Патогенетические аспекты угрозы прерывания беременности в 1 триместре

Лигидова, Аксана Темлостановна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Патогенетические аспекты угрозы прерывания беременности в 1 триместре

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лигидова, Аксана Темлостановна Ростов-на-Дону 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические аспекты угрозы прерывания беременности в 1 триместре

005002390

о/г- (

ЛИГИДОВА АКСАНА ТЕМЛОСТАНОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ УГРОЗЫ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ В I ТРИМЕСТРЕ

14.01. 01 - акушерство и гинекология 03.01.04.- биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 НОЯ 2011

Ростов-на-Дону 2011

005002390

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Крымшокалова Зарема Султановна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Друккер Нина Александровна

доктор медицинских наук, профессор Аксененко Виктор Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Быков Илья Михайлович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится « 30 » ноября 2011 года в « 11:30 » часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022 г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Этиологическая структура различных гестационных осложнений, в том числе и прерывания беременности на ранних сроках, разнообразна (О.Ф. Серова, 2005; В.М. Сидельникова, 2005). I триместр беременности является наиболее значимым, поскольку в этот период происходит эмбриогенез, формирование плаценты и сложных взаимоотношений между матерью и плодом. Угроза прерывания беременности в I триместре часто осложняет нормальное течение этих процессов, что может приводить к спонтанным абортам, развитию плацентарной недостаточности, внутриутробному страданию плода (В.И. Кулаков и соавт., 2004; В.Е.Радзинский, 2010).

Преждевременное прерывание беременности — одно из наиболее частых и серьезных осложнений процесса гестации. Установлено, что у 25% женщин репродуктивного периода, по крайней мере, хотя бы один раз отмечен случай угрозы прерывания беременности в анамнезе. В настоящее время эта патология рассматривается как важнейшая общемедицинская и социальная проблема и находится под постоянным вниманием ведущих научных школ мира (В.М.Сидельникова, 2010; В.А.Бурлев и соавт., 2010; С. Bottomley, T.Bourne, 2009).

Из статистических данных следует, что до 85% выкидышей приходится на долю I триместра беременности (до 13 недель), остальные 15% — на второй и третий триместр. Ежегодно самопроизвольно прерывается около 17000 беременностей, при этом 5-6% родов происходят досрочно. Более того, в РФ самопроизвольно прерывается каждая пятая желанная беременность, что приводит не только к медицинским, но и демографическим потерям - в стране не рождается 180 000 желанных детей.

Среди причин, ведущих к симптомокомплексу угрожающего выкидыша - эндокринопатии, иммунологические проблемы (ауто- и аллоиммунные), инфекционно-воспалительный фактор (как триггер иммунопатологических процессов), анатомические причины (пороки развития матки, миома матки, синехии), нарушение процессов формирования плодного яйца (хромосомные, генные проблемы или «поломки» de novo) и другие факторы, которые в конечном итоге вызывают нарушение локальных взаимодействий в эндометрии, формируя в ряде случаев симптомокомплекс привычного выкидыша (В.М. Сидельникова, 2002; 2010). В последнем случае гибель эмбриона часто становится необратимым следствием его неправильного развития. Во всех остальных случаях проводится подбор этиопатогенетической терапии (Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, 2006).

Общеизвестна тесная взаимосвязь и взаиморегуляция между эндокринной и иммунной системами на ранних этапах имплантации (Т. Simoncini, А. Caruso, M.S. Giretti et al., 2006). Имплантация эмбриона, рост и развитие в полости матки - сложный, многоступенчатый процесс, его успех во многом зависит от синхронности обмена сигнальными молекулами между матерью и эмбрионом в ходе «диалога», который характеризуется интенсивными моле-

кулярными взаимодействиями между клетками и тканями и экспрессией эф-фекторных молекул, факторов роста и цитокинов, осуществляющих пара-кринную, аутокринную и интракринную регуляцию столь сложного процесса. Межмолекулярные взаимодействия модулируют как дальнейшее развитие и «поведение» бластоцисты, так и распознавание беременности и адаптацию к ней организма матери (A.B. Светлаков и соавт., 2002).

Гормональные влияния, стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия антигенами трофобласта вызывают каскад цитокиновых реакций, в результате которых происходит специфическая перестройка в организме матери с формированием уникальных локальных иммунных и гемостазиологи-ческих процессов в эндометрии. Эти цитокиновые реакции, наряду с прямыми клеточными контактами, осуществляют координацию взаимодействия клеточных и молекулярных составляющих в эндометрии (О.В. Павлов и соавт., 2003; Э.К.Айламазян и соавт., 2004; Е. М. Демидова, Т. Н. Рашидов, 2006).

Активность стероидогенеза и длительность жизни желтого тела в период гестации определяется уровнем ЛГ (J.D. Brannian et al., 1991). Характер продукции гонадотропинов гипофизом определяется амплитудой и частотой пульс-генератора, секретирующего гонадотропин-рилизинг гормон (ГТРГ). Установлено, что в гипофизе продуцируются также активин и фоллистатин, первый из которых повышает продукцию гонадотрофами бета-субъединицы ФСГ, а второй - инактивирует активин. Высокая частота и амплитуда секреции ГТРГ стимулирует продукцию фоллистатина, что приводит к инактивации активина и снижению продукции ФСГ с усилением продукции ЛГ (В.М. Сидельникова, 2002; 2010).

В настоящее время признано, что необходимым условием имплантации является развитие локальной воспалительной реакции в эндометрии. Связывание ИЛ-lß с рецепторами материнского эндометрия является необходимым шагом в имплантации (C.Simon et al., 1994). Предполагается, что эмбрион, пройдя эпителий и начиная инвазию стромы, секретирует собственный ИЛ-lß и индуцирует экспрессию рецептора ИЛ-lß в окружающей строме, что облегчает имплантацию. В связи с этим, его нередко рассматривают как важный прогностический фактор удачной имплантации (JI.M. Скуинь, 2003).

Многие исследователи со времени опубликования работ Р. Medawar (1953) и его коллег рассматривают плод как аллотрансплантат, но любой ал-лотрансплантат подвергается отторжению, и поэтому основными вопросами в иммунологии беременности являются механизмы выживания полуаллоген-ного плода в матке и механизмы иммунологического отторжения его. Один из вопросов - выяснение особенностей экспрессии антигенов системы HLA на поверхности клеток фетального трофобласта (Петросян A.A., 2008).

фобласта плаценты является то, что на ранних сороках беременности его наружный слой не имеет на своей поверхности HLA-антигенов, а внутренний содержит нетрадиционные HLA-G (А. Ройт и соавт., 1985; Е. Reed. et. al., 1991). Данная форма HLA предположительно выполняет функцию «универсальной карты идентичности», позволяющей клетке плода быть распознанной как нечужеродная и избежать атаки НК-лимфоцитов, которые лизируют клетки, лишенные HLA. Кроме того, большие гранулярные лимфоциты в присутствии HLA-G продуцируют значительно меньшее количество провос-палительных цитокинов, таких как, ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-13, ИФН-у (P.Griffin, G. Sukhikh, 1995; J.Kwak et al., 1995).

К другим модуляторам иммунных реакций при беременности относят активин А. Последний входит в суперсемейство ТФР-Р и является плюрипо-тентным фактором роста и дифференцировки. С одной стороны, активин А ингибирует активность ИЛ-lp и ИЛ-6, являясь антагонистом их функций. С другой - активин А может повышать экспрессию ИЛ-6 и ИЛ-8 во время беременности, что подчеркивает дихотомию между про- и противовоспалительными свойствами этого цитокина. Известно также, что активин А участвует в воспалительном процессе, и вероятно, представляет собой один из компонентов раннего воспалительного ответа (D.J. Phillips et al., 2005). Причем, активин А воздействует на ключевые модуляторы воспалительного процесса, такие как фактор некроза опухоли-а, ИЛ-ip и ИЛ-6 (K.L. Jones et al., 2004).

В прогрессировании беременности несомненна метаболическая роль фоллистатина, представителя семейства эпидермального фактора роста, регулирующего активность активина А и ингибина, синтезируемых трофобла-стом. Фоллистатин является гликозилированным полипептидом, у женщин он синтезируется в фолликулах и регулирует высвобождение ФСГ, а также ингибирует образование эстрогенов клетками гранулезы.

На ранних сроках беременности при формировании хориона большое значение отводится представителю регуляторных белков Е-селектину, который синтезируется эндотелиальными клетками, увеличивающими его продукцию после стимуляции их эндотоксином и различными цитокинами (ФНОа, ИЛ-ip). Клетки, трансформированные геном Е-селектина, экспрес-сируют его в значительном количестве, приобретая при этом выраженную способность связывать нейтрофилы.

В роли одного из маркеров преждевременного прерывания беременности выступает гликоделин, который синтезируется в децидуальной оболочке и может появляться в цервикальной слизи при сокращениях мио-метрия. Высокая специфичность при угрозе прерывания беременности этого маркера была доказана (М. Kekki et al., A. Lembet et al., 2004).

Гликоделин А, синтезируется преимущественно эпителиоцитами маточных труб и секретируется в маточную и амниотическую жидкость (Е. Saridogan et al., 1997). Главной сферой действия гликоделина-А является эндометрий и в меньшей степени - амниотическая жидкость (А.П. Милова-

нов и соавт., 2004). Низкий уровень гликоделина-А у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет рассматривать его как один из патогенетических механизмов потери беременности (М.Н. Болтовская и соавт., 2002).

В основе физиологического обеспечения беременности существенную роль играет формирование сосудистой системы плаценты. Из многочисленных факторов ангиогенеза в период развития хориона существенное значение имеет СЭФР А, способствующий росту эндотелиоцитов, а следовательно, и сосудов (В.А.Бурлев и соавт., 2010; Я.О.ВЫтеШа! й а1., 2002; А.[Доке й а1., 2003). Метаболическая взаимосвязь изучаемых регуляторных пептидов в развитии беременности на ранних её сроках позволит выявить наиболее значимые изменения при данной патологии и разработать критерии её диагностики.

Несмотря на большое количество научных исследований, посвященных данной проблеме, до настоящего времени вопросы, посвященные ведению беременных на первых, самых ответственных этапах гестации, остаются до конца не решенными.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить патогенетические механизмы угрозы прерывания беременности в I триместре и, исходя из полученных результатов, разработать диагностические критерии данной патологии для снижения перинатальных потерь.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить роль регуляторных молекул (гликоделин-А, активин А, фоллистатин) у беременных в I триместре при нормально протекающей беременности и при угрозе её прерывания.

2. Изучить содержание Е-селектина в периферической крови пациенток с угрозой прерывания беременности и при её физиологическом течении.

3. Определить значение уровней иммунекомпетентных клеток у пациенток с физиологическим и осложненным процессом гестации: лейкоцитарных антигенов человека - в (НЬА-О-антигена).

4. Оценить в сыворотке крови женщин уровни фактора некроза опухо-ли-сс (ФНО-а), интерлейкина -10 (ИЛ-10) и сосудисто-эндотелиального фактора роста-А (СЭФР-А) при физиологическом течении и угрозе прерывания беременности в I триместре.

5. Провести комплексную оценку изучаемых биорегуляторных факторов межклеточного взаимодействия в патогенезе угрозы прерывания беременности и установить корреляционные взаимосвязи между исследуемыми параметрами для прогнозирования данной патологии.

6. Проанализировать исходы беременности у женщин с угрозой прерывания беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые на основании комплексного изучения биорегуляторных соединений межклеточного и межмолекулярного взаимодействия (активин А, гликоделин, Е-селектин) расширены представления о роли этих маркёров в генезе угрозы прерывания беременности в ранние сроки.

Впервые в I триместре беременности на современном методологическом уровне изучена роль активина А в развитии беременности и разработан прогностический тест угрозы её прерывания, заключающийся в определении соотношения содержания в сыворотке крови активина А и ИЛ-1 р.

Основываясь на функциональных связях между маточными артериями, установлено, что нарушения маточно-плацентарной гемодинамики возникают на фоне снижения уровней активина и гликоделина и повышения значения Е-селектина в сыворотке крови беременных с угрозой её прерывания.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Полученные в работе данные, касающиеся установления характера нарушения продукции клеточных регуляторов формирования плаценты (снижение активина А, гликоделина, с повышением Е-селектина, ИЛ-10, СЭФР и ФНО-а) являются теоретическим обоснованием нового подхода в коррекции метаболических процессов для предупреждения прерывания беременности в ранние сроки.

Проведенное комплексное исследование позволяет улучшить диагностику и прогноз угрозы прерывания беременности в I триместре, что способствует улучшению акушерских и перинатальных показателей у беременных групп высокого риска.

Предложен способ прогнозирования угрозы прерывания беременности по коэффициенту, рассчитанному на основе количественного соотношения содержания в сыворотке крови активина А и ИЛ-1 р с последующим расчётом их соотношения.

Материалы исследования, проведённого на новом методологическом уровне, дополняют сложившиеся представления о патогенезе формирования угрожающего состояния беременности, что позволяет использовать их практическим врачам как в лечебно-профилактических учреждениях системы родовспоможения, так и в учебной и научно-исследовательской работе.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Угроза прерывания беременности в I триместре развивается на фоне нарушения клеточной регуляции процессов инвазии трофобласта с участием ведущих компонентов этой системы: активина А, Е-селектина и гликоделина, ИЛ-1р.

2. Взаимодействие активина А и Е-селектина с ключевыми медиаторами воспаления (ФНО-а и ИЛ-1Р) выражается в нарушении регуляции роста капилляров во время инвазии трофобласта - основного фактора развития плаценты.

3. Угроза прерывания беременности формируется на фоне изменения иммуносупрессивных реакций, обусловленных сниженным уровнем глико-делина, а также низкими уровнями гликопротеинов, приводящих к нарушению процессов плацентации.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения патологии беременных клиники Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития РФ, отделение патологии беременных ГУЗ «Перинатальный центр» Министерства Здравоохранения Кабардино-Балкарской Республики, г.Нальчик и в родильном отделении Зольской центральной районной больнице Кабардино-Балкарской Республики.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА.

Материалы диссертации доложены на:

- XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и имму-нореабилитации (Дубай, ОАЭ 24-27 апреля 2010г.);

- IX межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону 9-10 апреля 2010г.);

- III научно-практическом симпозиуме «Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия» (Волгоград 12-14 мая 2010г.);

- XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва 710 июня 2010г.);

- Всероссийском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург 6-9 июня 2010г.);

- XI Всероссийском научном форуме «Мать-дитя» (г. Москва, 2010,

2011);

- Материалы работы используются в лекционных курсах на семинарах врачей ЮФО

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе, 2 - в журнале, включенном в перечень ВАК МО и науки РФ, а также получено решение о выдаче патента на изобретение от 14.02.2011г., 2010111831 «Способ диагностики задержки роста плода у женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре».

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 189 страницах и содержит введение, обзор литературы, материалы и методы, собственные исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы.

Библиографический указатель включает 140 отечественных и 171 иностранный источник литературы. Работа иллюстрирована 27 рисунками и диаграммами, а также содержит 59 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных задач в исследования включены 106 женщин со сроком беременности от 6 до 12 недель, проходивших лечение в отделениях патологии ГУЗ «Перинатальный центр» и МУЗ «Райбольница» Зольского района МЗ КБР. Лабораторные исследования выполнены на базе ФГУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития РФ по согласованию с локально-этическим Комитетом РНИИАП с информированным согласием пациенток.

При этом 54 пациентки, составившие основную группу, находились на стационарном лечении в отделении патологии беременных с клиническими и ультразвуковыми признаками угрозы прерывания беременности -1 группа.

В контрольную группу включены 52 женщины с физиологическим течением беременности в те же гестационные сроки - II группа (контрольная).

При общеклиническом обследовании беременных использовали общепринятые методы: сбор анамнеза, жалобы, осмотр, общелабораторные исследования.

Определение уровня прогестерона в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы DRG (USA). Уровень эстриола, активина А в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы DSL (USA). Хорионический го-надотропин человека (hCG) в сыворотке крови определяли иммунофермент-ным методом наборами фирмы HUMAH GmbH. Аналитическая чувствительность теста 0,8 МЕ/л. Уровень Е-селектина в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы Bender MedSystems (Europe). Уровень гликоделина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOSERV Diagnostics (Германия). Уровень фоллистатина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы R& D Systems (USA). Определение содержания HLA-G в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа тест-системами производства BioVendor-Laboratorni medicina, a.s. and EXBIO (EUROPEAN UNION-USA). Определение интерлейкина-lß человека в сыворотке крови осуществляли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOSOURCE INTERNATIONAL INC (USA). Уровень СЭФР А и ФНО-а в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOSOURCE (USA).

Эхографическое и допплерометрическое исследование проводили на аппарате «Siemens Acusón Antarens Premium edition» (Германия) с частотой датчика 5-10 МГц согласно имеющимся протоколам для первого триместра.

Ультразвуковыми признаками угрозы прерывания беременности являлись данные за наличие участка отслойки плаценты, локального сокращения миометрия, укорочение длины шейки матки и дилатации внутреннего зева.

При допплерометрии осуществляли количественный анализ параметров кровотока - систоло-диастолическое отношение (S/D) в правой и левой маточных артериях.

Статистическая обработка исходных рядов признаков осуществлялась с использованием лицензионных пакетов AtteStat 7.3, MedCalc, Microsoft Excel 2003, Statistica 6.0.

Анализ полученных данных предусматривал последовательное выполнение нескольких этапов:

- проверка распределения исходных переменных на нормальность критерием Колмогорова-Смирнова; выбранное пороговое значение = 0,05.

- рассчитывались дескриптивные статистики - медиана, 1-й и 3-й квартили (Me; 25, 75 %о);

- статистическую значимость различий между группами определяли по критерию Стьюдента (t-критерии), различия считали статистически значимыми при р< 0,05;

- для измерения тесноты связи между показателями были рассчитаны коэффициенты ранговой корреляции (г) по Спирмену и вычислением его средней ошибки.

- для сравнения межгрупповых различий использовали парный критерий Вилкоксона. Достоверность полученных результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 0,95.

