Патофизиологические особенности коррекции нарушения сосудистой регуляции у больных артериальной гипертонией с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа

Хадорич, Наталья Александровна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологические особенности коррекции нарушения сосудистой регуляции у больных артериальной гипертонией с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа

ДИССЕРТАЦИЯ

Патофизиологические особенности коррекции нарушения сосудистой регуляции у больных артериальной гипертонией с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Хадорич, Наталья Александровна Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Патофизиологические особенности коррекции нарушения сосудистой регуляции у больных артериальной гипертонией с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа

На правах рукописи

003453314

ХАДОРИЧ НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ СОСУДИСТОЙ РЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗЩЙ С СОПУТСТВУЮЩИМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2008

003453314

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воеино-медицинская академия имени С.М. Кирова Министерства Обороны Российской Федерации»

Научный руководитель -

доктор медицинских наук профессор Дергунов Анатолий Владимирович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Колчев Александр Иванович доктор медицинских наук профессор Столяров Игорь Дмитриевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО Кемеровская Государственная Медицинская Академия

Защита диссертации состоится «у-О» 2008 г. в / / час,

на заседании диссертационного совета Д215.002.03 при ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова Министерства Обороны Российской Федерации» (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева,

Д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ»

Автореферат разослан « »

2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Дергунов Анатолий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

К настоящему времени основные вопросы ранней диагностики и лечения артериальной гипертонии, а также коронарной недостаточности при атеросклерозе, можно считать, в определенной степени, решенными. Вместе с тем, значительные проблемы в лечении больных артериальной гипертонией возникают при наличии у них патологии эндокринной системы и, в первую очередь, сахарного диабета (Балаболкйн М.И., 2000; Александров A.A., 2001). Сердечнососудистые заболевания являются причиной смерти 75% больных сахарного диабета (СД) 2-го типа (Балаболкйн М.И., 2000). АГ с.традают до 80% больных диабетом, и у них значительно повышен риск преждевременной смерти, на 1/3 снижена продолжительность жизни (Демидова И.Ю., 1999; Никитин ЮЛ с соавт., 2001).

Как показано исследованиями последних лет, дисфункция эндотелия является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечнососудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертонию, ишемическуто болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, а также сахарный диабет. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, формировании тромбоза, а также в развитии сепсиса, росте злокачественных опухолей и других процессах.

Разработан неинвазилный метод исследования эндотелиальной функции с помощью ультразвука высокого разрешения (Celermajer D.S., 1992), что расширило возможности ранней диагностики доклинических стадий сосудистого поражения при атеросклерозе.

Несмотря на большое количество работ, посвящённых изучению функционального состояния эндотелия у больных атеросклерозом, ИБС и СД, сведения о сосудистой реактивности не содержат данных о связи ранних сосудистых поражений с конкретными метаболическими и морфологическими факторами. Не ясно, на какой стадии атеросклероза и диабета манифестирует эндотелиальная дисфункция (ЭД), является ли она особенностью метаболического статуса, или её возникновение связано с действием дополнительных факторов, сопутствующих атеросклерозу и СД -АГ, дислипидемией, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью.

Цель исследования - изучить особенности гетерогенных механизмов вазодилатации у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа; разработать рекомендации по антигипертен-зивной и сахароснижающей терапии в зависимости от особенностей вазо-дилатационных реакций.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности гетерогенных механизмов вазодилатации у больных АГ и сахарным диабетом, в зависимости от наличия атеросклероза периферических (сонных) артерий, характера липидных нарушений.

2. Сравнить влияние длительной антигипергензивной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция (верапамилом) на состояние вазорегулирующей функции плечевой артерии у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета.

3. Оценить влияние длительной комбинированной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция (верапамилом) на состояние вазорегулирующей функции плечевой артерии у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета.

4. Среди больных артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом, провести ретроспективную оценку состояния эндотелийзависимой вазодилатации в зависимости от особенностей сахароснижающей терапии.

