Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Патогенетические факторы формирования нарушения деятельности сердца при инсулиннезависимом сахарном диабете, ишемической болезни сердца и абдоминальном ожирении

На правах рукописи

^^Гб од

17 Ш! 2001

Колбина Марина Владимировна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ

НАРУШЕНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СЕРДЦА ПРИ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ, ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА II АБДОМИНАЛЬНОМ

ОЖИРЕНИИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск - 2002

Работа выполнена в Омской государственной медицинской академии

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор Д.А. Поташов

доктор медицинских наук, профессор В.Т. Долгих

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

1. Доктор медицинских наук, профессор A.B. Шлычков

2. Доктор медицинских наук, профессор Г.В. Лисаченко

Ведущая организация: Челябинская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится 2002 г. в У^часов

на заседании диссертационного Совета

К. 208.065.01 в Омской государственной медицинской академии по адресу: 644099, г. Омск, ул. Ленина, 12

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии (644099, г. Омск, ул.'Ленина,

12)

Автореферат разослан " ^ ^¿¿U- 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

И.Г. Ваганова

Р У/Г. /(, О, XI-*, С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет, особенно инсулшшезаписимый (ИНСД), является одной из наиболее серьезных медико-социальных проблем в большинстве развитых стран мира (М.И. Балаболкин, 1997-1999; И.И. Дедов с соавг., 1998; Я. 10. Кондратьев, 1998 и др.), так как приводит к раннему снижению трудоспособности и инвалидизации населения и сопровождается развитием множества осложнений. По данным многочисленных исследований (A.A. Александров, 1999; W.D.Kannel, 1979; L. Rutter, 1985; S. Haffner, 1998 и др.), наиболее частой причиной смерти пациентов с ИНСД являются сердечно-сосудистые.заболевания, в том числе и коронарная патология. Нередко исследователи сталкиваются с более тяжелым течением ишемической болезни сердца (ИБС) и ранним развитием ее осложнений у больных ИНСД. Это может быть обусловлено токсическим влиянием высоких уровней гликемии на кардиомиоциты, нейроциты, эндотелиоциты, а так же неферментного гликирования протеинов (М. И Балаболкин, 1999; S.M. Haffner, 1998; L.D. Monti, 1999).

В последние годы принято считать, что имеется патогенетическая общность нарушений, лежащих в основе ИНСД, абдоминального ожирения, артериальной гипертензии и дислигшдемии в рамках так называемого метаболического синдрома. Полагают, что в основе данных нарушений лежит резистентность периферических тканей к инсулину (М.И. Балаболкин, 1997; Ю. В. Зимин, 1998; G. М. Reaven, 1988), а развитие ИНСД, артериальной гипертензии и ИБС реализуется через гипсринсулинемию и нарушение липидного и углеводного обменов.

В то же время, другие исследователи (F.W.J. Sobey, 1989; R.A.De Fronzo, 1992;. P. Westermark, 1992; C.N. Hales, 1992) отмечают, что ИНСД развивается только при истощении островкового аппарата поджелудочной железы, возникающего под влиянием наследственной предрасположенности и действия факторов внешней среды. При этом создается ложное впечатление о наличии гиперинсулинемии, так как иммунорадиометрические методы не являются совершенными и дают наряду с инсулином перекрестные реакции с проинсулинами.

Кроме того, не окончательно изученным остается вопрос о роли гиперинсулинемии в развитии атерогенной дислипидемии и атеросклероза при ИБС и ИНСД.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным изучить патогенетические взаимосвязи между абдоминальным ожирением, ИБС

и ИНСД и сопоставить значимость нарушений в липидпом и углеводном обменах, при сочетании указанной патологии. По нашему мнению, это позволит разработать дифференцированные подходы к диагностике и оптимизировать патогенетически обоснованную терапию у данной категории пациентов.

Цель исследования.

Выявить нарушения в углеводном и липидном обменах и оценить их роль в формировании клинико-функциональных изменений сердца у больных ИБС и ИНСД при абдоминальном ожирении.

Задачи исследования:

1. Установить факторы, влияющие на формирование нарушения деятельности сердца у больных ИБС, ИНСД и абдоминальным ожирением при наличии инсулинорезиетентности.

2. Оценить состояние углеводного и липидного обменов у пациентов с ИБС, ИНСД и абдоминальным ожирением.

3. В условиях эксперимента на целостном организме и изолированном изоволюмически сокращающемся сердце крыс с ИНСД и ожирением оценить функционально-метаболические и морфологические нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна.

Выявлено отсутствие выраженного нарушения функции бета-клеток поджелудочной железы при ИБС и ИНСД. Установлена ведущая роль инсулинорезистентноети периферических тканей в развитии нарушений углеводного и липидного обменов при данной патологии.

Впервые отмечено, что у пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением без признаков явного сахарного диабета имеются значительные нарушения в углеводном обмене, что подтверждается увеличением уровня инсулинемии и повышением гликировашгого гемоглобина.

Показано, что атерогеиность липидограммы при сочетании ИБС и ИНСД в большей степени определяется снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности.

Экспериментальными исследованиями на целостном организме и изолированном сердце крыс с ИНСД и ожирением впервые установлен характер функционально-метаболических и морфологических нарушений со стороны сердца, что проявляется снижением сократительной способности в ответ на увеличение частоты сокращений, нарушением диастолического расслабления миокарда и высокой его чувствительностью к гипоксии.

