Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Влияние тимостабилизаторов на клиническую картину и агрессивные тенденции у больных параноидной формой шизофрении

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ СКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛ ЬСКИЙ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ В. М. БЕХТЕРЕВА

На правах рукописи

ТАРАСЕВИЧ Лариса Александровна

ВЛИЯНИЕ ТИМОСТАБИЛИЗАГОРОВ НА КЛИНИЧЕСКУЮ КАРТИНУ И АГРЕССИВНЫЕ ТЕНДЕНЦИИ У БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ФОРМОЙ ШИЗОФРЕНИИ

Специальность 14.00.18 - психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте ии. В. М. Бехтерева и в Санкт-Петербургской психиатрической больнице со строгим наблюдением МЭМП РФ.

Научный руководитель кандидат медицинских наук А. И. Скорик

Научный консультант кандидат медицинских наук А. П. Коцюбинский

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Р. Я. Бовин доктор медицинских наук профессор Б. Е. Микиртумов

Ведущее учреждение

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова

Защита диссертации состоится _ 1996 года

в 14 часов на заседании специализированного совета Д 084.13.01 в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В. М. Бехтерева (193019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан "мая 1996 года.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук А. М. ШЕРЕШЕВСКИЙ

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. В процессе терапии социально опасных больных параноидной шизофренией с хроническим течением большую роль играет воздействие на продуктивные психопатологические проявления и агрессивные тенденции, являющиеся предпосылками социальной опасности. Известно, что у длительно болеющих пациентов с этой формой психических расстройств нередко имеются признаки терапевтической резистентности к психотропным препаратам [В. М. Шумаков и др., 1979, 1983; Д. Л. Хкелевский и др., 1988; В. П. Котов и др., 1990; Ф. В. Кондратьев, 1994]. С другой стороны, известно также, что возможности психофармакотерапии у таких больных часто используются не в полной мере [Б. В. Шостакович, 1985]. В частности, есть основания полагать, что существенного снижения социальной опасности можно добиться путем целенаправленного воздействия на аффективный фон, являющийся часто основой агрессивного поведения [Ф. И. Случевский и др., 1988].

В связи с этим приобретает актуальность исследование препаратов тимостабилизирующего действия у данной категории больных. К препаратам этой группы на сегодняшний день относят соли лития и некоторые антиконвульсанты (карбамазепин, дипропилацетамид, вал-проат натрия, валпрамид) [Р. А. Lambert et al., 1966; R. M. Post et al., 1980, 1982; К. Inanaga et al., 1981; H. M. Emrich et al., 1984; Vencovsky et al., 19В4].

В связи с этим ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилось исследование действия на клиническую картину и агрессивные проявления у больных параноидной шизофренией грех препаратов: карбоната лития (тимостабили-эирующие свойства которого широко известны), карбамазепина (ан-тиконвульсант с несомненным тикостабилизирующим эффектом) и ди-фенина (антиконвульсант, тимостабилизирующие свойства которого

на сегодняшний день полностью не доказаны), применяемых в сочетании с психотропными препаратами других групп.

НОВИЗНА НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ состоит в том, что изучаемые препараты предлагаются как дополнение к терапии нейролептиками и другими психотропными средствами у больных параноидной формой шизофрении, у которых они до сих пор в широкой психиатрической практике почти не применялись. Впервые проведено детальное исследование влияния карбамаэепина на клиническую картину параноидной шизофрении. Получено подтверждение ранее сделанного предположения о его антипсихотическом эффекте [Р. Я. Бовин и др., 1984] при назначении в сочетании с нейролептиками. Впервые исследовано влияние комбинации дифенина с другими психотропными средствами на клинику параноидной формы шизофрении. Исследовано действие карбоната лития, карбамазепина и дифенина в отношении агрессивных тенденций у социально опасных больных параноидной формой шизофрении.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ПОЗВОЛЯЮТ ВНЕДРИТЬ в практику психиатрии методику применения исследованных тиморегулирующих средств у больных параноидной формой шизофрении, в том числе социально опасных.

К ЗАЩИТЕ ПРЕДСТАВЛЯЮТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

1. У социально опасных больных параноидной формой шизофрении с непрерывным и шубообразным течением присоединение к терапии психотропными средствами тимосгабилизирующих препаратов карбамазепина и дифенина приводит к уменьшению агрессивных проявлений и как следствие к снижению социальной опасности. Карбонат лития значимого эффекта в отношении агрессивных тенденций не обнаруживает.

2. Антиагрессивный эффект тимостабилизаторов при параноидной

форме шизофрении выступает не изолированно, а в связи с их позитивным действием на клиническую картину в целом.

