Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Патогенетические аспекты невынашивания беременности ранних сроков

МАКЛЮК АЛИЯ МИХАЙЛОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2010

_ 0 ПГ||

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Дубровина Светлана Олеговна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Федорович Олег Казимирович

доктор медицинских наук, профессор Аксененко Виктор Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт- Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова»

диссертационного совета ри ГОУ ВПО Ростовском

государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан Юг.

Защита состоится

10 г. в час. на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Внутриматочная инфекция - установленная причина осложнений беременности (Ширшев C.B. 2002; Carolyn В., 2000; Arechavaleta-Velasco F., Koi H. et al., 2002; von Dadelszen P., Magee L.A., 2002; Goncalves L.F., Chaiworapongsa T. et al., 2002; Romero R., Chaiworapongsa T. et al., 2003). По данным R.L. Goldenberg с соавторами (2000), причиной 80% всех прерываний беременности в сроке до 30 недель является внутриматочная инфекция. Бактериальная инфекция может проникать в плаценту восходящим путем из нижних отделов генитального тракта либо гематогенным путем (Goncalves L.F., Chaiworapongsa Т., Romero R., 2002).

В первом триместре беременности хорион реагирует только на те микроорганизмы, которые повредили наружный слой и проникли в децидуальное или плацентарное ворсинчатое пространство (Abrahams V.M., BoIe-AIdo P., Kim Y.M., 2004). При этом внутриматочная инфекция, приводящая к хорионамниониту, активизирует выработку децидуальными и плацентарными клетками на фетопла-центарной поверхности провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкин-1а, интерлейкин-1(3, интерферон у, интерлейкины (ИЛ)-6 и -8 (Goldenberg R.L., Hauth J.C. et al., 2000; Crocker I.P., Barratt S., Kaur M., 2001). Множество исследований подтверждают тот факт, что повышение концентрации цитокинов является маркером субклинической внутриматочной инфекции (Greig P.S. et al., 1997; Wenstrom et al., 1998; Arntzen KJ. et al., 1998; Dollner H. et al., 2002; Murtha et al., 2007). Хотя, по данным литературы, ИЛ-6 секретируется трофобластом, способствуя успешной имплантации, и оказывает стимулирующее влияние на выработку ХГ (Ширшев C.B., 2002; Сухих Г.Т., Ванько JI.B., 2003). Кроме того, есть данные о том, что снижение концентрации ИЛ-2 в сыворотке крови во II триместре беременности - проспективный маркер гистологически подтверждаемого хорионамнионита (Gargano J.W. et al., 2008). Согласно исследованиям S.C. Perni с соавторами (2004), во время первого триместра беременности повышение ИЛ-lp, вероятно, является залогом успешной имплантации предположительно за счет повышения защиты против патогенов микроорганизмов, представленных в матке до зачатия и во время имплантации. Однако, по мнению N. Vitoratos с соавторами (2006), концентрации ИЛ-ip и ФНО-а в сыворотке крови женщин с неразвивающейся беременностью значительно выше по сравнению с показателями при неосложненном течении беременности и благоприятном исходе лечения угрожающего прерывания беременности инфекционного генеза. Однако авторы подчеркивают, что для окончательных выводов о роли этих факторов в прогнозе терапии угрожающего прерывания беременности инфекционного генеза необходимо большее количество исследований. Противоположные результаты исследований по поводу повышения (Daher S., Fonseca F., Ribeiro O.G., 1999) или, наоборот, понижения концентрации фактора некроза опухоли в начале или во время спонтанного прерывания беременности по сравнению с неосложненной беременностью опубликованы разными исследователями (Matalliotakis I., Sifakis S., Koumantaki Y., 1999). F. Gucer с соавторами в 2001 году опубликованы данные, свидетельствующие о том, что концентрация ФНО-а в сыворотке крови при уг-

рожающем состоянии с благоприятным исходом идентична таковой при неослож-ненном течении беременности.

В условиях нормального развития трофобласта и на фоне воспалительного процесса провоспалительные цитокины могут играть как негативную, так и позитивную роль в регуляции ангиогенеза в ранние сроки беременности (Naldini А., Carraro F., 2005). Так фактор некроза опухоли-a и интерферон-у - важнейшие медиаторы ангиогенеза в ранних сроках беременности в норме (van Nieuwenhoven A.L.V., Heineman MJ. et al., 2003; Croy B.A., Esadeg S. et al., 2003; Albieri A., Hoshida M.S., Gagioti S.M., 2005; Hayashi T., Matsuoka K. et al., 2006), причем ФНО-а повышает продукцию сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в первом триместре беременности (Naldini A., Carraro F., 2005). ИЛ-6 - также является проангиогенным цитокином в ранние сроки беременности (Naldini A., Pucci A. et al., 2003).

В больших концентрациях ИЛ-2, ФНО-а и интерферон у являются факторами, индуцирующими самопроизвольный аборт (Chaouat G., Ledee-Bataille N. et al.,

2004).

По мнению M. Plaisier (2009), существует корреляционная связь между вас-куляризацией децидуальной оболочки и экспрессией ангиогенных факторов, а также частотой самопроизвольных абортов. На ранних этапах плацентации в норме состояние относительной гипоксии индуцирует экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) трофобластом (Ahmed A., Dunk С. et al., 2000; Nagamatsu T., Fujii T., Kusumi M., 2004). Помимо СЭФР, важным паракрин-ным регулятором ангиогенеза в дедидуальной ткани и аутокринным медиатором функции трофобласта является фактор роста плаценты (ФРП) (Sherer D.M., Abulafia О., 2001; Plaisier M., 2007). По мнению S.T. Donald с соавторами (2007), аберрации в экспрессии ФРП как маркера, связанного с нарушениями имплантации и самопроизвольным прерыванием беременности ранних сроков, до сих пор не изучены.

СЭФР является сильным индуктором ангиогенеза, он взаимодействует с рецептором-1 СЭФР (Flt-1, VEGF-R1) и KDR (VEGFR-2), чтобы содействовать эн-дотелиальной клеточной пролиферации, миграции и сосудистой проницаемости. KDR общепризнанно является центральным рецептором СЭФР в ангиогенезе, в то время как Flt-1 играет поддерживающую роль. Во время беременности также формируется растворимый вариант Flt-1 (sFIt-1), который связывается с СЭФР и, таким образом, ограничивает его активность (Maynard S.E., Min J. et al., 2003).

Кортикотропин-ршшзинг гормон (CRH) играет важную роль как аутокрин-ный и паракринный регулятор иммунной системы (Gravanis A., Margioris A.N.,

2005). Было выявлено, что концентрация CRH значительно повышена в случаях спонтанных абортов (Madhappan В., Kempuraj D., Christodoulou S., 2003; Minas V., Jeschke U. et al., 2007).

Активин А локально вырабатывается плацентой и фетальными мембранами, достигая пика в 10 недель беременности (Lockwood G.M., Ledger W.L. et al., 1997). Существует мнение, что снижение его концентрации коррелирует с угрозой прерывания беременности и самопроизвольным абортом (Florio P., Severi F.M. et

al., 2007). С другой стороны, активны А участвует в воспалительном процессе, активируя моноциты (Erämaa М., Hurme М., Stenman U.H., 1992; Shao L. et al., 1992). Он немедленно выбрасывается в кровеносное русло после внутривенной инъекции липополисахаридов (Jones K.L., de Kretser D.M., Clarke I.J., 2004). Вероятно, активин А представляет собой компонент раннего воспалительного ответа (Phillips D.J., Jones K.L., Clarke I.J., 2005), воздействующий на ключевые модуляторы воспалительного процесса, такие как фактор некроза опухоли а, ИЛ-lß и ИЛ-6 (Jones K.L., de Kretser D.M., Clarke I.J., 2004). Было выявлено, что низкие концентрация активина А значительно стимулируют продукцию ИЛ-б и ИЛ-8 в амнионе, а высокие концентрации оказывают противоположное действие (Keelan J.A., Zhou R.L., Evans L.W., 2000). Однако существует иное мнение. В исследованиях S.E. Segerer с соавторами (2008) показано, что активин А значимо не изменяет продукцию про- и противовоспалительных цитокинов, тем не менее работает как цитокин, оказывающий эффект на моноциты, подобный воздействию декса-метазона. Таким образом, с одной стороны, активин А активно участвует в воспалительном каскаде, с другой стороны, является маркером благоприятного течения беременности.

Тем не менее, молекулярные механизмы, происходящие в фето-плацентарном комплексе, связанные со спонтанным абортом, глобально не изучены (Minas V., Jeschke U., Kalantaridou S.N., 2007).

Разноречивость данных по значимости для развития беременности представленных выше параметров, разноплановость и разнонаправленность их действия в различных условиях требует дальнейшего изучения. Подобные исследования могут способствовать расширению представлений о патогенетических механизмах невынашивания беременности инфекционного генеза, а также определить негативные предикторы исходов беременности.

Цель исследования

На основании изучения патогенетических аспектов угрозы прерывания беременности ранних сроков инфекционного генеза разработать прогностические маркеры неванашивания беременности.