5. Разработать практические рекомендации по использованию ингибиторов АПФ, антагонистов кальция (верапамила) и сахароснижающих препаратов с учетом их воздействия на функцию эндотелия у больных с сочетанием артериальной гипертензии и сахарного диабета.

Научная новизна исследования: впервые показано, что больные АГ с сопутствующим СД имеют сниженную чувствительность эндотелия к напряжению сдвига, связанную с избыточной массой тела, уровнем гликози-лированного гемоглобина и выраженностью нарушений липидного обмена.

Обнаружено, что у больных СД, ассоциированным с АГ, степень снижения эндотелийзависимой вазодилатации взаимосвязана с выраженностью гипертрофии левого желудочка и атеросклеротического поражения сонных артерий. Показано, что состояние эндотелийзависимой вазодилатации имеет существенные различия в зависимости от компенсации метаболических нарушений.

При оценке эффективности терапии у больных СД 2-го типа с достигнутой компенсацией гипергликемии показано положительное влияние ингибиторов АПФ и верапамила на сниженную чувствительность эндотелия к поток-индуцированному дилатационному стимулу. •

Практическая значимость настоящего исследования заключается в том, что для больных АГ с сопутствующим СД разработан алгоритм, позволяющий на основе клинических, биохимических и функциональных данных оценить состояние сосудистого эндотелия.

С учетом состояния механизмов гетерогенной вазодилатации плечевой артерии выявлены дополнительные показания к назначению препаратов сульфонилмочевины и инсулинотерапии при лечении больных АГ с СД 2-го типа.

Разработаны практические рекомендации по комплексному использованию антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, сахароснижающей терапии с целью коррекции нарушенной гетерогенной вазодилатации у больных АГ и СД 2-го типа. Методы оценки функционального состояния эндотелия, а также дифференцированного назначения ингибиторов АПФ, антагонистов кальция (верапамила) и их комбинации у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа с целью повышения эффективности лечения используются в практической деятельности кафедры патологической физиологии, в педагогическом процессе при обучении курсантов старших курсов на кафедрах патологической физиологии и терапии Военно-медицинской Академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных СД 2-го типа в сочетании с АГ основными метаболическими факторами, определяющими подавление активности гетерогенных механизмов вазодилатации, являются ожирение, уровень гликозилированного гемоглобина и выраженность дислипопротеинемии.

2. У больных АГ при продолжительности СД 2-го типа более 5 лет и высоком уровне гликозилированного гемоглобина сниженная чувствительность эндотелия к напряжению сдвига характеризуется парадоксальной патологической реакцией плечевой артерии в виде вазоконстрикции при провгдении классической пробы 13.Се1епшуег.

3. У больных АГ в сочетании с СД 2-го типа удовлетворительная компенсация гипергликемии приводит к уменьшению выраженности нарушения эндотелийзависимой вазодилатации.

4. У больных АГ в сочетании с СД 2-го типа комбинированная терапия ингибиторами АПФ и антагонистами кальция (верапамилом) потенцирует положительное воздействие сахароснижающей терапии на состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазореактивности, что сопровождается благоприятными сдвигами лшшдного метаболизма.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на: межкафедральном совещании кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, терапии усовершенствования врачей, военной психофизиологии Военно-медицинской академии 29 августа 2008 г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из четырех глав, включающих введение, обзор литературы, характе-

ристику обследованных больных и описание методов исследования, результата собственных наблюдений и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 1 рисунком. Библиографический указатель включает 226 источников из них 30 отечественных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Обследован 241 пациент (115 мужчин и 126 женщин) в возрасте от 36 до 64 лет, из них 211 пациентов распределены на три группы (больные АГ; СД 2-го типа; сочетанием АГ с СД), 30 человек составили группу контроля, )з которую вошли практически здоровые добровольцы.

Настоящее исследование включало три последовательных этапа.

I этап - клиническое обследование. С целью выявления АГ, нарушений углеводного и липидного обменов проводилось скринирующее клиническое обследование 57 больным с эссенциальной АГ, 28 больным с СД 2-го типа без АГ, 126 пациентам с сочетанием АГ и СД 2-го типа и 30 практически здоровым добровольцам. Критерии включения в исследование: наличие мягкой или умеренной АГ, СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести.

