Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Патогенетические аспекты злокачественных новообразований легкого
- Ученая степень
- доктора биологических наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические аспекты злокачественных новообразований легкого
484300/
КОМАРОВА Екатерина Федоровна
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЛЕГКОГО
14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
1 АПН 2011
Ростов-на-Дону-2011
4843887
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» . МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ (директор института - д.м.н., профессор Кит О.И.)
Научные консультанты: - академик РАН и РАМН,
профессор Сидоренко Ю.С.
- доктор биологических наук, профессор Франциянц Е.М.
Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,
профессор Максимов Г.К.
- доктор медицинских наук, профессор Конопацкова О.М.
- доктор биологических наук, профессор Колмакова Т.С.
Ведущая организация: ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова»
Минздравсоцразвития России, г. Санкт-Петербург
Защита диссертации состоится 2011 г. в //АЛ асов на
заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия,63)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан «--/^» 1г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
Голотина Л.Ю.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Рак легкого является одной из ведущих локализаций в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России (11,8%), уступая лишь раку кожи (с меланомой - 13,4%). Каждая третья злокачественная опухоль, диагностируемая в настоящее время у мужчин (24,7%), локализуется в органах дыхания, у женщин доля этих опухолей почти в 6 раз ниже (4,3%). Стандартизованная заболеваемость на 100 тысяч населения России в 2007 году составила: у мужчин - 25,73, у женщин - 6,8. По смертности от злокачественных новообразований в России рак легкого у мужчин стоит на первом месте. В 2007 году этот показатель в абсолютных числах составил: среди мужчин - 43460, среди женщин - 8452. Стандартизованная смертность на 100 тысяч населения составила 23,05 и 5,54 соответственно (Чиссов В.И. и соавт., 2009). В настоящее время из всех видов злокачественных опухолей рак легкого является ведущей причиной смерти среди лиц мужского пола более чем в 35 странах мира (Sucena М., 2003; Smartt Р., 2004; Wingren G., 2004; Wen С.Р., 2004; Veys С.А., 2004). Значительно возросли темпы заболеваемости раком легкого среди женского населения стран мира (Jemal А., 2003; Hernandez J.R., 2004; Lam W.K., 2004).
Многое известно о причинах возникновения рака легкого, но еще больше остается неизученного. В частности, почему существуют половые различия в заболеваемости раком легкого? Это невозможно объяснить просто с позиций курения или вредного производства, а, только зная, какие метаболические процессы протекают в организме в целом и в ткани возникающей и растущей злокачественной опухоли.
В настоящее время в теоретической онкологии доминирует традиционное представление о возникновении злокачественных опухолей в связи с генетическими повреждениями. Одно из нетрадиционных представлений опирается на факты, такие как тканевые изменения в предраке, повышенная пролиферация, нарушение дифференцировки, эмбрионализация и др. (Черезов
А.Е., 1997). Те злокачественные признаки, которые идентифицируются у раковых клеток (клоногенность, аутокринный митоз, наличие активизированных онкогенов, иммортализация), являются атрибутом нормальных низкодифференцированных клеток (стволовых,
коммутированных), вышедших из-под тканевого контроля, то есть различия между стволовыми и раковыми клетками не в измененных онкогенах, а в наличии или отсутствии тканевого гомеостаза (Лю Б.Н., 2003). «Опухолевое поле» или «тканевой регион, пространственно окружающий злокачественную опухоль, не имеющий морфологических признаков злокачественной перестройки, но обладающий определенными биохимическими признаками, присущими и самой опухоли» рассматривается как предопухолевое состояние, обладающее онкогенными свойствами (Ивашкин В.Т. и соавт., 1987). Считается, что изменения показателей метаболизма в этом регионе происходят значительно быстрее и интенсивнее, чем в отдаленных от опухоли частях организма. С другой стороны, активно растущая в организме опухоль оказывает влияние на его структурно-функциональную стабильность. Результатами системного действия опухоли как «генератора», прежде всего, агрессивных окисляющих веществ, являются снижение чувствительности клеточных рецепторов к гормонам и другим антагонистам, уменьшение управляемости клеток тканей, непосредственно не пораженных опухолью, расстройство гомеостаза опухолевого организма в целом.
Лишь глубокие знания причинно-следственных отношений организма и развивающейся в нем опухоли, изучение которых возможно только в условиях эксперимента, позволят разработать патогенетически обоснованные методы раннего выявления и лечения злокачественных новообразований, в том числе опухолей легкого.
В настоящее время ведущим методом лечения рака легкого считается хирургический, но он позволяет надеяться на стойкое выздоровление только около 20% больных (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000; Давыдов М.И., 2004). Вместе с тем, подавляющее большинство больных раком легкого не может
быть подвергнуто радикальному хирургическому лечению, так как более чем в 60% случаев первично выявляется местно-распространенный нерезектабельный рак легкого. Существующие на сегодняшний день методы консервативной терапии рака легкого недостаточно эффективны. В нашем институте для лечения злокачественных опухолей различных локализаций академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко разработаны и успешно применяются методы консервативной и хирургической химиотерапии, основанные на использовании аутосред организма для введения химиопрепаратов (Сидоренко Ю.С., 2002, 2003). Многочисленными исследованиями доказана высокая эффективность данного метода для лечения злокачественных новообразований легкого (Чилингарянц С.Г., Зинькович С.А.,1999; 2000; Карташов С.З., 2002 и др.). Однако, несмотря на заметное снижение риска развития осложнений, необходимым является поиск дополнительных неинвазивных воздействий, повышающих эффективность применяемых методов противоопухолевого лечения.
В последнее время активно обсуждается влияние факторов малой интенсивности на организм благодаря своей безопасности и поэтому привлекательности для использования в лечебных целях, в частности противоопухолевых. Предполагается, что применение таких информационных воздействий, к которым относятся магнито- и СКЭНАР-терапия, позволит по-новому подойти к лечению многих патологических процессов, в том числе и новообразований. Кроме того, исследования эффектов от терапевтических воздействий, препятствующих развитию заболевания, могут быть ключом к изучению его патогенеза, в том числе новообразований легкого.
Таким образом, представляется актуальным и перспективным исследование патогенетических основ злокачественного роста опухолей легкого с целью получения и расширения знаний о природе неогенеза, а также изучение механизмов различных видов противоопухолевого воздействия,
дополняющих существующие традиционные методы лечения данной
\
патологии. х
Цель исследования
Изучить особенности морфофункциональных изменений ткани органа-мишени, регулирующих структур мозга и некоторых физиологических систем организма при развитии экспериментального злокачественного процесса в легких для определения их роли в патогенезе рака легкого и оценки эффективности различных противоопухолевых воздействий.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Разработать способ получения индуцированной злокачественной опухоли, растущей в ткани легкого крыс обоего пола;
2. Изучить структурно-метаболические изменения ткани опухоли легкого и некоторых функциональных систем организма крыс обоего пола в ранние сроки развития индуцированного в легком канцерогенеза;
3. Исследовать морфо-функциональные изменения ткани органа-мишени и некоторых физиологических систем на экспериментальной модели роста перевитой в легкое злокачественной опухоли крыс обоего пола;
4. Изучить участие регулирующих структур мозга в инициации и развитии опухолей в легком на созданных экспериментальных моделях;
5. Изучить влияние различных противоопухолевых воздействий на развитие и рост злокачественных опухолей легкого;
6. Исследовать некоторые метаболические параметры ткани опухоли легкого и крови больных раком легкого обоего пола;
7. Выявить прогностические критерии развития злокачественного процесса в легком в клинике.
Научная новизна
В диссертационной работе впервые:
• создана модель первичного опухолевого процесса в легком крыс;
• изучена роль морфо-функциональных изменений ткани легкого с растущей в ней опухолью, и выявлены общие механизмы, приводящие к образованию злокачественной опухоли и ее развитию;
• показана роль половых различий в формировании и развитии первичного и вторичного злокачественного процесса легкого крыс;
• изучена роль регулирующих структур мозга, в частности, гипофиза, в возникновении и развитии экспериментальных злокачественных новообразований легкого;
• изучена роль комплексного электромагнитного воздействия факторами малой интенсивности на формирование и развитие злокачественной опухоли легкого крыс и определена возможность применения такого воздействия в качестве противоопухолевого;
• показано, что проведение химиотерапии на органоспецифической крови меняет метаболический статус злокачественной опухоли, ее перифокальной зоны и способствует значительному увеличению продолжительности жизни животных-опухоленосителей;
• разработаны способы прогнозирования рецидивов и метастазов рака легкого у мужчин и женщин.
Практическая значимость работы
Создана модель злокачественного роста непосредственно в легком крыс обоего пола, защищенная патентом Российской Федерации как «Способ получения экспериментальной злокачественной опухоли легких» (патент №2375758, бюл. №34 от 10.12.2009) . Создание модели позволило изучить в динамике развития и роста злокачественных опухолей в легком состояние основных метаболических систем ткани органа-мишени и крови, а также регулирующих структур мозга. Полученные результаты дополняют и конкретизируют существующие представления о характере изменений этих систем и указывают на их важную роль в инициации реакций, приводящих к развитию опухолевого процесса. Терапия в виде аутогемохимиотерапии (АГХТ) на орагноспецифичной крови или сочетанного электромагнитного воздействия, подтвердила патогенетическое значение найденных перестроек в возникновении и развитии злокачественного роста в эксперименте («Способ
лечения злокачественных опухолей легких в эксперименте», решение патентной экспертизы о выдаче патента от 21.06.10) и клинике («Способ лечения рака легкого», патент №2406452, бюл.№35 от 20.12.2010).
На основании результатов полученных в эксперименте предложены для онкологической клиники способы раннего выявления генерализации злокачественного процесса («Способ определения направленности патологического процесса при раке легкого» - решение патентной экспертизы о выдаче патента на изобретение от 13.01.2011 и «Способ прогнозирования развития церебральных метастазов при раке легкого у женщин» - решение патентной экспертизы о выдаче патента от 23.11.2010).
Использование патогенетически значимых параметров перестройки изученных метаболических систем, открывает новый методологический подход к созданию не только способов диагностики злокачественного процесса в легком, обнаруживаемого еще до его клинических проявлений, но и перспективу для выяснения механизмов действия различных противоопухолевых мероприятий. А это, в свою очередь, является базой для разработки патогенетически обоснованных способов воздействия на опухолевую болезнь.
Внедрение результатов исследования в практику Использованные модели воспроизведения злокачественных опухолей в легком применяются экспериментальными лабораториями РНИОИ с целью изучения механизмов роста и развития неоплазм легкого, а также влияния и оценки эффективности различных противоопухолевых воздействий при злокачественных новообразованиях легкого. Разработанные методы прогноза течения, направленности злокачественного процесса в легком, а также метод химиотерапии на органоспецифичной крови из пораженного легкого внедрены в работу торакального и торако-пластического отделений ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Одним из значимых звеньев патогенеза злокачественных опухолей в легком является метаболическая перестройка основных адаптационных систем ткани легкого, а именно гормональной, свободно-радикальной и гидролитической, начиная с ранних этапов канцерогенного воздействия или опухолевой инвазии.
2. Важная роль в развитии неоплазмы в легком отведена нарушению функционирования регулирующих структур мозга, в частности, гипофиза, которое связано с изменением нейрогормональной секреции и свободно-радикального статуса, и предшествует появлению опухолевых узлов в ткани легкого.
3. Существуют половые различия возникновения неоплазмы в легком, выражающиеся в сроках образования опухолевых узлов, скорости их роста и продолжительности жизни животных, связанные с изменениями изученных метаболических параметров организма и обусловливающие структурные изменения в ткани легкого.
4. Обратная перестройка гомеостатических систем организма, направленная на нормализацию метаболизма, является универсальным механизмом реализации противоопухолевого эффекта при экспериментальных воздействиях, что подтверждает патогенетическую значимость выявленных нарушений.
Апробация работы состоялась 24 июня 2010 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Материалы диссертации были представлены на: 4-ой региональной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2009), Российской научно-практической конференции с международным участием «Современная онкология: достижения и перспективы развития» (Томск, 2009), научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской
помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа», VII съезд онкологов России (Москва, 2009.), Всероссийской научной конференции, «Современные проблемы общей и частной патологической анатомии» (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Екатеринбург, 2009), 17-й Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клинической онкологии и преканцерогенеза» (Якутск, 2010), VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 2010), Международной конференции "Tumour and host: novel aspects of old problem" (Киев,2010).
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 53 научных работах, из них в рецензируемых ВАКом журналах - 18 работ. По материалам диссертации получено 2 патента РФ на изобретения, 3 решения о выдаче патентов на изобретения.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 322 страницах, состоит из обзора литературы, главы материалы и методы, 5 глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, 12 выводов и указателя литературы, включающего 212 отечественных и 183 зарубежных источников, содержит 72 таблицы и 25 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Экспериментальная часть исследования была выполнена в осенне-зимний и ранний весенний периоды на 960 белых нелинейных крысах обоего пола массой 180-220 грамм. Животные были получены при собственной разводке из маточного поголовья, приобретенного в ОНЦ АМН РФ им. H.H. Блохина, и содержались в стандартных условиях вивария.
В работе использованы: опухоли, экспериментально полученные путем перевивки суспензии клеток соединительно-тканной опухоли саркомы 45 (С-45) подкожно (традиционная локализация), а также модели опухолей для воспроизведения и индукции злокачественного процесса в ткани легкого, полученные путем введения в подключичную вену:
- суспензии клеток С-45 и стерильный физиологический раствор;
- суспензии клеток лимфосаркомы Плисса в физиологическом растворе;
- канцерогена 3,4-бензпирена в переокисленном оливковом масле и крысиной крови.
Штаммы опухолей были получены в Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН (Москва).
Материалами экспериментального исследования служили ткань опухоли легкого и ее перифокальной зоны, сыворотка, плазма и эритроциты крови, ткань гипофиза.
Для верификации опухолевого процесса животных декапитировали, предварительно усыпив парами хлороформа, извлекали легкие, мозг, быстро помещали их на лед. Забой животных осуществляли, начиная с 1-й недели после перевивки еженедельно вплоть до их гибели.
Для изучения противоопухолевого эффекта комплексной электромагнитной терапии животным с моделированным метастатическим поражением легких в конце 1-й недели после внутривенной перевивки клеток саркомы 45 и до момента гибели животных 4 раза в неделю производилось двойное воздействие физических факторов - сверхнизкочастотных магнитных полей (СНЧМП) с помощью магнитотерапевтического аппарата «Градиент-2» с микропроцессорным программным управлением (НПФ «Пульс» при ВНИИ «Градиент», г. Ростов-на-Дону) и СКЭНАР (электростимулятор, прибор разработан и произведен ЗАО ОКБ «Ритм» г. Таганрог) без применения специального противоопухолевого химио- или лучевого лечения. Первым этапом комбинированной электромагнитной терапии являлось воздействие СНЧМП, осуществляемое на голову (в проекции гипофиза) животного-
опухоленосителя, помещенного в пластиковую камеру, сконструированную с учетом норкового рефлекса для самофиксации животного. Воздействие СНЧМП проводилось в период 9-10 часов утра с использованием дискретной последовательности частот 0,03 Гц-0,3 Гц-9 Гц, временем предъявления сигнала соответственно 5 мин.-1 мин.-1 мин. и интенсивностью - 5 мТл-3,5 мТл-2,8 мТл, каждое из значений которой на протяжении курса уменьшалось по экспоненте с коэффициентом 0,7, доходя до уровня значений 0,8 мТл-0,5 иТл-0,3 мТл. Через 15-20 мин. после первого воздействия следовало второе воздействие с использованием СКЭНАР-терапии, которое заключалось в обработке кожных покровов животного со стороны спины в проекции позвоночника (положение 1) и легких (положение 2), а со стороны живота (положение 3) - в проекции печени и иммунной зоны (грудина) импульсным электрическим током с порядком изменения частоты - 15,3 Гц, 18,6 Гц, 24,4 Гц, 30,5 Гц, 33,6 Гц, интенсивности - при положении 1 амплитуда ~ 135 у.е., при положениях 2 и 3 амплитуда от 60 до 30 у.е. (в зависимости от чувствительности) и модуляцией 2:1 сек.
Для проведения экспериментальной химиотерапии кровь из пораженного опухолью легкого забирали при удалении органа в пробирки, содержащие гепарин. Циклофосфан добавляли в кровь и инкубировали при 37°С в течение 30 мин, затем реинфузировали другим крысам-опухоленосителям в подключичную вену. Животных забивали на 40 сутки от момента перевивки С-45 в ткань легкого. Исследовали ткань опухоли и ее перифокальной зоны при росте С-45: без воздействий, при внутривенном введении через 25 дней после перевивки 40 мг циклофосфана, разведенного на физиологическом растворе или преинкубированного с кровью из пораженного опухолью легкого.
Для морфологического исследования брали несколько кусочков опухоли и ее перифокальной зоны из разных участков легкого, избегая заведомо некротизированных. Фиксацию проводили в растворе 10% нейтрального формалина с последующей стандартной проводкой через спирты восходящей концентрации и заключали в парафин. Гистологические срезы
окрашивали гемотоксилином и эозином и по Ван-Гизону. Микроскопию осуществляли в проходящем свете при увеличении объектива xlO, х 20, х40, хЮО (микроскоп Leica DM LS2).
Материалом для биохимических исследований служили ткань опухоли легкого и ее перифокальной зоны, ткань гипофиза, эритроциты и сыворотка периферической крови крыс обоего пола. Ткани органов гомогенизировали, центрифугировали при 3000 об/мин и исследовали супернатант. Кровь собирали в стеклянные пробирки, содержащие раствор гепарина (1000 ЕД в 1 мл) из расчета 75 мкл раствора на каждый миллилитр цельной крови. Выделение из цельной крови эритроцитов осуществляли центрифугированием при 3 000 об/мин. Выделенные клетки дважды отмывали физиологическим раствором. Проводили определение: суммарной пероксидазной активности (СПА) (Покровский A.A., 1969 в модификации Внукова В.В., 1979); активности супероксиддисмутазы (СОД) (Beauchamp, Fridovich, 1971); активности каталазы (Королюк М.А. и соавт., 1988); концентрации витаминов А и Е (Черняускене Р.Ч. и соавт., 1984); активности катепсина Д (катД) (Оглоблина О.Г. и соавт., 1981); содержания продуктов ПОЛ - диеновых коньюгатов (ДК) (Копылова Т.Н., 1982) и малонового диальдегида (МДА) (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972); активности кислостабильных ингибиторов (КСИ) и антитриптической активности (ATA) (Веремеенко К.Н. и соавт., 1988); кислой (КФ) и щелочной фосфатаз (ЩФ) (унифицированным методом с использованием наборов реагентов фирмы «Ольвекс»); сульфгидрильных групп (SH-группы) (Фаломеев В.Ф., 1989); активности калликреина (К), уровня прекалликреина (ПК) и общей аргинин-эстеразной активности (ОАЭА) (Пасхина Т.С. и соавт., 1970,1974); активности плазмина (П) и уровня плазминогена (ПГ) (Пасхина Т.С. и соавт., 1976); активности кининазы (К-ЗА) (Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С., 1979), активности а2 - макроглобулина (а2-МГ) и ai-протеиназного ингибитора (ai-ПИ) с помощью тест-наборов для иммуноферментного анализа фирмы Elisa; уровня моноаминов мозга -дофамина (ДН), норадреналина (НА), серотонина (5-НТ) методом
иммуноферментного анализа фирмы Elisa и 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) (Коган Б.М., Нечаев Н.В., 1979).
Гормональные исследования. Учитывая влияние астрального цикла на исследуемые показатели, а именно половые и гонадотропные гормоны, исследования у самок крыс проводили в стадии диэструса (определение стадии астрального цикла проводили методом влагалищных мазков). Материалом для исследования служили ткани легкого, гипофиза, периферическая кровь. Определяли уровень: прогестерона (Р4), тестостерона (Т), эстрадиола (Э2), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и соматотропного гормона (СТГ) и содержание пролактина (ПРЛ) с помощью наборов для иммуноферментного анализа фирм Хема и Elisa.
Характеристика клинического материала. В основу клинического исследования были положены наблюдения над 37 пациентами обоего пола, имеющими диагноз рака легкого, находившимися на лечении в отделении торако-пластической хирургии РНИОИ с 2007 по 2010 гг. В исследование включались пациенты в возрасте от 45 до 73 лет. Было обследовано 17 мужчин и 20 менопаузальных женщин При поступлении все больные проходили необходимый комплекс клинико-лабораторных методов обследования. Объектом исследования служила ткань легкого, полученная после пневмонэктомий. Навеску ткани опухоли легкого в количестве 100 мг измельчали в гомогенезаторе с 1 мл холодного физиологического раствора. Полученный гомогенат центрифугировали 30 мин при 18000 об/мин. Осадок отбрасывали, а в супернатанте определяли уровень пролактина и прогестерона. В качестве контрольного образца (интактной ткани легкого) использовали навеску ткани, взятую из отдаленного от опухоли участка. У больных раком легкого также исследовали состояние свободно-радикальных и гидролитических процессов в плазме и форменных элементах крови в сравнительном аспекте, используя периферическую кровь больных раком легкого и кровь, полученную из удаляемого легкого у этих же пациентов. При
этом в качестве контроля использовали соответствующие значения показателей в крови здоровых доноров. В сыворотке крови определяли уровень пролактина, прогестерона, тестостерона и эстрадиола, а в плазме и эритроцитах крови изучали: содержание витаминов А и Е, малонового диальдегида, диеновых коньюгатов, SH-групп, суммарную пероксидазную и антитриптическую активность, активность каталазы, кислотостабильных ингибиторов, супероксиддисмутазы, кислой и щелочной фосфатаз с помощью методов, использованных в эксперименте.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакетов программ Statistica version 6.0 (StatSoft, USA). Оценку соответствия законов распределения исследуемых случайных величин закону нормального распределения осуществляли путем расчета основных числовых характеристик выборки и сопоставления значений среднего арифметического и медианы. Статистические гипотезы считали достоверными при уровне значимости р<0,05 и р<0,01. Оценку значимости различий средних значений показателя осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Анализ выживаемости экспериментальных животных при изучении влияния противоопухолевых воздействий проводили методом Каплана-Мейера.
