Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Патогенетическая роль нейрогуморальных механизмов регуляции интра- и экстрацеллюлярного кальция при развитии гипертензивных состояний в зависимости от типа кровообращения

ФД ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

\ ЯНВ 1395

ДИКАНЬ Вячеслав Евгеньевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫХ

МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ ИНТРА- И ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОГО КАЛЬЦИЯ ПРИ РАЗВИТИИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СОСТОЯНИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.06. - кардиология 14.00.05. - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

Работа выполнена в Военно-медицинской академии. Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Ю.Л.Шевченко

кандидат медицинских наук старший научный сотрудник В.А.Карлов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор С. Б. Шустов доктор медицинских наук профессор А.А.Крылов

Ведущее учреждение - Научно-исследовательский ипстнтуг кардиологии МИНЗДРАВМЕДПРОМА РФ.

Защита диссертации состоится " " 1996год;]

_час на ■заседании диссертационного совета Д 106.03.02 пр!

Военпо-медншшскоП академии (¡94175, С.-Петербург, ул.Лебедева, 6).

в

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВМедА. Автореферат разослан » ЯР " 1995 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медншшскнх наук профессор

В.А.Новицкии

Актуальность теми

Заболевания сердечно-сосудистой системы представляют медицинскую оциальную проблему первостепенной значимости во всех индустриально ¡витых, странах. Артериальные гнпертензии (АГ), наряду с ишемической 1езныо сердца занимают одно из первых мест по темпам роста заболевае-:ти, ее pacripостра!fciкгости, инвалидности и смертности населения. Так, в единенных Штатах АГ зарегистрирована более чем у 23 миллионов аме-санцев (Alpert J.S. с соавт., 1991), причем в дальнейшем, по мере развития •чно-технпческого прогресса прогнозируется возрастание роста заболе-■мости АГ (Laragh J.1I. с соавт., 1989). По данным отечественных специа-:тов, частота заболевания АГ в общей популяции населения нашей страны тавляет около 15% (Кушаковский М.С., 1982; Алмазов В.А. с соавт., 1992; лутко Б.И. с соавт., 1992). Нельзя не принимать во внимание данные об личеинн частоты возникновения АГ в молодом возрасте, что предает юлеме не только медико-социальное, но и военно-медицинское значение aly К. с соавт., 1990; Skampardonis Gr. с соавт., 1981). Полагают, кто при-[зительно 80-90% всех пациентов с АГ составляют больные с эссенцпаль-i (ЭАГ) артериальной гипертензней (Гогин Е.Е., 1994). Значительную пространенность в этой популяции (от 5.2 до 24.2% в зависимости от воз-та) составляют больные с пограничной артериальной nmqneiniieft \ Г), которую отечественные авторы рекомендуют относить к ненроцир-яторной дистоннн и осуществлять над этим контингентом пациентов тоянное диспансерное наблюдение (в том числе и над мужчинами при-¡ного возраста), поскольку более, чем в каждом третьем случае ПАГ за-шается формированием стабильной ЭАГ (Кушаковский М.С., 1982; Алов В.А. с соавт., 1992).

Принимая во внимание вышеизложенное, не вызывает сомнений, что вносит существенный негативный вклад в статистику общей заболеваете военнослужащих, в статистику трудопотерь, инвалидизации и смерт-ти населения.

Наиболее спорным вопросом современной кардиологии является пато-;з ПАГ. В последнее десятилетне предпринимаются многочисленные note и связать причину и развитие этого заболевания с нарушениями функ-[ нейрогуморальной регуляторной эндокринной системы. Однако, как аведшшо отметил I.Page (1990), наиболее признанный авторитет в чении АГ, чем более исследователи внедряются в область нейрогумораль-регуляцпи кровообращения, тем больше вопросов у них возникает, ты уменьшить количество подобных вопросов, автор рекомендует разра-ать методологшо, позволяющую систематизировать многогранные влия-ненрогуморальнои системы на регулируемую функцию. Это в полной с относится н к регуляторным влияниям на обмен ннтра- и эксграцеллю-

•г-'.--.. 4

лярного кальция, патогенетическая значимость которых также во мног является спорной.

Цель исследования

Установить патогенетическую роль механизмов нейрогуморальной ] гуляции интра- и экстрацеллюлярного калыцк в зависимости от рег тивности гормон-рецепторного взаимодействия при гипер- и гиг кинетическом типах кровообращения у здоровых и у больных с ПАГ.

Задачи исследования

1. Определить отличительные нейрогуморальные признаки в регуляц экстрацеллюлярного кальция у здоровых при полярных птах кро] обращения.

2. Разработать математическую модель регуляторной иерархии ней] гуморальных влияний на содержание в крови ионообменного кальция в : висимости от типа кровообращения.

3. Выявить отличительные особенности механизмов функциональн взаимосвязей между центральной гемодинамикой и ответом инп стициального кальция на стимулирующие воздействия кальцитонина, ва пресснна, простагландинов Ез и Фга у здоровых нормотензивных обслед мых с гипер- и гипокинетическим типами центральной гемодинамики.

4. Исследовать особенности перестройки нейрогуморальных ме; ннзмов органно-рецепторного перераспределения рецепторной реактивно« к стимулнрутощгьм воздействиям кальцитонина, вазопрессина и простагл; дпнов Е: и Фа» у больных с ПАГ в зависимости от типа центральной гемо, намикн.