- с целью определения диагностической чувствительности и специфичности анализируемых параметров мы проанализировали Roc-кривые или, иными словами, характеристические кривые распределения. Визуальное сравнение ROC- кривых не всегда позволяет выявить наиболее эффективную модель. Своеобразным методом сравнения ROC-кривых является оценка площади под кривыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В основной группе с угрозой прерывания беременности 16,7% пациенток были первобеременными, 44,3% - повторнобеременными. Роды имели место у 40,7% женщин, причём преждевременные в 1,9% случаев. Гинекологический анамнез этих женщин был отягощен медабортами в 3,7%, неразвивающимися беременностями в 6-9 недель в 11,1%, поздними самоабортами в сроке 18-22 недели.

Большинство настоящих беременностей в основной группе с угрозой прерывания наступили спонтанно. Однако, обращает на себя внимание, что имели место и случаи наступления беременности на фоне лечения гипофункции яичников. У 45% больных выявлен хронический воспалительный процесс в анамнезе. В основной группе пациенток чаще встречалась эндокринная патология (ожирение, гиперандрогения в стадии компенсации, гипотиреоз). Таким образом, оказалось, что явления угрозы прерывания беременности обусловлены влиянием патологических факторов, выявленных у наблю-

даемых пациенток, которые привели к нарушению адаптационных процессов в организме.

Субъективные признаки угрозы прерывания беременности в виде болевого синдрома были обнаружены у 100% больных основной группы, тогда как кровянистые выделения имели место у 29 беременных, что составило 53,7%.

Всем беременным основной группы проводилась комплексная терапия угрозы прерывания беременности с применение спазмолитиков (но-шпа 2,0 в/м или peros 40 мг - 3 раза в день). Метаболическая терапия включала в себя актовиген в/в в дозе 200 мг в сутки. Препараты прогестерона и хориониче-ского гонадотропина назначались под строгим контролем уровня гормонов в терапевтических дозах. Длительность терапии составляла 7-10 дней.

Исходы беременности изучены у 98 пациенток, что составило 92,5% от общего числа женщин, включенных в исследование. У пациенток I группы беременность завершилась преждевременными родами в сроке 34-35 недель гестации у 7 женщин (15,2%). В 36 наблюдениях беременность завершилась родами в сроке 37-41 неделя (78,3%). В 3-х случаях (6,5% имели место выкидыши в 18-20 недель). У женщин группы контроля в 100% случаев беременность завершилась родами в сроке 37-41 неделя.

В основной группе пациенток, родами через естественные родовые пути беременность завершилась у 3 женщин, что составило 79,6%, кесаревым сечением в 9 случаях (16,6%).

Аналогичная картина наблюдалась и у беременных контрольной группы. Так, родами через естественные родовые пути беременность завершилась в 80% случаев (42 беременные), а в 20% (12 женщин) - оперативным родо-разрешением.

В первой группе женщин, в подавляющем большинстве случаев показанием для кесарева сечения явилось дородовое излитие околоплодных вод при «незрелых родовых путях». У пациенток во II группе показаниями для оперативного родоразрешения явились клинически узкий таз и острый дистресс плода в родах.

Плацентарная недостаточность с гипертрофией плода наблюдалась у 26 беременных основной группы, что составило 48%. В контрольной группе беременных число осложнений гестации плацентарной недостаточностью составило 6 случаев (11,5%).

Таким образом, анализ исходов беременности показал, что у женщин основной группы в большем количестве случаев беременность завершилась преждевременными родами и выкидышами, что подтверждают полученные в ходе исследования биохимические данные о значимости роли медиатров воспаления, таких как интерлейкин - ip, ФНО-а в гестационном процессе.

Другим не менее значимым показателем является и тот факт, что у пациенток данной группы в большем количестве случаев беременность осложнилась плацентарной недостаточностью с гипертрофией плода. Ранее при анализе данных литературы и собственных результатов исследования нами

сделан акцент на ведущую роль ангиогенеза в формировании процессов имплантации. Нарушение процессов неоангиогенеза наблюдается при нарушении продукции изученных полипептидов, таких как активин А, Е-селектин, СЭФР А. Дисбаланс в продукции факторов роста и цитокинов отмечен в сыворотке крови пациенток основной группы. Полученные результаты еще раз подтверждают исключительную роль нарушения изученных маркеров формирования плаценты в угрозе прерывания беременности в I триместре.

УЗИ и допплерометрическое исследование как маркёр физиологического и осложненного течения беременности.

При УЗИ участок локального сокращения миометрия обнаружили в основной группе у 24 пациенток (44,4%); участок отслойки хориона у 16 беременных (29,6%); низкая плацентация обнаружена у 5 женщин (9,3%); фрагментированный хорион визуализировался у 5 пациенток (9,3%); ретро-хориальная гематома отмечалась только у 2-х беременных (3,7%), нормальная УЗИ картина обнаружена у 2 беременных (3,7%).

44,4%

_9,3% 3.7%

■ участок локального сокращения миометрия Ш отслойка хориона

■ ретрохориальная гематома ■ низкая плацентация й фрагментированный хорион Вбез

Рис.1 УЗ-признаки прерывания беременности.

В контрольной группе пациенток ультразвуковые и клинические признаки угрозы прерывания беременности отсутствовали.

Следует отметить, что включение УЗ исследования в комплекс диагностических мероприятий для оценки течения беременности оправдано в 100% случаев.

Приступая к обсуждению результатов собственных исследований ма-точно-плацентарного кровотока при угрозе прерывания беременности, необходимо отметить, что оценка результатов допплерометрии проводилась без учета латерализации хориона.

IIIS JjJje

a.uteri dextra a.uteri sinistra

HI группа 2 группа

Рис.2 Показатели кровотока маточных артерий в I триместре.

Анализ полученных результатов показал следующее: в основной группе женщин систоло-диастолическое соотношение в ПМА составило 3,2 (2,34,6), в ЛМА-3,6 (2,2-4,3). В группе контроля систоло-диастолическое соотношение было равно в ПМА- 2,7 (2,3-3,2), в ЛМА-2,6 (2,1-3,3). Согласно данным, полученным A.B. Орловым (2006), с 6 до 12 недель беременности значения систоло-диастолического соотношения равные 4,0 являются нормативными. Таким образом, в наших клинических группах показатели допплеро-метрии были снижены.

Полученные нами результаты представлены в таблице № 1

Таблица 1

Показатели кровотока маточных артерий при физиологическом и осложненном течении беременности в I триместре

S/D соотношение

показатель Группы

контроль(п=52) основная (n=54)

a.uteri dextra a.uteri sinistra a.uteri dextra a.uteri sinistra

1 квартиль 2,3 2,1 2,3 2,2

медиана 2,7 2,6 3,2 3,6

3 квартиль 3,2 3,3 4,6 4,3

Следует обратить внимание на отсутствие асимметрии между показателями обеих маточных артерий. Согласно данным того же автора, чем вы-раженнее показатель асимметрии кровотока, тем большая часть спиральных артерий претерпела морфологическую перестройку, лишившись мышечной стенки. Достоверные различия в показателях асимметрии кровотока выявляются в ранние сроки беременности только при физиологическом течении.

Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что отсутствие асимметрии кровотока является признаком осложненного течения беременности, что подтверждают и полученные нами данные. Причём, обращает на себя внимание тот факт, что показатели систоло-диастолического соотношения у женщин в контрольной группе без угрожающих явлений прерывания были ниже значений пациенток в основной группе с угрозой прерывания беременности.

Исследование гормонов фетоплацентарного комплекса в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания в I триместре.

Стероидные гормоны имеют ключевое значение в формировании и развитии беременности. Прогестерон и эстрогены являются основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия во время менструального цикла.

Согласно литературным данным, недостаточная выработка одного из гормонов приводит к осложнённому течению беременности. Снижение концентрации ХГ в сыворотке крови может приводить к нарушению процессов имплантации трофобласта, или же недостаточному образованию рецепторов к прогестерону.

Анализируя результаты собственных исследований, необходимо отметить, что угроза прерывания беременности развивалась у пациенток основной группы при достаточном или даже повышенном содержании прогестерона в сыворотке крови. Прогестерон является не просто иммуносупрессором, блокирующим синтез простагландинов, но и обладает иммунорегулирующи-ми свойствами. Показано, что одновременно с угнетающим влиянием на пролиферацию лимфоцитов этот гормон резко усиливает супрессорную активность Т-клеток, чем отличается от эстрадиола и тестостерона, которые такими свойствами не обладают.

При патологическом течении беременности отмечается выраженное снижение содержания ХГЧ в сыворотке крови. Считается, что этот гормон необходим не только для поддержания и функционирования желтого тела, но и для непосредственного влияния на локальные клеточные взаимодействия за счет снижения клеточной пролиферации и повышения уровня апоптоза в клетках эндометрия. Однако, уровень ХГ у пациенток основной группы с угрожающими явлениями прерывания беременности был значительно выше относительно показателей пациенток контрольной группы, но недостоверно, и соответственно составил 138000 и 91300 иЕ/Ь. Эти данные позволили предположить, что несмотря на такой уровень ХГ у пациенток с осложненным течением беременности снижены компенсаторные возможности фето-плацентарного комплекса в ранние сроки беременности.

Уровень эстриола, обнаруженный при угрозе прерывания беременности, практически не отличался от показателей беременных контрольной

группы, что свидетельствует о формировании в какой-то мере компенсаторных возможностей с его участием.

Прогестерон

ß-ХГЧ

Эстриол

120 100 80 60 40 20 О

UE/l

140000 120000 100000 80000 60000 40000 20000 О

ШООО

•I"

0,90 0i|

1 группа

12 группа

Рис.3 Уровень молекул межклеточного взаимодействия у пациенток наблюдаемых групп.

Представленный анализ значений гормонов пациенток с угрозой прерывания беременности указывает на то, что отсутствуют основания для использования уровней гормонов в качестве маркёров угрожающего состояния беременности, в связи с чем возникла необходимость поиска новых показателей.

СЭФР А, ФНО-а и интерлейкин1р в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания в

I триместре

Согласно уже обсуждавшимся данным, представленным в работах В.И.Орлова и А.В.Орлова (2008), низкое содержание р02 приводит к усиленной экспрессии факторов роста. Подтверждением низкого напряжения 02 в участке имплантации служит усиленная выработка (по сравнению с физиологическим течением беременности) сосудисто-эндотелиального фактора ро-ста-А (СЭФР-А). Его относят к ключевым факторам с высокой метаболической активностью, который стимулирует размножение эндотелиальных клеток, тем самым обеспечивая рост сосудов.

В нашем исследовании уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста - А (СЭФР-А) у пациенток основной группы при угрозе прерывания беременности был повышен в 5 раз.

Другой цитокин, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), обеспечивающий активацию синтеза nFF2cc, обладает утеротоническим действием. Известно, что пусковым механизмом для выработки ФНО-а плацентой является ин-

фекция. Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют, что в группе женщин с осложненным течением беременности содержание ФНО-а достоверно повышено в 3 раза.

При угрозе прерывания беременности наблюдается обратная корреляционная зависимость между уровнем СЭФР А и эстриолом (г=-0,52). При этом обращает на себя внимание тот факт, что выявлена также положительная корреляционная связь между показателями СЭФР А и ФНО-а (г=0,61) и между эстриолом и прогестероном (г=0,77). Эти закономерности свидетельствуют о ведущей роли сосудистого фактора в нарушении формирования сосудистой системы хориона, а также о значении повышенного уровня СЭФР А в продукции ФНО-а, контролирующего сократительную активность матки.

Начальный период после оплодотворения характеризуется временной воспалительной реакцией со стороны эндометрия, с которой коррелирует экспрессия провоспалительных цитокинов. Предполагается, что эмбрион, начиная инвазию стромы, секретирует собственный ИЛ-1В и индуцирует экспрессию его рецепторов в окружающей строме, что обеспечивает имплантацию. В основной группе беременных при угрозе её прерывания уровень ИЛ-16 был достоверно повышен (практически в 3 раза) и составил 20,70 пкг/мл против 7,72 пкг/мл в контрольной группе.

СЭФР-А ФНО-а ИЛ-1 (5

■ 1 группа ■ 2 группа

* р< 0,01 - статистическая значимость различий очень высокая

Рис.4 Уровень факторов роста и интерлейкинов у пациенток наблюдаемых групп

Фоллистатин и НЬА-в в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания в I триместре

Следует заметить, что в доступной на сегодняшний день литературе нам не удалось найти упоминаний о подобных исследованиях, посвященных поиску маркёров угрозы прерывания беременности,исходя из изученных соединений, в связи с чем, нами предпринята попытка оценить их диагностические возможности применительно к цели нашего исследования.

Важное значение приобретает низкое содержание фоллистатина, который в физиологических концентрациях обеспечивает активность одного из важнейших клеточных регуляторов - активина А. В связи с чем роль последнего во взаимодействии с ключевыми медиаторами воспаления (ФНО-а, ИЛ-1р и ИЛ-6) нарушается, как и регуляция роста капилляров во время инвазии трофобласта - основного фактора развития плаценты.

При аллоиммунологических нарушениях, ведущих к прерыванию беременности, происходит неадекватная выработка противоотцовских «блокирующих» антител, защищающих эмбрион от иммунологической агрессии матери в момент инвазии трофобласта и плацентации. Большую роль при этом играет белок тканевой совместимости НЬА-в, экспрессируемый на поверхности клеток трофобласта.

Рис.5 Уровень молекул межклеточного взаимодействия у пациенток наблюдаемых групп

Только растворимая молекула HLA-G, доступная для клинических исследований, имеет иммуносупрессирующие свойства, индуцирует апоптоз активированных CD8(+) Т- клеток и модулирует CD4 (+) Т-клеточную пролиферацию. Антигенам HLA-G принадлежит особое значение, поскольку они способны предотвращать лизис клеток трофобласта материнскими киллер-ными клетками, а также способны распознать рецепторы маточных Т-лимфоцитов и таким образом регулировать их активность.

Медиана HLA-G у беременных основной группы составила 76,0 И/мл и была выше на 31,73% относительно показателя пациенток контрольной группы. Однако, достоверность различий по данным показателям отсутствовала.

Активны А, Е-селектин, гликоделин в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания в I триместре

Физиологические параметры активина А являются маркёрами благоприятного течения беременности и отсутствия признаков угрозы её прерывания. Данный полипептид относят к важным факторам развития плаценты и децидуализации в раннем эмбриональном периоде. Он локально вырабатывается плацентой и фетальными мембранами. У наблюдаемых нами женщин с угрозой прерывания беременности медиана активина А была достоверно ниже на 24,24%.

После стимуляции различными цитокинами (ИЛ-Iß и ФНО-а) эндоте-лиальные клетки синтезируют и экспрессируют Е-селектин. Уровень Е-селектина у пациенток основной группы составил 46,63 нг/мл, что на 27,42% больше показателя беременных контрольной группы с уровнем 33,85 нг/мл (р<0,032685).

В основной группе 1-й квартиль выше на 15,4%; медиана выше на 27,42%; 3-й квартиль выше на 18,49%.

Остановка пролиферации нейтрофилов при участии Е-селектина - это первая необходимая стадия их миграции. Он служит хемотаксическим сигналом для нейтрофилов и дополнительно активирует в 2- интегрины.

Медиана гликоделина у больных основной группы была достоверно ниже на 13,26% и составила 111,68 нг/мл против 128,75 нг/мл в контрольной группе (р<0,041416). В основной группе 1-й квартиль ниже на 9,7%; медиана ниже на 13,26%; 3-й квартиль ниже на 14,52%.

В физиологических концентрациях гликоделин А обладает мощной иммуносупрессорной активностью и обеспечивает локальное подавление иммунного ответа матери на развивающийся эмбрион (Н.К. Тетруашвили и соавт., 2000; A. Dell, H.R. Morris et al., 1995; J.Skrzypczak, P. Wirstlein, 2005).

Активин А Гликоделин Е-селектин

M 1 группа Я 2 группа

* р< 0,01 - статистическая значимость различий очень высокая

Рис.6 Уровень молекул межклеточного взаимодействия у пациенток наблюдаемых групп

Корреляционные взаимосвязи между изучаемыми компонентами при осложнённой и физиологической беременности.

Представляется важным подчеркнуть значение обнаруженных особенностей взаимосвязи рассматриваемых биорегуляторов и их роли в патогенезе угрозы прерывания беременности на ранних сроках её развития. Существенным, несомненно, является снижение, прежде всего, гуморального механизма подавления иммунного ответа матери с участием гликоделина. Анализ ROC-кривой позволил установить уровень гликоделина <=112 при низкой чувствительности 53,66 и обладающего высокой специфичностью 71,74, а также хорошей предсказательной ценностью положительного и отрицательного тестов.

Известная метаболическая взаимосвязь гликоделина и ИЛ-ф при угрозе прерывания беременности нарушается и наблюдается снижение влияния гликоделина (низкий уровень) на продукцию ИЛ-1(3, а, следовательно, и негативное влияние в обеспечении развития воспалительных реакций - необходимого условия пролонгирования беременности. При анализе ROC- кривой обнаружено, что ИЛ-1(3 обладает высокой чувствительностью (82,93%) и низкой специфичностью (47,83%).

Ввиду уменьшения продукции активина А изменяется его ингибирую-щее влияние на продукцию ИЛ-lfS и рост капилляров во время инвазии тро-фобласта, являющийся важным фактором развития плаценты и децидуализа-ции в раннем эмбриональном периоде. Анализ ROC-кривой позволил установить, что уровень активина <=1,58 нг/мл при наличии высокой чувствительности (95,12%), но низкой специфичности (36,96%), позволяющих дифференцировать пациенток с угрозой прерывания беременности; причем, пред-

сказательная ценность отрицательного теста очень высокая и составляет 89,5%.