Результаты исследования и их обсуждение
На разработанных моделях воспроизведения перевивной опухоли и индуцированного канцерогенеза непосредственно в ткани легкого, от момента контакта опухолевого материала, либо канцерогена с организмом животного до момента гибели последнего, мы проследили изменение различных систем метаболизма в тканях органов и крови. Гистологически полученные опухоли представляли собой морфологически подтвержденную саркому и подчинялась требованиям, предъявляемым к экспериментальным опухолям, то есть перевивались более чем в 90% случаев, росли и приводили животных к гибели. Мы проанализировали, какая «метаболическая среда» способствовала возникновению опухолевого процесса, и установили, что момент «выхода»
опухоли у животных происходит на фоне разбалансировки в системах гомеостаза и нарушения функционирования со стороны регулирующих систем.
Макроскопическое наблюдение за динамикой роста и развитием опухолевых узлов внутривенно перевитой саркомы 45 в легких у крыс-самцов и самок показало, что «выход» опухолей у самцов происходил в сроки 3-4 недели, а у самок - 5-6 недель после перевивки опухоли. При высокой степени распространенности опухолевого процесса у крыс-самцов животные погибали в сроки 38,5±3,5 дней (5-6 недель). Крысы-самки продолжали жить до срока 182±7,0 дней (25-27 недель) при заметном снижении количества и размеров опухолевых узлов (табл. 1).
Таблица 1
Основные параметры роста и развития опухолей в легких у крыс самцов и
самок после внутривенной перевивки саркомы 45
Показатель Самцы (п=190) Самки (п=160)
Продолжительность жизни, дни недели 38,5±3,5 5-6 182±7,0 25-27
Срок «выхода» опухолевых узлов после введения канцерогена, недели 3-4 5-6
Количество опухолевых узлов в сроки «выхода», штук 3-5 2-3
Размеры опухолевых узлов в сроки «выхода», см3 0,5±0,05 0,3±0,05
Примечание: все исследованные показатели у самцов статистически достоверно отличались от значений у самок (р< 0,01).
При гистологическом исследовании ткани легкого у крыс-самцов и самок спустя неделю от момента введения опухолевых клеток нами были обнаружены сходные деструктивно-реактивные изменения со стороны кровеносных сосудов легкого: отмечалось полнокровие крупных и мелких сосудов, очаговые кровоизлияния, достигающие порой обширных участков, массы эритроцитарных клеток заполняли межальвеолярные пространства (рис. 1а, б, в).
Вторым важным моментом явилось развитие мелких и крупных дистелектазов и перибронхиальное образование лимфоцитарных инфильтратов.
В соединительной ткани появлялись альвеолоподобные и железистоподобные структуры, ложные бронхи, тяжи эпителиальных клеток, которые не дифференцировались в новые альвеолы и не обеспечивали их функции, а принимали вид «аэрированного рубца» (рис. 2 а, б).
в
Рис 1. Этапы формирования «опухолевого поля» в ткани легкого самцов и самок (1-2 недели после перевивки в легкое С-45): а - обширные очаги кровоизлияния. Ув.10; б -заполнение эритроцитами межальвеолярного пространства. Ув. 40; в - скопление эритроцитов в просвете альвеол. Ув. 40. Окраска гематоксилином и эозином.
На таком структурном и метаболическом фоне, начиная с 3-й недели от момента перевивки, у самцов наблюдалось развитие истинного опухолевого процесса в виде формирования по периферии и в центре легких опухолевых очагов из клеток, имеющих четкую веретеновидную форму (рис. 3 а, б).
а б
Рис. 2. Этапы формирования «опухолевого поля» в ткани легкого самцов и самок (1-2 недели после перевивки в легкое С-45): а - лимфоцитарная инфильтрация. Ув.100; б -участок деструкции легочной ткани в виде «аэрированного рубца». Ув.100. Окраска гематоксилином и эозином.
а б
Рис. 3. Активная стадия опухолевого роста в ткани легкого самцов (3-4 недели после перевивки в легкое С-45): а- формирование опухолевых узелков. Ув. 10; б - плотный рост веретеновидных клеток опухолевого узла С-45. Ув. 40; Окраска гематоксилином и эозином.
На 5-6 неделях в легких у крыс-самцов наблюдалось массивное поражение злокачественным процессом. Наряду с крупноочаговым ростом в центральных прикорневых участках легких отмечался диффузный инфильтративный рост веретеновидных клеток, собранных вихреобразными
пучками с очень мелкими некротическими зонами (рис.4 а, б). После 6-й недели крысы-самцы сразу погибали от глубокой опухолевой деструкции легких, интоксикации, острой гипоксии.
а б
Рис. 4. Терминальная стадия опухолевого роста в ткани легкого самцов (5-6 недели после перевивки в легкое С-45): а - крупноочаговый опухолевый рост с участками кровоизлияний. Ув. 10; б- значительное поражение доли легкого опухолевой тканью. Ув. 20. Окраска гематоксилином и эозином.
В отличие от самцов у самок к этому сроку исследования (к 5-6-й неделе) наблюдалась несколько иная картина (рис. 5 а, б).
На фоне кровоизлияния встречались участки опухолевых клеток, которые принимали более округлую или овальную, но не веретеновидную форму, отмечались фигуры патологического митоза.
а б
Рис. 5. Стадии опухолевого роста в ткани легкого самок на начальных этапах после перевивки С-45 в легкое: а - кровоизлияние, очаги воспаления и дистелектаза. Ув. 10; б-развитие мелких метастатических узлов с округлыми клетками в состоянии патологического митоза. Ув. 100; Окраска гематоксилином и эозином.
Морфологическая картина легких у крыс-самок отличалась выраженной активацией клеточных и тканевых элементов соединительной ткани (рис. 6а, б).
я б
Рис. 6. Опухолевый рост в ткани легкого самок на 5-6 неделе после перевивки С-45 в 1 легкое: а- мелкие участки опухолевых клеток, окруженные плотным кольцом лимфоцитов. Ув. 100; б- усиление эластического и коллагенового каркаса стенок альвеолярно-бронхиальных структур. Ув. 100. Окраска гематоксилином и эозином.
Так, в полях зрения зачастую встречались участки опухоли, окруженные ! плотным кольцом лимфоцитов и макрофагов, разросшейся молодой соединительной тканью с извитой структурой эластических волокон.
Следует отметить, что терминальная стадия развития опухоли у самцов по времени совпадала с периодом мобилизации тканевых и клеточных элементов сосудистых и респираторных структур у самок, что, по-видимому, способствовало продлению их жизни до 27 недель.
Индуцированная 3,4-бензпиреном злокачественная опухоль в легком белых беспородных крыс отличалась сроками появления опухолевых узлов (табл. 2). У самцов это происходило через 2,5-3 месяца, а у самок - через 5,5-6 месяцев. Продолжительность жизни самок была в среднем в 3,5 раза больше.
Морфологически индуцированная 3,4-бензпиреном злокачественная опухоль в легком белых беспородных крыс характеризовалась следующими особенностями (рис. 7 а-г). Отмечалось обилие однородных клеток, имеющих чаще всего округлую форму с гиперхромными ядрами и представляющих собой незрелую форму круглоклеточной саркомы с малым количеством стромы, которая развивалась на фоне кровенаполнения и отечности межальвеолярных
перегородок, деструктуризации бронхиолярно-альвеолярного аппарата. Выявлены крупные очаги инфильтрации ткани легкого. У 30% крыс индуцированный рост опухоли в легком сопровождался прорастанием перикарда.
Таблица 2
Основные параметры роста и развития опухолей в легких у крыс самцов и
самок после внутривенного введения 3,4 бензпирена
Показатель Самцы (п=170) Самки (п=180)
Продолжительность жизни, дни месяцы 207±18,0 6,3-7,5 604,5±25,5 19,3-21
Срок «выхода» опухолевых узлов после введения канцерогена, месяцы 2,5-3 5,5-6
Количество опухолевых узлов в сроки «выхода», штук 4-5 2-3
Размеры опухолевых узлов в сроки «выхода», см3 0,6±0,05 0,4±0,03
Примечание: все исследованные показатели у самцов статистически достоверно отличались от значений у самок (р< 0,01)
Таким образом, нам удалось показать, что пол животного влиял на сроки «выхода» опухоли, продолжительность их жизни и гистологические особенности неоплазмы.
Исследование структуры ткани легкого после комплексного электромагнитного воздействия показало выраженный положительный противоопухолевый эффект в виде достоверного увеличения продолжительности жизни животных, снижения количества и размеров опухолевых узлов, различия в сроках «выхода» последних (табл. 3). Также были выявлены морфологические признаки, указывающие на сдерживание бурного роста опухоли. К таким признакам относилось усиление реакции со стороны соединительнотканных элементов, прежде всего, клеточного ряда -лимфоцитов, фибробластов, макрофагов, тучных клеток, а также волокнистой стромы. Наблюдались качественные преобразования, выражающиеся в сохранении и увеличении резервной извилистости волокон, нарастании эластических и ретикулярных по отношению к коллагеновым.
Рис. 7. Индуцированная 3-4-бензпиреном саркома легких: а - кровенаполнение сосудов, очаговая лимфоцитарная перибронхиальная инфильтрация. Ув.10; б - крупные очаги кровоизлияния, скопление кровяных телец. Ув. 100; в - истончение и деструкция межальвеолярных перегородок, очаги дистелектаза, мелкие комплексы клеток круглоклеточной саркомы. Ув. 10; г - обилие клеток незрелой круглоклеточной саркомы на обширных участках паренхимы легких. Ув. 100. Окраска гематоксилином и эозином.
Иными словами, можно было констатировать фазу адаптации клеток, ткани и органа в целом к новому функциональному режиму, связанному с ингибированием или подавлением активности процессов злокачественного роста в легком. Несмотря на то, что получить рассасывание опухолевых узлов в большинстве случаев не удалось, стимулированное включение защитных механизмов на уровне тканевых структур легких обеспечивало компенсаторно-приспособительную перестройку дыхательной системы и пролонгировало жизнь животных.
Таблица 3
Основные параметры роста и развития опухолей в легких крыс после _применения электромагнитного воздействия_
Показатель Группы животных
Контрольная (без воздействия) (п=22) Опытная (с воздействием)
«без эффекта» (п=10) «с эффектом» (п=46)
Продолжительность жизни, дни (недели) 38,5±3,5 (5-6 недель) 108,5±3,51 (15-16 недель) Более 315 1,2 (45 недель)
Срок «выхода» опухолевых узлов после введения С-45, недели 3-4 5-6 5-6 или отсутствуют
Количество опухолевых узлов в сроки «выхода», штук 5-7 До 6 4-5 или отсутствуют
Размеры опухолевых узлов в сроки «выхода», см3 0,5±0,05 0,4±0,05 0,2±0,05''2 или отсутствуют
Примечание. 1 - статистически достоверно по отношению к показателям группы без воздействия (р<0,05); 2 - достоверно по отношению к группе «без эффекта» от примененного воздействия (р<0,05).
Различия в сроках «выхода» опухолевых узлов в ткани легкого и продолжительности жизни крыс самцов и самок указывали на гормональную зависимость именно органа-мишени, так как для традиционного роста саркомы С-45 в подкожной клетчатке такой зависимости не отмечалось.
Анализ гормональной активности ткани легкого с перевитой С-45 показал, что направленность изменений, а именно снижение уровня эстрадиола, тестостерона в динамике злокачественного роста не имела половых различий. Однако были отмечены различия в сроках этих изменений. Значительное снижение уровня стероидов с последующей их унификацией у крыс самок было сдвинуто на 4 недели по сравнению с самцами.
Одним из принципиальных половых отличий был резкий подъем на 50,5% уровня пролактина на фоне снижения уровня прогестерона в 1,4 раза у самцов (рис. 8).
Рис. 8. Содержание половых гормонов (нг/г ткани) в ткани легкого самцов в норме и в динамике развития С-45 (* - различия достоверны при р<0,05).
Вторым принципиальным отличием, имеющим несомненную половую принадлежность, явилось резкое увеличение - практически в 4 раза относительно нормативных показателей - содержания прогестерона у самок на 5 неделе после перевивки опухоли в легкое (рис. 9).
пролактин
эстрадиол
прогестерон
□ фон
1-я неделя после перевивки
П 5-я неделя после перевивки
тестостерон
Рис. 9. Содержание половых гормонов (нг/г ткани) в ткани легкого самок в норме и в динамике развития С-45 (* - различия достоверны при р< 0,05).
В 1-ю неделю индуцированного 3,4-бензпиреном канцерогенеза в легком наблюдалась несколько иная картина. При достоверно неизменном уровне пролактина в ткани легкого крыс обоего пола содержание всех стероидов у самок увеличивалось, а у самцов - уменьшалось. Разнонаправленные изменения уровня прогестерона в ткани легкого крыс разного пола были общим моментом вне зависимости от индукции злокачественного процесса.
Обнаруженные нами изменения можно объяснить, принимая во внимание существующую «эмбриональную» концепцию злокачественного роста (Меклер Н.Б., 1977). Вероятно, повышение уровня стероидов у самок отражает способность женского организма реализовывать «привычную»
физиологическую программу «охраны чужого в своем», т.е. оплодотворенной пролиферирующей яйцеклетки, осуществляемую во время наступления беременности (Н.В. Васильев, 1982). В рамках указанной концепции значительное повышение содержания прогестерона у самок направлено не только на создание благоприятной среды для поддержания развития и роста делящейся клетки, но и на охрану самого «материнского» организма за счет выраженной антипролиферативной активности гормона, длительное время сдерживающей бурный рост неоплазмы. Как было отмечено, появление опухолевых узлов в легких и гибель животных-самок в отличие от самцов, происходит в более поздние сроки после имплантации опухолевого материала или индукции злокачественного процесса. У самцов, в связи с отсутствием подобной программы, сразу после воздействия инициирующего фактора начинается истощение выработки стероидов, что способствует прогрессированию злокачественного роста и быстрой гибели животных.
Начиная с 1-й недели развития злокачественного процесса, наряду с морфологическими признаками, нарушением местного гормонального гомеостаза, обнаружено прогрессивное стрессорное состояние в главных системах адаптации, а именно, разбалансировка систем «ПОЛ-антиоксиданты» и «протеазы-ингибиторы», что легло в основу формирования «опухолевого
поля» и являлось общим моментом развития перевивной и индуцированной опухолей в легком (табл. 4).
Таблица 4
Некоторые показатели состояния свободнорадикальной системы в ткани опухоли крыс _на 1-й неделе развития злокачественного процесса_
Показатели Интактный контроль С-45 3,4-бензпирен
Витамин Е, ед/г ткани 24,6±1,2 20,3±1,1' 15,3±1,1и
Витамин А, ед/г ткани 9,1±0,6 5,0±0,3' 4,2±0,3'
Коэф. Е/А 2,7±0,1 3,6±0,2' 3,8±0,2'
СОД, ед. акт. 90,6±7,6 99,2±6,4 100,2±6,4
СПА, ед. акт. 14,0±0,9 26,1±1,1' 29,6±1,1'
Коэф СОД/СПА 6,5±0,3 3,В±0,2' 3,4±0,3'
Примечание. - достоверно относительно значений у интактных животных (р<0,01);2 - достоверно относительно значений при развитии С-45 (р<0,01).
В этот срок исследования найдено снижение уровня витаминов Е и А, нарушение работы каскада антиокислительных ферментов в ткани опухоли, выражающееся в снижении коэффициента СОД/СПА почти в 2 раза с накоплением продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (123,9±12,1 в ткани опухоли против 71,4±4,6 нМ/г тк у интактных животных) и малонового диальдегида (в ткани опухоли 55,6±2,3 нМ/г тк против 38,8±2,1 в контроле). В динамике роста опухолей отмечалось последующее прогрессирование дисбаланса в системе «ПОЛ- антиоксиданты».
В перифокальной зоне злокачественной опухоли легкого также было отмечено нарушение соотношения в системах «ПОЛ - антиоксиданты» и «протеазы-ингибиторы» практически такое же, как и в ткани самой злокачественной опухоли. Так, было снижено относительно интактной ткани легкого содержание витаминов Е и А на 37,6% и в 1,8 раза соответственно, а сумммарная пероксидазная активность повышена в 2,7 раза. Это, вероятно, и создавало условия для роста и развития опухолевых метастатических отсевов, найденных при морфологическом исследовании ткани перифокальной зоны.
Изменение показателей активности гидролитических процессов организма животных при развитии и росте перевивной и индуцированной опухолей в легком имело половые различия и заключалось в сроках активации систем, участвующих в неоангиогенезе (фибринолитическая система),
пролиферации ткани и ее морфогенезе (калликреин-кининовая система): у самок крыс дестабилизация соотношения компонентов указанных систем наступала позже и коррелировала со сроками появления опухолевых узлов (рис. 10).
Патогенетическая значимость диссонанса в изученных метаболических системах была доказана не только сроками их обнаружения, но и экспериментальной противоопухолевой терапией в виде АГХТ или сочетанного электромагнитного воздействия. Под влиянием указанных видов экспериментальной противоопухолевой терапии происходила нормализация процессов свободно-радикального окисления, заключающаяся в подавлении образования продуктов на фоне активизации обоих звеньев антиоксидантной системы и снижение уровня гидролаз на фоне повышения активности ингибиторов.
ПГ
.......интактные животные
—— 1-я неделя самцы 3-я неделя самки
Рис. 10. Некоторые показатели состояния гидролитических процессов ткани опухоли при злокачественном росте С-45 в легком крыс обоего пола. (Значение показателей у интактных животных принято за 100%. Сокращения в тексте).
Особо необходимо отметить влияние АГХТ на органоспецифичной крови на метаболизм перифокальной зоны злокачественной опухоли (табл. 5). В
отличие от стандартного экспериментального химиотерапевтического воздействия такой вид биохимиотерапии приводил к нормализации метаболического состояния перифокальной зоны неоплазмы, что может обусловить длительное сосуществование органа и находящейся в нем злокачественной опухоли.
Выявленные нами серьезные нарушения в функционировании метаболических систем легкого с растущей в его ткани опухолью, обусловило необходимость исследования показателей крови как отражение процессов всего организма с опухолевой болезнью. Это связано не только с обнаружением патогномоничных признаков злокачественного роста, но также с поиском прогностических критериев для ранней диагностики и оценки эффективности применяемого лечения.
Таблица 5
Некоторые показатели активности свободнорадикальной и гидролитической систем ткани перифокальной зоны саркомы С-45 до и после химиотерапии
Показатель До лечения, п=15 Стандартная ХТ, п=15 Эксперимента льная ХТ, п=15 Интактная ткань легкого, п=20
Витамин А, ед/г тк 5,0±0,32 5,1±0,42 15,2±2,0и 9,1±1,0
Витамин Е, ед/г тк 11,6±1,12 11,7±2,12 11,7±1,92 18,6±1,9
СОД, ед.акт 41,3±3,92 9,5±1,91,2 80,2±9,1' 90,6±5,3
СПА, ед.акт 37,6±2,92 8,0±0,9и 18,0±2,1' 14,0±1,2
ДК, нМ/г тк 37,1±2,92 35,9±3,42 75,8±6,21 71,4±3,9
МДА, нМ/г тк 12,1±2,42 16,1±2,12 39,8±4,3' 38,8±2.6
Катепсин Д, нМ/г.тк 262±22,32 275+10,Iй 360± 17,б1 352±14,9
КСИ, мг.трипс./г.тк 1,1±0,22 2,1+0,21Д 3,0±0,41'2 4,0±0,3
Кат.Д/КСИ 238±18,32 131,2+5^1'2 120±10,9и 89,1 ±5,6
Кислая фосфатаза, ед 69±6,62 63±5,82 60,5±5,32 5,0+0,4
Щелочная фосфатаза, ед 47±4,22 52+4,72 98±8,11'2 16,0±1,4
Коэф КФЛЦФ 1,6±0,12 1,2±0,11,2 0,б±0,031,2 0,3+0,02
Примечание. - достоверно относительно значений в ткани до лечения (р<0,01); 2 - достоверно относительно значений в интактной ткани легкого (р<0,01).
Оценивая состояние свободно-радикальных процессов в крови крыс, мы установили, что в течение 1-й недели после перевивки опухоли и введения канцерогена мембраны клеток фактически лишались антиоксидантной защиты и становились подверженными действию повреждающих факторов. У животных значительно снизилось количество витаминов А и Е в крови с
накоплением как в сыворотке так и в мембранах эритроцитов продукта ПОЛ -МДА, резко возросла СПА и уменьшилась активность СОД (табл. 6).
