Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологическое значение нарушений обмена мочевой кислоты при церебральной ишемии

На правах рукописи

ОРЕШНИКОВА СВЕТЛАНА ФЁДОРОВНА

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ

14 00 16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Саранск 2007 (0и

003057656

Работа выполнена на кафедре терапии и семейной медицины ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики, в МУЗ «Городская больница №5» и ГУЗ «Республиканский кардиологический диспансер» г. Чебоксары

Научный руководитель: заслуженный врач Чувашской Республики,

доктор медицинских наук И. В. Мадянов

Официальные оппоненты: заслуженный врач РМ, доктор медицинских наук,

профессор В. К. Константинов

доктор медицинских наук, профессор Л. Н. Иванов

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»

Защита состоится « /У» 2007 г. в часов на заседании диссер-

тационного совета Д 212.117.08 при ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н П. Огарёва» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарёва» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан « » 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

С. А. Козлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время проблема церебральной ишемии и ише-мического повреждения мозга - одна из важнейших для фундаментальной и клинической медицины. Известно, что ишемические повреждения головного мозга, возникающие в результате сосудистых его заболеваний - одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидности в мире. По самым современным данным, смертность от ишемического инсульта - крайнего проявления церебральной ишемии -конкурирует в структуре общей смертности с инфарктом миокарда (Ворлоу Ч. П. и др., 1998; Пирадов М. А., 2003). За последнюю четверть века изменилась структура больных, госпитализированных с острой сердечно-сосудистой патологией - пациентов с острыми расстройствами мозгового кровообращения стало почти вдвое больше, чем больных с острой коронарной патологией (ЕазШп О., 1991; Напкеу в., 2001; Медик В. А., 2003).

Летальность в острой стадии ишемического инсульта достигает 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года. Инвалидизации вследствие инсульта принадлежит первое место среди всех причин первичной инвалидности (Рао1исЫ Б., 2003), около 80% перенесших инсульт пациентов навсегда остаются инвалидами (Скворцо-ва В. И., 2002; Верещагин Н. В., 2003) и треть всех этих больных - люди трудоспособного возраста. Более 10% больных с ишемическим инсультом находятся в возрасте менее 55 лет (Джибладзе Д. Н., 2002). В ближайшие годы существенного снижения заболеваемости инсультом не ожидается. К 2020 году общая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний увеличится почти на три четверти - более половины, по прогнозам эпидемиологов, будут составлять нарушения мозгового кровообращения (Голдстейн Н. Б., 2001; Напкеу в., 1999). По смертности от инсульта Россия занимает третье место в мире (Кобалава Ж. Д., 2003). В отличие от многих европейских стран рост смертности от инсульта в РФ не имеет тенденции к снижению ни в одной из возрастных групп (Котовская Ю. В., 2005).

Проблема эффективной терапии больных с острой ишемической патологией мозга представляется весьма сложной, несмотря на значительный накопленный опыт. Как известно, для успешного лечения любого заболевания необходимо глубинное понимание механизмов развития и прогрессирования болезни, обязательный учет факторов риска. Кроме широко известных, хорошо изученных факторов риска инсульта, таких как артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз экстра- и интракраниальных церебральных артерий, сахарный диабет, клапанная патология сердца (Джибладзе Д. Н., 2002), существуют менее изученные факторы риска, к числу которых относится гипе-рурикемия (Кобалава Ж. Д., 2002).

С одной стороны, мочевая кислота (МК) - важнейший гидрофильный антиокси-дант, обеспечивающий 2/3 всей антиоксидантной активности плазмы. В экспериментальных моделях фокальной церебральной ишемии экзогенное введение мочевой кислоты вдвое расширяет терапевтическое «окно» использования тромболизиса. С другой стороны, эндогенное образование мочевой кислоты ксантиноксидазой в большинстве случаев сопровождается значимой продукцией токсичных свободных радикалов кислорода.

В литературе достаточно хорошо освещено значение гиперурикемии при ИБС, ; артериальной гипертензии, метаболическом синдроме, сахарном диабете и нет одно-(\

значных сведений о роли гиперурикемии и других нарушений обмена мочевой кислоты при церебральной ишемии.

Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучить особенности обмена мочевой кислоты при острой и хронической церебральной ишемии.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности обмена мочевой кислоты при острой ишемии головного мозга, обусловленной развитием церебрального ишемического инсульта.

2. Исследовать особенности обмена мочевой кислоты при хронической недостаточности мозгового кровообращения, обусловленной атеросклеротической окклюзией сонных артерий в ходе проведения ее хирургической коррекции.

3. Сравнить выявленные нарушения мочекислого обмена при острой и хронической церебральной ишемии.

4. Изучить прогностическое значение показателей мочевой кислоты в сыворотке крови и ликворе при остром церебральном ишемическом инсульте.

Научная новизна исследования:

Выявлено, что ишемическое повреждение мозга при остром церебральном инсульте всегда сопровождается нарушениями обмена мочевой кислоты. Показана информативность ликворологических методик исследования особенностей мочекислого обмена у больных с острой церебральной ишемией. Доказана целесообразность параллельного определения параметров мочекислого метаболизма в ликворе и крови.

Установлено, что при развитии острого церебрального ишемического инсульта в подавляющем большинстве случаев выявляется выраженное повышение уровня мочевой кислоты в ликворе и умеренное - в сыворотке крови. Показано, что высокая активность ксантиноксидазы в первые часы развития церебрального ишемического инсульта является признаком благоприятного раннего исхода, а сохраняющаяся стабильно высокой концентрация мочевой кислоты в ликворе в остром периоде церебрального ишемического инсульта является признаком неврологического дефицита и дисфункции гематоэнцефалического барьера.

Установлено, что показатели обмена мочевой кислоты и свободнорадикального окисления при хронической церебральной ишемии находятся в пределах нормы, кратковременное острое ишемизирующее воздействие не вызывает значимых их изменений.

Показано, что сочетание повышенных концентраций мочевой кислоты в ликворе и сыворотке крови сопровождается трехкратным увеличением летальности.

Практическая значимость исследования:

Выявлена диагностическая ценность одновременного определения параметров мочекислого метаболизма в ликворе и крови для оценки течения и прогнозирования исхода острого церебрального ишемического инсульта. Показано, что высокая активность ксантиноксидазы при остром церебральном ишемическом инсульте не является основанием для её коррекции при проведении лечебных мероприятий.

Установлено, что при хронической церебральной ишемии целесообразно определять уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, повышенные значения которой ас-

социируются с наличием стойкой диастолической артериальной гипертензии и свидетельствуют о повышенном риске острых тромбоэмболических осложнений; пациенты с гиперурикемией требуют более активной антигипертензивной и антикоагулянтной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие острого церебрального ишемического инсульта сопровождается частым повышением уровня мочевой кислоты в ликворе и несколько реже - в сыворотке венозной крови.

2. Гнперурикемия и повышенное содержание мочевой кислоты в ликворе при остром церебральном ишемическом инсульте взаимосвязаны с выраженностью гипоксе-мии и тканевого ацидоза, тяжестью расстройств церебрального метаболизма и глубиной неврологического дефицита.

3. Показатели мочекислого обмена и свободнорадикального окисления при хронической церебральной ишемии находятся в пределах нормы, а кратковременное острое ишемизирующее воздействие не вызывает значимых их изменений.

4. Сочетание гиперурикемии с повышенным (превышающим норму более чем в 2 раза) содержанием мочевой кислоты в ликворе является наиболее неблагоприятным с точки зрения течения и исхода ишемического инсульта.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в повседневной лечебно-профилактической деятельности анестезиолого-реанимационной и неврологической служб Муниципальных учреждений здравоохранения «Городская больница №5», «Городская больница №4» г. Чебоксары, Государственного учреждения здравоохранения «Республиканская больница №1» Минздравсоцразвития Чувашской республики, в учебном процессе со слушателями курсов повышения квалификации реаниматологов, ан-гионеврологов, терапевтов в Государственном образовательном учреждении «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашской республики, излагаются в лекционном курсе и на практических занятиях студентам 4, 5, 6 курсов по циклам реаниматологии, неврологии, терапии на кафедрах общей хирургии, неврологии, внутренних болезней ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И. Н. Ульянова».

Апробация работы

Материалы исследования доложены на VI (Москва, 1998), VII (Санкт-Петербург, 2000), VIII (Омск, 2002) Всероссийских съездах анестезиологов и реаниматологов, X съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов России (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов «Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 2006), заседании научного общества анестезиологов-реаниматологов Чувашской Республики (Чебоксары, 2007).

Публикации по теме диссертации

Материалы диссертации отражены в 31 опубликованной научной работе, 3 из них - в центральной печати. В ходе выполнения диссертации оформлена заявка на 1 па-

тентное изобретение (получена приоритетная справка) и зарегистрировано 2 рационализаторских предложения.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав, отражающих собственные исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, который содержит 207 источников, из них 99 опубликованы на русском языке и 108 - на иностранных языках. Работа содержит 25 таблиц, иллюстрирована 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной цели и решения задач настоящего исследования было обследовано две группы пациентов - 378 человек:

1-я группа - 348 больных ишемическим инсультом, находившихся на стационарном лечении в ангионеврологическом и реанимационном отделениях Городской больницы №5 Управления Здравоохранения администрации г. Чебоксары (данное ангио-неврологическое отделение с февраля 1998 года функционирует как Республиканский межрайонный «инсультный» центр). Группа состояла из 141 мужчины и 207 женщин в возрасте 30 - 87 лет, находившихся на стационарном лечении в 1994-2003 годах. Диагноз был установлен на основании наличия типичной клинической картины заболевания, результатов рентгеновской компьютерной и/или магниторезонансной томографии головного мозга, ультразвуковой энцефалографии, исследования ликвора. Из исследования исключались больные с нетипичным анамнезом и сомнительной клинической картиной заболевания, подозрением на несосудистый (травматический, воспалительный, токсический, опухолевый) генез церебральной катастрофы. У обследованных пациентов в анамнезе не было указаний на клинические проявления нарушений обмена мочевой кислоты - подагру, уратный нефролитиаз, мочекислый диатез.

