Автореферат и диссертация по медицине (14.03.05) на тему:Патофизиологическое обоснование иммунологических и клинических предикторов эффективности электроконвульсионной терапии у резистенстных больных параноидной шизофренией

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ФАЙДА Аріадна Зеновіївна

ПА ТОФ13ІОЛОГ1ЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ІМУНОЛОГІЧНИХ ТА КЛІНІЧНИХ ПРЕДИКТОРІВ ЕФЕКТИВНОСТІ ЕЛЕК-ТРОКОНВУЛЬСИВНОЇ ТЕРАПІЇ У РЕЗИСТЕНТНИХ ХВОРИХ НА ПАРАНОЇДНУ ШИЗОФРЕНІЮ

■ ■ 14.03.05 - патологічна фізіологія 14.01.16 - психіатрія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Львів -1997

Дисертацією є рукопис .

Робота виконана на кафедрах психіатрії ФПО та патологічної фізіології Львівського державного медичного університету

Наукові керівники:

' Доктор медичних наук,

ФІЛЬЦ Олександр Орестович Доктор медичних наук, професор Б1ДЮК Мартин Миколайович

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор МІХНЬОВ Володимир Анатолійович Академік АНВШ^доктор медичних наук [УктаїниУпро^есор В ЛОХ Ірина Йосипівна

Провідна організація: Одеський державний медичний університет

Захист відбудеться с1997 р. о год. на засіданні спеціалізованої вченої ради К 04.19.01 у Львівському державному медичному університеті (290010, м.Львів, вул. Пекарська, 52)

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Львівського державного медичного університету (290008, м.Львів, вул. Січових Стрільців, 6)

Автореферат розіслано З г? 1997 р

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, ¡¡і І

доктор біологічних наук гг) О.М.МОРОЗ

з

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальпість проблеми. Патоморфоз ендогенних психозів, зміни біологічної реактивності, психофармакологічний песимізм упродовж останніх двох десятиліть висувають на передній план одне з найбільш серйозних завдань психіатрії, а саме - виявлення та подолання терапевтично резистентних станів. При цьому, традиційну зацікавленість продовжують викликати параноїдні розлади в рамках шизофренії. Лікування цих розладів, як і раніше, є чи не найважливішим стимулюючим фактором пошуку нових терапевтичних підходів. Не випадково, параноїдні ендогенні психози спричинили появу перших біологічних методів терапії, коли в практику психіатричних клінік послідовно впроваджено наркотичний сон (I.Klaesi, 1922), інсуліно-коматозну терапію (M.Sakel, 1935), медикаментозну судомну терапію (L.Meduna, 1937), електросудомну терапію (U.Cerletti, L.Bini 1938).

Поява психотропних препаратів в 50-х роках призвела спочатку до різкого скорочення контингенту некурабельних хворих. Проте, вже протягом 2-х наступних декад стало очевидним, що у значної частини хворих, лікування психотропними препаратами може не давати жодного позитивного ефекту. З цього часу особливої гостроти набуває проблема пошуку причин та оцінки резистентних станів при параноїдній шизофренії (Р.Я.Вовін, 1975, Т.Я.Хвиливицький, 1975, А.А.Недува, 1986, О.А.Матвієнко, 1987, J.A.Libermann, 1993). Різними школами пропонувались численні методи подолання цього клінічного феномену: інтенсифікація

психофармакотерапії (Г.Я.Авруцький, А.А.Недува, 1981), одномоментна відміна препаратів (Г.Я.Авруцький, 1974,

І.С.Прохорова, 1977), метод “зигзагів” (Г.Я.Авруцький, 1974, N.Neumann, 1962), застосування нейролептиків пролонгованої дії (А.Л.Гамбург, 1980, О.І.Мироненко, 1989; J.M.Kane et al., 1986,

S.R.Marder et al., 1987), коматозні методи (Р.Я.Вовін, 1978, Г.Я.Авруцький, 1990), тощо.

Особливе місце серед вказаних методів займає електроконвульсивна терапія (ЕКТ). Прагматичні міркування, пов'язані з різким зростанням кількості резистентних до психофармакотерапії (ПФТ) хворих на параноїдну шизофренію, зумовили повернення ЕКТ до арсеналу психіатричних клінік (A.J.P.,Sappl. №4, 1997). На сьогодні відомо, що ЕКТ виявляє високу ефективність при подоланні резистентних депресій (Н.Е.Косов, 1987, І.Й.Влох, 1993, C.H.Kellner et al., 1993), при шизоафективних психозах (С.Н.Мосолов, С.Ю.Мощевітін, 1990), при гіпертоксичній шизофренії (Б.Д.Циганков, 1990, I.Turczynski,

1993). Предметом дискусії, однак, залишається можливість позитивного впливу ЕКТ на резистентні приступи параноїдної шизофренії (І.Й.Влох, 1986, С.Ю.Мощевітін, 1989, A.E.Farmes et al, 1993, R.O.Fridel, 1986). В такій ситуації вивчення предикторів до застосування ЕКТ при параноїдній шизофренії набирає принципового значення. Оскільки шизофренія на сьогодні

залишається “патофізіологічною таємницею”, то спроби визначення можливих предикторів ефективності ЕКТ при подоланні резистентних приступів вимагають реальних, простих та практично доступних підходів. В клінічній психіатрії найбільш перспективними серед патофізіологічних показників визначаються параметри імунологічного статусу (I.A.Costa е

Silva, 1996), які можна було б співставити з клініко-психопатологічними даними (H.J.Weitbrecht, J.Glatcel, 1978). До предикторів, доступних для визначення у стандартній

лабораторній практиці, відносяться в першу чергу показники динамічних змін імунологічного статусу (Н.В.Говорін, 1991, Г.В.Коляскіна, 1990, S.Barocci et al, 1981). В психопатологічному аспекті відповідні предиктори слід шукати в зміні структури та динаміки резистентно-

го приступу до та після проведення ЕКТ.

