравнительный анализ параметров липидного спектра крови у пациенток с АГ и ИБС выявил достоверное увеличение показателей ОХС, ГГ, КА и снижение rt-XC (рис, 6).

Согласно рекомендациям Европейского общества по атеросклерозу ХС ЛПВП придается южнее значение (Barret-Connor Е., 1997), так как ОХС и ХС ЛПВП сохраняют свою независимую прогностическую значимость в отношении ИБС. По мнению Stamier J. el aL (1978) и данным, полученным во Фра-мингемском исследовании, повышенный уровень ТГ крови вносит независимый вклад в развитие ИБС именно у женщин (Caslelli W. Р., 1985). В двенадцатилетнем наблюдении за женской когортой в Гётебирге гипертриглицери-демия независимо увеличивала риск ИМ и инсульта (Lapidus L. et al., 1984).

0 Сравнения ЕЗ АГ О ИБС

а-ХС

Рис.б. Показатели липидного спектра крови у женщин с сердечно-сосудистой

патологией

Примечание: достоверность различий с группой сравнения: ** - р < 0,0!;*** -р ^ 0,001

Результаты сравнения липидных показателей женщин, больных АГ, отражают наличие у молодых больных, независимо от уровня ФСГ, умеренной гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, а также гипо- а-ХС (табл. 7).

У пациенток с ИБС, по сравнению с больными АГ, сохраняется только тенденция к увеличению уровня ОХС, тогда как уровень ТГ, КА статистически достоверно увеличивается, а концентрация а-ХС также высоко статистически достоверно снижается. Эти изменения достаточно четко прослеживаются уже в молодом возрасте, где гипертриглицеридемия согласуется с дальнейшим параллельным снижением концентрации а-ХС плазмы крови и увеличением КА, наиболее выраженного у пациенток, страдающих ИБС в

среднем возрасте Полученные результаты совпадают с мнением ряда авторов (Мычка В Б и соавт, 2002, Яковлева О М, 1992), полагающих, что именно недостаточная концентрация а-ХС является ранним манифестантом ДЛП, ассоциированной с ИР и ИБС

Таблица 7

Липидные показатели у пациенток с АГ и ИБС в зависимости от возраста и уровней ФСГ

Параметры (M ± с)

Подгруппы ОХС (ммоль/л) а-ХС (ммоль/л) ТГ (ммоль/л) КА (уел ед)

АГ п = 32 ФСГ <30 5,70 ±1,27 1,31 + 0,25 1,42 ±0,57 3,47 ±1,24

s ч АГ п = 6 ФСГ > 30 5,97 ± 0,57 р > 0,050 0,92 ±0,16 р > 0,050 2,23 ± 0,29 р = 0,57 3,53 ±0,90 р > 0,050

"Л т 1Л со ИБС п = 7 ФСГ < 30 6,11 ±0,98 р> 0,050 0,85 ± 0,29* р< 0,001 2,48 ± 0,29* р < 0,001 6,19 ±0,24* р< 0,001

ИБС п = 5 ФСГ >30 6,17 ±0,95 р > 0,050 р > 0,050 0,82 ± 0,20 р = 0,001* р > 0,050 2,77 ± 0,36 р = 0,022* р> 0,050 6,52 ±0,25 р < 0,001* р = 0,044*

АГ п= 24 ФСГ <30 5,86 ±1,15 1,53 + 0,40 1,82 ±0,52 3,01 ± 1,34

1 АГ п = 54 ФСГ > 30 6,12 ±1,12 р > 0,050 1,45 ±0,27 р > 0,050 1,70 ±0,62 р > 0,050 3,85 ±1,13 р > 0,050

0\ 2 ИБС п = 9 ФСГ < 30 6,25 + 1,05 р > 0,050 0,80 ± 0,12* р < 0,001 2,98 ± 0,42* р < 0,001 6,44 ±0,81* р < 0,001

ИБС п = 22 ФСГ >30 6,41 ± 1,27 р > 0,050 р > 0,050 0,80 ± 0,14 р< 0,001* р> 0,050 3,08 ± 0,56 р < 0,001* р > 0,050 7,00 ±0,56 р< 0,001* р = 0,035*

Примечание р - достоверность различий по критерию в пределах одной возрастной подгруппы Подгруппа ИБС сравнивается с сопоставимой по возрасту и уровню ФСГ подгруппой больных АГ

Корреляционный анализ выявил влияние гормонального фона на показатели а-ХС, ТГ и КА у больных АГ Независимо от возраста у пациенток с сохраненной фертильностью ОХС, КА, ТГ и а-ХС образуют разнонаправленные связи с САД и ДАД средней силы (г = 0,30-0,40) При снижении гормонального фона у больных АГ количество корреляционных взаимосвязей с гемодина-мическими показателями значимо уменьшается Полученные результаты показывают, что у больных АГ и ИБС нарушения липидного спектра крови более выражены в среднем возрасте в пери- и постменопаузе Наиболее постоянные взаимосвязи ОХС, ТГ и КА с ИМТ у женщин группы сравнения прослеживаются в общей матрице, в возрастных подгруппах и при снижении уровней ФСГ Эти же показатели коррелируют с ОТ (г = 0,47-0,34), а ТГ - с индексом ОТ/ОБ (г = 0,34) Наиболее тесны корреляции ТГ и а-ХС - с ИМТ и ОБ (г = 0,51-0,62 и -0,49) У молодых женщин с преждевременной менопаузой и женщин среднего возраста ОХС и ТГ взаимодействуют с параметрами локального жироотложения - ОТ и ОТ/ОБ, при этом связь с ТГ более тесная (г = 0,83-0,89, р<0,02) и сохраняется при различных уровнях ФСГ

У больных АГ обнаружена корреляционная зависимость ТГ с ИМТ и ОТ (г = 0,26-0,33) У пациенток с АГфа.<30 ОХС и КА коррелируют (г = 0,26-0,32) с ОТ, ОБ и ИМТ, а уровень ТГ взаимодействует с ОТ, ОБ и ОТ/ОБ (г = 0,360,39), а-ХС - с ОБ (г = -0,35) В ситуации пери- и постменопаузы выявлены корреляционные связи ТГ с ИМТ и ОБ При снижении уровня эстрадиола ОХС и КА сохраняют тесные корреляционные взаимодействия с ИМТ и ОБ (г = 0,72-0,80), также как у пациенток с АГ 46-59 лет гипертриглицеридемия имеет корреляционные связи с параметрами ИМТ, ОТ, ОБ (г = 0,33-0,50) только в случае снижения уровня Е2, в то время как ОХС и КА взаимодействуют с антропометрическими показателями независимо от гормонального фона У больных ИБСфсг>зо выявлены тесные взаимосвязи ОХС, ТГ и КА с ОБ, которые проявляются с большей силой при снижении Е2 и дополняются взаимодействием а-ХС с ОТ/ОБ (г = -0,64) У женщин с ИБСЕ2>80 ОХС коррелирует с индексом ОТ/ОБ, ТГ с ОТ и ОБ, а а-ХС связан с ИМТ

Комплексная оценка взаимосвязей у больных АГ женщин молодого и среднего возраста с помощью множественного регрессионного анализа свидетельствует, что кластер возрастных, антропометрических и гормонально-метаболических факторов вносит значительный вклад (г = 0,63-0,65) в величину гемодинамических параметров, при этом для уровней САД важны показатели ФСГ, значимо отражающие функциональное состояние оси «гипофиз-гонада»

Складывается впечатление, что исследованный комплекс признаков важен для инициации АГ в окружении гормонально-метаболических расстройств Далее, при уже стартовавших гемодинамических нарушениях с повышения либо САД, либо ДАД, показатели центрального и периферического звеньев гемодинамики значимо обусловливают друг друга (крег-ресс = 0,84-0,85, р < 0,0001) (рис 7,8)

Зависимая величина: уровни САД

з

-3

-2,5 -2,0 -13 -10 -0,5 О О 0,5

10 15 2,0

Предсказанные уровни

доверительный _интервал_

Рис 7 Множественная регрессия уровней САД в зависимости от комплекса параметров (антропометрических, инсулин-глюкозных, липидных, уровней ДАД, ФСГ и Е2) (Дмк = 0,84) Примечание И - коэффициент множественной регрессии

в Й

л

£ А

I

В- Ш А А АА

-2,0

0 0 0,5

Предсказанные уровни

2,0

"^4,95% доверительный _интервал_

Рис 8 Множественная регрессия уровней ДАД в зависимости от комплекса параметров, включая уровни САД (Кмк = 0,85) Примечание Я - коэффициент множественной регрессии

При этом для величины ДАД определяющим обстоятельством остается выраженность андроидного отложения жировой ткани (индекс ОТ/ОБ), а для САД - возраст и уровни ОХС (рис 9)

Инсулин-глюкозные параметры

Пери- и пост-

Возраст

САД

/И ДАД

АО длп АО » ОХС

35-45 лет

46-59 лет

Рис 9 Схема взаимосвязей гемодинамических, антропометрических, гормонально-метаболических характеристик при артериальной гипертензии у женщин молодого и среднего возраста

4. Анти- и прооксидантная активность сыворотки крови у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца женщин в зависимости от функционального состояния яичников и возраста

Метаболические и гемодинамические компоненты МС кроме ИР имеют еще одну общую патогенетическую характеристику - дисфункцию сосудистого эндотелия, которую рассматривают как один из важнейших механизмов формирования сосудистой патологии Это обстоятельство определяет интерес к особенностям функционирования эндотелия, тесно связанного с анти- и прооксидантным статусом кровяного русла

Параметры анти- и прооксидантного статуса у женщин без сердечнососудистой патологии в зависимости от уровней ФСГ, эстрадиола и возраста

У женщин группы сравнения выявлены возрастные особенности становления дисбаланса анти- и прооксидантных систем крови на протяжении климактерического угасания функции яичников - от повышения ФСГ до выраженного эстрогенодефицита (табл 8)

Таблица 8

Показатели антн- и прооксидантного статуса у женщин группы сравнения в зависимости от уровней ФСГ, эстрадиола и возраста

Подгруппы Параметры (М + т)

МДА (нмоль/1мг белка Р-ЛП) N0* (мкмоль/л) АОА (уел ед) ПОА (уел ед)

35-45 лет ФСГ < 30 2,64 ± 0,08 1,76 ±0,64 7,52 ± 0,34 0,46 ± 0,03

ФСГ > 30 2,61 ± 0,05 0,71 + 0,37 6,21 ± 0,63* 0,60 + 0,11

Е2 > 80 2,65 ± 0,12 1,95 + 0,32 7,47 ± 0,44 0,46 ± 0,04

Е2< 80 2,61 ± 0,07 0,91 + 0,15« 6,93 ± 0,33» 0,52 + 0,06

46-59 лет ФСГ < 30 2,22 ± 0,14 2,73 ± 0,92 7,68 ± 0,54 0,44 + 0,06

ФСГ > 30 2,47 ± 0,07« 0,94 ± 0,43ш 6,36 ± 0,43« 0,52 ±0,08

Е2 > 80 2,24 ± 0,09 2,34 ± 0,46 6,92 ± 0,85 0,36 ± 0,03

Е2 < 80 2,51 ± 0,07п 0,98 ± 0,25 в 6,79 ± 0,08 0,52 + 0,01 □

* - достоверность различий по критерию с подгруппой ФСГ < 30,35^4-5 лет, р < 0,05

• - достоверность различий по критерию М\У с подгруппой Ег > 80,35-45 лет, р < 0,05

ш - достоверность различий по критерию с подгруппой ФСГ < 30,46-59 лет, р < 0,05 о - достоверность различий по критерию МУ/ с подгруппой Ег > 80,46-59 лет, р < 0,05