Клиническая оценка состояния пациентов включала в себя: оценку неврологического статуса, мониторирование артериального давления, ЧСС, частоты дыхания, температуры тела (в подмышечной впадине). Неврологический статус оценивали по шкале Глазго-Питсбург при поступлении, на 3-й и на 7-е сутки от развития острого церебрального инсульта. Кроме того, глубина угнетения сознания оценивалась в баллах: 0 баллов - ясное сознание, 1 балл - оглушение, 2 балла - сопор, 3 балла - поверхностная кома, 4 балла - глубокая кома, 5 баллов - запредельная кома. В ходе монито-рирования артериального давления регистрировали: систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) при поступлении, среднее значение САД и ДАД за время наблюдения, разницу между максимальным и минимальным значениями САД и ДАД за время наблюдения - соответственно ДСАД и АДАД.

У пациентов этой группы, кроме проведения общеклинических анализов капиллярной крови, мочи и ликвора, в венозной крови исследовали протромбиновый индекс (ПТИ), толерантность плазмы к гепарину (ТПГ), фибринолитическую активность крови (ФАК), содержание фибриногена, креатинина. По показателям гемограммы вычислялись лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) и лимфомиелоцитарный индекс

(ЛМИ). Исследовали также уровень глюкозы в крови натощак и - при наличии фонового сахарного диабета - гликемический профиль. В артериальной, венозной крови и ликворе определяли показатели газового, электролитного состава и кислотно-основного равновесия, содержание вторичного продукта ПОЛ - малонового диальде-гида, пуриновых оснований - аденина, гуанина, гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты, активность ксантиноксидазы. Все лабораторные показатели контролировались не менее чем трехкратно - при поступлении, на 3-й и 7-е сутки лечения.

2-я группа - больные хронической недостаточностью мозгового кровообращения, находившиеся на хирургическом лечении в ангиохирургическом отделении Республиканского кардиологического диспансера Минздравсоцразвития Чувашской Республики в ходе проведения операции - каротидной эндартерэктомии.

Группа состояла из 15 мужчин и 15 женщин в возрасте 45 - 74 лет, находившихся на стационарном лечении в 2001-2002 годах, которым проводилось хирургическое лечение атеросклеротической окклюзии сонных артерий - каротидная эндартерэктомия.

У пациентов этой группы, кроме проведения общеклинических анализов капиллярной крови, в венозной крови исследовали протромбиновый индекс (ПТИ), тромби-новое время (ТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тест на свободный гепарин (ТСГ) и фибринолитическую активность крови (ФАК), содержание фибриногена, мочевины, билирубина, общего белка, активность апанин- и ас-партатаминотрансферазы. В ходе проведения каротидной эндартерэктомии перед наложением и сразу после снятия зажимов с магистральных сосудов (время пережатия составляло от 7 до 38 мин, в среднем 14,0±1,4 мин) проводился забор каротидной артериальной и яремной венозной крови, в которой определяли показатели газового, электролитного состава и кислотно-основного равновесия, содержание вторичного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малонового диальдегида (МДА), пуриновых оснований - аденина, гуанина, гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты (МК), активность ксантиноксидазы.

Содержание пуриновых оснований определяли прямой спектрофотометрией в водном экстракте термокоагулянта сыворотки артериальной и венозной крови, ликво-ра при соответствующих для каждого пуринового метаболита длинах волн. При этом исходили, что содержание пуринов в водном экстракте термокоагулянта сыворотки крови или ликвора прямо пропорционально их истинной концентрации в цельной сыворотке крови или ликворе, согласно рекомендациям J. Marimont, M.London (1964). Концентрации пуриновых оснований, кроме МК выражали в единицах экстинкции (ед. экст.), МК - в мкмоль/л. Активность ксантиноксидазы (КО) оценивали по отношению в сыворотке крови концентраций (экстинкций) МК к ксантину, согласно рекомендациям Day R. О. et al. (1988), и выражали в условных единицах (отн. ед.). Увеличение рассчитываемого показателя свидетельствует о высокой активности фермента, уменьшение - о низкой. О состоянии перекисного окисления липидов судили по уровню в плазме крови и ликворе вторичного продукта липопероксидации - МДА, который определяли согласно рекомендациям Tappel A. L., Lalkin Н. (1959) спектрофо-тометрическим методом, основанным на способности малонового диальдегида при высокой температуре реагировать с тиобарбитуровой кислотой, образуя окрашенный триметиновый комплекс с максимумом поглощения при длине волны 532 нм. Полученные величины выражали непосредственно в единицах экстинкции для удобства

сравнения исследуемых показателей в крови и ликворе с нормальными (полученными при обследовании популяции жителей Чувашии), а также между собой .

Нормативы активности ксантиноксидазы и концентраций пуриновых оснований в крови были выработаны при обследовании 140 лиц случайной выборки популяции жителей Чувашии, существенного влияния пола и возраста на эти показатели выявлено не было. Нормы содержания мочевой кислоты в ликворе в разных источниках литературы очень отличаются друг от друга (из-за разных методов исследования): 0,3 - 4,8 мг % по Kafka; 5,95 - 17,54 мкмоль/л у А. И. Карпищенко; 0,018 %о по Д. А. Шамбурову. Поэтому для выработки норм содержания пуриновых метаболитов, активности ксантиноксидазы, вторичных продуктов ПОЛ (МДА) в ликворе нами была исследована спинномозговая жидкость 70 практически здоровых взрослых пациентов обоего пола, которым проводились плановые оперативные вмешательства под спинальной анестезией. Прозрачность и цвет ликвора оценивались в баллах: прозрачный - 0, мутноватый - 1, мутный - 2; бесцветный - 0, желтый - 1, розовый - 2, красный - 3.

Газовый, электролитный состав и параметры кислотно-основного равновесия артериальной, смешанной венозной крови и ликвора определяли на анализаторе Eischweiler BGA plus Е SYSTEM 3000/800 (Германия).

Для оценки выраженности адаптационных реакций организма на острые стрес-сорные воздействия по показателям гемограммы вычисляли лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) и лимфомиелоцитарный индекс (ЛМИ). ЛИИ вычисляли по Я. Я. Кальф-Калифу (1941), ЛМИ вычисляли по В. Л. Григорьеву (1995).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Для суждения о достоверности различий между двумя несвязанными выборками использовали параметрический t-критерий Стьюдента и непараметрические критерии Вальда-Волфовица, Колмогорова-Смирнова (двусторонний) и Манна-Уитни. При динамических исследованиях использовали параметрический дисперсионный анализ повторных измерений, непараметрический критерий Вилкоксона (р„).

Для суждения о достоверности различий между более чем двумя несвязанными выборками использовали параметрический дисперсионный анализ и непараметрический критерий Крускала-Уоллеса. Для определения достоверности различий в частоте выявления признака применяли критерий (хи-квадрат). Различия между выборками принимались как достоверные при р<0,05.

Для определения силы сопряженности между изучаемыми показателями, ее направленности проводили корреляционный анализ. Использовали параметрический коэффициент линейной корреляции Пирсона (г), непараметрические коэффициенты корреляции Спирмена (R), Кендалла (т) и гамма-корреляции (у). Достоверность этих коэффициентов считали приемлемой при р<0,05.

В процессе анализа работы использовали предложенный И. В. Мадяновым (1995) интегративный показатель динамики (ИПД). Для оценки прогностического значения изучаемых параметров мочекислого обмена вычисляли относительный риск, отношения шансов и коэффициент ассоциации (Юла). О достоверности коэффициента судили при р%2<0,05. Статистический анализ результатов работы был выполнен на Windows-совместимом персональном компьютере с процессором Intel Core Duo в среде Statis-tica 7.0 for Windows.

Основные результаты исследования и их обсуждение

Особенности обмена мочевой кислоты при острой церебральной ишемии

В повседневной клинической практике основной нозологией, сопровождающейся острой ишемией мозга (и крайним ее проявлением с патофизиологических позиций), является ишемический инсульт. Поэтому для достижения поставленной задачи - изучения диагностического и прогностического значения нарушений обмена мочевой кислоты при острой церебральной ишемии, было проанализировано содержание МК, МДА и активность ксантиноксидазы в сыворотке венозной, артериальной крови и ли-кворе у пациентов в острейшем периоде церебрального ишемического инсульта.

Первоочередной интерес представляло исследование содержания мочевой кислоты в сыворотке венозной крови, так как наиболее известным - с клинико-эпидемиологических позиций - проявлением пуринового дисметаболизма является венозная гиперурикемия (табл. 1).