3. Из трех изученных препаратов наибольшим терапевтическим эффектом обладают карбонат лития и карбамазепин. Карбамазепин оказывает самое быстрое и многостороннее действие на психопатологическую симптоматику, проявляющееся прежде всего в снижении общей тяжести состояния и сглаживании тревожно-депрессивных проявлений, а также в частичной редукции параноидных и кататонических расстройств. Карбонат лития, хотя и не оказывает существенного влияния на агрессивные тенденции, не является у исследованной категории больных неэффективным вообще: его действие проявляется в снижении общей тяжести состояния, а на отдаленных этапах лечения также в редукции тревожно-депрессивных, параноидных и кататонических проявлений. Что же касается дифенина, то его влияние на картину параноидной шизофрении существенно меньше.

4. Для всех трех исследованных препаратов характерно нарастание тимостабилизирующего действия (а также других эффектов) по мере увеличения длительности их приема, и отдаленные результаты лечения лучше быстрых.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования используются в практической работе Санкт-Петербургской психиатрической больницы со строгим наблюдением ИЗМП РФ.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ. Основные результаты работы были доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием "Лечебная деятельность психиатрических больниц со строгим наблюдением" (Санкт-Петербург, 25 -29 мая 1993 г.) и на международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний" памяти профессора Г. Я. Авруцкого (Москва, 1 - 4 февраля 1994 г.). Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института

им Б. М. Бехтерева 18 апреля 1996 г.

По материалам диссертации'опубликовано 9 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, обсуждения результатов, выводов, указателя использованной литературы и 2 приложений. Содержит 72 таблицы, 3 рисунка и 3 детальных клинических наблюдения. Список литературы включает 268 библиографических наименования (104 на русском языке и 164 на иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Иатериал и методы исследования

Объектом клинического обследования были 136 больных параноидной формой шизофрении с непрерывным (с обострениями) и приступо-образно-прогредиентным течением (коды по МКБ-10 соответственно Г20.00 и Р20.01). Все больные находились на принудительном лечении в Петербургской психиатрической больнице со строгим наблюдением МЗ РФ после совершения противоправных действий, большей частью агрессивных.

Все 136 исследованных больных были мужчинами в возрасте от 19 до 60 лет (в среднем 38^8,3 г.)- Средняя длительность болезни от начала манифестации до момента назначения нормотимиков равнялась 12,0±0,9 года. До начала терапии тимостабилизаторани больные находились в больнице от 1 до 4 лет (в среднем 3,0±-1,1 г.). У всех пациентов была диагностирована параноидная форма шизофрении с обострениями (рецидивами) разной степени выраженности, в клинической картине которых выявлялись психопатологические синдромы с преобладанием бредовых и галлюцинаторных расстройств (паранойяльные, галлюцинаторно-параноидные), выраженных полиморфных психопатоподобных проявлений (с повышенной возбудимо-

стью, патологией влечений, неадэкватной оппозиционностью к всему окружающему и т. п.) и кататоничесхих расстройств (возбуждение с агрессивностьа и тенденцией к разрушительным действиям).

Больные были разделены на три группы, каждая из которых принимала один из препаратов нормотимического действия - карбамазе-пин (72 человека), карбонат лития (32 человека) и дифенин (32 человека). На уровне статистической значимости р<0,05 (по критерию Стыодента) ни по возрасту, ни по длительности заболевания больные трех групп между собой не различались. Нормотимики назначались в дополнение к другим психотропным препаратам, уже принимаемым больными по клиническим показаниям. Суточные дозы карбамазепина варьировали от 200 до 2400 мг, карбоната лития -от 150 до 1800 мг (при концентрации лития в плазме крови от 0,2 до 0,8 ммоль/л), дифенина - от 117 до 351 мг.

Одной из актуальных характеристик изученных больных является их криминогенность. Из 13 6 обследованных 86 больных, находясь на принудительном лечении, систематически совершали грубые нарушения режима: попытки побега, агрессии, употребление психоактивных препаратов.

До назначения тимотропных средств все больные длительное время (от 1 до 4 лет) безуспешно лечились препаратами, назначенными соответственно основным проявлениям заболевания в дозах от средних до высоких. В ходе исследования одновременно с приемом тимотропных средств сохранялись и прежние назначения.

Длительность наблюдения на фоне лечения больных нормотимиками колебалась от 12 до 192 недель (то есть почти до 4 лет).

Методы исследования можно разделить на две группы: методы обследования больных и методы обработки полученного материала.

Обследование больных всех трех групп состояло в их ежедневном наблюдении на протяжении 12 - 192 недель. Состояние больных оценивалось клинико-психопатологичаским методом, а также при помощи

формализованного психометрического метода, а именно краткой оценочной психиатрической шкалы (BPRS [J. Е. Overall, D. R. Gorham, 1962]). При помощи шкалы BPRS оценивалось общее состояние больных а) перед назначением нормотимиков, б) через 12 недель от начала их приема и в) по окончании курса терапии нормотимиками. Помимо общей оценки BPRS определялись значения предусмотренных шкалой пяти факторов, позволяющих более дифференцированно оценивать динамику психического состояния больных.