Так, в молодом возрасте при повышении ФСГ более 30 МЕ/л в результате хирургической менопаузы снижалась АОА (рис 10), а формирование выраженного эстрогенодефицита сопровождалось дальнейшим уменьшением АОА и снижением метаболитов оксида азота (рис 11)

У женщин среднего возраста при повышении ФСГ более 30 МЕ/л при естественном характере наступления менопаузы снижение АОА суммируется с достоверным уменьшением уровней метаболитов оксида азота и повышением окисляемости ЛПНП Выраженный эстрогендефицит в данной возрастной подгруппе сопряжен с еще большим снижением метаболитов Ж)х и повышением окисляемости ЛПНП, смещение акцентов в дисбалансе АОА и ПОА происходит с уменьшения антиоксидантной активности на увеличение про-оксидантной агрессии

Это наблюдение в совокупности с обнаруженной достоверной отрицательной корреляционной связью эстрадиола и МДА у женщин среднего возраста (г = -0,69) свидетельствует о тесном влиянии выраженного эстроген-дефицита на повышение окисляемости ЛПНП, при этом количественные показатели МДА у лиц 46-59 лет с остаточными уровнями эстрадиола не превышали таковые у женщин молодого возраста

Повышение ПОА при снижении эстрогенной насыщенности сыворотки крови, отмеченное у молодых женщин лишь в виде некоторой тенденции, оказалось достоверным у лиц среднего возраста Данный факт согласуется с выраженной достоверной отрицательной корреляционной зависимостью показателей ПОА и эстрадиола (г = -0,71) у женщин 46-59 лет

и

й *

1 1 . Т 1 1

1 -[ 1% - к-\ л . х I

□ МДА

□ МОх ПАОА

□ ПОА

ФСГ<30

ФСГ>30

Рис. 10. Показатели анти- и прооксидангного статуса у женщин группы сравнения в зависимости от уровней ФСХ Примечание.*- достоверность различий в сравнении с подгруппой с ФСТ < 30 МЕ/л; р < 0,05

П МДА

□ ЫОх АОА

□ ПОА

Е2>80

Е2<80

Рис. П. Показатели анти- и прооксидангного статуса у женщин группы сравнения

в зависимости от выраженности эстрогсндсфинита Примечание.* - достоверность различий в сравнении с подгруппой Е2 > 80 пг/мл; р<0,05. Показатели ПОА умножены на 10

Снижение концентрации N0* параллельно формированию выраженного ) с тро ген дефицита было достоверным как у молодых женщин, так и у лиц среднего возраста (соответственно в 2,4 и в 2,1 раза), не являлось возрастной особенностью, а характеризовало именно гормональный дисбаланс как у

женщин 35-45 лет, так и 46-59 лет Хто е1 а1 (2003) наблюдали снижение концентрации оксида азота и активности №Э-синтазы совместно с повышением уровней МДА у овариэктомированных крыс и считали снижение N0 в постменопаузе и «свободнорадикальную наработку» основными механизмами сердечно-сосудистой патологии

Влияние возраста проявилось в умеренном повышении пероксидации ЛПНП, но не подтверждалось корреляционными связями Вероятно, возраст реализует свои эффекты на анти- и хгрооксидантный статус здоровых женщин содружественно с параметрами функционального состояния яичников

В нашем исследовании у лиц молодого возраста при выраженном эстро-гендефиците, обусловленном хирургической менопаузой, в первую очередь отмечается снижение «антиоксидантной защиты» (достоверное снижение АОА и 1ЧОх) при тенденции к усилению «прооксидантной агрессии» У женщин среднего возраста при естественном наступлении менопаузы выраженный эстрогендефицит сопровождается формированием оксидативного стресса (повышение пероксидации ЛПНП и ПОА) на фоне снижения Ж)х, отражая, по видимому, истощение антиоксидантной защиты к этому возрасту и указывая на роль эстрадиола как возможного «последнего звена защиты»

Параметры анти- и прооксидантного статуса у больных АГ и ИБС

У больных АГ женщин не выявлено в зависимости от возраста и функционального состояния яичников статистически достоверных различий в уровнях МДА, содержании метаболитов оксида азота, а также АОА и ПОА сыворотки крови Однако при констатации выраженного эстрогендефицита у молодых пациенток отмечено на грани достоверного (р = 0,05) повышение ПОА сыворотки крови, а у женщин среднего возраста статистически достоверное (р < 0,05) увеличение метаболитов оксида азота (табл 9)

Таблица 9

Показатели анти- и прооксидантного статуса у больных АГ женщин в зависимости от возраста, уровней ФСГ и эстрадиола

Параметры (М ± т)

Подгруппы МДА (нмольЛмг N0, АОА ПОА

белка р-ли) (мкмоль/л) (уел ед) (уел ед)

к ФСГ < 30 2,89 ± 0,13 14,33 ± 3,20 6,58 ± 037 0,50 ±0,04

ц ФСГ > 30 2,96 ± 0,36 20,93 ± 1,51 6,68 ± 0,58 0,55 ± 0,07

1 1П Е2 > 80 2,81 ±0,17 12,69 ± 2,68 6,75 ± 0,43 0,47 ± 0,04

т Е2 < 80 3,03 ±0,18 17,32 ±4,34 6,33 ± 0,38 0,58 ± 0,03*

Ё ФСГ < 30 2,51 ±0,11 19,63 ±4,14 6,65 + 0,46 0,56 + 0,06

1 ФСГ >30 2,67 ±0,15 19,07 ± 1,83 6,97 ± 0,24 0,48 ± 0,03

Е2> 80 2,67 ± 0,14 15,17 + 3,10 6,56 ± 0,38 0,56 + 0,05

-ч- Е2 < 80 2,59 ±0,15 21,79 + 2,00» 7,04 + 0Д7 0,48 ± 0,03

* - достоверность различий по критерию с подгруппой Ег > 80,35-45 лет, р = 0,05

• - достоверность различий по критерию с подгруппой Ег > 80,46-59 лет, р < 0,05

У больных АГ женщин выявлено высокодостоверное повышение уровней метаболитов 1ЧОх крови (рис 12)

□ гр. сравнения ■ болььые АГ □ больные АГ+ИБС

МДА ГМОх АОА ПОА

Рис. 12. Параметры анги-и проокеидантного статуса у женщин, больных АГ и АГ в сочетании с ИБС Примечание: * - достоверность различий между больными и гр. сравнения; р < 0,05

При сравнении параметров анти- и прооксидантного статуса между группами сравнения и больных женщин в зависимости от возраста и уровней ФСГ оказалось, что увеличение уровней метаболитов N0* у больных женщин было значительно выше в подгруппе с нарушенной эстрогенлродуци-рующей функцией яичников (рис. 13-А, Б).

Впр.ср®«*« «towMtW Dtabibí АГ+ИБС i В грсраакениа ■ бал ты» АГ Обольиые АГ+ИБС |

Рис. 13. Сравнение уровней NOr у молодых (А) и среднего возраста (Б) женщин с Al и АГ в сочетании с ИБС в зависимости от уровня ФСГ Примечание; * - достоверность различий между больными и гр. сравнения; р < 0,05, цифры на столбцах больных АГ показывают кратность различий уровней NO, с группой сравнения

Количественные показатели N0, у пациенток с АГ могут отражать у них не нарушение синтеза N0, а снижение его биоактивности, чем и объясняются повышенные цифры АД. Сообщено о формировании ДЗ, в основе которой лежит снижение биоактивности N0 нри его нормальной или повышенной продукции эндотелием (Затейщиков Д, А., 2000; Mclntyre М et al., J996, ¡997, 1999). Подобные ситуации отмечены и при ряде патологических состояний: гиперхолестеринемии (Henry Р. D. el al., 1995; Verhaar М. С,, 1998), СД 2 типа (Traub О., 1995), АГ (Rees D. D., 1996). В результате химических

реакций, приводящих к снижению биоактивности N0, нарушаются физиологические эффекты оксида азота и образуются токсические метаболиты пагго Ь. ]., 2000). Реакция N0 с супероксидным анион-радикалом, результирующая в нероксинитрит, считается основной в инактивации N0 (ЯиеЦеп Н., 1999', Веггу С. е! а1., 2000; <ЗиикТ. Д. е1 а!., 2000).

Отмеченное достоверное преобладание концентрации МДА у молодых женщин с АГ независимо от уровней ФСГ, не позволяет характеризовать менопаузу как фактор, запускающий окисление ЛПНГ1.

Анализ изучаемых показателей обнаружил у молодых больных АГ независимо от уровней эстрадиола статистически достоверное повышение уровней N0* крови с одновременным повышением пероксидации ЛПНП (р < 0,05) в подгруппе Е2 < 80 (рис. 14),

? 2 3 12 3

Гр. сравнения АГ ИБС Гр. сравнения АГ ИБС

Е2 >80 Е2 < 80

Рис. 14. [ I о пазите ли ант»- и прооксидантного статуса у женщин 35-45 лет в зависимости от наличия АГ, ИБС и уровней эстрадиола * - достоверность различий в сравнении с группой сравнения; р < 0,05 Показатели ПОД умножены на 10

У больных АГ женщин среднего возраста также отмечено достоверное повышение уровней N0^ крови, тогда как достоверное повышение пероксидации ЛПНП и ПОА обнаружено у пациенток с Е2 > 80 иг/мл, что может отражать некоторую значимость регуляторных влияний ФСГ на продукцию N0* еще до формирования выраженного эстрогендефицита (рис. 15).

У больных ИБС обнаружены более высокие концентрации МДА как в молодом, так и а среднем возрасте, где величина этого показателя выше группы сравнения в 1,5 раза при уровне эстрадиола < 80, Параллельно с этим как у молодых пациенток, так и у больных 46-59 лет выявлены повышенные показатели ПОА с прогрессирующим снижением АОА, особенно выраженным у лиц среднего возраста, пребывающих в постменопаузе.

С помощью корреляционного анализа мы впервые детализировали повышение концентрации N0* по мере усугубления эстрогендефицита, У больных АГ женщин многократное повышение уровней метаболитов оксида азота положительно коррелирует с уровнями ФСГ (г = 0,30, р < 0,05), отрицательно - с уровнями эстрадиола (г--0,41; р < 0,05) в пери- и постмено-

□ ВДА ■ (-См

□ АОА алсА

паузе, а также положительно с длительностью АГ (г = 0,39; р<0,05) при сформировавшемся выраженном эстроген дефиците. Полагаем, что эти взаимоотношения отражают непосредственный антиокеидантный потенциал эст-радиола, хорошо документированный в литературе {Аронов Д. М„ 2000).

1 2 3

Гр. сравнения АГ ИБС

Е2 >80

1 2 3

Гр сравнения АГ ИБС Е2 < 90

Рис.15. Показатели антп- и проокендангного статусау женщин46-59лет в зависимости от наличия АГ, ИБС и уровней эстрадно л а * - достоверность различий с группой сравнена, р < 0,05 Показатели ПОА умножены на 10

Детализация сравнительного анализа выявила достоверно более низкую АОА крови при сохраненной эсгрогенпродупирующей функции яичников у молодых гипертензивных женщин в отличие от группы сравнения. Повышение уровней N0* и МДА, максимальные концентрации которых обнаружены у молодых больных АГ с нарушенной эстроген продуцирующей функцией яичников, свидетельствует о формировании у них оксидативного стресса.

При отсутствии явных изменений в параметрах анти- и проокёидантного статуса в зависимости от уровней ФСГ и возраста обнаруженная на грани достоверности положительная корреляция ПОА с длительностью постменопаузы (г - 0,55; р — 0,05) свидетельствует об активации процессов проокси-дантной агрессии в ходе постменонаузальных изменений у больных АГ женщин 46-59 лет, у которых на фоне остаточной продукции эстрадиола (< 80 пг/мл) выявлены и достоверно более высокие уровни N0^. Влияние возраста проявлялось только совместно с показателями функционального состояния яичников и данные множественного регрессионного анализа также подтвердили только партнерскую роль возрастного фактора.