Таблиг/а 1

Содержание изучаемых показателей в венозной крови у больных острым ишемическим инсультом, М±т

Показатель, ед измерения На 1 -е сутки инсульта На 3-й сутки инсульта На 7-е сутки инсульта

МК (213-372 мкмоль/л) 405,44±59,69 339,02±40,41 408,19±71,27

КО (0,61-1,26 уел ед) 1,11*0,09 1,03±0,06 1,13±0,04

МДА (25-56 ед экст) 56,67±5,86 64,13±8,20 49,00±13,00

Примечание здесь и далее в скобках указаны нормальные значения исследуемых показателей

Как видно из таблицы 1, при поступлении в стационар у больных с острым церебральным инсультом содержание МК в венозной крови было повышено, активность ксантиноксидазы не превышала нормальные пределы, а уровень МДА находился на верхнем пределе нормы. На 3-й сутки инсульта содержание МДА незначительно превышало нормальные пределы, уровень мочевой кислоты и активность КО не превышали норму. На 7-е сутки - в конце острейшего периода ишемического повреждения мозга вновь наблюдалась гиперурикемия. Обращала на себя внимание дискордант-ность изменений концентраций МК и МДА: высокий уровень МК сопровождался нормальным уровнем МДА и - наоборот. Такой характер взаимоотношений МК с вторичным продуктом ПОЛ - МДА согласуется с предположениями об антиоксидантной функции МК (Waring W., 2001; GlantzL., 2005; Romanos Е„ 2006). На 3-й сутки инсульта венозная концентрация МДА превышала норму, что может быть расценено, как преобладание активности свободнорадикального окисления над компенсаторными возможностями антиоксидантной системы.

При сравнении артериальной и венозной крови оказалось, что все исследуемые показатели артериальной крови находились в нормальных пределах и не отличались статистически достоверно от таковых венозной крови (р>0,05 во всех случаях). Следовательно, нормальные пределы исследуемых нами показателей практически одинаковы для венозной и артериальной крови.

Особый интерес с точки зрения церебрального характера изучаемой патологии представляло исследование концентрации МК, МДА и активности ксантиноксидазы у

больных ишемическнм инсультом в ликворе. При статанализе полученных данных установлено, что содержание мочевой кислоты в ликворе во псе периоды наблюдения, а также активность ксантиноксидазы в ликворе на 1-е И 7-е сутки ишемического повреждения мозга превышали нормальные пределы, а уровен| МДА находился в пределах нормы (табл. 2).

Таблица 2

Содержание изучаемых показателей в ликворе у больных острым и ш ем и чес ким инсультом, М±т

Показатель 11а 1-е сутки инсульта 11а 3-й сутки инсульта 1la 7-е сутки инсульта

МЬС (42 — 7(5 с л.'Ж ст.) 146.25*21,38 !38.50± 11,80 202.83±46.31

КО (0,47 - 0,69 отн.ед.) 0,78*0,04 аб7±о,оз 0,80±0,06

МДЛ (38 -58ед. жст.) 40.67±3.3! 31.93±2,18 36,50:1:8.57

Учитывая неоднозначную оценку гиперурикемии при ишемии мозга ((ТетЫш А„ 2000; Г И я топ-о А., 2002) и церебральную локализацию изучаемой патологии, была наследована частота выявляв мости Нормального и повышенного содержания МК в крови и ликворе на разных сроках острейшего периода инсульта.

52%

23% А

У^.- ... ^ 25%

Рис, I. Частота различных вариантов концентрации МК в крови на 1-е сутки ишемического инсульта

Как видно из рисунка I. пациенты с ишёмйческим инсультом при поступлении характеризовались сравнительно низкой частотой гиперурикемии (24.8±4,2%). На 3-й и 7-е сутки ишемнческого повреждения мозга наблюдался постепенный рост частоты гиперурикемии (28.6з-8,7% и 43,12.8% соответственно).

При исследовании частоты встречаемости повышенных значений МК в ликворе картина сущест венно изменилась. Из рисунка 2 видно, что высокое содержание МК в дикторе встречалось втрое наше гиперурикемии (76,7±3,7% против 24Д%±4,2%) и была свойственна подавляющему большинству больных ишемическим инсультом во все периоды наблюдения (на 3-й и 7-е сутки, соответственно, 90,6±5.2% и 83,3±11,2% пациентов). Пониженное содержание МК в ликворе при этом совершенно не обнаруживалось. Таким образом, развитие ишемического повреждения мозга более чем в 7;>% случаев сопровождалось выраженным повышением уровня МК в ликворе и в 2:>% — незначительным увеличением ее концентрации в венозной крови.

ЯГшюури темня

аНормоурикемия

■Гиперурикемии

i lopMiiibHpe содержание MK ¡i ;i и к воре

Повышенное содержание М К" к ликворе

77%

Рис. 2. Частота различных вариантов концентрации MK в ликворе на 1-е сутки ишемнческого инсульта

Для оценки связи параметров мочекнелого обмена, свободноради кал ьного окне-лепил в крови и ликворе с другими исследуемыми показателями был проведен корреляционным анализ.

1-е сутки инсульта: уровень МК в сыворотке крови достоверно отрицательно коррелировал с рН венозной крови (R -0,36; р~0,03), р50 (парциальное давление кислорода при 50% насыщении гемоглобина) венозной крови (R^- -0,33: р 0.04), арте-рновенозной разницей по р50 (R= -0.34; р 0,04), что позволило рассматривать исходную гиперурикемию при ишемическом инсульте маркером гипоксемни и тканевого ацидоза.

Уровень МДА в венозной крови был достоверно отрицательно взаимосвязан с показателями оксигенаиии артериальной крови, такими как рО: артериальной крови (R= -0,34; р=0,04) и SpOi артериальной крови (R= -0.32; р-0,04), что объясняется закономерной активацией процессов свободнорааикального окисления при снижении содержания кислорода в крови во время развития острого ишемнческого инсульта.

Содержание МК в ликворе тесно коррелировало с показателями КЩС, таким как ВЕ артериальной крови (R : -0,34: р=0,04), pl I артериальной крови (R= -0,36; р=0,03). ЙЕ лйсвора (R= -0,37; р=0,02), I ICO,А ликвора (Й= -0.45; р-0.004), а также уровнем МК в артериальной и венозной крови (R=0,77; р=0,02 и R~0,32; р—0,00] соответственно), массой тела (R -0,9; при р -0,006), уровнем натрия в ликворе (R^0.47. при р-0.02).

3-й сутки инсульта: уровень МК в венозной крови был достоверно отрицательно связан со способностью реагировать па осмотр открыванием глаз (R= -0,58; р 0,002), сохранностью стволовых рефлексов (R -0,48: р 0,01). суммой баллон по шкале Глазго-Питсбург (R=> -0,47; р-0,01). Эти результаты согласуются с данными многих эпидемиологических и клинических исследований (Cherabini А., 2000: Kanellis J., 2003), согласно которым можно рассматривать гиперурикемию «спутником» более глубокого неврологического дефицита.

Активность ксантин оксид азы в венозной крови достоверно отрицательно коррелировала с дефицитом оснований (ВЕ) артериальной крови (R= -0,54; р=0,03). артериальным и венозным píl (R= -0,63; р 0,0! и R -0,57; р 0,03 соответственно), положи-

тельно - с уровнем свободного ионизированного кальция (11=0,55; р=0,04). Следовательно, можно предполагать, что ацидоз и повышенный уровень свободного ионизированного кальция способствуют нарастанию активности ксантиноксидазы, что подтверждается результатами других исследователей (Жданов Г. Г., 1982; Биленко М. В., 1989; Рябов Г. А., 1991).

Уровень МДА в венозной крови находился в положительной взаимосвязи со средним (за время лечения) САД и ДАД (11=0,67; р=0,001 и 11=0,47; р=0,03), венозным рН (11=0,57; р=0,03), СОЭ и количеством лейкоцитов (11=0,45; р=0,04 и Ы=0,45; р=0,04 соответственно), что свидетельствует о патогенетической связи при инсульте между процессами свободнорадикального окисления с одной стороны, а также выраженностью артериальной гипертензии и острой стрессорной воспалительной реакции - с другой.

Концентрация МК в ликворе была достоверно отрицательно взаимосвязана с сохранностью речевой функции (11= -0,4, при р=0,03), суммой баллов по шкале Глазго-Питсбург (Я= -0,38, при р=0,04), что даёт основания считать повышенные значения мочевой кислоты в ликворе при инсульте маркером или даже возможным патогенетическим фактором неврологического дефицита.

7-е сутки инсульта, уровень МК в сыворотке крови и активность ксантиноксидазы положительно коррелировали с длительностью интенсивной терапии в условиях реанимационного отделения (Я=0,68; р=0,004 и 11=0,60; р=0,01 соответственно), активность ксантиноксидазы в венозной крови была отрицательно связана с частотой дыхания (11= -0,53; р=0,04). Это косвенно отражало тяжесть состояния и курабель-ность пациентов с церебральным ишемическим повреждением, что позволило нам рассматривать гиперурикемию и гиперактивность ксантиноксидазы прогностическими признаками необходимости в длительной интенсивной терапии.

Активность ксантиноксидазы в ликворе была взаимосвязана с параметрами шкалы Глазго-Питсбург (фотореакции: Я= -0,73; р=0,007; сохранность двигательных реакций: -0,64; р=0,03; сумма баллов по шкале Глазго-Питсбург: Я= -0,62; р=0,03). Концентрация МК в ликворе положительно коррелировала с концентрацией МК в крови (11=0,65; р=0,04). Вероятно, в этот период церебрального ишемического повреждения содержание МК в ликворе в значительной мере определяется их содержанием в крови (из-за повреждения ГЭБ), поэтому отчетливо обнаруживается патогенетическая связь активности ксантиноксидазы с формированием неврологического дефицита.