Таблица 2

Результаты анализа ROC-кривых исследуемых параметров

Активин А Фоллиста-тин Глико-делин HLA-G Е-селек-тин ИЛ- 1Р Акти-вин А/ ил-ip

Площадь под кривой (AUC) 0,633 0,605 0,660 0,609 0,618 0,653 0,716

Standard Error 0,0593 0,060 0,058 0,061 0,061 0,0591 0,0546

95% Confidence Interval 0,5230,734 0,4940,708 0,5500,758 0,4980,712 0,5070,720 0,544 -0,752 0,6090,807

Точка отсечения <=1,58 <=1,28 <=112 >40,94 >33,5 >7,02 <=0,22

Чувствительность 95,12 58,54 53,66 78.05 68,29 82,93 97,56

Специфичность 36,96 71,74 71,74 47,83 52,17 47,83 41,30

PV + 57,4 64,9 62,9 57,1 56,0 58,6 59,7

PV- 89,5 66,0 63,5 71,0 64,9 75,9 95,0

Дальнейший анализ ROC кривых показал, что соотношение «акти-вин А/ИЛ-1р» является лучшей диагностической моделью (AUC> 0,7) и обладает чувствительностью (97,56%) и специфичностью (41,30%) при точке отсечения <=0,22.

Из рассмотренных параметров СЭФР А имеет площадь под кривой более 0,9, что свидетельствует об отличном качестве модели; уровень СЭФР более 26,5 нг/мл имеет высокую чувствительность (95,0%) и специфичность (93,33%), высокую прогностическую ценность как положительного (90,5%), так и отрицательного (96,6%) тестов, что касается уровня ФНО-а, то он имеет хорошее качество модели (AUC более 0,7); уровень ФНО-а более 28 нг/мл имеет высокую чувствительность (89,47%) при низкой специфичности и хорошую прогностическую ценность отрицательного теста (88,9%).

Метаболическая взаимозависимость изучаемых соединений послужила основанием для выявления корреляционных связей не только между парными показателями, но и каждого вещества с их соотношением.

Анализируя полученные результаты корреляционных связей между изученными регуляторными соединениями у беременных контрольной группы, мы обнаружили наличие значимой положительной связи между уровнями СЭФР А и ХГ(г=0,62), а также отрицательной - между СЭФР А и эстрио-лом (г=-0,67). Поскольку эти показатели изучены у беременных в I триместре, то, исходя из метаболической роли СЭФР А (обеспечивает рост кровеносных сосудов), и ХГ, отражающего функциональную активность хориона, очевидно, можно считать, что существует взаимосвязь и взаимозависимость данных полипептидов в процессе его формирования.

Гликоделин

: .г* / 1

) / г г

У /

г к

ИЛ-1Р

^Г г л

л г

: / / >' _г

■II 'У

Активин А

У г-1 А

г А

у .г*

рл;7 /

'■■А )

Активин А/ ИЛ-1р

СЭФР

ФНО-а

8оп»|1|у«у 05.0 Брвс||1слу 93.3 Стеноп >26.5

—7" /

/ /

О 20 40 60 80 100 10О-ЗреЫГгсйу

Рис.7 Результаты анализа ЯОС-кривых исследуемых параметров

Выявленная высокая обратная теснота связи между показателями СЭФР А и эстриолом в физиологических условиях свидетельствует о влиянии сосудистого фактора роста на продукцию хорионом эстриола. В тоже время при угрозе прерывания беременности наблюдается такая же корреляционная зависимость между уровнем СЭФР А и эстриолом (г=-0,52). При этом обращает на себя внимание тот факт, что выявлена также корреляционная связь между показателями СЭФР А и ФНО-а (г=0,61) и между эстриолом и прогестероном (г=0,77). Эти закономерности свидетельствуют о ведущей роли сосудистого фактора роста в нарушении формирования хориона, а также значение повышенного уровня СЭФР А в продукции ФНО-а, контролирующего сократительную активность матки. Можно предполагать участие последнего в инициации прерывания беременности.

Что касается взаимозависимости эстриола и прогестерона (г=0,77), то

нивелируется роль эстриола, в значительной степени определяющего регуляцию биосинтеза прогестерона, в связи с интенсивным ростом прогестерона (в 1,5 раза выше контрольных значений) на фоне сохраняющегося без изменений уровня эстриола.

Резюмируя полученные данные, можно заключить, что угроза прерывания беременности формируется на фоне изменения иммуносупрессивных реакций, обусловленных снижением уровней активина А и гликоделина, повышением содержания Е-селектина, а также - с участием провоспалитель-ных цитокинов и сосудисто-эндотелиального фактора роста.

Диагностические критерии угрозы прерывания беременности в I триместре.

Обобщая аналитические данные, представляется важным подчеркнуть значение обнаруженных особенностей взаимосвязи рассматриваемых биорегуляторов и их роли в патогенезе угрозы прерывания беременности на ранних сроках её развития. Существенным, несомненно, является снижение, прежде всего, гуморального механизма подавления иммунного ответа матери с участием гликоделина А. Наряду с изменением иммуносупрессивных реакций при данном осложнении беременности, имеет место нарушение процессов инвазии трофобласта, обусловленное изменением продукции активина А и Е-селектина, что, очевидно, обусловливает нарушение плацентации, вследствие чего развивается гипоксия - ещё один фактор, усугубляющий инвазию трофобласта (D.S. Milstone et al., 2000).

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что начальный период после оплодотворения характеризуется временной воспалительной реакцией со стороны эндометрия, которая обусловлена действием цитокинов, и в частности, ИЛ-ip (Л.Н.Скунь, 2003). Особое значение имеет повышение уровня данного интерлейкина, который является сигнальной молекулой, необходимой для имплантации и воспалительной реакции в организме беременной (C.Das et al., 2001).

Как показали наши исследования, при угрозе прерывания беременности в I триместре имеет место патологическая экспрессия факторов роста, нарушение между ними корреляционных связей, определяющих периферическое сопротивление в маточно-плацентарных сосудах. Как уже отмечалось ранее, под влиянием факторов роста и вазоактивных веществ осуществляется процесс апоптоза, играющий важную роль в перестройке сосудов (потери мышечной стенки в спиральных артериях) (F. Lyall et al., 2000; J.P. Granger et al., 2001).

Характер выявленных изменений при угрозе прерывания беременности на ранних сроках в продукции изученных нами гликопротеинов (активина А, гликоделина и Е-селектина), заключается в нарушении перестройки спиральных артерий, и как следствие, отклонения в процессах инвазии трофобласта. В физиологических условиях активин А контролирует синтез ИЛ-ip, при этом гликоделин участвует в регуляции данного процесса, обеспечивая необ-

ходимую его концентрацию. В тоже время фоллистатин регулирует реакции с участием активина.

Таким образом, выявленные изменения метаболических нарушений во взаимодействии активина, гликоделина, Е-селектина, СЭФР А, ФНО-а и ИЛ-1(3 при угрозе прерывания беременности в I триместре, лежат в основе изменения инвазии трофобласта и формирования плаценты, и обладают высоким диагностическим потенциалом.

В заключение необходимо ещё раз подчеркнуть, что регуляция процессов имплантации и плацентации является тончайшим механизмом работы огромного числа регуляторных компонентов. Полученные нами данные - пока лишь штрихи в многообразной картине всех процессов, происходящих в тканях маточно-плацентарного комплекса. Поэтому целесообразны дальнейшие исследования, которые помогут выявить весь спектр регуляторных взаимодействий, что в свою очередь позволит найти новые подходы к решению одной из самых социально значимых проблем акушерства и гинекологии -невынашивания беременности.

ВЫВОДЫ:

1. При угрожающем прерывании беременности в I триместре в сыворотке крови женщин достоверно снижено содержание биорегуляторных веществ - активина А и гликоделина, по сравнению с их величинами при физиологической беременности.

2. Содержание Е-селектина в сыворотке крови значительно повышена, что обусловливает повышение уровня ИЛ-1(3 и свидетельствует о существенной роли Е-селектина в поддержании воспалительной реакции, которая обязательно сопровождает физиологическую имплантацию.

3. Уровень НЬЛ-й, являющегося ингибитором иммунного ответа матери, у пациенток с угрозой прерывания беременности, соответствовал контрольным значениям.

4. Содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ФНО-а) и СЭФР А при угрозе прерывания беременности в I триместре повышается по сравнению с показателями при физиологическом течении беременности.

5. Установлены корреляционные связи как при физиологическом течении, так и при угрозе прерывания беременности между активином А, Е - се-лектином, гликоделином, ИЛ-1р, ФНО-а и СЭФР А, которые указывают на их важную роль в формировании хориона и в угрозе прерывания в I триместре.

6. Ведущим фактором в патогенезе угрозы прерывания беременности в I триместре являются изменения метаболических взаимосвязей между гликоделином, Е-селектином, фоллистатином и активином А, обусловливающие нарушение формирования хориона.

7. Анализ исходов беременности показал, что в 15,2% имели место преждевременные роды в 34-35 недель, в 6,5% случаях - выкидыши в 18-20 недель.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. С целью оценки состояния фето - плацентраного комплекса в I триместре беременности и прогноза её течения целесообразно включить в алгоритм обследования пациенток определение содержания активина А, гликоде-лина, Е-селектина и ИЛ-1р.

2. Пациенткам с угрозой прерывания для определения прогноза течения беременности необходимо определять соотношение «активин/ИЛ-lß», являющееся лучшей диагностической моделью (АИС >0,7) с чувствительностью 97,56%, специфичностью 41,30%.

3. С целью выявления пациенток с угрозой прерывания беременности следует использовать показатель активина А в сыворотке крови, равный или меньше 1,58 нг/мл, обладающий высокой чувствительностью 95,12% и специфичностью 36,96%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Крукиер И.И., Никашина A.A., Лигидова А.Т., Рожков A.B. Окислительная модификация биомолекул в сыворотке крови и околоплодных водах женщин - показатель метаболомных нарушений в системе мать-плод // Материалы IX межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 9-10 апреля 2010. - С.68-69.

2. Левкович М.А., Орлов В.И., Лигидова А.Т. Сравнительная оценка показателей иммунной системы при невынашивании беременности инфекционного генеза // Международный журнал по иммунореабн-литации. XV Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабнлитацин. - Дубай, ОАЭ, 24-27 апреля 2010. .- Т.12, №2. -С.135.

3. Никашина A.A., Лигидова А.Т., Крукиер И.И., Дубровина С.О., Ма-клюк A.M., Некрасова М.Г. Интенсивность свободнорадикального окисления в сыворотке крови и околоплодных водах при невынашивании беременности // Материалы III научно-практического симпозиума «Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия». - Волгоград, 12-14 мая 2010. - С.12-13.

4. Крукиер И.И., Никашина A.A., Лигидова А.Т., Рожков A.B. Биоактивные полипептиды при преждевременных родах и их значение в прена-тальной диагностике // Материалы Всероссийского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное». - Санкт-Петербург, 6-9 июня 2010. - С.126.

5. Маклюк A.M., Дубровина С.О., Орлов В.И., Линде В.А., Лигидова А.Т., Крукиер И.И. Некоторые патогенетические аспекты угрозы прерывания беременности ранних сроков // Материалы XXIII Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - Москва, 7-10 июня 2010. -С. 263.

6. Крымшокалова З.С., Лигидова А.Т. Фактор некроза опухоли-а в патогенезе угрозы прерывания беременности // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать-дитя». - Москва, 28 сентября по 1 октября 2010. - С. 112-113.

7. Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., Авруцкая В.В., Нарежная Е.В., Ни-кашина A.A., Друккер H.A., Лигидова А.Т. Способ диагностики задержки роста плода у женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре. Решение о выдаче патента на изобретение от 14.02.2011г. 2010111831.

8. Друккер H.A., Волошина A.B., Лигидова А.Т., Некрасова М.Г. Дисбаланс соотношения фактора некроза опухоли - альфа и оксида азота и его роль в индукции преждевременных родов // Материалы V Регионального научного форума «Мать и дитя». - Геленджик, 28-30 июня 2011. - С.58-59.

9. Друккер H.A., Лигидова А.Т., Крымшокалова З.С., Ермолова Н.В. Нарушение метаболического взаимодействия внутриклеточных регуляторов: интерлейкина - lß и активина А и его роль в патогенезе угрозы прерывания беременности в I триместре // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать-дитя». - 27-30 сентября 2011. - С. 56-57.

10. Лигидова А.Т., Друккер H.A., Крымшокалова З.С. Роль нарушенной продукции цитокинов в патогенезе угрозы прерывания беременности в I триместре // Известия Вузов Северо-Кавказский регион. Естественные науки. -2011. - №4. - С.107-109.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

HLA-G Антитиген лейкоцитов человека G

HIF-la Фактор, индуцированный гипоксией - la

ICAM Адгезивная молекула 1

IGF Инсулиноподобный фактор роста

IGFBP Белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста

PAJ-1 Ингибитор активации плазминогена-1

PIGF Плацентарный фактор роста

Prog Прогестерон

TNF-a Фактор некроза опухоли а

ВЦТ Вневорсинчатый цитотрофобласт

ГТРГ Гонадотропин-рилизинг-гормон

ИК Иммунные комплексы

ИЛ-1 ß Интерлейкин - lß

ИЛ-6 Интерлейкин -6

ИЛ-8 Интерлейкин -8

ИНФ Интерферон

KCK Кривые скоростей кровотока

КЩС Кислотно-щелочное состояние

ЛГ Лютеинезирующий гормон

МПК Маточно-плацентарное кровообращение

nrF2a Простагландин F2a

ПН Плацентарная недостаточность

CCBO Синдром системного воспалительного ответа

СЭФР-А Сосудисто-эндотелиальный фактор роста А

СЭФР-А PI Рецептор cocyдиcтo-эндoтeлиальнsq фактор роста -1

ТФР-ß Трансформирующий фактор роста-ß

ФНО-а Фактор некроза опухоли - а

ФСГ Фолликуло-стимулирующий гормон

ФПН Фетоплацентарная недостаточность

ФР Факторы роста

ФРП Фактор роста плаценты

ФРФ Фактор роста фибробластов

ФСМПП Функциональная система «мать-плацента-плод»

хгч-р Человеческий хориогонический гонадотропин-ß

Э-3 Эстриол-3

ЭФР Эпидермальный фактор роста

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2395. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Лигидова, Аксана Темлостановна :: 2011 :: Ростов-на-Дону

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современные представления о патогенетических механизмах угрозы прерывания беременности.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2.Методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки данных.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1.УЗИ и допплерометрическое исследование как маркер физиологического и осложненного течения беременности.

3.1.2. Маточная гемодинамика как скрининговый маркер физиологического и осложнённого течения беременности в I триместре.

3.2. Исследование гормонов фетоплацентарного комплекса в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания в I триместре.

3.3. Активин А в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания.

3.4. Фоллистатин в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания.

3.5. Гликоделин в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания.

3.6. Растворимый Е-селектин в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания.

3.7. НЬА-О в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания.

3.8. ИЛ-1|3 в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания.

3.9. ФНО-а в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания.

3.10. СЭФР А в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением беременности и при угрозе её прерывания.

3.11. Изучение корреляционных взаимосвязей между изучаемыми компонентами при осложнённой и физиологической беременности.

3.12. Диагностические критерии угрозы прерывания беременности в I триместре.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Лигидова, Аксана Темлостановна, автореферат

Актуальность проблемы

Этиологическая структура различных гестационных осложнений, в том числе и прерывания беременности на ранних сроках, разнообразна (О.Ф. Серова , 2005; Сидельникова В.М., 2005). Причинно-следственные механизмы, обусловливающие развитие патологии в каждом отдельном случае при наличии прочих равных условий до настоящего времени остаются в стадии изучения. I триместр беременности является наиболее значимым, поскольку в этот период происходит эмбриогенез, формирование плаценты и сложных взаимоотношений между матерью и плодом. Угроза прерывания беременности в I триместре часто осложняет нормальное течение этих процессов, что может приводить к спонтанным абортам, развитию плацентарной недостаточности, внутриутробному страданию плода (В.И. Кулаков и соавт., 2004).

Преждевременное прерывание - одно из наиболее частых и серьезных осложнений беременности, регистрируемое в 30% биохимически подтвержденных беременностей и 11-20% клинически признанных. Установлено так же, что у 25% всех женщин репродуктивного периода, по крайней мере, хотя бы в одном случае отмечена угроза прерывания беременности в анамнезе. Обычно его не связывают с серьезными физическими заболеваниями или-смертностью, но зачастую оно оказывает значительное социальное и физиологическое влияние на женщину. В настоящее время эта патология беременности рассматривается как важнейшая общемедицинская и социальная проблема и находится под постоянным вниманием ведущих научных школ мира (С. Bottomley, Т. Bourne, 2009).

Статистически до 85% выкидышей приходится на долю I триместра беременности (до 13 недель), остальные 15% — на второй и третий триместр. Ежегодно самопроизвольно прерывается около 17000 беременностей, 5-6% родов происходят досрочно. Более того, самопроизвольно в РФ прерывается каждая пятая желанная беременность, что приводит не только к медицинским, но и демографическим потерям - в стране не рождается 180 000 желанных детей. Рождается около 11000 недоношенных детей, здоровье которых зависит от оказания медицинской помощи в первые дни и месяцы жизни. Глубоконедоношенный ребенок нуждается в дорогостоящей и высокотехнологичной медицинской помощи.

Среди причин, ведущих к симптомокомплексу угрожающего выкидыша: эндокринопатии, иммунологические проблемы (ауто - и аллоиммунные), инфекционно-воспалительный фактор (как триггер иммунопатологических процессов), анатомические причины (пороки развития матки, миома матки, синехии), нарушение процессов формирования плодного яйца (хромосомные, генные проблемы или «поломки» de novo) и другие факторы, которые вызывают нарушение локальных взаимодействий в эндометрии, формируя в ряде случаев симптомокомплекс привычного выкидыша (В.М. Сидельникова, 2005; Г.Т.Сухих, В.М. Сидельникова, 2010). В последнем случае гибель эмбриона часто становится необратимым следствием его неправильного развития. Во всех остальных случаях проводится подбор этиопатогенетической терапии (Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., 2006).

Как известно, этиологическая структура различных гестационных осложнений, в том числе и прерывания беременности на ранних сроках, разнообразна и не имеет единого мнения. На сегодняшнем этапе научного поиска многие исследователи приходят к выводу о тесной взаимосвязи и взаиморегуляции между эндокринной и иммунной системами на ранних этапах имплантации (Т. Simoncini et al., 2006).