Множественный регрессионный анализ возрастных, антропометрических, метаболических, гемодинамических (уровни САД, ДАД, длительность АГ), гормональных (ФСГ, эстрадиол) характеристик показал, что весь комплекс признаков в значительной степени определяет параметры анти- и про-оксидантного статуса. Этот вариант статистического анализа проводился на предварительно стандартизованной матрице данных группы женщин, больных АГ (с целью обеспечения сопоставимости весов признаков). Так, при

рассмотрении в качестве зависимой величины уровней МДА, а независимой - кластера всех остальных характеристик, включая показатели Ж)х, ПОА и АОА (рис 16), коэффициент множественной корреляции (Е.мк) составил 0,81 Основной вклад при этом внесли антропометрические индексы (особенно ИМТ), а также длительность АГ и показатель инсулин/глюкоза (достоверность вклада последних двух параметров была максимальной, р - 0,009)

4,0 3,8 3,6

1 3,4 о

а 3'2

П 3,0

I2'8

2 2,6 ц

*8 2,4

* 2,2

1,8

Зависимая величина МДА

. - ---- - - ✓

Ымк = 0,81 • •

• • • '¡Г

• - ■

•

• ■

8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3

Предсказанные уровни

интервал

Рис 16 Множественная регрессия уровней МДА в зависимости от комплекса параметров КОх, ПОА и АОА

При сохраненной эстрогенпродуцирующей функции яичников максимальный вклад вносили индексы локального жироотложения, за ними по значимости влияния следовали БИ и индекс НОМА-И При снижении эстрогенпродуцирующей функции яичников максимальный вклад приходился на БИ и индекс НОМА-11 (рис 17)

При рассмотрении в качестве зависимой величины уровней нитритов крови, а в качестве независимой комплекса признаков, максимальный Ымк отмечен при суммации в матрице независимых величин антропометрических, гемодинамических, гормональных, метаболических параметров и параметров оксидативного статуса При этом при сохранённой эстрогенпродуцирующей функции яичников максимальный вклад вносили индексы локального жироотложения, за ними длительность АГ, уровни САД и ДАД, далее ОХС и ПОА (рис 18)

В подгруппе больных с ФСГ более 30 МЕ/л основной вклад внесли инсулин-глюкозные показатели (В&а-показатель для БИ, НОМА-Ы и гликемии соответственно 12,5, 11,8 и 2,59), значительно ниже гемодинамические параметры (Ве1а-показатель для длительности АГ, САД и ДАД равен 2,84,2,41 и 3,83 соот-

ветственнб), индексы ОТ, ОБ и И\(Т (ВеШ-локазатель соответственно 1,70, 4,07 и 2,01), ПО A (Beta-показатель равен 2,75) и ТГ (Beta-шказагель - 1,84).

Зависимая величина МДА

Зависимая величина МДА

|Г.; |, I ,; : , Ц| ;L |v

RMK=0,83 D|*Zr

Ч. ft* дсафПВШЙ imtfiát

Rmk=0,97

ФСГ<30 МЕ/л Основной вклад:

1) ОТ, ОБ, ОТ/ОБ

2) БИ,НОМА-Я

ФСГ>30 МЕ/л Основной вклад:

1) БИ, HOMA-R, гликемия

2) ОТ, ОТ/ОБ

Рис. 17. Множественная регрессия уровней МДА в зависимости от комплекса параметров: возраста, антропометрических, метаболических, аши/дроохсвдантаого статуса в группе больных А]

—. л ríe Прсдскжзхнньк

Км К=Ц,У5 уровни

Rmk=0,98

Предсказав я bit уровни

ФСГ<30 МЕ/п Основной вклад:

1)ОТ. ОБ, ОТ/ОБ

2) Длительность АГ, САД, ДАД

3)ОХС 4} ПОД

ФСГ>30 МЕ/л Основной вклад:

1) БИ, HOWIA-R, гликемия

2) Длительность АГ, САД, ДАД

3) ПОА 4) ТГ

Рис. 18. Множественная рефессия уровней NO, в зависимости от комплекса параметров: антропометрических, гемодинамических, гормональных, метаболических, анти/прооксидантного статуса в группе больных А]

В подгруппе больных АГ 35-45 лет но отношению к зависимой величине NO, коэффициент составил 0,99, приоритетная роль принадлежала антропометрическим индексам. С другой стороны, выделение в отдельный

Зависимая величина NOx Зависимая величина NOx

комплекс независимых параметров МДА, ПОА и АОА выявило их значимый вклад в величину оксида азота-= 0,65 Суммирование в кластере антропометрических индексов и показателей анти- и прооксидантного статуса привело к повышению до 0,86 с последующим его увеличением до 0,93 при добавлении в кластер длительности менопаузы

В возрасте 46-59 лет основную роль в кластере играют инсулин-глюкозные показатели при усилении вклада гемодинамических параметров (основную нагрузку несет ДАД при различных уровнях ФСГ) - аналогично подгруппе больных с ФСГ > 30 Суммирование в комплексе независимых признаков инсулин-глюкозных показателей вместе с ФСГ и эстрадиолом отражает их совместный вклад в величину N0* Имк = 0,40, при этом достоверный вклад вносят уровни гликемии и Е2 (р = 0,03)

Сравнение величин коэффициента множественной регрессии указывает на приоритетную, вероятно, инициирующую роль антропометрических индексов и характеристик инсулинорезистентности в повышении пероксида-ции липидов и уровней метаболитов оксида азота из всего изученного комплекса признаков у больных АГ и ИБС с сохраненной функциональной активностью яичников При наличии гормонального дисбаланса (ФСГ > 30) параметры жироотложения уступают приоритетную роль характеристикам ГИ/ИР

В литературе имеются данные о повышении N0 при ряде сердечнососудистых заболеваний Так, по данным АкагаяегеепоШ Р е1 а1 (2001), концентрация 1ЧОх в крови у больных стенокардией напряжения с ангиографи-чески подтвержденным коронарным атеросклерозом была больше, чем у таких же пациентов без ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза и у здоровых лиц, при этом концентрация Ж)х была значительно выше у женщин, чем у мужчин, а также у пациентов с нарушениями липид-ного спектра крови и углеводного обмена С этой информацией совпадают выявленные нами высокие уровни №ЭХ у обследованных женщин с АГ при наличии у них нарушений липидного спектра крови и ИР

Данные Уи С Н е1 а1 (2001) о больных с нарушением систолической и диастолической функций сердца свидетельствуют о выраженном повышении у них генерации N0, что сопровождалось угнетением контрактильности миокарда вследствие наработки пероксинитрига, и могло быть причиной не только функциональных, но и морфологических нарушений (Тегс1тпапс1у Р, 2000)

Противоречивые сообщения разных авторов об изменении уровней N0 у больных с сердечно-сосудистой патологией, возможно, отражают разную ее тяжесть (Ьшё Ь й а1, 2002) По данным Романенко И А и соавт (2005), у пациентов с МС концентрация N0, оцененная по его стабильным метаболитам в плазме и эритроцитах, возрастала при впервые выявленном СД типа 2 и нарушенной толерантности к глюкозе, тогда как при длительно протекающем заболевании таковая значительно снижалась

Подтверждением усиления окисляемости ЛПНП на фоне гиперпродукции N0 являются данные ЬиЬгапо V ег а1 (2003) о пациентах с фамильной гиперхолестеринемией, у которых выявлен высокий исходный уровень 1ЧОх и МДА, при этом уровень 1ЧОх положительно коррелировал с концентрацией МДА и ХС ЛПНП, с этими данными совпадают наши результаты

Очень важным, но мало изученным, остается вопрос соотношений параметров анти- и прооксидантного статуса с основополагающей патогенетической характеристикой МС - инсулинорезистентностью Утверждают, что время развития ИР после менопаузы играет более важную роль в плане риска ИБС, чем хронологический возраст женщины (Аметов А С и соавт, 2004, Сметник В П, 2001, Zavarom I et al, 2000) Поэтому представляют интерес выявленные нами корреляционные взаимоотношения средней силы между параметрами ИР и анти- и прооксидантного статуса у больных АГ женщин среднего возраста Так, корреляции ПОА с инсулином (г = 0,55, р < 0,05), а также индексами Г/И (г = -0,59, р < 0,05) и HOMA-R (г = 0,52, р = 0,05) свидетельствуют о прямых взаимосвязях ГЙ/ИР с прооксидантным статусом, согласуясь с результатами регрессионного анализа

Тесная ассоциация ИР с сердечно-сосудистой патологией хорошо известна В этом контексте полученные нами результаты корреспондируют с данными Mmg Yang et al (2003) о стимулирующем влиянии, через NADPH-оксидазу, инсулина на наработку и накопление супероксидного анион-радикала в гладкомышечных клетках сосудов

Взаимосвязи ДЭ и ИР разнообразны, в том числе ДЭ может предшествовать ИР (Hsueh W A et al, 2003) При этом положение о ДЭ как предикторе атеросклероза и ранней ИБС (Ross R, 1999) уже достаточно аргументировано (Омельянченко М Г и др , 2002) Однако, лишь недавно Meigs J В et al (2004) и Rossi R et al (2005) продемонстрировали у большой части женщин в постменопаузе с ДЭ, что последняя является значимым предиктором СД 2 типа Вероятно, этим обусловлена большая частота СД типа 2 у женщин в постменопаузе в сравнении с мужчинами аналогичного возраста

В этом контексте с позиций тесных взаимосвязей нарушений различных звеньев метаболизма в рамках МС важное значение придают липидному дисбалансу Последние годы «липоцентрический» подход к патогенезу СД типа 2 даже бросает вызов старой «глюкоцентрической» теории (Schafner Е, 2003) вследствие более высокой уязвимости системы регуляции метаболизма липидов в отличие от метаболизма углеводов В нашем исследовании дислипидемия у женщин с АГ также встраивается во взаимоотношения параметров оксидативного статуса в процессе формирования ДЭ, о чем свидетельствуют результаты регрессионного анализа, демонстрирующего определенную очередность влияния изученных показателей на характеристики анти- и прооксидантного статуса, стабильность взаимоотношений которого у женщин с АГ и без нее объединяет общий механизм - антиоксидантный потенциал эстрадиола, особенно значимый у женщин среднего возраста При этом наличие АГ несколько ослабляет антиоксидантные возможности Е2, что проявляется меньшей силой его корреляций с характеристиками оксидатив-ной агрессии у пациенток в отличие от группы сравнения

Важность полученных в проведенном исследовании данных подтверждается тем, что к настоящему времени в качестве моделей с различными по-стменопаузальными изменениями используются овцы, кролики, нечеловекообразные приматы, крысы и мыши (Thorndike Е et al, 1998) Условность переноса на женщин подобных экспериментальных данных очевидна При этом отсутствуют какие либо модели естественного формирования постме-нопаузальной гипертензии и тем более ИБС на этом фоне (Reckelhoff J F et

al, 2004) Были попытки моделировать менопаузу путем хирургических вмешательств у животных (Fang Z et al, 2001, Peng N et al, 2003), но они не отражают проявления старения и естественное прекращение менструальной функции Более того, нет ни одной нормотензивной модели животного, которая переходила бы со старением в гипертензию, а затем и в ИБС

5. Верификация диагноза ИБС у женщин

Частота верификации ИБС среди женщин с анамнестически выявленной стенокардией напряжения по нашим данным составила 32 %, достоверно чаще, чем в контрольной группе (3,0 %), что значительно ниже, чем в целом ряде клинических и эпидемиологических работ, где величина этого показателя колеблется от 50 % до 95 % (Карпов Р С и др , 2002, Константинов В О , Лупанов В П и др , 1980, 1984, Froelicher V F et al, 1986) Однако, указанные данные касаются в основном мужчин, у которых стенокардия напряжения сочеталась с ЭКГ изменениями