5. Определить нейрогуморальные критерии, выполняющие функц Марксов при идентификации типа кровообращения.

6. Предложить патогенетически обоснованные дополнения к шествующим схемам комплексной терапии у больных с ПАГ (в зависимо« от объема циркуляции и связанными с этим особенностями регуляции вн риклеточного кальциевого сигнала при гормон-рецепторном взаш действии).

Научная новизна

Впервые установлена патогенетическая роль функциональной взан: связи центральной гемодинамики, системы водно-электролптного обмен почках, нейрогуморальной регуляции экстрацеллюлярного кальция и г мои-рецепторного ответа пнтрацсллюлярного кальция на стимулпруюи воздействия кальцитонина, аргшшн-вазопрессина, простагландинов Е; и * у здоровых нормотснзикных обследуемых и у больных с ПАГ.

Отсутствие данных литературы о систематизации иенрогуморалы влияний на обмен экстрацеллюлярного кальция восполнено разрабоп математической модели с тремя уровнями в структуре регуляции. При э: впервые в основу систематизации заложен принцип различии в объеме и

ляцпн. Как доказательство научной ношпны подобно!! систематизации ишедеиы результаты выявленных особенностей нейрогуморальиой регуля-[н экстрацеллтолярного кальция у здоровых с полярными типами гемоди-МШШ.

Впервые }'становлена отличитеш.пая специфика реакции гормон-рецеп-рпого взаимодействия у здоровых нормотензивных обследуемых с гппер- и покинетическнм типом кровообращения.

Научную новизну представляет гипотеза о том, что патогенез развития ЛГ связан с перераспределением плотности (чувствительности) мем-|анпых рецепторов к гуморальным регуляторам на клеточных уровнях юкардиомиоцитов, гладкой мускулатуры сосудов и тубулярной системы |чек. При этом удалось выявить отличительные признаки гормон-цепторного перераспределения, свойственные гппер- и гипокинетическому :пзм кровообращения при развитии начальных проявлений АГ.

Практическая значимость. С учетом установленных особенностей нен-туморалыюй регуляции экстрацеллтолярного калышя в зависимости от па кровообращения можно, с одной стороны, объяснить разногласия, су-:ствующне в литературе, относительно интерпретации регуляторной функ-[ц отдельных исследуемых биологически активных регуляторов, с другой -верждать, что патогенетическое звено регуляторного дисбаланса у больше ПАГ можно выявить лини, с использованием систематизации по прнз-ку уровня объема циркуляции. При гппер- и гипокинетических типах кро-обращеиия механизмы гормои-рецепторной перестройки различны. В свя-с этим в клинической практике дифференциалышо диагностику чального периода формирования гипертензнвных эссенцнальных состоя-[¡1 (по неПрогуморальным критериям) целесообразно проводить не просто |Н анализе по данным в общей популяции, а только при сопоставлении йрогумора.тъных изменений в группах, со строго определенными типами нтральной гемодинамики.

Выявленные особенности нейрогуморальиой регуляторной пересгроГшн уровне кальциевого внутриклеточного сигнала (и зависимости от варпан-центральноп гемодинамики) позволили дополнить существующие схемы чеоной коррекции неирогуморальных нарушений у больных с ПАГ в соот-тствин с особенностями перестройки гормон-рецепторного взаимодействия учетом типа кровообращения (однотипность типа гемодинамики в сопо-авленнн здоровые-больные с ПАГ).

Получен патент РФ на изобретение (№ 2002266 от 30.10.93 г.) "Способ 1редедення концентрации ионизированного С;ц° в цитоплазме живых кле-к". Методика внедрена практик}' клиники терапии для усовер-;иствования врачей им. А.С.Молчанова.

Осжжные положения, кыноси.мые на защиту

1. Гнпер- н пшокннстпчсскнй типы центральной гемодинамики хар тернзуются отличительными признаками нейрогуморальной регуляции ; трацеллюлярного кальция и гормон-рецептор но го взаимодействия на уро клеточных мембран.

2. Без учета типа кровообращения возможно выявление лишь общих ханизмов, лежащих в основе нарушения гормон-рецепторно-регулятор] взаимосвязи с кальциевым обменом и центральной гемодинамикой начальных стадиях развития эссеициальных гнпертензнвных состояний.

3. Систематизация нейрогуморальных влияний по принципу уч уровня объема циркуляции позволяет выявить особенности срыва pi ляторной функции кальциевого сигнала при гнпер- и гипокинетических риантах центральной гемодинамики.

Апробации работы и реализация результатов исследования

Материалы диссертации доложены на Санкт-Петербургском науч обществе кардиологов (¡994 г.), на заседании научного общества тер a net (1994 г.), на 1-ой российско-французской конференции кардиологов и i диохирургов (Санкт-Петербург, 1994 г.), на Ш-ем международном конгр по проблеме сердечной недостаточности ("Механизм и пути коррекции", 1995 г., Женева, Швейцария).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них од! журнале "J. Heart Failure. - 1995. - Vol.2, № 1).

Разработанный "Способ определения концентрации ноинзпроваш Са,+: в цитоплазме живых клеток" получил патент РФ (Nj 2002266 30.10.93 г.) и внедрен в практику научной i-руппы по проблеме ненрог ральной регуляции и в клиническую практику кафедры терапии для усо шенствовання врачей (с курсом кардиологии) Военно-Медицинской Ак мни.