Эффективность лечения больных параноидной шизофренией с помощью тимостабилизаторов определялась, помимо клинико-психопатоло-гической оценки, еще несколькими способами.

1. По шкале М. Я. еврейского оценивались:

а) качество последней ремиссии перед назначением тимостабилизаторов (то есть на фоне лечения только нейролептиками, антидепрессантами и транквилизаторами);

б) эффект непосредственно после окончания терапии с помощью нормотимиков;

в) эффект через год после отмены нормотимиков.

При статистической обработке буквенные обозначения М. Я. еврейского были заменены балльными оценками от 1 (ремиссия А) до 6 (Е, ухудшение).

2. Оценивалось суммарное время пребывания в состояниях обострения до назначения тимостабилизаторов и в течение курса их приема. При этой момент назначения тимостабилизатора являлся точкой отсчета времени, а длительность наблюдения до назначения этого препарата бралась равной длительности курса его приема. Чтобы устранить влияние на результаты исследования неравной длительности курса лечения у разных больных, суммарное время пребывания в состояниях обострения вычислялось в процентах к продолжительности курса (и равного ему отрезка времени до назначения нормотимиков) .

3. Подобным же образом регистрировалось количество проявлений агрессии и аутоагрессии на протяжении курса терапии тимостабили-заторами и в течение такой же длительности интервала времени до назначения этих препаратов.

Из методов статистической обработки результатов использовались сравнение рядов данных при помощи непараметрического критерия Манна - Уитни, корреляционный анализ, факторный анализ и регрессионный анализ (множественная регрессия). Все вычисления проводились при помощи пакета прикладных компьютерных программ "Statgraphi.cs" (версия 3.0).

Результаты исследования 1. Клинический анализ и сопоставление групп

Результаты клинического анализа и статистической обработки материала исследования показывают, что все три исследованных препарата - карбонат лития, карбамазепин и дифенин - оказывают в той или иной мере положительный эффект в комплексе фармакологической терапии больных параноидной формой шизофрении. В деталях их действие различно.

Карбонат лития, присоединенный к терапии другими психотропными средствами, дал положительные результаты в среднем по группе получавших его больных достаточно рано - уже через 12 недель от начала приема (в единичных случаях и раньше). К этому времени оценка общей тяжести состояния по шкале ВРИЭ снизилась в среднем на 15,2%, и сравнение рядов оценок показывает высокую статистическую значимость этого изменения (р<0,05). Однако из факторов этой шкалы достоверного снижения не обнаружил ни один. Существенное снижение общей шкальной оценки состояния обусловливается исключительно тем, что статистически относительно малозначимые сдвиги имеют место практически по всем фак-

торам шкалы. В целом это свидетельствует о малодифференцирован-ном эффекте препарата. Однако оценка по фактору тревоги - депрессии уменьшается больше остальных, и это позволяет думать, что какой-то тропизм к тимотропному воздействию все же обнаруживается.

На отдаленных этапах лечения эффект отчетлив. Показатель общей тяжести расстройств снижается на 30,6% от исходного, причем снижение статистически высокозначимо (р<0,001); оценка тревожно-депрессивных расстройств достоверно редуцируется на 25,6% (р< <0,05), параноидных - на 32,3% (р<о,001), кататонических - на 47,0% (р<0,001), подозрительности - враждебности - на 33,8% (р< <0,001). Таким образом, при длительном приеме лития (не менее года) снижение активности симптоматики более значительное, чей в короткие сроки. Естественно, здесь возникает вопрос о дифференцировании эффекта терапии от спонтанной динамики. Первое из этих двух предположений подтверждается тем обстоятельством, что до начала комбинированной терапии в течение длительного времени у обследованных больных не наблюдалось тенденций к положительной динамике, о чем свидетельствуют клинические описания статуса больных в медицинской документации. Действие лития при длительном приеме достаточно многосторонне: наблюдается достоверное снижение оценок всех факторов использованной шкалы, кроме оценки фактора АНЕЯ (анэргия), зависящей от выраженности дефицитарной симптоматики, устойчивой к любому виду терапии. Больше всего на отдаленных этапах лечения реагирует на терапию кататоническое возбуждение, которое роднит с экспансивными аффективными фазами гиперактивное поведение.

Редукция суммарного времени пребывания в состояниях обострения (на уровне значимости р<0,001), а также повышение качества ремиссии (к концу курса комбинированной терапии на уровне значимости р<0,001, через год после отмены лития - на уровне р<0,01)

говорит о достаточной устойчивости эффекта этого препарата при условии длительного его приема.