Теоретическое и практическое значение работы.

Полученные результаты указывают на необходимость своевременного выявления, профилактики и коррекции нарушений углеводного и липидного обменов у лиц, имеющих факторы риска развития абдоминального ожирения, ИБС и. ИНСД.

Комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением позволит правильно оценить потенциальные или уже имеющиеся изменения, со стороны показателей углеводного и липидного обменов, а также функционального состояния сердца с целью подбора наиболее эффективного, метода лечения и профилактики развития осложнений заболевания.

Полученные данные имеют значение для развития фундаментальных исследований по изучению природы нарушений функции сердца при ИНСД и ожирении и вкладу гипергликемии, дислипидемии, гипоксии и ацидоза в снижение компенсаторно-приспособительных возможностей диабетического сердца.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. У больных ИБС и ИНСД с признаками абдоминального ожирения имеются значительные изменения в углеводном и липидном обменах, которые являются следствием инсулинорезистентности периферических тканей. В то же время, при -ИНСД и абдоминальном ожирении в большинстве случаев отсутствует нарушение инкреторной функции поджелудочной железы.

2. У пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением имеют место эпизоды "неконтролируемой" гипергликемии, что подтверждается повышением уровня гликированного гемоглобина при нормогликемии натощак и нормальной толерантности к глюкозе.

3. Больные, имеющие сочетание ИКС, ИНСД и абдоминального ожирения, подвержены более высокому риску . сердечнососудистых осложнений в связи с увеличением атерогенности липидограммы не только за счет повышения атерогенных

■ фракций липопротеидов, но и выраженного снижения антиатерогенного компонента.

4. При ИНСД и ожирении отмечается выраженное снижение ' сократительцой функции миокарда и нарушение метаболизма

сердца, которые особенно проявляются при увеличении нагрузки и повреждающем действии гипоксии. - -

Внедрение результатов, исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения

эндокринологии Больницы скорой медицинской помощи № 2 и кардиоинфарктного отделения Городского клинического кардиоревматологического диспансера города Омска, а также используются в преподавании на кафедрах внутренних болезней № 2 с курсом поликлинической терапии и патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии Омской государственной медицинской академии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на II Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием (Москва, 2001), на Международном симпозиуме " Медицина и охрана здоровья" (Тюмень, 2001), на Российской конференции "Фундаментальные науки - практике здравоохранения" (Омск, 2001), на обществе терапевтов и патофизиологов (Омск, 2002).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 130 страницах печатного текста, иллюстрирована 25 таблицами, 17 диаграммами, 2 схемами, 11 микрофотографиями.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинический раздел исследования. Обследовано 60 больных, находившихся на лечении в кардиоинфарктном отделении городского клинического кардиоревматологического диспансера и

эндокринологическом отделении больницы скорой медицинской помощи № 2 в период с 1999 по 2001 годы. При проведении исследования все пациенты были подразделены на две группы: I - пациенты, находившиеся на лечении с диагнозом ИБС. Стенокардия напряжения, ФК 1-И. Ожирение. II - пациенты с диагнозом ИБС. ИНСД. Ожирение. Все обследованные больные были мужского пола в возрасте от 40 до 63 лет. Преобладала продолжительность заболевания от 5 до 10 лет. Группы исследования были сопоставимы по наличию сопутствующей патологии. У всех пациентов имелись признаки ожирения по абдоминальному типу. Контрольную группу составили 20 практически здоровых мужчин.

Общеклиничесте методы исследования. У всех пациентов проводился

сбор анамнеза с помощью специально разработанной анкеты, включавшей в себя выявление факторов риска развития ишемической болезни сердца, абдоминального ожирения, инсулиннезависимого сахарного диабета, динамику развития заболевания, оценку терапии имеющейся патологии. Кроме того, проводилось объективное обследование больных.

Антропометрические методы. Для выявления абдоминального ожирения оценивались индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ). Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, характер распределения жировой ткани определяли с помощью коэффициента отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ ОБ). Величина ОТ/ОБ более 1,0 у лиц мужского пола свидетельствовала об абдоминальном типе ожирения. ИМТ рассчитывали как отношение массы тела в. кг к росту в см, возведенному в квадрат. Согласно рекомендациям ВОЗ (1997) нормальная величина ИМТ колеблется от 18,5 до 25 кг/м2. ИМТ, составлявший 25-29,9 кг/м2, оценивали как избыточную массу тела, 30 и более — как ожирение.

Биохимические методы. Содержание глюкозы в капиллярной крови и сыворотке венозной крови определяли глюкозооксидазным методом с помощью стандартных наборов "Фотоглюкоза" и на гдюкометре One Touch фирмы Johnson & Johnson. Лактат исследовали энзиматическим методом с иомощыо стандартных наборов фирмы "Ольвекс". Иируват определяли колориметрическим методом (П.М. Бабаскин, 1976). Для долгосрочной оценки состояния углеводного обмена исследовали уровень гликиропанного гемоглобина колориметрическим методом (N. Simojo, 1986). Изучение липидного спектра крови включало определение содержания общего хрлестерииа, григлицеридов, липопротеидов высокой плотности стандартными наборами фирмы "Ольвекс", концентрацию липопротеидов очень низкой плотности, липопротеидов низкой плотности и коэффициент атерогенности рассчитывали на основании показателей основных липидных фракций по формуле Фридвальда (А.Н. Климов, 1983).