Можливості поєднання імунологічних та клініко-психо-патологічних предикторів, особливо при вивченні ефективності електроконвульсивної терапії як методу подолання терапевтичної резистентності параноїдної шизофренії, залишається практично не вивченими. ,

Сказане вповні визначає актуальність дослідження як в теоретичному, так і в практичному аспектах.

Мета та завдання дослідження. Визначення та обгрунтування імунологічних та клініко-психопатологічних предикторів ефективності ЕКТ при подоланні резистентних до стандартної ПФТ приступів параноїдної шизофренії складає мету даного дослідження.

Виконання поставленої мети вимагає вирішення наступних завдань:

- визначення загальної оцінки імунологічних показників хворих на параноїдну шизофренію (пробандів) до і після проведення ЕКТ, застосовуваної як метод подолання резистентного до стандартної ПФТ приступу;

- вивчення порівняльних характеристик імунологічних показників пробандів та донорів контрольної групи (здорових осіб);

- виділення імунологічних предикторів ефективності застосовуваного методу ЕКТ;

- вивчення закономірностей формування резистентних до ПФТ приступів параноїдної шизофренії на основі дослідження структури та динаміки 3-х її варіантів - галюцинаторно-параноїдного, параноїдного та параноїдно-депресивного;

- встановлення провідного симптомокомплексу, “відповідального” за формування феномену резистентності до ПФТ при кожному з досліджуваних варіантів параноїдної шизофренії;

- виявлення клініко-психопатологічних предикторів

ефективності застосовуваного методу ЕКТ та обгрунтування (на основі виявлених предикторів) показів до застосування ЕКТ при резистентних до стандартної ПФТ приступах параноїдної

шизофренії.

Наукова повизна роботи. Вперше на репрезентативному матеріалі хворих на параноїдну шизофренію у порівнянні з групою здорових донорів виявлено імунологічний предиктор ефективності ЕКТ як методу подолання терапевтичної

резистентності. Вперше імунологічний предиктор ефективності ЕКТ вивчено на основі строгого клініко-психопатологічного

аналізу окремих варіантів параноїдної шизофренії.

Вперше показано значення та роль провідного симптомокомплексу у формуванні резистентних до ПФТ приступів при кожному з вивчених варіантів параноїдної шизофренії.

Вперше виявлено клініко-психопатологічні предиктори

ефективності ЕКТ; запропоновано модель, яка дає змогу встановити критерії передбачуваного позитивного результату при застосуванні ЕКТ у хворих на параноїдну шизофренію з вираженою резистентністю до ПФТ.

Теоретичне і практичне зачення роботи. Результати досліждення дозволяють оптимізувати визначення патофізіологічних показників, необхідних для предикції ефективного застосування ЕКТ при параноїдній шизофренії. Опрацьований в роботі метод сприяє максимальному спрощенню і наближенню до умов стандартної лабораторної практики виявлення прогностично позитивного патофізіологічного п о к а з н и к а дії ЕКТ на резистентні приступ и параноїдної шизофренії.

Отримані результати дають можливість розробити клінічно обгрунтований та психопатологічно коректний підхід до показів застосування ЕКТ у хворих на приступоподібно-прогредієнтну шизофренію. •

Запропонований підхід дозволяє оптимізувати терапію у одного з найскладніших контингентів хворих, а саме - у хворих з резистентними до ПФТ приступами параноїдної шизофренії.

Сукупність визначених в дослідженні імунологічних та клініко-психопатологічних предикторів значно полегшує встановлення диференційованих показів для застосування ЕКТ при різних варіантах резистентних приступів параноїдної шизофренії. .

Основні положення дисертації, що виноситься на захист: - загальним для всіх досліджуваних варіантів шизофренії імунологічним иредиктором ефективності ЕКТ при подоланні резистентних приступів є імунорегуляторний індекс.

- у досліджуваних хворих встановлено послаблення імуноадгезивних властивостей мембран лімфоцитів, гіперімуно-комплексемія великих і середніх циркулюючих імунних комплексів;

- резистентні до стандартної ПФТ приступи вивчених

варіантів шизофренії формуються тоді, коли провідний симптомо-комплекс кожного з досліджених варіантів виявляє тенденцію до систематизації, інваріантності фабули та інертності всієї структури психозу; .

- провідні симптомокомплекси, "відповідальні" за формування резистентності при приступоподібно-прогредієнтній шизофренії, розподіляються згідно до наступного раду: галюцинаторно-псевдогалюцинаторний з вторинною маячною інтерпретацією, маячний з вторинними розладами сприймання, маячний з вторинними ідеями вини або маловартості і відповідним депресивним афектом;

- відповідно розподіляється ефективність ЕКТ: найнижча -при галюцинаторно-гтараноідному, середня - при власне параноїд-ному, найвіца - при параноїдно-депресивному варіантах приступо-подібно-прогредієнтної шизофренії;

- клініко-психопатологічні предиктори ефективності ЕКТ досліджуваних варіантів шизофренії можуть бути визначені на основі домінування в структурі приступу: розладів сприймання (найменша ефективність), когнітивних розладів (середня ефективність), афективно-за-ряджених маячних розладів (найвища ефективність);

Апробація роботи. Основні положення роботи доповідались на: засіданні семінару - товариства психіатрів України (Донецьк, 1992), секційному засіданні психіатрів під час роботи пленуму Правління науково-практичного товариства невропатологів, психіатрів і наркологів України “Нові форми організації, лікувально-діагностичного процесу в неврології, психіатрії та наркології на сучасному етапі”, присвяченому 120-річчю з

заснування Львівської обласної психіатричної лікарні (Львів, 1995), І Національному конгресі невропатологів, психіатрів та наркологів України, присвяченому 75-річчю створення Українського науково-дослідного інституту клінічної та експериментальної неврології та психіатрії (Харків, 1996), на спільному засіданні кафедр патологічної фізіології і психіатрії ЛДМУ (Львів, 1997).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 праць, які відображають основні її положення.