Объем и структура работы

Диссертация изложена па 150 страницах машинописного текста i стоит из введения, 5-ти глав (13 таблиц п 130 рисунков), выводов и п тпчеекпх рекомендации. Библиографический указатель включает отечественных и 218 иностранных авторов.

Материалы п методы исследования

Результаты работы базировались па исследованиях 87 практически ровых мужчин (контрольная группа) и 25 больных с ПАГ (основная груп

В группу больных с ПАГ входили пациенты, находящиеся на лечен клинике кардиологии с октября 1990г. по май 1993г. с подтвержденные* агио'юм ПАГ. Для постановки окончательного диагноза всем обследус проводились следующие исследования: ЭКГ, общая реографня тела (01 тахооецпллография (ТОГ), клинические исследования крови, мочи, обе. ванне глазного дна. Кроме того, в клинике осуществлялись: мехапока]

ля, эхокардиография, радноцнркулографпя; проба мочи по Аддису-вскому; определение крсатншша, мочевины, мочевой кислоты, электро-5 в сыворотке и в суточной моче; радионзотопная ренография; рентге-к]шя органов цзудной клетки. Осуществлялись радносату рационные довання содержания в крсвп 30-ти биологически активных веществ. :е того, проводились исследование внутриклеточного ионизированного 1ия в лимфоцитах с определением изменения его концентрации в ответ здействне 4-х биологически активных веществ.

На основании клинической картины и данных объективного иссле-шя проводилась дифференциальная диагностика с цслыо исключения 1ЛЫЮЙ формы эссенцнал1)Иой гнпертензпи и симптоматических гипер-[Й.

С учетом проведенных исследовании и идентифицированных типов обращения, в основную группу было включено 25 мужчин, средний icT которых составил 30±1,2 лет . Контрольную группу составили здо-е мужчины в возрасте 29±1,8 лет, которые, как указывалось выше, после зрительного отбора обследовались, аналогично больным основной ил, в условиях стационара (66 человек) или амбулаторно (21 человек). Центральная гемодинамика исследовалась с помощью ОРГТ. Работами Яковлева (1972) установлено, что общая реограмма является суммарной :овои плетнзмограммой всей артериальной системы в целом. Следова-ю, этот метод основан на реографпческон регистрации суммарного :ового измерения электропроводности тела (руки-туловище-ноги) при усканин через него переменного тока. Достоверность метода ОРГТ некратно проверялась многими авторами путем сопоставления с другими ятымп методами измерения минутного объема кровообращения хников И.С. с соавт., 1981).

Минутный объем кровообращения (как фактический - МОКф, так и ный для условий основного обмена - МОКд/оо), ударный и сердечный <сы, удельное периферическое сопротивление - все эти показатели штывалнсь по общепринятым формулам (Савицкий H.H., 1974). Долж-МОК для условий покоя в горизонтальном положении тела (МОКд/п) телялся по формуле Г.П.Звонарева (1974), подтвержденной нами при еденин исследовании в условиях основного обмена (Яковлев Г.М. с со-1991).

МОКд/п = 1,35 * МОКд/оо (1)

Отношение фактической величины минутного объема к должной для щи покоя обозначался как коэффициент резерва (KP):

МОКф

KP = --(2)

МОКд/п

Данные о величине КР использовались в качестве показателя, по; лявшего идентифицировать гемодинамнческий вариант. Такой подход í основан на клинических данных о патогенетической значимости измене] МОК. При величинах КР от 1,1 до 0,9 обследуемые выделялись в групг нормокинетическнм типом гемодинамики. Превышение КР значений бс шпх 1,10 - становилось основанием для идентификации гиперкинетнческ типа гемодинамики. В группу с гипокинетическим типом гемодинамики следуемые включались в том случае, если величины КР у них были мет 0.9.

Из многочисленных существующих методов исследования boj электролитного обмена в работе использованы наиболее общепринятые то дики, характеризующие участие почек в поддержании постоянства вне! точного объема жидкости, ионного состава и азотистого бала (Левковский Н.С. с соавт., 1979; Шюк О., 1975). Методической основой i новилось определение суточного диуреза, а также концентрации в крови моче креатпнина, натрия, калия, хлоридов, фосфатов, кальция, мап мочевины, мочевой кислоты и Рг-микроглобулипа.

При проведении радносатурацнонных исследований учитывалось дующее необходимое условие: точность, чувствительность и специфнчнс метода могут быть достигнуты только в том случае, если в работе испол ются высокоочнщенные стандарты, меченое вещество обладает высо удельной радиоактивностью без нарушения его химической структуры, зыкающему агенту свойственна большая способность к комплексообраз! шпо, а вся система находится в оптимальном для реакции связывания реж (рН, ионный состав, температура, время инкубации). Кроме того, обязат ным условием являлся также подбор наиболее эффективных физ! химических систем для разделения связанной и несвязанной метки. Очсви, что без высокой чувствительности счетчиков для определения rait излучения или бета-сцинтнлляционной активности, конечный этап aHaj становился сомнительным.