II этап - клинико-функциональные и биохимические исследования, представленные ниже.

III этап - оценка влияния длительной антигипертензивной терапии на состояние вазореактивности у больных с сочетанием АГ и СД 2-го типа.

Для оценки влияния длительной антигипертензивной терапии (ингибиторы АПФ, антагонист кальция верапамил, их комбинация) на состояние эндотелиальной функции у 60 пациентов основной группы (с сочетанием АГ и СД) с исходным нарушением эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА) было проведено открытое, рандомизированное, контролируемое исследование общей продолжительностью от шести месяцев до одного года.

Согласно характеру проводимой антигипертензивной терапии, в основной группе больных было выделено 4 подгруппы. Пациенты 1-й подгруппы (п = 22) получали ингибиторы АПФ (периндоприл 4-8 мг/сутки, эналаприл 10-20 мг/сутки, фозиноприл 10-20 мг/сутки), пациенты 2-й подгруппы (п = 19) принимали верапамил (240-480 мг/сутки), пациенты 3-й подгруппы (п = 20) - их комбинацию в тех же дозах. Комбинированную терапию назначали, как правило, при отсутствии гипотензивного эффекта от применения монотерапии. Для контроля влияния антигипертензивной терапии на эндотелиальную функцию использовали оценку сосудистой реактивности у больных, сопоставимых по клиническим данным с пациента-

ми лечебных групп, но не получавших систематического антигипертен-зивного лечения в течение 1 года (4-я (контрольная) подгруппа, п = 16).

Группа контроля - 30 практически, здоровых добровольцев (10 мужчин и 20 женщин в возрасте от 41 до 60 лет), с нормальным АД, без сосудистых заболеваний в анамнезе, не страдающих СД.

Группа больных эссенциальной артериальной гипертонией (ЭАГ -контроль, п = 57, мужчин - 17, женщин - 40) в возрасте от 40 до 63 лет. У 19 больных имели место признаки коронарного и/или каротидного атеросклероза, из них у 11 больных была документирована ИБС, у 16 человек определялись признаки каротидного атеросклероза.

Группа больных сахарным диабетом 2-го типа с нормальным уровнем АД (СД - контроль, п = 28, мужчин - 8, женщин - 20) в возрасте от 36 до 60 лет. У 11 пациентов имелись признаки коронарного и/или каротидного атеросклероза, из них у 6 пациентов была документирована ИБС, и у 10 человек выявлен каротидный атеросклероз.

Группа больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (основная группа, п = 126, мужчин - 36, женщин - 90). Возраст обследованных пациентов — от 39 до 64 лет. У 56 больных было документировано атеросклеротическое поражение каротидных и/или коронарных артерий, из них у 25 человек имел место коронарный атеросклероз, и у 40 пациентов определено наличие каротидного атеросклероза.

Лабораторные и биохимические методы исследования. Все исследования выполняли при комнатной температуре. Забор крови осуществляли утром натощак после 12-16-часового голодания. Пациентам определяли уровень гликемии, уровень НЬАк; состояние липидного метаболизма, микроальбуминурию, гликемический профиль, проба Реберга.

Инструментальные методы исследования. Всем обследованным проводились ультразвуковые и функциональные исследования (Суточное монихорирование артериального давления, эхокардиография, ультразвуковое исследование сонных артерий, допплерографический метод оценки функции эндотелия плечевой артерии) утром натощак или спустя три часа после легкого завтрака. В помещении поддерживали постоянный температурный режим 18±2ПС. Перед исследованиями исключали прием чая, кофе, курение, а также вечерний приём транквилизаторов и седативных препаратов накануне исследования.

Исследование эндотелийзависимой вазодилатации проводили с использованием окюпозионной пробы, предложенной Б-Секподег и соавт., с размещением манжеты на предплечье, дистальнее сканируемой плечевой артерии (СеЬт^егВ.Б., 1994).

Диаметр артерии измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров. Для ка:«дого измерения анализировали 3 сердечных цикла, полученные данные усреднялись.