Декларація конкретного особистого внеску дисертанта. Особистий внесок автора полягає в аналізі актуальності та сучасного стану вивчення проблеми, виборі досліджуваних хворих, виборі методик, аналізі та узагальненні отриманих результатів, формулюванні висновків та положень роботи, які виносяться на захист; а також розробці моделі психопатологічних та імунологічних предикторів ефективності ЕКТ при подоланні терапевтичної резистентності у хворих на параноїдну шизофренію.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 162 сторінках машинописного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження двох розділів власних досліджень, обговорення результатів досліджень, висновків та бібліографічного вказівника, який включає 200 джерел. Дисертація ілюстрована 11 таблицями, 7 рисунками, 7 схемами.

ЗМІСТ РОБОТИ МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.

В основу дослідження покладено вивчення імунологічних показників та клініко-психопатологічних характеристик 60 пацієнтів на параноїдну шизофренію. Контрольну групу для імунологічної частини роботи складають 20 донорів (здорових осіб). Всі обстежені - особи чоловічої статі, які за віком, давністю захворювання, освітою, соціальним та сімейним статусом складають типову вибірку. Критерії відбору пацієнтів по основному захворюванню відповідають діагностичним ознакам-шизофренії по параноїдному типу за БЭМ-Ш-К (1987).* Вказані структурні критерії уточнені ознаками приступоподібно-

* Застосування ОБМ-ІІІ-ЇЇ в якості базового діагностичного посібника диктується: а) його зручністю; б) високою стандартизацією критеріїв; в) використанням в інтернаціональних наукових дослідженнях всіма психіатричними школами; г) простотою користування і чіткістю діагностичних ознак; д) відсутністю українського варіанту міжнародної класифікації хвороб 10 перегляду та ОБМ-ІУ.

прогредієнтного перебігу за А.В.Снєжнєвським (1972). Остаточно в дослідження включалися пацієнти з наявністю основного захворювання, резистентного до адекватної психофармакотерапії.

Застосовувались наступні критерії терапевтичної резистентності (Г.Я.Авруцький, А.А.Недува, 1990):

1) відсутність ефекту від проведеної адекватної до форми і типу перебігу захворювання терапії психотропними препаратами; 2) при наявності ознак за п.1 - відсутність ефекту від лікування даного приступу в дозах, що перевищують середньоте-рапевтичні і/або досягають максимальних; 3) стійкі екстрапірамідні та інші паркінсоноподібні прояви, сформовані в процесі тривалої ПФТ.

Патофізіологічна частина дослідження виконувалась сумісно з працівниками кафедри патофізіології ЛДМУ. Досліджувалися наступні імунологічні показники: популяції і субпопуляції Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, імуноглобуліни М.й.А, циркулюючі імунні комплекси, і НСТ-тест.

Вивчались:

1) клітинні фактори імунореактивності; 2) гуморальні фактори імунореактивності; 3) циркулюючі імунні комплекси (ЦІК); 4) проводилась оцінка мікрофагальної активності крові (НСТ-тест).

Дослідження динаміки імунологічних показників проводилось на зразках венозної крові. Забір крові у пробандів здійснювався в умовах психіатричного стаціонару за згодою пацієнтів за день до ЕКТ, після останнього сеансу ЕКТ; у донорів

- одноразово, на станції переливання крові.

З метою подолання терапевтичної резистентності використовувався традиційний метод білатеральної ЕКТ (згідно до інструкції МОЗ від 08.01.1979 р.). Сеанс ЕКТ проводився натще, апаратом Елікон-01 Львівського заводу “РЕМА”, з напругою 80100В та експозицією 0,4-0,6с. Електроди розміщувалися симетрично, на скроневі ділянки, дещо вище лінії, що сполучає латеральний кут орбіти з зовнішнім слуховим проходом.

Клінічна частина дослідження проводилась на основі психопатологічного аналізу структури та динаміки психотичних приступів параноїдної шизофренії, з акцентом на особливості проявів резистентного приступу та ремісій після нього. Окрім того, для адекватного порівняння результатів та, при потребі, їх репродукції, в клінічній частині дослідження застосовувалось структуроване інтерв'ю “Шкала узагальненої оцінки ступеню

редукції симптоматики в дослідженнях по прогнозуванні результатів психофармакотерапії” (І.Г.Зайцев).*

Клініко-психопатологічна оцінка пробандів проводилась поетапно: а) для уточнення діагнозу і вирішення питання про включення пробанда в дослідження; б) під час і безпосередньо після проведення електроконвульсивної терапії; в) при виписці. Всі пробанди консультовані па консіліумах кафедри психіатрії ФПО ЛДМУ за обов'язковою участю доцентів або завідувача кафедрою.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Головним завданням патофізіологічного розділу роботи було виділення імунологічних предикторів ефективності ЕКТ у пацієнтів з резистентними до ПФТ приступами параноїдної шизофренії. Враховуючи необхідність вивчення імунологічних показників у пробандів і донорів, дані патофізіологічного розділу роботи розподілено нами у відповідності до наступних 4 підгруп:

1-20 осіб чоловічої статі без психопатологічних проявів (контрольна група);

2-60 пробандів (загальна вибірка дослідження за один день до проведення ЕКТ);

3-32 пробанди, у яких проведення ЕКТ виявилось ефективним;

4-28 пробандів, у яких проведення ЕКТ виявилось не ефективним в плані подолання терапевтичної резистентності.

Розподіл пробандів та донорів на вказані чотири підгрупи мало на меті виявлення найсуттєвішого для дослідження критерію “ефективність/неефективність “ЕКТ”.

Проведення електроконвульсивної терапії пацієнтам з резистентними до психофармакотерапії приступами параноїдної шизофренії дозволило виділити дві підгрупи (III і IV) з двома типами імунної відповіді.

Для вивчення клітинної та гуморальної ланок імунної відповіді нами проведено аналіз відповідних показників хворих з позитивним ефектом після проведення ЕКТ і без такого.

Зокрема, дані показників фагоцитарної активності популяцій та субпопуляцій лімфоцитів у пробандів III і IV підгруп наведені в таблиці 1.

’ Переклад шкали наш (А.З. Файда).