Радиоиммунологические методы. Содержание в сыворотке крови иммуннореактивного инсулина определяли стандартными радиоиммунными наборами "Инсулин" фирмы "Лабодия" (Швейцария), С-пептида наборами "Лабодия" (Швейцария), кортизола - наборами "Иммуинотех" (Чехия).

Экспериментальные методы исследования Моделирование инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) было проведено у новорожденных белых крысят по В. Portha et al.(1979). Ei первые сутки

после рождения крысята получали стрептозотоцин (Upjohn, США) внутривенно 100 мкг/г в 25 мкл нитратного буфера (0,05 ммоль/л, рН 4,5). Со 2-го дня определяли глюкозурию тсст-полосками Биоскан. Для дальнейшего исследования были отобраны животные с выраженной степенью глюкозурии на +++ или ++-Н-. Крыс помещали в стандартные условия: двенадцатичасовой световой день, температурный режим 22 + 3°С и отлучали от матери на 21-й день. С целью моделирования абдоминального ожирения у диабетических крыс нами была разработана специальная диета с повышенным содержанием жиров: белки - 8%, жиры - 30%, углеводы - 62% от общей суточной калорийности.

Контрольную группу составили 30 беспородных крыс, которые в первые сутки после рождения получили 25 мкл цитратного буфера (0,05 ммоль/л, рН 4,5).

Эксперименты на целостном организме. У всех опытных и контрольных животных исследовали уровень гликемии, гликированного гемоглобина, лактата, пирувата, инсулина, С-пептида и кортизола, оценивали липидный профиль по методикам, указанным выше. Кроме того, проводился забор абдоминального жира из сальника и брыжейки кишечника с последующим определением его общей массы для оценки степени абдоминального ожирения.

Эксперименты на изолированном сердг/е. Извлекали сердца из грудной полости, помещали их и охлажденный до 2-4 "С раствор Кребса -Хензелайта и частично удаляли предсердия. Аорту фиксировали tía канюле для изолированных сердец, в левый желудочек вводили латексный баллончик постоянного объема, соединенный с оригинальным тензометрическим датчиком. Механические колебания внутрижелудочкового давления преобразовывались в электрические с помощью аналого-цифрового преобразователя и регистрировались IBM-совместимым персональным компьютером и самописцем Н338-4П.

Перфузию сердец осуществляли раствором Крсбса-Хензелайта, насыщенным карбогеном (95% 02 и 5% СОг ) под давлением 70 мм рг. ст. при температуре 37°С и рН 7,33-7,36. Работа сердец с частотой 240 мин"' достигалась посредством подачи импульсов от электростимулятора ЭС-50-1. После истечения 30 минут, необходимых для стабилизации работы сердца, регистрировали динамику внутрижелудочкового давления рассчитывали силовые и скоростные показатели (систолическое, диастолическое, развиваемое давление, скорость сокращения и расслабления миокарда левого желудочка). Одновременно производился забор проб перфузата, прошедшего через

коронарное русло. В нем определяли концентрацию глюкозы,, лактата, пирувата. Затем рассчитывали потребление глюкозы и выделение лактата и пирувата 1 кг сухой массы миокарда за 1 минуту на 1 мм рт. ст. развиваемого давления. В коронарном перфузате определяли активность АсАТ, затем рассчитывали потерю фермента 1г сухой массы миокарда за 1 час.

Изучение функциональных возможностей и резервов миокарда и его устойчивость к повреждающим факторам осуществляли путем увеличения частоты сердечных сокращений с 240 до 300, 400, 500 мин"1 с целыо выявления дефекта диастолы и роста диастолического давления в леном желудочке.

Гистоморфологические методы исследования. Материал забран от 5 беспородных крыс с ИНСД и ожирением, 3 животных составили группу контроля. Крыс наркотизировали калипсолом внутрибрюшинно и проводили дскапитацию и торакотомию. Сердце извлекали из грудной полости и останавливали на льду. Материал фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин. Для обзорных светооптических исследований срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином. Отдельные срезы окрашивали гистохимическими методами: ШИК-метод в стандартной прописи с контролем тестикулярной гиалуронидазой для выявления нейтральных гликозаминогликанов. Для обнаружения липидных субстанций использовались Судан III и Судан IV на срезах, приготовленных на замораживающем микротоме. Оценка патоморфологических изменений в срезах проводилась на микроскопе МБИ-15 с последующим фотографированием.

Статистические методы исследования. Для обработки результатов клинических, биохимических, радиоиммунологических исследований использовали методы вариационной статистики с определением средней арифметической (М), ее ошибки (т) и достоверности различий между средними и относительными величинами (р) по критерию Стыодента (t) с использованием IBM-совместимого персонального компьютера и программы Excel 7,0. Кроме того, был проведен корреляционный анализ различных показателей и вычисление коэффициента корреляции (г). Достоверность полученных значений корреляций оценивалась по таблице Стыодента с определением показателя статистической достоверности (р).