Учитывая эпидемиологическую значимость гиперурикемии и данные литературы о нейропротективных и антирадикальных свойствах МК, был проведен анализ данных с учетом наличия/отсутствия исходной гиперурикемии и повышенного содержания МК в ликворе в первые часы развития ишемического повреждения мозга (табл. 3 и 4). Как видно из таблицы 3, у больных острым церебральным инсультом с исходно повышенным содержанием МК в сыворотке крови наблюдалось высокое начальное содержание в венозной крови всех пуринов: гуанина, гипоксантина, аденина, ксантина. Следует отметить, что у этих пациентов были ниже уровень МДА в артериальной крови и напряжение углекислоты в ликворе при поступлении в стационар, что также свидетельствует в пользу антиоксидантной функции МК, особенно на начальных этапах развития ишемического повреждения мозга. Но наряду с этим, у пациентов с ис-

ходной гиперурикемией лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) был выше, а лимфомиелоцитарный индекс (ЛМИ) - ниже, чем у пациентов без гиперурикемии, что говорит о снижении адаптационной реакции организма на острое стрессорное воздействие, вызванное ишемическим инсультом.

Таблица 3

Сравнительный анализ показателей в зависимости от уровня мочевой кислоты в крови, М ± ш

Показатели, (ед измерения) Подгруппа без гиперурикемии (п=262) Подгруппа с гиперурикемией (п=86) Р

1-е сутки

Гуанин вс„ (130 - 260 ед экст) 210,43±18,40 524,98±94,0 Pmu< 0,001

Аденин вен (90 - 180 ед экст) 181,75±9,8 417,78±60,39 p„,u< 0,001

Гипоксантин ,сн (110 - 224 ед экст) 177,48±10,8 483,98±75,66 Pmu< 0,001

Ксантин вен (90 - 190 ед экст ) 271,44±15,64 611,04±69,41 Р„Ш< 0,001

МДА арт (25 - 56 ед экст ) 45,50±4,42 27,67±4,18 Pmu =0,04

рСОг п„к (34 - 38 мм рт ст ) 23,62±0,93 19,86±1,24 Pmu=0,02

ЛИИ (0,5-1,5) 3,14±0,29 4,34±0,53 Рпш = 0,04

ЛМИ (0,34-0,85) 0,27±0,03 0,20±0,03 Pmu = 0,04

3-й сутки

Гуанин ве„ (130 - 260 ед экст) 216,53±23,75 406,25±193,74 p«» = 0,019

МК вен (213 - 372 м км оль/л) 271,58±16,08 463,08±152,86 P»» = 0,019

КО™« (0,55 - 0,77 отн ед) 0,58±0,04 0,78±0,08 Pmu = 0,04

МДА „„к (35 - 53 ед экст ) 40,60±5,65 62,20±9,91 Pmu =0,04

'ГПГ (7-11 мин) 10,32±1,56 14,70±4,04 Pwu = 0,044

ЛИИ (0,5-1,5) 3,48±0,37 6,46±1,99 p„„ = 0,006

7-е сутки

Глюкоза „„„ (2,82 - 3,6 ммоль/л) 4,79±0,61 6,21±1,41 p™ = 0,03

Примечание здесь и далее р„,и, р^,, р„л> - уровень достоверности по критериям Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, Вальда-Волфовитца, а сокращения арт, вен , лик в нижнем регистре обозначают артериальную, венозную кровь и ликвор

Наличие гиперурикемии сопровождалось также более выраженной гипергликора-хией (повышенным уровнем глюкозы в ликворе), что, по-нашему мнению, свидетельствует о выраженности расстройств церебрального метаболизма. Склонность к гиперкоагуляции, наблюдавшаяся у этой категории пациентов, подтверждала данные, полученные ранее другими исследователями (Кобалава Ж. Д., 2002; Alderman М. Н., 2001). Пациенты с гиперурикемией на 1-е и 3-й сутки инсульта характеризуются менее сохранными двигательными функциями и стволовыми рефлексами (pww<0,001).

Как видно из таблицы 4, при высоком содержании МК в спинномозговой жидкости ликвор был менее прозрачен и бесцветен, количество белка в нём было повышено, что может говорить о более выраженной дисфункции ГЭБ. Кроме того, при повышенном содержании МК в ликворе дыхание было более учащено, что влекло за собой гипервентиляцию с последующим развитием артериальной гипокапнии. Высокий

уровень МК в ликворе сопровождался более выраженным дефицитом оснований, а также высоким содержанием гуанина, аденина, гипоксантина, ксантина и МК в венозной крови и ликворе. Учитывая высокое содержание в ликворе у этих пациентов пуриновых метаболитов - предшественников МК, можно предположить, что существенная часть МК в мозге в условиях острой церебральной ишемии образуется непосредственно из ксантина, а не только проникает через поврежденный ГЭБ, что согласуется с мнением Nihei Н. et al. (1989). Пациенты с высокими значениями МК в ликворе отличались более выраженным неврологическим дефицитом. У них были менее сохранны стволовые функции (pww<0,001), хуже открывание глаз при контакте с ними (p^cO.OOl).

Таблица 4

Сравнительный анализ показателей в зависимости от уровня мочевой кислоты в ликворе, М ± ш

Показатели, (ед измерения) Подгруппа с нормальным уровнем МК в ликворе (п=81) Подгруппа с повышенным уровнем МК в ликворе (п=267) Р

1-е сутки

Цветликвора (0-3, баллы) 0,07±0,07 0,18±0,06 P.W < 0,001

Прозрачность ликвора (0 - 2, баллы) 0,07±0,07 0,17±0,06 p»,v < 0,001

Белок лик (0,12 - 0,33 г/л) 0,25±0,09 1,01±0,03 рот, = 0,03

ВЕ -шк (± 2,8 ммоль/л) -4,8±0,9 -7,31±0,7 p„w = 0,006

рСОг арт (34 - 46 мм рт ст) 24,15±2,2 23,7±0,9 p„,v = 0,001

Гуанин „,.„ (130-260ед экст) 207,48±37,56 316,26±39,75 Pks< 0,005

Гипоксантин всн (110 - 224 ед экст) 182,96±27,89 288,03±33,21 Pmu = 0,01

Аденин (90 - 180 ед экст) 187,69±19,78 267,45±26,32 Pmu=0,04

МК вен (213 - 372 мкмоль/л) 284,61±64,12 372,72±37,45 pmu = 0,004

Гуани н П||к (120 - 222 ед экст) 122,66±11,58 261,96±21,03 Pmu <0,001

Гипоксантин 1ик (64 - 166 ед экст) 74,27±5,82 216,07±20,82 Pmu <0,001

Аденин „,к (70 - 186 ед экст) 84,73±6,20 207,34±18,56 Pnu, <0,001

Ксантин лиь (77 - 107 ед экст) 100,40±8,36 238,03±18,29 Pmu <0,001

7-е сутки

Частота дыхания (16 - 18 в 1 мин) 19,25±1,3 21,9±1 pmv = 0,047

Таким образом, результаты проведенного сравнительного анализа позволили охарактеризовать гиперурикемию и высокое содержание МК в ликворе при острой церебральной ишемии как косвенный признак дыхательных расстройств центрального генеза, повышения всех исследуемых пуриновых метаболитов, склонности к гиперкоагуляции, активации свободнорадикального окисления, выраженности стрессорного ответа на ишемию мозга, тяжести расстройств церебрального метаболизма, глубины угнетения сознания.

Так как метаболизм оксипуринов и генерация свободных радикалов связаны с активностью ксантиноксидазы, был проведен сравнительный анализ данных с учетом её активности. Для этого в группе больных инсультом были выделены подгруппы с по-

вышенной, нормальной и пониженной активностью ксантиноксидазы. Как оказалось, у больных инсультом с исходно повышенной активностью ксантиноксидазы были более высокие концентрации гипоксантина в ликворе при поступлении в стационар и на 3-й сутки инсульта (pks<0,05), МК в венозной крови при поступлении (pks<0,01). Кроме того, при исходно повышенной активности ксантиноксидазы наблюдались ниже значения ТПГ при поступлении (pww=0,02), выше уровень фибриногена на 3-й сутки (pmu=0,01), ПТИ - на 7-е сутки (pmu=0,02), была удлинена ФАК на 7-е сутки (р„™=0,02). Важно подчеркнуть, что при высокой активности ксантиноксидазы на всех этапах исследования показатели шкалы Глазго-Питсбург были выше, чем у больных с нормальной активностью фермента (фотореакции: р„„=0,008; способность двигаться: Pww=0,02; открывание глаз: pmv=0,01; сохранность стволовых функций: pww<0,001).

В свою очередь, больные инсультом с исходно пониженной активностью ксантиноксидазы в сыворотке крови отличались от пациентов с нормальной активностью КО более высокими уровнями аденина и ксантина в венозной крови в 1-е сутки (pks<0,001) и повышенной концентрацией МДА в ликворе на 3-й сутки инсульта (pmu=0,03). Причем, все эти показатели в подгруппе с исходно пониженной активностью КО значительно превышали нормальные пределы.