Из известных способов определения концентрации свободного ни целлюлярного Са+3 наиболее распространенным является способ определи концентрации ионизированного Са+- с использованием флуоресцешт деривата EGTA, хелатора Са+2 quin-2AM. Эфирную форму этого зонда бавляют к суспензии клеток, благодаря этому зонд беспрепятственно пр< днт через мембрану в клетку, где неспецифическне эстеразы гидролиз эфир в его кислоту, которая образует хелатные комплексы с ионом Са+2, вызывает увеличение флуоресценции (Tsien R.Y., 1981).

С целью увеличить производительность исследований, повьи точность измерений, экономно расходовать исследуемый материал, ширить практическое использование и упростить способ заявлено нзобр иие на "Способ определения концентрации ионизированного Са+: в ц

о

шазме живых клеток" и получен патент Российской Федерации № 2002266 от ЮЛ0.93 г. со следующей формулой изобретения: "Определение концентрации юннзированного Са+2 проводят в объединенных в стрипы микроиозетах, в гсрлын трипль которых вносят суспензшо клеток, во второй - суспензию деток и детергент, в третий - суспензшо клеток, стимулирующий фактор и ;етергент, объем всех триплец ;г,оводят буфером до 200 мкл, при этом клетки ткубируют со стимулирующим фактором 15 минут, после добавления де-ергента - еще 5 минут при 20°С, соблюдая во всех триплях объемное соот-ошенне - суспензия клеток: стимулирующий фактор: детергент: буфер рав-:ое,-4:2:1: до 40".

Статистическая »бработ 1-а аультатоа

Для сравнения с данными контрольной группы использовался критерий равнения средних по Стыоденту (Каминский Л.С., 1967).

С целью одновременного исследования нескольких сложных, систем ор-аннзма (гуморальная, сердечно-сосудистая и почки) применялся анализ це-ого комплекса показателен, а именно корреляционный и кластерный апалп-ы (Григорьев С.Г. с соавт., 1992; Lindberg О.А., 1986).

С целью исследования не просто функционального состояния опре-еленных систем, а их I! сир о гу.\ I о р а лы 1 о и регуляции использовался регрессн-нный анализ (Афифи А. с соавт., 1982).

И, наконец, для систематизации биологически активных веществ в за-[кнмости от их значимости в регуляторном процессе (в частности, в степени тняння на изменения ионообменного кальция плазмы) использовался метод ошаговой линейной регрессии (Урбах В.Ю., 1975).

Математическая обработка результатов исследования (в обшей слож-ости количество исследований составило 3707) проводилась на персональ-эм компьютере с использованием программы стандартного статис-!ческого анализа 5ин§гар1иск,

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований установлено, что у здоровых кледуемых при различных типах центральной гемодинамики имели место пличня как в количественном содержании в крови гуморальных регулято->в экстрпцеллюлярного Са+2 при сохранении относительно стабильного ювня самого Са+2 (табл.1), так и в качественной структуре регуляторных [нянин (табл.2).

Отличительными признаками здоровых при гипокинетическом типе ювообращенпя являлись достоверно более высокие уровни в крови ПТГ, льцитоннна, дофамина, адреналина, вазопресспна и ренина при значительных отличиях в концентрации экстрацеллголярного Са+: в крови абл. 1). Схема регуляторной иерархии внеклеточного Са+2 состояла из трех

функциональных блоков, объединяющих одиннадцать нейрогуморальных регуляторов первого уровня (табл.2).

К первому блоку относился комплекс кальцинрегулнрующих пептидов (калыштонин, внугрилейкощггарньш кальмодулин) и альдостерон, контролирующие к а лыш ев о - и а тр н е в ы и обмен и, следовательно, определяющие контрактильные свойства клеток гладкой мускулатуры сосудистой стенки.

Второй функциональный блок состоял из мощных вазоконстрикторов (тромбоксана В}, простагланднна Ф:го вазопрессина), а также соматостати-на, обеспечивающего энергетическую мотивацию изменения сосудистого тонуса. ?-•- ■

К третьему блоку относились предсердный натрийуретический пептид и активность ренина плазмы, регулирующие контрактильные свойства глад-коп мускулатуры резистивных сосудов, а также АКТГ и норадреналнн, модулирующие активность симпатической нервной системы.

Характерные особенности здоровых при гиперкинетичсском типе заключались в достоверно более низком содержании в крови кальций-регулпрующих пептидов (паратгормона, кальцигоннна), нейромедиаторов (дофамина, адреналина), вазопрессина и активности ренина плазмы, оказывающих непосредственное регуляторное влияние на содержание внеклеточного Са+- (табл. 1). Схема регуляторной иерархии экстрацелшолярного Са+2 включала два функциональных блока, объединяющих шестнадцать гуморальных регуляторов первого уровня (табл.1).

Таблица 1.

Показатели гуморальном регуляции при полярных типах гемодинамики у здоровых (М±т)

Гиперкине- Гипокннетн

Показатель тнческнн тип -ческий тип

1. Активность ренина плазмы, нг/мл/час 1,36±0,12 2,24±0,21

2. Кальцитошш, нмоль/л 7,1 ±0,3 8,4±0,4

3. Паратгормон, нмоль/л 23,2±1,2 26,9±1,2

4. Арпшнн-вазопресснн, нмоль/л 1,8±0,2 2,4+0,2

5. Адреналин, пмоль/л 390+40 500±30

6. Дофамин, пмоль/л 400±40 630±70

Из 30 биологически активных регуляторов приведены лишь те, содержание которых в крови при полярных типах кровообращения статистически отличается (р<0,05).