Таблиця 1

Показники фагоцитарної активності популяцій та субпопуляцій лімфоцитів у пробандів з позитивним і відсутнім ефектом після ' ЕКТ (М ± т)

Показники III підгрупа п = 32 IV підгрупа п = 28 Р

Загальна кількість лейкоцитів 109 /л 7,02 ± 0,35 6,09 ± 0,32 < 0,05

Вміст нейтрофілів % 109 /л 58,4 ± 0,63 4,09 ± 0,38 52,1 ± 0,81 3,17 ± 0,29 < 0,05

НСТ-тест % 109 /л 15,63 ± 2,53 0,64 ± 0,18 11,0 ± 2,32 0,35 ± 0,06 < 0,05

Вміст лімфоцитів % 109 /л 28,9 ± 0,31 2,98 ± 0,05 26,1 ± 0,42 2,99 ± 0,09

Е-РУЛ % 109 /л 52,73 ± 3,29 1,53 ± 0,13 46,2 ± 2,81 1,38 ± 0,14

ТФР-РУЛ % , . 109 /л 32,93 ± 0,42 0,98 ± 0,09 21,35 ± 0,84 0,63 ± 0,03 < 0,01

ТФЧ-РУЛ % 109 /л 16,40 ± 1,32 0,49 ± 0,06 6,75 ± 1,26 0,20 ± 0,03 < 0,05

ІР 2,01 ± 0,47 3,16 ± 0,25 < 0,01

ЕАС-РУЛ % 109 /л 20,15 ± 1,44 0,60 ± 0,07 29,75 ± 3,77 0,89 ± 0,05 < 0,05 < 0,01

О-лімфоцити % 109 /л 27,13 ¿ 0,60 0,54 ± 0,02 24,05 ± 5,29 0,72 ± 0,06 < 0,01

НСТ ТЕСТ : нітросиній тетразолієвий тест Е-РУЛ : Т-лімфоцити

ТФР-РУЛ : теофелін резистентні розеткоутворюючі лімфоцити ТФЧ-РУЛ : теофелін чутливі розеткоутворюючі лімфоцити ІР : імунорегуляторний індекс лімфоцитів

ЕАС-РУЛ : В-лімфоцити О-лімфоцити: нульові лімфоцити ■

Як видно з таблиці 1, загальна кількість лейкоцитів в IV підгрупі є нижчою ніж серед хворих III підгрупи. Вказана різниця є достовірною (Р < 0,05) і співпадає із зниженням абсолютної кількості нейтрофілів та диформазанчутливих полінуклеарів. Відмічено виражений ефект стимуляції полінуклеарних клітин під впливом ЕКТ в присутності диформазану, для нашого дослідження є важливим, оскільки цей

ефект свідчить про посилення фагоцитарної спроможності мікрофагів крові у хворих з позитивним клінічним ефектом.

Характеристика лімфоцитарно-залежних процесів в реакції розеткоутворення характеризувалась збільшенням ЕАС-РУЛ (В-лімфоцитів) в IV підгрупі, як у відносних і, особливо, абсолютних числах, порівняно із III підгрупою в якій ЕАС-РУЛ становили відповідно - 20,15±1,44 % - у відносних числах та

0,60±0,07 1С)9/л у абсолютних.

В табл. 1 відображені також зміни в популяційному складі лімфоцитів, які зумовили вищий рівень О-лімфоцитів у хворих з відсутнім ефектом від впливу ЕКТ в порівнянні із хворими з позитивним ефектом в абсолютних числах (Р < 0,01).

Аналіз субпопуляційного складу Т-лімфоцитів III та IV підгруп хворих характеризувався зниженням як ТФР-РУЛ, порівняно з ТФЧ-РУЛ, що відбилося на більш високому регуляторному індексі (ІР) імунної відповіді у IV підгрупі хворих з відсутнім ефектом після ЕКТ (Р < 0,01).

Особливу увагу звертає на себе індекс регуляції імунної відповіді при порівнянні III та IV підгруп хворих. Так встановлено, що ІР за умов впливу ЕКТ знижується до нормальних показників у хворих III підгрупи, а IV - не відрізняється від вихідного рівня до лікування хворих.

Виявлена виражена «супресивна» дія ЕКТ на розет-коутворюючу спроможність субпопуляцій Т-лімфоцитів в присутності теофіліну у хворих з відсутнім ефектом і більш селективний вплив ЕКТ на ці різновидності Т-лімфоцитів у хворих з позитивним ефектом (таблиця 1).

Загалом, у пробандів до проведення ЕКТ встановлено наростання О-лімфоцитів та розгальмування імунної відповіді, що супроводжувалося збільшенням ІР. Після проведення ЕКТ за основі і клінічного ефекту нам вдалося виділити дві підгрупи хворих з позитивним клініко-імунологічним ефектом та без такого. Хворі з позитивним ефектом від ЕКТ (III підгрупа) характеризувались зменшенням ІР імунної відповіді частковим збільшення НСТ-тесту, а у хворих з відсутнім ефектом після ЕКТ (IV підгрупа) спостерігалося збільшення кількості В-лімфоцитів.

Дані показників гуморальної ланки імунної відповіді (імуноглобуліни М, й, А, циркулюючі імунні комплекси (великі, середні, малі) вказані в таблиці 2.

. - Таблиця 2

Рівень імуноглобулінів та ЦІК у хворих з позитивним та відсутнім ефектом після ЕКТ (М ±т) .

' ’ Показники III підгрупа п = 32 IV підгрупа п = 28 Р

І£’М, г/л 1,19 ± 0,03 1.14 ± 0,03

І§ й, г/л 12,6 ± 1,30 17,8 ± 1,22 < 0,05

І£ А, г/л 2,23 ± 0,05 1,86 ± 0,12

ЦІК вел., ум.од. 43,3 ± 2,19 46,5 ± 0,97 , < 0,05

сер., ум.од. 115,6 ± 15,1 143,7 ± 12,8

малі, ум.од. 162,7 ± 9,78 297,2 ± 24,3 < 0,01

Співставленім даних гуморальної ланки імунної відповіді в обох підгрупах пробандів після проведення ЕКТ (III, IV підгрупи) дає можливість бачити (таблиця 2), що в IV підгрупі (з відсутнім клінічним ефектом вплив ЕКТ характеризувався зниженням лише великих ЦІК (46,5±0,97 ум.од., Р < 0,05). Окрім того, в IV підгрупі відмічено вищий рівень імуноглобуліну 6 (17,8± 1,22 г/л, Р< 0,05), і достовірно більшу концентрацію дрібних ЦІК (297,2±24,3 ум.од., Р < 0,01).