Для оценки эндотелийнезавискмой вазодилатации (ЭНЗД) плечевой артерии использовали пробу с нитроглицерином.

Результаты обрабатывали с помощью пакета прикладных программ "STATISTICA", ver. 5.0 (StatSoft Inc.., США). Данные представлены в виде M±SD. Нормальность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении достоверность межгрупповых различий средних величин оценивали при помощи критерия t Стьюдента, Шеффи-теста, достоверность динамики показателей - при помощи парного критерия t. В случаях, когда выборочное распределение отличалось от нормального, использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Достоверность различий качественных признаков оценивали с помощью критерия согласия D2. Различия величин оценивали как достоверные при pG0.05. В работе использовали также корреляционный анализ с вычислением парного коэффициента корреляции Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

При оценке состояния вазореактивности ПА в зависимости от наличия или отсутствия атеросклероза сонных артерий были выделены три типа ЭЗВД, описанных в литературе (Celermajer D.S., 1994): нормальная - у 37 (18%) пациентов и патологическая (недостаточная степень вазодилатации в ответ на реактивную гиперемию (от 0 до 10%), или вазоконстрикция ) у 174 (82%) больных.

Аномальная вазодилатация, вызванная потоком (менее 10%), была характерна для всех 86 пациентов (36%) с признаками периферического атеросклероза. Было выявлено, что больные эгсенциальной АГ (ЭАГ) и АГ, ассоциированной с СД, при наличии атеросклероза имели более низкие значения ЭНЗВД, чем больные с отсутствием атеросклероза (рис. 1).

Степень нарушения ЭНЗВД у больных СД не зависела от уровня АД, но имела обратные корреляционные взаимосвязи с величиной базального внутреннего диаметра ПА, с индексом массы миокарда, а также с толщиной комплекса «интима-медия» сонных артерий у больных СД с нормальным АД. Кроме того, у этой группы больных средние значения 24-САД и 24-ДАД, а также показатели «нагрузки» повышенным САД и ДАД в течение суток при атеросклеротическом поражении артерий были существенно выше, чем в его отсутствии. При этом у больных ЭАГ без нарушений углеводного обмена показатели суточного профиля АД не имели достоверных различий при наличии атеросклероза или его отсутствии.

Рисунок 1. Эндотелийнезависимая вазодилатация (%) у больных эссенци-альной гипертензией, сахарным диабетом типа 2 и при их сочетании в зависимости от наличия атеросклероза; - статистическая значимость различий: р<0,05 по сравнению с соответствующей группой без атеросклероза.

Вместе с тем, при наличии атеросклероза были выявлены особенности и углеводного обмена. Как оказалось, у больных с сочетанием СД и АГ, имеющих атеросклеротагческие повреждения артерий, обнаружена выраженная тенденция к более высоким средним значениям постпрандиаль-ной инсулинемии, по сравнению с больными без атеросклероза. Вместе с тем, у больных СД, как с АГ, так и без неё, частота встречаемости гипе-ринсулинемии при наличии атеросклероза была достоверно выше, чем у больных с отсутствием атеросклеротичгского повреждения артерий.

У больных СД с атеросклерозом, независимо от наличия или отсутствия АГ, имели место более высокие средние значения среднесуточного АД, особенно диастолического, ИММ и более частая встречаемость гипе-ринсулинемии. Закономерно, что больные с атеросклерозом демонстрировали более выраженные нарз'шения липидного обмена.

Нарушение ЭЗВД имело место также у 88 (59%) из 125 больных, не имеющих достоверного атеросклероза (из них - у 25 (66%) больных ЭАГ, 11 (65%) пациентов СД и у 52 (74%) больных АГ, ассоциированной с СД). Поэтому представляло интерес выявить, с влиянием каких патологических факторов было связано нарушение эндотелиальной функции у больных без структурных поражений артерий.

Для определения возможной связи АГ, нарушений углеводного и липидного обменов со снижением сосудистой реактивности ПА мы провели сравнительный анализ в семи группах пациентов, представленных на рис.2.