Таблица 2

тяционные связи, определяющие Г уровень нейрогуморальнойрегуля-

Коэффициенты корреляции

при р<0,05

ум оральный показатель Гнперкинети- Гипокинети-

ческий тип ческий тип

гормон -0,58 -

хгонин - -0,74

одулнн (эр.) -0,51 -0,63

одз'шш (лейк.) -

1ЛИН -0,53 +0,25

реналин -0,34 _

нн -0,38 -

|НЦия П -0,52 -0,52

-0,46 -

-0,51 -

океан Рг +0,68

эстатин -0,59 +0,38

-0,43 -0,56

£ - +0,54

котропин-рилизинг фактор +0,69 -

рфин +0,41 -

+0,60 -0,27

$ол +0,56 -

ены +0,60 -

ггерон - -0,40

щ-вазопресснн - -0,39

первому блоку относился комплекс стрессовых гормонов (КРФ, кортнзол) п комплекс нейромеднаторов (дофамин, адреналин, норад-н), формирующие центральные механизмы регуляции гемодинамики, е натрнйуретический пептид, оказывающий тонкое сбалансированное е на объем внеклеточной жидкости.

з второй функциональный блок входил комплекс кальшшрегули-х пептидов (ПТГ, внутриэритроцнтарный кальмодулнн); соматоста-эстрадиол, обеспечивающих энергетическую адаптацию, к условиям енного объема циркуляции; р-эндорфин и субстанция П, выполняю-|Ль ненротрансмиттеров; а также дезоксикортикостерон, ренин и про-щш Е:, являвшиеся мощными вазоактивнымп факторами, наш образом, при различных вариантах центральной гемодинамики у ых имели место различия как в количественных показателях функцио-

п

пириканля плюральной регуляторной системы, так и в качестве (структура иерархии регуляции содержания экстрацеллюлярного Са+2). этом в случае гиперкипетического типа регуляторные влияния связа объемом внеклеточной жидкости и сократительной функцией миокар, при гипокинетическом - с контрактильными свойствами гладкомыше клеток резистивных сосз'дов. Можно полагать, что различия в нейро1 ральной регулящш при полярных типах кровообращения связаны с ос( ностямп реа)сгнвности рецепторного аппарата клеток.

Кроме того установлено, что у здоровых с различными типами 1 ральной гемодинамики имели место достоверные различия как в стик руемом "кальциевом сигнале", так и в регулящш контрактильных свс миокарда и гладкомышечных клеток резистивных сосудов. Именно за специфики этих ненрогуморальных регуляторных механизмов в каждо гемодинамических вариантов реализовались механизмы гемодинамиче аугорегуляции, в результате чего показатели АД не выходили за пре, нормотензни.

Однако механизмы гуморалъно-рецепторного влияния на обмен на уровне мембран, а, следовательно, и на основные параметры I ральной гемодинамики, были совершенно различны.

При гипокинетическом варианте кровообращения функцпониро два регуляторных механизма. Первый заключался в том, что снижение под влиянием на кардиомиоцнты кальцитоннна приводило к снпжс ударного выброса (г=+0,36; р<0,05). Помимо этого, отчетливо проел валось прямое влияние кальцитоннна (на фоне пшеркальцнтонемпн) иг вышенпе УПС, которое возрастало. Второй механизм был связан с влия! аргннин-вазопрессина на гладкую мускулатуру резистивных сосудов, личение Са,+- под воздействием этого гормона приводило к сокраще гладкой мускулатуры (г=+0,60; р<0,05) и к повышению УПС. Кроме т увеличенное содержание аргннин-вазопрессина (по сравнению с гиперк тическим вариантом) через влияние на ионизированный Са+2 плазмы т; способствовало проявлению вазоконстрикторного эффекта. Все это созд ло условия, при которых сниженный ударный выброс сосуществовал с вышенным УПС, т.е. регуляторные влияния обеспечивали стабильность мотензни.

Совершенно иные механизмы регуляции отмечены в случае гиперк тического варианта гемодинамш<п. Основную роль в этом случае иг) стимулирующие эффекты ПГЕ: п ПГФ:Ц (но не кальцитоннна и аргн вазопрессина, как в предыдущем случае). Сниженный стимулирующий фекг ПГЕ: (снижение ответа примерно на 5% - р<0,05) был связан сши корреляцией с ОВЖ (г=+0,76; р<0,05), что следовало рассматривать как 1 пенсаторный механизм, направленный на ограничение увеличения ОБ» фоне уже существующей гиперииркуляцин. Важно отметить, что межд>

»жанием в крови ПГЕ2 и осмоляльностью плазмы существовала сильная ^реляционная связь (г=+0.63; р<0,01). Эго означало, что органом-шеныо для ПГЕ2 были либо почки, либо этот регулятор активно влиял на ^распределение жидкости между' шгтра- и экстрацеллхолярным секторами, орой регуляторный механизм был связан с влиянием на Са,+2 простаглан-!а Ф:„. Сниженный внутриклеточный ответ Саг2 в клетках резнстивных :удов приводил к расслабленшо тонуса резнстивных сосоудов (г =+0,85; 0,05) и снижению УГТС. Вновь проявлялась ауторегуляторная гемодина-ческая реакция, направленная на поддержание нормотензии, но нельзя не тзнать, что регуляторные механизмы ее обеспечения при гхшер- и пптокн-лмеском вариантах кровообращения значительно различались.