В целом есть основания считать, что литий можно использовать как резервное средство терапии параноидной шизофрении, оказывающее в комплексе с другими препаратами дополнительный антипсихо-гический эффект. Что касается агрессивных тенденций, а также проявлений аутоагрессии, то в силу низкой статистической значимости их редукции на фоне приема лития (р>0,05) они сами по себе вряд ли могут считаться показаниями к назначению этого тимоста-билизатора.

Карбамазепкн как элемент комбинированной терапии оказывает значительное и статистически достоверное положительное действие уже в ранние сроки - через 12 недель лечения. Снижаются общая оценка тяжести состояния (на 17,1%, р<0,001), оценки активности тревожно-депрессивной симптоматики (на 27,7%, р<0,001), оценки выраженности параноидной (на 11,8%, р<0,05) и кататониче-ской (на 15,9%, р<0,05) симптоматики, а также подозрительности -враждебности (на 17,5%, р<0,01); редукция анэргии статистически малозначима (р>0,05). Как показывают лриведенныне цифры, больше всего редуцируется аффективная (тревожно-депрессивная) симптоматика.

В поздние сроки положительная динамика продолжается, и в конце интервала наблюдения (через 0,5 - 4 года терапии) снижение общей оценки тяжести состояния достигает 29,1% (р<0,001), снижение оценки тревожно-депрессивных проявлений - 45,5% (р<0,001), параноидных - 22,0% (р<0,001), кататонических - 27,3% (р<0,001), подозрительности - враждебости - 36,8% (р<0,001). Можно видеть, что и на отдаленных этапах терапии самые значительные изменения обнаруживают факторы, связанные с аффективной сферой: тревога депрессия и подозрительность - враждебность.

Приведенные результаты свидетельствуют о несомненной значи-

тельной положительной динамике в общей картине психоза, начиная с первых недель присоединения к нейролептикам карбамазепина.

Уменьшение суммарного времени пребывания в состояниях обострения (р<0,001), а также повышение качества ремиссии к концу курса комбинированной терапии с применением карбамазепина (р< <0,001) говорит об устойчивости эффекта этого препарата при условии постоянного его приема (через год после его отмены расхождение уже статистически менее значимо - р<0,1).

Оценка динамики на отдаленных этапах комбинированной терапии показывает также, что в отличие от карбоната лития, карбамазе-пин оказывает, статистически достоверное влияние как на агрессивное поведение социально опасных больных, так и на аутоагрессив-ные тенденции (р<0,001 и р<0,01 соответственно).

Д и ф е н и н, несмотря на достаточно длительную историю его применения, мало исследован в плане тиморегуляторного и антиагрессивного эффекта. В этой области данные единичны, основаны на разрозненных наблюдениях и поэтому недостаточно определенны, несмотря на то, что нетрадиционное использование этого препарата началось довольно давно - в литературе первые сообщения появились еще в сороковые годы нашего столетия [М. Bergougnan, 1942, J. L. Kubalek, R. С. Rowell, 1946]; из более близких к нашему времени можно назвать работы Е. М. Post и Th. W. Uhde, [1985], J. A. Mattes [1986]. В целом можно считать, что до последнего времени убедительных доказательств его терапевтического эффекта при психических расстройствах получено не было.

согласно полученным нами данным, положительные сдвиги на уровне статистической значимости р<0,05 через 12 недель приема дифенина отмечаются только по фактору тревоги - депрессии (на 22,3%), и их недостаточно для значимого снижение общей оценки BPRS (р>0,05). Однако при длительном приеме динамика более выразительна: становится достоверным снижение общей оценки состояния

(15,9%, р<0,05), проявлений тревоги - депрессии (28,7%, р<0,01) и подозрительности - враждебности (17,5%, р<0,05). Как и в других группах, лучше всего реагирует не терапию аффективный радикал.

Качество ремиссии по окончании курса дифенина выше, чем на ранних этапах наблюдения (р<0,001). Однако через год после отмены препарата оно снова снижается, и расхождение с первоначальной оценкой становится недостоверным (р>0,1). Исследование суммарного времени обострений показывает, что оно под влиянием дифенина существенно не меняется (р>0,4), что указывает на нестабильность достигнутой ремиссии.

Вместе с тем агрессивные тенденции социально опасных больных в процессе комбинированной терапии с приемом дифенина значимо снижаются (р<0,001, возможно, за счет антидисфорического эффекта), чего нельзя сказать об аутоагрессивном поведении (р>0,1).

Таким образом, дифенин, как и карбонат лития и карбамазепин может служить резервным средством терапии параноидной шизофрении, но эффективность его при этом существенно ниже, чем эффективность двух других препаратов. Интерес представляет преимущественно его антиагрессивное действие, имеющее значение при терапии социально опасных больных шизофренией.