Радиоиммунные исследования выполнялись в лаборатории радиоиммунных исследований (зав. - А.В.Казакова), консультации по проведению биохимических исследований проводились в

биохимическом отделе (руководитель — д.м.н., профессор В.Е. Высокогорский) ЦНИЛ ОГМА (руководитель - д.м.н., профессор Т.И. Долгих). Забор и обработка морфологического материала выполнен под руководством д.м.н., профессора В.В.Семченко. Консультации по патоморфологическому разделу исследования проводились д.м.н., профессором В.П. Коневым.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для выявления инсулинорезистентности в исследуемых группах больных нами определялся индекс Саго как отношение уровня глюкозы венозной крови натощак (ммоль/л) к уровню иммунорсактивного инсулина (мкЕд/мл). Об инсулинорезистентности свидетельствовало повышение индекса Саго более 0,33. Принято считать, что наиболее значительное повышение индекса глюкоза/инсулин отмечается при значительной инсулинорезистентности. Значения индекса Саго у больных исследуемых групп были достоверно повышены по отношению к контролю, что свидетельствует о наличии периферической инсулинорезистентности. При этом во II группе отмечалось значительное достоверное повышение значения индекса Саго по отношению к контролю (в 6,7 раза) и I группе исследования (в 2,5 раза). При проведении корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи в обеих группах исследования между индексом Саго и индексом массы тела: I - (г=+0,79; р<0,001); II - (г=+0,81; р<0,01); увеличенной окружностью талии (г=+0,78; р<0,001), (г=+0,70; р<0,01); отношением окружности талии к окружности бедер увеличенным показателем ОТ/ОБ (г=+0,64; р<0,01), (г=+0,74; р<0,01).

Приведенные данные свидетельствуют о наличии у пациентов исследуемых групп признаков резистентности периферических тканей к инсулину, причем они более значительны при сочетании ИБС, ИНСД и абдоминального ожирения.

При изучении показателей углеводного обмена (табл. 1), уровень гликемии натощак как в капиллярной, так и в венозной крови больных , ИБС и абдоминальным ожирением не отличался от контрольных данных. При сочетании ИБС, ИНСД и ожирения уровень гликемии натощак в капиллярной крови был на 95,4% выше, чем в контроле и на 86% выше, чем в I группе исследования.

При исследовании уровня гликемии после нриема пищи было выявлено ее значительное достоверное повышение у пациентов II группы по отношению к контролю (р< 0,001) и I группе обследованных (р<0,001),

в то время как уровень гликемии после приема пищи больных .1 группы достоверно пс отличался от контрольного (р> 0,05). Из приведенных данных следует, что у больных, имеющих сочетание ИБС и ИНСД, отмечается значительное повышение уровня гликемии натощак и, особенно, после приема пищи, что, по-видимому, связано с нарастающей инсулинорсзистентностыо и свидетельствует о значительных нарушениях в углеводном обмене, в то время как при ИБС без ИНСД гликемия после приема пищи находилась на уровне показателей здоровых лиц, что может свидетельствовать об адекватном высвобождении инсулина в ответ на прием пищи.

Таблица 1

Уровень гликемии натощак (УГН), после приема пищи (УГПП) в капиллярной и венозной крови (ммоль/л), НЬА1С (%) у больных I и IIгрупп _(М+т)_

Показатель Контроль (п-20) / группа (п=30) II группа (п=30)

УГН (ммоль/л) капиллярная кровь 4,4+0,64 4,6±0,24*ААА 8,6+0,52***

УГН (ммоль/л) сыворотка венозной крови 4,7+0,68 5,3+0,28*АЛЛ 9,8+0,78***

УГПП (ммоль/л) капиллярная кровь 5,9+0,16 6,0+0,12ллл 12,3+0,79***

НЬА1С ( %) 3,8+0,7 5,1+0,3***ААЛ 11,4+1,0***

Примечание. ***, * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,001;0,05); ААА - достоверность различай между I и II группами (р<0,001)

Уровень НЬЛ1С больных И группы был достоверно повышен по отношению к контролю и значениям данного показателя у пациентов I группы. В то же время, в I группе больных средний уровень НЬА1С был выше (р<0,001), чем у пациентов группы контроля, хотя и находился в пределах нормальных значений (менее 6,5 %) по данным рекомендаций экспертов ВОЗ. Полученные нами результаты о повышении уровня гликированного гемоглобина по отношению к контролю при нормальных значениях гликемии натощак могут свидетельствовать о наличии у этих больных эпизодов повышения гликемии в течение суток, скорее всего после приема пищи, что является фактором риска сердечнососудистой патологии.

При проведении корреляционного анализа у пациентов 1 группы отмечалась сильная положительная связь между уровнем гликированного гемоглобина и повышенным индексом массы тела (г=+0,95; р<0,001), увеличением ОТ/ОБ (г=+0,82; р<0,01), и увеличением окружности талии (г=+0,93; р<0,01). Во II группе была отмечена положительная корреляция между повышением НЬА1С и окружности талии (г=+ 0,65; р< 0,01). В группе контроля выявлялась отрицательная корреляционная зависимость между НЬА1С и индексом массы тела (г=-0,68; р<0,01). Отрицательная связь между НЬА1С и ОТ/ОБ была выражена сильнее (г=-0,88; р<0,001), в то время как между величиной окружности талии и НЬА1С установилась тенденция к положительной корреляционной зависимости. Полученные данные могут свидетельствовать о патогенетической связи между абдоминальным ожирением и нарушениями в углеводном обмене.