Имплантация эмбриона, его рост и развитие в полости матки - сложный, многоступенчатый процесс, ее успех во многом зависит от синхронности обмена сигнальными молекулами между матерью и эмбрионом в ходе «диалога», который характеризуется интенсивными молекулярными взаимодействиями между клетками и тканями и экспрессией эффекторных молекул, факторов роста и цитокинов, осуществляющих паракринную, аутокринную и интракринную регуляцию столь сложного процесса. Межмолекулярные взаимодействия модулируют как дальнейшее развитие и «поведение» бластоцисты, так и распознавание беременности и адаптацию к ней организма матери (А.В. Светлаков и соавт., 2002).

Гормональные влияния, стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия антигенами трофобласта вызывают каскад цитокиновых реакций, в результате которых происходит специфическая перестройка в организме матери с формированием уникальных локальных иммунных и гемостазиологи-ческих процессов в эндометрии. Эти цитокиновые реакции, наряду с прямыми клеточными контактами, осуществляют координацию взаимодействия клеточных и молекулярных составляющих в эндометрии (Е. М. Демидова Т. Н. Рашидов, 2006).

Активность стероидогенеза и длительность жизни желтого тела определяется уровнем ЛГ. Желтое тело не является гомогенным клеточным образованием. Помимо 2-х типов лютеальных клеток в нем есть эндотелиальные клетки, макрофаги, фибробласты и др. Большие лютеальные клетки продуцируют пептиды (релаксин, окситоцин) и более активны в стероидогенезе с большей ароматазной активностью и большим синтезом прогестерона, чем малые клетки (.Ш. Вгапшап и соавт. 1992). Характер продукции гонадотро-пинов гипофизом' определяется амплитудой и частотой пульс-генератора, секретирующего гонадотропин-рилизинг гормон (ГТРГ). Низкая частота секреции ГТРГ способствует выработке ФСГ, высокая - ЛГ. Зависимость продукции гонадотропинов от частоты секреции ГТРГ, вероятно, обусловлена следующим механизмом. Установлено, что в гипофизе продуцируются акти-вин А и фоллистатин, первый из которых повышает продукцию гонадотро-фами бста-субъединицы ФСГ, а второй - инактивирует активин. Высокая частота и амплитуда секреции ГТРГ стимулирует продукцию фоллистатина, что приводит к инактивации активина А и снижению продукции ФСГ с усилением продукции ЛГ (В.М. Сидельникова, 2005; Г.Т.Сухих, В.М. Сидель-никова, 2010).

В настоящее время не вызывает сомнений факт участия цитокинов в репродуктивных процессах. Цитокиновая сеть фетоплацентарного комплекса обеспечивает регуляторными сигналами практически все этапы беременности от имплантации до родов. " Цитокиновый баланс" в матке во время физиологической беременности поддерживается, по-видимому, за счет сложных и тонких взаимоотношений клеток фетоплацентарного комплекса и их продуктов. Нарушение этого равновесия в результате действия каких-либо экзогенных или эндогенных факторов может привести к осложнениям беременности, крайним проявлением которых является спонтанное преждевременное её прерывание (О.В. Павлов и соавт., 2003; Э.К.Айламазян и соавт., 2004).

Интерлейкин-lß известен как центральный медиатор локальных и системных воспалительных реакций. Связывание ИЛ-lß с рецепторами материнского эндометрия является необходимым шагом в имплантации, что доказано путем блокады рецепторов 1 типа ИЛ-1 на материнском эндометрии, которая предотвращала имплантацию зародыша у мыши (C.Simon et al, 1994). Предполагается, что эмбрион, пройдя эпителий и начиная инвазию стромы секретирует собственный ИЛ-1 ß и индуцирует экспрессию рецептора ИЛ-lß в окружающей строме, что облегчает имплантацию. В связи с этим, его нередко рассматривают как важный прогностический фактор удачной имплантации (Л.М. Скуинь, 2003).

Многие исследователи со времен работ Р. Medawar в 1953году и его коллег рассматривали плод как аллотрансплантат, но любой аллотрансплан-тат подвергается реакциям тканевого отторжения, и поэтому основными вопросами в иммунологии беременности являются механизмы выживания по-луаллогенного плода в матке и механизмы иммунологического отторжения его. Один из вопросов — выяснение особенностей экспрессии антигенов системы HLA на поверхности клеток фетального трофобласта (A.A. Петросян, 2008).

Известно, что синцитиотрофобластный слой плаценты традиционно считают защитным щитом для плода, служащим барьером для материнских иммунных эффекторных механизмов (Г.Г.Сухих, Л.В.Ванько, 2003; И.И. Гузов, 2003). Одной из особенностей трофобласта плаценты является то, что на ранних сороках беременности его наружный слой не имеет на своей поверхности HLA-антигенов, а внутренний содержит нетрадиционные HLA-G (А. Ройт и соавт., 2000). Данная форма HLA предположительно выполняет функцию «универсальной карты идентичности», позволяющей клетке плода быть распознанной как нечужеродная и избежать атаки NK-лимфоцитов, которые лизируют клетки, лишенные HLA. Кроме того, большие гранулярные лимфоциты в присутствии HLA-G продуцируют значительно меньшее количество провоспалительных цитокинов, таких как, ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-13, ИФН-у (P.D.Griffin, G. Sukhikh, 1995). В крови матери в 10-30% случаев имеются антитела к так называемым «отцовским» HLA-антигенам плода (G.Mueller-Eckhardt et.al., 1989), которые обычно не оказывают отрицательного воздействия на плод, так как блокируются растворимыми «отцовскими» антиидиотипическими антителами (Е. Reed et. al., 1991). Существует мнение, что антитела к антигенам отца на поверхности плаценты обладают иммуно-тропными свойствами и носят название «блокирующих или защищающих факторов». Эти факторы, блокируют эфферентное звено иммунного ответа на местном уровне, вследствие чего плацента становится иммуннопривиле-гированной тканью (В.И. Говалло, 1989). В случае, когда у беременных в сыворотке крови определяется снижение указанных факторов, происходит прерывание беременности (J.Y. Kwak et.al., 1998).

В последнее время появляются работы о роли активина А как модулятора иммунных реакций при беременности. Активин А, член суперсемейства ТФР, является плюрипотентным фактором роста и дифференцировки. Может синтезироваться цитотрофобластом, синцитиотрофобластом. С одной стороны, активин А ингибирует активность ИЛ-ip и ИЛ-6, являясь антагонистом их функций. С другой стороны, активин А может повышать экспрессию ИЛ-6 и ИЛ-8 во время беременности, что подчеркивает дихотомию между про- и противовоспалительными свойствами данного цитокина. Причиной этого может быть различная степень преактивации, экспрессии рецепторов, изменения уровней транскрипционных факторов. По мнению К. Ogawa и соавт. (2006), активин А может являться новым цитокином типа Th2, который приводит к дифференцировке макрофагов в направлении противовоспалительного фенотипа (МА. Левкович, 2008).

В то же время активин А участвует в воспалительном процессе, и вероятно, представляет собой критический компонент раннего воспалительного ответа (D.J. Phillips et al., 2005). Причем активин А воздействует на ключевые модуляторы воспалительного процесса, такие как фактор некроза опухо-ли-а, ИЛ-lß и ИЛ-6 (K.L. Jones et al., 2004).

Несомненна роль фоллистатина, представителя семейства эпидермаль-ного фактора роста, синтезирующегося трофобластом и регулирующего активность активина А и ингибина. Фоллистатин является гликозилированным полипептидом, у женщин он синтезируется в фолликулах, а у мужчин - в клетках Сертоли. Фоллистатин связан с ингибином и активином, косвенно, он регулирует высвобождение ФСГ и ингибирует образование эстрогенов, клетками гранулезы

Одним из представителей регуляторных белков является Е-селектин, осуществляющий частичную задержку лейкоцитов с неполной остановкой на поверхности эндотелия.

После стимуляции эндотоксином и различными цитокинами (ФНО-а, ИЛ-lß) эндотелиальные клетки синтезируют и экспрессируют Е-селектин, который транзиторно экспрессируется на эндотелии. Клетки, трансфициро-ванные геном Е-селектина, экспрессируют его в значительном количестве, приобретая при этом выраженную способность связывать нейтрофилы.

В роли одного из маркеров преждевременного прерывания беременности выступает гликоделин, который синтезируется в децидуальных оболочках и может появляться в цервикальной слизи при сокращениях мио-метрия. Высокая специфичность этого маркера как показателя угрозы прерывания беременности была доказана Ю.С.Татариновым и соавт. (1998).

Гликоделин А, синтезируется преимущественно эпителиоцитами маточных труб и секретируется в маточную и амниотическую жидкость (М.Е.Кегуапсю£1и, Е. 8апс1о§ап с1 а1., 1997). Главной сферой действия гли-коделина-А является эндометрий и в меньшей степени - амниотическая жидкость (А.П. Милованов и соавт., 2004). Низкий уровень гликоделина-А у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет рассматривать его как один из патогенетических механизмов потери беременности N

М.Н. Болтовская и соавт., 2002).

Таким образом, определены положительные сдвиги в нашем понимании патогенеза угрозы прерывания беременности и диагностических критериев этого осложнения в I триместре, что позволяет надеяться на позитивные сдвиги в борьбе с этим грознейшим недугом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

3. Определить значение уровней иммунокомпетентных клеток у пациенток с физиологическим и осложненным процессом гестации: лейкоцитарных антигенов человека - О (НЬА-О-антигена).

4. Оценить в сыворотке крови женщин уровни фактора некроза опухо-ли-а (ФНО-а), интерлейкина -1(3 (ИЛ-1Р) и сосудисто-эндотелиального фактора роста-А (СЭФР-А) при физиологическом течении и угрозе прерывания беременности в I триместре.

6. Проанализировать исходы беременности у женщин с угрозой прерывания беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые на основании комплексного изучения биорегуляторных соединений межклеточного и межмолекулярного взаимодействия (активин А, гликоделин, Е-селектин) расширены представления о роли этих маркёров в генезе угрозы прерывания* беременности в ранние сроки.

Основываясь на функциональных связях между маточными артериями; установлено, что нарушения маточно-плацентарной гемодинамики возникают на фоне снижения уровней активина и гликоделина и повышения значения Е-селектина в сыворотке крови беременных с угрозой её прерывания.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Полученные в работе данные, касающиеся установления характера нарушения продукции клеточных регуляторов формирования плаценты (снижение активина А, гликоделина, с повышением Е-селектина, ИЛ-1|3, СЭФР и ФНО-а) являются теоретическим обоснованием нового подхода в коррекции метаболических процессов для предупреждения прерывания беременности в ранние сроки.

Предложен способ прогнозирования угрозы прерывания беременности по коэффициенту, рассчитанному на основе количественного соотношения содержания в сыворотке крови активина А и ИЛ-1Р с последующим расчётом их соотношения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

2. Взаимодействие активина А и Е-селектина с ключевыми медиаторами воспаления (ФНО-а и ИЛ-1Р) выражается в нарушении регуляции роста капилляров во время инвазии трофобласта — основного фактора развития плаценты.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ:

Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения патологии беременных, клиники Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и. педиатрии» Минздравсоцразвития РФ, отделения патологии беременных ГУЗ «Перинатальный центр» Министерства Здравоохранения Кабардино-Балкарской Республики, г.Нальчик и в родильном отделении Зольской центральной районной больнице Кабардино-Балкарской Республики.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Материалы диссертации представлены на:

- XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и имму-нореабилитации (Дубай, ОАЭ 24-27 апреля 2010г.);

- IX межвузовской конференции с международным, участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону 9-10 апреля 2010г.);

- XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в •диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва 710 июня 2010г.);

- XI Всероссийском научном форуме «Мать-дитя» (г. Москва, 2010);

- Материалы работы используются в лекционных курсах на семинарах врачей ЮФО.

ПУБЛИКАЦИИ

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические аспекты угрозы прерывания беременности в 1 триместре"

ВЫВОДЫ

2. Содержание Е-селектина в сыворотке крови значительно повышена, что обусловливает повышение уровня ИЛ-1 (3 и свидетельствует о существенной роли Е-селектина в поддержании воспалительной реакции, которая обязательно сопровождает физиологическую имплантацию.

3. Уровень НЬА-О, являющегося ингибитором иммунного ответа матери, у пациенток с угрозой прерывания беременности, соответствовал контрольным значениям.

4. Содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а) и СЭФР А при угрозе прерывания беременности в I триместре повышается по сравнению с показателями при физиологическом течении беременности.

5. Установлены корреляционные связи как при физиологическом течении, так и при угрозе прерывания беременности между активином А, Е - се-лектином, гликоделином, ИЛ-1Р, ФНО-а и СЭФР А, которые указывают на их важную роль в формировании хориона и в угрозе прерывания в I триместре.

2. Пациенткам с угрозой прерывания для определения прогноза течения беременности необходимо определять соотношение «активин/ИЛ-1р», являющееся лучшей диагностической моделью (АИС >0,7) с чувствительностью 97,56%, специфичностью 41,30%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы активно ведутся работы по поиску и определению значимости факторов прогноза угрожающего состояния беременности в первом триместре. Однако, полученные результаты не позволяют на данный момент чётко обозначить критерии угрожающего состояния беременности. Не получив достойных результатов при оценке отдельных факторов риска, многие исследователи решили попытаться найти комбинацию прогностических факторов с чувствительностью, близкой к 100%, и сохранением высокой специфичности.

По мнению В.Е. Радзинского и соавт. (2004), патология I триместра беременности является наиболее драматической главой антенатальной медицины. Известно, что эндокринная и репродуктивная системы женского организма тесно взаимосвязаны (С.С. Йен, Р.Б. Джаффе, 1998). Все более очевидным становится тот факт, что нормальное осуществление репродуктивной функции возможно благодаря наличию, уникальных иммунологических механизмов и гармоничному их функционированию. В связи с этим, осложнения беременности необходимо рассматривать с точки зрения нарушения регулирующей роли иммунитета на разных этапах развития системы "мать-плацента-плод", белоксинтезирующей функции плаценты, цитокинового каскада на системном и локальном уровнях, а также сбалансированной регуляции процессов апоптоза материнских и плодовых клеток (Л.В. Посисеева, Н.Ю. Сотникова, 2007).

Преимплантационный эмбрион и образующийся после внедрения в матку трофобласт не имеют на своей поверхности высокоиммуногенных НЬА (А.Р.\Уее1тап, 1999). Кроме того, поверхность зародыша покрыта специальным слоем из сиаломуцина, защищающим его от иммунного распознавания (ЕХа§оу й а1.,1999).

В организме матери происходят перестройки, обеспечивающие успешное развитие плода. В настоящее время популярно мнение (Г.Т.Сухих, Л.В.Ванько, 2003; Б-К-СЬюисИтгу еХ а1., 2000), что для беременности характерен феномен гуморального (ТЬ2) типа иммунитета, когда выработка антител преобладает над дитотоксической активностью лимфоцитов. Такая перестройка начинается уже в лютеиновой фазе менструального цикла, когда зародыш только внедряется в матку (А.Воишап е1 аЬ, 1999): В'такой регуляции важнейшая роль принадлежит цитокинам.

К активации иммунопатологических процессов, повышенному синтезу провоспалительных цитокинов может приводить персистенция в.эндометрии условно-патогенных микроорганизмов и вирусов. Это служит препятствием для- создания в преимплантацйонный период локальной иммуносупрессии, которая необходима для-, формирования защитного барьера. В, связи с этим инфекцию рассматривают как один из основных факторов развития привычного невынашивания: у пациенток, страдающих ПНБ, диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован в 60-70% случаев (Г.Т.Сухих, Л.В. Ванько, 2003).

Материалом для решения задач, поставленных в рамках научно. исследовательской работы, послужили результаты' проведенного на. базе ФРУ «РНИИАП Минздравсоцразвития» < лабораторного обследования 106 беременных женщин в сроке от 6 до 12 недель гестации, проходивших лечение, в ГУЗ «Перинатальный, центр» и МУЗ «Райбольница» Зольского района КБ республики. При этом 54 пациентки, составившие основную группу, находились на стационарном лечении в отделении гинекологии и патологии беременных с клиническими и ультразвуковыми признаками угрозы прерывания беременности. В контрольную группу включены 52 женщины с физиологическим течением беременности в те же гестационные сроки.

В основной группе с угрозой прерывания беременности 16,7% пациенток были первобеременными, 44,3% - повторнобеременными. Роды имели место у 40,7% женщин, причём преждевременные - в 1,9% случаев. Их гинекологический анамнез был отягощен медабортами в 3,7%, неразвивающимися беременностями в 6-9 недель в 11,1%, поздними самоабортами в сроке 18 - 22 недели.

Большинство настоящих беременностей в основной группе с угрозой прерывания беременности наступили спонтанно. Однако, обращает на себя внимание, что имели место и случаи наступления беременности на фоне лечения гипофункции яичников. У женщин с угрозой прерывания во время настоящей беременности отмечался больший по сравнению с контролем воспалительный анамнез (45% больных имели хроническое воспаление). В основной группе пациенток чаще встречалась эндокринная патология (ожирение, гиперандрогения в стадии компенсации, гипотиреоз).

Таким образом, оказалось, что на пациенток с угрожающими явлениями прерывания беременности оказали влияние факторы, которые привели к нарушению адаптационных процессов в организме.

В акушерской практике для оценки развития плода широкое распространение получила эхография, обладающая высокой информативностью, безвредностью для матери и плода. Данный метод позволяет наблюдать за состоянием плода с ранних сроков беременности.

Наиболее важное место при осложненном течении беременности занимает ультразвуковое обследование, так как другие дополнительные методы исследования трудоемки и не всегда позволяют получить достаточную информацию о развитии эмбриона. Так, установление неразвивающейся беременности возможно при первом же обследовании, угроза прерывания беременности характеризуется наличием участка локального утолщения миомет-рия вследствие его повышенного тонуса. Важно отметить, что этот признак появляется раньше клинических симптомов и исчезает позже них.

При УЗИ исследовании участок локального сокращения миометрия отмечали в основной группе у 24 пациенток (44,4%); участок отслойки хориона у 16 беременных (29,6%); низкая плацентация у 5 женщин (9,3%); фраг-ментированный хорион визуализировался у 5 пациенток (9,3%); Ретрохори-альная гематома отмечалась только у 2-х беременных (3,7%), нормальная картина УЗИ отмечалась у 2 беременных (3,7%).