19,6±7,1 * 18,4±7,8* 17,7±6,3*

16.7±7.7

12,6±5,4 13,4±7, 1

НИ

ЭГ СД СД+АГ

С атеросклерозом И Без атеросклероза

100 50 0

'44 ге 100 ш

1 1 1

с>

И нарушенная ЭЗВД □ сохраненная ЭЗВ Д

Рисунок 2. Сравнительный анализ эндотелийзависимой вазодилатации (%) у больных различных групп;Примечание: ЭГ - эссенциальная гипертензия, СД - сахарный диабет, СД+АГ - сочетание артериальной гипертензии и сахарного диабета, ЭГ+ДЛП - сочетание эссенциальной гипертензии с дислипидемией, СД+ДЛП - сочетание сахарного диабета с дислипидемией, СД+АГ+ДЛП - сочетание сахарного диабета с дислипидемией и артериальной гипертензией

При сравнении показателей сосудистой реактивности у больных с нарушениями липидного обмена и отсутствием таковых нами было выявлено, что больные с дислипидемией, вне зависимости от наличия или отсутствия АГ и СД, имели достоверно более низкие средние значения ЭЗВД и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, чем больные без атеросклероза. При этом нарушения эндотелийзависимой вазореактивности у больных с нарушениями липидного обмена встречались достоверно чаще, чем в его отсутствии. Достоверных различий по средней величине ЭНЗВД и другим показателям не получено.

С целью определения связи АГ, СД и их сочетания со снижением функциональной активности эндотелия, мы сравнили средние значения ЭЗВД в трех группах больных без липидных нарушений: у пациентов с эссенциальной гипертензией (ЭАГ-контроль), у нормотензивных больных СД 2-го типа (СД-контроль) и у больных с сочетанием АГ и СД (основная группа) со средними значениями ЭЗВД у здоровых лиц (рис.З).

Оказалось, что наличие АГ, СД и их сочетания даже в отсутствии патологии липидного обмена ассоциируется с более низкими средними значениями ЭЗВД (р<0,05), в сравнении со здоровыми лицами. У больных СД снижение ЭЗВД было обусловлено более низкими средними значениями чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (р<0,05). При этом средние значения чувствительности эндотелия к напряжению сдвига у больных ЭАГ и здоровых лиц были приблизительно одинаковыми. Вместе

с тем, выраженных различий в состоянии ЭЗВД и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига у больных ЭАГ и СД мы не обнаружили.

шж

КОНТРОЛЬ ЭГ СД СД+АГ

С ДЛП □ БЕЗ ДЛП

Рисунок 3. Эндотелийзависимая вазодилатация (%) у больных

эссенциальной гипертензией, сахарным диабетом типа 2 и при их сочетании в зависимости от наличия дислипидемии

Важно отметить, что в случае отсутствия атерогенных липидных сдвигов у пациентов ЭАГ и больных СД 2-го типа нарушения эндотелий-зависимой вазореактивности не определялось, либо оно было минимальным, в то время как наиболее выраженная степень снижения ЭЗВД имела место при наличии нарушений липидного обмена.

Далее был проведен анализ иных факторов, оказывающих неблагоприятное влияние на состояние эндотелийзависимой вазореактивности у этих больных. Для поиска возможных связей нарушения ЭЗВД с клинико-функциональными и лабораторными показателями мы провели линейный корреляционный анализ в группах больных ЭАГ, СД и СД+АГ без атеросклероза.

В группе больных СД с нормальным уровнем АД мы не обнаружили линейных связей ЭЗВД с НЬА], однако, имелись корреляционные зависимости между ЭЗВД и продолжительностью СД (г=-0,6959, п=17, р=:0,002), уровнем ТГ сыворотки крови (г=-0,6173, п=17, р=0,008) и степенью ночного снижения САД и ДАД (1=0,6134, п=17, р=0,009 и г=0,5062, п=17, р=0,038, соответственно). Эти корреляционные взаимосвязи наглядно демонстрируют, что нарушение ЭЗВД (<10%) имело место у больных с продолжительностью СД более пяти лет, уровнем гипертриглицеридемии более 2 ммоль/л и степенью ночного снижения АД менее 10%. При этом у больных с недостаточной степенью ночного снижения АД ЭЗВД была существенно ниже (для СИ САД 3,3±3,7 и 8,5±3,0%, соответственно, р<0,05).