Исследование метаболитов углеводного обмена выявило незначительное одинаковое повышение пирувата в сыворотке крови в обеих группах исследования, в то время, как показатель лактата был повышен в большей степени в I группе по сравнению с контролем (3,9+0,8 ммоль/л), чем во II группе (2,9+0,4 ммоль/л). При подсчете соотношения лактат/пируват нами было отмечено его достоверное повышение по отношению к контрольным данным (9,9+0,4) у пациентов в обеих группах исследования: в I группе данный показатель составил 19,7+2,5; р<0,001 а во II - 18,5+2,2; р<0,001. Повышение индекса лактат/пируват происходит в основном за счет более значительного увеличения лактата, что по данным литературы (АЛ. Давыдов, 2000) может свидетельствовать о развитии гипоксии тканей при изучаемых нами состояниях.

До настоящего времени спорным остается вопрос о роли нарушения функции бета-клеток поджелудочной железы в развитии ИНСД. Оценка состояния инкреторной функции поджелудочной железы по данным исследования иммунореактивного инсулина выявила его повышение в I группе в 1,9 раза , во II группе - в 1,8 раза по отношению к контролю Значения С-пептида были увеличены в 2,1 и 1,6 раза соответственно (табл.2).

Анализируя уровни ИРИ и С-пептида в исследуемых группах, следует отметить сходную направленность изменений данных показателей в пределах одной группы. Однако по степени изменений показателей имеются некоторые различия, которые, возможно, объяснимы более длительным периодом полуэлиминации С-пептида по сравнению с ИРИ. На наш взгляд, С-пелтид более полно по сравнению

с ИРИ характеризует инсулинпродуцирующую функцию поджелудочной железы, т. к. содержание ИРИ зависит не только от состояния бета-клеток, но и от скорости метаболизма его в печени и других гормонзависимых тканях. Анализируя полученные результаты, следует отметить, что при сочетании ИКС с ИНСД и ожирением нами не получено убедительных данных, свидетельствующих об истощении островкового аппарата поджелудочной железы, т. к. уровни ИРИ и С-пептида у больных данной группы не были достоверно понижены, а средние показатели были выше, чем у здоровых лиц. Нарушение углеводною обмена с развитием гипергликемии натощак и после приема пищи в сочетании с повышением ИРИ и С-пептида в данном случае может быть следствием нарастающей инсулинорезистентности на уровне печени.

Для оценки активности контринсулярного звена при исследуемой патологии нами изучался уровень кортизола сыворотки крови натощак. По данным литературы при абдоминальном ожирении отмечается гиг/еркоргизолемия, что ведет к снижению чувствительности к инсулину, и усилению глкжонеогенеза (И.И. Дедов, 2000). В нашем исследовании уровень данного гормона во всех группах обследуемых не выходил за границы нормы и достоверно не отличался от контрольных показателей. Значения уровней ИРИ, С-пептида и кортизола представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели гормонов сыворотки крови больных ИБС (1 группа) и ИБС с,

сочетании с ИНСД (11 группа) (М Ня)

Показатель Контроль / группа II группа

ИРМ, нмоль/л 62.2+6,2 120,8+22,0** П 6.6+7.6**

С-пептид, нмоль/л 0,36+0,04 0,79+0,20*** 0,61+0,20***

Кортизол, нмоль/л 482,3+25,3 500,9+57,4 452,4+56,7

Примечание. ***, **, * - достоверность различий по отношению к контролю

(р<0,001; 0,01; 0,05)

При исследовании липидограммы у пациентов с ИБС и ожирением без ИНСД отмечалось достоверное повышение по отношению к контролю уровней триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), очень низкой плотности (ХС-ЛНОНП) и коэффициента атсрогсниости при несколько сниженном

но сравнению с контрольной группой уровне холестерина липоиротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). У больных ИБС, ожирением и ИНСД выявлялось четкое повышение по сравнению с показателями здоровых лиц уровней общего холестерина, триглицеридов, ХС-ЛПОНН, ХС-ЛПНП, коэффициента атерогенности, при значительном снижении уровня ХС-ЛПВП.

Из приведенных данных следует, что у пациентов I и II групп повышены атерогенные фракции липопротеидов и снижена фракция ХС-ЛПВП, в то же время отмечается более выраженное повышение общего холестерина и ХС-ЛПНП в I группе обследованных, а во II группе в большей степени повышены триглицериды и снижен уровень ХС-ЛПВП, хотя достоверных различий по данным показателям между группами не выявлялось. Уровень ХС-ЛПВП во II группе был достоверно ниже, чем в I группе исследования, что свидетельствует о более значительных атерогенных изменениях при сочетании ИБС и ИПСД, которые, вероятно, являются следствием глубоких нарушений в углеводном обмене.

При проведении корреляционного анализа были выявлены четкие взаимосвязи между повышенными уровнями общего холестерина, триглицеридов, липоиротеидов очень низкой плотности и увеличением

Таблица 3

Основные показатели липидного профиля больных в исследуемых группах ____ (М+т) _ _

Показатель Контроль 1 группа 11 группа

Общий холестерин, лшоль/л 4,6+0,12 6,5+0,28*** 5,6+0,22***

Триглииернды , лшоль/л 1,0+0,12 2,2+0,11*** 2,9+0,22**

ХС-ЛПОНП, ммоль/п 0,4+0,05 0,9+0,05*** 0,9+0,04**

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,2+0,07 4,5+0,30*** 3,8+0,38***

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,3+0,09 1,0+0,08*** 0,8+0,10*** лл

Коэффициент атерогенности 3,2+0,24 5,7±0,50?** 5,6+0,80***

Примечание. ***** *_ достоверность различий по отношению к контролю (р<0,001„ 0,01; 0,05) Лл. - достоверность различии между I и II группами (¡>0.01).