При исследовании гормон-рецепторного взаимодействия у обследуемых | учета типа кровообращения (общая группа), то есть как это традиционно ¡пито делать, установлены лишь две особенности регуляторной пере->онкп у больных с ПАГ. Во-первых, отмечено снижение внутриклеточного гьцпевого ответа на стимулирующее влияние ПГЕ:. При этом содержание срови этого простагландцна было существенно повышено. Во-вторых, у зертензивных пациентов равнозначный кальциевый ответ на стимуляцию тьцитонином также обеспечивался значительным повышением в крови эго кальцннрегулпрующего пептида. Это позволяло полагать, что одной причин развития гппертензнвного состояния являлось снижение плот-сти (чувствительности) рецепторов к простагландину Ез и кальцитоннну. добная функциона.ш>ная перестройка рецепторного аппарата сопро-кдалась усилением (р<0,05) положительных ннотропных влияний на мио-)Д (увеличение ударного объема левого желудочка) и усилением (р<0,05) гграктильных свойств гладкой мускулатуры резнстивных сосудов )вышение УПС и Сш). Нарушение ауторегуляторного гемодннамнческого манизма в конечном итоге приводило к повышеншо прежде всего систо-ческого АД.

Между тем, при анализе ауторегуляторных гемодннамических меха-змов в зависимости от типа кровообращения (при сопоставлении резуль-гов, полученных у нормотензивных и гнпертензнвных обследу емых с од-м и тем же типом гемодинамики) были выявлены существенные различия.

У больных с ПАГ в случае гиперкинетического варианта кровообраще-я значительное повышение тонуса резнстивных сосудов происходило на не неизмененного минутного объема циркуляции. Как результат - повы-ние систолического и днастолического АД, что было обусловлено сниже-ем МОК с одновременным (но неадекватно относительно этому уменьше-ю объема циркуляции) более выраженному повышеншо УПС, КИТ и Спз.

Как было установлено, подобные различия в механизмах гемодина-ческой ауторегуляцнн были связаны с особенностями перестройки гормон-депторного взаимодействия, которые имели отличительные признаки,

характерные для каждого ш полярных типов центральной гемодинамнк! Причем особенности эти, как показали результаты регрессионного анализ, возможно было выявить лишь после систематизации обследуемых по при наку уровня объема циркуляции (табл.3, 4).

Таблица

Показатели гемодинамики, гуморальной регуляции н ионообменного кал) цня у здоровых и больных с ПАГ при гнперкинетнческом типе гемодинамнк (М±ш).

Показатель Здоровые ПАГ

1. СИ, л/мпн-м2 3.96±0.08 3.6410.13

2. АДд, мм.рт.ст. 54.8±1.5 72.712.4*

3. Аде, мм.рт.ст. 111.3±2.1 12215*

4. УПС, ед. 21.6±0.6 24.611.8*

5. КИТ, ед. 71.0±0.4 74.511.1*

6. См, мм/сек 701 ± i 7 867123*

7. У О, мл 8213 9316

8. ПТГ, им оль/л 23.2±1.1 3613

9. Кальцптоннн, нмоль/л 7.1 ±0.3 1115

10. Альдостерон, нмоль/л 407±26 440130

11. АРП.нг/мл-ч 1.4±0.1 1.510.12

12. Простагландин Е;, нмо;и./л 1340180 18001120*

13. Калий плазмы, ммоль/л 4.31 ±0.07 4.010.1*

14. Са+2, ммоль/л 1.0910.03 1.1310.02

15. Саг*0, мкМ 0.068±0.006 0.06510.01 1

16. Саг^ПГЕ:, мкМ 0.081 ±0.011 0.08010.012

17. Са1+2АВП, мкМ 0.090±0.010 0.08110.016

18. Са^ПГФ?, мкМ 0.039±0.006 0.04210.007

19. Са,+2КТ, мкМ 0.03710.006 0.03710.006

* -различия с показателями контрольной 1руппы (здоровые) статнстнчесь значимы (р<0.05).

При гиперкинетнческом типе кровообращения (как и в общей групп отмечено развитие рсцепторной резнстнвности к простагландину Ез. П]: этом установлена еще одна, возможно даже более значимая особенност Если у здоровых с пшеркинетическим типом кровообращения внутрикл точный кальциевый сигнал в ответ па стимуляцию простагландином Ег бь направлен на регуляцию ОВЖ н ударного индекса (функция кардномноц: тов), то у больных с ПАГ и этим же типом гемодинамики СаЛ:-ПГЕ: вли; на клетки резнстивных сосудов (взаимосвязь с УПС и Сэ выражена сильны.\ корреляционными связями -р<0,05).

Таблица 4

сазателп гемодинамики, гуморальной регуляции и ионообменного каль-у здоровых и больных с ПАГ при гипокинетическом типе гемодинамики hm).