Сопоставление данных элементарной статистической обработки результатов терапии тремя названными препаратами социально опасных больных параноидной шизофренией показывает, что наиболее эффективным из них является карбамазепин, оказывающий самое интенсивное действие в самые короткие сроки. Получены сильные аргументы в пользу его многостороннего (но прежде всего тимотропно-го) эффекта - трудно судить, самостоятельного или обусловленного комбинированием с нейролептиками (потенцирование). Данные о его антиагрессивном действии позволяют использовать его у социально опасных больных параноидной шизофрении (по крайней мере в соче-

тании с нейролептиками). Эффект лития у исследованной категории больных менее отчетлив, представление о его влиянии на агрессию как источник социальной опасности не получило решительного подтверждения. Самый незначительный терапевтический эффект оказывает дифенин: его действие ограничивается преимущественно аффективной сферой, но смягчающее влияние на агрессивность может быть использовано в практике, как и аналогичное свойство карбамазепи-на.

При неформальном клиническом анализе данных было также установлено, что хотя литий в группе в целом не оказывал существенного антиагрессивного действия, но все же существует небольшая подгруппа больных, у которых такой эффект был - это больные с расстройствами в виде состояний приподнятого настроения в сочетании с легко провоцируемой эксплозивностью; клинические проявления у них были скорее психопатоподобными, с явлениями гиперактивности и антисоциальности либо высокой эмоциональной лабильности. Этот результат несколько неожидан, но он хорошо согласуется с тем обстоятельством, что у подобного рода пациентов высок также антиагрессивный эффект карбамазепина и дифенина. Таким образом, названные состояния наряду с циркулярными аффективными расстройствами можно считать показаниями к применению тимостабили-заторов.

Все три препарата обнаружили явную тенденцию к усилению эффекта по мере длительности приема, что позволяет рекомендовать их преимущественно для длительного применения, в частности, в рамках комбинированной поддерживающей терапии.

2. Факторный анализ

Если обратиться к результатам факторного анализа, то можно видеть, что переменная "длительность терапии тимостабилизатора-

ми" в каждой из трех групп входит с высокой нагрузкой только в один фактор, причем не самый первый. Это заставляет с большей осторожностью оценить успех терапии, чем если бы мы пользовались только результатами элементарной статистической обработки. Для всех трех групп общим оказывается только один фактор, а именно первый (и самый мощный), описывающий динамику психотических проявлений в той форме, в какой она давно известна из клинических описаний. В этом факторе нагрузка длительности терапии не превышает по абсолютной величине 0,234 (в группе принимавших литий), что указывает на ее недостаточное участие в глобальной динамике заболевания. Общим для групп лития и карбамазепина является также фактор рекуррентной динамики расстройств (3-й по счету в группе принимавших литий и 2-й в группе принимавших карбамазе-пин), в который переменная, относящаяся к длительности терапии также вошла с невысокой нагрузкой (0,237 и -0,052 соответственно). Все это указывает на целесообразность использовать для оценки эффективности лечебных мероприятий не только простейшие статистические процедуры типа сравнения средних и сопоставления рядов наблюдений, но также и методы многомерной статистики. Результаты тех и других, как мы видим, могут не вполне совпадать друг с другом, но в любом случае существенно друг друга дополняют. В нашем случае сопоставление разных процедур указывает на то, что несмотря на несомненную эффективность изучавшихся методов терапии, значительное место в динамике картины заболевания занимает и спонтанная динамика, характерная для параноидной формы шизофрении, описанная еще до введения в практику современных психофармакологических методов, и сохраняющаяся при их применении. Роль любой фармакотерапии сводится, таким образом, лишь к смягчению "естественных" тенденций развития; способствуют ему и тимостабилизаторы, применяемые в комбинации с другими средствами.

3. Корреляционный анализ и прогноз

В задачу исследования возможностей прогнозирования эффекта тимостабилизаторов входил поиск симптоматических, анамнестических и диагностических предикторов эффективности применения в комплексной терапии больных параноидной формой шизофрении рассматриваемых нормотимических средств: карбамазепина, карбоната лития и дифенина (наряду с традиционно использующимися для этого препаратами). При этом делалась попытка изучения возможностей прогнозирования эффекта терапии с помощью различных показателей (признаков).

В исследовании корреляционных связей, предположительно имеющих отношение к прогнозу результатов терапии с применением тимостабилизаторов, анамнестические переменные играли роль потенциальных предикторов, а переменные, относящиеся к динамике факторов шкалы - роль показателей ожидаемого эффекта на отдельные компоненты клинической картины у больных, обнаруживших снижение общей оценки ВРВЭ на 40% и более.