Задачи исследования

1. Определить значимые инфекционные агенты в генезе невынашивания беременности ранних сроков.

2. Исследовать концентрации активина А, интерлейкинов 2 и 6, фактора некроза опухоли (ФНО-а) в сыворотке крови у женщин с физиологически протекающей беременностью, при угрожающем прерывании и неразвивающейся беременности ранних сроков.

3. Изучить концентрацию кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) в сыворотке крови у женщин с физиологически протекающей беременностью, при угрожающем прерывании и неразвивающейся беременностью ранних сроков.

4. Определить концентрации факторов роста (СЭФР, ФРП) и растворимой формы рецептора СЭФР (sFlt-1) в сыворотке крови у женщин с физиологически протекающей беременностью, при угрожающем прерывании и неразвивающейся беременностью ранних сроков.

5. На основании анализа полученных данных выявить прогностические маркеры развития угрозы прерывания и невынашивания беременности ранних сроков инфекционного генеза.

Научная новизна

В настоящей работе впервые:

- изучены концентрации факторов роста (СЭФР, ФРП и sFlt-1), активина А, ФНО-а, интерлейкинов 2 и 6, CRH в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением и угрозой прерывания беременности инфекционного генеза с различными исходами в первом триместре гестации;

- установлено, что благоприятным прогнозом для беременности ранних сроков, осложненной угрозой прерывания воспалительного генеза, является резкое падение концентрации факторов роста при незначительном снижении содержания растворимого рецептора sFlt-1 в сыворотке крови по сравнению с физиологическим течением беременности;

- выявлено, что для невынашивания беременности инфекционного генеза в первом триместре гестации характерна патологическая экспрессия факторов роста при снижении растворимого рецептора sFlt-lB сыворотке крови по сравнению с физиологическим течением гестации;

- установлена роль кортикотропин-рилизинг гормона в диагностике неблагоприятных исходов угрозы прерывания первого триместра беременности инфекционного генеза;

Выявленные корреляционные взаимосвязи между факторами роста и иммунологическими параметрами на системном уровне позволили разработать алгоритм прогнозирования невынашивания беременности инфекционного генеза в первом триместре беременности.

Практическая значимость

На основании клинико-лабораторных исследований разработаны маркеры прогнозирования неблагоприятного исхода угрозы прерывания беременности инфекционного генеза.

Выявлены маркеры, прогнозирующие развитие угрозы прерывания беременности на доклиническом уровне.

Полученные данные позволят сформировать группу риска женщин с развитием угрозы прерывания беременности в первом триместре и прогнозировать возможный исход данной беременности, а также своевременно назначить превентивную терапию, повысив эффективность лечебных мероприятий.

Положения, выносимые на защиту

1. К значимым для развития осложнений I триместра беременности патогенным микроорганизмам относятся Chlamydia trachomatis и Trichomonas vaginalis, а при отсутствии инфекций, передаваемых половым путем, сочетание нескольких условно-патогенных возбудителей.

2. При развитии осложнений I триместра беременности инфекционного генеза формируется реакция организма в ответ на воспалительный процесс, выражающаяся в повышении концентрации интерлейкинов 2 и 6 в сыворотке крови.

3. Для угрозы прерывания беременности I триместра инфекционного генеза независимо от исхода характерно снижение уровней ФНО-а и активина А в сыворотке крови по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

4. При угрозе прерывания беременности I триместра с благоприятным исходом уровни ФРП, CRH и СЭФР достоверно ниже по сравнению с физиологическим течением гестации. Для угрозы прерывания беременности с неблагоприятным исходом характерно достоверное повышение СЭФР и CRH и незначительное снижение уровня ФРП.

5. Физиологическое течение беременности происходит при высоком уровне sFlt-1 в сыворотке крови. Для неразвивающейся беременности и угрозы прерывания беременности с неблагоприятным исходом характерны низкие значения данного показателя.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации внедрены в работу гинекологического и отделения патологии беременности клиники ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития РФ. Используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей акушеров-гинекологов Южного Федерального Округа.

Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, студенческих семинарах, конференциях.

Апробация диссертации

Материалы диссертации представлены на XI Всероссийском форуме «Мать и дитя» (г. Москва, 2010), на семинаре «Репродуктивное здоровье человека» (г. Ростов-на-Дону, 2010), XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (г. Москва, 2010), на тематическом научно-практическом семинаре для врачей акушеров-гинекологов, репродуктологов, специалистов перинатальных центров ЮФО (г. Ростов-на-Дону, 2010). Основные результаты работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития РФ.

Публикации

Материалы диссертации изложены автором в 7 печатных работах, из них в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК МО и науки РФ - 3.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа представлена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 9 рисунками и 5 фотографиями. Библиографический указатель включает 191 работу, из них 61 на русском и 130 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика материала и методы исследования

Для решения поставленных задач было проведено обследование беременных женщин в сроке до 12 недель с угрозой прерывания беременности или с неразвивающейся беременностью инфекционного генеза, а также пациентки с физиологическим течением беременности. Общий объём выборки составил 106 человек. Последовательность и кратность исследований у каждой беременной были одинаковыми. Все пациентки были проинформированы о проводимом исследовании, добровольно подписывали информационное согласие на обследование, одобренное локально-этическим комитетом.

Работа выполнена на базе гинекологического и отделения патологии беременности ФГУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития РФ.

При сборе анамнеза обращалось внимание на наличие клинических признаков угрозы прерывания. Изучался наследственный и семейный анамнез, паритет родов, абортов, особенности течения постабортных и послеродовых периодов, перенесенные гинекологические заболевания. Особое внимание уделялось инфекционному статусу пациенток до наступления беременности и в течение периода гестации. Необходимо отметить, что из обследования были исключены пациентки с выявленными иными причинами невынашивания беременности: эндокринной, генетической патологией, АФС, патологией формы матки, а также беременные, отказавшиеся участвовать в исследовании.

Все обследованные ретроспективно разделены на 4 клинические группы. В первую группу (группа контроля) вошли беременные с физиологическим течением гестации (п=26), наблюдавшиеся по программе «Акушерский мониторинг». Вторая группа сформирована из беременных с угрозой прерывания, беременность у которых была сохранена (п=35). Третью группу составили пациентки, поступившие в гинекологическое отделение с диагнозом «неразвивающаяся беременность» (п=21). Четвертая группа сформирована из женщин (п=24), поступивших в гинекологическое и отделение патологии беременности с признаками угрозы прерывания, у которых, несмотря на проводимую сохраняющую терапию, беременность не состоялась в развитии.

Из катамнеза пациенток II группы (35 человек) нами было прослежено дальнейшее течение беременности. Из них повторная госпитализация для проведения курса сохраняющей терапии потребовалось 20 женщинам. Все беременности закончились рождением живых детей. У 3 пациенток (8,6%) беременность закончилась преждевременными родами в сроке 35-36 недель, у 32 (91,4%) беременность завершилась родами в сроке 38-41 недель. У 7 (20%) женщин роды были путем операции кесарева сечения, у 28 (80%) - через естественные родовые пути.

Пациенткам, находившимся на стационарном лечении в гинекологическом и отделении патологии беременности, проводилась терапия согласно отраслевым (2006) и национальным стандартам (2006), в комплекс терапии входили спазмолитические препараты (дротаверина гидрохлорид, папаверина гидрохлорид), соче-танная гормонотерапия (дидрогестерон от 20-40 мг/сутки, гонадотропин хориони-

ческий 500-1500 ЕД с учетом срока беременности), антифибринолитики (транек-сановая кислота) по показаниям. Необходимо подчеркнуть, что пациентки II и IV группы получали одинаковую схему терапии.

Диагностика угрозы прерывания беременности основывалась на данных акушерского обследования и ультразвукового исследования.

Жалобы на боли внизу живота предъявляли во II группе 34 женщины (97,1%), в III группе - 9 (42,9%) и в IV группе - 17 (70,8%). Кровянистые выделения во II группе отмечены у 22 беременных (62,9%), в III группе - у 8 (38,1%), в IV группе - у 14 пациенток (58,3%). Беременные, включенные в I группу, жалобы не предъявляли.

В контрольной группе патологии при ультразвуковом исследовании выявлено не было. В III группе УЗИ явилось подтверждением диагноза неразвивающейся беременности. Во II группе низкая плацентация отмечена у 7 пациенток (20%), отслойка хориона - у 8 (22,9%), локальное сокращение миометрия у 5 больных (14,3%), что свидетельствует о значительно выраженных ультразвуковых признаках угрожающих явлений в данной группе. В IV группе отслойка хориона была выявлена в 20,8% (5 человек), локальное сокращение миометрия в 12,5% (3 человека).

Хронический эндометрит в анамнезе был в I группе у 5 (19,2%) женщин, во II группе - у 19 (52,2%), в III группе — у 9 (42,9%) и в IV группе - у 8 (33,3%). ИППП в анамнезе отмечены в I группе у 3 (11,5%) женщин, во II группе — у 12 (34,3%), в III группе —у 6 (28,6%) и в IV группе —у 12 (50,0%).