Нарушения в системе «ПОЛ-антиоксиданты» в крови экспериментальных животных при росте злокачественной опухоли в легком нашло свое подтверждение и в клинике. Так было показано, что эритроциты, выделенные из периферической крови и крови из сосудов легкого больных раком легкого, находились в состоянии пероксидазного стресса, приводящего к дезадаптации организма на субклеточном уровне. Об этом свидетельствовало накопление в них первичных и конечных продуктов ПОЛ (увеличение содержания ДК и МДА в среднем в 3,2 раза и на 39% соответственно), а также снижение активности обоих звеньев антиоксидантной защиты (витаминов Е и А в 3 и 1,9 раза соответственно, и СОД - на 52,3%), т.е. нарушение динамического равновесия в системе ПОЛ-антиоксиданты.
Таблица б
Показатели состояния свободнорадикальнои системы крови крыс на 1-й неделе _развития злокачественного процесса_
Показатели Интактный С-45, 3,4-бензпирен,
контроль, п=30 п=50 п=50
Витамин Е, ед/мл 1,1±0,01 0,7±0,03' 0,59±0,02'
Витамин А, ед/мл 0,96±0,02 0,52±0,05' 0,3±0,01''2
Коэф. Е/А 1,0±0,02 1,5±0,1' 2,0±0,4'
СОД, ед/мл 1134±11,3 166,0±3,2' 139,0±7,61,2
СПА, ед/мл 9,9±0,3 25,4±0,2' 22,2±3 Л1'2
Коэф СОД/СПА 114,5±7,3 30,7±2,1' 6,3±0,41,2
МДА, нМ/мл сыворотка 129,1±1,3 133,4±2,0 138,8±1,1'
мембраны эритроцитов б,5±0,4 9,5±0,5' 13,8±0,81,2
Примечание. 1 - достоверно относительно значений у интактных животных (р<0,01);2 - достоверно относительно значений при развитии С-45 (р<0,01)
Исследования состояния системы протеолиза крови крыс позволили заключить, что при моделировании неопластического процесса нарушался баланс в метаболизме важнейших составляющих полифункциональной системы крови - кининовой и фибринолитической (рис. 11). Проявлением этого нарушения явилась гиперпродукция ключевых ферментов указанных систем -калликреина и плазмина на фоне снижения активности их ингибиторов, что очевидно, свидетельствовало об ответной системной реакции организма на
воздействие инициирующего фактора, направленной на предотвращение процессов инвазии опухолевых клеток.
Особо интересные факты были выявлены при исследовании состояния гормонального гомеостаза крови. Было показано, что уровень пролактина, тестостерона и эстрадиола в первую неделю после перевивки С-45 или индукции канцерогенеза статистически не изменялся относительно показателей у интактных животных, хотя отмечалась тенденция к некоторому снижению стероидных гормонов (рис. 12).
ОАЭА
П ч
■ ч
V
пг-
/
о,1 -ПИ
"Л
I
-ПК
К-ЗА
а2-МГ
— интактные животные — — 1-я неделя
Рис. 11. Некоторые показатели гидролитических процессов крови крыс на 1-й неделе развития злокачественного процесса в легких. (Значение показателей у интактных животных принято за 100%. Сокращения в тексте).
Принципиальные половые различия были обнаружены при исследовании уровня прогестерона в крови в этом сроке. Отмечалось его повышение по сравнению с интактными животными у самок крыс в 3,5 раза, и снижение у самцов на 39,5%. Как отмечалось ранее, подобные изменения уровня изученных гормонов были обнаружены и в ткани опухоли легкого крыс. Однако уровень прогестерона в ткани легкого у самок значительно возрастал только к 5 неделе исследования, что может свидетельствовать о первичности изменений этого гормона в крови как ответ на стрессорное воздействие и последующем «захвате» его тканью легкого для осуществления антипролиферативной защиты. Следует отметить, что уровень пролактина в крови, в отличие от показателя в ткани легкого в этом сроке исследования,
значимо не изменялся, что наталкивает на мысль о локальном образовании его тканью легкого или самой опухолью в процессе ее формирования и развития.
С позиций кортико-висцеральной теории патологии, очевидно, что изучение патогенетических механизмов развития опухолевой болезни, невозможно без выяснения роли отдельных звеньев гомеостаза на уровне регуляторных и реализующих систем. Доказано, что все процессы, протекающие на органном, клеточном и молекулярном уровнях, находятся под регулирующим влиянием головного мозга, осуществляющего поддержание и интегрирование перестроек гомеостаза организма как в физиологических, так и в патологических состояниях (Schwartz A.G. et al., 2000).
о/ /о
400
350 300 250 200 150 100
_____________ДИ'"1
Интактные животные
прогестерон пролакгин тестостерон □ самцы □ самки
Рис. 12. Уровень половых гормонов в крови крыс на 1-й неделе развития злокачественного процесса. (За 100% принято значение показателей у интактных животных, * - различия достоверны при р< 0,05).
В связи с этим нами было проведено исследование метаболического состояния ткани гипофиза крыс, с растущей в ткани легкого опухолью. Показано, что в первую неделю злокачественного роста в легком в ткани гипофиза крыс значительно возрастала антирадикальная активность, приводящая к падению ниже нормального уровня концентрации ДК. Содержание витаминов А и Е значительно увеличивалось, и отмечалось снижение их соотношения. Компенсаторно увеличивалась СПА, что
характеризует стрессорное состояние организма. Каталитическая активность СОД при этом не изменилась, однако коэффициент отношения СОД/СПА был снижен (табл.7). Отмечено увеличение уровня одного из конечных продуктов ПОЛ - МДА.
Таблица 7
Состояние свободнорадикальной системы в ткани гипофиза крыс на ранних этапах развития в легком злокачественной опухоли_
Показатели Интактный контроль, (п=30) С-45, (п=40) 3,4-бензпирен, (п=40)
Витамин Е, ед. 4,6±0,2 7,4*0,5' 8,2±0,б'
Витамин А, ед. 1,2±0,3 2,3±0,2' 2,7±0,1'
Коэф Е/А 4,0±0,2 3,2±0,4' 3,0±0,1'
СОД, ед/г ткани 144,2±9,6 126,8±11,7 132,8±9,9
СПА, ед/г ткани 3,3±0,2 5,5±0,11 5,2±0,4'
Коэф СОД/СПА 43,7±3,5 23,1±5,4' 25,5±2,11
МДА, нМ/г ткани 4,1 ±0,4 8,5±0,51 8,9±0,4'
ДК, нМ/г ткани 10,6±1,1 7,4±0,4' 9,7±0,3
Примечание. - различия достоверны по сравнению с контролем (р< 0,05), - различия
достоверны по сравнению с предыдущим сроком исследования (р< 0,05).
В ткани гипофиза крыс уже на 1-й неделе развития и роста перевивной и индуцированной опухолей в легком обнаружены выраженные нарушения нейрогормональных процессов, которые имели ряд общих и отличных для самцов и самок признаков (рис. 13).
САМЦЫ САМКИ
прл прл
Офон ■ 1-я неделя после перевивки Пфон " 1-я неделя после перевивки
Рис. 13. Содержание гормонов и дофамина в ткани гипофиза у самцов и самок в норме и в динамике развития С-45 в легких (* -различия достоверны при р<0,05).
Принципиальным половым различием при перевивной опухоли было увеличение уровня пролактина на фоне снижения содержания дофамина у самцов и снижение пролактина на фоне повышения уровня дофамина у самок, а также разнонаправленное соотношение гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ (рис. 14 А, Б).
А
% 300
250 200 150 100 50 О
* **
* вЬ /,-Л- * ** —I—
166,7
107,8
1 -я неделя
5-я неделя
Интактные животные
■ самцы □ самки
%
250 200 150 100 50
1-я неделя
5-я неделя
I самцы С самки
* ** 202,1
98,2
* ........................Л2Д_ * **
т 16,8 тшид
Интактные животные
Рис. 14. Содержание лютеипизарующего гормона, МЕ/г (А) и
фолликулостимулируюгцего гормона, МЕ/г (Б) в ткани гипофиза самцов и самок крыс в норме и в динамике развития экспериментальных злокачественных опухолей в легких. (*- различия достоверны относительно показателей интактных животных при р<0,05; ** - различия достоверны относительно показателей предыдущего срока исследования при р<0,05).
При индуцированном канцерогенезе повышение пролактина в первую неделю было общим моментом, и происходило на фоне однонаправленного снижения содержания дофамина в ткани гипофиза крыс обоего пола.
Повышение уровня адренокортикотропного гормона уже через одну неделю после воспроизведения злокачественного процесса вне зависимости от его вида также было общим механизмом для самцов и самок.
Патогенетическая роль найденных нарушений была доказана при экспериментальной терапии путем направленного электромагнитного воздействия на орган-мишень (СКЭНАР) и проекцию гипофиза (СНЧМП). Так уже через 3 недели после перевивки опухоли в гипофизе крыс-самцов, положительно ответивших на противоопухолевое воздействие (см. табл. 3), уровень пролактина повышался относительно показателя у интактных животных только на 32,4%, против более чем двукратного возрастания в группе
животных «без эффекта» (рис. 15).
%
*
*
Интактные животные
3-я неделя
о контрольная группа ■ группа с эффектом ¡3 группа без эффекта
Рис. 15. Содержание пролактина (мМЕ/г) в ткани гипофиза крыс в зависимости от эффективности экспериментальной терапии перевитой в легкое С-45 (* - различия достоверны относительно показателей интактных животных при р<0,05).
Не обнаружено в этот срок достоверного изменения по сравнению с нормативными значениями содержания ЛГ в гипофизе крыс-самцов с выраженным эффектом, тогда как в группе с противоположным эффектом, также как и в контрольной группе, этот показатель превосходил нормативные значения на 42,9 и 73,7% соответственно (рис. 16).
%
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
1-*— 173,7
—1— *
Т.42,9
* I утш * . Интактные
чп я животные
3-я неделя □ контр ольная группа
I группа с эффектом £□ группа без эффекта
Рис. 16. Содержание лютеинизирующего гормона (МЕ/г) в ткани гипофиза крыс в зависимости от эффективности экспериментальной терапии перевитой в легкое С-45 (* -различия достоверны относительно показателей интактных животных при р<0,05).
Уровень ФСГ в гипофизе крыс группы «с эффектом» через 3 недели снижался на 19,3% против 64,6% в контрольной группе и 40,4% в группе «без эффекта» (рис.17).
Интактные
-------------.........................животные------------------
*
59,6
1
3-я неделя
□ контрольная группа ■ группа с эффектом □ группа без эффекта
Рис. 17. Содержание фолликупостимулирующего гормона (МЕ/л) в ткани гипофиза крыс в зависимости от эффективности экспериментальной терапии перевитой в легкое С-45 (* -различия достоверны относительно показателей интактных животных при р<0,05).
Используя знания, полученные в эксперименте, мы изучили содержание пролактина в ткани злокачественных опухолей людей для возможности раннего выявления генерализации рака легкого.
Были исследованы 17 больных раком легкого мужчин, находившихся на лечении в торако-пластическом отделении ростовского научно-исследовательского онкологического института и подвергнутых радикальному оперативному вмешательству в объеме пневмонэктомии (табл. 8).
Обнаружено, что у 6 из 17 больных в ткани злокачественной опухоли легкого содержание пролактина было повышено в 1,5 раза по сравнению с уровнем показателя, определенного в интактной ткани легкого. У этих больных в течение ближайших 6 месяцев (от 4 до 6 месяцев) отмечено развитие метастазов в отдаленных органах: у 3-х больных - в головном мозге, у 2-х больных - в позвоночнике и у одного больного - в печени.
Таблица 8
Показатель Без отдаленных метастазов (п=11) Метастазы возникли в течение 6 месяцев (п=6) Интакгная ткань легкого (п=21)
Пролактин (нг/г ткани) 298,7± 21,5 510,6±70,11 308,6±27,8
Примечание.
- достоверно относительно показателя в интактной ткани (р<0,05).
Подтверждением роли прогестерона, как патогномоничного фактора канцерогенеза, влияющего на рост и метастазирование злокачественных опухолей легкого, является обнаруженные различия уровня данного показателя в ткани опухоли больных раком легкого женщин. Были обследованы 20 больных женщин, находившихся на лечении в торако-пластическом отделении ростовского научно-исследовательского онкологического института и подвергнутых оперативному лечению по поводу центрального или периферического рака легкого (табл. 9).
Установлено, что у 5 из 20 больных содержание прогестерона в ткани опухоли было снижено в 5 и более раз относительно показателя, определенного
в интактной ткани, что сопровождалось развитием у этих больных метастазов в головной мозг в течение ближайших 8 месяцев (от 3 до 8 месяцев).
Таблица 9
Содержание прогестерона в ткани опухоли и в интактной ткани больных раком _легкого женщин_
Показатель Без отдаленных метастазов (п=15) Метастазы возникли в течение 8 месяцев (п=5) Интактная ткань легкого (п=21)
Прогестерон (нг/г ткани) 245,7± 18,5 35,2±4,1' 258,2±21,5
Примечание.достоверно относительно показателя в интактной ткани (р<0,05).
Далее мы изучили уровень пролактина и стероидов в крови больных центральным и периферическим раком легкого мужчин -20 чел. и женщин - 10 чел. (табл. 10). Все женщины находились в менопаузальном возрасте не менее 5 лет.
Таблица 10
Содержание гормонов в крови мужчин и женщин больных раком легкого
Показатели Мужчины Женщины
Здоровые доноры Больные раком легкого Здоровые доноры Больные раком легкого
Пролактин, мМЕ/л 183,1±12,2 309,7±19,2' 139,1 ±9,6 206,6±10,4'
Прогестерон, нМ/л 2,0±0,3 1,4±0,1 2,5±0,3 4,7±0,2'
Тестостерон, нМ/л 15,0±0,6 11,9±0,5' 1,1±0,05 2,6±0,2'
Эстрадиол, пМ/л 169,1±10,4 329±20,б' 213±14,2 261,5±20,1
Примечание, -достоверно относительно значений здоровых доноров (р<0,01).
Были установлены половые различия в изменении изученных показателей. Так, у женщин больных раком легкого отмечалось повышение уровня всех стероидных гормонов: прогестерона - в 1,9 раза, тестостерона - в 2,4 раза при незначительном повышении эстрадиола - на 22,5%.
У мужчин, напротив, происходило снижение уровня прогестерона и тестостерона на 30 и 26,1 % соответственно на фоне значительного увеличения
почти в 2 раза содержания эстрадиола. Общим моментом характерным для больных обоего пола был рост уровня пролактина относительно показателей: у мужчин - в 1,7 раза, у женщин - в 1,5 раза. Обнаруженные в крови больных раком легкого изменения гормонального статуса в целом отражают картину метаболических нарушений в ткани злокачественной опухоли и коррелируют с показателями в крови животных при экспериментальном индуцированном канцерогенезе.
Таким образом, показаны конкретные нарушения основных соподчиненных систем организма-опухоленосителя и подтверждена их патогенетическая значимость в условиях первичного и вторичного злокачественного процесса в легком, носящие тендерный характер. Знания, полученные в эксперименте, могут лечь в основу разработки новых подходов к диагностике и лечению рака легкого в онкологической клинике.
ВЫВОДЫ
1. Создана модель индуцированного роста злокачественной опухоли легкого крыс, которая воспроизводится путем внутривенного введения 3,4-бензпирена. Латентный период выхода опухоли и продолжительность жизни животных имеют выраженную половую зависимость: у самцов 2,5-3 месяца и 6,3-7,5 месяцев соответственно, у самок 5,5-6 месяцев и 19,3- 21 месяц соответственно, т.е. продолжительность жизни самок в среднем в 3,5 раза больше (р <0,01). Установлен гистологический тип индуцированной в легком злокачественной опухоли, соответствующей незрелой форме круглоклеточной саркомы.
2. В 1-ю неделю индуцированного в легком канцерогенеза найдены различия гормонального статуса легкого, зависящие от пола животного: в ткани самок происходило увеличение стероидных гормонов - прогестерона в 1,5 раза, тестостерона в 4,8 раза и эстрадиола в 2 раза, в ткани легкого самцов, напротив, уровень стероидов снижался - прогестерона в 3,2 раза, тестостерона в 2 раза и
эстрадиола в 2,3 раза. Не обнаружено в этот срок изменения уровня пролактина вне зависимости от пола животных.
3. Модель перевивной злокачественной опухоли легкого крыс, воспроизводимая путем внутривенного введения опухолевой взвеси клеток саркомы 45, имеет выраженную половую зависимость по основным показателям: латентный период выхода опухоли и продолжительность жизни самцов равны соответственно 3-4 недели и 5-6 недель, самок 5 -6 недель и 25 -27 недель соответственно (р <0,01).
4. Первичные механизмы, определяющие реализацию роста перевитой в легкое С-45, не имеют половых различий и заключаются в формировании макроскопически и морфологически выявляемого кровоизлияния, снижении защитного потенциала эндотелиальной выстилки капилляров, как биохимически активного поля, способствующего выходу малигнизированных клеток и образованию опухолевых конгломератов. Терминальная стадия развития опухоли у самцов по времени совпадает с периодом появления опухолевых узлов, мобилизации тканевых и клеточных элементов сосудистых и респираторных структур у самок.
5. Анализ гормональной активности ткани легкого в динамике роста перевитой опухоли показал, что направленность изменений уровня пролактина, эстрадиола, тестостерона не имеет половых различий, патогенетическое значение имеет срок этих изменений. Значительное снижение уровня стероидов с последующей их унификацией у крыс самок было сдвинуто на 4 недели по сравнению с самцами, а принципиальным отличием, имеющим несомненную половую принадлежность, явилось резкое увеличение практически в 4 раза относительно нормативных показателей содержания прогестерона у самок на 5 неделе после перевивки опухоли в легкое. В крови также выявлены принципиальные половые различия уровня прогестерона: у самок обнаружено повышение в 3,5 раза, у самцов, наоборот, - снижение на 39,5 % по сравнению с фоном.
6. Общим моментом развития перевивной и индуцированной опухолей в легком, является реакция свободнорадикальной системы: первая неделя после воспроизведения злокачественного процесса характеризуется угнетением звеньев антиоксидантной системы организма самцов и самок крыс, заключающимся в снижении уровня витаминов Е и А, активности антиокислительных ферментов в тканях и крови животных с накоплением продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, и последующим прогрессированием дисбаланса в системе «ПОЛ-антиоксиданты» в динамике роста опухолей.
7. Динамика показателей активности гидролитических процессов организма животных при развитии и росте перевивной и индуцированной опухолей в легком имела половые различия и заключалась в сроках активации систем, участвующих в неоангиогенезе (фибринолитическая система), пролиферации ткани и ее морфогенезе (калликреин-кининовая система): у самок крыс дестабилизация соотношения компонентов указанных систем наступала позже и коррелировала со сроками появления опухолевых узлов.
8. Развитие и рост перевивной и индуцированной опухолей в легком сопровождались нарушениями нейрогормональных процессов в ткани гипофиза. Принципиальным тендерным различием при перевивной опухоли было увеличение уровня пролактина на фоне снижения содержания дофамина у самцов и снижение пролактина на фоне повышения дофамина у самок в ранние сроки воспроизведения злокачественного процесса, а также разнонаправленное соотношение гонадотропных гормонов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. При индуцированном канцерогенезе повышение пролактина на фоне падения уровня дофамина и повышение уровня адренокортикотропного гормона в первую неделю было общим моментом развития патологической реакции в организме.
9. В периферической крови экспериментальных животных на 1-й неделе развития злокачественного процесса в легких обнаружена разбалансировка в системе «ПОЛ-антиоксиданты» со снижением активности антиокислительных
ферментов, и в гидролитических системах с гиперпродукцией основных ферментов протеолиза не уравновешенных активностью их ингибиторов.
10. Изменения состояния свободнорадикальных процессов в крови экспериментальных животных при развитии злокачественного процесса в легком подтверждены в клинике: эритроциты, выделенные из периферической крови и крови из сосудов легкого больных раком легкого, находились в состоянии пероксидазного стресса, заключающегося в сдвиге системы «ПОЛ-антиоксиданты» в сторону накопления продуктов пероксидации.
11. Экспериментальная противоопухолевая терапия в виде аутогемохимиотерапии или сочетанном применении низкоинтенсивного магнитного поля со СКЭНАР-воздействием подтвердили патогенетическую значимость найденных нарушений метаболизма организма животных при развитии и росте экспериментальных опухолей в легком и регулирующее значение центральной нервной системы и, в частности, гипофиза: ликвидация дисбаланса компонентов основных метаболических систем явилась универсальным механизмом реализации положительного эффекта при противоопухолевых воздействиях.
12. Патогенетическая значимость нарушения некоторых звеньев метаболизма организма в условиях злокачественного роста подтверждена в онкологической клинике: повышение уровня пролактина в ткани опухоли легкого позволило прогнозировать раннюю генерализацию процесса у мужчин больных раком легкого, а снижение уровня прогестерона в ткани опухоли позволило прогнозировать возникновение церебральных метастазов у женщин больных раком легкого. Направленность изменения исследуемых гормонов в крови больных полностью отражало состояние гормонального гомеостаза ткани злокачественной опухоли.
Практические рекомендации
1. Больным раком легкого мужчинам с целью выявления ранней генерализации злокачественного процесса целесообразно определение уровня пролактина в ткани опухоли после пневмонэктомий.
2. Целесообразно определение после проведенной пневмонэктомии содержания прогестерона в ткани опухоли больных раком легких женщин для прогнозирования церебральных метастазов и принятия своевременных превентивных мер.