Анализ корреляций анамнестических и диагностических переменных с эффектом терапии показывает, что у лиц, принимавших карбонат лития, статистически значимую связь с положительным эффектом терапии обнаруживает только качество предыдущей ремиссии; во всех остальных случаях достоверность коэффициентов корреляции низкая (в лучшем случае на уровне р<0,2). Вызывает интерес то обстоятельство, что единственная достоверная связь положительна, то есть чем хуже была последняя перед назначением лития ремиссия , тем больше снижается оценка тяжести состояния на фоне приема лития. Причина этого может состоять в том, что терапия в прошлом была недостаточно адэкватной, больные не получали тимо-стабилизатора, который им был показан, то есть имело место явление терапевтической псевдорезистентности. Анализ корреляций ди-

намики факторов шкалы ВРЛБ с положительным эффектом терапии показывает, что прогноз эффективности карбоната лития в отношении продуктивной симптоматики касается снижения балльной оценки по всем трем включенным в модель факторам шкалы ВРЛБ, но значимые корреляции (на уровне р<0,05) имеются только с двумя: тревожно-депрессивным синдромом и подозрительностью - враждебностью.

В группе карбамазепина статистически значимую связь с высоким эффектом терапии (на уровне р<0,05) также имеет только один показатель - длительность предыдущего обострения. Длительность данного обострения до назначения нормотимика коррелирует с ним на низком уровне значимости (р<0,1), остальные связи сомнительны или явно недостоверны. Как и в группе лития, единственная достоверная связь положительна, то есть чем более затяжным был предыдущий приступ, тем более успешным выглядит комплексное лечение с применением карбамазепина в настоящем. Интерпретация этого явления также аналогична. Из переменных, характеризующих состояние больных под влиянием карбамазепина наибольшей редукции следует ожидать от оценки активности тревожно-депрессивной симптоматики (фактор А№Р шкалы ВРЕЭ) и в меньшей мере от остальных двух факторов: с терапией коррелирует с высокой степенью значимости редукция тревожно-депрессивного синдрома (р<0,01) и галлюцинатор-но-параноидного (р<0,05), а связь терапии с фактором V (подозрительность - враждебность) малозначима (р<0,1).

У принимавших дифенин статистически значимы связи анамнестических показателей поведенческих нарушений с хорошим эффектом лечения: отрицательная для агрессивности и положительная для аутоагрессивности (р<0,05). Последнее можно интерпретировать как свидетельство утяжеления депрессивных расстройств на фоне недостаточно активного назначения ангидепрессантов, в то время как присоединенный к терапии дифенин, снижая дисфоричность больных (отсюда снижение агрессивности) антидепрессивного действия не

оказывает. Из характеристик состояния под влиянием дифенина значимое уменьшение выраженности можно прогнозировать только для подозрительности - враждебности, да и то лишь на уровне достоверности р<0,1; но значимость этой связи косвенно подкрепляется несомненным снижением агрессивных тенденций (см. выше). Это логически увязывется с представлением о редукции под влиянием дифенина дисфорических расстройств, одним из компонентов которых является именно враждебность.

В целом анализ корреляций подкрепляет и отчасти дополняет результаты, полученные при элементарной статистической обработке с помощью сравнения рядов данных.

4. Регрессионная прогностическая модель

Результаты исследования корреляций показали, что лишь отдельные признаки имеют статистически значимые связи с эффективностью лечения. Невысокий уровень корреляционных связей не позволяет рассматривать найденные признаки в качестве достаточно надежных предикторов. Поэтому было решено использовать для исследования возможностей прогнозирования регрессионный анализ (множественная регрессия). Наилучшая модель была получена тогда, когда эта процедура была выполнена для всего материала в целом, без дифферен-цировки по группам, получающим тот или иной препарат, то есть исследован вопрос о том, какие учтенные показатели важны в плане прогноза эффективности терапии с добавлением к нейролептикам любого из трех нормотимиков. В результате было получено уравнение

у = 32,84 + 3,07-XI + 3,28-х2 + 2,79-хЗ - 0,23-Х4 + + 0,45*Х5 + 0,39"Хб - 0,08■Х7 + 0,80'Х8 - 0,26'Х9 -- 0,ООЭ'ХЮ + 0,81-xll - 0,56-х12 (1)

где у - эффект терапии, заданный как снижение общей оценки BPRS

в процентах к исходному уровню, х1 - фактор тревоги - депрессии, х2 - фактор параноидно-галлюцинаторных расстройств, хЗ - фактор подозрительности - враждебности, х4 - длительность болезни, х5 -длительность предыдущего обострения, хб - длительность последней ремиссии, х7 - продолжительность настоящего психотического эпизода к моменту назначения нормотимического препарата, х8 -оценка качества предыдущей ремиссии по М. я. Серейскому, х9 глубина позитивных расстройств к моменту назначения нормотимического препарата, х10 - длительность лечения нормотимическими препаратами, х11 - количество агрессивных действий до начала лечения нормотимиками, х12 - количество аутоагрессивных действий до начала лечения нормотимиками.