Ультразвуковое исследование проводили на аппарате «Siemens Acusón Antarens Premium edition» (Германия) с частотой датчика 5-10 МГц согласно имеющимся протоколам для первого триместра.

Гистологическое исследование соскобов, полученных при выскабливании стенок полости матки у беременных с неразвивающейся беременностью, проводилось по общепринятой методике. Гистологические срезы делались серийно, гистохимической окраской (гематоксилином-эозином).

С целью установления инфекционного статуса пациенток использовались следующие методы: бактериологический, полимеразной цепной реакции, иммуноферментного анализа.

При культуральном исследовании определяли видовой и количественный состав всех ассоциатов микроценоза изучаемых образцов. Посев материала проводили с использованием специальных сред фирм bioMerieux (Франция), Orion Diagnostica (Финляндия), Bio-Rad (Франция) для выделения облигатных и факультативных анаэробов, микроаэрофилов, включая генитальные микоплазмы, гарднереллы, грибы и трихомонады. Забор и транспортировку исследуемого материала выполняли с использованием набора для транспортировки аэробных и анаэробных бактерий Portagem Amies Agar ± Swab фирмы bioMerieux, содержащего стерильный аппликатор с ватным тампоном и пробирку с транспортной средой Portagem Amies Agar. Для создания анаэробных и микроаэрофильных условий использовали анаэростаты GENbox фирмы bioMerieux и GasPak Anaerobic System фирмы Becton Dickinson и

газогенерирующие пакеты с палладиевыми катализаторами, создающими соответствующие микро- или анаэробные условия культивирования. Видовую идентификацию, выделенных возбудителей проводили с помощью компьютерной программы и идентификационных наборов фирмы Becton Dickinson BBL Crystal Systems.

Метод полимеразной цепной реакции использовали для выявления таких патогенов как С. trachomatis, U. urealiticum, M.hominis, M. genitalium, N. gonorrhoeae с помощью наборов реагентов производства ФГУ НИИ эпидемиологии «АмплиСенс» (г. Москва).

Определение антигена Chlamydia trachomatis проводили тест-системами «ВектоХлами - антиген - стрип» D-1960 для иммуноферментного анализа фирмы «ВекторБЕСТ» (Россия, г. Новосибирск).

Определение содержания цитокинов в сыворотке крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Реакцию проводили согласно рекомендациям производителя. IL-2, IL-6, ФНО-а, с использованием наборами фирмы BENDER MEDSYSTEMS (Европа), уровень исследуемых параметров выражали в пг/мл.

Определение содержания активина А проводилось с использованием наборов OBI (США), уровень выражали в нг/мл, определение содержания - СЭФР и ФРП с использованием наборов BIOSOURCE (USA), уровень выражали в пг/мл, определение содержания - sFlt-1 (sVEGFR-1) с использованием наборов фирмы BENDER MEDSYSTEMS (Европа) по прилагаемой к наборам инструкции, уровень выражали в нг/мл. Определение содержания кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) проводилось с использованием наборов ВАСНЕМ GROUP (USA) по прилагаемой к наборам инструкции, уровень выражали в нг/мл. Учет реакции проводили на многофункциональном программируемом счетчике для иммунологических исследований с компьютером и программным обеспечением 1420 Multilabel Counter (Финляндия).

Статистическая обработка исходных рядов признаков осуществлялась с использованием лицензионных пакетов Attestât 7.3, MedCalc, Microsoft Excel 2003, Statistica 6.0. Анализ полученных данных предусматривал последовательное выполнение нескольких этапов. 1. Проверка распределения исходных переменных на нормальность критерием Колмогорова-Смирнова. 2. Рассчитывались дескриптивные статистики - медиана, 1-й и 3-й квартили (Me; 25, 75 %о). 3. Статистическую значимость различий между группами определяли по показателю Спирмена, различия считали статистически значимыми при р< 0,05. 4. Для измерения тесноты связи между показателями были рассчитаны коэффициенты корреляции (г). 5. Для сравнения межгрупповых различий использовали парный критерий Вилкоксона. 6. С целью определения диагностической чувствительности и специфичности параметров анализировались Roc-кривые.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст больных в I группе составил 28,33±3,03, в группе с угрожающим абортом 31,60±3,7, в III группе 29,44±4,73 и в IV группе 30,71±4,98.

С целью выявления состояния микробиоценоза и наличия связи между различными биотопами в организме женщины с верифицированной урогенитальной инфекцией и осложненным течением беременности, нами проведено обследование микроценоза генитального тракта здоровых беременных и пациенток высокого перинатального риска.

Таблица 1

Структура ИППП в обследуемых клинических группах

Возбудители niiim Клинические группы

I группа (п=26) II группа (п=35) III rpviina (п=21) IV группа (п=24) AM1 (л=72)

С. trachomatis* 3(11,5%) 6(17,1%) 14 (66,7%) 9 (37,5%) 34 (47,2%)

T.vaginalis - 5 (14,3%) 12 (57,1%) 8 (33,3%) 29 (40,3%)

М. hominis** - 3 (8,6%) 7 (33,3%) 4 (16,7%) 14(19,4%)

N. gonorrhoeae - - - - -

Условно-патогенная флора** 17 (65,4%) 27 (77,1%) 21 (100%) 21 (87,5%) 69 (95,8%)

1 - женщины, наблюдавшиеся по программе «Акушерский мониторинг» * - диагноз установлен по результатам как минимум 2-х анализов на С. trachomatis ** - при значимой степени роста (>103)

Сопоставимость полученных результатов обследования на инфекции, передаваемые половым путем, во II, III и IV группах (таблица 1) позволила для наглядности объединить их в одну. Для большей убедительности представленных данных ретроспективно по результатам наблюдения пациенток в программе «Акушерский мониторинг» нами проанализированы 72 амбулаторные карты пациенток с неразвивающимися беременностями и с угрозой прерывания первого триместра воспалительной этиологии в период с 2004 по 2009 год. Таким образом, общее количество больных с осложненным течением беременности составило 152.

Таблица 2

Структура ИППП в обследуемых клинических группах

Клинические группы

I группа Пациен тки с

Возбудители ИШШ осложненным течением

(п=26) беременности (п=152)

С. trachomatis* 3 (11,5%) 63 (41,45%)

"¡".vaginalis - 54 (35,53%)

М. hominis** - 28(18,4%)

N. gonorrhoeae - -

Условно-патогенная флора** 17(65,4%) 138 (90,8%)

* - диагноз установлен по результатам как минимум 2-х анализов на С. trachomatis ** - при значимой степени роста (>103)

Таблица 3

Структура условно патогенной микрофлоры в обследуемых клинических группах

Результаты микробиологических исследовании Клинические группы

I группа (n=26) Пациентки с осложненным течением беременности (п=152)

Streptococcus spp. 1 (3,8%) 9 (5,9%)

Staphylococcus spp. - 22 (14,5%)

Actinomyces spp. 7 (26,9%) 35 (23,02%)

Corynebacterium spp. 9 (34,6%) 67 (44,07%)

Enterococcus spp. - 37 (24,3%)

Enterobacteriacae - 10(5,6%)

Neisseria spp. - 6 (3,9%)

Candida spp. 3(11,5%) 45 (29,6%)

Наиболее благоприятный микробный пейзаж отмечен в группе с физиологическим течением беременности. Изучение показателей микробиоценоза у беременных II, III, IV подгрупп, в отличие от обследуемых I группы с физиологическим течением беременности, выявило абсолютное отсутствие пациенток с нормальным состоянием микрофлоры генитального тракта. Изменения микрофлоры влагалища и цервикального канала в этих подгруппах сопровождались преимущественно воспалительной реакцией (вагиниты, цервициты).

Из представленных в таблице 2 данных видно, что практически каждая вторая пациентка во II группе страдала хламидийной инфекцией и каждая третья трихомонадной. Сочетание хламидиоза и трихомониаза отмечено у 19 (12,5%) числа пациенток, трихомониаза и микоплазмоза — у 7 (4,6%), микоплазмоза и хламидиоза также у 7 (4,6%). Хламидиоз в сочетании с трихомониазом и

микоплазмозом встречался у 1 пациентки. У 44 (28,94%) инфекция, передаваемая половым путем, не была выявлена.

Согласно данным таблицы 3, как в случаях с осложненной беременностью, так и при нормально протекающей беременности чаще всего из условно-патогенной флоры определялись представители семейства Corynebacterium и грибы рода Candida. При этом для группы сравнения характерно преимущественно определение в бактериальном посеве одного возбудителя в отличие от пациенток с осложненным течением беременности, когда высевались 2 и более возбудителя. Всего у 63 (41,44%) из числа 152 обследованных женщин выявлены 2 и более возбудителя при микробиологическом исследовании. В этом случае у них также наиболее частым было сочетанием коринобактерий и стафилококков - у 9 пациенток (14,28%), актиномицетов и коринобактерий - у 7 (11,1%), стрептококков и коринобактерий также у 7 (11,1%).