В группе больных с сочетанием АГ и СД без признаков атеросклероза мы не обнаружили каких-либо линейных связей ЭЗВД со степенью АГ, среднесуточными значениями АД, НЬА] и показателями липидного обмена

- ОХС и ТГ. В этой группе больных имела место лишь обратная корреляционная взаимосвязь с индексом массы миокарда (г=-0,2652, п=59, р=0,042), при этом нарушение ЭЗВД было характерно для больных с ИММ более 130 г/м2.

Далее мы проанализировали состояние ЭЗВД у больных СД без ате-росклеротического поражения артерий в зависимости уже от нескольких клинических признаков: степень гликемического контроля, длительность СД, наличие дислипидемий. Как оказалось, такое влияние существует, и оно вполне определенно (рис. 4).

Рисунок 4. Диагностический алгоритм нарушения сосудистой реактивности у больных сахарным диабетом 2-го типа и при его сочетании с артериальной гипертонией без атеросклероза

Аномальная ЭЗВД у больных с плохой компенсацией диабета определяется лишь при наличии нарушений липидного метаболизма, а в случае их отсутствия - когда срок от манифестации диабета составляет не менее пяти лет. При этом для больных с продолжительностью СД от его манифестации более пяти лет, не имеющих липидных нарушений, была характерна вазоконстрикция. Среди больных с удовлетворительном контролем гипергликемии снижение ЭЗВД характерно лишь для тех, у кого длительность СД превышает пять лет.

Не случайно на схеме отсутствует уровень АД - у больных СД без признаков достоверного периферического атеросклероза мы не .обнаружили какого-либо существенного влияния степени АГ на состояние эндоте-лиальной функции. Таким образом, нарушение вызванной потоком вазо-

дилатации у диабетических больных без признаков атеросклероза не зависит от уровня АД, но определяется комбинацией метаболических факторов: при плохой компенсации диабета - длительностью метаболических расстройств либо наличием нарушений липидного метаболизма, при удовлетворительном контроле гипергликемии - только продолжительностью диабета.

Далее в нашем исследовании был проведен ретроспективный сравнительный анализ состояния сосудистой реактивности в зависимости от степени компенсации гипергликемии и вида лечения у больных основной группы (с сочетанием АГ и СД), не получавших гипотензивной терапии как минимум в течение четырех недель.

Среди пациентов с удовлетворительным контролем гипергликемии были выделены три группы больных: одну из них составили пациенты, находящиеся только на строгой гипогликемической диете (ДТ, п=13), другую - больные, принимающие препараты сульфонилмочевины второй генерации (СМ1, п=37), третья группа состояла из пациентов, находящихся на инсулинотерапии (ИТ1, п=7) - рис. 5. При неудовлетворительной компенсации СД анализ проводился в группах больных, принимающих препараты сульфонилмочевины (СМ2, п=26) и инсулинотерапию (ИТ2, п=24). Для создания равных условий группы сравнения были рандомизированы по половозрастному составу, продолжительности АГ и уровню АД, ИМТ, средним значениям базальной гликемии и НЬАь

Рисунок 5. ЭЗВД (%) у больных с удовлетворительным контролем гипергликемии на фоне диетотерапии (ДТ), приёме препаратов сульфонилмочевины (СМ1) и инсулинотерапии (ИТ); * - р<0,05.)

Результаты исследования сосудистой реактивности больных с неудовлетворительной компенсацией гипергликемии показали, что ИТ ассоциируется с менее выраженными липидными нарушениями в основном за счёт более низких средних значений триглицеридов и более высоких значений ХС-ЛПВП. Кроме того, число больных с ожирением

было также достоверно больше у больных, принимающих препараты сульфонилмочевины, чем у больных на инсулинотерапии. В группе пациентов, получавших инсулинотерапии, нарушения сосудистой реактивности встречались достоверно реже, при этом имели место существенно более высокие средние значения ЭЗВД и более высокая чувствительность эндотелия к напряжению сдвига.