Таким образом, повышенная активность ксантиноксидазы в венозной крови при ишемическом инсульте была ассоциирована с лучшими неврологическими параметрами во все сроки наблюдения и, соответственно, - благоприятным ранним функциональным исходом, а также достоверно меньшей летальностью (23,5% против 35,3%; Pww=0,03). Пониженная активность КО сопровождалась выраженной активацией процессов СРО в мозге, что, возможно, объясняется угнетением активности этого фермента в условиях тяжёлой гипоксии.

Особенности обмена мочевой кислоты при хронической церебральной ишемии

У пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения, которым проводилась каротидная эндартерэктомия по поводу критической окклюзии сонной артерии, было исследовано содержание МК, МДА и активность ксантиноксидазы в яремной вене и сонной артерии до наложения зажима на сонную артерию и тотчас после снятия зажима с нее (табл. 5).

Та б л и ц а 5

Содержание изучаемых параметров в артериальной и венозной крови у больных в ходе каротидной эндартерэктомии, М±т

Показатель До наложения зажима После снятия зажима

МК арт (213 - 372 мкмоль/л) 166,46±8,98 174,43±11,02

КОарт (0,61-1,26 отн ед) 1,22±0,03 1,16±0,05

МДА арт (25-56 ед экст) 34,21 ±1,94 36,23±1,87

МК вс„ (213 - 372 мкмоль/л) 187,83±12,78 171,57±8,03

КОВ1„ (0,61 - 1,26отн ед) 1,16±0,03 1,13±0,04

МДАве„ (25 -56ед экст) 34,31±1,72 35,03±1,77

Установлено, что все показатели, как до наложения, так и после снятия зажимов с сонной артерии, находились в нормальных пределах, а достоверные различия между содержанием этих показателей в артериальной и венозной крови отсутствовали.

Для оценки связи между параметрами мочекислого метаболизма и свободноради-капьного окисления с другими исследуемыми клиническими и лабораторными показателями у больных хронической компенсированной церебральной ишемией был проведен корреляционный анализ. Установлено, что при хронической церебральной ишемии активность ксантиноксидазы была положительно связана с тромбиновым временем (11=0,42; р=0,04) и отрицательно - с фибринолитической активностью крови (Я= -0,46; р=0,02), то есть была прямо пропорциональна интенсивности процессов как коагуляции, так и фибринолиза. Уровень МК был отрицательно взаимосвязан с количеством тромбоцитов в периферической крови (11= -0,46; р=0,03). Это позволяет рекомендовать определение активности ксантиноксидазы и содержания МК в крови для выявления пациентов, нуждающихся в более тщательной коррекции гемостаза.

Содержание МК в сыворотке крови при хронической церебральной ишемии тесно коррелировало с диастолическим АД (11=0,47; р=0,01). Это даёт основания, с одной стороны, рассматривать гиперурикемию при хронической церебральной ишемии маркером АГ, с другой стороны - предиктором церебральной ишемии у лиц с АГ. Высокие значения МК в сыворотке крови и вторичных продуктов перекисного окисления липидов у этих пациентов были отрицательно взаимосвязаны с дефицитом оснований (ВЕ) и рН (г= -0,47; р=0,009 и г= -0,5; р=0,03 соответственно), что даёт возможность рассматривать их индикаторами развития ацидоза. Уровень МДА отрицательно коррелировал с р02 (г= -0,43; р=0,02) и положительно - с рС02 (г=0,5; р=0,03), что закономерно отражает процессы активации перекисного окисления липидов в условиях гипоксии.

Для уточнения как влияет кратковременная ишемия на исследуемые параметры, был проведен анализ показателей артериальной и венозной крови (из сонной артерии и яремной вены) до наложения и после снятия сосудистых зажимов. Установлено, что достоверно изменились лишь некоторые показатели. В ответ на пережатие сонной артерии зафиксировано уменьшение буферной емкости крови - ВЕ (было 1,5±0,4, стало 1,1 ±0,4; р\у=0,04), вероятно, из-за развития ацидоза. Уровень МК в венозной крови в ответ на пережатие также уменьшился (187,83±12,78 против 171,57±8,03; р<0,05), что, очевидно, свидетельствует об угнетении тканевого метаболизма МК на фоне даже кратковременной ишемии.

Таким образом, изученные показатели уратного метаболизма и свободноради-кального окисления при хронической церебральной ишемии в целом находятся в пределах нормы, а кратковременное острое ишемизирующее воздействие не вызывает значимых их изменений.

Сравнение особенностей обмена мочевой кислоты при острой и хронической церебральной ишемии

Учитывая, что хроническая церебральная ишемия, вызванная значительной (более 70% просвета) окклюзией экстрацеребральных сосудов (общей сонной артерии), является одним из важнейших «прединсультных» состояний, представляло интерес сравнить особенности уратного обмена при хронической компенсированной церебральной ишемии и остром ишемическом повреждении головного мозга при инсульте.

Для этого были сопоставлены активность ксантиноксидазы, содержание МК, МДА, параметры КЩС в артериальной и венозной крови у больных с острым церебральным ишемическим инсультом и пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения.

У пациентов с острой церебральной ишемией концентрация МК в артериальной крови была выше, а показатели буферной емкости крови (за исключением рС02) -ниже, чем при хронической. Значение рС02 у пациентов с острой церебральной ишемией находилось на критически низком уровне - 24±0,9 мм рт.ст., что, вероятно, обусловлено развитием гипервентиляции в ответ на значительное снижение р02 (62±4 мм рт.ст.). Концентрации МК, МДА в венозной крови при хронической недостаточности мозгового кровообращения были ниже, а парциальное давление кислорода, насыщение гемоглобина кислородом, активность КО выше, чем в первые часы и дни инсульта. Значение рС02 и в венозной крови у пациентов с острой церебральной ишемией было критически низкое (29±1,2 мм рт.ст.), что также, вероятно, было обусловлено развитием гипервентиляции в ответ на снижение р02 (35±2,5 мм рт.ст.).

Показатели буферной ёмкости крови при острой церебральной ишемии оказались ниже, чем при хронической, что вполне объясняется острым гипоксическим состоянием головного мозга. В то же время необходимо отметить, что кратковременная ишемия-реперфузия головного мозга, равно как и завершившееся церебральное ише-мическое повреждение не вызывали существенных сдвигов рН.

Таким образом, на основании проведенного сравнительного анализа можно заключить, что завершившееся церебральное ишемическое повреждение сопровождается существенными нарушениями обмена мочевой кислоты, в то время как хроническая компенсированная церебральная ишемия не вызывает значимых его изменений.

Прогностическое значение нарушений обмена мочевой кислоты при остром церебральном ишемическом инсульте

Для уточнения прогностической значимости нарушений обмена мочевой кислоты и их влияния на ранний исход острого церебрального ишемического инсульта представляло интерес изучить взаимосвязь в острейшем периоде ишемического инсульта повышенных значений МК в крови и ликворе с летальностью.

При анализе частоты летальных исходов в зависимости от наличия/отсутствия гиперурикемии мы установили, что летальность в подгруппе пациентов с гиперурике-мией на 1-е, 3-й и 7-е сутки достоверно выше, чем в подгруппе с нормальным уровнем МК (48,0±10,1% против 28,8±5,3%, р=0,043; 75,0±16,4% против 31,6±10,9%, р=0,025; 42,9±20,2% против 0±0%, р=0,05; соответственно).

Мы также исследовали частоту летальных исходов у лиц с высоким и нормальным содержанием МК в ликворе и выявили, что летальность в подгруппе пациентов с исходно повышенным значением МКлик в два с лишним раза выше (35,4±4,9%), чем в подгруппе пациентов с нормальной МКлик (14,8±6,7%; р=0,049). В подгруппе пациентов с повышенным содержанием МК в ликворе на 3-й сутки наблюдается дальнейшая тенденция к росту летальности (от 35,4±4,9% до 41,4±9,3%).

При сравнении подгрупп с комбинацией нормальных и повышенных показателей МК в крови и ликворе оказалось, что частота летальных исходов более чем вдвое выше в случаях выявления гиперурикемии или повышенной МКлнк (рис. 3). Причём, при

обнаружении высокой именно МК,шк летальные исходы выявляются несколько чаще, чем при гиперурякемии (37,5 % против 33,3 %, р>0,05), В тех случаях, когда гиперу-рмкемия сочеталась с высокой концентрацией МК в ликворе, частота летальных исходов была втрое выше: если летальность при выявлении в день поступления пормоури-кемии на фоне нормальной МКлик составляла 15,8^8,6%, то При обнаружении гиперурикемии на фоне высокого содержания МК в ликворе, соответственно - 47,6±11,1%; р=0,03.

повышенная МК сыв + повышенная МК пик

нормальная МК сыв. повышенная МК лик

повышенная МК сыв. нормальная МКлик

нормальная МК сыв • нормальная МК лик

0,0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30,0 36.0 *3.0 ¿5.0 50.0

летальность, %

Рис. 3. Летальность от ишемического инсульта при нарушениях обмена мочевой кислоты

Для оценки значимости нарушений обмена МК в прогнозировании летального исхода при ишемическом инсульте были рассчитаны относительный риск, отношение шансов, коэффициент ассоциации между наличием различных вариантов мочекислых нарушений и летальностью (табл. 6). Как видно из таблицы 6, относительный риск летального исхода при ишемическом инсульте возрастает в 2 раза при выявлении повышенных Концентраций МК в крови или ликворе, и в 3 раза - при сочетании повышенных значений МК и в крови, и в ликворе. Шанс выжить у таких пациентов ниже почти в 5 раз. Таким образом, отдельно взятые нарушения обмена МК в крови или ликворе не имеют достоверной прогностической ценности, в то время как сочетание повышенных концентраций МК и в крови, и в ликворе достоверно указывает на неблагополучный (летальный) исход.