антропометрических показателей (индекса массы тела, окружности талии), а также уровнями гликемии натощак, иммунореактивного инсулина, С-пеитида, лактата и пирувата, что свидетельствует о патогенетической общности данных изменений.

Исследование механизмов, лежащих в основе изучаемой нами патологии не всегда реально выполнить на человеческом организме, но возможно осуществить в эксперименте на животных. В этой связи нами проведено моделирование ИНСД и ожиреиия у крыс и изучена сократительная функция и метаболизм изолированного изоволюмически сокращающегося сердца, при этом было исключено воздействие нейро-эндокринных экстракардиальных влияний.

При проведении экспериментов на целостном организме крыс с ИНСД для того, чтобы оценить вклад абдоминального ожирения в формирование и прогрессирование периферической инсулино-резистентпости и сердечной патологии при ИНСД, мы посчитали необходимым воспроизвести у диабетических крыс абдоминальное ожирение и оценить динамику основных показателей углеводного и липидного обменов у крыс с ИНСД. Масса диабетических крыс была в 1,3 раза выше, чем в контроле, а масса абдоминального жира превысила показатели интактных животных в 2,5 раза.

Уровень глюкозы крови натощак у крыс с ИНСД и ожирением был повышен по отношению к контролю в 1,9 раза. Однонаправленные изменения выявлялись при исследовании НЬА1С, но степень увеличения данного показателя по отношению к контролю была значительно выше (в 3,5 раза), чем гликемии натощак. Полученные результаты свидетельствуют о том, что НЬЛ1С является более чувствительным маркером повышения гликемии и более полно отражает реальное состояние углеводного обмена при сахарном диабете. Содержание лактата и пирувата в сыворотке крови диабетических крыс было достоверно повышено по отношению к показателям контрольных животных. По-видимому, это связано с развитием гипоксии тканей при сахарном диабете, обусловленной недостаточным поступлением глюкозы в клетку, глюкозотоксичностыо, конечным гликированием, более прочной связью кислорода с пикированным гемоглобином, то есть значительными нарушениями в обмене углеводов в условиях недостаточного действия инсулина. При этом уровень лактата более, чем в 4 раза превышал контрольные показатели, а значения пирувата были повышены троекратно.

При исследовании уровня С-пептида диабетических крыс, имевших гипергликемию и глюкозуриго, его значения не отличались от

показателей контрольных животных, что позволяет думать о сохранении функции бета-клеток поджелудочной железы у взрослых крыс с ИНСД. При исследовании кортизола его уровень у крыс с ИНСД и ожирением достоверно не отличался от значений этого показателя в группе контроля (табл.4).

Таблица 4

Показатели С-пептида и кортизола у крыс с ИНСД н ожирением и в

___контрольной группе (М+т)____

Показатель Контроль ИНСД

________(п=30)__(п--З(У)__

С-пептид. нмоль/я _0,56+0,04 __0,51+0,02

ПСортизол, нмоль/л 73,9+23,4 44.3+9,2

Отсутствие массивной гибели бета-клеток подтверждается морфологическими исследованиями поджелудочной железы крыс с ИНСД и ожирением: островки Лангсрганса изменены не были, однако, прицельное их исследование выявило присутствие в них единичных жировых капель-клеток, отдельные островки занимали большую площадь, чем в контроле и содержали значительно больше клеток.

Нами проведено морфологическое исследование стенки аорты диабетических крыс с ожирением, которое позволило выявить некоторое нарушение слоев средней оболочки с появлением в ней псевдокист, заполненных липидным содержимым, по периферии аорты наблюдалось разрастание рыхлой соединительной ткани.

Более точно нарушение сократительной функции и метаболизма миокарда при ИНСД и абдоминальном ожирении можно установить, устранив саморегуляцию сердца и влияние экстракардиальных нейрохимических факторов. С этой целью нами исследовался метаболизм и сократительная способность изолированных изоволюмически сокращающихся сердец, взятых от диабетических животных. При этом оценивали силовые и скоростные показатели, выявляли дефект диастолы при навязывании ритма высокой частоты. В коронарном иерфузате определяли метаболиты углеводного обмена и активность ферментов, свидетельствующих о повреждении кардиомиоцитов. Кроме того, исследовалась чувствительность сердец к гипоксии (табл.5).

При исходной частоте сердечных сокращений 240 мин-1 по окончании стабилизационного периода у диабетических сердец по сравнению с контролем наблюдалась,депрессия сократительной функции миокарда,'

Таблица 5

Показатели, характеризующие сократительную функцию миокарда диабетических крыс с ожирением и группы контроля в условиях навязывания ритма высокой частоты (М±т)

Показатель ЧССмин' Контроль Диабет

240 54, Н 7,5 43,5+2,2***

САД, мм рт. ст. 300 400 500 56,1+3,5 69,3+4,3 70,2+3,1 37,9+3,7*** 38,2+2,4*** 33,4+2,9***

240 5,4+0,3 5,8+0,8

ДМ 300 5,7+0,3 9,8+0,7***

мм рт. ст. 400 7,0+0,7 10,7+2,0***

500 9.7+1,6 12,9+1,6***

240 49,6+2,5 33,2+2,1***

РЛЖД, 300 50,1+3,6 28,1+2,9***

мм рт. ст. 400 61,3+3,7 26,7+2,9***

500 59.9+3.8 20,3+2.8***

Дефект диастолы, мм рт. ст. /с 240 300 400 500 5,1+0,1 8.0+1.1 5,3+0,1 14,0+1,2*** 22.0+1.9***

dp / dt тах, мм рт. ст. / с 240 1205,2+42,5 696,8+18,1***

- dp /elt тах, мм рт. ст. /с 240 702,3+37,0 451,2+29,5***

Примечание. *** - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,001)