3. Для изучения патогенеза рака легкого, особенностей метастазирования, влияния различных противоопухолевых воздействий, эффективности проводимого лечения целесообразно использовать предложенные модели воспроизведения злокачественного процесса у экспериментальных животных.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Комарова Е.Ф. Состояние гормонального гомеостаза и аминэргической системы гипофиза и легкого самцов крыс в ранние сроки после перевивки злокачественной опухоли / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, А.И. Шихлярова, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, О.Н. Кошелева, Е.М. Непомнящая, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2009. №3. С. 90-93.
2. Комарова Е.Ф. Показатели гормонального гомеостаза легкого и гипофиза крыс обоего пола в динамике роста злокачественной опухоли. Является ли рак легкого гормонозависпмым образованием? / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, А.И. Шихлярова, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, О.Н. Кошелева, О.Ю Бабенков, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина // Сибирский онкологический журнал. №4 (34). 2009. С. 36-41.
3. Комарова Е.Ф. Экспериментальная химиотерапия лимфосаркомы Плисса легкого / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Г.З. Сергостьянц // Российский биотерапевтический журнал. 2009. Т.8, №2. С. 17.
4. Комарова Е.Ф. Гидролитическая активность саркомы С-45, растущей в ткани легкого, после экспериментальной химиотерапии / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Г.З. Сергостьянц // Российский биотерапевтический журнал. 2009. Т.8, №2. С. 16.
5. Комарова Е.Ф. Экспериментальная химиотерапия саркомы С-45, растущей в ткани легкого / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Г.З. Сергостьянц // Российский биотерапевтический журнал. 2009. Т.8, №2. С. 16.
6. Комарова Е.Ф. Состояние свободнорадикальных процессов саркомы С-45, растущей в ткани легкого, после различных видов экспериментальной химиотерапии / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Г.З. Сергостьянц // Российский биотерапевтический журнал. 2009. Т. 8,№2. С. 17.
7. Комарова Е.Ф. Гидролитическая активность перифокальной зоны саркомы С-45, растущей в ткани легкого, после различных видов экспериментальной химиотерапии / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Г.З. Сергостьянц // Российский биотерапевтический журнал. 2009. Т.8, №2. С. 15.
8. Комарова Е.Ф. Состояние свободнорадикальных процессов перифокальной зоны саркомы С-45, растущей в ткани легкого, после различных видов экспериментальной химиотерапии / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова, Г.З. Сергостьянц // Российский биотерапевтический журнал. 2009. Т.8, №2. С. 17.
9. Комарова Е.Ф. Половые различия показателей гормонального статуса ткани легкого и гипофиза крыс в динамике роста перевивной опухоли / О.Ю. Бабенков, Е.Ф. Комарова, Ю.А.Погорелова, С.Д. Дмитриева, Е.М. Франциянц, О.Н. Кошелева // Сибирский онкологический журнал. 2009. (приложение №1). С. 23-24.
10. Комарова Е.Ф. Роль изменения гормонального статуса и аминэргической системы гипофиза крыс в формировании «опухолевого поля в ранние сроки перевивки опухоли в легкое / О.Н. Кошелева, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова // Сибирский онкологический журнал. 2009. (приложение №1). С. 106-107.
П.Комарова Е.Ф. Морфо-метаболические изменения в легком самцов-крыс в динамике злокачественного роста перевитой опухоли / A.A. Логвиненко, О.Н. Кошелева, Е.М. Франциянц, А.И. Шихлярова, Е.М. Непомнящая, Е.Ф. Комарова, Л.С. Козлова, Ю.А. Погорелова // Сибирский онкологический журнал. 2009. (приложение №1). С.124-125.
12. Комарова Е.Ф. Влияние электромагнитного воздействия на содержание некоторых гормонов и пролактина в ткани легкого и гипофиза у крыс с перевивной опухолью С-45 / О.Н. Кошелева, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, А.И. Шихлярова, Д.В. Леонтьева // Сибирский онкологический журнал. 2009. (приложение №1). С. 104-106.
13. Комарова Е.Ф. Морфологические изменения в легком самцов-крыс в динамике злокачественного роста перевитой опухоли / Е.М.Франциянц, А.И.Шихлярова, Е.Ф. Комарова, Е.М. Непомнящая. // Материалы Всероссийской научной конференции «Современные проблемы общей и частной патологической анатомии». Санкт-Петербург, 2009. С. 144-145.
14. Комарова Е.Ф. Влияние электромагнитного воздействия на состояние гидролитической системы легкого самцов в динамике развития перевитой опухоли С-45 / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова // Сибирский онкологический журнал. 2009. (приложение №2). С. 101-102.
15. Комарова Е.Ф. Роль изменения показателей гормонального гомеостаза легкого и гипофиза самцов крыс в динамике развития перевитой злокачественной опухоли / О.Н. Кошелева, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, О.Ю.Бабенков // Сибирский онкологический журнал. 2009 (приложение №2). С. 108-109.
16. Комарова Е.Ф. Показатели соотношения кортизола/кортизона как прогноз эффективности лечения рака желудка / М.А. Аверин, Е.М. Франциянц, Д.А. Харагезов, Е.Ф. Комарова, М.М. Сальникова И Сибирский онкологический журнал. 2010. (приложение №1). С. 11.
17. Комарова Е.Ф. Активность свободнорадикальных процессов в нейтрофилах крови больных раком легкого / П.А. Анистратов, Е.М. Франциянц, Г.З. Сергостьянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова // Сибирский онкологический журнал. 2010. (приложение №1). С. 16.
18. Комарова Е.Ф. Некоторые показатели гидролитических процессов в лимфоцитах крови больных раком легкого / О.Ю. Бабенков, Е.М. Франциянц, Г.З. Сергостьянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова // Сибирский онкологический журнал. 2010. (приложение №1). С. 21.
19. Комарова Е.Ф. Состояние системы фибринолиза в сыворотке крыс с перевитой опухолью С-45 / A.A. Логвиненко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.С. Козлова // Сибирский онкологический журнал. 2010. (приложение №1). С. 70.
20. Комарова Е.Ф. Состояние свободнорадикальных процессов в лимфоцитах больных раком легкого / К.С. Саркисьянц, Е.М. Франциянц, Г.З. Сергостьянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова. // Сибирский онкологический журнал. 2010. (приложение №1). С. 91.
21. Комарова Е.Ф. Состояние свободнорадикальной системы ткани легкого в динамике развития перевитой саркомы 45 / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа.» VII съезд онкологов России. 2009. Т. 1. С. 67.
22. Комарова Е.Ф. Состояние гидролитической системы ткани легкого в динамике развития перевитой саркомы 45 / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д.Черярина, Ю.А. Погорелова // Мат.научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» VII съезд онкологов России. 2009. Т. 1. С. 76.
23. Комарова Е.Ф. Показатели гормонального звекна гомеостаза легкого и гипофиза крыс обоего пола в динамике роста перевитой в легкое С-45 / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, О.Н. Кошелева, Ю.А. Погорелова. // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» VII съезд онкологов России. 2009. Т. 1.С. 83.
24. Комарова Е.Ф. Морфометаболические предпосылки возникновения и роста злокачественной опухоли в легком / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина, Ю.А. Погорелова // Мат.научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» VII съезд онкологов России. 2009. Т. 1. С. 259.
25. Комарова Е.Ф. Роль половых гормонов и пролактина в реализации центрального и периферического влияния электромагнитных воздействий на рост опухоли легких у крыс / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, А.И. Шихлярова, Д.В. Леонтьева, О.Н. Кошелева, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина // Вестник Южного научного центра РАН. 2009. Т 5, №4. С. 86-90.
26. Комарова Е.Ф. Роль изменения показателей гормонального гомеостаза легкого и гипофиза самцов крыс в динамике развития перевитой злокачественной опухоли / А.И. Шихлярова, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина // Сибирское медицинское обозрение. 2010. №1. С. 29-32.
27. Комарова Е.Ф. Роль компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой системы легкого самцов крыс в динамике развития перевитой опухоли С-45 / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, А.И. Шихлярова, Л.С. Козлова, Е.М. Непомнящая, Н.Д.
Черярина, Л.Д. Ткаля //Вестник Южного научного центра РАН. 2010. Т. 6. №2. С. 81-85.
28. Комарова Е.Ф. Индуцированные злокачественные опухоли в легком крыс и антиканцерогенное влияние сверхнизкочастотного магнитного поля / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, А.И. Шихлярова, Е.М. Непомнящая, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, Л.Д. Ткаля // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2010. №2. С. 89-91.
29. Комарова Е.Ф. Есть ли объяснение возникновению рецидивов рака в культе желудка? / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, О.В. Шляхова, С.Д. Дмитриева, В.М. Легостаев // Сибирский онкологический журнал. 2010. (приложение №2). С. 50-51.
30. Комарова Е.Ф. Кининовая и фибринолитическая системы крови крыс в динамике формирования перевитой опухоли с-45 / Е.М. Франциянц, Л.С. Козлова, Е.Ф. Комарова, Е.М. Непомнящая // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2010. №3. С. 78-80.
31. Комарова Е.Ф. Внутриорганная инкубация цитостатика в сочетании с ишемией селезенки как метод химиоиммунокоррекции организма-опухоленосителя / Ю.С.Сидоренко, Ю.А. Геворкян, Е.М. Франциянц, Д.А. Харагезов, Е.Ф. Комарова, М.М. Сальникова // Мат. 17-й Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клинической онкологии и преканцерогенеза». 2010. С. 91-92.
32. Комарова Е.Ф. Влияние химиоиммунокоррекции организма-опухоленосителя на фоне локального стресс-воздействия на некоторые метаболические показатели внутриорганной крови / Ю.С. Сидоренко, Ю.А. Геворкян, Е.М. Франциянц, Д.А. Харагезов, Е.Ф. Комарова, М.М. Сальникова // Мат. 17-й Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клинической онкологии и преканцерогенеза». 2010. С. 92-93.
33. Комарова Е.Ф. Влияние карбоплатина на трипсиноподобную и ингибиторную активность в перифокальной зоне глиальной опухоли головного мозга / Е.М. Франциянц, JI.C. Козлова, Е.Ф. Комарова, А.А. Логвиненко, Т.А.Горбунова // Мат. 17-й Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клинической онкологии и преканцерогенеза». 2010. С. 163-164.
34. Комарова Е.Ф. Состояние свободнорадикальных и гидролитических процессов в лимфоцитах крови больных раком легкого / Е.М. Франциянц, Г.З. Сергостьянц, Е.Ф. Комарова, К.С. Саркисьян // Паллиативная медицина и реабилитация. 2010. №3. С. 15-18.
35. Комарова Е.Ф. Морфологические изменения в легких крыс-самцов и самок при моделировании гематогенных метастазов эктопической перевивкой саркомы 45 / А.И. Шихлярова, Е.М. Франциянц, Е.М. Непомнящая, Е.Ф. Комарова, Д.В. Леонтьева, Ю.А. Погорелова // Вопросы онкологии. 2010. Т. 56, №5. С. 633-637.
36. Komarova E.F. Obtaining the induced malignant tumour growing in rats' lung / E.M. Frantziyantz, E.F. Komarova, Yu.A. Pogorelova, L.D. Tkalya) // Experimental oncology (International conference "Tumour and host: novel aspects of old problem"). 2010. Vol. 32. C. 36.
37. Komarova E.F. Reproduction of malignant process in lung of experimental animals / E.M. Frantziyantz, E.F. Komarova, Yu.A. Pogorelova, L.D. Tkalya // Experimental oncology (International conference "Tumour and host: novel aspects of old problem"). 2010. Vol. 32. C. 36.
38. Komarova E.F. Some characteristics of kini blood system of rats with lung-transplanted S-45 / E.M. Frantziyantz, E.F. Komarova, Yu.A. Pogorelova, L.D. Tkalya // Experimental oncology (International conference "Tumour and host: novel aspects of old problem"). 2010. Vol. 32. C.37.
39. Комарова Е.Ф. Свободнорадикальные процессы в ткани различных форм рака желудка / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Ю.А. Геворкян, М.Л.
Малейко, Д.А. Харагезов, Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, М.М. Сальникова // Мат. VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Душанбе. 2010. С. 41.
40. Комарова Е.Ф. Способ воспроизведения индуцированного злокачественного процесса в легком / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, А.И. Шихлярова, Л.Д. Ткаля // Мат. VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Душанбе. 2010. С. 41.
41. Комарова Е.Ф. Свободнорадикальные процессы в мозге при росте индуцированной опухоли легких у крыс / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина // Мат. VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Душанбе. 2010. С. 43.
42. Комарова Е.Ф. Показатели аминэргической системы мозга крыс в динамике химического канцерогенеза в легких / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, Л.Д. Ткаля, Н.Д. Черярина // Мат. VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Душанбе. 2010. С. 43.
43. Комарова Е.Ф. Половые гормоны и первично-множественный рак толстой кишки / А.В. Дашков, Ю.А. Геворкян, Е.М. Франциянц, М.Б. Козлова, В.А. Донцов, Е.М. Непомнящая, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова // Мат. VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Душанбе. 2010. С. 180.
44. Комарова Е.Ф. Влияние химиопрепаратов на фоне кратковременной ишемии селезенки как способ воздействия на злокачественный процесс / Ю.С. Сидоренко, Е.М.Франциянц, Ю.А. Геворкян, Д.А. Харагезов, Е.М. Непомнящая, Е.Ф. Комарова, Н.К. Гуськова, И.А.Горошинская // Мат. VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Душанбе. 2010. С. 323.
45. Комарова Е.Ф. Сравнительная характеристика свободнорадикальных процессов ткани различных морфологических форм рака желудка / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Ю.А. Геворкян, Д.А. Харагезов, М.Л. Малейко, Л.Д. Ткаля, Е.Ф. Комарова, М.М. Сальникова // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2010. №5. С. 116-119.
46. Комарова Е.Ф. Состояние свободнорадикалыюй системы ткани легкого в динамике развития перевитой злокачественной опухоли / Е.Ф. Комарова, Л.Д. Ткаля, Н.Д.Черярина, Ю.А. Погорелова // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. 2010. С. 9699.
47. Комарова Е.Ф. Воспроизведение экспериментальной злокачественной опухоли в легких / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Л.Д. Ткаля, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова // Известия ВУЗов. СевероКавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. 2010. С. 101-104.
48. Комарова Е.Ф. Некоторые показатели активности гидролитической системы в динамике роста перевитой в легкое саркомы 45 / Л.Д. Ткаля, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, Н.Д. Черярина // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. 2010. С. 104-107.
49. Комарова Е.Ф. Половые гормоны и первично-множественный рак толстой кишки / Ю.С. Сидоренко, A.B. Дашков, Е.М. Франциянц, Ю.А. Геворкян, М.Б. Козлова, Е.Ф. Комарова, В.А. Донцов, Е.М. Непомнящая, Ю.А. Погорелова // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2010. №6. С. 122-124.
50. Комарова Е.Ф. Активность свободнорадикальных процессов в ткани перифокальной зоны опухоли мозга и метастазов рака различной локализации в головной мозг /. Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, И.В Балязин, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, Н.Д. Черярина, Т.А. Горбунова // Нейрохирургия. 2010. №4. С. 49-53.
51. Комарова Е.Ф. Адаптационные реакции в динамике комплексного лечения больных со злокачественными глиомами больших полушарий головного мозга с использованием методов адьювантной химиотерапии на аутологичных средах / А.И. Шихлярова, Е.М. Франциянц, И.В. Балязин, О.В. Тарнопольская, В.П. Барсукова, Г.Я. Марьяновская, Д.П. Атмачиди,
С.Э. Кавицкий, Е.Ф. Комарова // Российский нейрохирургический журнал им. А.Л. Поленова. 2010. №4. С. 58-62
52. Комарова Е.Ф. Способ получения экспериментальной злокачественной опухоли легких / Ю.С.Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф.Комарова, Ю.А.Погорелова, А.И. Шихлярова // Патент №2375758. Бюл. №34 от 10.12.2009.
53. Комарова Е.Ф. Способ лечения рака легкого / Ю.С. Сидоренко, Г.З. Сергостьянц, Е.М. Франциянц, К.С. Саркисьянц, Н.Д. Ушакова, Е.Ф. Комарова // Патент №240645. Бюл. №35 от 20.12.2010.
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 2,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2117 Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Оглавление диссертации Комарова, Екатерина Федоровна :: 2011 :: Ростов-на-Дону
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ
РАКА ЛЕГКОГО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Эпидемиология рака легкого.
1.2. Свободнорадикальные процессы и рак легкого.
1.3. Значение протеиназ в опухолевой прогрессии и метастазировании рака легкого.
1.4. Роль половых гормонов в патогенезе рака легкого.
1.5. Современные методы лечения рака и метастазов в легкое
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика экспериментального материала, методов исследования и воздействия.
2.2. Характеристика клинического материала.
Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ МОРФОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ
ПАРАМЕТРОВ ТКАНИ ЛЕГКОГО КРЫС В ДИНАМИКЕ РОСТА ПЕРЕВИТОЙ В ЛЕГКОЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ.
3.1. Воспроизведение модели роста злокачественной опухоли в ткани легкого.
3.2. Сравнительная морфологическая характеристика ткани легкого после перевивки саркомы 45 у крыс разного пола.
3.3. Гормональный гомеостаз ткани легкого и крови крыс при росте и развитии в легком саркомы 45.
3.4. Состояние свободнорадикальных процессов ткани опухоли, ее перифокальной зоны и крови крыс обоего пола при росте перевитой в легкое саркомы 45.
3.5. Гидролитическая активность сыворотки крови и саркомы 45, растущей в ткани легкого крыс обоего пола.
Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ТКАНИ ЛЕГКОГО И НЕКОТОРЫХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ КРЫС ПРИ ИНДУЦИРОВАННОМ КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ.
4.1. Создание модели индуцированной злокачественной опухоли в ткани легкого.
4.2. Морфологические критерии ткани легкого крыс в динамике индуцированного канцерогенеза.
4.3. Сравнительная характеристика гормональной активности ткани легкого и крови крыс разного пола с растущей в легком индуцированной злокачественной опухолью.
4.4. Исследование некоторых показателей активности процессов перекисного окисления липидов в ткани легкого и сыворотке крови крыс при росте индуцированной опухоли . ' в легком
4.5. Состояние гидролитических процессов ткани легкого и сыворотки крови крыс обоего пола при индуцированном в легком канцерогенезе.
Глава 5. УЧАСТИЕ РЕГУЛИРУЮЩИХ СТРУКТУР ПРИ РОСТЕ
И РАЗВИТИИ ПЕРЕВИВНОЙ И ИНДУЦИРОВАННОЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ ЛЕГКОГО.
5.1. Исследование свободнорадикальной активности ткани гипофиза крыс при росте злокачественных опухолей в легком.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГБ аэрогематический барьер
АГХТ аутогемохимиотерапия
А К ІТ адренокортикотропный гормон
ДК диеновые коньюгаты дн дофамин
Еі эстрон
К калликреин катД катепсин Д
К КС калликреин-кининовая система кси кислотостабильные ингибиторы
КФ кислая фосфатаза лг лютеинизирующий гормон
МДА малоновый диальдегид
ММР матриксная металлопротеиназа
НА норадреналин
ОАЭА общая аргинин-эстеразная активность
П плазмин
ПАП паренхиматозные альвеолярные пролиферативные
ПГ плазминоген
ПК прекалликреин
ПОЛ перекисное окисление липидов
ПРЛ пролактин
Р4 прогестерон
СНЧМП сверхнизкочастотные магнитные поля СОД суперокиддисмутаза СПА суммарная пероксидазная активность СТГ соматотропный гормон Т тестостерон
ТТГ тиреотропный гормон
ФС фибринолитическая система
ФСГ фолликулостимулирующий гормон
ЩФ щелочная фосфатаза
Э2 эстрадиол
20НЕ2 2-гидроксиэстрадиол
40НЕ2 4-гидроксиэстрадиол
5-НТ серотонин
5-ОИУК 5-оксииндолуксусная кислота
EGF эпидермальный фактор роста
ER рецепторы эстрогена
FGF фактор роста фибробластов
IGF инсулиноподобный фактор роста
IL интерлейкин
INF интерферон
TGF трансформирующий фактор роста
TNF фактор некроза опухолей t-PA тканевой активатор плазминогена и-РА урокиназный активатор плазминогена
VEGF фактор роста эндотелия сосудов ai - ПИ альфа- 1-протеиназный ингибитор а.2 - МГ альфа-2-макроглобулин
Введение диссертации по теме "Онкология", Комарова, Екатерина Федоровна, автореферат
Актуальность темы исследования. Рак легкого является одной из ведущих локализаций в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России (11,8%), уступая лишь раку кожи (с меланомой - 13,4%). Каждая третья злокачественная опухоль, диагностируемая в настоящее время у мужчин (24,7%), локализуется в органах дыхания, у женщин доля этих опухолей почти в 6 раз ниже (4,3%). Стандартизованная заболеваемость на 100 тысяч населения России в 2007 году составила: у мужчин - 25,73; у женщин — 6,8. По смертности от злокачественных новообразований в России рак легкого у мужчин стоит на первом месте. В 2007 году этот показатель в абсолютных числах составил: среди мужчин - 43460, среди женщин - 8452. Стандартизованная смертность на 100 тысяч населения составила 23,05 и 5,54 соответственно [202]. В настоящее время из всех видов злокачественных опухолей рак легкого является ведущей причиной смерти среди лиц мужского пола более чем в 35 странах мира [374; 367; 387; 386; 382]. Значительно возросли темпы заболеваемости раком легкого среди женского населения стран мира [215; 278; 307].