При анализе результатов с учетом исхода инсульта оказалось, что содержание МК как в крови, так и в ликворе выше у умерших впоследствии пациентов - как при поступлении, так и в динамике, причем к 7-м суткам острого инсульта отмечается резкое повышение концентрации МК.

При анализе влияния различных клинических факторов и лечебных мероприятий на выживаемость оказалось, что эта закономерность носила достоверный характер только у больных со средним АД за время лечения, превышающим 140/90 мм рт.ст.

Эти результаты позволяют использовать значительно повышенное исходное содержание МК в ликворе и венозной крови в 1-е сутки и прогрессивное нарастание ее уровня в венозной крови к 7-м суткам инсульта как неблагоприятный прогностический признак, указывающий на повышенную вероятность летального исхода. Полученные данные дают также основания, вопреки распространенному в настоящее время мнению (Martz D.,1989; Sakio H., 1990; Lin Y., 1991), воздерживаться при острой церебральной ишемии от применения фармакологических ингибиторов КО и антигипертен-зивных средств. Напротив, у этих больных необходимо активное поддержание церебральной перфузии (включая использование плазмозаменителей и симпатомиметиков).

Таблица 6

Вероятность летального исхода при ишемическом инсульте при наличии/отсутствии нарушений обмена мочевой кислоты

повышенная МКСЬШ + нормальная МК1ИК (п=11) нормальная МКСЬ„ + повышенная МК1ИК (п=190) повышенная МКСЬ1В+ повышенная Кл„к (п=77)

Относительный риск смерти 2,1 2,2 3,02

Отношение шансов 2,67 2,8 4,85

Добавочный риск 0,18 0,19 0,32

Риск смерти при наличии признака 0,33 0,35 0,48

Риск смерти при отсутствии признака 0,16 0,16 0,16

Коэффициент ассоциации Юла (значим в пределах 0,5-1) 0,46 (Р*2 = 0,46) 0,47 (Рх2 = 0,12) 0,66 (рх2 = 0,032)

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что в острейшем периоде церебрального ишемического инсульта выявляются существенные сдвиги в обмене мочевой кислоты. У подавляющего числа пациентов наблюдается значительно повышенное содержание МК в ликворе, в то время как гиперурикемия регистрируется лишь у четверти больных, а средний уровень МКСЫВ лишь немного превышает нормальные пределы. Это дополняет и уточняет результаты, полученные ранее другими исследователями (Wong К. Y., 2002; Bos М. J., 2006; Gerber Y., 2006), посвященные исключительно гиперурикемии, а также позволяет обратить внимание на повышенное содержание мочевой кислоты в спинномозговой жидкости - как фактор риска неблагоприятного течения и исхода церебрального ишемического инсульта. Выявление сочетания исходно повышенного содержания мочевой кислоты в крови и ликворе у пациентов с острым церебральным ишемическим инсультом сопровождается высоким риском наступления летального исхода, что требует немедленной активизации всего комплекса интенсивной терапии, в первую очередь, мероприятий по коррекции нарушений гемодинамики и дыхательных расстройств.

ВЫВОДЫ

1. Острейший период церебрального ишемического инсульта сопровождается существенными нарушениями обмена мочевой кислоты (выраженным повышением концентрации мочевой кислоты в ликворе от двукратного превышения верхней границы нормы на 1 -е сутки до трехкратного - к 7-м суткам и умеренным - в пределах «мягкой» гиперурикемии - в венозной крови), в то время как хроническая компенсированная церебральная ишемия не вызывает значимых его изменений.

2. Повышенные уровни мочевой кислоты в сыворотке крови (более 420 мкмоль/л) и ликворе (более 140 мкмоль/л) при остром церебральном ишемическом инсульте являются отражением тяжести поражения мозга и выраженности сопутствующих сдвигов в гомеостазе (гиперкоагуляция, активация перекисного окисления липидов, метаболический ацидоз, респираторный алкалоз).

3. При хронической церебральной ишемии показатели обмена мочевой кислоты и свободнорадикального окисления находятся в пределах нормы, а кратковременное ишемизирующее воздействие не вызывает значимых их изменений.

4. Летальность у больных с ишемическим инсультом достоверно увеличивается при наличии нарушений обмена мочевой кислоты: при исходно повышенном уровне мочевой кислоты в ликворе она более чем вдвое выше, чем при нормальном (35,4% против 14,8%), а сочетание повышенных концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови и ликворе сопровождается трехкратным увеличением летальности (47,6% против 15,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении у пациентов с острым церебральным ишемическим инсультом сочетания повышенного содержания мочевой кислоты в крови и ликворе необходима интенсификация всего комплекса лечебных мероприятий, в особенности направленных на коррекцию дыхательных расстройств и нарушений гемодинамики.

2. При компенсаторно повышенном артериальном давлении (не ниже 140/90 мм рт. ст.) высокая активность ксантиноксидазы в сыворотке крови (1,1 - 1,2 отн. ед.) в первые сутки развития церебрального ишемического инсульта является признаком благоприятного раннего исхода и не нуждается в активной коррекции.

3. Для прогнозирования течения острого периода церебрального ишемического инсульта, необходимой длительности интенсивной терапии целесообразно параллельное динамическое определение содержания мочевой кислоты и активности ксантиноксидазы в крови и ликворе.

4. При хронической церебральной ишемии целесообразно рутинное определение мочевой кислоты в сыворотке крови, так как наличие гиперурикемии у таких больных свидетельствует о повышенном риске острых тромбоэмболических осложнений; пациенты с гиперурикемией требуют более активной антигипертензивной и антикоагу-лянтной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Орешников Е. В. Состояние пурин-ксантиноксидазной системы при острой цереброваскулярной патологии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, В. А. Кичигин // 6-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов: тезисы докладов и сообщений - Москва, 7-10 октября 1998 г.-М., 1998.-С. 194.

2. Орешникова С. Ф. Острые нарушения мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников, А. В. Койсаренко, Т. В. Чернова, Г. А. Самостюк // Актуальные вопросы диабетологии: сборник научных трудов. Выпуск 1. - Чебоксары, 1998. - С.60-65.

3. Орешников Е. В. Фармакотерапия острой цереброваскулярной патологии дигидропиридиновыми антагонистами кальция и ее связь с параметрами пурин-ксантиноксидазной системы и свободно-радикальным окислением / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, В. А. Кичигин, А. В. Койсаренко, Г. Д. Абрамова // Сборник материалов 5-й международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии» - Москва, 2-3 июля 1998 г. - М., 1998. - С. 69-70.

4. Орешников Е. В. Пурин-ксантиноксидазный статус при острой дыхательной недостаточности у пациентов с критической церебральной ишемией / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, В. А. Кичигин, А. В. Койсаренко, Т. В. Чернова // Пульмонология (приложение). - 8-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва: 19-21 октября 1998 г. - Сборник - резюме. - М., 1998. - С. 182.

5. Орешникова С. Ф. Анализ некоторых механизмов развития церебральной гипоксии при острой цереброваскулярной патологии / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников // Научные достижения - в практику здравоохранения: тезисы докладов. - Чебоксары. - 1998. - С. 10-11.

6. Орешников Е. В. Пурин-ксантиноксидазный статус, кислотно-щелочное равновесие, газы крови и ликвора при острой дыхательной недостаточности у пациентов с острой церебральной гипоксией / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова,

A.B. Койсаренко, В. Л. Григорьев, Л. М. Георгиева // Пульмонология (приложение). - 9-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Сборник - резюме.-М„ 1999 - С.127.

7. Орешников Е. В. Кислотно-основное равновесие и газы ликвора, артериальной и венозной крови у пациентов с критической церебральной ишемией / гипоксией / Е. В. Орешников С. Ф., Орешникова, А. В Койсаренко, Т. В. Чернова,

B. Г. Ятманов // 7-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов: материалы, Санкт-Петербург, 25-29 сентября 2000 г. - СПб.: 2000. - С. 206-207.

8. Орешников Е. В. Пуриновые метаболиты и активность ксантиноксидазы в ликворе, артериальной и венозной крови у пациентов с критической церебральной ишемией/гипоксией / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, В. Л. Григорьев, Л. М. Георгиева, Л. Т. Яковлева // 7-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов: материалы, СПб, 25-29 сентября 2000 г. - СПб.: 2000. - С. 207.

9. Орешников Е. В. Маркеры эндогенной интоксикации и системной воспалительной реакции при критической церебральной гипоксии / С.Ф. Орешникова, Е. В. Орешников // 7-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов: материалы, Санкт-Петербург, 25-29 сентября 2000 г. - СПб.:2000. - С.206.

10. Орешникова С. Ф. Особенности регуляции пуринового, кислотно-основного гомеостаза и процессов свободнорадикального окисления при кратковременной церебральной ишемии-реперфузии / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников, Ю. В. Александров, И. А. Серянина, В. А. Зиндеева // 18 съезд физиологического общества имени И.П. Павлова: тезисы докладов. - Казань, 2001С.397.