Таким чином, гуморальні показники у пробандів, тобто всієї вибірки пацієнтів характеризуються гіперімуноглобулінемією класу й та гіперімунокомплексемією великих і середніх ЦІК. Позитивний клінічний ефект ЕКТ у хворих на параноїдну шизофренію з приступоподібно-прогредієнтним перебігом співпадає, згідно наших даних, із зниженням рівня І£ й та всіх видів ЦІК. У хворих, у яких проведення ЕКТ не супроводилося позитивними змінами в клінічній картині хвороби нами відмічено зниженням лише великих ЦІК.

Отже, отримані результати дозволяють стверджувати, що у досліджуваних нами хворих до проведення ЕКТ реєструється наростання кількості диформазанчутливих нейтрофілів, 0-лімфо-цитів та розгальмування імунної відповіді, що супроводжувалося збільшенням імунорегуляторного індексу лімфоцитів, гіперімунокомплексемією, гіперімуноглобулінемією (І^ й).

Таким чином, вплив ЕКТ на організм характеризувався різною відповіддю імунної реактивності, що дозволило виділити нам 2 підгрупи: імунорезистентну та імуночутливу.

Хворі з позитивним ефектом від ЕКТ характеризувалися зменшенням імунорегуляторного індексу, рівня Ід й та різних видів ЦІК.

Резистентний варіант впливу ЕКТ проявився збільшенням кількості В-лімфоцитів і зниженням рівня великих ЦІК. .

Отримані в даному розділі дослідження результати можна сумарно представити у вигляді наступної таблиці.

■ Таблиця З

Показники фагоцетарної активності популяцій та субпопуляцій лімфоцитів а також рівень імуноглобулінів та циркулюючих імунних комплексів у хворих з позитивним та відсутнім ефектом _______________________після ЕКТ (М ± т)__________________________

Показники - III підгрупа п = 32 : IV підгрупа п = 28 Р

Загальна кількість іейкоцитів 7,02 ± 0,35 109 /л 6,09 ± 0,32 109 /л < 0,05

Зміст нейтрофілів % 1С)9 /л абс. 58,4 ± 0,63 4,09 ± 0,38 52,1 ± 0,81 3,17 ± 0,29 < 0,05

Р 2,01 ± 0,47 3,16 ± 0,25 < 0,01

ЇАС-РУЛ % 109 /л абс. 20,15 ± 1,44 0,60 ± 0,07 29,75 ± 3,77 0,89 ± 0,05 < 0,05 < 0,01

)-лімфоцити % 1()9 /л абс. 27,13 ± 0,60 0,54 ± 0,02 24,05 ± 5,29 0,72 ± 0,06 < 0,01

ё 0, г/л 12,6 ± 1,30 17,8 ± 1,22 < 0,05

ДІК малі, ум.од. 162,7 ± 9,78 297,2 ± 24,3 < 0,01

Таким чином, проведений клініко-імунологічний скрінінг резистентних хворих на параноїдну шизофренію з приступо-подібно-прогредієнтним типом перебігу в процесі застосування ЕКТ, дав можливість виділити нам імунологічний предиктор ефективності цього методу лікування, а саме - індекс регуляції лімфоцитів, який дозволив оцінювати як ступінь розгальмованості імунної системи, так і збалансування імунної відповіді після проведення електроконвульсивної терапії.

Психопатологічний розділ дослідження спрямовано на виявлення клінічних предикторів ефективності ЕКТ при подоланні резистентних приступів у хворих на параноїдну шизофренію.

Враховуючи неоднорідність приступоподібно-прогредієнтної форми шизофренії, ми розділили її на наступні три варіанти:

- галюцинаторно-параноїдний, з домінуванням в клінічній картині розладів сприймання;

- параноїдний, з домінуванням в клінічній картині маячення різного ступеня систематизації, яка базується на первинній маячній ідеї;

- параноїдно-депресивний із кататимно-зарядженим маячним комплексом.

Цей поділ дав можливість сформувати максимально гомогенні підгрупи пробандів для вивчення провідної симптоматики, яка піддавалась або не піддавалась впливу ЕКТ. Зазначимо також, що такий поділ відповідає найсучаснішим даним в області досліджень симптоматології та синдромальної систематики шизофренії (І.ВгоскІіп^оп, 1994).

Кожен з вивчених варіантів шизофренії розглядався у декількох аспектах:

- клініко-психопатологічних особливостей нерезистентних та резисентних до ПФТ приступів;

- особливостей формування ремісій після нерезистентнкх і після резистентних до ПФТ приступів;

- виділення провідної симптоматики кожного з вивчених варіантів шизофренії;

- виділення комплексу психопатологічних ознак, які можуть бути "відповідальними" за сприятливий після проведення ЕКТ перебіг приступу.

а. При галюцинаторно-параноїдному варіанті

психотичні прояви приступу, резистентного до ПФТ, відрізнялись ознаками застійності та інертності провідної симптоматики, основу якої складали розлади сприймання галюцинаторного (псе-вдогалюцинаторного) типу. Маячні прояви, мало виражені на етапі формування кожного з приступів, носили при цьому варіанті вторинний характер, будучи завжди залежними від змісту галюцинаторних перживань. Як вказує ГВгоскІіп^оп, (1994) в таких випадках маячення виступає в ролі інтерпретації "основного" галюцинаторного розладу.

Інертність резистентного приступу проявилась у тому, що вербальні псевдогалюцинації поступово відривались від структури інших патологічних переживань, а маячна система, хоча і зберігала внутрішній зв’язок з розладами сприймання, все більше оцінювалась пацієнтами як "самодостатня" і емоційно індиферентна. Як вербальні псевдогалюцинації, так і супроводжуюча їх маячна симптоматика ставали "застиглими", та нерухомими в своїй внутрішній динаміці, не доступними не тільки для психофармакологічного "розрихлювання”, але й будь-якого психотерапевтичного і соціотерапевтичного впливу.