При изучении показателей кровотока в ранние сроки беременности при угрожающем аборте, прогностические и диагностические возможности до-пплерометрии оцениваются специалистами по-разному. По мнению А.Н. Стрижакова и соавт. (2004), на ранних сроках беременности допплеро-метрия дает информацию о становлении маточно-плацентарного кровообращения. Автор отмечает, что в подавляющем большинстве наблюдений осложнений беременности, начальным этапом развития патологического процесса являются нарушения маточно-плацентарной гемодинамики. Изменения сосудистого сопротивления обусловлены реакцией эстрогензависимо-го мышечного слоя на уровень половых гормонов. Установлено, что воздействие эстрогенов приводит к вазодилатации, что в свою очередь приводит к улучшению перфузии матки.

Как показали исследования A.B. Орлова (2003), совершенно иная картина отмечается при угрожающем прерывании беременности даже на доклинической стадии — в доминантной артерии, питающей участок имплантации, на смену дилатации приходит спазм и наооборот, в субдоминантной артерии регистрируется дилатация. Очевидно, что пока питание плодного яйца происходит за счет одной маточной артерии, инвазия ворсин трофобласта имеет место только в спиральных артериях, отходящих от этой артерии - отсюда и более интенсивный кровоток в доминантной аретрии, с этим и связана асимметрия в показателях Vs/Vd отношения доминантной и субдоминантной маточных артерий. По мере разрастания хориона и подключения к трофике плодного яйца субдоминантной маточной артерии начинается процесс перестройки в ее спиральных артериях, что сопровождается усилением кровотока и снижением показателей асимметрии Vs/Vd отношения кривых скоростей в маточных артериях.

По нашим данным, в обеих клинических группах показатели доппле-рометрии были снижены. Следует так же обратить внимание на отсутствие асимметрии между показателями обеих маточных артерий, отсутствие которой является признаком осложненного течения беременности, что подтверждают полученные нами данные. Причём, обращает на себя внимание тот факт, что показатели систоло-диастолического соотношения в контрольной группе без угрожающих явлений прерывания были ниже значений пациенток в основной группе с угрозой прерывания беременности.

Среди других маркёров угрозы прерывания беременности, по-видимому, стоит обращать внимание на показатели гормонов фето-плацентраного комплекса.

Гормоны фетоплацентарного комплекса играют большую роль в нормальном течении беременности, позволяя ей достигать физиологических сроков (O.A. Пустотина, 2006). Согласно уже обсуждавшимся литературным данным, недостаточная выработка одного из гормонов приводит к осложненному течению беременности. Важное значение имеет и соотношение содержания стероидов в сыворотке крови. При этом указывается, что снижение концентрации ХГ в сыворотке крови может приводить к нарушению процессов имплантации трофобласта, или же недостаточному образованию рецепторов к прогестерону.

Анализируя результаты собственных исследований, необходимо отметить, что угроза прерывания беременности развивалась у пациенток основной группы при достаточном или даже повышенном содержании прогестерона в сыворотке крови. Таким образом, имеет значение определение не только количественного параметра, но и соотношение между другими гормонами, что нашло отражение в работе Р.А. Саидовой с соавторами (2004), а также наличие и функционирование его рецепторов в тканях (В.М. Сидельникова, 2007).

В связи с чем особое внимание привлекает прогестерон, который является не просто иммуносупрессором, но и обладает иммунорегулирующими свойствами. Показано, что одновременно с угнетающим влиянием на пролиферацию лимфоцитов этот гормон резко усиливает супрессорную активность Т-клеток, чем отличается от эстрадиола и тестостерона, которые такими свойствами не обладают (О.ШЯсЫоск et а1., 1982). Повышение содержания гормона желтого тела прогестерона также не только подготавливает матку к прикреплению зародыша, но и создает необходимую для этого иммуно-супрессию, в частности блокируя синтез простагландинов (А.Ройт и соавт., 2000).

В то же время механизм прерывания, беременности на ранних сроках может быть обусловлен не только недостаточной'продукцией прогестерона, но и снижением его количества, а также нарушением синтеза рецепторов к стероидным гормонам в эндометрии (Н.И1. Кондриков, 1999; В.Е.Радзинский и соавт., 2004).

При патологическом течении беременности отмечено выраженное снижение содержания ХГЧ' в сыворотке крови, что находит свое подтверждение в литературе. Е.М. Демидова с соавт. (2006) считают, что этот гормон необходим не только для поддержания и функционирования желтого тела, но и для непосредственного влияния на локальные клеточные взаимодействия за счет снижения клеточной пролиферации и повышения уровня апоптоза в клетках эндометрия.

В нашем исследовании при угрозе прерывания беременности был обнаружен низкий уровень эстриола (практически не отличающийся от показателей пациенток контрольной группы), что свидетельствует о нарушении процессов ангиогенеза в зоне формирующейся гемохориальной плаценты.

Представленный анализ изучения гормонов указывает на то, что отсутствуют основания для использования уровней гормонов в качестве маркёров угрожающего состояния беременности, в связи в чем возникла необходимость поиска новых показателей.

С учётом последних данных литературы нами были выбраны для исследования при угрозе прерывания беременности следующие показатели: ак-тивин А, гликоделеин, Е-селектин, фоллистатин, НЬА-О, ИЛ-1(3, ФНО-а, СЭФР А. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что применение математических методов анализа полученных результатов для поиска биологических закономерностей при угрозе прерывания беременности позволяет сделать заключение об их наличии.

Изучение факторов роста проводилось с целью определения тех скри-ниговых маркёров, которые в наибольшей степени влияют на развитие данного осложнения. Нарушение в системе цитокинов приводит к изменению взаимодействий иммунокомпетентных клеток, сдвигам иммунного гомеоста-за и в целом к нарушению нормальной функции иммунной системы.

Процесс изменения уровня цитокинов при беременности, является важным звеном адаптационной реакции организма беременной.

Регуляция синтеза цитокинов во время беременности направлена на перестройку межклеточных взаимоотношений, которая должна обеспечить нормальное функционирование органов и систем материнского организма и вынашивание генетически чужеродного плода (Г.И. Козинец и соавт., 2001).

Согласно уже обсуждавшимся литературным данным, низкое содержание р02 приводит к усиленной экспрессии факторов роста.

Как показали исследования последних лет, при невынашивании беременности снижено количество полноценных спиральных артерий. Это приводит к нарушению плацентарной перфузии и развитию плацентарной ишемии (А. К^уакшпаг е1 а1., 2000). В связи с этими событиями в межворсинчатом пространстве нет того стремительного нарастания уровня кислорода, который отмечается при физиологическом течении беременности. Подтверждением низкого напряжения 02 в участке имплантации служит усиленная выработка (по сравнению с физиологическим течением беременности) СЭФР А. Его относят к ключевым факторам с высокой метаболической активностью, который стимулирует размножение эндотелиальных клеток, тем самым обеспечивая рост сосудов (M.W. Vernon, Е.А. Wilson, 1985).

В нашем исследовании уровень СЭФР А у пациенток основной группы при угрозе прерывания беременности был повышен в 5 раз (р<0,001). Из анализируемых параметров СЭФР А имеет площадь под кривой более 0,9, что свидетельствует об отличном качестве модели; уровень СЭФР А более 26,5 имеет высокую чувствительность (95,0%) и специфичность (93,33%), высокую прогностическую ценность как положительного (90;5%), так и отрицательного (96,6%) тестов. Причем, диагностический уровень СЭФР А расположен ниже 1-го квартиля (34,40) основной группы и выше 3-го квартиля контрольной группы.

Участие ФНО-а, изученного при угрозе прерывания беременности, в процессах апоптоза, по данным современной литературы, является одним из важных компонентов данных реакций. Он способен активизировать синтез nTF2a, обладающего утеротоническим действием. Известно, что пусковым механизмом для выработки ФНО-a плацентой является гипоксия (D.F. Вепуо et а1, 1997). Анализ литературных данных показал, что уровень ФНО-a повышен у женщин с угрозой прерывания и невынашиванием беременности. Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что в группе женщин с осложненным течением беременности содержание ФНО-a повышено в 3 раза (р<0,001).

Мониторинг сывороточного уровня ФНО-a, по данным JI.H. Ермолиной (2006), у здоровых беременных составил около 5 пг/мл, у небеременных женщин 2,52±0,3 пг/мл. В то же время Г.Н.Чистякова (2007) при физиологи-ческорй беременности выявила наличие ФНО-a на уровне 35,61 ± 1,49 пг/мл, а у небеременных 29,64 ± 1,64 пг/мл. При этом, что касается ИЛ-10, то Н.Ю.Сотникова (2006) не выявила ИЛ-10 в сыворотке периферической крови при физиологическом течении беременности, так как они были ниже чувствительности тест-систем. В то же время Г.Н. Чистякова (2007) обнаружила при физиологической беременности наличие ИЛ-10, который составил 110,69 ± 10,03 пг/мл. Другие авторы, в частности И. А. Газиева с со-авт.(2007) не выявили достоверных различий в содержании ФНО-а и ИЛ 10 в сыворотке крови женщин с физиологическим и осложненным течением первого триместра беременности, а концентрация ИЛ-6 при угрожающем самоаборте была равна 31,31±23,78 пг/мл, т.е. сопоставима с полученными нами результатами.

Анализируя фактический материал, полученный нами, установлено, что уровень ФНО-а имеет хорошее качество модели (АИС более 0,7); уровень ФНО-а более 28 пг/мл свидетельствует о высокой чувствительности (89,47%) при низкой специфичности и хорошей прогностической ценности отрицательного теста (88,9%).

В связи с чем следует отметить, доминирующую роль фактора некроза опухоли-а в первом триместре, принимая во внимание его иммунные аспекты при оплодотворении яйцеклетки, имплантации бластоцисты, формировании и развитии хориона, перестройку спиральных артерий, уникальные процессы ангио- и васкулогенеза.

Одним из ключевых положений прерывания беременности можно считать мнение В.М.Сидельниковой (2007), которая подчёркивает, что высокий уровень провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а, обладает прямым эмбриотоксическим действием на эмбрион и ведет к гипоплазии хориона. В этих условиях сохранить беременность не удается, а если при более низких их уровнях беременность сохраняется, то формируется первичная плацентарная недостаточность. Вышеизложенное позволяет отметить роль повышенной продукции ФНО-а, обнаруженной нами у пациенток с угрозой прерывания беременности, в нарушении формирования хориона.

Проведение корреляционного анализа выявило положительную корреляционную связь между содержанием в крови СЭФР А и ФНО-а (г=0,61). Известно, что наблюдаемый высокий уровень СЭФР А при угрозе прерывания беременности в первом триместре свидетельствует о наличии гипоксии, маркёром которой он является. В то же время у данных пациенток обнаружено достоверное повышение содержания в крови ФНО-а. Последний является одним из активаторов фосфолипазы А2, запускающей каскад арахидоновой кислоты в процессе синтеза ПГ Б2а, обеспечивающего сократительную деятельность матки.

Можно утверждать, что обнаруженная закономерность имеет большой биологический смысл: увеличение продукции СЭФР А обеспечивает рост сосудов хориона с одной стороны, с другой - наблюдается формирование пло-дово-плацентарного комплекса. Однако, такой уровень СЭФР А, очевидно, является недостаточным для обеспечения полноценных реакций с его участием.

Второй элемент в этом корреляционном комплексе - ФНО-а, контролирующий не только (как указывалось выше) активность фосфолипазы А2, но и Са2+ каналы клеток миометрия, в результате чего повышается уровень ионов Са. Обусловлено это тем, что низкое содержание ФНО-а блокирует выход кальция, а высокое — усиливает вход Са2+ в клетки. Последнее лежит в основе усиления сократительной деятельности матки, предопределяя прерывание беременности в I триместре.

Что касается активина А, то физиологические его параметры являются маркёром благоприятного течения беременности и отсутствия признаков угрозы прерывания её. Данный полипептид относят к важным факторам развития плаценты и децидуализации в раннем эмбриональном периоде (К.ЬЛопез еХ. а1., 2002), локально вырабатывается плацентой и фетальными мембранами, достигая пика в 10 недель беременности (М.Вкс^аН с! а1., 1997).

У наблюдаемых женщин с угрозой прерывания беременности медиана активина А была ниже на 24,24% и составила 1,00 нг/мл против 1,32 нг/мл в контрольной группе беременных (р<0,038432). Аналогичный характер изменения активина А при угрозе прерывания беременности и самоабортом обнаружили Р. Р1опо и соавторы (2007).

Математический анализ результатов исследования позволил установить, что уровень активина А <=1,58 нг/мл обладает высокой чувствительностью (95,12%), хотя и низкой специфичностью (36,96%). Это даёт основание по данному показателю диагностировать угрозу прерывания беременности; причем, предсказательная ценность отрицательного теста очень высокая и составляет 89,5%.

Изученный при этой патологии ИЛ-1(3 по нашему заключению, обладает высокой чувствительностью (82,93%) и низкой специфичностью (47,83%). В основной группе (при угрозе прерывания беременности) уровень ИЛ-1В был достоверно повышен практически в 3 раза и составил 20,70 пкг/мл против 7,72 пкг/мл в контрольной группе, при этом медиана была выше на 62,81% (р<0,013123).

Известно, что одним из механизмов влияния ИЛ-1Р на начальные этапы эмбриогенеза, по-видимому, является усиление адгезивных свойств тро-фобласта (А.Ройт и соавт., 2000). В тоже время, исходя из полученных результатов исследования соотношение «активин А/ИЛ-1Р» оказалось лучшей диагностической моделью (АИО 0,7), которая обладает чувствительностью (97,56%) и специфичностью (41,30%).

Исходя из имеющихся сведений о роли гликоделина в процессе геста-ции, заключающейся в формировании хориона, снижение его в сыворотке крови женщин со сроком беременности до 11 недель свидетельствует о появлении угрозы выкидыша. Нами изучен этот фактор роста в комплексе с вышеуказанными соединениями. Медиана гликоделина у больных основной группы была достоверно ниже на 13,26% и составила 111,68 нг/мл против 128,75 нг/мл в контрольной группе (р<0,041416).

Основываясь на математическом анализе полученных данных, установлено, что уровни фоллистатина и гликоделина при низкой чувствительно

Как указывалось ранее, известная метаболическая взаимосвязь Е-селектина и цитокинов обусловила изучение его в комплексе с вышеуказанными соединениями. Е-селектин - гликопротеин, являющийся первой ин-дуцибельной адгезивной молекулой, выявлен на эндотелиальных клетках и характерен только для эндотелия. После стимуляции различными цитокина-ми (ИЛ-1(3 и ФНО-а) эндотелиальные клетки синтезируют и экспрессируют Е-селектин. В изученных условиях уровень Е-селектина у пациенток основной группы составил 46,63 нг/мл, что на 27,42% больше показателя беременных контрольной группы с уровнем 33,85 нг/мл (р<0,032685).

Резюмируя полученные результаты о метаболическом взаимодействии изученных биорегуляторов, представленные в таблицах, можно заключить, что низкие показатели гликоделина, фоллистатина и активина А при угрозе прерывания беременности в первом триместре коррелируют с высоким содержанием ИЛ-1(3. Поскольку велико значение данного интерлейкина в имплантации (Л.М.Скунь, 2003), представляется важным акцентировать внимание на тех аспектах роли изученных клеточных биорегуляторов, которые определили уровень продукции ИЛ-1р. В условиях физиологической беременности гликоделин реализует гуморальный механизм защиты, обеспечивая подавление иммунного ответа матери на развивающийся эмбрион (в.Р.Скгк е1 а1., 1996). При угрозе прерывания беременности в первом триместре функция этого гликопротеина резко падает, вследствие его низкого уровня. В то же время, другая его функция - контроль физиологического уровня ИЛ-1Р (А.С.РосЫеу е1 а1., 1990), очевидно, также нарушается.

Представленная метаболическая направленность взаимодействия клеточных биорегуляторов характеризует изменение влияния на пул ИЛ-1р их низкого уровня. Исключение касается Е-селектина, содержание которого в сыворотке крови женщин с угрозой прерывания беременности в первом триместре значительно повышено, очевидно, вследствие активации его продукции высоким уровнем ИЛ-lß, контролирующего этот процесс. Роль Е-селектина в . период ранней гестации заключается в обеспечении эндоваску-лярнойтшвазии (D.S. Milstone et al., 2000):

Обобщая аналитические данные, представляется важным подчеркнуть значение обнаруженных особенностей взаимосвязи рассматриваемых биорегуляторов и юс роли в патогенезе угрозы прерывания беременности на ранних сроках её развития. Существенным, несомненно, является снижение, прежде всего, гуморального механизма-подавления иммунного ответа матери с участием: гликоделина. Наряду с изменением иммуносупрессивных реакций при данном осложнении; беременности, имеет место нарушение процессов инвазии трофобласта, обусловленное изменением продукции активи-на А и Е-селектина, что, очевидно, обусловливает нарушение плацентации, вследствие чего развивается: гипоксия, - ещё один фактор, усугубляющий инвазию трофобласта (D.S. Milstone et al., 2000).

Известно, что наступление беременности сопряжено с важнейшим биологическим процессом - ангиогенезом, с которым связано нормальное развитие сосудистой системы, являющейся необходимым условием формирования плаценты. Полученные данные свидетельствуют о наличии отклонений: в процессах, обеспечивающих реакции,. участвующие в ангиогёнезе. В данном процессе из изученных, биорегуляторов важное значение имеют СЭФР А, контролирующий рост эндогелиальн ых клеток, функцию5 последних определяет Е-селектин, синтез которого регулируется ИЛ-lß и ФНО-а. При этом ак-тивин А" при инвазии модулирует секрецию эндотелиальных клеток, снижая ингибирование роста'капилляров трофобласта. Выявленная различная интенсивность разнонаправленных изменений; продукции вышеназванных соединений при угрозе прерывания беременности позволяет заключить, что эти изменения: обусловливают нарушение формирования; сосудистой системы плаценты.

Таким образом, резюмируя полученные данные, можно заключить, что угроза прерывания беременности формируется на фоне изменения иммуно-супрессивных реакций, обусловленных снижением гликоделина, а также низкого уровня гликопротеинов (активина А и Е-селектина), приводящих к нарушению процессов инвазии трофобласта.