11. Орешников Е.В. Кислотно-основное равновесие и газовый состав ликвора, артериальной и венозной крови при критической церебральной гипоксии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, В. А. Зиндеева., И. А. Кириллова, Л. М. Геор-гиева // Актуальные вопросы интенсивной терапии, анестезии и реанимации: сборник научных трудов - Иркутск: Риэл, 2001.- С.53.

12. Орешников Е. В. Параметры пуринового метаболизма и свободно-радикального окисления при критической церебральной патологии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, В. А. Зиндеева, И. А. Кириллова // Актуальные вопросы интенсивной терапии, анестезии и реанимации: сборник научных трудов. - Иркутск: Риэл, 2001.-С. 20.

13. Орешников Е.В. Концентрация пуриновых метаболитов, показатели газового состава и кислотно-основного состояния крови при кратковременной дозированной церебральной ишемии-реперфузии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, Ю. В. Александров, И. А Серянина // Актуальные вопросы интенсивной терапии, анестезии и реанимации: сборник научных трудов. - Иркутск: Риэл, 2001 - С.17.

14. Орешников Е. В. Активность ксантиноксидазы при критической церебральной ишемии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, И. А. Кирилллова,

B. А. Зиндеева, Ю. В. Александров, И. М. Ярлыков // 8-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов: тезисы докладов - Омск - 2002. - С.208.

15. Орешников Е. В. Кислотно-основное равновесие и газовый состав ликвора, артериальной и венозной крови при критической церебральной гипоксии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, В. А. Зиндеева, И. А. Кирилллова, И. М. Ярдыков // 8-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов: тезисы докладов - Омск - 2002. - С.208.

16. Орешников Е.В. Концентрация пуриновых метаболитов, показатели газового состава и кислотно-основного равновесия крови при дозированной церебральной ишемии-реперфузии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, Ю. В. Александров, И. А. Кирилллова // 8-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов: тезисы докладов. - Омск. - 2002. - С. 208.

17. Орешников Е. В. Показатели пурин-ксантиноксидазного статуса, кислотно-щелочного равновесия, газового состава крови и ликвора при дыхательной недостаточности у пациентов с острой цереброваскулярной патологией / Е. В. Орешников,

C. Ф. Орешникова // Пульмонология (приложение). - 13-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Сборник - резюме. - СПб., 2003. - С. 136.

18. Орешникова С. Ф. Функционирование пуринового, кислотно-основного гомеостаза и процессов свободнорадикального окисления при дозированной церебральной ишемии-реперфузии / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников // Механизмы функционирования висцеральных систем. Ш-я Всероссийская конференция с международным участием. - Тезисы докладов. - СПб., 2003. - С. 237.

19. Орешников Е.В. Нарушения пуринового метаболизма при острой церебральной ишемии и гипоксии / С. Ф. Орешникова, Орешников Е. В. Актуальные во-

просы интенсивной терапии, анестезии и реанимации: сборник научных трудов. -Иркутск: Риэл, - 2003 - С.27.

20. Орешников Е. В. Параметры кислотно-основного равновесия и газового состава ликвора, артериальной и венозной крови при критической церебральной ишемии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова // Вестник Чувашского государственного университета. - 2004. - №2. - С. 48-53.

21. Орешникова С. Ф. Нарушения пуринового метаболизма при острой церебральной ишемии и гипоксии / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников // Столичное здравоохранение: материалы научно-практической конференции, посвященной Дню города. - Чебоксары, 2003. - С. 106-107.

22. Орешников Е. В. Целесообразность контроля пуринового метаболизма у коматозных пациентов с инсультами / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, Т. В. Волкова // Клиническая анестезиология и реаниматология. - 2004. - Т.1. — №3 -С. 92.

23. Орешникова С. Ф. Диагностика и лечение инсульта / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников // Здравоохранение Чувашии. - 2005. - №1 - С. 67-73.

24. Орешников Е. В. Взаимодействие пурин-ксантиноксидазного, кислотно-основного и иммунного гомеостаза в условиях дыхательной недостаточности при острой церебральной ишемии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова, JI. М. Корзако-ва, И. И. Андреева // IV Международная конференция «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященная 80-летию Института физиологии им. И.П.Павлова РАН, 4 - 6 октября 2005: тезисы докладов. - СПб., 2005. - С. 177-178.

25. Орешников Е. В. Нарушения пуринового обмена при хронической церебральной ишемии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова // 10-й съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов: тезисы докладов под ред. проф. Ю. С. Полушина-СПб., 2006. - С. 329.

26. Орешников Е. В. Нарушения пуринового обмена при острой церебральной ишемии / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников // 10-й съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов: тезисы докладов под ред. проф. Ю. С. Полушина. - СПб., 2006.-С. 329-330.

27. Орешников Е. В. Сравнение нарушений пуринового обмена при острой и хронической церебральной ишемии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова // 10-й съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов: тезисы докладов под ред. проф. Ю. С. Полушина. - СПб., 2006. - С. 329.

28. Орешников Е. В. Значение нарушений пуринового метаболизма при церебральной ишемии / Е. В. Орешников, С. Ф. Орешникова // Доклады и материалы Всероссийского съезда «Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Приказ МЗСР РФ № 272 от 12.04.06.) / Клиническая анестезиология и реаниматология. - Т.З. -№5. - 2006. - С. 52-56.

29. Орешникова С. Ф. Взаимосвязи кислородзависимых параметров уратного метаболизма и свободнорадикапьного окисления с показателями газового состава и кислотно-основного равновесия артериальной и венозной крови в острейшем периоде церебрального ишемического инсульта / С. Ф. Орешникова // Актуальные вопросы пульмонологии: сборник материалов региональной научно-практической конференции. - Чебоксары, 2007. - С. 88-89.

30. Орешникова С. Ф. Сравнение показателей газового состава, свободноради-кального окисления, кислородзависимых параметров уратного метаболизма в артериальной и венозной крови при острой и хронической церебральной ишемии / С. Ф. Орешникова // Актуальные вопросы пульмонологии: сборник материалов региональной научно-практической конференции. - Чебоксары, 2007. - С. 90-93 .

31. Орешникова С. Ф. Состояние мочекислого обмена при развитии острой мозговой ишемии / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников // Казанский медицинский журнал. - 2007. - №3 - С. 24-27.

Рационализаторские предложения

1. Орешникова С. Ф. Способ прогнозирования течения ишемического инсульта / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников // Удостоверение № 20 от 22.01.07. Выдано ГОУ «ИУВ» МЗиСР ЧР 25.01.07.

2. Орешникова С. Ф. Способ прогнозирования течения ишемического инсульта в зависимости от уровня мочевой кислоты в крови и ликворе / С. Ф. Орешникова, Е. В. Орешников // Удостоверение № 21 от 22.01.07. Выдано ГОУ «ИУВ» МЗиСР ЧР 25.01.07.

3. Орешникова С. Ф. Способ прогнозирования течения ишемического инсульта. - Заявка на патент № 2007103935/15(004237). Дата подачи заявки 01.02.2007.

Список сокращений

- артериальное давление, систолическое, диастолическое, максимальный размах колебаний АД

- гематоэнцефалический барьер

- интегративный показатель динамики

- ксантиноксидаза

- лейкоцитарный, лимфомиелоцитарный индекс интоксикации

- малоновый диальдегид

- мочевая кислота, концентрация МК в сыворотке крови, концентрация МК в ликворе

- перекисное окисление липидов

- свободнорадикальное окисление

- толерантность плазмы к гепарину

- фибринолитическая активность крови

- черепно-мозговые нервы

- сумма буферных оснований; сдвиг (дефицит/избыток) буферных оснований

- парциальное давление кислорода, углекислого газа

- актуальный бикарбонат, стандартный бикарбонат

- общая углекислота (растворенная + химически связанная в виде бикарбонатов)

- сатурация, насыщение гемоглобина крови кислородом

- парциальное давление кислорода при 50% насыщении гемоглобина

АД, САД, ДАД,

ДСАД, АДАД

ГЭБ

ИПД

КО

ЛИИ, ЛМИ МДА

МК, МКСЫВ, МК,

ПОЛ СРО

тпг

ФАК ЧМН

ВВ, ВЕ

р02, рС02 НС03А, НСОзБ

тсо2

5аЮ2

Р50

Сдано в набор 27.03 2007. Подписано в печать 28 03 07 Бумага офсетная Формат 60x84/16 Гарнитура Тайме Уел печ л 1 Тираж 100 эю Типография "Энтри". г Чебоксары, пр Тракторостроителей, 101

Актуальность темы

В настоящее время проблема церебральной ишемии и ишемического повреждения мозга - одна из важнейших для фундаментальной и клинической медицины. Известно, что ишемические повреждения головного мозга, возникающие в результате сосудистых его заболеваний - одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидности в мире. По самым современным данным, смертность от ишемического инсульта - крайнего проявления церебральной ишемии - конкурирует в структуре общей смертности с инфарктом миокарда [41, 75]. За последнюю четверть века изменилась структура больных, госпитализированных с острой сердечно-сосудистой патологией -пациентов с острыми расстройствами мозгового кровообращения стало почти вдвое больше, чем больных с острой коронарной патологией [66, 115, 129].