Частота регистрации положительных результатов нагрузочных тестов достоверно отличалась от данных контроля при наличии ишемического характера изменений на ЭКГ покоя - 39 % против 3 % Ни в одном случае диагноз ИБС не был поставлен женщинам с зубцами Q (табл 10), что противоречит данным о высокой специфичности в отношении диагностики ИБС таких изменений (Горлин Р , 1980, Прохорскас Р П и соавт, 1987, Kännel W В et al, 1985, 1986) Однако, указанные работы анализируют значение зубцов Q-QS, как правило, сопровождающихся указанием на перенесенный инфаркт миокарда, в то время как наши данные касаются изолированных изменений ЭКГ В настоящее время показано, что «возможные рубцовые изменения» отягощают прогноз жизни у больных с клиническими признаками ИБС (Карпов Р С и соавт, 2002)

Таблица 10

Сопоставление данных анамнеза на выявление стенокардии напряжения и ЭКГ- покоя с результатами провокационных тестов (ВЭМ и ЧПЭС)

№ Подгруппы Количество обследованных Количество лиц с доведенными до диагностических критериев тестов Результаты тестов

+ -

абс отн % абс отн % абс отн %

I Стенокардия напряжения по опроснику ВОЗ 28 25 100 8 32* 17 68

II ЭКГ- изменения, (-Т, депрессия сегмента ЭТ, зубец 0) 57 54 100 21 39* 33 61

III Сравнения 60 58 100 2 3 56 97

Всего 145 137 100 31 23 106 77

Примечание * - р < 0,001

Провокационные тесты оказались положительными только в 17 % случаев среди женщин с безболевой формой, о наличии которой свидетельствовали выявляемые при суточном мониторировании ЭКГ эпизоды горизонтальной депрессии сегмента БТ

Почти в два раза чаще ИБС у женщин была верифицирована при наличии малых зубцов Q - 33,3 %, что также свидетельствует о невысокой специфичности таких изолированных ЭКГ-изменений и подтверждается литературными данными (Баубинене А В и др , 1971, Глазунов И С , 1979, Мордовии В Ф и др , 1990, 2003)

Обращает на себя внимание, что данные коронарографии у женщин высоко коррелируют с результатами холтеровского монигорирования ЭКГ (г = +0,87) Что касается велоэргометрии, то тоже выявлена прямая корреляционная зависимость, выраженная в значительно меньшей степени, чем первая (г = +0,54) Результаты ЧПЭС коррелируют с данными коронарографии (г = +0,76), но в меньшей степени, чем результаты суточного монигорирования ЭКГ

б. Особенности клинического течения ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда у женщин разного возраста

Из данных литературы и наших клинических наблюдений следует, что клинические проявления ИБС и ее осложнения у женщин нередко протекают атипично, без классического болевого синдрома стенокардии, что создает трудности в диагностике, раннем выявлении и лечении болезни (Куимов А Д и др , 2001, Лазебник Л Б и др , 1992, Holdnght D R et al, 1996)

В исследовании MITI (Myocardial Infarction Triage and Intervention) у женщин с ОИМ гораздо чаще обнаруживались абдоминальные боли, нарушения дыхания, тошнота и слабость

Обследовано 412 женщин в возрасте от 32 до 97 лет с острым ИМ, поступивших в первые-третьи сутки от начала заболевания Среди них 99 пациенток (24 %) были моложе 60, а 313(76 %) - старше 60 лет Такое деление обусловлено большими различиями в патогенезе и особенностях течения ОИМ у женщин в динамике инволюции репродуктивной функции

При анализе ЭКГ, записанных в динамике, первичный инфаркт миокарда диагностирован у 72(72,9 %) папденток моложе 60 лет и у 191(61,1 %) -старшего возраста Повторный ИМ выявлен у 27(27,1 %) моложе, и у 122 (38,9 %) - старше 60 лет Первичный трансмуральный ИМ почти в 2,5 раза реже обнаружен у пациенток старшей возрастной группы (14,6 % против 39,2 % у женщин моложе 60 лет, р < 0,01), тогда как первичный крупноочаговый некроз сердечной мышцы в 1,5 раза чаще выявлен у пациенток старше 60 лет (27,1 % против 18,3 %, р < 0,05) ИМ без зубца Q (мелкоочаговые), как первичный, так и повторный, практически с одинаковой частотой обнаружены у пациенток обеих возрастных групп

Что касается «прединфарктного» периода, то только 235(57 %) женщин отмечали учащение имеющихся ранее приступов стенокардии напряжения в среднем до 4 ± 2 приступов в сутки на протяжении 2-3-4 недель до развития типичного ангинозного статуса, свидетельствующего о возникновении ИМ 75(32 %) из этих пациенток отмечали появление впервые в жизни приступов ночной стенокардии, а у 108(46 %) увеличилась потребность в нитроглицерине Эта симптоматика имела место у 17(17 %) женщин моложе 60 лет и у 132(40 %) - старшей возрастной группы

Отсутствие клинической манифестации назревающей катастрофы выявлено у 177(43 %) женщин, у которых ОИМ развивался внезапно без каких-либо предвестников, либо о развитии такового свидетельствовали внезапно появляющиеся приступы головокружений, сопровождающиеся

холодным, липким потом (у 24 %), в основном у пациенток старше 80 лет, и только при записи ЭКГ у них в динамике обнаруживались свежие очаги некроза

Среди женщин моложе 60 лет АГ выявлена у 81(81,2 %) пациентки, средние значения АД составили 159,1 ± 0,7/96,7 ± 0,4 мм рт ст, тогда как у больных старше 60 лет АГ обнаружена у 284(90,8 %), средние значения АД составили 167,2 ± 0,3/99,9 ± 0,7 мм рт ст

Нарушения липидного спектра крови, в частности, ГХС>6,5 ммоль/л выявлена у 26(25,8 %) больных молодого и среднего возраста, причем преимущественно у женщин старше 45 лет Умеренная ГХС>5,2 ммоль/л соответственно у 18(18,1 %) больных моложе 60 лет Что касается концентрации ХС ЛПВП, то величина этого показателя 0,9 ммоль/л обнаружена у 17(16,8 %) пациенток, а ГТГ>2,3 ммоль/л выявлена у 76(76,7 %) больных до 60 лет, что подтверждает впечатление о том, что ГТГ у женщин является независимым предиктором развития ИМ У пациенток старшего возраста концентрация ХС ЛПВП 0,9 ммоль/л обнаружена в 31,4 % случаев, а ГТГ>2,3 ммоль/л в 64,3 %

У женщин старше 60 лет отмечалась весьма нежелательная, по данным литературы (Rich-Edward J W, 1995, La Rosa J С , 1997) и нашим, комбинация ГХС и ГТГ, имеющая высокий коэффициент корреляции (г = 0,84, р < 0 01) Оба эти показателя также достоверно коррелировали с избыточной массой тела (ГХС г = 0,68, р < 0,05 и ГТГ г = 0,72, р < 0,05), а также с абдоминальным типом ожирения ГХС (г = 0,74, р < 0,05) и ГТГ (г = 0,80, р < 0,05) у 90,4 % женщин старше 60 и у 75 % - моложе 60 лет

Нарушения толерантности к глюкозе обнаружены у 8(8 %) женщин моложе 60 лет Верифицированный сахарный диабет в старшей возрастной группе встретился в 32,9 % случаев, тогда как у женщин моложе 60 лет только в 5,4 % случаев Нарушения репродуктивной функции, в том числе ранняя менопауза, выявлена у 67(68 %) пациенток моложе 60 лет и у 75(24 %) - старшей возрастной группы, т е ранняя менопауза среди женщин до 60 лет обнаружена нами в 2,5 раза чаще, чем в старшей возрастной группе

Важным является и тот факт, что среди обследованных пациенток, страдающих ИМ, в 82 % случаев имело место сочетание двух и более факторов риска, «накопление» которых способствовало развитию коронарных событий уже в молодом возрасте

При изучении стационарного этапа течения ОИМ у женщин оказалось, что в старшей возрастной группе в остром и подостром периодах заболевания имели место осложнения (табл 11), которые затем привели к летальному исходу и практически не встречались у женщин моложе 60 лет В числе таковых асистолия и электромеханическая диссоциация

Что касается острой левожелудочковой недостаточности, то молниеносный альвеолярный отек легких, рефрактерный к медикаментозной терапии, унес жизни восьми пациенток (2,6 %) старше 60 лет и трех женщин (1 %) -моложе 60 лет

Обращает на себя внимание и развитие хронической застойной сердечной недостаточности в подостром периоде инфаркта миокарда, чаще встречающееся у женщин старшей возрастной группы (26,6 % против 8,1 % у

8,1 % у пациенток моложе 60 лет), причем на стационарном этапе от про-грессирования сердечной декомпенсации умерли четыре женщины (8,6 %) старше 60 лет

Таблица 11

Осложнения острого периода инфаркта миокарда у женщин разного возраста

Осложнения До 60 лет Старше 60 лет

Острая левожелудочковая недостаточность (Killip II, III) 11(11,1 %) 48(15,3 %)*

Кардиогенный шок (Külip IV) 2(2,3 %) 17(5,4 %)***

Рецидивирующая фибрилляция желудочков 2(1,9%) 14(4,5 %)**

Пароксизмальная желудочковая тахикардия - 6(1,9 %)

Желудочковая экстрасистолия 25(25,6%) 55(17,4 %)

Суправентрикулярная экстрасистолия 6(5,9 %) 44(14,1 %)***

Пароксизмальная фибрилляция предсердий 2(1,9%) 42(13,2 %)***

Пароксизмы трепетания предсердий - 5(1,5 %)

Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия 1(1,1 %) -

Неполная атриовентрикулярная блокада 1-И ст 1(1,1 %) 14(14,6 %)**

Полная поперечная блокада - 4(2,3 %)

Блокада ножек пучка Гиса 6(6,0 %) 17(5,4 %)

Пристеночный перикардит 1(1,1 %) 3(1,0%)

Острое нарушение мозгового кровообращения - 3(1,0%)

Ранняя постинфарктная стенокардия 13(12,3 %) 63(20,3 %)**

Тампонада сердца - 11(3,5%)

Разрыв межжелудочковой перегородки - 1(0,5 %)

Хроническая сердечная недостаточность 8(8,1 %) 83(26,6 %)***

Постинфарктный синдром Дресслера 3(3,1 %)** 2(0,7 %)

Аневризмы сердца 6(5,9 %) 34(11,4%)**

Асистолия - 3(1,0 %)

Рецидивы инфаркта миокарда 2(2,0 %) 12(3,8 %)*

Тромбоэмболия легочной артерии 1(1,1 %) 3(1,0%)

Электромеханическая диссоциация - 5(1,6%)

Примечание достоверность различий между группами *-р < 0,05,**-р < 0,01, ***-р < 0,001

Рецидивирующая фибрилляция желудочков, имеющая место в два раза чаще у пациенток старшей возрастной группы (4,5 % против 1,9 % у женщин моложе 60 лет), явилась причиной смерти четырех женщин старшего возраста и только одной пациентки среднего возраста Значительно чаще в остром периоде ИМ у женщин старше 60 лет отмечалась пароксизмальная фибрилляция предсердий (у 42 пациенток, или 13,2 %) по сравнению с двумя женщинами (1,9 %) молодого и среднего возраста, также как нарушения проведения импульсов в атриовентрикулярном соединении, выявлялись в основном у пациенток старше 60 лет (у 18 больных - 6,9 %), тогда как в среднем