Многое известно о причинах возникновения рака легкого, но еще больше остается неизученного. В частности, почему существуют половые различия в заболеваемости раком легкого? Это невозможно объяснить просто с позиций курения или вредного производства, а, только зная, какие метаболические процессы протекают в организме в целом и в ткани возникающей и растущей злокачественной опухоли.
В настоящее время в теоретической онкологии доминирует традиционное представление о возникновении злокачественных опухолей в связи с генетическими повреждениями. Одно из нетрадиционных представлений опирается на факты, такие как тканевые изменения в предраке, повышенная пролиферация, нарушение дифференцировки, эмбрионализация и др. [195; 289]. Те злокачественные признаки, которые идентифицируются у раковых клеток (клоногенность, аутокринный митоз, наличие активизированных онкогенов, иммортализация), являются атрибутом нормальных низкодифференцированных клеток (стволовых, коммитированных), вышедших из-под тканевого контроля, то есть различия между стволовыми и раковыми клетками не в измененных онкогенах, а в наличии или отсутствии тканевого гомеостаза [100]. «Опухолевое поле» или «тканевой регион, пространственно окружающий злокачественную опухоль, не имеющий морфологических признаков злокачественной перестройки, но обладающий определенными биохимическими признаками, присущими и самой опухоли» рассматривается как предопухолевое состояние, обладающее онкогенными свойствами [69]. Считается, что изменения показателей метаболизма в этом регионе происходят значительно быстрее и интенсивнее, чем в отдаленных от опухоли частях организма. С другой стороны, активно растущая в организме опухоль оказывает влияние на его структурно-функциональную стабильность. Результатами системного действия опухоли как «генератора», прежде всего, агрессивных окисляющих веществ, являются снижение чувствительности клеточных рецепторов к гормонам и другим антагонистам, уменьшение управляемости клеток тканей, непосредственно не пораженных опухолью, расстройство гомеостаза опухолевого организма в целом.
Лишь глубокие знания причинно-следственных отношений организма и развивающейся в нем опухоли, изучение которых возможно только в условиях эксперимента, позволят разработать патогенетически обоснованные методы раннего выявления и лечения злокачественных новообразований, в том числе опухолей легкого.
В настоящее время ведущим методом лечения рака легкого считается хирургический, но позволяет надеяться на стойкое выздоровление только около 20% больных [182; 52]. Вместе с тем, подавляющее большинство больных раком легкого не может быть подвергнуто радикальному хирургическому лечению, так как более чем в 60% случаев первично выявляется местно-распространенный нерезектабельный рак легкого. Существующие на сегодняшний день методы консервативной терапии рака легкого недостаточно эффективны. В нашем институте для лечения злокачественных опухолей различных локализаций академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко разработаны и успешно применяются методы консервативной и хирургической химиотерапии, основанные на использовании аутосред организма для введения химиопрепаратов [164; 165]. Многочисленными исследованиями доказана высокая эффективность данного метода для лечения злокачественных новообразований легкого [199; 74]. Однако, несмотря на заметное снижение риска развития осложнений, необходимым является поиск дополнительных неинвазивных воздействий, повышающих эффективность применяемых методов противоопухолевого лечения.
В последнее время активно обсуждается влияние факторов малой интенсивности на организм благодаря своей безопасности и поэтому привлекательности для использования в лечебных целях, в частности противоопухолевых. Предполагается, что применение таких информационных воздействий, к которым относятся магнито- и СКЭНАР-терапия, позволит по-новому подойти к лечению многих патологических процессов, в том числе и новообразований. Кроме того, исследования эффектов от терапевтических воздействий, препятствующих развитию заболевания, могут быть ключом к изучению его патогенеза, в том числе новообразований легкого.
Таким образом, представляется актуальным и перспективным исследование патогенетических основ злокачественного роста опухолей легкого с целью получения и расширения знаний о природе неогенеза, а также изучение механизмов различных видов противоопухолевого воздействия, дополняющих существующие традиционные методы лечения данной патологии.
Цель исследования. Изучить особенности морфофункциональных изменений ткани органа-мишени, регулирующих структур мозга и некоторых физиологических систем организма при развитии экспериментального злокачественного процесса в легких для определения их роли в патогенезе рака легкого и оценки эффективности различных противоопухолевых воздействий.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Разработать способ получения индуцированной злокачественной опухоли, растущей в ткани легкого крыс обоего пола.
2. Изучить структурно-метаболические изменения ткани опухоли легкого и некоторых функциональных систем организма крыс обоего пола в ранние сроки развития индуцированного в легком канцерогенеза.
3. Исследовать морфо-функциональные изменения ткани органа-мишени и некоторых физиологических систем на экспериментальной модели роста перевитой в легкое злокачественной опухоли крыс обоего пола.
4. Изучить участие регулирующих структур мозга в инициации и развитии опухолей в легком на созданных экспериментальных моделях.
5. Изучить влияние различных противоопухолевых воздействий на развитие и рост злокачественных опухолей легкого.
6. Исследовать некоторые метаболические параметры ткани опухоли легкого и крови больных раком легкого обоего пола.
7. Выявить прогностические критерии развития злокачественного процесса в легком в клинике.
Научная новизна. В диссертационной работе впервые: а) создана модель первичного опухолевого процесса в легком крыс; б) изучена роль морфо-функциональных изменений ткани легкого с растущей в ней опухолью, и выявлены общие механизмы, приводящие к образованию злокачественной опухоли и ее развитию; в) показана роль половых различий в формировании и развитии первичного и вторичного злокачественного процесса легкого крыс; г) изучена роль регулирующих структур мозга, в частности, гипофиза, в возникновении и развитии экспериментальных злокачественных новообразований легкого; д) изучена роль комплексного электромагнитного воздействия факторами малой интенсивности на формирование и развитие злокачественной опухоли легкого крыс и определена возможность применения такого воздействия в качестве противоопухолевого; е) показано, что проведение химиотерапии на органоспецифической крови меняет метаболический статус злокачественной опухоли, ее перифокальной зоны и способствует значительному увеличению продолжительности жизни животных-опухоленосителей; ж) разработаны способы прогнозирования рецидивов и метастазов рака легкого у мужчин и женщин.
Практическая значимость работы. Создана модель злокачественного роста непосредственно в легком крыс обоего пола, защищенная патентом Российской Федерации как «Способ получения экспериментальной злокачественной опухоли легких» (патент №2375758, бюл. №34 от 10.12.2009). Создание модели позволило изучить в динамике развития и роста злокачественных опухолей в легком состояние основных метаболических систем ткани органа-мишени и крови, а также регулирующих структур мозга. Полученные результаты дополняют и конкретизируют существующие представления о характере изменений этих систем и указывают на их важную роль в инициации реакций, приводящих к развитию опухолевого процесса. Терапия в виде АГХТ или сочетанного электромагнитного воздействия, подтвердила патогенетическое значение найденных перестроек в возникновении и развитии злокачественного роста в эксперименте («Способ лечения злокачественных опухолей легких в эксперименте», решение патентной экспертизы о выдаче патента от 21.06.10) и клинике («Способ лечения рака легкого», патент №2406452, бюл.№35 от 20.12.2010).
На основании результатов, полученных в эксперименте, для онкологической клиники предложены способы раннего выявления генерализации злокачественного процесса («Способ определения направленности патологического процесса при раке легкого» - решение патентной экспертизы о выдаче патента на изобретение от 13.01.2011 и
Способ прогнозирования развития церебральных метастазов при раке легкого у женщин» - решение патентной экспертизы о выдаче патента от 23.11.2010).
Использование патогенетически значимых параметров перестройки изученных метаболических систем, открывает новый методологический подход к созданию не только способов диагностики злокачественного процесса в легком, обнаруживаемого еще до его клинических проявлений, но и перспективу для выяснения механизмов действия различных противоопухолевых мероприятий. А это, в свою очередь, является базой для разработки патогенетически обоснованных способов воздействия на опухолевую болезнь.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Одним из значимых звеньев патогенеза злокачественных опухолей в легком является метаболическая перестройка основных адаптационных систем ткани легкого, а именно гормональной, свободнорадикальной и гидролитической, начиная с ранних этапов канцерогенного воздействия или опухолевой инвазии.
2. Важная роль в развитии неоплазмы в легком отведена нарушению функционирования регулирующих структур мозга, в частности, гипофиза, которое связано с изменением нейрогормональной секреции и свободнорадикального статуса, и предшествует появлению опухолевых узлов в ткани легкого.
3. Существуют половые различия возникновения неоплазмы в легком, выражающиеся в сроках образования опухолевых узлов, скорости их роста и продолжительности жизни животных, связанные с изменениями изученных метаболических параметров организма и обусловливающие структурные изменения в ткани легкого.
4. Обратная перестройка гомеостатических систем организма, направленная на нормализацию метаболизма, является универсальным механизмом реализации противоопухолевого эффекта при экспериментальных воздействиях, что, подтверждает патогенетическую значимость выявленных нарушений.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 322 страницах, состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, 12 выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 212 отечественных и 183 зарубежных источников, содержит 72 таблицы и 25 рисунков.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические аспекты злокачественных новообразований легкого"
выводы
1. Создана модель индуцированного роста злокачественной опухоли легкого крыс, которая воспроизводится путем внутривенного введения 3,4-бензпирена. Латентный период выхода опухоли и продолжительность жизни животных имеют выраженную половую зависимость: у самцов 2,5-3 месяца и 6,3-7,5 месяцев соответственно, у самок 5,5-6 месяцев и 19,3- 21 месяц соответственно, т.е. продолжительность жизни самок в среднем в 3,5 раза больше (р <0,01). Установлен гистологический тип индуцированной в легком злокачественной опухоли, соответствующей незрелой форме круглоклеточной саркомы.
2. В 1-ю неделю индуцированного в легком канцерогенеза найдены различия гормонального статуса легкого, зависящие от пола животного: в ткани самок происходило увеличение стероидных гормонов - прогестерона в 1,5 раза, тестостерона в 4,8 раза и эстрадиола в 2 раза, в ткани легкого самцов, напротив, уровень стероидов снижался - прогестерона в 3,2 раза, тестостерона в 2 раза и эстрадиола в 2,3 раза. Не обнаружено в этот срок изменения уровня пролактина вне зависимости от пола животных.
3. Модель перевивной злокачественной опухоли легкого крыс, воспроизводимая путем внутривенного введения опухолевой взвеси клеток саркомы 45, имеет выраженную половую зависимость по основным показателям: латентный период выхода опухоли и продолжительность жизни самцов равны соответственно 3-4 недели и 5-6 недель, самок 5 -6 недель и 25 -27 недель соответственно (р <0,01).
4. Первичные механизмы, определяющие реализацию роста перевитой в легкое С-45, не имеют половых различий и заключаются в формировании макроскопически и морфологически выявляемого кровоизлияния, снижении защитного потенциала эндотелиальной выстилки капилляров, как биохимически активного поля, способствующего выходу малигнизированных клеток и образованию опухолевых конгломератов. Терминальная стадия развития опухоли у самцов по времени совпадает с периодом появления опухолевых узлов, мобилизации тканевых и клеточных элементов сосудистых и респираторных структур у самок.
5. Анализ гормональной активности ткани легкого в динамике роста перевитой опухоли показал, что направленность изменений уровня пролактина, эстрадиола, тестостерона не имеет половых различий, патогенетическое значение имеет срок этих изменений. Значительное снижение уровня стероидов с последующей их унификацией у крыс самок было сдвинуто на 4 недели по сравнению с самцами, а принципиальным отличием, имеющим несомненную половую принадлежность, явилось резкое увеличение практически в 4 раза относительно нормативных показателей содержания прогестерона у самок на 5 неделе после перевивки опухоли в легкое. В крови также выявлены принципиальные половые различия уровня прогестерона: у самок обнаружено повышение в 3,5 раза, у самцов, наоборот, - снижение на 39,5 % по сравнению с фоном.
6. Общим моментом развития перевивной и индуцированной опухолей в легком, является реакция свободнорадикальной системы: первая неделя после воспроизведения злокачественного процесса характеризуется угнетением звеньев антиоксидантной системы организма самцов и самок крыс, заключающимся в снижении уровня витаминов Е и А, активности антиокислительных ферментов в тканях и крови животных с накоплением продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, и последующим прогрессированием дисбаланса в системе «ПОЛ-антиоксиданты» в динамике роста опухолей.
7. Динамика показателей активности гидролитических процессов организма животных при развитии и росте перевивной и индуцированной опухолей в легком имела половые различия и заключалась в сроках активации систем, участвующих в неоангиогенезе (фибринолитическая система), пролиферации ткани и ее морфогенезе (калликреин-кининовая система): у самок крыс дестабилизация соотношения компонентов указанных систем наступала позже и коррелировала со сроками появления опухолевых узлов.
8. Развитие и рост перевивной и индуцированной опухолей в легком сопровождались нарушениями нейрогормональных процессов в ткани гипофиза. Принципиальным тендерным различием при перевивной опухоли было увеличение уровня пролактина на фоне снижения содержания дофамина у самцов и снижение пролактина на фоне повышения дофамина у самок в ранние сроки воспроизведения злокачественного процесса, а также разнонаправленное соотношение гонадотропных гормонов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. При индуцированном канцерогенезе повышение пролактина на фоне падения уровня дофамина и повышение уровня адренокортикотропного гормона в первую неделю было общим моментом развития патологической реакции в организме.
9. В периферической крови экспериментальных животных на 1-й неделе развития злокачественного процесса в легких обнаружена разбалансировка в системе «ПОЛ-антиоксиданты» со снижением активности антиокислительных ферментов, и в гидролитических системах с гиперпродукцией основных ферментов протеолиза не уравновешенных активностью их ингибиторов.
10. Изменения состояния свободнорадикальных процессов в крови экспериментальных животных при развитии злокачественного процесса в легком подтверждены в клинике: эритроциты, выделенные из периферической крови и крови из сосудов легкого больных раком легкого, находились в состоянии пероксидазного стресса, заключающегося в сдвиге системы «ПОЛ-антиоксиданты» в сторону накопления продуктов пероксидации.
11. Экспериментальная противоопухолевая терапия в виде аутогемохимиотерапии или сочетанном применении низкоинтенсивного магнитного поля со СКЭНАР-воздействием подтвердили патогенетическую значимость найденных нарушений метаболизма организма животных при развитии и росте экспериментальных опухолей в легком и регулирующее значение центральной нервной системы и, в частности, гипофиза: ликвидация дисбаланса компонентов основных метаболических систем явилась универсальным механизмом реализации положительного эффекта при противоопухолевых воздействиях.
12. Патогенетическая значимость нарушения некоторых звеньев метаболизма организма в условиях злокачественного роста подтверждена в онкологической клинике: повышение уровня пролактина в ткани опухоли легкого позволило прогнозировать раннюю генерализацию процесса у мужчин, больных раком легкого, а снижение уровня прогестерона в ткани опухоли позволило прогнозировать возникновение церебральных метастазов у женщин, больных раком легкого. Направленность изменения исследуемых гормонов в крови больных полностью отражало состояние гормонального гомеостаза ткани злокачественной опухоли.
Практические рекомендации
1. Больным раком легкого мужчинам с целью выявления ранней генерализации злокачественного процесса целесообразно определение уровня пролактина в ткани опухоли после пневмонэктомий.
2. Целесообразно определение после проведенной пневмонэктомии содержания прогестерона в ткани опухоли больных раком легких женщин для прогнозирования церебральных метастазов и принятия своевременных превентивных мер.
3. Для изучения патогенеза рака легкого, особенностей метастазирования, влияния различных противоопухолевых воздействий, эффективности проводимого лечения целесообразно использовать предложенные модели воспроизведения злокачественного процесса у экспериментальных животных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Комарова, Екатерина Федоровна
1. Абакумова Т.В., Арсланова Д.Р., Генинг Т.П. Система «Активированные нейтрофилы-перекисное окисление липидов-антиоксиданты» в процессе роста асцитной опухоли яичников // Сибирский онкологический журнал. 2010. - Прил. №1. - С. 7-8.
2. Айрапетова Т.Г. Многокурсовая неоадъювантная аутогемохимиотерапия в лечении местно-распространенного рака легкого: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / РНИОИ. Ростов н/Д, 2006. - 25 с.
3. Акбашева О.Е., Вельский Ю.П., Вельская Н.В., Панова Т.И. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в процессе пролиферации клеток мастоцитомы Р—815 in vitro // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, №45. -С. 619-621.
4. Александрова А.Ю. Эволюция взаимодействий клеток с внеклеточным матриксом в канцерогенезе // Биохимия. 2008. - Т. 73, вып. 7. - С. 915-924.
5. Андреенко Г.В., Полянцева Л.Р., Подорольская Л.В., Бумблите И.Д. Урокиназа как активатор плазминогена крови и мочи при хроническом гломерулонефрите и амилоидозе // Вестник РАМН. 1999. — № 2. — С. 58-61.
6. Анисимов В.Н., Поздеев В.К., Дмитриевская А.Ю. и др. Влияние энтеротропного канцерогена 1,2-диметилгидразина на уровень биогенных аминов в гипоталамусе крыс // Бюл. экспериментальной биологии и медицины.- 1976.-№2.-С. 1359-1361.
7. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения.
8. Санкт-Петербург, 2003. 464 с.
9. Аничков Н.М., Розин И.Т., Халоимов А.И. Воздействие сверхслабых полей на малигнизированные клетки // Вопросы онкологии. — 2007. — Т. 53, №3. С. 329-334.
10. Антипова C.B. Состояние системы антиоксидантной защиты эритроцитов как прогностический критерий при проведении радиотерапии // Сб. науч. работ III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004. - 4.II.1. С. 263.
11. Аполлонова Л.А. Гипоксия как фактор адаптации при свободнорадикальных процессах // Свободнорадикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты: сб. науч. тр. межд. конф. СПб, 1999. - С. 765-766.
12. Арсланова Д.Р. Система «перекисное окисление липидов -антиоксиданты» у крыс на разных стадиях онтогенеза и канцерогенеза: автореф. дис. . канд. биол. наук. Ульяновск, 2009. - 24 с.
13. Атмачиди Д.П. Адьювантная химиолучевая терапия с применением магнитного поля в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / РНИОИ. — Ростов н/Д, 2009.-27 с.
14. Балицкий К. П., Воронцова А.Л. Лисняк И.А. Метастазирование опухолей: патогенетические аспекты. — Киев: Наукова Думка, 1991. 226 с.
15. Балицкий К.П. Механизмы противоопухолевой резистентности. Киев. 1978.-208 с.
16. Балицкий К.П. Шмалько Ю.П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей. Киев: Наукова Думка, 1987. - 248 с.
17. Банин В.В., Алимов Г.А. Эндотелий как метаболически активная ткань (синтетические и регуляторные функции) // Морфология. СПб, 1992. - Т. 102, №2.-С. 10-31.
18. Белан О.С. Фотомодифицированная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении местнораспространенного рака легкого: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / РНИОИ. Ростов н/Д, 2009. - 25 с.
19. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. — Киев: Наукова думка. 2005. - 790с.
20. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез. СПб: Наука, 2000. -320 с.
21. Берштейн JI.M. Онкоэндокринология традиции, современность и перспективы. СПб: Наука, 2004. - С. 340.
22. Берштейн JI.M., Барчук A.C., Гершфельд Э.Д. и др. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2007. - Т. 53, №1. — С. 7-13.
23. Боброва Т.С. Семейство калликреиновых генов человека: биология и роль в развитии рака яичников и других заболеваний // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2006. - Т. 17, №4. - С. 3-11.
24. Богачева Н.В., Гарсия Дж. Г.Н., Верин А.Д. Молекулярные механизмы индуцированной тромбином проницаемости эндотелия. Обзор // Биохимия. -2002. Т. 67, вып. 1. - С. 88-98.
25. Богуш Т.А., Дудко Е.А., Беме A.A. и др. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в опухолях, отличных от рака молочной железы // Антибиотики и химиотерапия. 2009. - Т.54, №7-8. - С.41-49.
26. Бойко A.B., Черниченко A.B., Мещерякова И.А., Соколов Д. В. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого // Практическая онкология. — 2000. -№ 3. С. 24-28.
27. Бурлакова Е.Б., Голошанов А., Керимов Р.Ф. Взаимосвязь между содержанием природных антиоксидантов и вязкостью липидов в мембранах органелл в норме // Бюл. экспер. биол. и медицины. 1986. - Т. 101, №5. - С. 431^33.
28. Бутенас С., Манн К.Г. Свертывание крови. Обзор // Биохимия. 2002. - Т. 67, вып. 1. - С. 5—15.
29. Васильев Н.В. Программы функционирования систем иммунитета и их связь с проблемой онкогенеза // Вопросы экспер. и клин, онкологии. Томск, 1982.-С. 7-24.
30. Веремеенко К.Н., Голобородько А.И., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. Киев: "Здоровье", 1988. - С. 173-176.
31. Веремеенко К.Н., Кизим А.И., Семешкина Т.В. Активность цистеиновых протеиназ и их ингибиторов в раковых опухолях гортани // Укр. биохим. журн. 2005. - Т. 77, №2. - С. 159-161.
32. Винницкий В.Б., Мосиенко М.Д., Глинский Г.В. Биология маркеров рака и беременности. Киев: Наук, думка. -1990. - 252 с.
33. Владимирова Л.Ю. Возможности использования аутоплазмы в лекарственной терапии больных раком молочной железы: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.14 / РНИОИ. Ростов н/Д, 2005. - 54 с.
34. Внуков В.В. Железосодержащие белки и протеолитическая активность сыворотки крови при гипоксии и защитном действии мочевины: дис. . канд. биол. наук. Харьков. — 1979. — 26 с.