что проявлялось снижением систолического давления на 19,6%, развиваемого давления - на 33%. Скорость сокращения была снижена в 1,7 раза, а скорость расслабления уменьшена в 1,6 раза по сравнению с контрольными данными. При переходе на частоту 300 мин"' днастолическое давление у диабетических крыс повышалось в 1,7 раза, в то время, как в контрольной группе оно изменялось незначительно. При частоте 400 и 500 мин"' данный показатель у крыс с ИНСД увеличивался в большей степени по сравнению с исходной частотой,

17

соответственно в 1,9 и 2,3 раза, чем у крыс контрольной группы. При увеличении ЧСС в контрольной группе отмечалось повышение развиваемого давления (положительный инотропиый эффект), в то же время, сердца, взятые от диабетических животных, реагировали снижением развиваемого давления на увеличение ЧСС, т.е. наблюдался отрицательный инотропный эффект.

У крыс с ИНСД и ожирением дефект диастолы выявлялся уже при навязывании ЧСС 300 мин-1 и продолжал нарастать при ее увеличении. При навязывании ритма 500 мин-1 дефект диастолы наблюдался в 77 % случаев. Данные нарушения связаны со снижением способности к расслаблению миокарда при переходе на более высокую частоту сердечных сокращений вследствие повреждения мембранного кальциевого насоса в кардиомиоцитах.

Сердца животных с ИНСД в 1,75 раза больше потребляли глюкозы на I мм рт. ст. развиваемого давления, т.е. на единицу выполняемой функции. Лактата при этом выделялось на 63,5%, а пирувата - на 79,5 % больше, чем в группе контроля. Выход АсАТ был выше в 4,8 раза (на 79,2%), а ЛДГ - в 1,6 раза (на 38,9%). Увеличение выхода ферментов в коронарный проток свидетельствует о повреждении клеточных мембран кардиомиоцитов.

Общепризнанным является положение о том, что при ИНСД в условиях наличия гипергликемии, недостаточного действия инсулина, нейропатии и ишемии имеет место гипоксия тканей. Для моделирования гипоксии миокарда нами проводилась перфузия изолированных сердец гипоксическим раствором (р 02 - 150 мм рт. ст.). Сердца, взятые от диабетических животных, были более чувствительны к действию гипоксии, что проявлялось уже на 2-й минуте гипоксической перфузии снижением систолического давления на .34,4% от исходного, уменьшением развиваемого давления на 94,8% при повышении диастоличсского давления в 3,6 раза. При увеличении продолжительности гипоксии усугублялось нарушение сократительной функции миокарда как в опытной, так и в контрольной группах, однако, диабетические сердца обнаруживали большую чувствительность к гипоксии. На 5-й минуте исследования произошла остановка 58,3% сердец, взятых от диабетических животных.

На 10-й минуте гипоксии сократительная функция сохранилась лишь у 16,7% опытных сердец. При этом продолжался рост диаетолического давления. Снижение развиваемого, давления диабетических сердец на 10-й минуте гипоксии произошло в 13,2 раза по сравнению с исходным уровнем. ' ■ ■"" '

После возобновления оксигенации сократительная функция была восстановлена у 83,3% контрольных сердец, в то же время, в опытной группе данный показатель составил 50,1 %. Отмечалось снижение систолического давления по сравнению с исходным в 1,2 раза (на 17,4%), развиваемого давления - в 1,9 раза (на 48,1 %).

В коронарном протоке было зарегистрировано увеличение выделения АсАТ. Выход ЛДГ в опытной группе после 10 минут гипоксии также превысил исходные показатели. Потребление глюкозы на 1 мм рт. ст. развиваемого давления сердцами диабетических крыс значительно уменьшилось по сравнению с показателями, зарегистрированными во время действия гипоксии, но оставалось выше исходного уровня. Выделение лактата диабетическими сердцами так же снизилось через 10 минут после начала реоксигенации, но оставалось выше, чем до гипоксии. Однонаправленные с приведенными выше изменения наблюдались и при исследовании выделения пирувата.

Метаболические изменения в диабетическом миокарде, вероятно, обусловлены наличием энергетического дефицита вследствие нарушения гликолитических процессов, разобщением окисления и фосфори-лирования, ацидозом, повреждением мембран кардиомиоцитов.

Таким образом, результатами нашего исследования установлена ведущая роль инсулинорезистентности в развитии комплекса метаболических и функциональных нарушений при ИНСД, ИБС и абдоминальном ожирении. Инсулииорезистентность через гиперинсулинемию и гипергликсмию способствует снижению гликолитических процессов в миокарде, которые сопряжены с выработкой АТФ. В развитие метаболических нарушений при изучаемой нами патологии вносят свой вклад активация липолиза и избыток в крови свободных жирных кислот, снижение резерва и обновления гликогена, а также накопление недоокисленных продуктов обмена, в частности лактата, что в итоге приводит к развитию метаболического ацидоза, снижению эффективности использования энергогенных субстратов и нарушению функционирования кальциевого насоса с развитием диастолической дисфункции миокарда.