Если исключить коэффициенты, уровень значимости которых по критерию Стьюдента ниже 10%-го, уравнение принимает вид ,

у = 32,84 + 3,07"XI + 3,28-Х2 + 2,79-хЗ - 0,23-х4 + 0,39'Хб (2)

где обозначения переменных те же, что и выше.

В уравнении (2), положительный знак и высокие значения имеют коэффициенты при всех трех включенных в модель факторах краткой психиатрической оценочной шкалы (ВРЯБ). Это говорит о глубинной связи хорошего эффекта лечения сочетанием нормотимиков и нейролептиков с прямым подавлением активной психопатологической симптоматики (с наибольшим эффектом для галлюцинаторно-параноидного синдрома). Этот факт может быть интерпретирован по-разному, либо как свидетельство наличия у норкотимических препаратов антипсихотических свойств, либо как свидетельство их способности потенцировать эффект других психотропных препаратов, либо как указание на высокую прогностическую ценность факторных оценок ВРНЭ.

То обстоятельство, что в уравнении (2), полученном при исключении переменных, коэффициенты при которых статистически малозначимы, сохраняются факторы ВРИЭ и выпадают почти все анамне-

стические и диагностические переменные, говорит скорее в пользу последнего предположения.

Очевидно, что делать выводы о наличии собственно антипсихотического действия карбамазепина и карбоната лития трудно из-за того, что препараты применялись не изолированно, а в комплексе с нейролептиками, ранее назначенными соответственно структуре психопатологических расстройств у больных. Тем не менее, длительное наблюдение за этими больными и констатация отсутствия терапевтического эффекта от применявшейся до назначения изучаемых нормо-тимиков терапии, позволяют считать, что некоторыми антипсихотическими свойствами карбамазепин и карбонат лития все же обладают. Результаты статистической обработки материала указывают на явное участие в эффекте карбамазепина редукции симптоматики глубокого регистра (галлюцинаторно-бредовой синдром). Антипсихотический эффект карбоната лития сказывается в некоторой тенденции к редукции тревожно-депрессивных расстройств, что характерно и для карбамазепина, и, судя по полученным данным, в большей степени, чем для лития. Что же касается дифенина, то его антипсихотические свойства наименее отчетливы, хотя он и влияет, возможно, на дисфорические состояния, сопровождающиеся агрессивностью больных в отношении окружающих. Нельзя пока окончательно отвергнуть и возможность некоторого синэргизма его с нейролептиками в отношении влияния на бредовой синдром, так как фактор ВРИБ "подозрительность - враждебность" касается и этой симптоматики.

Наиболее важным результатом данного этапа исследования является доказательство наличия несомненного антипсихотического влияния комплексного метода лечения. При этом всегда следует иметь в виду и возможность спонтанных ремиссий у части больных и улучшения, связанного исключительно с нейролептическим лечением. Положительным моментом является целесообразность использования в

качестве предикторов эффекта прежде всего симптоматических переменных, оцениваемых при обследовании перед назначением антипсихотических средств. Как показывает исследование, важны и сведения об агрессивном поведении больных, находящихся на принудительном лечении. Так, если у больного выявляются галлюцинаторно-бредовые расстройства с тревожно-депрессивной окраской, имеются сведения о высокой агрессивности в отношении окружающих (больных или персонала стационара), то эти состояния можно с известной уверенностью считать показаниями для назначения нормотими-ческих средств (по крайней мере тех, которые являются предметом настоящего исследования) в комплексе с другими психотропными препаратами.

ВЫВОДЫ

1. Карбамазепин, дифенин и карбонат лития могут применяться в комплексе фармакологической терапии как дополнительные средства воздействия на психотические проявления при параноидной форме шизофрении с нерезко выраженными аффективными проявлениями. Сопоставление действия этих препаратов показывает, что последнее в деталях различно.

2. Карбамазепин оказывает самое быстрое и многостороннее действие на психопатологическую симптоматику, проявляющееся прежде всего в снижении общей тяжести состояния и сглаживании тревожно-депрессивной симптоматики, а также в частичной редукции параноидных и кататонических расстройств.

3. Эффект карбоната лития в ранние сроки терапии проявляется в снижении общей тяжести состояния и тенденции к сглаживанию тревожно-депрессивных расстройств. На более отдаленных этапах лечения обнаруживается отчетливый эффект в отношении тревожно-депрессивных проявлений, а также в отношении параноидных и ката-

тонических.

4. Действие карбамазепина и карбоната лития на клиническую картину при параноидной форме шизофрении достаточно многосторонне: оба эти препарата оказывают влияние одновременно на несколько компонентов клинической картины, но карбамаэепин уже на ранних, а литий в основном на относительно отдаленных этапах терапии. Влияние лития и карбамазепина на аффективный радикал обнаруживается раньше, чем остальные эффекты.