С нашей точки зрения интересным представляется, во-первых, какая инфекция, передаваемая половым путем, определялась у группы больных с осложненной беременностью со степенью роста условно-патогенной флоры менее 103. Таких пациенток было 24. Согласно проведенному анализу у 17 пациенток был выявлен хламидиоз, а у 7 трихомониаз. Во-вторых, в случаях, когда ИППП не определялось при осложненной беременности (44 пациентки), какая флора присутствовала в бактериологическом посеве. В этом случае у них также наиболее часто определяемыми были коринобактерии (у 16 пациенток - 36,36%) и актиномицеты (8 пациенток — 18,18 %).

Наши данные свидетельствуют о том, что ведущую роль в развитии осложнений беременности в I триместре играет инфекция, передаваемая половым путем. При ее отсутствии на первый план выходит условно-патогенная флора (чаще коринебактерии и актиномицеты). Причем значение имеет не конкретный возбудитель, а сочетание нескольких патогенных микроорганизмов.

Данные гистологических исследований представлены в таблице 4.

Таблица 4

Структура гистологической картины соскобов из полости матки при неразвивающейся беременности у пациенток обследуемых _ клинических групп_

Результаты гистологического ИССЛСДОПЯШ1Я Клинические группы

III группа (ir=21) IV группа (п=24)

Отек ворсин и стромы 5 (23,8%) 5 (20,8%)

Очаги фибринолиза 4 (19%) 6(25%)

Хориоамнионит - 2 (8,3%)

Некроз - 3 (12,5%)

Децидуит, виллузит гнойный - 2 (8,3%)

негиойный 9 (42,9%) 9 (37,5%)

Эндометрит 2 (9,5%) 3 (12,5%)

Уровень ИЛ-2 в группе контроля составил 14,195 (4,800;38,045) нг/мл, во II группе - 24,150 (5,315;35,035) нг/мл, в III группе - 20,730 (12,273; 26,59) нг/мл, у женщин IV группы - 27,900 (15,580;39,02) нг/мл. ИЛ-6 определялся на уровне 0,989 (0,770; 1Д53) нг/мл в I группе, во II группе - 1,040 (0,755; 1,555) нг/мл, в III группе - 0,790 (0,508;1,224) нг/мл, в IV пациенток - 1,046 (0,795;1,320) нг/мл (рисунок 1).

Несмотря на отсутствие статистически значимых отличий, следует отметить факт повышения ИЛ-2 при угрозе прерывания беременности по сравнению с нормой в группе с сохранением беременности в последующем. Объяснить это можно защитной реакцией организма в ответ на инфекционный процесс, необходимой для пролонгирования беременности. Для пациенток с установленной неразвивающейся беременностью (III группа) характерны более низкие цифры ИЛ-2 в сыворотке крови по сравнению с пациентками с угрожающими явлениями и сохраненной беременностью (II группа), но выше, чем при физиологически протекающей беременности.

Что касается угрозы прерывания беременности I триместра воспалительного генеза с неблагоприятным исходом (IV группа), то наиболее высокие цифры ин-терлейкина-2 характерны именно для этих пациенток. Вероятно, наибольшее повышение ИЛ-2 связано с наличием выраженного воспалительного процесса, приводящего, в конечном итоге, к прекращению развития беременности.

' 35...........................................

| пг/мл

27,!

24,15

ИЛ-2

1,2 1Д 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6

пг/мл

1,04

0,99

0,79

1,05

ИЛ-6

■ I группа ■ II группа ■ III группа ■ IV группа

Рис. 1 Содержание ИЛ-2 и ИЛ-6 в сыворотке крови женщин обследуемых клинических групп.

Подобные тенденции имеет и ИЛ-6 (рисунок 1), за исключением группы пациенток с неразвивающейся беременностью, где отмечается даже уменьшение концентрации в сыворотке крови этого интерлейкина по сравнению с группой нормы.

Таким образом, при развитии воспалительного процесса в I триместре беременности формируется ответная реакция организма, характеризующаяся повышением концентрации интерлейкинов 2 и 6 в сыворотке крови. При этом максимальные значения интерлейкинов отмечены в группе пациенток с угрозой прерывания беременности, у которых, несмотря на проводимую терапию, беременность перестала развиваться в последующем. При неразвивающейся беременности кон-

центрация интерлейкинов ниже по сравнению с группами с угрозой прерывания, что можно объяснить снижением выраженности общей реакции и преобладанием локальных, ограниченных процессов в полости матки и миометрии.

Полученные нами результаты совпадают с мнением G. Chaouat с соавторами (2004), считающими, что высокие концентрации интерлейкина-2 сопутствуют самопроизвольному прерыванию беременности.

По мнению Н.К. Тетруашвили (2000), уровень ИЛ-6 является чувствительным тестом угрозы прерывания беременности при бактериально-вирусной уроге-нитальной инфекции. Наши данные свидетельствуют лишь о тенденции к увеличению ИЛ-6 при развитии осложнений в I триместре беременности на фоне воспалительного процесса. Раннее повышение ИЛ-6 и ИЛ-8 может быть дополнительным усилием по предотвращению апоптоза клеток трофобласта, которые на более позднем этапе являются факторами, стимулирующими апоптоз (Abrahams V. М„ AJdo Р. В. et al., 2008).

Анализ содержания ФНО-а выявил (таблица 5, рисунок 2), что при угрозе прерывания беременности в I триместре с благоприятным исходом (II группа) уровень данного показателя в сыворотке крови пациенток достоверно (р=0,0068) -в 8 раз ниже, чем при неосложненной беременности (I группа). Та же тенденция отмечена и при угрозе прерывания беременности с неблагоприятным исходом, хотя эти различия не являются статистически значимыми (р=0,073). Наименьшее снижение ФНО-а зафиксировано в сыворотке крови пациенток с неразвивающейся беременностью, однако и в данном случае статистически недостоверное (р=0,527). Выявленные различия между медианами значений ФНО-а II и IV групп в связи с отсутствием статистической достоверности (р=0,303), не могут быть использованы для разработки диагностического правила, позволяющего предполагать у пациентки с угрозой прерывания беременности ранних сроков дальнейший исход беременности. Таким образом, наши данные о характере изменений ФНО-а при угрозе прерывания беременности совпадают лишь с данными I. Matalliotakis с соавторами (1999), выявившими понижение концентрации фактора некроза опухоли в начале или во время спонтанного прерывания беременности по сравнению с неосложненной беременностью.

Таблица 5

Содержание ФНО-а (пг/мл) в сыворотке крови женщин обследуемых клинических групп

Цитокии Клинические группы

I групп» (п-26) II группа (п=35) III группа (п=21) IV группа (п=24)

ФНО-а 29,230 (15,365;33,330) 3,635* (0,204; 28,025) 23,020 (6,664; 33,040) 8,025 (0,349; 31,435)

Условные обозначения статистически обоснованных различий р<0,01 *- с показателями женщин I группы

30

20

10

пг/мл 29,230

23,020

...........8,025......................

3,635

ФНО-а

ii группа u II группа ■ III группа 1IV группа J

Рис. 2 Содержание ФНО-а в сыворотке крови женщин обследуемых клинических

групп.

Иное мнение о ФНО-а как о факторе, способствующем самопроизвольному аборту, высказывает G. Chaouat (2004). Есть научное сообщение о том, что его уровень не отличается как при физиологическом течении беременности, так и при угрозе ее прерывания (Gucer F., Balkanli-Kaplan Р. et al., 2001). To есть, несмотря на заинтересованность ученых в исследовании роли ФНО-а в осложнениях беременности, его значение так до конца и не установлено, что, безусловно, требует дополнительного изучения.

Уровень активина А составил 1,850 (1,330;4,530) нг/мл в 1 группе, во II группе пациенток - 1,250 (0,571 ;2,050) нг/мл, в III группе - 1,270 (0,640;2,820) нг/мл, в IV группе- 0,674 (0,338; 1,373) нг/мл.

Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между группами при сравнении уровней активина А, отмечено снижение концентрации этого ци-токина во всех группах с осложненной беременностью. Причем наименьшие цифры активина А отмечены при неразвивающейся беременности.

Отсутствие достоверных различий между группами, к сожалению, не позволило использовать активин А для определения диагностического правила, свидетельствующего, во-первых, о доклинических признаках угрозы прерывания беременности, во-вторых, о прогнозируемой неэффективности сохраняющей терапии.

Полученные нами данные, с одной стороны, подтверждают мнение различных авторов о возможности использовать снижение активина А как специфический маркер выявления доклинических проявлений спонтанного аборта (Muttukrishna S., Jauniaux Е. et al., 2002; Prakash A., Laird S. et al., 2005; Florio P., Severi F.M. et al., 2007). С другой, наименьшие значения активина А при неразвивающейся беременности свидетельствуют о его роли как важного медиатора развития плаценты и децидуализации в раннем эмбриональном периоде (Jones R.L., Salamonsen L.A. et al., 2002).