Как показали наши исследования, при осложнении течения беременности (угроза прерывания) имеет место патологическое нарушение корреляционных связей экспрессии факторов роста, определяющих периферическое сопротивление в маточно-плацентарных сосудах. Как уже отмечалось ранее, под влиянием факторов роста осуществляется процесс апоптоза, играющий важную роль в перестройке сосудов (потери мышечной стенки в спиральных артериях) (F. Lyall et al, 1995; J.P. Granger et al:, 2001).

Характер выявленных изменений при угрозе прерывания беременности в продукции изученных нами гликопротеинов (активина А, гликоделина и Е-селектина), обусловливает, следовательно, нарушение перестройки спиральных артерий, и модификацию процессов инвазии трофобласта. В физиологических условиях активин А контролирует синтез. ИЛ-ip, при этом глико-делин участвует в регуляции данного процесса, обеспечивая необходимую концентрацию активина А. В тоже время фоллистатин регулирует реакции с участием активина А.

Таким образом, выявленные метаболические изменения во взаимодействии активина А, гликоделина, Е-селектина, СЭФР А, ФНО-a и ИЛ-ip при угрозе прерывания беременности, лежат в основе нарушения инвазии трофобласта и формирования плаценты.

Отклонения в физиологических соотношениях изученных биоактивных компонентов в сыворотке крови подтверждают факт метаболических повреждений при угрозе прерывания беременности в I триместре.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Лигидова, Аксана Темлостановна

1. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в; механизмах преждевременного прерывания, беременности / Э.К. Айламазян; О.В. Павлов, С.Х. Селъков // Акуш. гинекол. 2004. -№ 21 - С. 9-11.

2. Афанасьева Н.В. Исходы беременности и родов при фетоплацентар-ной недостаточности различной2 степени тяжести / Н.В.Афанасьева, А.Н.Стрижаков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. - 2007. - Т.З, №2. - С. 7-13. Г

3. Башмакова Н.В. Состояние здоровья новорожденных, рожденных от матерей с угрозой прерывания' беременности-/ Н.В. Башмакова; О.А.Мелкозерова, II;А Винокурова и соавт. // Проблемы репродукции. 2004. - №2. - С. 59-61.

4. Березовский Ю.С. Иммунокомпетентные клетки в децидуальной ткани при, нормальной: беременности' и раннем; невынашивании^/ Ю.С. Березовский //.Архива патологий.- 200Г. №^41 — 44.- 48;

5. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности / ОН. Беспалова // Журнал Акушерства и женских болезней. 2007. - Т.ЬУ1, №1. -0.81-95. .

6. Божедомов В.А. Иммунологические причины бездетного брака (обзор литературы) / В.А. Божедомов, И.И. Гузов, О.В. Теодорович // Проблемы репродукции. 2004. - № 6 . - С . 57-61.

7. Болтовская М.Н. Экспрессия эндометриальных белков в маточных железах при физиологической и неразвивающейся беременности / М.Н. Болтовская, И.И. Калинина, Г.Д. Попов // Архив патологии. -2002. Т.64, № 5. - С. 25-28.

8. Боровкова Е.И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода / Е.№ Боровкова // Росс, вестн. ак-гин. 2005. - Т.5, № 5. - С. 50-54.

9. И. Бурлев В.А. Свободнорадикальное окисление в системе мать-плацента-плод при акушерской патологии: автореф. дис. .докт. мед. наук / В.А. Бурлев М., 1992. - 50 с.

10. Бурлев В.А. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин / В.А. Бурлев, C.B. Павлович // Пробл. репродукции.- 1999.- № 5.- С. 6-14.

11. Бурлев В.А. Аутопаракринные нарушения регуляции ангиогенеза при пролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы / В.А. Бурлев // Акушерство и гинекология. 2006. - № 3. - С. 34-40.

12. Бурлев В.А. Ангиогенная ремодуляция: оценка тяжести внутриутробного инфицирования плода у беременных / В.А. Бурлев, З.С.Зайлиева, Н.Е.Кан и соавт. // Проблемы репродукции. — 2007. -№4. С. 90-96.

13. Ведение беременности и родов высокого риска // Руководство для врачей / Под ред. Т.Ю. Пестриковой. — М.: АО Фирма "Релакс", 1994. 288 с.

14. Володин H.H. Цитокины и преждевременные роды / Н.Н.Володин, А.Г.Румянцев, Е.Б.Владимирская, М.В.Дегтярёва // Педиатрия. -2001.-№4.- С.72-77.

15. Газиева И.А. Иммунологические аспекты патогенеза фетоплацентар-ной недостаточности / И.А.Газиева, Г.Н.Чистякова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009. - Т.9, №1. - С.57-62.

16. Гладкова К.А. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности / К.А. Гладкова, И.В. Мен-джинская и соавт. // Проблемы репродукции. — 2007. №6. — С. 95-98.

17. Говалло В.И. Парадоксы иммунологии /В.И. Гавалло. М.: Знание, 1989. - 34 с.

18. Горин B.C. Макроглобулины и состояние репродуктивной функции женщины / B.C. Горин, В.Н. Серов, Г. Жабин // Акуш. и гин.-1998.-№2.-С.6.

19. Гузов И.И. Иммунобиология' и иммунопатология беременности / И.И. Гузов // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2003. -№ 7. - С. 3 - 6.

20. Демидова Е.М. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности / Е.М. Демидова, Т.Н. Рашидов. Рос. вестн. акуш.- гин. - 2006. - № 4. - С. 12 - 15.

21. Дуда И.В. Клиническое акушерство / И.В.Дуда, В.И. Дуда. Минск: Выш. шк., 1997.-604 с.

22. Дуда И.В. Нарушения сократительной деятельности матки: патогенез, терапия / И.В.Дуда. Минск: Беларусь, 1989. - 221 с.

23. Ермолина JI.H. Локальный и системный уровень ФНО-а и его динамика у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом / Л.Н.

24. Ермолина, E.B. Просекова, О.М. Родионова // Цитокины и воспаление. 2006. - №4. - С. 23-27.

25. Зайдиева 3. С. Терапия угрозы прерывания беременности в I триместре / 3. С. Зайдиева, Д.М. Магометханова // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, №18 . - С. 1311-1314.

26. Зайдиева З.С. Плацентарный ангиогенез у беременных с внутриутробным инфицированием плода / З.С. Зайдиева, Н.Е.Кан и соавт. // Проблемы репродукции. 2008. - №5. - С. 59-63.

27. Йен С. С. К. Репродуктивная эндокринология // Под ред. С. С. К. Йен, Р. Б. Джаффе / Пер. с англ.*. М.: Медицина, 1998. - Т. 1, №№ 193-212.-С. 269-318.

28. Кан Н.Е. Современная диагностика внутриутробной инфекции (обзор литературы) / Н.Е. Кан // Проблемы репродукции. 2004. - №5. - С. 42-46.

29. Карева E.H. Сократительная деятельность матки при беременности, биохимические механизмы / E.H. Карева, Н.Д.Гасапрян, Н.В. Кир-пичникова и др. // Вестн. Росс, академии мед. наук. 2002. - №4. - С. 31-37.

30. Клиническое руководство по лабораторным тестам / Под ред. Нор-берда У.Тица (пер. с англ. под общ. ред. Меньшикова В.В.). — Москва: изд.: ЮННИМЕД-пресс. 2003. - 960 с.

31. Климов В.А. Эндотелий при физиологической беременности / В.А. Климов // Акуш. и гин. 2006. - №5. - С. 11-14.

32. Козинец Г.И. Кровь и инфекция / Г. И. Козинец, В. В. Высоцкий, В.М. Погорелов и соавт. М.: Триада-фарм, 2001. - 456 с.

33. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 5-8.

34. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов / Н.И. Кондриков // Практ. гинек. 1999. - Т. 1, №1. - С. 20-25.

35. Кошелева Н. Г. . Профилактика и лечение невынашивания беременности: учебное пособие / Н. Г. Кошелева, О. Н. Аржанова, Т. А. Плужншова и соавт. — М., 2009. 76 с.

36. Краснопольский В.И. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, О.Ф. Серова и др. // Рос. вестн. акуш.-гин. 2006. -№3. - С. 66-71.

37. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы / Г. Н. Крыжановский. М.: Медицина, 1997. - 350 с.

38. Кулаков В.И. Снижение перинатальной заболеваемости и смертности при невынашивании беременности / В.И. Кулаков, В.М. Сидельни-кова// Акушерство и гинекология. -1991. № 2. - С. 5 - 8.

39. Кулаков В.И. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша / В.И. Кулаков, В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 1996. -№4.-С. 3-4.

40. Кулаков В.И. Преждевременные роды /. В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко.- М: Медицина. 2002. - Т. 26-31. - С. 128-145.

41. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. М., 2004.- С. 494 с.

42. Левкович М.А. Анализ секреции цитокинов при угрозе прерываниябеременности различного генеза / М.А. Левкович, В.И. Орлов, М.В. Дударева // Российский аллергологический журнал.- 2008.- №1, прил. 1.- С. 153-154.

43. Левченко М.А. Роль субстанции Р в генезе угрозы прерывания беременности: автореф. дисс. . канд. мед. наук / М.А. Левченко. — Ростов-на-Дону, 2008. 23 с.

44. Ломакин М.С. Интерлейкины как биологически активные полифункциональные молекулы / М.С. Ломакин, Н.Г. Арцимович // Усп. совр. биол.- 1991. Т.Ill, № 1. - С. 34-47.

45. Львова А.Г. Прогнозирование течения беременности и перинатальные исходы у женщин с синдромом потери плода: автореф. дисс. . канд. мед. наук / А.Г. Львова. М., 2003. - 25 с.

46. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока / З.А. Лупинская // Вестник КРСУ. - 2003. - №7. - С. 23-24.

47. МавзютовА.Р. Цитокиновый профиль у женщин с несостоявшимся абортом / А.Р.Мавзютов, У.Р. Хамадьянов. и соавт. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. Т.З, №4. - С.39-41.

48. Макаров О. В. Современные подходы к прогнозированию преждевременных родов / О. В. Макаров, И. В. Бахарева, И.А. Кузнецов, В.В. Романовская // Рос. вестн. акуш-гин. 2007. - № 6. - С. 10-15.

49. Макаров О.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О.В. Макаров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская и др. // М: Гоотар-Медиа. 2007. - С. 93-117.

50. Манухин И.Б. Эффективность дюфастона в лечении угрозы прерывания ранних сроков беременности / И.Б. Манухин, М.Л.Геворкян // Проблемы репродукции. 2004. - №6. - С. 63-64.

51. Манухин И.Б. Профилактика репродуктивных потерь / И.Б. Манухин, В.В. Рыжков, Г.Н. Федосова. Ставрополь. - 1999. - 238 с.

52. Манухин И.Б. Роль гомоцистеина при синдроме потери плода / И.Б. Манухин, М.В.Балуда, И.В.Зинченко // Проблемы репродукции.2008. -№1.- С. 90-94.

53. Макацария .А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / А.Д; Макацария, В.О:Бицадзе. М.: Рд^о, 200Г. - С.-16-18.59! Медведев М.В. Допплерография в акушерстве / М:В.; Медведев. — М.: Реал, время, 1999. 157 с.

54. Меньшикова Е.Б. Биохимия окислительного стресса / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин: Новороссийск, 1994: - 203 с.

55. Мещерякова А.В. Иммунологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: дис: канд. мед. наук / А.В. Мещерякова. М:,2000.-23 с.

56. Мондоева A.C. Применение сулодексида в акушерской практике (обзор литературы) / А.С.Мондоева, Н.М.Суханова и соавт. // Проблемы репродукции. 2008. - №2. - С. 73-76.

57. Невынашивание беременности: этиология, диагностика, клиника и лечение. Учебное пособие / под редакцией Э.К.Айламазяна. С.Пб.: ООО «Издательство Н-Л», 2002. - 59 с.

58. Несяева Е.В. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика / Е.В. Неясова // Акушерство и гинекология. — 2005.- №2. С. 3-6.

59. Никитина Л.А. Молекулярно-генетические маркеры беременности и плацентарной недостаточности: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Л.А. Никитина М, 2007. - 22 с.

60. Новиков Е.И. Клинико-морфологическая диагностика неразвивающейся беременности 1 триместра / Е.И. Новиков, Б.И. Глуховец, А.В.Осипов // Журнал акушерства и женских болезней. Спец. вып. -2007. Т. LVII. - С. 59-60.

61. Орлов В.И. Новые данные о роли плода в инициации родов / В.И. Орлов, Т.Н. Погорелова, К.Ю. Мелконова // Акушерство и гинекология!- 1991.-№ 12. С. 26-27.

62. Орлов A.B. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: автореф. дис. док. мед. наук / А.В.Орлов. Ростов-на-Дону- 2006. - 48с.

63. Орлов В.И. Околоплодные воды. Химический состав и биологические функции / В.И.Орлов, Т.Н.Погорелова, К.Ю.Сагамонова, Н.АДруккер. Ростов-на-Дону: изд. Эверест. - 2009. - 224 с.

64. Осокина A.A. Клинико-лабораторная характеристика (3-адренергического механизма при угрозе преждевременных родов: ав-тореф. дис. канд. мед. наук / A.A. Осокина. Киров, 1998.- 22 с.

65. Павлов О.В. Особенности секреции провоспалительных цитокинов тканью ворсинчатого хориона при невынашивании беременности /О.В. Павлов, А. Сельков, Д.В. Лалаян, О.Н. Аржанова // Бюл. экспе-рим. биол. и мед. 2003. - Т. 135, № 4. - С.441- 444.

66. Паклин Н. Логистическая регрессия и ROC-анализ математический аппарат / Н. Паклин. - http://www.basegroup.ru/library/analysis /regression/ logistic, 2006.

67. Патарая С.А. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Кардиология -2000. № 6. - С. 78-85.

68. Пестрикова, Т.Ю. Патоморфологическая характеристика отдельных звеньев системы мать-плацента-плод при, преждевременных родах / Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова, Т.М. Бутко // Акушерство'и гинекология.- 2002,- №3 .- С.25-27.

69. Петросян Л.А. Иммунологические аспекты привычной потери беременности / Л.А.Петросян // Проблемы репродукции. 2008. - №2. — С. 20-22.

70. Петрунин Д.Д; Специфический,альфа-2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику / Д.Д. Петрунин, Ю.С. Татаринов, Л.В. Посисеева, М., Иваново, 1998.-128 с.

71. Побединский Н.М. Исследование плацентарных белков при многоплодной беременности / Н.М. Побединский, С.Ю. Титов, Е.С. Ляшко // Акушерство и гинекология. 2002. - №1. - 27-31.

72. Подтетенев А.Д. Стероидные гормоны и их роль в течение беременности и родов / А.Д. Подтетенев, Т.В. Братчикова, E.H. Орлов. Монография. -М.: «ВДВ Подмосковье», 2000. - 222 с.

73. Полетаев А.Б. Состояние системы естественного аутоиммунитета у женщин фертильного возраста и риск нарушений развития эмбриона и плода / А.Б: Полетаев, Н.К Вабищевич // Вестник. Теория и практика:-1997, №4.-С.21-25.

74. Посисеева Л. В. Иммунология беременности / Л;В. Посисеева, Н.Ю. Сотникова // Акушерство» и гинекология: научно-практический журнал / Научный центр акушерства, гинекологии: и перинатологии РАМН. 2007. - № 5 . - С. 42-45.

75. Потин В.В. Современные представления о роли факторов роста в системе внутритканевых регуляторов репродукции / В.В. Потин, О .А. Воробьева // Проблемы эндокринологии. 1993. - Т.39, №:4; - С. 58

76. Пустотина О:А. Альфа-фетопротеин в прогнозировании' осложнений! у новорожденного / О.А. Пустотина; Е.В; Гусарова, Н.Д. Фанченко,

77. A.И. Мелько //Акушерство и гинекология. -2006, № 1. С. 17-20.

78. Радзииский В.Е. Патология? околоплодной среды / В.Е. Радзинекий, Е;Н: Кондратьева, А:П; Миловажж Киев: "Здоров'я'', 19931 -125

79. Радзинский В.Е. Биохимия плацентарной- недостаточности / В.Е. ; Радзинскищ Смалько: Москва: .— 2001.— 270 с.

80. РадзинскийВ.Е. Особенности плаценты и плацентарного ложа матки при преждевременной^отслойке нормально расположенной плаценты;

81. В.Е. Радзииский, А.П.Милованов и соавт. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 3. - С. 21-25.

82. Радзинский В.Е. Прогестеронобусловленные изменения провоспали-тельных цитокинов при привычном невынашивании беременности /

83. B.Е. Радзинский,' В.Е. Запертова // Рус. мед. журнал. 2004. - Т. 1-2'; 13.- С. 764-765.

84. Радзинский В;Е. . Экстраэмбриональные т околоплодные структуры при нормальной и осложненной-; беременности / В'.Е: Радзинский, А.П. Милованов. М., 2004. -350 с.

85. Репродуктивная эндокринология / под редакцией C.C.K. Йена, Р.Б. Джаффе-М.: Медицина.- 1998. Т.1.- С.708.

86. Ройт А. Иммунология. Пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. 5-е изд. М: Мир. - 2000.- 582 с.

87. Сагамонова К.Ю. Пути оптимизации программ ЭКО и ПЭ: автореф. дис. д-ра мед. наук/ К.Ю. Сагамонова. Ростов н/Д, 2001. - 38 с.

88. Саидова P.A. Основные принципы гормональной коррекции эндокринных нарушений при невынашивании беременности в первом триместре / P.A. Саидова, Ю.И. Семенова, А.Д. Макацария. СПб.: М., 2004. -28 с.

89. Самойлова A.B. Лабораторная диагностика тромбофилий у женщин с синдромом потери плода / A.B. Самойлова, И.Ю.Долгова'и соавт. // Проблемы репродукции. 2008. - №4. - С. 78-84.

90. Светлаков A.B. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных / A.B.Светлаков, М.ВЛманова и соавт. // Пробл. репрод. 2002, №5. - С. 16-26.

91. Сельков С.А. Цитокиновая сеть и макрофаги плаценты в регуляции родовой деятельности / С.А.Сальков, О.В.Павлов, О.В. Семотин // Бюл. экспер. биологии и медицины. — 2008. Т.129, №6. - С. 606-610.