35. Волченко H.H., Гладунова З.Д., Славнова E.H., Ермолаева А.Г. Цитологическая диагностика в легочной патологии // Актуальные вопросы онкопульмонологии: сб. науч. работ. Мурманск, 2002. - С. 52-54.
36. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований / Под ред. Лазарева Н.В. Л.: «Медгиз», Ленингр. отд, 1954. - С. 90-92.
37. Гагуа P.O., Кучаева В.О., Георгадзе Д.М. Результаты хирургического лечения рака легкого // Сб. тез. II съезда онкологов стран СНГ. — Киев, 2000. -С. 493.
38. Галкина С.И. Влияние различных форм витамина А и его сочетания с витамином Е на перекисное окисление липидов // Вопросы медицинской химии. 1984. - Т. 30, №4. - С. 91-94.
39. Гамалей И.А. О регуляторной активности форм кислорода в клетке // Свободнорадикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты: сб. научн. тр. Межд. конф. СПб, 1999. — С. 767.
40. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Шихлярова А.И. Влияние резонансно-полевых инфранизкочастотных и низкочастотных электромагнитных воздействий на процессы формирования противоопухолевой резистентности // Новое в решении проблем онкологии. 1990. — С. 155-160.
41. Герасимов А. М., Борзова Н. Ю., Керимкулова Н. В., Павлов А. В. Катепсин D — его физиологическая роль и использование в медицине (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. — 2009. — №3. — С. 3-4.
42. Герштейн Е.С. Система активации плазминогена как показатель метастатической активности опухолей и потенциальная мишень противоопухолевой терапии. // IV ежегодная Российская онкологическая конференция. М., 2000. — С. 21.
43. Герштейн Е.С., Талаева Ш.Ж., Сандыбаев М.Н., Кушлинский Н.Е. Клиническая роль системы активаторов плазминогена в опухолях человека // Молекул, мед. 2007. - № 1. - С. 4-8.
44. Гешелин С.А., Вовчук C.B., Близнюк Б.Ф., Варбенец В.Ф. Протеолитические ферменты и их ингибиторы в клинической и экспериментальной онкологии // Вопросы онкологии. 1984. - Т. 30, №10. - С. 9-18.
45. Глушанкова H.A. Изменения регуляции межклеточной адгезии при опухолевой трансформации // Биохимия. — 2008. — Т. 73, вып.7. — С. 925-934.
46. Гольдшмидт П.Р., Гринберг ЯЗ., Зайдинер Б.М. СКЭНАР-терапия -многоцелевой подход в паллиативной онкологии // Высокие технологии в онкологии. Мат. V Всерос. съезда онкологов. Казань, 2000. - С. 415-417.
47. Гормональная регуляция основных физиологических функций организма механизмы ее нарушения / под ред. Г.В. Порядина. М., 2004. — 64 с.
48. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б., Зубрихина Г.Н. Роль глутатионзависимых пероксидаз в регуляции утилизации липопероксидов в злокачественных опухолях // Биохимия. 2001. - Т. 66, №2. - С. 273-278.
49. Гринберг Я.З. СКЭНАР—терапия: эффективность с позиции методов электролечения. СКЭНАР—терапия и СКЭНАР-экспертиза // Сб. статей. -Таганрог. 1996. - Вып.2. - С. 18-33.
50. Давыдов М. И., Полоцкий Б.Е. Современные принципы выбора лечебной тактики и возможности хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого // Новое в терапии рака легкого (терапия рака легкого начала XXI века): сб. науч. тр. М., 2003. - С. 41-43.
51. Давыдов М.И., Матвеев В.Б., Носов Д.А. Хирургическое лечение метастазов рака почки в легких // Рос. онкол. журнал. 2003. - № 4. - С. 15-19.
52. Денисов Л.Е., Одинцов C.B., Николаев А.П., Виноградова H.H. Вопросы диагностики и лечения рака легкого в условиях диспансеризации // Сб. тез. II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000. - С. 504.
53. Дикович М.Ф. Морфологические критерии степени дисплазии бронхиального эпителия // Актуальные проблемы современной онкологии: сб. науч. тр. Томск, 1991. - Вып. 8. - С. 182-185.
54. Дильман В.М. Трансформация программы развития в механизм возрастной патологии // Физиология человека. — 1978. — №4. — С. 579-595.
55. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Л., 1983. — 408 с.
56. Евтушенко В.А. Применение низкоинтенсивного излучения лазеров на парах металлов в онкологии: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.14. Томск, 1998.-37 с.
57. Жукова Г.В. Использование принципов активационной терапии для повышения противоопухолевой эффективности электромагнитных воздействий в эксперименте: автореф. дис. . д-ра. биол. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и СР РФ. 2006. - Ростов н/Д, 2006. - 51 с.
58. Запиров Г.М. Лучевая диагностика и лечение солитарных метастазов в легких: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.19. — М., 2001. — 25 с.
59. Зинькович С.А. Интраоперационная аутогемохимиотерапия в лечении рака легкого: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и СР РФ. Ростов н/Д, 2005. - 55 с.
60. Златник Е.Ю. Роль иммунной системы в реализации эффектов химиотерапии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: автореф. дис. . д-ра биол. наук: шифр спец. 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и СР РФ. Ростов н/Д, 2003. - 51 с.
61. Зозуля Ю.А., Барабей В.А., Суткова Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидатная защита при патологии головного мозга. — М., 2000. 344 с.
62. Зорин H.A., Зорина В.Н., Зорина P.M. Роль альфа-2-макроглобулина при онкологических заболеваниях // Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50, № 5, — С. 515-519.
63. Ивашкевич A.A. Об участии тканевых протеолитических ферментов в иммунологической активности организма. // Тезисы докладов Всесоюзной конференции. Киев. - 1981. - С. 153-154.
64. Ивашкин В.Т. Уровни регуляции функциональной активности органов и тканей. JL: Наука, Ленинградское отделение, 1987. — 272 с.
65. Кавецкий P.E. Теоретические и экспериментальные предпосылки комплексной терапии опухолей // Сб. науч. тр. II Всес. Съезда онкологов. М., 1972.-С. 7.
66. Кампанелла Л. Некоторые причины возникновения опухолей: точка зрения химика-аналитика // Экспериментальная онкология. 2001. — №23. — С. 76-77.
67. Капустина И.Н., Сидорова И.С. Межклеточное взаимодействие в васкуляризации и прогрессии опухолей // Вопросы биол., мед. и фарм. химии. 2004, вып. 2. - С. 48-52.
68. Карапетян К.С. Многокомпонентная модифицированная аутолимфохимиотерапия в лечении местно-распространенного рака легкого: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и СР РФ. -Ростов н/Д, 2005. 26 с.
69. Карташов С.З. Нетрадиционные методы лечения рака легкого: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и СР РФ. -Ростов н/Д, 2002. 40 с.
70. Касьяненко В.Н. Неоадьвантная аутогемохимиотерапия местно-распространенного рака ободочной кишки: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и СР РФ. Ростов н/Д, 2001. - 28 с.
71. Князева М.В., Павлова Т.Д., Карташов С.М. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная система — связь с метаболической активностью опухоли и прогнозом течения рака яичников // Эксперим. онкология. — 2000. — Т. 22.-С. 280.
72. Коган Б.М., Нечаев Н.В. Чувствительный и быстрый метод одновременного определения дофамина, норадреналина, серотонина и 5291оксииндолуксусной кислоты в одной пробе // Лабораторное дело. 1979. - №5. -С. 301-303.
73. Коган Е.А., Угрюмов Д.А. Морфологические и молекулярно-биологические особенности процессов кератинизации и апоптоза в плоскоклеточном раке легкого // Арх. патологии. 2000. — Т. 62, № 3. - С. 1621.
74. Коган Е.А., Орлова И.А., Жак Г. Система инсулиноподобных факторов роста при предраке легкого // Арх. патологии. 2001. — Т. 63, № 2. — С. 6—11.
75. Коган Е. А. Автономный рост и прогрессия опухолей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. — Т. 12, №4. - С. 45-49.
76. Коган Е.А. Молекулярная патология предрака и рака легкого // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2003. - Т. 14, № 1. - С. 13-21.
77. Коган Е.А., Парамонова Н.Б., Демура С.А., Попова Е.Н. Цитогенетические варианты дисрегенераторных и предраковых изменений эпителия при хронических воспалительных заболеваний легких // Арх. патологии. 2003. - Т. 65, № 4. - С. 12-17.
78. Кондакова И.В. Регуляция пролиферации и апоптоза опухолевых клеток свободными радикалами: автореф. дисс. . докт. мед. наук: 14.00.14. — Томск, 2005.-51 с.
79. Коноплев В.П. Перевиваемые опухоли / В кн. «Модели и методы экспериментальной онкологии (практическое пособие)» / под ред. А.Д. Тимофеевского. М., 1960.-С. 144-162.
80. Копылова Т.Н. Новый метод определения конъюгированных диенов в сыворотке крови. // Клеточная и субклеточная экспериментальная патология печени.-Рига, 1982.-С. 135.
81. Корман Д.Б. Антиоксидантный статус организма и рак. // Высокие технологии в онкологии: сб. науч. тр. V Всерос. съезда онкологов. Казань, 2000.-С. 177-178.
82. Коровин М.С., Новицкий В.В., Васильева О.С. Роль лизосомальных цистеиновых протеиназ в опухолевой прогрессии // Бюллютень сибирской медицины. 2009. - Т.8, №2. - С.85-90.
83. Короленко Т.А., Жанаева С .Я., Алексеенко Т.А. Опухоль-ассоциированые макрофаги, матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы при экспериментальном злокачественном росте // Сибир. онкол. журнал. Приложение. 2009. - № 2. - С. 105-106.
84. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. — 1988. №1. — С. 16-18.
85. Крутяков В.М., Кравецкая Т.П. Ингибиторы протеолитических ферментов в биотерапии злокачественных опухолей // Молек. и радиац. биофизика: сб. науч. работ. -2001. С. 158-160.
86. Кузьмина А.З., Трофимов В.И. Морфофункциональные особенности бронхиальной астмы у больных различного возраста // Пульмонология. — 2002. -№ 5. С. 52-58.
87. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул. 2007. - http://www.redox.ru/science/public/?815=
88. Кучерова Т.И. Роль аминооксидазы и нейрогуморальных факторов в патогенезе злокачественного процесса: автореф. дис. . докт. биол. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и CP РФ. Ростов н/Д, 2002. - 50 с.
89. Лазарев С.А., Лазарев А.Ф., Голубцов В.Г., Бубенников В.А. Применение общей магнитотерапии при хирургическом лечении рака желудка // Проблемы клинич. медицины. — 2005. №2. - С. 46-49.
90. Лайнен Г.Р. Матриксные металлопротеиназы и фибринолитическая активность клеток // Биохимия. — 2002. Т. 67, вып. 1. С. 107-115.
91. Лапшина A.M., Марова Е.И., Абросимов А.Ю., Аблицов Ю.А., Арапова С.Д., Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С. Клинико-морфологическая характеристика опухолей у пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом // Проблемы эндокринологии. 2008. - Т. 54, №6. - С. 21-25.
92. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. М., 1962. — 464 с.
93. Левченко Е.В., Шутов В.А., Попов A.B. Лимфодиссекция в хирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого // Рос. онкол. журнал. -2005. — № 1.-С. 18-23.
94. Лориган П. Рак легкого / пер. с англ. Dana Farber // Cancer Institute handbook. - 2009. - 170 с.
95. Лю Б.Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция). — Алматы, 2003. 706 с.
96. Лютова Л.В., Шубина Т.А., Мынбаев O.A., Карабасова М.А., Андреенко Г.В. Локальный и общий фибринолиз при оперативном вмешательстве в эксперименте // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 16. Биология, 2006. -№ 3. - С. 17-22.
97. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Стресс-лимитирующие системы организма и принципы профилактической кардиологии. — М., 1989. 72 с.
98. Меклер Л.Б. Опыт общей теории онтогенеза. Основные положения теории // Успехи современной биологии. 1977. - №4. - С. 113-127.
99. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: APTA, 2008. - 284 с.
100. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. СПб.: ООО «Коста», 2007. - 424 с.
101. Михайлов В.М., Похачевский А .Я., Похачевская Э.В. Количественная оценка текущего функционального состояния при стрессе // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2006. — № 3. - С. 19-21.
102. Моисеенко В.М. Лекарственное лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого // Практич. онкология. 2006. - Т. 7, № 3. - С. 171-178.
103. Монцевичуте-Эригене E.B. Изменения иммунобиологических свойств опухолей под влиянием алкилирующих препаратов. М., Медицина, 1975. -231 с.
104. Музалевская Н.И., Урицкий В.М. Противоопухолевое действие слабого сверхнизкочастотного стохастического магнитного поля со спектром llíll Биофизика. 1997. - Т. 42, № 4. - С. 961-970.
105. Напалков H.JI. Рак и демографический переход // Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50, № 20. - С. 127-144.
106. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.О. Унифицированный метод определения активности альфа-1-антитрипсина и альфа—2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопр. мед. химии. 1979. - Т. 25, вып. 4. - С. 494-500.
107. Немцова Е.Р., Безбородова O.A., Золотавкина Ю.Б. и др. Состояние антиоксидантной и иммунной систем организма с токсикозом, индуцированным злокачественным процессом и противоопухолевым лечением // Российский онкол. журнал. 2006. — №5. — С. 27-33.
108. Никуличев JI.A. Хирургическое лечение низкодифференцированного немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легкого: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.14. М., 2000. — 49 с.
109. Новоселова Е.Г. Влияние электромагнитных волн сантиметрового диапозона и комбинированного магнитного поля на продукцию фактора некроза опухолей в клетках мышей с экспериментальными опухолями // Биофизика.-2001.-Т. 46, № 1.-С. 131-135.
110. Овчинникова JI.K., Воротников И.К., Герштейн Е.С. и др. Основные компоненты системы активации плазминогена в опухолях молочной железы //
111. Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. науч. тр. — М., 2008.-С. 127.
112. Оглоблина О.Г., Руанет В.В., Казаков О.В., Пасхина Т.С. Ингибирование кининогенозной активности катепсинов Д кислотостабильным ингибитором протеиназ из сыворотки кролика // Биохимия. 1981. - Т. 46, вып. 5. -С. 667-673.
113. Оглоблина О.Г., Арефьева Т.И. Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в инвазии злокачественных опухолей (обзор литературы) // Биохимия. 1994. - Т. 59, вып. 3. - С. 340-352.
114. Одинцова Е.А., Кветной И.М., Трофимов A.B. Ультраструктура эндокринных клеток двенадцатиперстной кишки крыс после пролонгированного облучения // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2001. Т. 132, № 12. - С. 692-697.
115. Павличенко О.В. Исследование механизма адаптации злокачественных опухолей к гипоксии: роль мембранных фосфолипидов и фосфоинозитид-зависимых киназ: дис. . канд. биол. наук: 14.00.14. — 2006. — 131 с.
116. Пальмина Н.П. Антиоксиданты, тироксидное окисление липидов, протеинкиназа С и рак // Свободные радикалы и антиоксидаты в химии и биологии: сб. тез. юбил. конф., поев. 85-летию акад. Н.М. Эмануэля. М., 2000. -С. 127-130.
117. Парфенова Е.В., Плеханова О.С., Ткачук В.А. Система активаторов плазминогена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе // Биохимия. — 2002. -Т. 67, вып.1. — С. 139-156.
118. Пасхина Т.С., Яровая Г.А. Калликреин сыворотки крови человека. Активность фермента и хроматографический метод определения // Биохимия. -1970. Т. 35, вып. 5. - С. 1055-1058.
119. Пасхина Т.С., Кринская A.B. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме ипри некоторых патологических состояниях // Вопр. мед. химии. 1974. - Т. 20, вып. 6. - С. 660-663.
120. Пасхина Т.С. Метаболизм кининов и современные перспективы его изучения // Кинины и кининовая система,крови: сб. науч. тр. М., 1976. - С. 3— 11.
121. Пат. № 2388064 РФ Способ воспроизведения злокачественного процесса в эксперименте / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Л.Д. Ткаля. Опуб. 27.04.2010 // Бюл. 2010. - №12. - 5 с.
122. Пат. №2375758 РФ. Способ получения экспериментальной злокачественной опухоли легких / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Ю.А. Погорелова, А.И. Шихлярова. Опуб. 10.12.2009 // Бюл. 2009. -№34.-5 с.
123. Пат. №240645. Способ лечения рака легкого / Ю.С. Сидоренко, Г.З. Сергостьянц, Е.М. Франциянц, К.С. Саркисьянц, Н.Д. Ушакова, Е.Ф."Комарова. Опуб. 20.12.2010 // Бюл. 2010. - №35. - 6 с.
124. Петерсон Б.Е., Денисов Л.Е., Таболиновский Н.Г. Рак легкого у женщин // Клиническая медицина. — 1977. -№ 12. С. 69-72.
125. Пикин О.В. Метастатические опухоли легких: современные подходы к хирургическому лечению // Рос. онкол. журнал. — 2004. №1. - С. 49-51.
126. Подколзин A.A., Донцов В.И. Факторы малой интенсивности в биоактивации и иммунокоррекции. — М., 1995. — 195 с.
127. Покровский A.A. Биохимические методы исследования в клинике. -М., 1969.-С. 349-351.
128. Попова И.Л. Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогранулематоза: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и СР РФ. Ростов н/Д, 1999. - 25 с.
129. Порханов В.А., Мова B.C., Кононенко В.Б. и др. Хирургическое лечение пациентов с ША стадией немелкоклеточного рака легкого // Вопросы онкологии. 2000. - Т.46, №1. - С. 74-76.
130. Пшенникова, М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2000. - № 2. - С. 24-31.
131. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Барышевская JI.A. Еще раз про апудоциты // Арх. патологии. 2000. - Т. 62, № 2. - С. 57-60.
132. Ровенских Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии // Биохимия. 1998. - Т. 63, №9. - С.1204-1221.
133. Розен В.Б., Смирнова О.В. Гормон роста человека. Пущино, 1988. - С. 23-27.
134. Романова JI.K. Клеточная пролиферация и обновление эпителия воздухоносных путей и респираторного отдела легких. — М.: Медицина, 2000. — 235 с.
135. Романова Л.К. Легкие иммунный орган. Клеточная биология легких в норме и при патологии. Руководство для врачей / под ред. В.В. Ерохина и Л.К. Романовой. -М.: Медицина,- 2000.- 253 с.
136. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под. ред. C.B. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань, 2000. - 325 с.
137. Сакун П.Г. Разработка организационных форм диагностики метастатического поражения центральной нервной системы: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и СР РФ. Ростов н/Д, 2006. - 26 с.
138. Салатов Р.Н. Магнитотерапия в лечении воспалительных процессов и злокачественных новообразований: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и СР РФ. Ростов н/Д, 2001. - 51 с.
139. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. 1997. - 275 с.
140. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский H.JI. Очерки биохимической фармакологии. М., «Фарммединфо». - 1996. - 143 с.
141. Сергостьянц Г.З. Новые возможности аутогемотрансфузий в онкопульмонологии (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и CP РФ. Ростов н/Д, 2005. -51с.
142. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в лечении рака шейки матки: автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1978. — 16 с.
143. Сидоренко Ю.С. Некоторые аспекты диагностики, лечения и диспансеризации онкологических больных: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.14.-М., 1987.-21 с.
144. Сидоренко Ю.С., Чирвина Е.Д., Тютюнова A.M. Эндокринная система и рак легкого. Ростов н/Д, 1994. - 128 с.
145. Сидоренко Ю.С. Бордюшков Ю.Н. Нетрадиционные методы химиотерапии и механизмы действия // Сб. мат. I съезд онкологов стран СНГ. — М., 1996.-Ч. П.-С. 581.
146. Сидоренко Ю.С., Салатов Р.Н., Семилеткин О.М. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы // Сб. мат. I съезд онкологов стран СНГ. М., 1996. -Ч.ІІ.-С. 516.
147. Сидоренко Ю.С. Чирвина Е.Д., Лазутин Ю.Н. Иммунный статус больных местно-распространенным раком молочной железы при неоадъювантной аутолимфохимиотерапии // Рос. онкол. журнал. 1996. - С. 38-41.
148. Сидоренко Ю.С., Светицкий П.В., Бордюшков Ю.Н., Альникин А.Б. Первые наблюдения внутриартериальной аутолимфохимиотерапии у больных орофарингеальным раком // Аутолимфохимиотерапия и другие вопросы онкологии. М., 1997. - С. 336.
149. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Голотина Л.Ю., Гладких О.М. Первый опыт применения метода аутолимфохимиотерапии в лечении распространенного рака яичников // Аутолимфохимиотерапия и другие вопросы онкологии. — М., 1997. С. 88-94.
150. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в клинике. Ростов н/Д, 1998. - 288 с.
151. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Мусиенко Н.В., Ткачева Г.Н., Шалашная Е.В., Карташев С.З., Касьян Э.Г. Влияние аутолимфы на систему антиокислительной защиты периферической крови больных раком легкого // Вопр. онкологии. 1999. - Т.45, №3. - С.245-248.
152. Сидоренко Ю.С., Голотина Л.Ю., Неродо Г. А. и др. Лимфохимиотерапия распространенного рака яичников // Онкология 2000: сб. тез. II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000. - С. 1016.
153. Сидоренко Ю.С., Карташов С.З., Лазутин Ю.Н. Аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком легкого // Онкология 2000: сб. тез. II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000. - С. 535.