возрасте полная атриовентрикулярная блокада выявлена только у одной пациентки (1,1 %) Ранняя постинфарктная стенокардия тоже чаще обнаруживалась у пациенток старшей возрастной группы (у 63 женщин - 20,3 %) против 13 пациенток (12,3 %) моложе 60 лет

Анализируя полученные результаты необходимо резюмировать, что течение ИМ у женщин старшего возраста отличается тяжестью осложнений этого заболевания, обеспечивающих значительно больший процент смертельных исходов (из 58 умерших женщин - 54 старшей возрастной группы, 93 %) (табл 12) Особенно высокой оказалась летальность женщин в возрасте от 70 до 79 лет, в этом десятилетии обнаружена и самая высокая частота заболеваемости ИМ (38,7 % от всех ИМ), причем обращает на себя внимание самый высокий процент заболеваемости повторными трансмуральными инфарктами миокарда, достигающими 51,5 %, а также повторными и первичными крупноочаговыми ИМ, обнаруженными в 48,7 % и 46,2 % случаев соответственно

Также не может не обратить на себя внимание и высокая частота первичных и повторных мелкоочаговых ИМ (33,1 % и 36,3 % соответственно), причем следует отметить, что мелкоочаговые некрозы, в том числе повторные, выявляются у пациенток и в возрасте от 80 до 89 лет в 14,3 % случаев, что в два раза реже, чем у женщин в возрасте от 60 до 69 лет (в 31,2 % случаев) и 70-79 лет (36,3 % случаев), но чаще, чем у женщин до 60 лет (10,4 % в возрасте от 50 до 59 лет)

Таблица 12

Основные причины смерти женщин разного возраста, больных ИМ

Причины смерти До 60 лет Старше 60 лет

Кардиогенный шок - 15(25,8 %)

Тампонада сердца - 11(19,1 %)

Острая левожелудочковая недостаточность 3(5,1 %) 8(13,8 %)**

Электромеханическая диссоциация - 5(8,8 %)

Рецидивирующая фибрилляция желудочков 1(1 7 %) 4(6,9 %)***

Хроническая сердечная недостаточность - 4(6,9 %)

Асистолия - 3(5,1 %)

Отек мозга - 3(5,1 %)

Разрыв межжелудочковой перегородки - 1(1,7 %)

Итого 4(7,0 %) 54(93,0 %)***

Примечание достоверность различий между группами ** - р < 0,01 ,*** - р < 0,001

ВЫВОДЫ:

1 Особенностью АГ у женщин молодого и среднего возраста является наличие комплекса достоверных взаимодействий, в рамках которого антропометрические и метаболические характеристики значимо определяют повышение параметров артериального давления в зависимости от функционального состояния яичников, условий наступления менопаузы и возраста

1 1 У больных АГ женщин уровни ФСГ и эстрадиола в условиях климактерического дисбаланса содружественно с возрастом способствуют трансформации избыточного отложения жировой ткани от пропорционального до висцерального, а у пациенток с АГ в сочетании с ИБС абдоминальное ожирение имеет место независимо от функционального состояния яичников

2 У больных АГ и ИБС женщин информативными характеристиками ин-сулинорезистентности и гиперинсулинемии являются уровень базальной ин-сулинемии и индекс НОМА-Й Установлено наличие умеренной гиперинсулинемии /инсулинорезистентности у женщин с АГ в пери- и постменопаузе, более выраженной у пациенток 46-59 лет У пациенток с верифицированным диагнозом ИБС показатели инсулинорезистентности соответствуют таковым у больных АГ с выраженным эстрогендефицитом

3 Дислипопротеинемия у пациенток с АГ стартует в условиях гормонального дисбаланса, прогрессирует с возрастом и формированием эстро-гендефицита С присоединением ИБС на фоне АГ определяющими нарушениями липвдного спектра крови у обследованных женщин являются гипер-триглицеридемия и гипо-альфа-холестеринемия

4 У женщин молодого возраста без АГ и ИБС дисбаланс анти- и проок-сидантных систем крови развивается в условиях хирургической постменопаузы прогрессирующее снижение АОА при выраженном эстрогенодефи-ците сочетается со снижением концентрации метаболитов оксида азота Кроме указанных изменений физиологическая пери- и постменопауза у женщин среднего возраста характеризуется повышением пероксидации ЛПНП При выраженном эстрогенодефиците дальнейшее уменьшение уровней МЭх и повышение концентрации МДА сопровождается увеличением ПО А, отражая формирование оксидативного стресса

4 1 У больных АГ женщин достоверное повышение окисляемости ЛПНП отражает наличие оксидативного стресса Многократное повышение уровней 1ЧОх положительно коррелирует с уровнями ФСГ, в пери- и постменопаузе отрицательно с уровнями эстрадиола, при сформировавшемся выраженном эстрогендефиците положительно с длительностью АГ

5 У больных АГ и ИБС положительные корреляции ПОА с инсулином, индексом НОМА-Л свидетельствуют о прямых взаимосвязях гиперинсулинемии/ инсулинорезистентности с прооксидантным статусом Воздействие абдоминального ожирения и инсулинорезистентности на окисляемость ЛПНП и показатели №ЭХ характеризуется очередностью и различной силой влияния в зависимости от функционального состояния яичников У больных с ФСГ < 30 МЕ/л основной вклад в пероксидацию ЛПНП и концентрацию 1ЧОх вносят индексы локального жироотложения (ОТ и ОТ/ОБ), при повышении ФСГ более 30 МЕ/л основное значение имеют показатели гиперинсулинемии/ инсулинорезистентности (БИ, НОМА-Ы)

6 Суточное мониторирование ЭКГ является наиболее оптимальным методом верификации диагноза ИБС у женщин, высоко коррелирующим с результатами коронарографии (г = +0,87) по сравнению с ВЭМ (г = +0,54) и ЧПЭС (г = +0,76)

7 ИБС у женщин, в том числе и ИМ, более чем в половине случаев течет атипично Особенно неблагоприятным в «коронарном» отношении для женщин оказалось восьмое десятилетие жизни, отличающееся наибольшей час-

тотой заболеваемости трансмуральными и крупноочаговыми инфарктами миокарда, сопровождающимися тяжелыми осложнениями, обеспечивающими высокий процент летальных исходов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У женщин молодого и среднего возраста, больных АГ, показано измерение ОТ и вычисление соотношения ОТ/ОБ, как клинических маркеров ГИ/ИР и ДЛП

2 Индекс ОТ/ОБ приемлем как для когортных исследований, так и в практике врача с целью получения информации о наличии или отсутствии в каждом конкретном случае андроидного типа ожирения

3 Обоснована биохимическая диагностика инсулинорезистентности у женщин с артериальной гипертензией с помощью определения базальной инсулинемии (более 11 мкЕд/мл) и индекса НОМА-Я

4 Изменения индекса глюкоза/инсулин более торпидны и менее информативны, чем индекса НОМА-]?, в выявлении инсулинорезистентности

5 Рекомендовано определение уровней эстрадиола у здоровых женщин в постменопаузе для ранней оценки формирующегося дисбаланса анти- и про-оксидантных систем крови

6 Обоснована целесообразность определения метаболитов оксида азота сыворотки крови у женщин с АГ в составе метаболического синдрома с целью биохимической оценки напряженности оксидативного стресса и наличия дисфункции эндотелия у этой категории пациенток как патогенетических факторов ИБС

7 С целью верификации диагноза ИБС у женщин при невозможности выполнения нагрузочных проб и коронароангиографии доступным и достаточно информативным методом является суточное мониторирование ЭКГ в условиях обычной жизнедеятельности пациентки

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Никитин Ю П, Богатырев С Н, Федорова Б Л , Маракасова Ю А, Симонова Г И Эпидемиология шпемической болезни сердца у мужчин и женщин 25-54 лет в зависимости от уровня физической активности // Терапевтический архив - 1995 - № 1 - С 30-34

2 WHO MONICA Project Assessment of blood pressure measurement quality in the baseline surveys of the WHO MONICA Project prepared by H W Hense [et al], Siberian key personnel Nikitin Yu, Malyutma S, Gafarov V, Feigm V, FyodorovaE //J Hum Hypertens - 1995 -№ 9 -P935-946

3 Малютина С К, Насонова Н В, Никитин Ю П, Федорова Е Л Ишемическая болезнь сердца и основные факторы риска в Новосибирской популяции 3-летние тренды // Актуальные проблемы неинфекционных заболеваний в материалах науч конф - М , 1995

4 Malyutma S , Fyodorova Е, Simonova G, Shakhmatov S , Ryabikov A Risk Factors and Ishemic Heart Disease in Woman Population Sib MONICA //

Asian-Pacific Congress on Vascular Disease Prevention - Singapore, 1995 - A 96/87

5 Malyutina S , Klimenkova T, Fedorova E, Nikitm Yu 3- years trends m cardiovascular risk factors and ischemic heart disease m population Sib MONICA //Asian-Pacific Congress of Cardiology, 11-th - Baly-Indonesia, 1995 N О -Vol 132 -P 67

6 Федорова E Л , Малютина С К, Симонова Г И Прогностическая значимость эпидемиологических критериев ишемической болезни сердца в женской популяции // Материалы Сибирской кардиологической конференции -Новосибирск, 1996 -С 217-218

7 Никитин Ю П, Малютина С Л , Симонова Г И, Федорова Е Л, Га-фаров В В , Фейгин В Л Сибирская МОНИКА результаты 10-летних эпидемиологических исследований сердечно-сосудистых заболеваний // Материалы 1-го конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ - М , 1997 - С 64

8 Nikitin Yu, Malyutma S , Fedorova E , Simonova G , Veryevkin E 10-year population trends in cardiovascular risk factors and mortality rate Sib MONICA // EEA European Meeting - Germany, 1997 - P 11

9 Федорова E Л , Малютина С К , Симонова Г И Прогностическая значимость эпидемиологических критериев ишемической болезни сердца в женской популяции результаты семилетнего клинико-проспективного исследования // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 7-й науч -практ конф врачей - Новосибирск, 1997 - Т 2 - С 133-134

10 Федорова Е Л , Малютина С К , Бондарева 3 Г Сопоставление результатов эпидемиологических и клинико-инструментальных методов диагностики ишемической болезни сердца у женщин // Бюллетень Сибирского отделения РАМН -1997 -№3 - С 15-17

11 Бондарева 3 Г , Никитин Ю П, Федорова Е Л , Малютина С К Ишемическая болезнь сердца в женской популяции Новосибирска результаты 7-летнего проспективного исследования // Кардиология - 1998 - № 7 -С 12-15

12 Nikitin Yu Р, Malyutma S К, Simonova G I, Fedorova E L 10-year trends m risk factors and cardiovascular mortality Siberian MONICA // International Congress on Circumpolar Health, Xl-th the Millennium Congress - Norway, 2000 -P 260

13 Gngoneva I N, Nikitin Yu P, Malyutina S К, Fedorova E L Arterial hipertensión and ishemic heart disease are risk factors for gallstone disease m woman // Epidemiological stady 9-th United European Gastroenterology Week -Amsterdam, 2001 - A 1140

14 Malyutma S, Simonova G , Gafarov V, Feigm V, Vmogradova T , Fyo-dorova E, Nikitm Yu The findings from a 10-year cohort study of cardiovascular disease impact of conventional risk factors // Abstracts of the 5-th International conference on preventive cardiology - Osaka, 2001 -P 111

15 Малютина С К, Симонова Г И, Гафаров В В , Федорова Е Л, Никитин Ю П Результаты 10-летнего когортного исследования сердечнососудистых заболеваний // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - М, 2001 - С 243

16 Руяткина Л А, Бондарева 3 Г , Федорова Е Л , Нестеренко Е В , Цыганкова О В Инсулинемия как фактор оксидативного стресса при мета-