92. Серова О. Ф. Особенности ведения пациенток с невынашиванием беременности на фоне миомы матки и эндометриоза / О.Ф. Серова // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 2. - С. 120 - 123.

93. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности / В.М. Сидельни-кова, В.А. Бурлев, H.Hi Бубнова и др. // Акушерство и гинекология. -1994.-№4.-С. 14-20.

94. Сидельникова В.М. Тактика ведения преждевременных родов (лекция) / В.М. Сидельникова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995 .- № 4. - С. 19 - 25.

95. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. М.: "Триада-Х", 2005. - 304 с.

96. Сидельникова В.М. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок / В.М. Сидельникова, А.Г. Антонов // М: Гэотар-Медиа. 2006. - С. 129- 155.

97. Сидельникова В.М. Проблема ранних потерь беременности / В.М. Сидельникова // Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и Дитя», 3-6 октября 2006. С. 240-241.

98. Сидельникова В.М! Профилактика преждевременных родов / В.М. Сидельникова // Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и Дитя», 3-6 октября 2006. С. 241.

99. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности современный взгляд на проблему / В.М Сидельникова // Акуш. и гин. - 2007. - № 5. - С.24 -27.

100. Сидорова И.С. Бактериальный вагиноз / И.С. Сидорова, ИЮ.Макаров // Российский вестник акушерство и гинекологии. — 2006. № 6. — С.50-54.

101. Сидорова И.С. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, цитомегалия / И.С. Сидорова, И.Н. Черниенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - Т. 43, №3. - С. 7 -13.

102. Сидорова И.С. Особенности течения беременности и исходы родов при внутриутробном инфицировании плода / И.С. Сидорова, И.О. Леанаров, А.А. Сидорова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997. - № 1. - С. 15 - 20.

103. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности / И.С. Сидорова. М: Медицинское информационное агентство. - 2006. - С. 42-114.

104. Сизякина Л.П. Справочник по клинической иммунологии / Л.П. Си-зякина, И.И.Андреева. Ростов-на-Дону, 2005.- 448 с.

105. Симбирцев А. С. Клиническое применение препаратов цитокинов / А.С.Симбирцев // Иммунология. -2004. № 4. - С. 247 - 251.

106. Сичинава Л.Г. Прогнозирование преждевременных родов. Ультразвуковые критерии состояния шейки матки / Л.Г. Сичинова, С.А. Калашников, E.H. Сонголова// Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и Дитя», 3-6 октября 2006. С. 243-244.

107. Скуинь Л.М. Иммунологические взаимоотношения в системе- "мать-плацента-плод" 7 Л:М. Скуинь // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2003. - № 7. - С. 1-4.

108. Старцева U.M. Состояние системы интерлейкинов-1 и -2 при физиологической: беременности: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.М: Старцева. М., 1996. - 26 с.

109. Стрижаков А.Н. Новые подходы к оценке плодового кровотока: при физиологической беременности. Роль венозного протока: и нижней полой вены / А.Н. Стрижаков, О.Р. Баев. Э.И. Черкезова // Акуш. игин. 2002. - №5. - С. 11-15.

110. Стрижаков?А.Н; Клиническое значение исследования гемодинамики' матери и плода при физиологической и осложненной беременности /

111. A.Н. Стрижаков, О.Р. Баев, И.В. Игнатко, В.Д. Дуболазов // Вестн. РАМН. 2004. -№11. - С. 3-8.

112. Сухих Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т.Сухих, Л.В. Ванько. -М., 2003.-40 с.

113. Сухих Г.Т., Невынашивание беременности / Г.Т.Сухих, В.М. Си-делышкова. М.:МИА. - 2010. - 536 с.

114. Татарова H.A. К вопросу о гомеопатической профилактике и терапии угрозы невынашивания беременности в I триместре / Н.А Татарова.,

115. B.А.Линде, A.M. Маржевская. С.Петербург: СПбГМА - 2008/- 12с.

116. Татаринов Ю.С. Специфический альфа-2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику / Ю.С. Татариг нов, Л.В; Посисеева, Д.Д. Петрунин. Иваново, 1998.- 128 с.

117. Тетруашвили Н.К. Диагностическая определения цитокинов у. больных с и прогностическая привычным значимость в клиническую практику, невынашиванием беременности: автореф. дис:. канд. мед. наук / Н.К. Тетруашвили. М., 2000. - 23 с.

118. Тетруашвили Н.К. Роль цитокинов в невынашивании беременности / Н.К. Тетруашвили, Г.Т. Сухих Материалы // V Росс, форума "Мать и дитя". М., 2003,- С. 231-232.

119. Ходжаева З.С. Синдром недостаточности плаценты (Обзор литературы) / 3:С. Ходжаева // МРЖ. Разд. 10. -1983. №> 7. - С. 1-9.135: Цыгин А.Н. Лечение гломерулонефрита у детей / А.Н. Цыгин, Т.В. Сергеева // Рус. меджурнал. 1998. - Т. 6, № 9. - С. 580-585.

120. Чернуха Г.Е. Роль факторов роста в функции репродуктивной.системы (клиническая лекция) / Г.Е.Чернуха, В.П.Сметник // Проблемы репродукции. 1996. - №2. - С. 8-12.

121. Pfeifer К.А. Генотип HLA-G и привычный выкидыш неясного генеза/ К.А. Pfeifer et al. // Пробл. репрод: 2002. - С. 36 - 37.

122. Achache Hi Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation / Hi Achache, A. Revell // Human Reproduction.2006. Vol.12, N.6. - P. 731-746.

123. Achache H. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation / H. Achache, A. Revel // Hum. Reprod. 2006. -Vol. 12, N.6. - P. 731-746.

124. Aghajanova L. Uterine receptivity to human embryonic implantation: Histology, biomarkers, and transcriptomics / L. Aghajanova, A.E. Hamilton, L.C. Giudice // Seminars in Cell & Developmental Biology. 2008. - N. 19.-P. 204-211.

125. Arias E. Placental histology and clinical characteristics of patients with preterm premature rupture of membranes / E. Arias, A. Victoria, K. Cho, F. Kraus // Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 89, N 2. - P. 265 -271.

126. Barata H. The Role of Cyclic-ADP-Ribose-Signaling Pathway in Oxyto-cin-Induced Ca2 Transients in Human Myometrium Cells / H.Barata, M.Thompson et al. // Endocrinology. -2004. Vol. 145, N.2. - P.881-889.

127. Brannian J.D. Gonadotropin surge increases fluorescent-tagged low-density lipoprotein uptake by vacfque gianulosa ctlls from preovulatory follicles / J.D. Brannian, S.M. Shivgi, R.Z. Stonffer // Biol. Reprod.1992.-Vol. 47.-P. 355.

128. Bar-Oz B. Evaluation of human fetal urine as a source of amniotic fluid phospholipids / B. Bar-Oz, I. Arad // J. Fetal Diagnosis Therapy. -1996. -Vol. 11,N4.-P. 271-274.

129. Beer A.E. Reproductive medicine program. Finch University of Health Science / A.E. Beer, K.Y.H. Kwak // Chicago Medical. School. 1999. -132 p.

130. Beer A.E. Reproductive medicine program Finch University of Health Science / A.E. Beer, K.Y.H. Kwak // Chicago Medical. School. 2000.96 p.

131. Benyo D.F. Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from the human placenta / D.F. Benyo, T.M. Miles, K.P. Conrad // J. Clin.

132. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82, N 5. - P. 1582-1588.

133. Birdsall M. Inhibin A and activin A in the first trimester of human pregnancy / M: Birdsall, W. Ledger, N. Groome et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82, N 5. - P. 1557 - 1560.

134. Bohn H. Isolirung and charakterizierung eines neue plazentaspezifischen proteins / H. Bohn, W. Kraus>// Arch. Gynaecol. 1980. - Vol. 229. - P. 279-288.

135. Bolton A.E. Identification of placental protein-14 as an immunosuppressive factor in human reproduction / A.E. Bolton, K.J. Clough, R.J. Stoker, A.G. Pockley // Lancet. 1987. - Vol. 1. - P. 593-595.

136. Bottomley C. Dating and growth in the first trimester / C. Bottomley, T. Bourne // Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2009. - Vol.23. - P. 439452.

137. Bouman A. Luteal phase: a Th-2 phenomen? / A. Bouman, H. Moes, M.J.

138. Hememen et al. // European Meeting of Immunologists Reprod. Rome, 1999.-Vol. 94.-P. 28-29.

139. Breuiller-Fouchel M. Gene and protein expression-in the myometrium in pregnancy and labor / M. Breuiller-Fouchel, G. Germain // Reproduction. -2006.-Vol. 131.-Vol. 837-850.

140. Buhimschi C.S. Clinical proteomics: a novel diagnostic tool for the new biology of preterm labor, part I: proteomics tools / C.S. Buhimschi, C.P. Weiner, I.A. Buhimschi // Obstet. Gynecol. Surv. 2006. - Vol. 61. - P. 481-486.

141. Burton- G.J. Rheological and Physiological Consequences of Conversion of the1 Maternal Spiral Arteries for Uteroplacental / G.J. Burton, A.W. Woods et al. // Blood Flow during Human Pregnancy. 2009. - PI 1-10.

142. Buttke T.M. Oxidative stress as a mediator of apoptosis / T.M. Buttkc, , P.A. Sandstrom//Immunol*. Today. -.1994. Vol: 15, N 1. -P. 7-10.

143. Challis J.R.G: Basic mechanisms of preterm labor. New perspectives for the effective treatment of preterm labor an international consensus / J.R.G. Challis, M.D. Mitchell //Res. Clin: Forums. -1994. -16. P. 39-52.

144. Challis J.R.G. Characteristics of parturition/Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice / J.R.G. Challis. Eds. By Creasy R.K., Resnik R. // Philadelphia. 1998. - P. 484-497.

145. Challis J.R.G. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm / J.R.G. Challis, S.G. Mattews, W. Gibb et al. // Endocrine Rev. -2000. Vol. 21, N. 5. - P. 514-550.

146. Chen W.P. Augmented expression of interleukin-6 and interleukin-1 genes in the mesangium of IgM mesangial nephropathy /W.P. Chen, C.Y. Lin // Nephron.- 1994.- Vol 68,N 1.-P. 10-19.

147. Cheung C. Expression of vascular endothelial growth factor and its 5onucleinic acid in ovine placenta and fetal membranes / C. Cheung, M. Singh, R. Brace // Proc. Soc. Gynecol. 1995. -N. 42. - P.393.

148. Choudhury S.R. Human reproductive failure I: Immunological factors / S.R. Choudhury, L.A. Knapp // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 7, N. 2. - P. 113-134.

149. Clark G.F. A role for glycoconjugates in human development: the human feto-embryonic defence system hypothesis / G.F. Clark, S. Oehninger, M. Patankar et al. // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11, N 3. - P. 467-473.

150. Clark DA. Is there any evidence for immunologically mediated or immunologically modifiable early pregnancy failure? / D.A. Clark // J. Assist. Reprod. Genet. 2003. - Vol.20, N 2. - P. 63-72.

151. Cunha F. Interleukin- 10 inhibits the induction of NO-synthase by interferon^ / F. Cunha, S. Moncada, F. Liew // Biochem. And Biochem. Res. Common.- 1992.-Vol. 186.-P. 1155-1159.

152. Damario M. A. Endometrial markers of uterine receptivity utilizing thedonor oocyte model / M. A. Damario, T. G. Lesnick, B. A. Lessey et al. // Hum.Reprod.-2001.-Vol. 16, N9.-P. 1893-1899.

153. Das C. Network of cytokines, integrins and hormones in human tropho-blast cells / C. Das, V.S. Kumar, S. Gupta , S. Kumar // J. Reprod. Immunol. 2001. - N.53. - P. 257-268.

154. Das S. K Cell cycle regulatory control for uterine stromal cell deciduali-zation in implantation / S. K. Das // Reproduction. 2009. - Vol.137. - P. 889-899.

155. Dell A. Structural analysis of the oligosaccharides derived from^glycoprotein with potent immunosuppressive and contraceptive activities / A. Dell, H.R. Morris, R.L. Easton // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, N 41 . - P. 24116-24125.

156. Demir N. Maternal', fetal and amniotic fluid prolactin levels in term and post term pregnancies* / N. Demir, M. Celiloglu, P.A. Thomassen et al. // Acta Obstet. Gynec. Scand. 1993. - 72, N 3. - P.' 218-220.

157. Duranthon V. Focus on Mammalian Embryogenomics Preimplantation embryo programming: transcription,' epigenetics, and culture environment / V. Duranthon, A. J Watsonl, P. Lonergan // Reproduction. 2008. -Vol. 135.-P. 141-150.

158. Edward W. Role of stress peptides during human pregnancy and labor / W. Edward, J. Hillhouse, K. Dimitris // Grammatopoulos. Reproduction. -2002. Vol. 124. - P. 323-329.

159. Fanchin R. Human chorionic gonadotropin: does it affect human endometrial moiphology in vivo? / R. Fanchin, E. Peltier et al. // Semin. Reprod. Med:-2001.- Vol.19. P.31-35.

160. Ferrara N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter//Nat. Med. -2003. -N 9. P.669 - 676.

161. Ficicioglu C: The role of androgens in the: aetiology and pathology of preeclampsia / G. Ficicioglu; T. Kutlü J: // Obstet. Gynaecol. 2003. - Vol.23; N2:-P. .134-137.::.; , /

162. Galan A. The human blastocyst regulates endometrial epithelial apoptosis, imembryonic adhesion:/A- Galán; J; E. O'Connor, D. Valbuena et al. // Biol. Reprod. 2000. - Vol. 63. - P. 430-439.

163. Gerald J. Physiology of Alpha-Fetoprotein as a Biomarker for, Perinatal. Distress: Relevance to Adverse, Pregnancy Outcome / J. Gerald et al. // Expr Biol. Medl — 2007. —Vol. 232. — P1993—1004:

164. Gearing AJ;H. Circulating adhesion molecules in disease / A.J.H. Gearing, W. Newman // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14, N 10. - P. 506

165. Granger J.P. Pathophysiology of pregnancy-induced hypertension / J.P. Granger, B.T. Alexanderet al. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol.14, N 6. -P. 178S-185S.

166. Grenachc D.G. Cervicovaginal Interleukin-6, Tumor Necrosis Factor-6, and Interleukin-2 Receptor as Markers of Preterm Delivery / D.G. Grenache, K. Hankins, C.A. Parvin, A.M. Gronowski // Clin. Chem. 2004. -Vol. 50, N10.-P. 1839-1842.

167. Griffin P.D. Immunological aspects of reproductive health / P.D. Griffin, G.T. Sukhikh. M: "Gendalf Press", 1995.- 52 p.

168. Hasegawa I. Transvaginal ultrasonographic cervical assessment for the prediction of preterm delivery / I. Hasegawa, K.Tanaka, K.Takahashi et al. // J. Matern. Fetal. Med. 1996. - Vol. 5. - P. 305-309.

169. Hertelendy F. Regulation of myometrial smooth muscle functions / F. Hertelendy, T. Zakar // Curr. Pharm. Des. 2004. - Vol. 10, N.20. - P. 2499-2517.

170. Holcberg G. Increased production of tumor necrosis factor-alpha TNF- alpha by IUGR human placentae / G. Holcberg, M. Huleihel, O. Sapir et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2001. -Vol. 94, N 1. P . 69-72.

171. Holdstock, G. Effects of testosterone, oestradiol and progesterone on immune regulation / G. Holdstock, B. P. Chastenay, E. L. Krawitt // Clin, and Exp. Immunol. 1982. - Vol. 47. - N 2. - P. 449-456.

172. Hulton S.A. Lymphocyte subpopulations, interleukin-2 and interleukin-2 receptor expression in childhood nephrotic syndrome / S.A. Hulton, V. Shah, M.R. Byrne et al. // Pediatr. Nephrol. 1994. -Vol. 8, N 2. -P. 135139.

173. Jones, R. L. Potential roles for endometrial inhibins, activins and follistatin during human embryo implantation and early pregnancy / R. L. Jones, L. A. Salamonsen, J. K. Findlay // Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 13, N 4. -P. 144-150.

174. Jones K.L. Characterisation of the rapid release of activin A following acute lipopolysaccharide challenge in the ewe / K.L. Jones, D.M. de Kret-ser, I.J. Clarke, J.P: Scheerlinck, D.J. Phillips // J. Endocrinol. 2004. -Vol. 182.-P. 69-80.

175. Joshi S.G. Detection and synthesis of a progestogen-dependent protein in human endometrium / S.G. Joshi, K.M. Ebert, D.R. Swartz // J. Reprod. Fertil. 1980. -Vol. 59. - P.273-213.

176. Kahler C. Nitric oxide donors: effects on fetoplacental blood flow / C. Kahler, E. Schleussner, A. Moller // Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.2004. Vol. 15, N 115. - P. 10 - 14.

177. Kanayama N. Urinary trypsin inhibitor prevents uterine muscle contraction by inhibition of Ca++ influx / N. Kanayama, E. Maradny, A. Halim, S. Liping, K. Maehara // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 173. - P. 192-199.

178. Karowicz-Biliewska A. Nitric oxide activity in women with intrauterine growth restriction treated by L-arginine / A. Karowicz-Biliewska, U.Kow- alska-Koprek, J.Suzin et al. // Ginekol. Pol.-2003.-Vol.74, N.8.-P.612-617.

179. Kekki M. Insulin-like growth factor-binding protein-1 in cervical secretion as a predictor of preterm delivery / M. Kekki, T. Kurki, T. Karkkainen et al. // Acta Obstet. Gynec. Scand. 2001. - Vol. 80, N 6. - P. 546-551.

180. Keelan J.A. Regulation of activin A production by human amnion, decidua and placenta in vitro by pro-inflammatory cytokines / J.A. Keelan, N.P. Groome, M.D. Mitchell // Placenta. 1998. - Vol.19, N 5/6. - P. 429 -434.

181. Krukier I. Production of NO and oxidative destruction of proteins in the place during normal pregnancy and placental insufficiency / I. Krukier // Bull. Exp. Biol. Ved. 2000. - Vol. 136. -N. 4. - P. 369-371.