По результатам нашего исследования концентрация сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке крови женщин с угрожающими явлениями и благоприятным исходом беременности (II группа) достоверно ниже (в 9,5 раз) по сравнению с группой с физиологическим течением гестации (таблица б, рисунок 3). В то же время, в IV группе пациенток аналогичный показатель достоверно выше в 13,4 раза в сравнении со II группой. Обращает на себя внимание тот факт, что при неблагоприятном исходе, несмотря на проводимую терапию, угрожающего состояния беременности концентрация сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке крови до начала терапии имеет тенденцию к повышению по сравнению с нормой в отличие от пациенток с благоприятным исходом беременности при угрожающих явлениях, когда до начала лечения СЭФР максимально низкий в сравнении с неосложненным течением беременности.

Таблица 6

Содержание СЭФР (пг/мл) в сыворотке крови пациенток обследуемых клинических групп

Факторы роста Клинические группы

I группа (п=26) II группа (п=35) III группа (п=21) IV группа (п=24)

СЭФР 17,815 (10,030;27,570) 1,880* (0,203;14,980) 12,935 (0,349;50,375) 21,400** (13,210 ;3 7,680)

Условные обозначения статистически обоснованных различий р<0,01 * - с показателями женщин I группы ** - с показателями женщин II группы

Что касается неразвивающейся беременности, то по результатам нашего исследования отмечается некоторое статистически незначимое снижение концентрации СЭФР по сравнению с нормально протекающей беременностью.

Падение концентрация СЭФР при угрожающем состоянии беременности с благоприятным исходом, вероятно, и обусловливает состояние угрозы прерывания за счет нарушения ангиогенеза. Видимо, и имеющее место, по результатам нашего исследования, снижение уровня ФНО-а при осложнениях беременности также связано с ангиогенным влиянием ФНО-а (van Nieuwenhoven A.L.V., Heineman M.J., Faas M.M., 2003; Cray B.A., Esadeg S. et al., 2003; Albieri A., Hoshida M.S. et al., 2005; Hayashi Т., Matsuoka K. et al., 2006). Причем ФНО-а, по данным литературы, повышает продукцию сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в первом триместре беременности (Naldini A., Carraro F., 2005). Следовательно, можно утверждать, что при угрозе прерывания воспалительного генеза с благоприятным исходом снижение концентраций СЭФР и ФНО-а носит взаимосвязанный характер.

25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0

пг/мл 21,400 Ж Jig

1/.815

1,880 1 ! i

СЭФР

11 группа ПII группа

I группа Ш IV группа

Рис. 3 Содержание СЭФР в сыворотке крови женщин обследуемых клинических

групп.

В 2009 году М. Plaisier с соавторами были опубликованы данные об экспрессии факторов роста и протеаз в первом триместре спонтанных абортов: констатировано увеличение СЭФР в decidual secretory endometrium (DSE), decidua parietalis (DP) и decidua basalis (DB) при потерях беременности по сравнению контрольными образцами. При этом плотность сосудов была ниже в DP и DB по сравнению с нормой, но сосуды были с большей окружностью. Уменьшенная плотность сосудов и увеличенная васкулярная поверхность в DP и DB, по мнению авторов, могла иметь место из-за измененного баланса между факторами, регулирующими ангиогенез, что подтверждено в других работах (Nagy J.A., Dvorak A.M., Dvorak H.F., 2003; Adams R.H., Alitalo K., 2007). Различия васкуляризации между контролями и прерванной беременностью напоминало различия между ранней и поздней васкуляризацией первого триместра, соответственно, можно полагать, что слишком быстрое созревание васкуляризации связано с патогенезом невынашивания (Plaisier М. et al., 2007). Таким образом, преждевременное созревание может позволить доступ материнской крови в межворсинчатое пространство слишком рано при развитии беременности (Greenwold N., Jauniaux Е. et al., 2003; Jauniaux E., Burton G.J., 2005). Это могло привести к увеличению уровня кислорода с последующим чрезмерным оксидативным стрессом, который способен модулировать экспрессию протеиназ и ангиогенных факторов (Kingdom J.С., Kaufman P., 1997; Burton GJ., Jauniaux E., Watson A.L., 1999; Sharkey A.M., Day K. et al., 2000; Zhang E.G., Smith S.K. et al., 2001). Следовательно, еще на самых ранних этапах развития беременности можно наблюдать различия СЭФР при угрозе прерывания с неблагоприятным и благоприятными исходами. То есть, у пациенток IV группы исход беременности, несмотря на усилия по ее сохранению, предрешен за счет изменений в развитии сосудов и экспрессии факторов роста, связанных с оксидативным стрессом.

Анализ содержания плацентарного фактора роста в сыворотке крови показал (таблица 7), что у пациенток, беременность которых протекала с клиническими признаками угрозы прерывания, при этом с благоприятным исходом, уровень

ФРП был достоверно ниже (р<0,01) - в 2,3 раза по сравнению с таковым в группе с физиологическим течением беременности.

В тоже время в сыворотке крови беременных IV группы, беременность которых перестала развиваться, несмотря на проводимую терапию, уровень фактора роста плаценты был в 2,7 раза выше, чем во II группе с благоприятным исходом (р<0,05).

При неразвивающейся беременности происходит незначительное статистически незначимое (р=0,734) повышение ФРП по отношению к группе с нормальной беременностью, что может быть объяснено, вероятно, как и при в случаях с СЭФР только при исследовании данных параметров на локальном уровне.

Таблица 7

Содержание ФРП (пг/мл) в крови пациенток исследуемых клинических групп

Факторы роста Клинические группы

1 группа (п=26) 11 rpvnna (п=35) 111 группа (11=21) IV группа (п=24)

ФРП 31,020 (27,840;48,600) 9,600* (4,035; 16,480) 34,780** (16,360;50,200) 26,480°° (9,300;83,070)

Условные обозначения статистически обоснованных различий р<0,01 * - с показателями женщин I группы ** - с показателями женщин II группы

Условные обозначения статистически обоснованных различий р<0,05 °° - с показателями женщин II группы

Таким образом, для благоприятного исхода беременности до начала терапии угрожающих явлений характерно резкое снижение концентраций факторов роста (СЭФР и ФРП) по сравнению с неосложненной беременностью.

По данным литературы, несмотря на то, что ФРП - наиболее значимый фактор в децидуапьной оболочке матки в неполном первом триместре (Plaisier М., Rodrigues S. et al., 2007), он не вовлечен в патогенез несостоявшихся выкидышей (Plaisier М., Dennert I. et al., 2009). Собственно, при неразвивающейся беременности мы также практически не нашли различий по отношению к контролю, поскольку выраженные изменения были только при угрозе прерывания с благоприятным исходом.

При анализе концентрации sFlt-1 в сыворотке крови (таблица 8, рисунок 4) установлено, что у пациенток с угрозой прерывания и пролонгированием беременности (II группа) его уровень достоверно (р<0,01) выше (более чем 1,8 раза) по сравнению с женщинами с угрожающими явлениями и неразвивающейся беременностью в последующем (IV группа).

Таблица 8

Содержание $Р1Ы (нг/мл) в сыворотке крови женщин обследуемых клинических групп

Факторы роста Клинические группы

I группа (п=26) II группа (п=35) III группа (п=21) IV группа (п=24)

sFlt-1 0,558 (0,440;0,692) 0,389** (0,292;0,657) 0,220°° (0,130;0,612) 0,214* (0,187;0,266)

Условные обозначения статистически обоснованных различий р<0,01 *- с показателями женщин I группы **- с показателями женщин IV группы

Условные обозначения статистически обоснованных различий р<0,05 00 - с показателями женщин I группы

sFlt-1

[ ЯI группа II группа В III группа ЯIV группа") Рис. 4 Содержание sFlt-1 в сыворотке крови женщин обследуемых клинических

групп.

Резкое снижение sFlt-1 в сыворотке крови отмечено у всех пациенток исследуемых групп по отношению к контрольной группе. При неразвивающейся беременности выявлено достоверное снижение содержания sFlt-1 (р<0,05) по сравнению с группой контроля в 2,5 раза. В группе пациенток с угрожающими явлениями и неблагоприятными исходами беременности было наиболее выраженное, в 2,6 раза падение уровня sFlt-1 (р=0,001) по сравнению с группой контроля. При угрожающих явлениях и сохранении беременности отмечено наименее выраженное, статистически незначимое (р=0,143) снижение концентрации sFlt-1 в сыворотке крови по отношению к группе норма. Полученные результаты указывают, что физиологическое развитие беременности происходит при высоком уровне sFlt-1 в сыворотке крови. Прерывание беременности, несмотря на проводимую терапию, и неразвивающаяся беременность протекают при низких значениях данного показателя. М. Plaisier (2009) при анализе антигена Flt-1 в децидуальной оболочке неразвивающихся беременностей было отмечено повышение рецептора в децидуальной оболочке. Известно, что sFlt-1 и Flt-1 оказывают противоположную регулирующую роль в сигнальной трансдукции сосудисто-эндотелиального

фактора роста на ранних сроках беременности (Maynard S.E., Min J. et al, 2003). Отсюда для ранних сроков беременности вполне логичны полученными нами результаты. Учитывая достоверность различий, уровень sFlt-1 в сыворотке крови, определяемый до начала терапии, также может быть маркером неблагоприятного прогноза для угрозы прерывания беременности.