Результати клінічного аналізу показали також, що на особливості формування ремісії при галюцинаторно-параноїдному варіанті шизофренії ЕКТ свого впливу не виявляє. У тих випад-

ках, в яких ЕКТ була ефективною (а їх у даному дослідженні і при даному варіанті налічується лише 5) приступ позбавлюється ознак хроніфікації і надалі перебігає аналогічно до попередніх, тобто тих, які не несуть в собі ознак резистентності. Позитивний вплив ЕКТ при галюцинаторно-параноїдному варіанті виявляється в тому, що резистентна напередодні симптоматика стає курабельною на дозах психофармакологічних препаратів, які не перевищують середньотерапевтичних. У випадку позитивного впливу ЕКТ резистентний приступ втрачає ознаки хроніфікуючого процесу і захворювання на деякий час знову "переводиться" в регістр "середньопрогредієнтних". Такий ефект, однак, за нашими даними, залишається не тривалим.

б. При параноїдному варіанті шизофренії симптоматика у всіх приступах визначалась явним домінуванням маячних проявів, доповнюваних в різних пропорціях розладами сприймання галюцинаторного або псевдогалгоцинаторного типу. Вторинний характер розладів сприймання при цьому варіанті шизофренії підтверджувався тим фактом, що як в резистентних, так і нерезистентних приступах, адекватна ПФТ давала змогу значно знизити актуальність галюцинаторно-псевдогалюцинатор-них переживань, менше впливаючи на власне маячну симптоматику. Найчастіше подібний ефект відмічався в приступах, оцінюваних нами як резистентні.

На відміну від попереднього, при параноїдному варіанті, динаміка приступів та формування ремісій була чіткішою і легше піддавалась діагностичній оцінці. Загальна кваліфікація перебігу захворювання при цьому варіанті, як зрештою, і виявлення ознак резистентного приступу, були пов'язані із проявами маячної симптоматики, а точніше - із ступенем її систематизації. При цьому, резистентний приступ відрізнявся від попередніх шубів наступною особливістю: якщо впродовж нерезистентних до ПФТ приступів можна було вичленити декілька чітких та конкретних фабул маячення, жодна з яких, однак, не досягала рівня повної систематизації, то в резистентному приступі маячний симптомо-комплекс ставав застиглим, інертним, все більше сфокусованим навколо єдиної фабули, до кінця опрацьованої в своїй систематизації.

Відсутність внутрішньої динаміки змісту маячення або й супроводжуючих псевдогалюцинаторних чи галюцинаторних розладів проявлялось, зокрема і в тому, що хворі втрачали здатність змінювати версію свого маячного “розуміння”. Як вже зазначено, в резистентних приступах для них існувала тільки одна єдина можливість маячної інтерпретації хворобливих переживань.

Ефективність проведення єлектрошокового втручання при даному варіанті шизофренії проявляється розрихленням

провідного маячного симптомокомплексу, який стає щораз то більш дифузним. Пацієнти знову отримують можливість будувати декілька версій хворобливої маячної інтерпретації, тобто знижують рівень систематизації патологічних переживань. Призначення, відтак, стандартної ПФТ дозволяє завершити дезактуалізацію маячення, аналогічно до того, як це спостерігається в динаміці нерезистентних приступів.

На відміну від галюцинаторно-параноїдного, проведення ЕКТ в резистентних приступах при параноїдному варіанті шизофренії відбивається і на особливостях формування ремісій. Частіше ремісії при параноїдному варіанті наступають доволі швидко, з короткотривалим етапом критичного, хоча й не повного усвідомлення патологічних переживань. Високий ступінь систематизації маячення у резистентних приступах стає значною перешкодою для критичного відношення до маячної фабули. Отже, проведення ЕКТ, яке дозволяє подолати ригідну систематизовану маячну систему, одночасно сприяє і' швидкому формуванню ремісії.

Тривалість ефекту ЕКТ при параноїдному, як і при глюцинаторно-параноїдному варіанті, на наступні приступи не розповсюджується. В цілому можна стверджувати, що при подоланні резистентних до стандартної ПФТ приступів, ефект елект-рошокової терапії при власне параноїдному (9 із 20 випадків) є майже вдвічі вищий ніж при галюцинаторно-параноїдному (5 із 20 випадків) варіанті шизофренії.

в. Третю групу досліджуваних пробандів складали хворі з провідним параноїдно-депресивним психозом в структурі приступу.

При цьому варіанті найменш точній кваліфікації піддавались темп прогредієнгності захворювання та розмежування приступів від післяприступних періодів затихання процесу. Натомість, маніфест кожного почергового приступу діагностувався найбільш точно. Така особливість даного варіанту шизофренії пояснювалася: а), гострим кліше-подібним початком приступів, що починались маячною деперсоналізацією з виразним розмиванням границь "я" і наступним приєднанням до психотичних перживань тривожного, відтак, депресивного афекту, а також розладів сприймання; б), формуванням ремісій через етап постшизоф-ренічної депресії різної тривалості, коли депресивні переживання можна було з однаковою вірогідністю віднести як до особливостей завершення приступу, так і до початку ремісій.

Провідну симптоматику визначали маячні переживання пер-секуторного змісту, які з приєднанням депресивного афекту ми характеризували формулою "мене переслідують, хочуть знищити,

бо я винен, або ні на що не здатен". Цій формулі відповідав зміст галюцинаторних або псевдогалюцинаторних розладів.

Резистентні до стандартної ПФТ приступи можна було передбачити вже тоді, коли на протязі всієї ремісії утримувались ознаки постшизофренічної депресії. Між нерезистентними приступами, після постпсихотичної депресії завжди відмічався період рівного настрою різної тривалості. Свої відмінності мала також і структура резистентного до стандартної ПФТ приступу. До цих відмінностей належали застигання маячної симптоматики (як і при всіх попередніх варіантах шизофренії), поява сенестопатич-них автоматизмів, включно до перживань "оволодіння тіла" злими силами та появою вторинних ідей вини. Останні виникали за механізмом “замкнутого кола”, коли маячні ідеї пацієнтів продовжували індукувати депресивні переживання гріховності і т.п., а ці, в свою чергу, спричиняли посилення систематизації маячення, відповідного до афекту змісту.