Показатель Здоровые ПАГ

:и, л/мин-м2 2.35±0.07 1.8510.07*

кДсист, мм.рт.ст. 112±3 12513*

ГПС, усл.ед. 35.5±1.5 53.412.2*

СИТ, усл.ед. 81.4±0.5 80.710.4

Л1, мм/с 729±20 871115*

Ю, мл 88.2±1.3 10214*

1ТГ, нмоль/л 26.911.2 3414*

Сальцптоннн, нмоль/л 8.4±0.4 1613*

^льдостерон, нмоль/л 450130 574121

АРП, нг/мл-ч 2.210.2 2.410.2

Са+:, ммоль/л 1.1310.02 1.1110.03

Ca,*2, мкМ 0.08510.005 0.07510.005

Са,+-ПГЕ:, мкМ 0.10410.005 0.07910.006*

Са,+:АВП, мкМ 0.11710.006 0.09610.008

Са,+:ПГФ:, мкМ 0.04810.003 0.04410.002

Са;+:КТ, мкМ 0.04410.002 0.04510.003

различия с показателями контрольной группы (здоровые) статистически 1ЧПМЫ (р<0.05).

При этом кальциевый ответ был опосредован не ПГЕ; (как у здоровых), одержанном в крови инсулина (гпперпнсулинемия) и ионообменного калия [перкадпемия). Все это свидетельствовало в пользу того, что у больных с vr при гнперкинетнческом типе кровообращения развивалась не только юпторная резистентность к ИГЕ;, но происходило органное перерас-еделенне рецепторной чу вствительности. Результатом этого становились рушения в функционировании гемодппамнческого ауторегуляторного ханнзма с повышением днастолнческого и систолического АД. В этом конфете не случайны указания некоторых авторов о гипотензивных эффектах "Е: п его аналогов (Edwards Ch.R.W. с соавт., 1985; Given B.D. с соавт., 86). а также целебных эффектах калия и препаратов, влияющих на его мбранные каналы (Newgreen D.T. с соавт., 1989; Noma А., 1987; Parratt J.R. соавт., 1983). Между тем, на основании проведенных исследований, лючеппе э'шх препаратов в лечебные схемы показано лишь больным с \Г при гнперкпнетпческом типе кровообращения, поскольку при этом их погепзпвные эффекты непосредственно связаны с восстановлением наружных механизмов гормои-рецепторного взаимодействия.

При ргшштии ПАГ у больных с гипокинетическим типом крои ращения (опять-таки по сравнению с нормотснзивнымн обследуемыми э же типа), так же как и у пациентов в общей группе, отмечено снижение г ностн (и/или чувствительности) рецепторов к стимулирующему влш ПГЕз и кальцитошша.

Снижение рецепторной чувствительности к аргинин-вазопрессин уровне Vi-рецепторов сосудистой стенки можно рассматривать как ко>. саторную реакцшо, направленную на снижение вазоконстрикции. Одна в этом случае следует особо подчеркнуть наличие межоргаиного персра« деления рецепторной реактивности при развитии ПАГ. Как показано в лице 2, у здоровых с гипокинетическим типом гемодинамики Cai+: отв< стимуляцию кальцитонином зависел от концентрации в крови этого пеп и был направлен прежде всего на функцию кардиомноцнтов (ударный о левого желудочка). Гормональным посредником этого влияния был кальцнтонин. Совершенно другие взаимосвязи определялись при рази ПАГ. Приоритетным для внутриклеточного кальциевого ответа на стн> цню кальцитонином становились рецепторы тубулярной системы г (взаимосвязь с клиренсами ОАВ, осмотически свободной воды и с ОВЖ коэффициентах корреляции с р<0,05). Гормональным посредником эти: фектов выступал не кальцнтонпн, а альдост^он. Подобного рода ре торпо-рецепторная перестройка приводила к резкому повышению тс резистивпых сосудов и снижению МОК. Однако ауторегуляторный то намический механизм не срабатывал и систолическое АД повышалось скольку в механизмах органного перераспределения при гнпокннетиче типе кровообращения существенную роль (как посре;шнк Ca,+2-Kt-ciiri шрал альдостерон, уместно сослаться на работы о гипотензивных э<}н|к антиальдостеронных лекарственных препаратов (Dzau V.J., 1988; Неа A.M. с со а вт., 1988). В свете полученных результатов важно подчеркнуть подобного рода лекарственные препараты показаны больным с ПАГ п[: всего с гипокинетическим типом кровообращения. Именно в этом случа! могут оказывать не просто гипотензивный эффект, а способствовать во новленшо нарушенных механизмов гор.мон-рецепторного взанмоденсп перераспределения органной рецепторной чувствительности.

17

ВЫВОДЫ

ипер- а гипокинетический варианты кровообращения у здоровых харак-ернзутотся специфическими признаками нейрогуморальной регуляции кстрацеллюлярного ионизированного кальция (Сар+:). Регуляторные ме-аннзмы при пшеркинетическом типе связаны с регуляцией объема вне-леточной жидкости и сократительной функции миокарда; при гипокине-ическом - с регуляторными влияниями на контракпшьные свойства ладкомышечных клеток сосудистой стенки.

1ри пшеркинетическом варианте у нормотензнвных пациентов функщпо сновных гуморальных регуляторов СаР+2 выполняют гормоны шпотала-[о-гнпофнзарно-кортикомедулдярноц системы, нейромедиаторы, нейро-рансмнттеры, натрнйдиуретичесиш предсердаый пептид, паратгормон, оматостатин, кальмодулин эритроцитов и простагланднн Ег. При гипотетическом варианте у здоровых обследуемых основное регуляторное лняние на Сар+3 оказывают совершенно друтие системы: вазопрессин, [ростагландин Ф:а, тромбоксан В:, кальцитогат, кальмодулин лейкоци-ов и решш-альдостероновая система.