Для предупреждения развития данных нарушений необходим жесткий мониторинг за состоянием углеводного и липидного обменов у пациентов с ИНСД, ИБС и абдоминальным ожирением, а также комплекс мероприятий, направленных на коррекцию уже имеющихся изменений. Безусловно, разработка данных мероприятий позволт оптимизировать диагностику и патогенетически обоснованную терапию и тем самым улучшить качество жизни у дайной категории больных.

выводы

1. У больных ИБС и ИНСД с абдоминальным ожирением отсутствует . выраженное снижение функции бета-клеток поджелудочной железы.

Нарушения углеводного и липидного обменов при этом реализуются через периферическую инсулинорезистентность и проявляются гипергликемией, дислипидемией, гликированием протеинов и липидов, развитием метаболического ацидоза.

2. Сочетание ИБС и абдоминального ожирения обусловливает значительные нарушения в углеводном обмене, маркером которых служит повышенный уровень гликированного гемоглобина. При этом повышение уровня гликированного гемоглобина тесно связано

' с показателями, характеризующими инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение.

3. У пациентов с ИБС, ИНСД и ожирением по абдоминальному типу имеется выраженная атерогенная направленность липидограммы, что: появляется повышением общего холестерина, триглицетидов, холестерина ЛПНП и ЛПОНП. При этом отмечается значительное снижение антиатсрогенной фракции липопротеидов высокой плотности. Повышенные концентрации атерогенных фракций липопротеидов находятся в тесной связи с уровнем иммунореактивного инсулина и С-пептида.

4. При ИНСД, вызванном у крыс введением стрептозотоцина, в миокарде развиваются кардиосклероз, ожирение сердца и псевдогипертрофия.

5. При ИНСД отмечается выраженное снижение сократительной функции сердца с развитием диастолической дисфункции и повышенной чувствительности к действию гипоксии, что является следствием снижения интенсивности гликолитических процессов в миокарде, нарушения транспорта ионов кальция, гипоксии и метаболического ацидоза.

< I ••

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У. больных ИБС и абдоминальным ожирением следует периодически контролировать уровень гликемии натощак, после.приема.пищи и показатель гликированного гемоглобина для своевременной ■ диагностики и коррекции возможных нарушений углеводного обмена. '

2. В схему лечения пациентов с ИБС, ИНСД и абдоминальным ожирением следует включать препараты, уменьшающие инсулинорезистентность.

3. Для коррекции атсрогенного липидного профиля пациентов с ИБС, ИНСД и абдоминальным ожирением следует особое внимание уделить мероприятиям, направленным на увеличение содержания ХС-ЛПВП: дозированная физическая нагрузка, жесткий гликемический контроль, назначение препаратов, повышающих уровень ЛПВП.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Колбина М.В., Судакова А.Н. Роль некоторых факторов, обусловленных ИНСД, в формировании и течении ИБС // Актуальные вопросы внутренней патологии: Маг. научной конференции. - Омск, 2000.- С. 61-63.

2. Колбина М.В., Судакова А.Н., Поташов Д.А. Некоторые механизмы сосудистых нарушений при иисулиннезанисимом сахарном диабете // Функциональные аспекты соматической патологии: Мат. научной конференции. - Омск, 2000.- С. 29-32.

3. Колбина М.В., Судакова А.П., Поташов Д.А. Инсулинорезистентность и другие факторы в формировании ишсмической болезни сердца у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом //Омский научный вестник.-2000.-№11 .- С.124-128.

4. Колбина М.В., Поташов Д.А., Елисеева Л.Н. Метаболиты углеводного обмена и липидный спектр крови у больных ишемической болезнью сердца с признаками инсулинорезистентности // Российский национальный конгресс кардиологов: тезисы докладов.- М, 2001.- С. 189.

5. Колбина М. В., Кульпина И. С., Чесноков В. И., Долгих В..Т. О возможности моделирования сахарного диабета II тина у крыс путем введения стрептозотоцина // Актуальные вопросы внутренней патологии: Мат. научной конференции.- Омск, 2001,- С.48-49.

6. Колбина М.В., Судакова А.Н. Исследование липидного спектра крови и метаболитов углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца с признаками инсулинорезистентности // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Материалы П Всероссийской конференции молодых ученых с

международным участием.- Т. 1.- Москва, 2001.- С. 223.

7. Колбина М. В. Лигшды крови и метаболиты углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца с признаками инсулинорезистентности // Научный вестник Тюменской медицинской академии.-2001.-№4,- С.72-73.

8. Колбина М. В., Кульпина И. С., Чесноков В. И., Долгих В. Т. Особенности моделирования сахарного диабета II типа // Фундаментальные пауки - практике здравоохранения: Мат. Российской научной конференции,- Омск, 2001.- С.146-149.

9. Колбина М. В. Показатели углеводного обмена и липидный спектр крови у больных ишемической болезнью сердца и инсулиннезависимым сахарным диабетом // Фундаментальные науки - практике здравоохранения: Мат. Российской научной конференции.- Омск, 2001.- С.170-172.

10. Колбина М.В., Судакова Л.Н.,Князева Т.М., Ананичева Е.В., Елисеева Л.Н. Оценка показателей углеводного и липидного обменов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца // Актуальные вопросы внутренней патологии: Маг. паучпо-практич. конференции.- Омск, 2001.- С.49-51.