Далее в настоящем исследовании проведена оценка эффективности длительной терапии ингибиторами АПФ при лечении больных АГ, ассоциированной с СД 2-го типа (таблица 1). Открытая монотерапия в течение 6-12 месяцев ингибиторами АПФ (периндоприл 4-8 мг/сутки, фозиноприл 10-20 мг/сутки, эналаприл 10-20 мг/сутки, у 6 пациентов - в комбинации с диуретиками) проведена у 22 больных (6 мужчин и 16 женщин) АГ, ассоциированной с СД, имевших нарушения ЭЗВД в исходном состоянии. Среди больных, включенных в исследование, у 16 была документирована АГ 1-й степени, у 6 - 2-й степени.

Таблица 1

Влияние длительной терапии ИАПФ на суточный профиль АД у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета (М±5Щ

Показатель До лечения После лечения

САД-24 ч, мм рт.ст. 138,9±16,9 128,6±14,6

ДАД-24 ч, мм рт.ст. 82,0±10.0 77,4±6,1.

"Нагрузка" САД-24ч, % 53,8±33;2 33,4±29,2

"Нагрузка" ДАД-24ч, % 31,6±30Л 16,1±14,8

САД-день, мм рт.ст. 141,5±16,4 131,5±12,3

ДАД-день, мм рт.ст. 84,9±9,'7 79,6±6,24

«Нагрузка» САД- день, % 50,3±32.8 30,3±39,7

«Нагрузка» ДАД - день, % 31,6±30.4 15,0±15,8

САД-ночь, мм рт.ст. " 132,9±18,2 122,3±19,2

ДАД-ночь, мм рт.ст. 75,8±9,:5 70,1±8,7

«Нагрузка» САД - ночь,% 67,1±40.9 45,1±38,2

«Нагрузка» ДАД - ночь, % 36,5±33.9 '22,42±25,33

При индивидуальном анализе в основной группе больных было установлено, что улучшение ЭЗВД при лечении ингибиторами АПФ имело место у 20 из 22 (90%) больных, подвергнутых терапии, причем даже у тех

из них, у кого за период наблюдения отмечено ухудшение метаболического контроля: декомпенсация СД и/или усугубление липидных нарушений.

В таблице 2 представлен анализ клинической эффективности длительной терапии верапамилом при лечении больных АГ, ассоциированной с СД. Длительный курс терапии верапамилом (от 6 месяцев до 1 года в дозе ог 240 до 480 мг/сут) получали 19 больных с сочетанием АГ и СД 2 типа, сопоставимых по основным клиническим данным с группой пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Среди этих пациентов у 15 имела место АГ 1-й степени у 4 .больных - 2-й степени. У последних приём нерапамила комбинировали с диуретиками (гидрохлортиазид 12,5-25мг/сут). Как и в группе больных, лечившихся ингибиторами АПФ, анализу подвергали данные лишь тех из них, у которых до начала лечения имело место нарушение ЭЗВД, и не менялась, сахароснюкаюгцая терапия.

Таблица 2

Влияние длительной терапии верапамилом на суточный профиль АД у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета

(М±8Б)

Показатель До лечения После лечения

САД-24 ч, мм рт.ст. 140,8±16,9 131,1±14,9

ДАД-24 ч, мм рт.ст. 85,2±8,1 78,3±9,8

«Нагрузка» САД - 24ч, % 49,9±29,5 36,6±31,8

«Нагрузка» ДАД - 24ч, % 37,6±25,3 27,3±28,2

САД-день, мм рт.ст. 141,1±17,4 135,4±16,6

ДАД-день, мм рт.ст. 86,0±8,2 81,2±10,4

«Нагрузка» САД - день, % 45,5±31,8 35,3±35,8 .