1рн полярных типах кровообращения у здоровых выявлены отличи-ельные признаки и гормон-рецепторного взаимодействия на уровне мем-ран мононуклеаров периферической крови. При пшеркинетическом типе [роявляегся доминирующее влияние простагланднн Е;-внутриклеточного альцневого ответа на объем внеклеточной жидкости и функцию кардио-шоцнтов. При гипокинетическом - активность кардиомиощ1Тов связана калъцитонин-внутрнклеточным кальциевым сигналом, а тонус гладкой [ускулатуры - с аргиннн-вазопресснн-внутриклеточным кальциевым от-етом.

эез идентификации типов кровообращения у больных с ПАГ возможно ыявление лишь общих механизмов изменения гормон-рецепторного вза-[модействия: снижение чувствительности рецепторов к простагланднну Ъ и кальцнтоннну, что и обуславливает нарушение гемодинамнческого . утор егу.лятор кого механизма.

Систематизация по типам кровообращения способствует установлению у )Ольных с ПАГ специфических патогенетических неирогуморальных ме-;анизмов, присущих конкретному варианту центральной гемодинамики. }ля гпперкинетического типа кровообращения характерно перераспре-гсленне рецепторной реактивности к стимулирующим воздействиям на >ецепторы простагланднна Ез на уровне сердечно-сосудистой системы. 1ри гипокинетическом варианте гппертетпя связана с органной пере-пгроПкой рецепторной реактивности к кальцнтоннну (перераспределение зрнорнтета рецепторной чувстинтельностп с кардпомноцптарной сп-:темы на тубулярнын аппарат почек).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Количественными нейрогуморалънымн маркерами гиперкннетическ типа у здоровых (без регистрации параметров центральной гемодина ки) являются пшо -ренинемия, -дофамннемия, -паратнреоидемия с лнчением содержания в эритроцитах кальмодулина и усилением экс: цни почками кальция; маркеры гипокинетического типа - типе ренинемия, -кальцитонинемия и -вазопрсссинемия.

2. В условиях клиники практически наиболее приемлемым методом опр ления внутриклеточного кальция является метод, разработанный нам1 патенту РФ на изобретение за № 2002266 от 30.10.93 г.

3. Вне зависимости от тина кровообращения нейрогуморальным марке ПАГ следует считать увеличение содержания в плазме простагландин; на 35±6%.

4. С учетом типов кровообращения достоверным признаком развития Г является содержание в плазме кальцнтонина: в случае гиперкпнетичесг варианта - снижение этого показателя более, чем на 7,4%, в случае п кинетического - повышение на 49±12%.

5. При проведении комплексной тераппп у больных с ПАГ еле; учитывать тип кровообращения. В случае гнперкинетического типа -лесообразно назначение дериватов или аналогов простагландина Е2 в четанни с гиперкалнемическимп препаратами; при гипокинетическом рнанте - патогенетически обосновано назначение антагонистов а;п стерона (типа верошпирона).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИ

1. Типы кровообращения здорового человека: нейрогуморальная регуля энергетического метаболизма в условиях основного обмена // Фнзиолс человека. - №4. - 1991. (Соавт.: Г.М.Яковлев, В.А.Кар М.М.Дьяконов)

2. Нейрогуморальная регуляция экстра- и интрацеллюлярного кальщ здоровых при различных вариантах центральной гемодинамики II А: альные вопросы эндокринологии: Сб. тезисов докл. науч.-практ. ко1 ренщш. - СПб. - 1993. - С. 195-196. (Соавт.: Г.М.Яковлев, В.А.Карлов)

3. Систематизация нейрогуморальных влияний на центральную гемодг мику при эссенцналыюй артериальной гипертензии // Труды 1-ой Рос< ско-французской кардиологической конференции под эгидой 1п1егсаг Сб. тезисов докл. науч. конференции. - СПб. - 1994. - С.7. (Со< Г'.М.Яковлев, В.А.Карлов)

4. Нейрогуморальная перестройка регуляции обмена ннтра- и экстра люлярпого ионизированного кальция у больных с пограничной арт альнон гппертензией при различных типах кровообращения // Артерп ная гипертеизия (экспернментал1.ные и клинические аспекты): Сб. тез!

îok.-i. науч. конференции. - СПб. - 1995. - С.92-94. (Соавт.: Ю.Л.Шевченко, В.А.Карлов)

Патогенетическая значимость систематизации ненрогуморальны.ч влиянии и центральной гемодинамики при эссенциальной артериальной ги-лертензнн // Артериальная гнпертензня: Сб. тезисов докл. науч. конференции. - СПб. - 1995. - С.96-97. (Соавт.: Г.М.Яковлев, В.А.Карлов) Hyperinsulinemia and its relationship with renal function central :iemodynamics and hormones in borderline hypertension II J.Heart Failure. -1995. - Vol.2, №1. - P.498. (Соавт.: В.А.Карлов, В.Д.Шурыгнна)

Заказ О'О . Тираж 100. Уел.печ.л. 1,0. Бесплатно

Множительная лаборатория ННИХ СП5ГУ 198904, С-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр., 2.