Таким образом, у пациенток II группы отмечалось снижение всех факторов ангиогенеза по сравнению с группой контроля. Для неразвивающейся беременности характерно повышение ФРП и нерезкое снижение СЭФР. При неблагоприятном исходе угрожающего состояния беременности отмечена противоположная ситуация - снижение ФРП и повышение СЭФР. В то же время отмечалось достоверное снижение уровня sFlt-1 в сыворотке крови пациенток III и IV групп по сравнению с группой нормы.

Уровень CRH в сыворотке крови (таблица 9) во II группе был достоверно ниже (р<0,01), практически в 1,5 раза, чем в сыворотке крови пациенток контрольной группы при физиологическом течении беременности. При этом аналогичной зависимости в остальных изучаемых группах не обнаружено. Обращает на себя внимание достоверное повышение CRH в III и IV группах обследуемых в 1,2 и 1,3 раза, соответственно, по отношению к группе с сохраненной беременностью.

Возможно повышение CRH в сыворотке крови при неблагоприятном исходе угрозы прерывания беременности является фактором усиления апоптоза, в конечном счете приводящего к прекращению развития беременности. Полученные нами данные совпадают с мнением P.C. Arck о повышении CRH в случаях спонтанных абортов (Arck P.C., Rose М., Hertwig К. et al., 2001).

Таблица 9

Содержание CRH (нг/мл) в сыворотке крови женщин обследуемых клинических

групп

Гормон Клинические группы

I группа (п=26) II группа (п=35) III группа (п=21) IV группа (п=24)

CRH 19,820 (18,080;20,810) 15,950* (14,410;17,745) 18,410** (17,210;21,470) 21,420°° (17,795;22,70)

Условные обозначения статистически обоснованных различий р<0,01 *- с показателями женщин I группы **- с показателями женщин II группы 00 - с показателями женщин II группы

Таким образом, для неблагоприятного исхода беременности, несмотря на проводимую сохраняющую терапию, характерно повышение концентрации кор-тикотропин-рилизинг гормона в сыворотке крови по сравнению с нормально протекающей беременностью. В случаях с благоприятным исходом угрозы прерывания беременности до начала терапии CRH, напротив, снижается.

Для того чтобы более наглядно представлять, какие же наиболее значимые параметры, отличающие обследуемые группы между собой, получены в нашем

исследовании, был проведен корреляционный анализ между группами, давший следующие результаты.

При сравнении данных, полученных в группе с физиологически протекающей беременностью, с результатами II группы выявлено, что идеальным маркером для дифференцировки групп норма/угроза является уровень ФРП <21,38 пг/мл. Чувствительность его составляет 88,57% (95% С1 = 73,3 - 96,8) при высокой специфичности - 94,44% (95% С1 = 72,7 - 99,9). Предсказательная ценность положительного теста 96,9% (95% С1 = 83,8 - 99,9), предсказательная ценность отрицательного теста составляет 81,0% (95% С1 = 58,1 - 94,6).

На основании изложенного математического анализа на доклиническом уровне проявлений угрозы прерывания беременности с высокой долей вероятности при уровне ФРП < 21,38 пг/мл можно предполагать угрозу прерывания беременности, которая при проведении сохраняющей терапии будет купирована.

При сравнении исследуемых параметров групп с нормально протекающей беременностью и угрозой прерывания с неблагоприятным исходом идеальным маркером для дифференцировки групп является уровень 5Р1М < 0,392 нг/л. Чувствительность его составляет 88,24% (95% С1 = 63,6 - 98,5) при удовлетворительной специфичности - 77,78% (95% С1 = 52,4 - 93,6). Предсказательная ценность положительного теста 78,9% (95% С1 = 54,4 - 93,9), предсказательная ценность отрицательного теста составляет 87,5% (95% С1 = 61,7 - 98,4).

На основании математического анализа на доклиническом уровне проявлений угрозы прерывания беременности с высокой долей вероятности при уровне 8Р1Ы < 0,392 нг/мл можно предполагать угрозу прерывания беременности, при которой проведение сохраняющей терапии будет, тем не менее, неэффективным.

Одной из планируемых задач исследования был поиск маркеров, позволяющих прогнозировать исходы угрозы прерывания беременности I триместра.

При сравнении данных, полученных в группах II и IV, выявлено, что идеальным маркером для дифференцировки является соотношение сразу нескольких уровней исследуемых параметров. Во-первых, СЭФР и бПЫ. При значениях этого соотношения > 20,23 чувствительность составляет 94,1% и специфичность 68,6%. Во-вторых, кортикотропин-рилизинг гормона и вИМ. При значениях этого соотношения > 59,768 чувствительность составляет 82,4% и специфичность 82,9%. В-третьих, вР1Ии ФРП. При значениях этого соотношения < 0,01 чувствительность составляет 70,6% и специфичность 97,1%. И наконец, ИЛ-6 и СЭФР. При значениях этого соотношения < 0,116 чувствительность составляет 94,1% и специфичность 65,7%.

Таким образом, наличие четырех разных вариантов взаимоотношений свидетельствует о выраженных различиях, существующих между группами с благоприятными и неблагоприятными исходами угрожающего прерывания беременности.

ВЫВОДЫ

1. При отсутствии инфекций, передаваемых половым путем, прогностически значимым для развития осложнений беременности в I триместре является сочетание нескольких условно-патогенных микроорганизмов.

2. Состояние угрозы прерывания беременности ранних сроков инфекционного генеза характеризуется повышением концентрации интерлейкинов 2 и 6 и снижением уровней ФНО-а и активина А в сыворотке крови по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

3. Для неблагоприятного исхода угрозы прерывания беременности характерно повышение концентрации кортикотропин-рилизинг гормона в сыворотке крови по сравнению с физиологическим течением гестации. В случаях благоприятных исходов концентрация кортикотропин-рилизинг гормона снижается.

4. При благоприятном исходе угрозы прерывания беременности ранних сроков уровни ФРП и СЭФР достоверно ниже по сравнению с физиологическим течением. Для неблагоприятных исходов характерно достоверное повышение СЭФР и незначительное снижение уровня ФРП. Физиологическое течение беременности происходит при высоком уровне sFlt-1 в сыворотке крови. Неразвивающаяся беременность и неблагоприятный исход угрозы прерывания протекают при низких значениях данного показателя, а при угрозе прерывания с сохраненной беременностью отмечается тенденция к снижению sFlt-1.

5. Определение в сыворотке крови концентраций факторов роста (СЭФР, ФРП, sFlt-1), кортикотропин-рилизинг гормона (CRH), IL-2, IL-6, активина А и ФНО-а позволяет прогнозировать развитие угрозы прерывания беременности ранних сроков воспалительного генеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для верификации угрозы прерывания беременности на доклиническом уровне показано исследование ФРП и sFlt-1 в сыворотке крови. При ФРП <21,38 нг/мл можно предполагать угрозу прерывания беременности с благоприятным исходом. При уровне sFlt-1 < 0,392 нг/л в сыворотке крови можно прогнозировать в ранние сроки беременности развитие угрожающих явлений с неблагоприятным исходом.

2. Для дифференцировки исходов беременности при наличии клинических проявлений угрозы прерывания возможно использование нескольких соотношений. Во-первых, соотношение СЭФР и sFlt-1 > 20,23. Во-вторых, соотношение кортикотропин-рилизинг гормона и sFlt-1 более 59,768. В-третьих, соотношение sFlt-ln ФРП < 0,01. И наконец, ИЛ-6 и СЭФР: при значениях этого соотношения <0,116, как и предыдущих параметров высока вероятность успеха проводимой терапии, направленной на сохранение беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дубровина С.О., Орлов В.И., Линде В.А., Маклюк A.M. Роль факторов роста в угрозе прерывания беременности ранних сроков // XXIII Международный конгресс с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний»,- М., 2010.- С.259.

2. Дубровина С.О., Маклюк A.M., Линде В.А. Некоторые патогенетические аспекты невынашивания беременности инфекционного генеза / / Вестник Новосибирского государственного университета. Биология, клиническая медицина. - Новосибирск, 2010. - Том 8, Выпуск 4. - С. 57-61.

3. Маклюк A.M., Дубровина С.О., Попова H.H. Роль инфекционного фактора в прерывании беременности ранних сроков // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. - М., 2010. - С.92-93.

4. Маклюк A.M., Дубровина С.О., Попова H.H. Роль активина А и кортикотропин-рилизинг гормона в генезе прерывания беременности ранних сроков // Материалы XI Всероссийского форума «Мать и дитя».- М., 2010.- С.158.

5. Маклюк A.M., Дубровина С.О., Орлов В.И., Линде В.А., Крукиер И.И., Лигидова А.Т. Некоторые патогенетические аспекты прерывания беременности ранних сроков // XXIII Международный конгресс с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний»,- М., 2010.- С.263-264.