У випадках ефективного подолання ЕКТ резистентного приступу відмічалося швидке (частіше після 2-го сеансу) "очищення" маячних переживань від їх депресивної інтерпретації. Проведений клінічний аналіз вказує на те, що при подібній позитивній динаміці відмічається зміна ідей вини чи гріховності на ідеї неповноцінності; конкретна фабула маячення тратить свої контури, залишаючись без детального та повсякчасного маячного опрацювання. На відміну від попередніх, ефект застосування ЕКТ при параноїдно-депресивному варіанті шизофренії полягає і в тому, що її проведення "викреслює" резистентний до ПФТ приступ із загального перебігу захворювання і переводить хворих знову в розряд “нерезистентних". Тривалість цього ефекту, однак, нами не встановлена, оскільки катамнестичне вивчення пацієнтів було недостатньо тривалим. ■

Необхідно підкреслити, що проведення ЕКТ при вказаному варіанті шизофренії є найбільш дієвим і становить 16 позитивних із 20 досліджуваних випадків.

На основі даних клініко-психопатологічного аналізу резистентних та нерезистентних до ПФТ приступів виявлено 3-структу- . рно-динамічних симптомокомплекси. В кожному з них вдається визначити провідну (первинну) та обов'язкову супутню (вторинну) симптоматику. У відповідності до 3-х вивчених варіантів шизофренії. вказані симптомокомплекси розподіляють наступним чином:

а) при першому варіанті - галюцинаторно-параноїдний • з первинною симптоматикою у вигляді розладів сприймання (псев-догалюцинації, вербальний галюциноз) і їх вторинною маячною інтерпретацією;

б) при другому варіанті - параноїдний, з формуванням маячення на основі аутохтонної маячної "ідеї” і вторинними включеннями у вигляді розладів сприймання;

в) при третьому варіанті - паракоїдно-депресивний з первинним кататимно-зарядженим маяченням, зміст якого визначається ідеями переслідування і вини та вторинним депресивним афектом. .

Вказані структурні особливості симптомокомплексів, що визначають клінічні особливості вивчених варіантів шизофренії, характеризуються окрім цього двома типами динаміки. Як видно з отриманих результатів, при першому типі динаміки відмічається: _

а) значна мінливість первинної та вторинної симптоматики, (коли на певних стадіях розгортання приступу домінуючими могли бути або первинні, або навіть вторинні психопатологічні ознаки, або ж їх рівнозначна вираженість);

б) незавершеність систематизації маячення, що знаходить свій вираз в наявності декількох фабул психопатологічних переживань і, відповідно, в можливості декількох варіантів маячної інтерпретації. Описаний тип динаміки визначає особливості перебігу нерезистентних приступів.

Другий тип динаміки відрізняється: а) наростанням

ригідності симптоматики, коли домінуючою на всьому протязі приступу залишається переважно первинна симптоматика; б) інертністю психопатологічних переживань, при якій до мінуюча симптоматика стає "застиглою", стереотипною, начебто повністю "сплавленою" з особистістю хворого; в) високим ступенем систематизації як' первинно-маячних так і вторинних інтерпретативних маячних перживань, що знаходить свій вираз у змісті маячення, в якому домінуючою стає одна єдина фабула. Такий тип динаміки характеризував виникнення резистентного приступу.

Виділені структурні та динамічні особливості приступів вже на синдромологічному рівні дають можливість оцінити ефективність чи неефективність проведеної ЕКТ. При її ефективному застосуванні структурно-динамічні характеристики резистентного приступу (2 тип динаміки) "переводяться" у особливості пербігу "звичайного" нерезистентного приступу (1 тип динаміки).

Останнім етапом клінічного аналізу було виділення психопатологічних предикторів ЕКТ при подоланні терапевтичної резистентності.

В структурно-психопатологічному аспекті очікуваний результат може бути сумарно представлений у вигляді такого ряду:

1) найнижча ефективність ЕКТ - при домінуванні розладів сприймання (5 із 20 випадків);

2) середньо-ефективний результат - при домінуванні когнітивних розладів (11 із 20);

3) найвища ефективність - при наявності кататимного афективного радикалу в структурі маячних розладів (16 із 20).

Статистичні розрахунки показують, що такий розподіл ефективності ЕКТ, здійснений на основі виділених структурно-психопатологічних ознак є вповні валідним. Результати математичної обробки порівняння ЕКТ впливу при трьох вивчених варіантах шизофренії показують, що розмежування показників ефективності (5/20 : 11/20 : 16/20) є статистично достовірним (у всіх випадках порівняння Р < 0,001).

На основі цього може бути запропонована проста і доступна модель психопатологічних предикторів ефективності ЕКТ при подоланні терапевтичної резистентності.

Резистентність

розлади 1 розлади 2 розлади 3

апперцептивної . когнітивної афективної

сфери сфери сфери

(сприймання): (мислення): (емоції):

псевдогалюцинаци маячення афект в структурі

галюцинації маячення

Ефективність ЕКТ

ВИСНОВКИ

1. За структурою провідного симптомокомплексу приступо-подібно-прогредієнтна параноїдна шизофренія ділиться на 3 варіанти: галюцинаторннй з вторинним маяченням, маячний (параної-дний) з вторинними розладами сприймання та параноїдно-депре-сивний, з вторинними ідеями вини чи маловартості і афектом відповідного змісту.

2. Для всіх вивчених варіантів шизофренії характерно:

2.1. послаблення імуноадгезивних властивостей мембран лімфоцитів;

2.2. гіперімунокомплексемія великих і середніх циркулюючих імунних комплексів.

3. Патофізіологічним предиктором ефективності електрокон-вульсивної терапії як методу подолання терапевтичної резистентності вивчених варіантів шизофренії є зниження імунорегуляторного індексу лімфоцитів після проведення ЕКТ.