154. Сидоренко Ю.С., Лазутин Ю.Н., Карташов С.З. Предоперационная аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении дифференциальных форм рака легкого // Онкология 2000: сб. тез. II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000. - С. 942.
155. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Пустовалов A.B. Неоадъювантная аутолимфохимиотерапия в лечении распространенных форм рака эндометрия // Онкология 2000: сб. тез. II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000. - С. 1063.
156. Сидоренко Ю.С., Орловская Л.А., Анаполян В.Х. и др. Новые технологии в лечении местно-распространенного рака желудочно-кишечноготракта // Высокие технологии в онкологии: сб. мат. V Всерос. съезда онкологов. Казань, 2000. - Т. 2. - С. 153-156.
157. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д, 2002. - 299 с.
158. Сидоренко Ю.С. Лимфохимиотерапия. Ростов н/Д, 2003. - 320 с.
159. Сидоренко Ю.С., Непомнящая Е.М., Гудцкова Т.Н. Современные направления изучения механизмов метастазирования опухолей // Известия вузов Сев.-Кав. регион. Естеств. науки. 2004, №2. - С. 17-20.
160. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д, 2005. — 50 с.
161. Сидоренко Ю.С. Мусиенко Н.В., Франциянц Е.М. Некоторые показатели активности протеолитической системы в тканях злокачественной опухоли и перифокальной зоны при различных локализациях // Вестник Юж. науч. центра РАН. 2008. - Т. 4, №2. - С. 93-98.
162. Смирнова Л.П., Кондакова И.В. Тип тканевой организации опухоли в определении активности антиоксидантных ферментов // Сибир. онкол. журнал. -2002.-№1.-С. 65-69.
163. Смирнова Л.П., Кондакова И.В., Слонимская Е.М. и др. Зависимость активности антиокислительных ферментов от митотического индекса опухолей молочной железы // Сибир. онкол. журнал. — 2002. — №2. — С. 47—51.
164. Смирнова Л.П., Кондакова И.В., Слонимская Е.М. Изменение активности антиоксидантных ферментов в зависимости от пролиферативной активности новообразований молочной железы // Ш съезд онкол. и радиол. СНГ: сб. науч. тр. Минск, 2004. - Ч. 1. - С.74.
165. Солтанов A.A. Рак легкого и возможные его причины // Совр. достижения медицины Азербайджана. 2007. - №3. - С.166-171.
166. Солтанов A.A. Сопутствующие заболевания и вредные привычки у больных раком легкого // Доклады Национ. акад. наук Азербайджана. 2007. -№5.-С. 119-124.
167. Солтанов A.A. Рак легкого у женщин // Азербайдж. журнал Хирургия. 2007. - №4 (12). - С. 53-57.
168. Солтанов A.A. Особенности рака легкого у женщин Азербайджана // Сибир. онкол. журнал. 2009. - Т. 87, №4. - С. 91-93.
169. Стилиди И.С., Тер-Ованессов М.Д. Хирургическое лечение рака легкого // Практическая онкология. 2000. - № 3. - С. 23-28.
170. Струкова С.М. Роль тромбоцитов и сериновых протеиназ в сопряжении свертывания крови и воспаления. Обзор // Биохимия. — 2004. — Т. 69, вып. 10.-С. 1314-1331.
171. Судаков К.В. Информационный принцип в физиологии: анализ с позиций общей теории функциональных систем // Успехи физиол. наук. 1995. -Т. 26.-№4.-С. 3-24.
172. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. М.: Медицина, 1983. - 256 с.
173. Тодоров И.Н. Митохондрии: окислительный стресс и мутации митохондриальной ДНК в развитии патологий, процессе старения и апоптоза // Рос. химич. журнал. 2007. - Т. LI, №1. - С.93-106.
174. Торопыгин П.Ю. Клиническая и прогностическая значимость дестабилизации мембран эритроцитов у больных с впервые выявленными острыми лейкозами: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Тюменская гос. Академия. Тюмень, 2000. - 25 с.
175. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология: Руководство для врачей. М.: Гэотар-Медиа, 2000. - С. 240-242.
176. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Рак легкого: Атлас. М.: Гэотар-Медиа, 2009. -660 с.
177. Уколова М.А., Квакина Е.Б. О влиянии магнитных полей на рост опухоли // Вопросы онкологии. 1970. - №2. - 88-91.
178. Уколова М.А., Квакина Е.Б., Влияние магнитного поля на экспериментальные опухоли (прямое и через нервную систему) // Влияние МП на биологические объекты. — М., 1971.-С. 147-164.
179. Уколова М.А., Марьяновская Г.Я., Гаркави JI.X. // Магнитное поле в медицине. Фрунзе, 1974. - С. 14-15.
180. Фаламеева O.B. Роль протеиназ лизосом и их эндогенных ингибиторов при росте и химиотерапии опухолей у мышей: автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.04 / ГУ НИИ Физиологии СО РАМН. Новосибирск, 2002. - 25 с.
181. Федосов A.B., Семейкин A.B. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, № 1. - С. 9-20.
182. Фоломеев В.Ф. Фотоколориметрический ультрамикрометод количественного определения сульфгидрильных групп белка и небелковых соединений крови // Вопр. онкологии. 1984. - Т.30, №7. - С. 12—23.
183. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. Изд-во Ростов, ун-та, 1995.-175 с.
184. Франциянц Е.М., Шихлярова А.И., Кучерова Т.И. Роль антиоксидантных систем мозга в механизме антиканцерогенного влияния сверхнизкочастотных магнитных полей // Вопр. онкологии. 2002. - Т. 48, №2. - С. 216-222.
185. Халикова Т.А., Короленко Т.А., Ильницкая С.И. Лизосомальные катепсины В, L и D при развитии экспериментальных лейкозов мышей // Биомедицинская химия. — 2009. Т. 55, №5. - С.621-634.
186. Харченко В.П., Галил-Оглы Г.А., Чхиквадзе В.Д. Перспективы лечения рака легкого // Тез. II съезда онкологов стран СНГ. — Киев, 2000. С. 550-555.
187. Худолей В.В. Гены и ферменты метаболической активации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе // Обзоры по клинической фармокологии и лекарственной терапии. 2004. - Т.3,№1. - С.56-60.
188. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевый подход. — М.: Изд-во МГУ, 1997.-252 с.
189. Черняускене Р.Ч., Варшкявичене 3.3., Грибаускас П.С. Одновременное флуориметрическое определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови // Лаб. дело. .1984. - №6. - С. 362-365.
190. Чиж A.A., Громов М.С., Чиж А.Г. Показатели нейрогормонов в прогнозировании течения колоректального рака // Фундаментальные исследования. 2007. - №7. - С. 60-62.
191. Чилингарянц С.Г. Усовершенствование некоторых методов послеоперационной терапии рака легкого: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и CP РФ. Ростов н/Д, 2006. - 51 с.
192. Чилингарянц С.Г., Зинькович С.А., Чирвина Е.Д. Применение местного воздействия импульсного переменного магнитного поля при хирургическом лечении рака легкого // Высокие технологии в онкологии. — М., 2000.-С. 12-15.
193. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х. Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей. М., 1993. - 544 с.
194. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность). — М., 2009.-241 с.
195. Шаталин Ю.В., Наумов A.A., Поцелуева М.М. Изменение состава клеточных популяций и уровня активных форм кислорода в крови и в асцитической жидкости опухоленосителя // Цитология. 2010. - Т.52, №2. — С. 131-135.
196. Шашкина М.Я., Шашкин П.Н.,Сергеев A.B. Роль каротиноидов в профилактике наиболее распространенных заболеваний // Рос. биотерапевтический журнал. — 2010. Т. 9, №1. - С. 77-86.
197. Швембергер И.Н. Дифференцировка и нормализация опухолевых клеток // Вопросы онкологии. 1980. - Т. 26, №3. - С. 112-115.
198. Швембергер И.Н. Проблемы нормализации опухолевых клеток. М., 1982. - С. 84—86. Депон. в ВИНИТИ Рос. акад. наук 30.12.81, №2167-2182.
199. Швембергер И.Н. Нормализация опухолевых клеток. — JI. Наука, 1987.-141 С.
200. Шихлярова А.И. Роль биотропных параметров электромагнитных полей в повышении неспецифической противоопухолевой резистентности: автореф. дис. . докт. биол. наук: 14.00.14 / ФГУ «РНИОИ» МЗ и CP РФ. -Ростов н/Д, 2001.-50 с.
201. Щепотин И.Б., Зотов А.С., Костюченко Е.А. Роль пролактина в физиологии и патологии молочной железы // Вопросы онкологии. — 2007. Т. 53, №2.-С. 131-139.
202. Юринская М.М., Кузнецов В.И., Галеев A.JI. Реакции рецепторных систем мозга на действие микроволн низкой интенсивности // Биофизика. -1996. Т. 41, №4. - С. 859-865.
203. Яровая Г.А., Блохина Т.Б., Нешкова Е.А. Контактная система. Новые представления о механизмах активации и биорегулирующих функциях // Биохимия. — 2002. — Т. 67, вып. 1. С. 16-29.
204. Яровая Г.А. Калликреин кининовая система: новые факты и концепции (обзор): http://www.infonnnauka.ru/rus/2008/2008-06-06-8-163r.htm.
205. Adami Н.О., Persson I., Hoover R. Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy // Int. J. Cancer. 1989. - Vol. 44, № 5. - P. 833-839.
206. Agudo A., Ahrens W., Benhamou E. Lung cancer and cigarette smoking in women: a multi-center case control study in Europe // Int J. Cancer. 2000. - Vol. 88.-P. 820-827.
207. Ahmedin J., Travis W.D., Tarone R.E., et al. Lung cancer rates convergence in young men and women in the United States: Analysis by birth cohort and histologic type // Int. Journal of Cancer. 2003. - Vol. 105, №1. - P. 101-107.
208. Ahmedin Jemal, Ram C. Tiwari, Taylor Murray et al. Cancer Statistics, 2004 // CA Cancer J Clin. 2004. - Vol. 54. - P. 8.
209. Alberg A J., Samet J.M. Epidemiology of lung cancer // Chest. 2003. -Vol. 123, № 1.-P. 21-49.
210. Alexander H.R. A phase I—II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patient with ocular melanoma metastatic to liver // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6, № 8. - P. 3062-3070.
211. Anderson K.C. Targeted therapy of multiple myeloma based upon tumor— microenvironmental interactions // Exp. Hematol. 2007. - Vol. 35. - P. 155-227.
212. Andreasen P.A., Kjoller L., Christensen L., Duffy M.J. The urokinase-type plasminogen activator system in cancer metastasis: a review // Int. J. Cancer. — 1997. Vol. 72, № 1. - P. 1-22.
213. Anisimov V.N. Age as a risk factor in multistage cancerogenesis // Comprehensive Geriatric Oncology. — 1998. P. 157-178.
214. Arriagada R, Bergman B. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small lung cancer // N. Engl. J. Med. 2004. — Vol. 350.-P. 351-360.
215. Ashish G., Shyam C.S. Rjle of proteases in tumor invasion and metastasis // Indian J. Exp. Biol. 1997. - Vol. 35, №6. - P. 553-564.
216. Auerbach R., Akhtar N., Lewis R.L. Angiogenesis assays: problem and pitfalls // Cancer Metast. Rev. 2000. - Vol. 19. - P. 167-172.
217. Avery M.E., Wang N.-S., Taeusch H.W.Jr. The lung of the newborn infant // Sci. Am. April. 1973. - Vol. 74. - P. 228.
218. Avery M.E., Fletcher B.D. The lung and its disorders in the newborn infant major Problems in Clinical Pediatrics // Philadelphia, W.B. Sanders. 1974. -Vol. 1. -P.3.
219. Baisch H. Relationship between cell kinetics and apoptotic effects in TNF-a and IFN-gamma-treated human tuman cell lines // Cytocine. Netw. 2001. — Vol. 12, №4. -P. 604-613.
220. Banka C.L., Lund C.V., Nguyen M.T. Estrogen induces lung metastasis through a host compartment specific response // Cancer Res. 2006. - Vol. 66, № 7. -P. 3667-3672.
221. Barrett J.C., Tsutsui T. Mechanisms of estrogen-associated carcinogenesis // Prog. Clin. Biol. Res. 1996. - Vol. 394. - P. 105-111.
222. Beauchamp C., Fridovich I. Superoxide dismutase: Improved assays and assay applicable to acrylamide gels. // Anal. Biochem. 1971. - Vol. 44. - P. 276-281.
223. Ben-Jonathan N., Liby K., McFarland M. et al. Prolactin as an autocrine/paracrine growth factor in human cancer // Trends Endocrinol. Metab. — 2002. Vol. 13. - P. 245-250.
224. Blume-Jensen P., Hunter T. Oncogenic kinase signaling // Nature. 2001. -Vol. 411.-P. 355-420.
225. Boers J.E., Ambergen A.V., Thunnissen F.B. Number and proliferation of basal and parabasal cells in normal human airway epithelium // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 2000-2006.
226. Bouchardy C., Benhamou S., Jourenkova N. Metabolic genetic polymorphisms and susceptibility to lung cancer // Lung Cancer. 2001. - Vol. 32. -P. 109-112.
227. Boyardi A., Munari L., Silvani A., Solero C.L., Bombardieri E. Neuron specific enolase (NSE) and Thymidine kinase (TK) as markers in diologicfl fluids of brain tumor patients // Ital. J. Neurol.Sci. 1990. - Vol. 11, №.4. - P. 359-366.
228. Brockman J.L., Schroeder M., Schuler L.A. Prolactin activates the cyclin. D1 promoter via the JAK2-STAT pathway // Mol. Endocrinol. 2002. - Vol. 16. -P. 774-784.
229. Bugge T.H., Kombrinck K.W., Flick M.J. Loss of fibrinogen rescues mice from the pleiotropic effects of plasminogen deficiency // Cell. 1996. - Vol. 87. - P. 709.
230. Bugge T.H., Kombrinck K.W., Xiao Q. Growth and dissemination of Lewis lung carcinoma in plasminogen-deficient mice // Blood. 1997. - Vol. 90, №11.-P. 4522-4531.
231. Burger M.M. Proteolytic enzymes initiating cell division and escape from contact ingibition of growth // Nature. 1970. - Vol. 227. - P. 170-171.
232. Canver C.C., Memoli V.A., Vanderveer P.L. Sex hormone receptors in non small cell lung cancer in human beings // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1994. — Vol. 108.-P. 153-157.
233. Cavalieri E.L. Initiation of cancer and other diseases by catechol ortho-quinones: a unifying mechanism // Cell. Mol. Life Sci. 2002. - Vol. 59, № 4. - P. 665-681.
234. Cerfolio R.J., Bryant A.S., Scott E. Women with pathologic stage I, II, and III non-small cell lung cancer have better survival than men // Chest. 2006. -Vol. 130.-P. 1796-1802.
235. Chetty C., Bhoopathi P., Joseph P. Adenovirus-mediated small interfering RNA against matrix metalloproteinase-2 suppresses tumor growth and lung metastasis in mice // Mol. Cancer. Ther. 2006. - Vol. 5, № 9. - P. 2289-2299.
236. Chiang Huai, Hu Genlin, Xu Zhengping // Progr. Nat. Sci. 2002. - Vol.12, №3.-P. 166-169.
237. Christensen I.J., Almasi C.E., Hoyer-Hansen G. Prognostic significance of urokinase plasminogen activator receptor and its cleaved forms in blood from patients with non-small cell lung cancer // APMIS. 2009. - Vol. 117, № 10. - P. 755-761.
238. Chuang C.H., Hu M.L. Effect of dietary vitamin E and selenium on DNA damage in fresh and frozen tissues // Int J Vitam Nutr Res. 2005. — Vol. 75. — P. 251-256.
239. Clement M.-V., RamalingamT.K., Hirpara J.L., Pervaiz S. Superoxide anion regulates tumor cell response to apoptosis triggered by anticancer agents // Anticancer Res. Abstr. Int. Conf. "Life and Death Cell", Fribourg. 1998. - № 6a. -P. 4523.
240. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer // Nature. 2002. -Vol. 420.-P. 860-867.
241. Cullen M . Хирургическое лечение рака легкого // Онкологическое обозрение. 2006. - №1. - Р. 8-12.
242. Dellarovele F., Granata A., Saija A. Anticancer Res. 2000. - Vol. 20 (ЗА). -P. 1595-1598.
243. Di Nunno L., Larsson L.G., Rinehart J.J., Beissner RS. Estrogen and progesterone receptors in non-small cell lung cancer in 248 consecutive patients who underwent surgical resection // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. - Vol. 124, № 10. -P.1467-1470.
244. Dorfman H. D., Czernick B. Bone cancers // Cancer. — 1994. Vol. 75. -P. 203-210.
245. Dutt A., Wong K. Mouse models of lung cancer // Clin. Cancer Res. -2006. Vol. 12. - P. 4396-4402.
246. Emmendoerffer A., Hecht M., Boeker T. Role of inflammation in chemical-induced lung cancer // Toxicol. Lett. 2000. - Vol. 112. - P. 185-191.
247. Eramo A., Lotti F., Sette G. Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population // Cell Death and Differentiation. -2008.-Vol. 15.-P. 504-514.
248. Etherington D.J., Taylor W.H. Investigation of the cathepsins of human gastric carcinomata // Biochem J. — 1969. Vol. 115. - P. 43-44.
249. Echiburu-chau C., Calaf G.M. Rat lung cancer induced by malathion and estrogen // International journal of oncology. 2008. - Vol. 33. — P. 603-611.
250. Fasco M.J., Hurteau G.J., Spivack S.D. Gender-dependent expression of a and p estrogen receptors in human nontumor and tumor lung tissue // Mol. Cell. Endocrinol. 2002. - Vol. 188. - P. 125-40.
251. Feit J., Sveyda J., Hoffman M. Experimentaly Produced Precancerosis of the Lung in Rats // Neoplasma. 1967. - Vol. 14, № 3. - P. 467.
252. Ferreras M., Felbor U., Lenhard T. Et al. Generation and degradation of human endostatin proteins by various proteinases // FEBS Lett. 2000. - Vol. 486. P. -247-251.
253. Flatan E. Recherches experimentales sur les tumeurs malignes du systeme nerveux central // Rev. neurol. 1921. - Vol. 37 (9-10). - P. 987-999.
254. Fleury C., Mignotte B., Vayssiere J.L. Mitochondrial reactive oxygen species in cell death signaling // Biochimie. 2002. - Vol. 84, №2-3. - P. 131-141.
255. Folkman J. Cancer: Principles and Practice of Oncology, ed. 5 // Lippincott-Raven Publishers. 1997. - P. 3075-3085.
256. Folkman J. Angiogenesis and apoptosis // Semin. Cancer Biol. 2003. -Vol. 13.-P. 159-167.
257. Fontham E.T., Correa P., Reynolds P. Environmental tobacco smoke and lung cancer in nonsmoking women. A multicenter study // JAMA. 1994. — Vol. 271, №22.-P. 1752-1759.
258. Frohlich E. Proteasen in Malignomen // Dtsch. med. Wochenschr. 2004. -Vol. 129, №8.-P. 391-395.
259. Gackowski D., Kowalewski J., Siomek A. Oxidative DNA damage and antioxidant vitamin level: comparison among lung cancer patients, healthy smokers and nonsmokers // Int J Cancer. 2005. - Vol. 114. - P. 153-156.
260. Galeotti T., Massoti L., Borello S., Casali E. Oxy-radical metabolism and control of tumor growth // Xenobiotica. 1991. - Vol. 21. - P. 1041-1051.
261. Giulio Tarro, Perna A., Esposito C. Early diagnosis of lung cancer by detection of tumor liberated protein // J. Cell. Physiol. 2005. - Vol. 203, № 1. - P. 1-5.
262. Greelish J., Friedberg J. Secondary pulmonary malignancy// Surg. Clin. N. Am. 2000. - Vol. 80, № 2. - P. 633-657.
263. Halazonetis T.D., Gorgoulis V.G., Bartek J. An oncogene-induced DNA damage model for cancer development // Science. — 2008. — Vol. 319. — P. 1352— 1355.
264. Hammoud Z., Tan B., Badve S. Estrogen promotes tumor progression in a genetically defined mouse model of lung adenocarcinoma // Endocrine-Related Cancer. 2008. - Vol. 15. - P. 475-483.
265. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21. - P. 427^133.
266. Hernandez JR, Tapias del Pozo JA, Moreno Canelo P. Lung cancer incidence in the province of Avila, Spain in 2002 and decade-long trends // Arch Bronconeumol. 2004, Jul. - Vol. 40 (7). - P. 304-310. .
267. Hershberger P.A., Vasquez A.C., Kanterewicz B. Regulation of endogenous gene expression in human non-small cell lung cancer cells by estrogen receptor ligands // Cancer Res. 2005. - Vol. 65, № 4. - P. 1598-1605.
268. Hingorani S.R., Petricoin E.F., Maitra A. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse // Cancer Cell. 2003. - Vol. 4.-P. 437-450.
269. Hisamoto K., Bender J.R. Vascular cell signaling by membrane estrogen receptors // Steroids. 2005. - Vol. 70. - P. 382-387.
270. Holmes D, Fitzgerald P, Goldberg S. et al. The PRESTO (Prevention of restenosis with tranilast and its outcomes) protocol: a double-blind, placebo-controlled trial // Am Heart J. 2000, Jan. - Vol. 139 (Pt. 1). - P. 23-31.