Летальность в острой стадии ишемического инсульта достигает 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года. Инвалидизации вследствие инсульта принадлежит первое место среди всех причин первичной инвалидности [167], около 80% перенесших инсульт пациентов навсегда остаются инвалидами [21, 87] и треть всех этих больных - люди трудоспособного возраста. Более 10% больных с ишемическим инсультом находятся в возрасте менее 55 лет [74]. В ближайшие годы существенного снижения заболеваемости инсультом не ожидается. К 2020 году общая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний увеличится почти на три четверти - более половины, по прогнозам эпидемиологов, будут составлять нарушения мозгового кровообращения [78, 129]. По смертности от инсульта Россия занимает третье место в мире [48]. В отличие от многих европейских стран рост смертности от инсульта в РФ не имеет тенденции к снижению ни в одной из возрастных групп [52].

Проблема эффективной терапии больных с острой ишемической патологией мозга представляется весьма сложной, несмотря на значительный накопленный опыт. Как известно, для успешного лечения любого заболевания необходимо глубинное понимание механизмов развития и прогрессирования болезни, обязательный учет факторов риска. Кроме широко известных, хорошо изученных факторов риска инсульта, таких как артериальная гипертен-зия (АГ), атеросклероз экстра- и интракраниальных церебральных артерий, сахарный диабет, клапанная патология сердца [74], существуют менее изученные факторы риска, к числу которых относится гиперурикемия.

С одной стороны, мочевая кислота - важнейший гидрофильный антиок-сидант, обеспечивающий 2/3 всей антиоксидантной активности плазмы. В экспериментальных моделях фокальной церебральной ишемии экзогенное введение мочевой кислоты вдвое расширяет терапевтическое «окно» применения тромболизиса. С другой стороны, эндогенное образование мочевой кислоты ксантиноксидазой в большинстве случаев сопровождается значимой продукцией токсичных свободных радикалов кислорода.

В литературе достаточно хорошо освещено значение гиперурикемии при ИБС, артериальной гипертензии, метаболическом синдроме, сахарном диабете и нет однозначных сведений о роли гиперурикемии и других нарушений обмена мочевой кислоты при церебральной ишемии как хронического, так и острого характера.

Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: изучить особенности обмена мочевой кислоты при острой и хронической церебральной ишемии.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности обмена мочевой кислоты при острой ишемии головного мозга, обусловленной развитием церебрального ишемического инсульта.

2. Исследовать особенности обмена мочевой кислоты при хронической недостаточности мозгового кровообращения, обусловленной атеросклеротиче-ской окклюзией сонных артерий в ходе проведения ее хирургической коррекции.

3. Сравнить выявленные нарушения мочекислого обмена при острой и хронической церебральной ишемии.

4. Изучить прогностическое значение показателей мочевой кислоты в сыворотке крови и ликворе при остром церебральном ишемическом инсульте.

Научная новизна исследования:

Выявлено, что ишемическое повреждение мозга при остром церебральном инсульте всегда сопровождается нарушениями обмена мочевой кислоты. Показана информативность ликворологических методик исследования особенностей мочекислого обмена у больных с острой церебральной ишемией. Доказана целесообразность параллельного определения параметров мочекислого метаболизма в ликворе и крови.

Установлено, что при развитии острого церебрального ишемического инсульта в подавляющем большинстве случаев выявляется выраженное повышение уровня мочевой кислоты в ликворе и умеренное - в сыворотке крови. Показано, что высокая активность ксантиноксидазы в первые часы развития церебрального ишемического инсульта является признаком благоприятного раннего исхода, а сохраняющаяся стабильно высокой концентрация мочевой кислоты в ликворе в остром периоде церебрального ишемического инсульта является признаком неврологического дефицита и дисфункции гема-тоэнцефалического барьера.

Установлено, что показатели обмена мочевой кислоты и свободноради-кального окисления при хронической церебральной ишемии находятся в пределах нормы, кратковременное острое ишемизирующее воздействие не вызывает значимых их изменений.

Показано, что сочетание повышенных концентраций мочевой кислоты в ликворе и сыворотке крови сопровождается трехкратным увеличением летальности.

Практическая значимость исследования:

Выявлена диагностическая ценность одновременного определения параметров мочекислого метаболизма в ликворе и крови для оценки течения и прогнозирования исхода острого церебрального ишемического инсульта. Показано, что высокая активность ксантиноксидазы при остром церебральном ишемическом инсульте не является основанием для её коррекции при проведении лечебных мероприятий.

Установлено, что при хронической церебральной ишемии целесообразно определять уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, повышенные значения которой ассоциируются с наличием стойкой диастолической артериальной гипертензии и свидетельствуют о повышенном риске острых тромбо-эмболических осложнений; пациенты с гиперурикемией требуют более активной антигипертензивной и антикоагулянтной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие острого церебрального ишемического инсульта сопровождается частым повышением уровня мочевой кислоты в ликворе и несколько реже - в сыворотке венозной крови.

2. Гиперурикемия и повышенное содержание мочевой кислоты в ликворе при остром церебральном ишемическом инсульте взаимосвязаны с выраженностью гипоксемии и тканевого ацидоза, тяжестью расстройств церебрального метаболизма и глубиной неврологического дефицита.

3. Показатели мочекислого обмена и свободнорадикального окисления при хронической церебральной ишемии находятся в пределах нормы, а кратковременное острое ишемизирующее воздействие не вызывает значимых их изменений.

4. Сочетание гиперурикемии с повышенным (превышающим норму более чем в 2 раза) содержанием мочевой кислоты в ликворе является наиболее неблагоприятным с точки зрения течения и исхода ишемического инсульта.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в повседневной лечебно-профилактической деятельности анестезиолого-реанимационной и неврологической служб Муниципальных учреждений здравоохранения «Городская больница №5», «Городская больница №4» г.Чебоксары, Государственного учреждения здравоохранения «Республиканская больница №1» Минздрав-соцразвития Чувашской республики, в учебном процессе со слушателями курсов повышения квалификации реаниматологов, ангионеврологов, терапевтов в Государственном образовательном учреждении «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашской республики, излагаются в лекционном курсе и на практических занятиях студентам 4, 5, 6 курсов по циклам реаниматологии, неврологии, терапии на кафедрах общей хирургии, неврологии, внутренних болезней ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И. Н. Ульянова».

Апробация работы

Материалы исследования доложены на VI (Москва, 1998), VII (Санкт-Петербург, 2000), VIII (Омск, 2002) Всероссийских съездах анестезиологов и реаниматологов, X съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов России (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов «Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 2006), заседании научного общества анестезиологов-реаниматологов Чувашской Республики (Чебоксары, 2007).

Публикации по теме диссертации

Материалы диссертации отражены в 31 опубликованной научной работе, 3 из них - в центральной печати. В ходе выполнения диссертации оформлена заявка на 1 патентное изобретение (получена приоритетная справка) и зарегистрировано 2 рационализаторских предложения.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав, отражающих собственные исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, который содержит 207 источников, из них 99 опубликованы на русском языке и 108 - на иностранных языках. Работа содержит 25 таблиц, иллюстрирована 10 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Острейший период церебрального ишемического инсульта сопровождается существенными нарушениями обмена мочевой кислоты (выраженным повышением концентрации мочевой кислоты в ликворе от двукратного превышения верхней границы нормы на 1-е сутки до трехкратного - к 7-м суткам и умеренным - в пределах «мягкой» гиперурикемии - в венозной крови), в то время как хроническая компенсированная церебральная ишемия не вызывает значимых его изменений.

2. Повышенные уровни мочевой кислоты в сыворотке крови (более 420 мкмоль/л) и ликворе (более 140 мкмоль/л) при остром церебральном ишеми-ческом инсульте являются отражением тяжести поражения головного мозга и выраженности сопутствующих сдвигов гомеостаза (гиперкоагуляция, активация свободнорадикального окисления, метаболический ацидоз, респираторный алкалоз).

3. При хронической церебральной ишемии показатели обмена мочевой кислоты и свободнорадикального окисления находятся в пределах нормы, а кратковременное ишемизирующее воздействие не вызывает значимых их изменений.

4. Летальность у больных с ишемическим инсультом достоверно увеличивается при наличии нарушений обмена мочевой кислоты: при исходно повышенном уровне мочевой кислоты в ликворе она более чем вдвое выше, чем при нормальном (35,4% против 14,8%), а сочетание повышенных концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови и ликворе сопровождается трехкратным увеличением летальности (47,6% против 15,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении у пациентов с острым церебральным ишемическим инсультом сочетания повышенного содержания мочевой кислоты в крови и ликворе необходима интенсификация всего комплекса лечебных мероприятий, в особенности направленных на коррекцию дыхательных расстройств и нарушений гемодинамики.

2. При компенсаторно повышенном артериальном давлении (не ниже 140/90 мм рт. ст.) высокая активность ксантиноксидазы в сыворотке крови (1,1 - 1,2 отн. ед.) в первые сутки развития церебрального ишемического инсульта является признаком благоприятного раннего исхода и не нуждается в активной коррекции.

3. Для прогнозирования течения острого периода церебрального ишемического инсульта, необходимой длительности интенсивной терапии целесообразно параллельное динамическое определение содержания мочевой кислоты и активности ксантиноксидазы в крови и ликворе.

4. При хронической церебральной ишемии целесообразно рутинное определение мочевой кислоты в сыворотке крови, так как наличие гиперурикемии у таких больных свидетельствует о повышенном риске острых тромбоэмбо-лических осложнений; пациенты с гиперурикемией требуют более активной антигипертензивной и антикоагулянтной терапии.