болическом синдроме у мужчин и женщин // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 12-й науч -практ конф врачей - Новосибирск, 2002 - С 168-169

17 Федорова Е Л, Куимов А Д, Бондарева 3 Г Факторы риска и их роль в развитии острого коронарного синдрома у женщин // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 12-й науч -практ конф врачей

- Новосибирск, 2002 - С 199-200

18 Федорова Е Л , Бондарева 3 Г , Куимов А Д Клиническое течение острого инфаркта миокарда у женщин разного возраста // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 12-й науч -практ конф врачей

- Новосибирск, 2002 - С 200

19 Бондарева 3 Г , Федорова Е Л, Куимов А Д Особенности метаболических нарушений у женщин молодого и среднего возраста с острым коронарным синдромом // От исследований к клинической практике материалы рос нац конф кардиологов - СПб , 2002 - С 54

20 Руяткина Л А, Бондарева 3 Г , Федорова Е Л , Нестеренко Е В , Цыганкова ОБО прооксидантной роли гиперинсулинемии у мужчин и женщин с метаболическим синдромом И Компенсаторно-приспособительные процессы Фундаментальные и клинические аспекты материалы всерос конф - Новосибирск, 2002 - С 162-163

21 Бондарева 3 Г, Федорова Е Л, Куимов А Д Особенности метаболических нарушений у женщин молодого и среднего возраста с острым коронарным синдромом // Компенсаторно-приспособительные процессы Фундаментальные и клинические аспекты материалы всерос конф - Новосибирск, 2002 - С 247-248

22 Федорова Е Л, Бондарева 3 Г, Куимов А Д, Нестеренко Е В Особенности течения инфаркта миокарда у женщин пожилого и старческого возраста // Проблемы кардиологии пожилого и старческого возраста в материалах сиб науч -практ конф - Барнаул, 2002 - С 129-130

23 Руяткина Л А, Бондарева 3 Г , Федорова Е Л, Нестеренко Е В Базальная инсулинемия в реализации оксидативного стресса у женщин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 13-й науч -практ конф врачей - Новосибирск, 2003 - С 108

24 Руяткина Л А , Бондарева 3 Г, Федорова Е Л, Багдулина Е Н, Нестеренко Е В Альбарел в коррекции оксидативного стресса у больных артериальной гипертензией // Человек и лекарство материалы 1-го сиб конгр

- Красноярск, 2003 -Т 1 -С 143-144

25 Руяткина Л А, Бондарева 3 Г , Федорова Е Л , Нестеренко Е В , Цыганкова О В Инсулинемия как фактор оксидативного стресса при метаболическом синдроме у мужчин и женщин // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 13-й науч -практ конф врачей - Новосибирск, 2003 -С 168-169

26 Федорова Е Л, Бондарева 3 Г , Нестеренко Е В , Куимов А Д, Руяткина Л А , Ярохно Н Н, Рифель А А Инфаркт миокарда у женщин разного возраста // Бюллетень Сибирского отделения РАМН - 2003 - № 2 - С 79-83

27 Руяткина Л А, Бондарева 3 Г, Федорова Е Л , Цыганкова О В , Нестеренко Е В Прооксидантная роль инсулинемнн в формировании метаболического синдрома у мужчин и женщин // Вестник Новосибирского государственного университета - 2003 - Т 1 - С 9-16

28 Куимов А Д, Федорова Е Л , Бондарева 3 Г Метаболический статус женщин молодого и среднего возраста, страдающих ишемической болезнью сердца // Российский кардиологический журнал - 2003 - № 6 - С 10-15

29 Федорова Е Л, Бондарева 3 Г, Куимов А Д, Нестеренко Е В Факторы риска и особенности течения инфаркта миокарда у женщин // Клиническая медицина - 2003 - № б - С 28-33

30 Руяткина Л А, Бондарева 3 Г, Федорова Е Л , Цыганкова О В , Нестеренко ЕВ О возможной прооксидантной роли инсулинемии при формировании метаболического синдрома у мужчин и женщин // Кардиология - 2004 - № 9 - С 9-12

31 Руяткина Л А, Федорова Е Л, Бондарева 3 Г, Нестеренко Е В , Багдулина Е Н Альбарел коррегирует окисляемость ЛПНП у больных метаболическим синдромом // Материалы российского нац конгресса «Человек и лекарство» - М, 2004 - С 323

32 Руяткина Л А, Федорова Б Л, Бондарева 3 Г, Нестеренко Е В , Руяткин Д С Антропометрические и метаболические параметры у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от эстрогенпродуцирующей функции яичников // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 14-й науч -практ конф врачей - Новосибирск, 2004 - С У1-24

33 Федорова Е Л, Руяткин Д С , Руяткина Л А, Бондарева 3 Г, Нестеренко Е В Прооксидантная активность ЛПНП у женщин с метаболическим вариантом артериальной гипертонии и ее коррекция альбарелом // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 14-й науч -практ конф врачей - Новосибирск, 2004 - С У1-30

34 Руяткина Л А, Цыганкова О В , Бондарева 3 Г , Федорова Е Л Напряженность оксидативного стресса и клеточной альтерации в формировании ишемической болезни сердца у женщин И Сборник материалов 8-й ежегодной сессии НЦ ССХ им А Н Бакулева РАМН - М, 2004, - С 18-19

35 Федорова Е Л , Нестеренко Е В , Руяткина Л А , Бондарева 3 Г , Руяткин Д С Особенности антропометрического статуса у женщин молодого и среднего возраста в зависимости от эстрогенпродуцирующей функции яичников, страдающих артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца // Сборник материалов 8-й ежегодной сессии НЦ ССХ им А Н Бакулева РАМН -М,2004 - С 20-21

36 Шамсеев М Р , Бондарева 3 Г , Аронов Е А , Цыба Л П, Беленький Д И, Федорова Е Л Острый коронарный синдром диагностическая и прогностическая ценность тропонина-1 и кардиоспецифических ферментов // Бюллетень Сибирского отделения РАМН - 2003 - № 3 - С 42-46

37 Федорова Е Л , Нестеренко Е В , Бондарева 3 Г, Руяткин Д С Взаимосвязи инсулин-глюкозных параметров и антропометрических характеристик у женщин с артериальной гипертонией // От центра к регионам материалы рос нац конгр кардиологов - Томск, 2004 - С 122-123

38 Пономаренко С В , Федорова Е Л, Бескровный С Н Особенности гемодинамики у больных первичным и повторным инфарктом миокарда // От центра к регионам материалы рос нац конгр кардиологов - Томск, 2004 - С 396

39 Руяткина Л А, Руяткин Д С , Федорова Е Л , Бондарева 3 Г, Не-стеренко Е В Взаимосвязи прооксидантной активности липопротеинов низкой плотности с параметрами инсулинорезистентности у женщин с метаболическим вариантом артериальной гипертонии в зависимости от эстроген-продуцирующей функции яичников // От центра к регионам материалы рос нац конгр кардиологов - Томск, 2004 - С 422

40 Федорова Е Л, Нестеренко Е В , Руяткина Л А, Бондарева 3 Г, Руяткин Д С Антропометрический статус у женщин с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца в зависимости от возраста и функционального состояния яичников // От центра к регионам материалы рос нац конгр кардиологов - Томск, 2004 - С 494-495

41 Федорова Е Л , Нестеренко Е В , Руяткина Л А, Бондарева 3 Г , Руяткин Д С Гормонпродуцирующая функция яичников у женщин молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Клиническая медицина - 2005 -№ 2 - С 40-44

42 Беленький Д И, Федорова Е Л, Бондарева 3 Г , Ганюков В И Коронарный атеросклероз и уровень общего холестерина плазмы крови у мужчин и женщин действительно ли существует взаимосвязь9 // Материалы 1-го съезда кардиологов Сибирского федерального округа - Томск, 2005 - С 19

43 Федорова Е Л , Руяткина Л А, Нестеренко Е В , Руяткин Д С , Бондарева 3 Г Взаимосвязи антропометрических характеристик у здоровых и больных с АГ и ИБС женщин с гемодинамическими параметрами в зависимости от возраста и уровней фолликулосгамулирующего гормона и эстра-диола// Материалы 1-го съезда кардиологов Сибирского федерального округа -Томск,2005 -№2 - С 121-122

44 Пономаренко С В , Федорова Е Л , Бондарева 3 Г , Емельянов В А Влияние длительной терапии капотеном на постинфарктное ремоделирова-ние у пациентов различных типов конституции // Человек и лекарство материалы 12-го рос нац конгр - М, 2005 - С 516

45 Федорова Е Л , Руяткина Л А , Нестеренко Е В , Руяткин Д С , Бондарева 3 Г Корреляционные связи антропометрических характеристик у здоровых и больных с артериальной гипертонией и ИБС женщин с гемодинамическими параметрами в зависимости от возраста и уровней ФСГ и эс-традиола // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 15-й науч-цракт конф врачей - Новосибирск, 2005 - С 176

46 Руяткин Д С , Руяткина Л А, Федорова Е Л , Бондарева 3 Г, Антонов А Р Параметры оксидативного стресса у женщин с артериальной гипертензией и здоровых в зависимости от возраста и уровней ФСГ // Актуальные вопросы современной медицины в материалах 15-й науч -практ конф врачей - Новосибирск, 2005 - С 177-178

47 Федорова Е Л, Руяткина Л А , Нестеренко Е В , Руяткин Д С , Бондарева 3 Г Корреляционные отношения антропометрических характеристик с гемодинамическими параметрами у здоровых женщин и больных артериальной гипертензией и ИБС в зависимости от уровней ФСГ и эстра-

диола // Перспективы российской кардиологии материалы всерос конгр // Кардиоваскуляр терапия и профилактика - 2005, - № 4, приложение

48 Федорова Е JI, Нестеренко Е В , Руяткин Д С, Руяткина Л А, Бондарева 3 Г Корреляционные связи инсулин-глюкозных параметров с антропометрическими и гемодинамическими характеристиками у здоровых женщин и больных АГ и ИБС в зависимости от возраста и эстрогенпродуци-рующей функции яичников // Перспективы российской кардиологии материалы всерос конгр // Кардиоваскуляр терапия и профилактика - 2005, -№ 4, приложение

49 Рехтина Л В , Федорова Е Л , Дьячкова-Рехтина Н Н, Бондарева 3 Г , Короленко Ц П Клинико-функциональные и психологические особенности женщин, перенесших инфаркт миокарда и операции реваскуляции миокарда // Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока, 1-й сборник материалов - Новосибирск, 2005 - С 607-609

50 Руяткина Л А, Руяткин Д С , Бондарева 3 Г, Антонов А Р , Федорова ЕЛО механизмах формирования дисфункции эндотелия у больных АГ женщин в зависимости от функционального состояния гонадостата // Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока, 1-й сборник материалов -Новосибирск, 2005 - С 617-619

51 Федорова Е Л, Руяткина Л А, Нестеренко Е В, Руяткин Д С, Бондарева 3 Г Взаимосвязи антропометрических характеристик у здоровых и больных с АГ и ИБС женщин с гемодинамическими параметрами в зависимости от возраста и эстрогенпродуцирунмцей функции яичников // Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока, 1-й сборник материалов - Новосибирск, 2005 - С 742-743

52 Руяткин Д С , Бондарева 3 Г , Антонов А Р , Федорова ЕЛО механизмах оксидативного стресса и дисфункции эндотелия у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от функционального состояния яичников // Актуальные проблемы современной эндокринологии в материалах науч -практ межрегион конф - Новосибирск, 2005 - С 166-168