5. Эффект дифенина при параноидной шизофрении менее отчетлив, чем эффект лития и карбамазепина, и ограничивается преимущественно действием на тимические (тревожно-депрессивные) расстройства. Действие этого препарата становится отчетливым только при длительном приеме.

6. Под влиянием терапии карбамазепином и дифенином, особенно при длительном их приеме, происходит снижение агрессивных тенденций у социально опасных больных параноидной шизофренией. Помимо больных с аффективным радикалом в структуре заболевания, этот эффект отчетливо проявляется также при психопатоподобных состояниях с проявлениями гиперактивности и антисоциальности, а также с явлениями высокой эмоциональной лабильности. Это позволяет рекомендовать названные препараты в качестве дополнительного средства терапии названной категории больных. Эффект карбоната лития в отношении агрессивных проявлений статистически малозначим по исследованной группе в целом. Однако из данных индивидуального клинического анализа следует, что он может оказывать антиагрессивный эффект при психопатоподобных проявлениях типа названных выше.

7. Для всех трех исследованных препаратов характерно нарастание тимостабилизирующего действия (а также других эффектов) по мере увеличения длительности их приема, и отдаленные результаты лечения лучше непосредственных. Это позволяет рекомендовать ис-

следованные средства преимущественно для продолжительного лечения (в том числе как элемент поддерживающей терапии).

S. Профилактическая эффективность препаратов, проявляющаяся в уменьшении суммарного времени обострений заболевания, у больных параноидной формой шизофрении в условиях комплексной терапии подтверждается для лития и карбамаэепина. Профилактический эффект дифенина у исследованной категории больных практически отсутствует.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-психологические характеристики эмоционального фона при психопатоподобных состояниях различного генеза // Проблемы синдромообразования в психиатрической клинике: Сборник научных трудов / Под ред. Ф. И. Случевского. - Л., 1987. - С. 37 - 41 (совместно с В. А. Постниковым).

2. Профилактика рецидивов и обострений шизофрении с помощью антиконвульсантов в сравнении с углекислым литием // VIII з'1зд невропатологов, псих1атр0в та наркологов Украхнсько! PCP: Теэи допов1дей. - Харкхв: Редакцз_йно-видавничий В1дд1л облпол!-графвидаву, 1990. - Частина II. - С. 160.

3. Прогноз эффективности комплексной терапии карбамазепином, дифенином и карбонатом лития больных шизофренией // Нравственно-этические и клинические проблемы психиатрии: геронтопсихиатрии, наркологии, психотерапии: Труды межрегиональной конференции Российского и Удмуртского общества психиатров / Под ред. С. М. Плотникова. - Ижевск: Изд-во Удмуртского ун-та, 1992.

С. 37 - 39.

4. Влияние тимостабилизаторов на проявления агрессии и ауто-агрессии у социально опасных больных шизофренией // Международная конференция "Современные методы биологической терапии психи-

ческих заболеваний" памяти профессора Г. Я. Авруцкого: Тезисы конференции. - М., февраль 1 - 4, 1994. - С. 56 (совместно с А. И. Скориком).

5. Л:1кування тимостабз.л1заторами суспл.льно небезпечних хворих на шизофрению // Судебная и социальная психиатрия 90-х годов: Материалы международной конференции. - Киев; Харьков; Днепропетровск, 1994. - Т. II. - С. 19 (совместно с А. И. Скориком).

6. О динамике клинической картины у больных параноидной формой шизофрении на фоне терапии тимосгабилизаторами // Актуальные проблемы эндогенной патологии: Материалы конференции с международным участием / Под ред. В. Я. Семке. - Томск, 1994. - С. 127 - 129. (совместно с А. И. Скориком).

7. Быстрый и отдаленный эффект тимостабилизаторов при параноидной форме шизофрении // XII Съезд психиатров России, 1-4 ноября 1995 г. (материалы съезда). - М., 1995. - С. 552 - 553.

8. Ефект тимостаб1л1затор1в у хворих на парано1дну форму ши-зофренИ // Шизофрения: Новые подходы к терапии. Сбрник научных работ Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии и Харьковской городской клинической психиатрической больницы N 15 (Сабуровой дачи) / Под общ. ред. И. И. Кутько и Т. П. Петрика. - Харьков, 1995. - Т. 2. - С. 99 - 101 (совместно с А. И. Скориком).

9. Тимостабилизаторы при параноидной форме шизофрении: быстрые и отдаленные результаты // Современные аспекты эндогенной и экзогенно-органической патологии: Материалы к выездному заседанию проблемной комиссии 60.13 / Под ред. В. Я. Семке и А. А. Корнилова. - Томск - Кемерово, 1995. - С. 139 - 143 (совместно с А. И. Скориком и др.).