271. Hong Zhi, Zhi-gang Duan, Yue Zhang Huanjing yu jiankang zazhi // J. Environ, and Health. 2008. - Vol. 25, №4. - P. 302-307.
272. Howard R.B., Chu H., Zeligman B.E. Irradiated nude rat model for orthotopic human lung cancers // Cancer Res. 1991. - Vol. 51. - P. 3274-3280.
273. Hyder S.M., Huang J.C., Nawaz Z. Regulation of vascular endothelial growth factor expression by estrogens and progestins // Environ. Health. Perspect. -2000. Vol. 108. - P. 785-90.
274. Ikari Y., Mulvihill E., Shwartz S.M. Alpha-l-proteinase inhibitor, alpha-1-antichymotrypsin and alpha-2-macroglobulin are the antiapoptotic factors of vascular smooth muscle cells // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 11798-11803.
275. Ishibashi H., Suzuki T., Suzuki S. Progesterone receptor in non small cell lung cancer a potent prognostic factor and possible target for endocrine therapy // Cancer. Res. - 2005. - Vol. 14. - P. 65-70.
276. Jackson E.L., Willis N., Mercer K. Analysis of lung tumor initiation and progression using conditional expression of oncogenic K-ras // Genes Dev. — 2001. -Vol. 15.-P. 3243-3248.
277. Jean M. All in the stroma: CancerS Costa Nostra. // Science. — 2008. -Vol. 320, №5872. P. 38-41.
278. Jedeszko C., Sloane B.F. Cysteine cathepsins in human cancer // Biol. . Chem. 2004. - Vol. 385. - P. 1017-1027.
279. Jennifer B. Fu, T. Ying Kau, Richard K. Severson, Gregory P. Kalemkerian Lung Cancer in Women. Analysis of the National Surveillance, Epidemiology, and End Results Database / CHEST. 2005. - Vol. 127, № 3. - P. 768-777.
280. Jia S.F., Worth L.L., Kleinerman E.S. A nude mouse model of human osteosarcoma lung metastases for evaluating new therapeutic strategies // Clin. Exp. Metast. 1999. - Vol. 17. - P. 501-506.
281. Johnston M.R., Mullen J.B., Pagura M.E. Validation of an orthotopic model of human lung cancer with regional and systemic metastases // Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 71. - P. 1120-1125.
282. Kahari V.M., Saarialho-Kere U. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in tumour growth and invasion // Ann. Med. 1999. - Vol. 31. - P. 34-45.
283. Kawai H., Ishii A., Washiya K. Estrogen receptor a and p are prognostic factors in non small cell lung cancer // Clin. Cancer. Res. 2005. - Vol. 11, №14. -P. 5084-5089.
284. Kim C.F., Jackson E.L., Woolfenden A.E. Identification of bronchioalveolar stem cells in normal lung and lung cancer // Cell. 2005. - Vol. 121.-P. 823-835.
285. Kjonmiksen I., Winderens M., Bruland O. Validity and usefulness of human tumor models established by intratibial cell inoculation in nude rats // Cancer Res.-1994.-Vol. 54.-P. 1715-1719.
286. Klepetko W. Хирургическое лечение рака легкого // Онкологическое обозрение. 2006. - №1. - Р. 18-21.
287. Kline К., Weiping K.W., Sanders B.G. Vitamin E and Breast Cancer // The American Society for National Sciences J. 2004, December. - Vol. 134. - P. 3462-3558.
288. Kobayashi H., Moniwa N., Sugimura M. Effects of membrane-associated cathepsin В on the activation of receptor-bound prourokinase and subsequent invasion of reconstituted basement membranes // Biochim. Biophys. Acta. 1993. -Vol. 1178.-P. 55-62.
289. Kodate M., Kasai Т., Hashimoto H., Yasumoto K. Expression of matrix metalloproteinases in T1 adenocarcinoma of lung // Pathol. Int. — 1997. Vol. 47. -P. 461-469.
290. Kolaniappan K., Manoharun S. Diurnal rhythmicity of thiobarbituric acid reactive substances and antioxidants in experimental mammary carcinogenesis // Exp. Oncol. 2005. - Vol. 27, № 4. - P. 298-302.
291. Koyi H., Hillerdal G., Branden E. A prospective study of a total material of lung cancer from a county in Sweden 1997—1999: gender, symptoms, type, stage, and smoking habits // Lung Cancer. 2002. - Vol. 36. - P. 9-14.
292. Kreuzer M., Boffetta P., Whitley E. Gender differences in lung cancer risk by smoking: a multicentre case-control study in Germany and Italy // Br J Cancer. -2000. Vol. 82. - P. 227-233.
293. Laack E., Kohler A., Kugler C. Pretreatment serum levels of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor in non-smallcell lung cancer//Ann. Oncol.-2002.-Vol. 13.-P. 1550-1557.
294. Lah T.T., Duran Alonso M.B., Van Noorder C J. Antiprotease therapy in cancer: hot or not // Exp. Opin. Biol. Ther. 2006. - Vol. 6. - P. 257-336.
295. Lam WK, White NW, Chan-Yeung MM. Lung cancer epidemiology and risk factors in Asia and Africa // Int. J Tuberc Lung Dis. 2004. - Vol. 8(9). - P. 1045-1057.
296. Lam WK, Watkins N. Lung cancer: future directions // Respirology. -2007. Vol. 12. - P. 471-477.
297. Ledakis P., Tester W.T., Rosenberg N. Cathepsins D, B, and L in Malignant Human Lung Tissue // Clinical Cancer Research. 1996. - Vol. 2. - P. 561-568.
298. Levina V., Marrangoni A.M., DeMarco R. Drug-selected human lung cancer stem cells: cytokine network, tumorigenic and metastatic properties // PLoS ONE. 2008. - Vol. 3, № 8. - P. 3077-3081.
299. Li C., Heidt D.G., Dalerba P., Burant C.F. Identification of pancreatic cancer stem cells // Cancer Res. 2007. - Vol. 67. - P. 1030-1037.
300. Liehr J.G. Is estradiol a genotoxic mutagenic carcinogen? // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21. - P. 40-54.
301. Lienert T., Serke M., Loddenkemper R., et al. Lung cancer in young females // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 986-990.
302. Loft S., Poulsen H.E. Cancer risk and oxidative DNA damage in man // J. Mol. Med. 1996. - Vol. 74. - P. 297-312.
303. Luo L.-Y., Bunting P., Scorilas A. et al. Human kallikrein 10: a novel tumor marker for ovarian carcinoma // Clin. Chem. Acta. 2001. - Vol. 306. — P. 111-118.
304. Mah V., Seligson D.B., Li A. Aromatase expression predicts survival in women with early-stage non small cell lung cancer // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67. -P. 10484-10490.
305. Malkinson A.M. Primary lung tumors in mice as an aid for understanding, preventing, and treating human adenocarcinoma of the lung // Lung Cancer. — 2001. — Vol. 32.-P. 265-279.
306. Manzotti C., Audisio R. A., Pratesi G. Importance of orthotopic implantation for human tumors as model system relevance to metastasis and invasion // Clin. Exp. Metastasis. 1993. - Vol. 11. - P. 5-14.
307. Mareel M., Leroy A. Clinical, cellular and molecular aspects of cancer invasion // Physiol. Rev. 2003. - Vol. 83. - P. 337-376.
308. Matthew H. Vitamin E: new research. Nova Science Publishers. 2006. -215 P.
309. Mclntyre J. Oliver, Matrisian Lynn M. Molecular imaging of proteolytic activity in cancer // J. Cell. Biochem. 2003. - Vol. 90, №6. - P. 1087.
310. McLemore T.L., Liu M.C., Blacker P.C. Novel intrapulmonary model for orthotopic propagation of human lung cancers in athymic nude mice // Cancer Res. -1987. Vol. 47. - P. 5132-5140.
311. Meuwissen R., Berns A. Mouse models for human lung cancer // Genes & Development. 2005. - Vol. 19. - P. 643-664.
312. Meyer A.M., Dwyer-Nield L.D., Hurteau G.J. Decreased lung tumorigenesis in mice genetically deficient in cytosolic phospholipase A2 // Carcinogenesis. 2004. - Vol. 25, № 8. - P. 1517-1524.
313. Milewhich L., Winters A.J., Stephens P. Metabolism of dehydroisiandrosterone and androsteneione by the human lung in vitro // J. Steroid. Biochem. 1977. - Vol. 8. - P. 277-284.
314. Milewhich L., Parker P., MaeDonald P. Testosterone metabolism by human lung tissue // J. Steroid. Biochem. 1978. - Vol. 9. - P. 29-32.
315. Mills G.B., Bast R.S., Srivastava S. Future for ovarian cancer screening: novel markers from emerging technologies of transcriptional profiling and proteomics // J. Natl Cancer Inst. 2001. - Vol. 93. - P. 1437-1439.
316. Misra U.K., Pizzo S.V. Regulation of cytosolic phospholipase A2 activity in macrophages stimulated with receptor-recognized form of alpha 2—macroglobulin: role in mitogenesis and cell proliferation // J. Biol. Chem. 2002. — Vol. 277. - P. 4069-4078.
317. Mohanam S., Jasti S.L., Kondraganti S.R. Down-regulation of cathepsin B expression impairs the invasive and tumorigenic potential of human glioblastoma cells // Oncogene. 2001. - Vol. 20. - P. 3665-3673.
318. Mohamed M.M., Sloane B.F. Cysteine cathepsins: multifunctional enzymes in cancer // Nat. Rev. Cancer. 2006. - Vol. 6. - P. 764-775.
319. Mollerup S., Jorgensen K., Berge G. Expression of estrogen receptors a and p in human lung tissue and cell lines // Lung Cancer. 2002. - Vol. 37. - P. 153— 159.
320. Moody T.W., Leyton J., Zakowicz H. Indomethacin reduces lung adenoma number in A/J mice // Anticancer Res. — 2001. — Vol. 21. — P. 1749-1755.
321. Mooney L., Perera F.P., Van Benekum A. Gender differences in autoantibodies to oxidative DNA base damage in cigarette smokers // Cancer Epidem. Biomed. Prev. 2001. - Vol. 10. - P. 641-648.
322. Morten Johnsen, Lund leif R, Rinmer John. Cancer invasion and tissue remodeling: Common themes in proteolytic matrix degradation // Curr. Opinion Cell Biol.-1998.-Vol. 10, №5.-P. 667-671.
323. Murray J. F., Mason R. J., Broaddus V. C. Murray and Nadels: textbook of respiratory medicine, 2005. — 2832 p.
324. Nicholas J.J. By how much does smoking cessation, or avoidance of starting smoking, reduce risk // Primary prevention. Clinical Evidence. 2002. - Vol. 7.-P. 91-123.
325. Niikawa H., Suzuki T., Suzuki S. Intratumoral Estrogens and Estrogen Receptors in Human Non Small Cell Lung Carcinoma // Clin. Cancer. Res. — 2008. — Vol. 14, №14. P. 4417-4426.
326. Nikitin A.Y., Alcaraz A., Anver M.R. Classification of proliferative pulmonary lesions of the mouse: recommendations of the mouse models of human cancers consortium // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 2307-2316.
327. Nyberg P., Xie L., Kalluri R. Endogenous inhibitors of angiogenesis // Cancer Res. 2005. - № 5. - P. 3967-3979.
328. Odekon L.E., Blasi F., Rifkin D.B. Requirement for receptor-bound urokinase in plasmin dependent cellular conversion of latent TGF-b to TGF-b // J. Cell Physiol. 1994. - Vol. 158, № 3. - P. 398-407.
329. Offersen B.V., Pfeiffer P., Andreasen P. Urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type-1 in nonsmall-cell lung cancer: Relation to prognosis and angiogenesis // Lung Cancer. — 2007. — Vol. 56, № 1. P. 43-50.
330. Omoto Y., Kobayashi Y., Nishida K. Expression, function, and clinical implications of the estrogen receptor in human lung cancers // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 7. - P. 285-340.
331. Onn A., Isobe T., Itasaka S. Development of an orthotopic model to study the biology and therapy of primary human lung cancer in nude mice // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9. - P. 5532-5539.
332. Pang Lijun, Traitcheva Nelly, Gothe Gislinde, Gomez Juan A., Berg Hermann // Electromagn. Biol. And Med. 2002. - Vol. 21, №3. - P. 243-248.
333. Peng Z., Wei D., Wang L. et al. RUNX3 inhibits the expression of vascular growth factor and reduces the angiogenesis, growth and metastasis of human gastric cancer // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12, № 23. - P. 6386-6394.
334. Pfannschmidt J., Klode I., Muley T. Nodal involvement at the time of pulmonary metastasectomy: experiences in 245 patients // Ann. Thorac. Surg. — 2006. Vol. 81, № 2. - P. 448-454.
335. Purr A. Cathepsin in rats with transplantable cancer // Biochem J. 1934. -Vol. 28.-P. 1907-1910.
336. Radzikowska E., Glaz P., Roszkowski K. Lung cancer in women: age, smoking, histology, performance status, stage, initial treatment and survival: population-based study of 20,561 cases // Ann Oncol. 2002. - Vol. 13. - P. 10871093.
337. Radzikowska E., Langfort R., Giedronowicz D. Estrogen and Progesterone receptors in non small cell lung cancer patients // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002. - Vol. 8, № 2. - P. 69-73.
338. Rioux N., Castonguay A. Inhibitors of lipoxygenase: a new class of cancer chemopreventive agents // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19. - P. 1393-1400.
339. Rioux N., Castonguay A. Prevention of NNK-induced lung tumorigenesis in A/J mice by acetylsalicylic acid and NS-398 // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 5354-5360.
340. Rozhin J., Sameni M., Ziegler G. Pericellular pH affects distribution and secretion of cathepsin B in malignant cells // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - P. 6517-6525.
341. Rush Benjamin F. Breast cancer. Which paradigm // J. Surg. Oncol. -2000.-Vol. 75, №1.-P. 1.
342. Sade J.P., Chacon M., Connor J. Surgical and nonsurgical treatment of pulmonary metastases of soft tissue sarcom // ASCO Meeting Abstracts. 2006. -Vol. 24.-P. 9582.
343. Salameire D., Lantue'joul S., Salon C., Brambilla E. Pulmonary preneoplasia sequential molecular carcinogenetic events // Histopathology. 2009. -Vol. 54.-P. 43-54.
344. Sandstrom J., Caresson L., Marklund S.L., Endlund T. The hepa- rin-binding domain of extracellular superoxide dismutase С and formation of variants with reduced heparin affinity // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 67, № 25. - P. 1820518209.
345. Schersten Т., Wahlqvist L., Johansson L.G. Lysosomal enzyme activity in liver tissue from patients with renal carcinoma // Cancer. 1969. — Vol. 23. - P. 608613.
346. Scwartz A.G., Prysak G.M., Murphy Y. Nuclear estrogen receptor beta in lung cancer: expression and survival differences by sex // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11.-P. 7280-7287.
347. Shaul P.W. Novel role of estrogen receptors in vascular endothelium // Semin. Perinatol. 2000. - Vol. 24. - P. 70-74.
348. Shaw A.T., Kirsch D.G., Jacks T. Future of early detection of lung cancer: the role of mouse models // Clin Cancer Res. 2005. - Vol. 11. - P. 4999-5003.
349. Shimomura M., Higashi S. 32P-postlabeling analysis of DNA adducts in rats during estrogen-induced hepatocarcinogenesis and effect of tamoxifen on DNA adduct level // Jpn. J. Cancer res. 1992. - Vol. 83, № 5. - P. 438^144.
350. Siewinski M., Saleh Y., Popiela A. Expression of high molecular weight cysteine proteinase inhibit ovarian cancer tisues: regulation of cathepsin В expression by placental CPI // Biol.Chem. 2003. - Vol. 384. - P.l 103-1107.
351. Skrzydlewska E. Evaluation of serum cathepsin В and D in relation to clinicopathological staging of colorectal cancer // World Journal of Gastroenterology. -2005.-Vol. 11.-P. 4225.
352. Slater F.F. Свободные радикалы и повреждение ткани: факт и вымысел // Brit. Journal Cancer. 1987. - Vol. 55, №8. - P. 5-9.
353. Smartt P. Mortality, morbidity, and asbestosis in New Zealand: the hidden legacy of asbestos exposure // N Z Med J. 2004. - № 5. - P. 117.
354. Spivack S., Hurteau G., Reilly A. L.CYP 1B1 expression in human lung // Drug. Metab. Dispos. 2000. - Vol. 29. - P. 910-921.
355. Sprem M., Babic D., Abramic M. Cathepsin B and plasminogen activator typel iu normal, beign and malignant ovarian tissues. A preliminary report // Radiol. Oncol. 2000. - Vol. 34. - P. 41-47.
356. Stabile L.P., Davis A.L., Gubish C.T. Human nonsmall cell lung tumors and cells derived from normal lung express both estrogen receptor and show biological responses to estrogen // Cancer Res. 2002. - Vol. 62, № 7. - P. 2141— 2150.
357. Stabile L.P., JeLyker J.S., Gubish J. Combined targeting of the estrogen receptor and the epidermal growth factor receptor in non small cell lung cancer shows enhanced antiproliferative effects // Cancer. Res. 2005. - Vol. 65, № 4. — P. 14591470.
358. Stanton M.F., Blackwell R. // J. Nat. Cancer Inst. 1961. - Vol. 27 (2). -P. 375.
359. Su J.M., Hsu H.K., Chang H. Expression of estrogen and progesterone receptors in non-small-cell lung cancer: immunohistochemical study // Anticancer Res. 2004. - Vol. 16. - P. 3803-3806.
360. Sucena M, Fernandes G, Queiroga H, Hespanhol V. Lung cancer what changed in 2 decades // Rev Port Pneumol. - 2003. - Vol. IX (5 Suppll). - P. 19-20.
361. Taioli E., Wynder E.L. Endocrine factors and adenocarcinoma of the lung in women // J. Natl. Cancer. Inst. 1994. - Vol. 86. - P. 869-870.
362. Tarui T., Majumdar M., Miles L.A., Ruf W // J. Biol .Chem. 2002. -Vol. 277. - P. 33564-33570.
363. Taylor A.H., A1 Azzawi F. Immunolocalisation of oestrogen receptor beta in human tissues // J. Mol. Endocrinol. 2000. - Vol. 24. - P. 144-155.
364. Turk B., Stoka V., Rozman-Pungercar J. Apoptotic pathways: involvement of lysosomal proteases // Biol. Chem. 2002. - Vol. 383. - P. 10351044.
365. Tuveson D.A., Jacks T. Modeling human lung cancer in mice: similarities and shortcomings // Oncogene. 1999. - Vol. 18. - P. 5318-5324.
366. Valko M., Izakovic M., Mazur M. Role of oxygen radicals in DNA damage and cancer incidence // Mol Cell Biochem. 2004. - Vol. 266. - P. 37-56.
367. Venmans B.J., Boxem T.J., Smit E.F. Outcome of bronchial carcinoma in situ //Chest. -2000. -Vol. 117.-P. 1572-1576.
368. Veys CA. A study of mortality patterns at a tyre factory 1951-1985: a reference statistic dilemma // Occup Med (Lond). 2004, Aug. - Vol. 54(5). - P. 330-335.
369. Volm M., Mattern J., Koomagi R. Relationship of urokinase and urokinase receptor in non-small lung cancer to proliferation , angiogenesis, metastasis and patien survival // Oncol. 1999. - Vol. 6. - P. 611-615.
370. Wang H.Y., Ross H.M., Burt M.E. Establishment of an experimental intrapulmonary tumor nodule model // Ann. Thorac. Surg. — 1997. Vol. 64. — P. 216-219.
371. Wingren G. Mortality and cancer incidence in a Swedish art glass-works-an updated cohort study // Int Arch Occup Environ Health. 2004, Nov., 4; Epub ahead of print.
372. Wolf K., Wu Yi I., Liu Y., Geiger J., Tam E., Overall Ch., Stack M. Sharon, Friedl P. Multi-step pericellular proteolysis controls the transition fromindividual to collective cancer cell invasion // Nature Cell Biol. 2007. - Vol. 8. - P. 893-904.
373. Yamaura T., Murakami K., Doki Y. Solitary lung tumors and then-spontaneous metasyasis in athymic nude mice orthotopically implanted with human non-small cell lung cancer // Neoplasia. 2000. - Vol. 2, № 4. - P. 315-324.
374. Yang S.F., Hsieh Y.S., Lin C.L. Increased plasma levels of urokinase plasminogen activator and matrix metalloproteinase—9 in nonsmall cell lung cancer patients // Clin. Chim. Acta. 2005. - Vol. 354. - P. 91-99.
375. Yang J., Wang L., Chen Z. Antioxidant intervention of smoking-induced lung tumor in mice by vitamin E and quercetin // BMC Cancer. 2008. - Vol. 8. - P. 383-390.
376. Yousef G.M., Scorilas A., Diamandis E.P. Genomic organization, mapping tissue expression and hormonal regulation of trypsin-like serine protease (TLSP PRSS20), a new member of the human kallikrein gene family // Genomics. — 2000.-Vol. 63.-P. 88-96.
377. Yousef G.M., Diamandis E.P. The new human tissue kallikrein gene family: structure, function, and association to disease // Endocr. Rev. 2001. - Vol. 22.-P. 184-204.
378. Zang E., Wynder E. Differences in lung cancer risk between men and women: examination of the evidence // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol. 88. - P. 183-192.
379. Zapf I., Molnar F.T., Benko I. Surgical treatment of pulmonary metastases of colorectal cancers // Magy Seb. 2007. - Vol. 60, № 3. - P. 130-135.