6. Маклюк A.M., Дубровина С.О. Роль ангиогенных факторов в прерывании беременности ранних сроков // Вестник Новосибирского государственного университета. Биология, клиническая медицина. -Новосибирск, 2010. - Том 8, Выпуск 4. - С.202-203.

7. Никишина A.A., Крукиер И.И., Дубровина С.О., Маклюк A.M., Некрасова М.Г., Лигидова А.Т., Рожков A.B. Интенсивность свободнорадикального окисления в сыворотке крови и околоплодных водах при невынашивании беременности // Волгоградский государственный медицинский университет. «Кислород и антиоксиданты»,- Волгоград, 2010. - Выпуск 2. - С.59-

60.

DP DB

TNF-a (ФНО-a)

СЭФР (VEGF) sFlt-1 (sVEGF-1)

ИЛ

ФРП

CRH

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

- сосудисто-эндотелиальный фактор роста

- растворимый рецептор СЭФР

- интерлейкин

- фактор роста плаценты

- кортикотропин-рилизинг гормон

- фактор некроза опухоли-a

- decidua parietalis

- decidua basalis

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1987. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Внутриматочная инфекция. - установленная причина осложнений беременности (Ширшев C.B.; Carolyn В., 2000; Arechavaleta-Velasco F., Ко i H. et al., 2002; von Dadelszen P., Magee L.A., 2002; Goncalves L.F., Chaiworapongsa T. et al., 2002; Romero R., Chaiworapongsa T. et all, 2003). По данным^.Ь. Goldenberg с соавторами (2000), причиной 80% всех прерываний беременности в сроке до 30 недель является внутриматочная инфекция. Бактериальная инфекция может проникать в плаценту восходящим путем из нижних отделов генитального тракта либо гематогенным путем (Goncalves L.F., Chaiworapongsa Т., Romero R., 2002).

Персистенция инфекционных агентов в эндометрии, развитие эндометрита могут, не оказывая прямого действия на плод, опосредовано через иммунную систему или систему гемостаза, влиять на развитие плода, являясь этиологической причиной прерывания беременности (Сухих Г.Т., Ванько JI.B., 2003): Механизмом развития осложнений беременности при инфекционном процессе, по мнению В:М. Сидельниковой и П.А. Кирющенкова (2004), является развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания и возникновение локальных микротромбозов в> области плацентации с образованием инфарктов за счет аутоиммунных реакций и активации инфекции.

В- первом триместре беременности хорион реагирует только на те микроорганизмы, которые повредили наружный слой и проникли в децидуальное или плацентарное ворсинчатое пространство (Abrahams- V.M., Bole-Aldo P., Kim Y.M., 2004). При' этом внутриматочная инфекция, приводящая к хорионамниониту, активизирует выработку децидуальными и плацентарными клетками на фетоплацентарной поверхности провоспалительных цитокинов, включая, фактор некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкин-1а, интерлейкин-1(3, интерферон у, интерлейкины (ИЛ)-6 и -8 (Goldenberg R.L., Hauth J.C. et al., 2000; Crocker I.P., Barratt S., Kaur M., 2001).

Множество исследований подтверждают тот факт, что повышение концентрации цитокинов является: маркером; субклинической внутриматочной инфекции (Огс1" Р.Б. е1 а1., 1997; АМег^гот еГа1.,. 1998; Ат^еп К.1; е1>аН, 1998; ВоНпегЫ:. ег а1., 2002; МиПЬа с1 аК, 2007). Хотя, по данным-; литературы, ИЛ-6 секретируегся трофобласгом, способствуя успешной имплантации, и оказывает стимулирующее влияние на выработку ЖГ (Ширшев; (2 В;, 2002;; Сухих Р.Т., Ванько Л.В., 2003); Кроме того, есть данные о том; что снижение; концентрации? ИЛ-2 в сыворотке крови во II триместре беременности - проспективный маркер гистологически подтверждаемого- хорионамнионита (Оаг§апо* Т.Ш. е! а1., 2008); Согласно исследованиям 8.С. Регт с соавторами (2004), во время первого триместра беременности повышение ИЛ-1р, вероятно^ является; залогом успешной имплантации предположительно за счет повышения- защиты* против патогенов1 микроорганизмов; представленных в матке до зачатия» и во1 время имплантации: Однако, по мнению N. Л^йогаШэ с соавторами* (2006), концентрации ИЛ-1р и ФНО-а в сыворотке крови женщин с неразвивающейся; беременностью значительно выше по сравнению с показателями при неосложненном течении беременности и благоприятном исходе лечения угрожающего прерывания беременности инфекционного генеза. Однако авторы подчеркивают, что для окончательных выводов о роли этих факторов в прогнозе терапии угрожающего прерывания: беременности инфекционного генеза необходимо большее количество исследований; Противоположные результаты исследований по поводу повышения (ОаЬег Б., Ропэеса Р., ШЬеко О.О., 1999) или, наоборот, понижения^ концентрации фактора некроза опухоли в начале, или во время спонтанного прерывания беременности по сравнению с неосложненной беременностью опубликованы, разными исследователями (Ма1а1Но1ак1з I., 811а1а8 8., Коитап1ак1 У., 1999). Р. бисег с соавторами в 2001 году опубликовали данные, свидетельствующие о том, что концентрация ФНО-а в сыворотке крови при угрожающем состоянии с благоприятным исходом идентична таковой при нормальной беременности.

В условиях нормального развития трофобласта и на фоне воспалительного процесса провоспалительные цитокины могут играть как негативную, так и позитивную роль в регуляции ангиогенеза в ранние сроки беременности (Naldini A., Carraro F., 2005). Так фактор некроза опухоли-а и интерферон-у - важнейшие медиаторы ангиогенеза в ранних сроках беременности в норме (van Nieuwenhoven A.L.V., Heineman M.J. et al., 2003; Croy B.A., Esadeg S. et al., 2003; Albieri A., Hoshida M.S., Gagioti S.M., 2005; Hayashi Т., Matsuoka K. et al., 2006), причем ФНО-а повышает продукцию сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в первом триместре беременности (Naldini A., Carraro F., 2005). ИЛ-6 - также является проангиогенным цитокином в ранние сроки беременности (Naldini A., Pucci A. et al., 2003).

В разных исследованиях выявлено повышение концентрации в плаценте маркеров оксидантного стресса при самопроизвольных абортах по сравнению с идентичным сроком беременности группы контроля (с доношенной беременностью в последующем) (Hempstock J. et al., 2003; Jauniaux E. et al., 2005). В больших концентрациях ИЛ-2, ФНО-а и интерферон у являются факторами, индуцирующими самопроизвольный аборт (Chaouat G., Ledee-Bataille N. et al., 2004).

По мнению М. Plaisier (2009), существует корреляционная связь между васкуляризацией децидуальной оболочки и экспрессией ангиогенных факторов, а также частотой самопроизвольных абортов. На ранних этапах плацентации в норме состояние относительной гипоксии индуцирует экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) трофобластом (Ahmed A., Dunk С. et al., 2000; Nagamatsu Т., Fujii Т., Kusumi М., 2004). Помимо СЭФР, важным паракринным регулятором ангиогенеза в дедидуальной ткани и аутокринным медиатором функции трофобласта является фактор роста плаценты (ФРП) (Sherer D.M., Abulafia О., 2001;

Plaisier M., 2007). По мнению S.T. Donald с соавторами (2007), аберрации в экспрессии ФРП как маркера, связанного с нарушениями имплантации и самопроизвольным прерыванием беременности'ранних сроков, до сих пор не изучены.

СЭФР является; сильным индуктором ангиогенеза, он взаимодействует с рецептором-1 СЭФР (Flt-1, VEGF-R1) и KDR (VEGFR-2), чтобы содействовать эндотелиальной клеточной- пролиферации, миграции- и сосудистой проницаемости. KDR общепризнанно является, центральным рецептором СЭФР в ангиогенезе, в то время как Flt-1 играет поддерживающую роль. Во время беременности, также формируется, растворимый вариант Flt-1 (sFlt-1), который связывается с СЭФР и, таким образом, ограничивает его активность (Maynard S.E., Min J. et al., 2003).

Кортикотропин-рилизинг гормон (CRH) играет важную^ - роль как аутокринныи и паракринный регулятор иммунной системы* (Gravanis А., Margioris A.N., 2005). Было- выявлено, что концентрация CRH значительно повышена в случаях спонтанных абортов (Madhappan В.-, Kempuraj D., Christodoulou S., 2003; Minas V., Jeschke U. ét al., 2007).

Активин А локально вырабатывается плацентой Hv фетальными мембранами, достигая.' пика в 10 недель- беременности (Lockwood G.M;, Ledger W.L. et al'., 1997). Существует мнение, что снижение его концентрации коррелирует с угрозой прерывания.- беременности и самопроизвольным абортом (Florio P., Severi F.M. et al., 2007).