4. Ознакою резистентного приступу кожного із вивчених варіантів шизофренії є його внутрішня динаміка з тенденцією до:

- наростання інертності структури психотичних появів;

- систематизації змісту маячних переживань;

- інваріантності фабули психопатологічних переживань, тобто втрати можливості зміни маячної інтерпретації.

5. Ефективність електроконвульсивної терапії при резистентних приступах вивчених варіантів шизофренії достовірно відрізняється в залежності від її застосування при:

- провідному галюцинаторно-параноїдному симптомокомп-лексі — найнижча,

- провідному маячному (параноїдному) - середня,

- провідному параноїдно-депресивному - найвища.

6. Психопатологічні предиктори ефективності ЕКТ при резистентних приступах вивчених варіантів шизофренії визначаються на основі домінування в структурі приступу:

- розладів сприймання (галюцинацій / псевдогалюцина-цій) - найнижча ефективність;

- когнітивних розладів - середня ефективність;

- афсктивно-заряджених психотичних (маячних / псевдогалюцинацій) розладів - найвища ефективність.

7. Сукупність виявлених патофізіологічних та психопатологічних предикторів значно спрощує встановлення диференційованих показів для застосування ЕКТ при резистентних до психофармакотерапії станах приступоподібно-прогредієнтної параноїдної шизофренії і, тим самим, дозволяє оптимізувати весь терапевтичний процес.

СПИСОК РОБІТ ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ефективність електрокоивульсиної терапії (ЕКТ) у резистентних хворих на приступоподібно-прогредієнтну шизофренію//Український вісник психоневрології. - 1996. -Т.4, №4 (11). - С.75-77.

2. Клінічні предиктори формування резистентних станів при приступоподібно-прогредієнтній шизофренії / / Український вісник психоневрології. - 1995. - Т.З, №2 (б). - С. 212-214 (співавт.: Н.І.Долішня, О.І.Мироненко).

3. Клініко-імунологічні предиктори ефективності електроконвульсивної терапії (ЕКТ) у резистентних хворих на приступоподібно-прогредієнтну шизофренію//Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 1997. - Т.2, №1, - С. 81-84.

4. Методи подолання терапевтичної резистентності у хворих на параноїдну шизофренію/А.З.Файда., Львівський мед.

інститут. - Львів, 1996. - 16с. - Дєп. в УкрІНТІ 28.02.96, №654. - Ук96.

5. Особливості імунологічного статусу при шизофренії/

A.З.Файда., Львівський мед. інститут. - Львів, 1996. - 12с. -

Деп. в УкрІНТІ 15.01.96, №260. - Ук96. '

6. До питання про прогноз ефективності електроконвуль-синої терапії (ЕКТ) у хворих з резистентною параноїдною шизофренією//Нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці нервово-психічних розладів. 36. наук. пр. Тернопільського мед. ін-ту. - 1994. -С.114.

7. Рання діагностика формування резистентних станів при параноїдній шизофренії/ /Нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці нервово-психічних розладів. 36. наук. пр. Тернопільського мед. ін-ту. - 1994. -С.35. (співавт.: Н.І.Долішня,

B.І.Олейніков).

8. Клініко-імунологічні предиктори ефективності електро-конвульсивної терапії (ЕКТ) у резистентних хворих параноїною формою шизофренії: Інформ. лист/Скл.: А.З.Файда., Львів, мед. ін-т. - Київ, 1997. - 2с.

АННОТАЦИЯ

Файда А.З. “Патофизиологическое обоснование иммунологических и клинических предикторов эффективности электросудорожной терапии у резистентных больных параноидной шизофренией".

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальностях 14.03.05 - патологическая физиология и 14.01.16 - психиатрия. Львовский медицинский университет, 1997. ’

У резистентных больных параноидной шизофренией изучалось влияние электросудорожной терапии на иммунологический статус, что дало возможность нам выделить два типа клиникоиммунологических реакций на проводимое лечение.

У больных параноидной шизофренией выявлен иммунологический предиктор (иммунорегуляторный индекс) эффективности электросудорожной терапии как метода преодоления терапевтической резистентности. Показано значение и роль ведущего симптомокомплекса в формировании резистентных к психофармакотерапии приступов при галюцинаторно-параноид-ном, параноидном и параноидно-депрессивном вариантах параноидной шизофрении. Выявлены патофизиологические и психопатологические предикторы эффективности электросудорожной терапии, а также предложена модель, которая дает

возможность установить критерии прогнозируемого положительного результата при применении электросудорожной терапии у больных параноидной шизофренией с выраженой резистентностью к психофармакотерапии.

Ключевые слова: параноидная шизофрения, терапевтическая резистентность, электросудорожная терапия, иммунологические, клинико-психопатологические предикторы.

ANNOTATION

A.Z.Faida. Pathophysiological grounds of immunologio and clinical predictors o! the electric shock therapy efficacy in resistant patients with paranoid schizophrenia.

Dissertation for the degree of medical sciences kandidat on specialities: 14.03.05 — pathological physiology, 14.01.16 -

psychiatry. Lviv Medical University, 1997.

The effect of electric shock therapy on immunological status has been investigated in resistant patients with paranoid schizophrenia. It _has been defined two types of clinical-immunological reactions to conducted therapy.

In patients with paranoid schizophrenia an immunological predictor (immunoregulative index) of the electric shock therapy efficacy has been revealed as method of surmounting the therapeutic resistancy. It has been demonstrated the significance and role of leading symptom complex in forming resistant to psychopharmacological therapy attacks of hallucinative-paranoid, paranoid and paranoid-depressive variants of paranoid schizophrenia. The pathophysiological and psychopathological predictors of electric shock efficacy have been determined and it has been proposed the model giving opportunity to define the criteria of predicted positive effect during electric shock therapy in patients with paranoid schizophrenia which is resistand to psychopharmacological therapy.

Key words: paranoid schizophrenia, therapeutic resistance, electric shock therapy, immunological, clinical-psychopathological predictors.