53 Руяткин Д С , Руяткина Л А, Нестеренко Е В , Федорова Е Л , Бондарева 3 Г Взаимосвязи окислительной модификации липопротеинов низкой плотности с индексами инсулинорезистентности у женщин при формировании постменопаузального метаболического синдрома // Материалы науч-практич межрегион конференции - «Новосибирск, 2005 - С 168-169

54 Федорова Е Л , Нестеренко Е В , Руяткина Л А, Бондарева 3 Г , Руяткин Д С Гормонпродуцирующая функция яичников у женщин молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией и шпемической болезнью сердца // Клиническая медицина - 2005 - № 2 - С 40-43

55 Беленький Д И, Бондарева 3 Г, Федорова Е Л, Ганюков В И Атеросклероз венечных артерий сердца и общий холестерин плазмы крови у мужчин и женщин // Клиническая медицина - 2006 - № 5 - С 63-65

56 Fedorova Е , Bondareva Z, Rujatkina L, Vaskma E Diagnosis of postmenopausal metabolic syndrome any added value m the evaluation of cardiovascular risk? // Sixteenth European meeting on hypertension - ABSTRACT Book, -Madrid, 2006 S 146, 4A 6 -J ofHypertens -2006 - Vol 24 (suppl 4)

57 Федорова E Л , Нестеренко E В , Руяткин Д С , Руяткина Л А , Бондарева 3 Г Взаимосвязи антропометрических, гемодинамических и

инсулин-глюкозыых характеристик у здоровых женщин и больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца с учетом возраста и уровней эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона // От диспансеризации к высоким технологиям материалы рос нац конгр кардиологов // Кардиоваскуляр терапия и профилактика - 2006 - № 5-6, приложение

58 Федорова Е Л, Руяткин Д С, Бондарева 3 Г, Руяткина Л А Особенности анти- и прооксидантного статуса у женщин в зависимости от наличия артериальной гипертензии и функционального состояния яичников // От диспансеризации к высоким технологиям материалы рос нац конгр кардиологов // Кардиоваскуляр терапия и профилактика - 2006 - № 5-6, приложение

59 Бондарева 3 Г, Федорова Е Л Ишемическая болезнь сердца у женщин патогенетические особенности формирования и клинического течения / - Новосибирск Наука, 2006 - 210 с

60 Федорова Е Л, Руяткин Д С, Бондарева 3 Г Анти- и прооксидант-ный статус женщин в зависимости от наличия артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и функционального состояния яичников // Актуальные проблемы профилактической медицины Материалы 1-й гор на-уч-практ конф врачей - Новосибирск, 2007 -С 61-62

61 Федорова Е Л, Руяткина Л А, Бондарева 3 Г Антропометрические и гемодинамические параметры и их корреляционные взаимосвязи у здоровых женщин и больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца в зависимости от уровней фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола // Актуальные проблемы профилактической медицины Материалы 1-й гор науч -практ конф врачей - Новосибирск, 2007 - С 62-64

62 Федорова Е Л , Руяткина Л А , Бондарева 3 Г , Васькина Е А Ин-сулин-глюкозные параметры у здоровых женщин и больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца в зависимости от возраста и уровней фолликулостимулирующего гормона// Кардиология -2007 -№2 -С 9-14

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление, САД - систолическое, ДАД - диастолическое

АО - абдоминальное ожирение

АОА - антиоксидантная активность сыворотки крови

БИ - уровень базального инсулина

ВЭМ - велоэргометрия

ГИ - гиперинсулинемия

Г/И - отношение глюкоза/инсулин

ДЛП - дислипопротеинемия

ДЭ - дисфункция эндотелия

Е2 - эстрадиол

ЗГТ - гормонзаместительная терапия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентностъ КА - коэффициент атерогенности

ЛПВП, ЛПНП - липопротеиды высокой плотности, низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МС - метаболический синдром

НОМА-Я - индекс инсулинорезистентности

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НУО - нарушение углеводного обмена

ОБ, ОТ - окружность бедер, окружность талии

ОС - оксидативный стресс

ОТ/ОБ - соотношение окружности талии к окружности бедер ПОА - прооксидантная активность сьюоротки крови СГТТ — стандартный глюкозо-толерантный тест СД - сахарный диабет ТГ - триглицериды

ФСГ - фолликулоетимулирующий гормон

ХС, ОХС, а-ХС - холестерин, общий холестерин, а-холестерин

ЧПЭС - чреспищеводный тест предсердной стимуляции

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХОКГ - эхокардиография

Подписано в печать 14 09 07 г Формат 60 х 84/16 Уст печ л 2,0 Тираж 100 экз Изд. № 23п/07 Заказ № 276п

Оригинал-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМУ г Новосибирск, ул Залесского, 4 Тел (383)225-24-29 Е-тай аЬтеЛздаКЭшпЫегт

Отпечатано в типографии НГМУ г Новосибирск, ул Залесского, 4 Тел (383)225-24-29

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Артериальная гипертензия (АГ) и ишемичсская болезнь сердца (ИБС) все ещё удерживают лидерство в печальной статистике смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как в целом по России, так и в городе Новосибирске (Аронов Д. М., 2000; Гафаров В. В., 2000; Оганов Р. Г., 2000). Хотя ИБС и инфаркт миокарда (ИМ) у женщин возникают примерно на 10 лет позже, чем у мужчин (Lerner D. L. et al., 1986), темпы роста этой болезни у женщин более высокие (Беленков Ю. Н., 2002; Кобалава Ж. Д., 2004, 2006; Мазур Н. А., 2006; Balady G., 2000; Nequin N. D., 2000; Rapisarda А., 2002; Kumru S., 2005; Vural Р., 2005).

Большинство исследователей связывают эти неблагоприятные тенденции с накоплением факторов риска в женской популяции, таких как АГ, нарушения липидного спектра крови, курение, избыточный вес, потеря эстро-генной защиты в период постменопаузы (Чурина С., 1983; Гафаров В. В., 2000; Карпов Р. С., Мордовии В. Ф., 2003; Кобалава Ж. Д., 2004; Kaski J., 2000). Большое значение в развитии и прогрессировании ИБС у женщин уделяется, в отличие от мужчин, метаболическим отклонениям гомеостаза, в частности, углеводного (Доборджигинидзе Л. и др., 1996; Соколов Е. И., 1996; Куимов А. Д. и соавт., 2002; Manson J. et al., 1991; Douglas Р. et al., 1996; Kanncl W. et al., 2000).

Пристальное внимание в последние годы привлекает метаболический дисбаланс с ключевой ролью инсулинорезистентности и компенсаторной ги-перинсулинемии, с которыми связаны дислипидемии (ДЛП) и нарушения углеводного обмена. Наряду с АГ метаболические нарушения способствуют возникновению оксидативного стресса (ОС) и дисфункции эндотелия (ДЭ), играющих значительную роль в темпах прогрессирования процессов атеро-генеза.

Началом ОС, который реализуется через модифицирование липопро-теинов низкой плотности и нарушения метаболизма оксида азота, считается сверхпродукция или нарушенная нейтрализация реактивных метаболитов кислорода (Jarasumene D., 2003). В стимуляции и подавлении способности ней-трофилов нарабатывать РМК принимает участие множество факторов, что определяет сложность их анализа и необходимость обсуждения общей способности жидкой части крови примировать нейтрофилы. В этой связи, для оценки стимуляции/подавления биоцидности нейтрофилов широко используются интегральные показатели: прооксидантная и антиоксидантная активность сыворотки крови (Журавлёва А. И., 1975; Маянский Д. Н. и др., 1996).

У женщин проявления ОС и ДЭ изучали, как правило, в постменопаузе в зависимости от наличия клинических форм атеросклероза, таких как ИБС, либо на фоне проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ), где ключевым звеном в каскаде метаболических и гемодинамических нарушений рассматривалась менопауза. Сравнительные исследования по оценке проявлений ОС и ДЭ у женщин в зависимости от наличия АГ в разных возрастных группах отсутствуют, в том числе на различных этапах формирования эстро-генодефицита. Учитывая резкое увеличение сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе, актуальность изучения ОС и ДЭ не вызывает сомнений.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют об увеличении частоты АГ и ИБС у женщин по мере прогрессировать эстрогендефицита с худшим прогнозом при возникновении ургентных вариантов коронарной патологии наряду со сложностями её диагностики. Считается, что женские половые гормоны оказывают протективную роль в отношении нарушений ли-пидного спектра сыворотки крови, углеводного обмена, защиты эндотелия.

В то же время не существует проспективных контролируемых исследований, однозначно подтверждающих эффективность ЗГТ в профилактике ССЗ. При этом очевидна условность переноса результатов ЗГТ на изменения гормонального фона женщины при отсутствии модели естественного появления постменопаузалыюй гипертензии. В этой ситуации неясно, насколько увеличение сердечно-сосудистого риска связано с недостаточностью эстрогенов, а насколько с другими воздействиями, в том числе возрастными изменениями этого периода (Гиляревский С. Р., 2004; Подзолкова Н. М., Подзол-ков В. И., 2004; Stampfer М. J. et al., 1991; Holdright D., 1998; Hullcy S. et al., 1998).

Недостаточно сведений и об особенностях течения ИБС у женщин разного возраста, касающихся предынфарктного периода, клинической манифестации инфаркта миокарда, его осложнений, прежде всего фатальных, определяющих в конечном итоге высокую смертность женщин от этого заболевания, особенно в возрасте старше 60 лет, значительно превышающую таковую у мужчин (Арутюнов Г. П., 1995; Беленков Ю. Н., 2002; Мазур Н. А., 1985, 2006; Мареев В. Ю., 2002; Levy D., 1993; Wilkinson Р. et al., 1994; Hochman J. et al., 1999).

Таким образом, имеющиеся в литературе сведения по обозначенной проблеме немногочисленны, отрывочны и во многом противоречивы, что и определило цель настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ — изучить патогенетические и клинические особенности артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у женщин в зависимости от гормонального профиля и возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить антропометрические параметры у женщин с АГ и ИБС в зависимости от функциональной активности яичников и возраста;

2. Оценить вклад инсулинорезистентности в развитие метаболических нарушений у женщин с АГ и ИБС в зависимости от уровней фолликулости-мулирующего гормона, эстрадиола и возраста;

3. Изучить показатели липидного спектра крови у женщин, больных АГ и ИБС, в зависимости от функционального состояния яичников и возраста;

4. Исследовать анти- и прооксидантную активность сыворотки крови, окисляемость липопротеинов низкой плотности и содержание метаболитов оксида азота сыворотки крови у больных АГ и ИБС женщин в зависимости от функциональной активности яичников и возраста;

5. Изучить взаимосвязи антропометрических, метаболических и гемо-динамических показателей с характеристиками функционального состояния яичников у больных АГ и ИБС молодого и среднего возраста;

6. Оценить информативность нагрузочных тестов (ВЭМ и ЧПЭС) и суточного мониторирования ЭКГ в верификации диагноза ИБС у женщин, сопоставив их результаты с данными коронароангиографии;

7. Изучить клиническое течение ИБС и ИМ у женщин разного возраста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые оценена роль антропометрических параметров в возникновении метаболических нарушений у женщин в зависимости от функционального состояния яичников. У больных АГ с сохраненной эстрогенпродуцн-рующей функцией яичников отмечается достоверное пропорциональное повышенное отложение жира как в абдоминальной, так и в илеофеморалыюй областях, а при развитии эстрогенного дефицита избыток массы тела трансформируется в ожирение андроидного характера.

У пациенток молодого и среднего возраста с верифицированным диагнозом ИБС на фоне АГ имеет место андроидное ожирение независимо от уровней ФСГ и эстрадиола.

2. Установлено наличие умеренной гиперинсулинемии / инсулинорезистентности по параметрам БИ и индекса НОМА-Я у женщин с АГ в пери- и постменопаузе, более выраженной у пациенток 46-59 лет.