С другой стороны, активин А участвует в воспалительном процессе, активируя моноциты (Erämaa M., Hurme M., Stenman U.Hi, 1992; Shao L. et al., 1992). Он немедленно выбрасывается в кровеносное русло после внутривенной инъекции липополисахаридов (Jones K.L., de Kretser D.M., Clarke I.J., 2004). Вероятно, активин А представляет собой компонент раннего воспалительного ответа (Phillips DJ., Jones K.L., Clarke I.J., 2005), воздействующий на ключевые модуляторы воспалительного процесса, такие как фактор некроза опухоли а, ИЛ-lß и ИЛ-6 (Jones K.L., de Kretser D.M.,

Clarke I.J., 2004). Было выявлено, что низкие концентрация активина А значительно стимулируют продукцию ИЛ-6 и ИЛ-8 в амнионе, а высокие концентрации оказывают противоположное действие (Keelan J.A., Zhou R.L., Evans L.W., 2000). Однако существует иное мнение. В исследованиях S.E. Segerer с соавторами (2008) показано, что активин А значимо не изменяет продукцию про- и противовоспалительных цитокинов, тем не менее работает как цитокин, оказывающий эффект на1 моноциты, подобный* воздействию дексаметазона. Таким образом, с одной стороны, активин, А активно участвует в воспалительном каскаде, с другой стороны, является маркером благоприятного течения беременности.

Тем не менее, молекулярные механизмы, происходящие в фето-плацентарном комплексе, связанные со спонтанным абортом, глобально не изучены (Minas V., Jeschke U., Kalantaridou S.N., 2007).

Разноречивость данных по значимости для развития беременности представленных выше параметров, разноплановость и разнонаправленность их действия в различных условиях требует дальнейшего изучения. Подобные исследования могут способствовать расширению представлений о патогенетических механизмах невынашивания беременности инфекционного генеза, а также определить негативные предикторы исходов беременности.

Цель исследования'

На основании изучения' патогенетических аспектов угрозы прерывания беременности ранних сроков инфекционного генеза разработать прогностические маркеры невынашивания беременности.

Основные задачи исследования

1. Определить значимые инфекционные агенты в генезе невынашивания беременности ранних сроков.

2. Исследовать концентрации активина А, интерлейкинов 2 и 6, фактора некроза опухоли (ФНО-а) в сыворотке крови у женщин с физиологически протекающей беременностью, при угрожающем прерывании и неразвивающейся беременности ранних сроков.

3. Изучить концентрацию кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) в сыворотке- крови у женщин с физиологически- протекающей беременностью, при, угрожающем прерывании i и неразвивающейся беременностью ранних сроков.

4. Определить концентрации факторов роста (СЭФР, ФРП) и растворимой формы рецептора СЭФР (sFlt-1) в сыворотке крови у женщин с физиологически протекающей беременностью, при угрожающем прерывании и неразвивающейся беременностью ранних сроков.

5. На основании анализа полученных данных выявить прогностические маркеры развития угрозы прерывания и невынашивания беременности ранних сроков инфекционного, генеза.

Научная новизна

В настоящей работе впервые:

- изучены концентрации факторов роста (СЭФР, ФРП и sFlt-1), активина А, ФНО-а, интерлейкинов 2 и 6, CRH в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением и угрозой прерывания беременности инфекционного генеза с различными исходами в первом триместре гестации;

- установлено, что благоприятным прогнозом для беременности ранних сроков, осложненной угрозой прерывания-воспалительного генеза, является резкое падение концентрации факторов роста при незначительном снижении содержания растворимого рецептора sFlt-lB сыворотке крови по сравнению с физиологическим течением беременности;

- выявлено, что для невынашивания беременности инфекционного генеза в первом триместре гестации характерна патологическая экспрессия факторов роста при снижении растворимого рецептора sFlt-lB сыворотке крови по сравнению с физиологическим течением гестации;

- установлена роль кортикотропнн-рилизинг гормона в диагностике неблагоприятных исходов угрозы прерывания первого триместра беременности инфекционного генеза;

Выявленные корреляционные взаимосвязи между факторами роста и иммунологическими параметрами на' системном» уровне позволили разработать алгоритм прогнозирования невынашивания беременности инфекционного генеза в первом триместре беременности.

Практическая значимость

На основании клинико-лабораторных исследований разработаны маркеры прогнозирования неблагоприятного исхода угрозы прерывания беременности инфекционного генеза.

Выявлены маркеры, прогнозирующие развитие угрозы прерывания беременности на доклиническом уровне.

Полученные данные позволят сформировать группу риска женщин с развитием угрозы прерывания беременности в первом триместре и прогнозировать возможный исход данной* беременности, а также своевременно назначить превентивную терапию, повысив эффективность лечебных мероприятий.

Положения, выносимые на защиту

1. К значимым для развития осложнений I триместра беременности патогенным микроорганизмам относятся Chlamydia trachomatis и Trichomonas vaginalis, а при отсутствии инфекций, передаваемых половым путем, сочетание нескольких условно-патогенных возбудителей.

2. При развитии осложнений I триместра беременности инфекционного генеза формируется реакция организма в ответ на воспалительный процесс, выражающаяся в повышении концентрации интерлейкинов 2 и 6 в сыворотке крови.

3. Для угрозы прерывания беременности I триместра инфекционного генеза независимо от исхода характерно снижение уровней

ФНО-а и активина А в сыворотке крови по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

4. При угрозе прерывания беременности I триместра с благоприятным исходом уровни ФРП, CRH и СЭФР достоверно ниже по сравнению'с физиологическим течением гестации. Для угрозы прерывания беременности с неблагоприятным исходом характерно достоверное повышение СЭФР и CRH и незначительное снижение уровня ФРП.

5. Физиологическое течение беременности происходит при высоком уровне sFlt-1 в сыворотке крови. Для неразвивающейся беременности и угрозы прерывания беременности с неблагоприятным исходом характерны низкие значения данного показателя.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации внедрены в работу гинекологического и отделения патологии беременности клиники ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития РФ. Используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей акушеров-гинекологов Южного Федерального Округа.

Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, студенческих семинарах, конференциях.

Апробация работы и личное участие автора'

Материалы диссертации представлены на XI Всероссийском форуме «Мать и дитя» (г. Москва, 2010), на семинаре «Репродуктивное здоровье человека» (г. Ростов-на-Дону, 2010), XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (г. Москва, 2010), на тематическом научно-практическом семинаре для врачей акушеров-гинекологов, репродуктологов, специалистов перинатальных центров ЮФО (г. Ростов-на-Дону, 2010).

Основные результаты работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития РФ.

По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, из них в изданиях, рекомендованных перечнем ВАК МО РФ - 3 статьи.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа представлена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 9 рисунками, 6 графиками и 5 фотографиями. Библиографический указатель включает 191 работ, из них 61 на русском и 130 на иностранных языках.

ВЫВОДЫ

1. При- отсутствии инфекций, передаваемых половым путем, прогностически значимым для развития осложнений беременности* в I t триместре является сочетание нескольких условно-патогенных микроорганизмов.

2. Состояние угрозы прерывания беременности ранних сроков инфекционного генеза характеризуется повышением концентрации интерлейкинов 2 и 6 и снижением уровней ФНО-а и активина А в сыворотке крови по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

3. Для неблагоприятного исхода, угрозы прерывания беременности характерно повышение концентрации кортикотропин-рилизинг гормона в сыворотке крови по сравнению с физиологическим течением гестации. В случаях благоприятных исходов концентрация кортикотропин-рилизинг гормона снижается.

4. При благоприятном исходе угрозы прерывания беременности ранних сроков уровни ФРП и СЭФР достоверно ниже по сравнению с физиологическим течением. Для неблагоприятных исходов характерно достоверное повышение СЭФР и незначительное снижение уровня ФРП. Физиологическое течение беременности1 происходит при высоком уровне sFlt-1 в сыворотке крови. Неразвивающаяся беременность и неблагоприятный исход угрозы прерывания протекают при низких значениях данного показателя, а при угрозе прерывания с сохраненной беременностью отмечается тенденция к снижению sFlt-1.

5. Определение в сыворотке крови концентраций факторов роста (СЭФР, ФРП, sFlt-1), кортикотропин-рилизинг гормона (CRH), IL-2, IL-6, активина А и ФНО-а позволяет прогнозировать развитие угрозы прерывания беременности ранних сроков воспалительного генеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации угрозы прерывания беременности на доклиническом уровне показано исследование ФРП и sFlt-1 в сыворотке крови. При ФРП < 21,38 нг/мл можно предполагать угрозу прерывания беременности с благоприятным исходом. При уровне sFlt-1 < 0,392 нг/л в сыворотке крови можно прогнозировать в ранние сроки беременности развитие угрожающих явлений с неблагоприятным исходом.

2. Для дифференцировки исходов беременности при наличии клинических проявлений угрозы прерывания возможно использование нескольких соотношений. Во-первых, соотношение СЭФР и sFlt-1 > 20,23. Во-вторых, соотношение кортикотропин-рилизинг гормона и sFlt-1 более 59,768. В-третьих, соотношение sFlt-ln ФРП < 0,01. И наконец, ИЛ-6 и СЭФР: при значениях этого соотношения < 0,116, как и предыдущих параметров, высока вероятность успеха проводимой терапии, направленной на сохранение беременности.