182. Kwak, J. Y. Natural killer cell- cytotoxicity and paternal lymphocyte immunization in women with spontaneous abortions text. / J. Y. Kwak, A. Gilman-Sachs, M: Moretti // Am. J. Reprod: Immunol. 1998. - Vol. 40, N 5.-P. 352-358.

183. Lagov E. Mammalian reproductive tract mucins / E. Lagov, M. De Souza, D.D. Carson // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 5. - P. 280-292.

184. Lagiou P. Nausea and vomiting in pregnancy in relation to prolactin, es

185. Lams J.D. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery / J.D. Lams, R.L. Goldenberg, P.J. Meis et al. // Mod. 1996. -Vol. 334.-P. 567-572.

186. Lartey J. RHO protein regulation of contraction in the human uterus / J. Lartey, A Lopez Bernal. // Reproduction. 2009. - Vol.138. - P. 407424.

187. Ledee-Bataille N. Concentration of leukaemia inhibitory factor (LIF) in uterine flushing fluid is highly predictive of embryo implantation / N. Le-dee-Bataille, G. Lapree-Delage, J.L. Taupin et al. // Hum. Reprod. 2002.-Vol.17, N 1. -P.213-218.

188. Lindstro'm T. M. The role of nuclear factor kappa B in human labor / T. M. Lindstro'm, P. R Bennett // Reproduction. 2005. - Vol. 130. - P. 569-581.

189. Lockwood G.M. Identification of the source of inhibins at the time of conception provides a diagnostic role for them in very early pregnancy / G.M. Lockwood, W.L. Ledger, D.H. Barlow // Am. J. Reprod. Immimol. -1998.-N 40.-P. 303-308.

190. Lockwood C J. Decidual cell-expressed tissue factor maintains hemostasis in human endometrium / C.J. Lockwood, G. Krikun, F. Schatz // Ann. N.

191. Y. Acad. Sci. 2001. Vol. 943. - P. 77-88.

192. Maradny E. Effects of urinary trypsin inhibitor on myometrial contraction in term and preterm deliveries / E. Maradny, N. Kanayama, A.Halim, K. Maehara, T. Kobayashi // Gynecol. Obstet. 1996. - Vol. 41. - P. 96-102.

193. Matsura A. Vascular endothelial growth factor increases endothelin-converting enzyme expression-invascular endothelial cells / A. Matsura, S.Kawashima, W.Yamochi et al. // Biochem. Biophys. Res. Coomun. -1997. Vol. 253, N 3. - P. 713-716.

194. Mayhew T. M. Villous trophoblast of human placenta: coherent view of its turnover, repair and contributions to villous development and maturation / T. M. Mayhew // Histol. Histopathol. 2001. - Vol. 16. - P. 1213-1224.

195. McGee D.W. Transforming growth factor-beta and IL-1 beta act in synergy to enhance IL-6 secretion by the intestinal epithelial cell line, IEC-6 / D.W. McGee, K.W. Beagley et al. // J. Immunol. 1993. -Vol. 151. -P.970 -978.

196. McKeehan W.L. Two apparent human endothelial cell growth factors from human hepatoma cells are tumor-associated proteinase inhibitors / W.L. McKeehan, Y. Sakagami, H. Hoshi, K.A. McKeehan // J. Biol. Chem. 1986. - N. 261. - P. 5378-5383.

197. Me Gregor J.A. Bacterial protease- induced reduction of chorioamniotic membrane strength and elasticity / J.A. Me Gregor, J.I. French, D. Lawel-lin et al. // Obstet. Gynecol. 1987. - Vol. 69, N 2. - P. 167 - 174.

198. McGregor J.A. Salivary estriol as risk assessment for preterm labor: a prospective trial / J.A. McGregor, G.M. Jackson, G.C. Lachelin et al. // Am. J. Obstet. Gynec. 1995. - Vol. 173, N 4. - P. 1337-1342.

199. Medawar P.B. Some immunolog-ical and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates / Medawar P.B. // Symp. Soc. Exp. Biol 1953. Vol. 7. - P. 320-338.

200. Meseguer M. Human endometrial mucin MUC1 is up-regulated by progesterone and down-regulated in vitro by the human blastocyst / M. Meseguer, J.D. Aplin // Biology of Reproduction. 2001. - Vol. 64. - P. 590-601.

201. Millauer B. High affinity VEGF binding and development expression suggest FLK-1 as a major regulator of vasculogenesis and angiogenesis / B. Millauer, S. Wizigmann-Voos, H. Schnurch et al. // Cell. 1993. - Vol. 72.-P. 835-846.

202. Moran C.J. Expression and modulation of Rho kinase in human pregnant myometrium / C.J. Moran, A. M. Friel, T.J. Smith et al. // Mol. Hum. Re-prod. 2002. - Vol. 2. - P. 196-200.

203. Morrison J.J. Activation of protein kinase C is reqired for oxytocin induced contractility in human pregnant myometrium / J.J. Morrison, R. Dearn, S.K. Smith et al. // Hum. Reprod. -1996. Vol. 11. - P. 2285-2290.

204. Mueller-Eckhardt G. HLA-DP antigens in patients with chronic autoimmune thrombocytopenia (AITP) / G. Mueller-Eckhardt, G. Pawelec, R. Haas et al. // Tissue Antigens. 1989. - Vol. 34. - P. 121-126.

205. Myatt L. Placental physiology. The physiologic basis of gynecology and obstetrics / L. Myatt // Philadelphia: Williams&Wilkins. 2001. - P. 374394.

206. Nakazato Y. Interleukin (IL)-1 and IL-4 synergistically stimulate NF-IL6 activity and IL-6 production in human mesangial cells / Y. Nakazato, T. Hayashida, Y. Kanno et al. // Kidney Int. 1998. - Vol. 54, N 1. - P. 7179.

207. Nathan C. Cytokines in context / C. Nathan, M. Sporn // J. Cell. Biol. -1991.-Vol .113.-P. 981-986.

208. Newton E.R. Bacterial vaginosis and intraamniotic infection / E.R. Newton, J. Piper, W. Peairs // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 176, N 3.-P. 672 -677.

209. Nicolas G. Down-Regulation of Gar, in Human Myometrium in Term and Preterm Labor: A Mechanism for Parturition / G.Nicolas, S.Phaneuf et al. //N. JCEM. 2000. Vol.79, N.6. -P.1694.

210. Novaro V. Interaction between uterine PGE and PGF2 alpha production and the nitridergic system during embryonic implantation in the rat / V. Novaro, V. Rettori, E.T. Gonzalez et al. // Prostaglandins. -1996. Vol. 51,N6.-P. 363-376.

211. Ogawa K. Activin A functions as a Th2 cytokine in the promotion of the alternative activation of macrophages / K. Ogawa, M. Funaba, Y. J. Chen1.munol. 2006. - Vol.177, N 10. - P. 6787-6794.

212. Okamoto N. Suppression by human placental protein 14 of natural killer cell activity / N. Okamoto, A. Uchida, K. Takakura et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1991. - Vol. 26, N 4. - P. 137-142.

213. Orlov V.I. New Data of the role of the fetus in the initiation of parturition / V.I. Orlov, T.N. Pogorelova, K.Y. Melkonova // Vl-th Meeting EAGO: -Moscow, 1991. P: 67-68.

214. Pala A. Immunochemical and biological characteristics of a human autoantibody to human chorionic gonadotropin and luteinizing hormone / A. Pala, Z. Goghi, G. Spampinato,-// J. Clin. Endocrin and Metab.- 1988. -Vol. 67,N6.-P. 1317-1321.

215. Petraglia F. Peptide Signaling in-Human Placenta and Membranes: Autocrine, Paracrine, and Endocrine Mechanisms / F. Petraglia, P. Florio et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 17, N. 2. - P. 17-18.

216. Petraglia F. Preterm Birth, Mechanisms, Mediators, Prediction, Prevention and Interventions / F. Petraglia, J.F. Strauss, S.G. Gabbe, GWeiss. 2007. -P. 159-166.

217. Phillips D.J. Activin A: from sometime reproductive factor to genuine cytokine / D.J. Phillips, K.L. Jones, I.J. Clarke et al. // Vet. Immunol. Im-munopathol. 2005. -Vol. 108, N 1-2. - P. 23-27.

218. Piccini M.P. Role of hormone-controlled Thl-and Th2- type in successfulpregnancy / M.P. Piccini, C. Scaletti, E. Maggi et al. // J. Neuroimmunol. 2000. - Vol. 109. - P. 30-33.

219. Pockley A.G. The effect of human placental protein 14 (PP14) on the production of interleukin-1 from mitogenically stimulated mononuclear cell cultures / A.G. Pockley, A.E.Bolton // Immunology. 1990. - Vol. 69. - N 2.-P. 277-281.

220. Poli V. Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion / V. Poli, R. Balena, E. Fattori et al. // EMBOJ. -1994.-Vol. 13.-P. 1189- 1196.

221. Rachmilewitz J. Placental protein 14 functions as a direct T-cell inhibitor / J. Rachmilewitz, G.J. Riely, M.L. Tykocinski // Cell. Immunol. 1999. -Vol. 191, N 1. - P. 26-33.

222. Raghupathy R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion / R. Raghupathy, M. Makhseed, F. Azizieh et al.// Hum. Reprod. 2000. Vol. 15, N 3. - P. 713-718.

223. Rajakumar A. Expression, ontogeny, and regulation of hypoxia-inducible transcription factors in the human placenta / A. Rajakumar, K.P. Conrad // Biol. Reprod.- 2000.-Vol.63, N 2.- P.559-569.

224. Reed E The alloantibody response of pregnant woman and its suppression by soluble HLA antigens and antiidiotype antibodies / E. Reed, A.E. Beer, H. Hutcherson et al. // J. Reprod. Immunol.- 1991.-N 20.- P. 115-128.

225. Rene E.F. The in Vivo Control of Prostaglandin H Synthase-2 Messenger Ribonucleic Acid Expression in the Human Amnion at Parturition / E.F. Rene et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, N. 6. - P. 2816-2823.

226. Risau W. Mechanisms of angiogenesis / W. Risau // J. Nature. -1997. -Vol. 386, N. 6. P. 671-674.

227. Romero R. The role of infection in preterm labour and delivery / R. Romero, R. Gomez, T. Chaiworepongsa el al. // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2001. Vol. 15 (supp. 2). - P. 41-56.

228. Sanjoy K Das. Cell cycle regulatory control for uterine stromal cell decid-ualization in implantation / Sanjoy K Das // Reproduction. 2009. - Vol. 137.-P. 889-899.

229. Saridogan E. Placental protein 14 production by human Fallopian tube epithelial- cells in vitro / E. Saridogan, O. Djahanbakhch et al. // Hum. Re-prod. 1997. - Vol.12, N 7. - P. 1500 -1507.

230. Schankland S.J. TGF-beta in glomerular disease / S.J. Schankland, R.J. Johnson // Miner. Electrolyte Metab. 1998. - Vol. 24: - P. 168-173.

231. Sharony R. Propensity Case-Matched Analysis Of Off-Pump Coronary Artery Bypass Grafting In Patients With Atheromatous Aortic Disease / R. Sharony, E.A. Grossi, P.C. Saunders et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2004. Vol. 127, N 2. - 406-413.

232. Sharkey A.M. Expression of mRNA for vascular othelial growth factor in human placenta / A.M. Sharkey, J.D. Charnock, C.A. Boocock et al. // J. Reprod. Fertil. 1993. - Vol: 99. - P. 609-615.

233. Shawn L. The Role of Apoptosis in the Regulation of Trophoblast Survival and Differentiation during Pregnancy / L. Shawn, Straszewski-Chavez,

234. M. Vikki et al. // Endocrine Reviews. -2005. Vol. 26, N.7. - P.877-897.

235. Shimizu H. The leptin-dependent and -independent melanocortin signaling system: regulation of feeding and energy expenditure / H. Shimizu, K. Inouel, M. Mori // Journal of Endocrinology. 2007.- Vol. 193. - P. 1-9.

236. Shoji Y. DNA damage induced by tumour necrosis factor-alpha in L929 cells is mediated by mitochondrial oxygen radical formation / Y. Shoji, Y. Uedono, H. Ishikura, N. Takeyama, T. Tanaka // Immunology. 1995. Vol. 84, N 4. - P.543-548.

237. Shore V.H. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast / V.H. Shore, T.H. Wang, C.L. Wang et al. // Placenta. 1997. - Vol. 18. - P. 657-665.

238. Simon C. Embryonic implantation in mice is blocked by interleukin-1 receptor antagonist / C Simon, A. Frances, G.N. Piquette et al. // Endocrinology. 1994.- Vol. 134.- P. 521-528.

239. Simoncini T. Effects of dydrogesterone and of its stable metabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide syntesis in human endothelial cells / T. Simoncini, A. Caruso, M.S. Giretti et al. // Fertil. Steril.-2006.- Vol.37.- P.777-787.

240. Sladek S.M. Nitric oxide and pregnancy / S.M. Sladek, R.R. Magness, K.P. Conrad // Am. J. Physiol.-1997.- Vol. 272, N 2, Pt. 2.- P. R441-R463.

241. Slattery M.M. Uterine relaxant effects of cyclooxygenase inhibitors in vitro / M.M. Slattery, A.M. Friel, D.G. Healy et al. // Obstet. Gynecol. -2001. Vol. 98. - P. 563-569.

242. Spinnato J.A. Preterm premature rupture of the membranes with fetal pulmonary maturity present: A prospective study / J.A. Spinnato, D.C. Shaver, E.M. Bray, J. Lipshitz // Obstet.Gynecol. 1987. - Vol. 69, N 2. - P. 196 -201.

243. Staszewski-Chavez S., Abrahams V., Mor G. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy / S. Staszewski-Chavez, V. Abrahams, G. Mor // Endocr. Rev. 2005. - Vol.10, N 1. P. 210 - 221.

244. Ste'phanie Oger. Anti-Inflammatory and Utero-Relaxant Effects in Human Myometrium of New Generation Phosphodiesterase 4 Inhibitors / Ste'phanie Oger, Ce'line Me'hats, Mary S. Barnette et al. // Biology of Reproduction. 2004. - P. 458-464.

245. Stearns M. Small for gestational age: A Lyinsight? / M.Stearns, C.Jackson, J.Landauer et al. // Med.Hypotheses. 1999. - Vol. 53, N. 3. - P. 186 -189.

246. Strieter R. M. CXC chemokines in angiogenesis relevant to chronic fi-broproliferation / R. M. Strieter, J. A. Belperio, M.D. Burdick, M.P. Keane // Current. Drug. Targets Inflamation & Allergy. - 2005. - Vol. 4. - P. 2326.

247. Sun M.Y. The effects of interleukin-1 alpha and beta on prostaglandin production by cultured human fetal membranes / M.Y. Sun, A.S. Kent, M.N. Sullivan et. al. // Prostaglandins. 1993.- Vol. 46.- N 1.- P. 51-59.

248. Szekeres-Bartho J. Lymphocyte derived, progesterone - induced blocking factor corrects resorption in a murine abortion system / J. Szekeres-Bartho , G. Chaouat // Am. J. Reprod. Immunol. - 1990. - Vol., N 23. - P. 26-28.

249. Szekeres-Bartho J. Progesterone as an immunomodulatory molecule / J. Szekeres-Bartho, A. Barakonyi, G. Par et al. // Int. Immunopharmacol. -2001.-Vol. 1, N 6. —P. 1037- 1048.

250. Takeuchi S. Is production of blocking antibodies in successful human pregnancy an epiphenomen? / S. Takeuchi // Am.J.Reprod.Immunol.-1990. Vol.24, N 4.- P. 108-119.

251. Uchida H. Histone deacetylase inhibitor-induced glycodelin enhances the initial step of implantation / H. Uchidal, T. Maruyama, K. Ohta et al. // Human Reproduction. -2007. Vol.22, N.10. - P. 2615-2622.

252. Vanessa E. Murphy. Endocrine Regulation of Human Fetal Growth: The Role of the Mother, Placenta, and Fetus / Vanessa E. Murphy, R. Smith et al. // Endocrine Reviews. 2006. - Vol. 27, N.2. - P. 141-169.

253. Velazquez M. A. The role of IGF1 in the in vivo production of bovine embryos from superovulated donors / M.A.Velazquez, J.Zaraza, A.Oropeza et al. // Reproduction. 2009. - Vol. 137. - P. 161-180.

254. Vernon M.W. Studies on the surgical induction of endometriosis in the rat / M.W. Vernon, E.A. Wilson // Fertil. Steril. 1985. - Vol. 44, N 5. - P. 684-694.

255. Villar J. Preterm delivery syndrome: the unmet need / J. Villar, E.J. Ez-curra, V.G. de la Fuente, L. Canpodonico // Res. Clin. Forums -1994. -Vol. 16.-P. 9-33.

256. Weetman A.P. The immunology of pregnancy / A.P. Weetman // Thyroid. 1999. - Vol. 9. - P. 643 - 646.

257. Wegman T.G. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal reltionship: is successful pregnancy a TH-2 phenomenon / T.G. Wegman; H. Lin, L. Guilbert et al. // Immunol. Today. 1993. - Vol.14. - P.353-356.

258. Wendy V. Cytokine knockouts in reproduction: the use of gene ablation to dissect roles «of cytokines in reproductive biology / V. Wendy, L. Rebecca et al. // Human Reproduction. — 2008. Vol.14, N.2. - P.* 179 -192.

259. Wheeler T. Angiogenesis and the placental environment / T. Wheeler, C.L. Elcock, F.W. Anthony // Placenta. 1995. - Vol. 16. - P. 289-296.

260. Yallampalli C. Role and regulation1 of nitric oxide in the uterus during pregnancy and parturition / C. Yallampalli, Y.L. Dong, P.R.Cangula, L. Fang // J. Soc. Gynec. Investig. 1998. -N. 5. - P. 58 - 67.

261. Yin Xia. The biology of activin: recent advances in structure, regulation and function / Yin Xia, Alan L. Schneyer // Journal of Endocrinology. -2009.-Vol. 202.-P. 1-12.

262. Zeisler H. Concentrations of estrogens in patients with preeclampsia / Zeisler H., Firecek S., Hohlagschwantner M. et. al. // Wien. Klin. Woch-enscyr. -2002. Vol.114, N12.- P. 458-61.