У пациенток с верифицированным диагнозом ИБС показатели базаль-ной инсулинемии, индекса НОМА-Я и гликемии сравнимы с таковыми у больных АГфсг>зо и Е2<80 и достоверно отличаются от соответствующих параметров у женщин без сердечно-сосудистой патологии в пери- и постменопаузе.

3. Показано, что формирование дислипидемии стартует в ситуации гормонального дисбаланса. У женщин с АГ и ИБС при наличии пери- и постменопаузы гипертриглицеридемия и гипоальфахолестеринемия в большей степени, чем гиперхолестеринемия способствуют развитию этих заболеваний.

4. Впервые выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи инсу-лин-глюкозных и липидных характеристик с антропометрическими и гемо-динамическими параметрами у больных АГ и ИБС женщин в зависимости от возраста и гормонпродуцирующей функции гипофиза и яичников. Эти взаимоотношения обнаружены как при нормальной секреции фолликулостиму-лирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола (Е2), так и при их дисбалансе в молодом и среднем возрасте, усиливающиеся при повышении уровня гонадо-тропина.

5. Впервые у больных АГ и ИБС выявлена достоверная положительная корреляционная зависимость увеличения метаболитов оксида азота от уровней ФСГ и отрицательная — с эстрадиолом. Зафиксированы достоверные положительные корреляционные взаимоотношения показателей базальной ин-сулинемии, индексов Г/И, НОМА-Я и прооксидантной активности сыворотки крови у больных АГ с естественной менопаузой, что указывает на тесную взаимосвязь инсулинорезистентности (ИР) и прооксидантного статуса в условиях формирования постменопаузалыюго метаболического синдрома (МС).

6. Впервые продемонстрировано приоритетное влияние ИР и абдоминального жироотложения среди других метаболических и гемодинамических компонентов МС на окисляемость липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и величину показателей оксида азота (№)х) у больных АГ и ИБС женщин, очередность влияния которых зависит от функционального состояния яичников.

7. Впервые доказаны преимущества суточного мониторирования ЭКГ, высоко коррелирующего с данными коронароангиографии по сравнению с ВЭМ и ЧПЭС, в верификации диагноза ИБС у женщин.

8. Показаны особенности течения ИБС, в том числе инфаркта миокарда в определенные десятилетия жизни женщины. Особенно высока летальность у женщин в восьмом десятилетии жизни, причем в этом возрасте отмечается и самая высокая частота заболеваемости повторными крупноочаговыми и трансмуральными некрозами, тогда как мелкоочаговые инфаркты миокарда, в том числе повторные, выявляются у пациенток в возрасте от 80 до 89 лет, что чаще, чем у женщин до 60 лет.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Обоснована необходимость комплексной оценки антропометрических характеристик, показателей углеводного и липидного обменов у женщин молодого и среднего возраста с учетом гормонального профиля.

Полученные данные о приоритетном влиянии на окисляемость ЛПНП и величину показателей ЬЮх индексов локального жироотложения в рамках комплекса признаков МС подтверждают необходимость тщательной диагностики и коррекции абдоминальной формы ожирения и подчеркивают роль показателей окружности талии (ОТ) и соотношения ОТ/ОБ как важных прогностических маркеров реализации оксидативного стресса.

Выявленные корреляционные связи прооксидантной активности (ПОА) с инсулинемией и индексом НОМА-Я расширяют возможности прогнозирования развития дисбаланса анти- и прооксидантных систем крови с помощью базальных инсулин-глюкозных показателей.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных АГ и ИБС женщин андроидное жироотложение, инсули-норезистентность/гиперинсулинемия развиваются и прогрессируют в тесной связи с функциональным состоянием яичников и возрастом.

2. У пациенток с верифицированной ИБС отмечаются гипертриглице-ридемия и гипо-альфа-холестеринемия в большей степени, чем гиперхоле-стеринемия, способствующие развитию ИБС у женщин молодого и среднего возраста при констатации у них по уровням ФСГ перименопаузы, а также прогрессировании эстрогендефицита. I

3. У больных АГ и ИБС женщин выраженный эстрогенодефицит усугубляет дисбаланс анти- и прооксидантного статуса независимо от условий наступления менопаузы.

4. Наиболее информативным методом верификации диагноза ИБС у женщин, высоко коррелирующим с данными коронароангиографии, является суточное мониторирование ЭКГ.

5. Клинические проявления ИБС у женщин, в том числе инфаркт миокарда, протекают атипично. Наиболее неблагоприятным оказалось восьмое десятилетие в жизни женщины, отличающееся наибольшей частотой заболеваемости крупноочаговыми и трансмуральными инфарктами миокарда, тяжестью осложнений, обеспечивающих высокий процент летальных исходов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в учебные программы кафедры неотложной терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей НГМУ и курса клинической и неотложной эндокринологии ФПК и ППВ при кафедре внутренних болезней с пропедевтикой внутренних болезней педиатрического факультета НГМУ, а также в лекционный и практический курс кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии НГМУ. Итоги диссертационной работы внедрены в практику отделения эндокринологии МУЗ ГКБ №1 и кардиореанимационного отделения МУЗ ГКБ №34 города Новосибирска.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 62 работы.

Основные положения диссертационной работы представлены на Европейских конференциях Международной эпидемиологической ассоциации (Германия, 1997; Италия, 1999); Интернациональном Конгрессе по Приполярной медицине (Норвегия, 2000); научном семинаре «Рост ИБС в Центральной и Восточной Европе: стресс и поло-зависимые факторы» (Будапешт, 2000); 9-м Европейском гастроэнтерологическом симпозиуме (Амстердам, 2001); 5-й Интернациональной конференции по превентивной кардиологии (Япония, 2001) и ряде международных семинаров.

Основные результаты работы доложены на Всесоюзных и Российских научно-практических конференциях - «Актуальные вопросы профилактики неинфекционных заболеваний»; Конгрессах кардиологов России и стран СНГ (Москва, 2001, 2004, 2005, 2006; Санкт-Петербург, 2002; Новосибирск, 2002); на 8-й сессии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2004); на 12, 13, 14 и 15-й научно-практических конференциях врачей - «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006), а также на региональных конференциях в Сибири (Барнаул, 2002; Красноярск, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов - «От центра к регионам» (Томск, 2004), Европейском конгрессе гипертонологов (Мадрид, 2006). Апробация диссертации состоялась 23 июня 2007 г. на заседании проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМУ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Содержание диссертации изложено на 269 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Характеристика обследованных пациентов, дизайн и методы исследования», 7 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Указатель литературы включает 133 работы отечественных и 494 работы иностранных авторов. Работа иллюстрирована 71 таблицей и 52 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Особенностью АГ у женщин молодого и среднего возраста является наличие комплекса достоверных взаимодействий, в рамках которого антропометрические и метаболические характеристики значимо определяют повышение параметров артериального давления в зависимости от функционального состояния яичников, условий наступления менопаузы и возраста.

1.1. У больных АГ женщин уровни ФСГ и эстрадиола в условиях климактерического дисбаланса содружественно с возрастом способствуют трансформации избыточного отложения жировой ткани от пропорционального до висцерального, а у пациенток с АГ в сочетании с ИБС абдоминальное ожирение имеет место независимо от функционального состояния яичников.

2. У больных АГ и ИБС женщин информативными характеристиками инсулинорезистентности и гиперинсулинемии являются уровень базалыюй инсулинемии и индекс НОМА-Л. Установлено наличие умеренной гиперинсулинемии /инсулинорезистентности у женщин с АГ в пери- и постменопаузе, более выраженной у пациенток 46-59 лет. У пациенток с верифицированным диагнозом ИБС показатели инсулинорезистентности соответствуют таковым у больных АГ с выраженным эстрогендефицитом.

3. Дислипопротеинемия у пациенток с АГ стартует в условиях гормонального дисбаланса, прогрессирует с возрастом и формированием эстроген-дефицита. С присоединением ИБС на фоне АГ определяющими нарушениями липидного спектра крови у обследованных женщин являются гипертриг-лицеридемия и гипо-альфа-холестеринемия.

4. У женщин молодого возраста без АГ и ИБС дисбаланс анти- и про-оксидантных систем крови развивается в условиях хирургической постменопаузы: прогрессирующее снижение АОА при выраженном эстрогенодефици-те сочетается со снижением концентрации метаболитов оксида азота. Кроме указанных изменений физиологическая пери- и постменопауза у женщин среднего возраста характеризуется повышением пероксидации ЛПНП. При выраженном эстрогенодефиците дальнейшее уменьшение уровней Ж)х и повышение концентрации МДА сопровождается увеличением ПОА, отражая формирование оксидативного стресса.

4.1. У больных АГ женщин достоверное повышение окисляемости ЛПНП отражает наличие оксидативного стресса. Многократное повышение уровней ЫОх положительно коррелирует с уровнями ФСГ, в пери- и постменопаузе отрицательно с уровнями эстрадиола, при сформировавшемся выраженном эстрогендефиците положительно с длительностью АГ.

5. У больных АГ и ИБС положительные корреляции ПОА с инсулином, индексом НОМА-Я свидетельствуют о прямых взаимосвязях гиперинсули-немии/ инсулинорезистентности с прооксидантным статусом. Воздействие абдоминального ожирения и инсулинорезистентности на окисляемость ЛПНП и показатели 1МОх характеризуется очередностью и различной силой влияния в зависимости от функционального состояния яичников. У больных с ФСГ<30 МЕ/л основной вклад в пероксидацию ЛПНП и концентрацию Ж)х вносят индексы локального жироотложения (ОТ и ОТ/ОБ); при повышении ФСГ более 30 МЕ/л основное значение имеют показатели гиперинсу-линемии/ инсулинорезистентности (БИ, НОМА-Я).

6. Суточное мониторирование ЭКГ является наиболее оптимальным методом верификации диагноза ИБС у женщин, высоко коррелирующим с результатами коронарографии (г=+0,87) по сравнению с ВЭМ (г=+0,54) и ЧПЭС (г=+0,76).

7. ИБС у женщин, в том числе и ИМ, более чем в половине случаев течет атипично. Особенно неблагоприятным в «коронарном» отношении для женщин оказалось восьмое десятилетие жизни, отличающееся наибольшей частотой заболеваемости трансмуральными и крупноочаговыми инфарктами миокарда, сопровождающимися тяжелыми осложнениями, обеспечивающими высокий процент летальных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин молодого и среднего возраста, больных АГ, показано измерение ОТ и вычисление соотношения ОТ/ОБ, как клинических маркеров ГИ/ИР и ДЛП.

2. Индекс ОТ/ОБ приемлем как для когортных исследований, так и в практике врача с целью получения информации о наличии или отсутствии в каждом конкретном случае андроидного типа ожирения.

3. Обоснована биохимическая диагностика инсулинорезистентности у женщин с артериальной гипертензией с помощью определения базальной ин-сулинемии (более 11 мкЕд/мл) и индекса НОМА-Я.

4. Изменения индекса глюкоза/инсулин более торпидны и менее информативны, чем индекса НОМА-Я в выявлении инсулинорезистентности.

5. Рекомендовано определение уровней эстрадиола у здоровых женщин в постменопаузе для ранней оценки формирующегося дисбаланса анти- и прооксидантных систем крови.

6. Обоснована целесообразность определения метаболитов оксида азота сыворотки крови у женщин с АГ в составе метаболического синдрома с целью биохимической оценки напряженности оксидативного стресса и наличия дисфункции эндотелия у этой категории пациенток как патогенетических факторов ИБС.

7. С целью верификации диагноза ИБС у женщин при невозможности выполнения нагрузочных проб и коронароангиографии доступным и достаточно информативным методом является суточное мониторирование ЭКГ в условиях обычной жизнедеятельности пациентки.