«Нагрузка» ДАД - день, % 35,8±25,7 27,0±31,5

САД-ночь, мм рт.ст. 130,3±14,8 121,4±31,5

ДАД-ночь, мм рт.ст. 77,3±9,7 70,7±10,6

«Нагрузка» САД - ночь, % 67,2±26,3 47,5±34,2

«Нагрузка» ДАД - ночь, % 38,3±28,3 25,4±23,4

При сравнительном изучении клинической эффективности длительной комбинированной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом выявлено, что достигнут приблизительно равной степени достоверный антигипертензивный эффект. После терапии, в среднем по группе,

отмечено достоверное снижение среднесуточных, среднедневных и средненочных значений АД (табл. 3), с сохранением суточного ритма АД (СИ для САД составил б,6±б,3% до лечения и 8,2±б,8% после терапии; для ДЛД- 12,4±7,6% и 12,3±7,5%, соответственно).

Таблица 3

Влияние комбинированной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция на суточный профиль АД у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета (М±БО)

Показатель До лечения После лечения

САД-24 ч, мм рт.ст. 150,4±21,0 137,3±19,0

ДАД-24 ч, мм рт.ст. 88,0±12,0 81,8±9,5

«Нагрузка» САД - 24ч, % 70,7±28,3 45,6±29,9

«Нагрузка» ДАД - 24ч, % 50,2±35,8 31,9±26,3

САД-день, мм рт.ст. 153,5±21,1 141,3±18,8

ДАД-день, мм рт.ст. 91,7±11,3 85,3±9,3

«Нагрузка» САД - день, % 68,1±30,6 41,6±30,5

«Нагрузка» ДАД - день, % 50,4±36,6 32,2±27,0

САД-ночь, мм рт.ст. 143,8±24,6 129,9±21,8

ДАД-ночь, мм рт.ст. 80,8±14,8 74,9±11,3

«Нагрузка» САД - ночь, % 80,2±27,2 60,2±34,5

«Нагрузка» ДАД - ночь, % 52,3±39,2 33,7±30,3

Целевой уровень АД, по данным аускультативного измерения (менее 130/80 мм рт.ст.), достигнут у 12 больных (63%), по среднесуточным значениям АД - у 11 человек (58%). По данным суточного мониторирования АД, среднесуточное САД снизилось на 13,1±19,0 мм рт.ст., среднесуточное ДАД - на б,2±9,8 мм рт.ст. В результате лечения произошло существенное снижение показателя «нагрузки» давлением. Так, в дневные часы нагрузка САД снизилась на 21%, р=0,003, ДАД - на 18%, р=0,027, в ночное время - соответственно на 13% и 40%, р=0,02 , и р=0,029.

Кроме того, в процессе терапии, в среднем по группе, имели место и благоприятные метаболические сдвиги: уменьшение базалыюго уровня инсулина (р=0,047) и положительная динамика показателей липидного метаболизма в виде достоверного снижения индекса атерогенности (р=0,039) - табл.4.

Таблица 4

Влияние комбинированной терапии на показатели липидного и углеводного метаболизма (М±8Б)

Показатель До лечения После лечения

Назальная гликемия, ммоль/л 7,3±1,3 6,8±1,7

ОХС, ммоль/л 6,0±0,8 6,0±0,9

ХС-ЛПНП/ЛГШП 3,9±1,5 3,5±1,3*

Инсулин базальный, мкЕД/мл 31,7±3,2 11,8±5,8*

В табл. 5 представлены показатели, отражающие положительную динамику вазореактивности ПА у больных АГ и СД 2-го типа на фоне комбинированной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом. Установлено, что комбинированная терапия ингибиторами АПФ и антагонистами кальция (верапамил) может оказывать благоприятное воздействие на состояние эндотелийзависимой вазореактивности у больных со 2-й степенью АГ и признаками атеросклеротического поражения периферических артерий только в отсутствие выраженной гиперхолестеринемии (общий холестерин сыворотки крови более 6,5 ммоль/л) и стенозирующих атероскле-ротических поражениях (стенозирование каротидных артерий более 20%).

Таблица 5

Влияние длительной комбинированной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция на вазореактивность ПА у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета типа 2 (М±8Ц)

Показатель До лечения После лечения

Исходный диаметр ПА, см 0,37±0,07 0,35±0,06

Исходная скорость кровотока, м/с 1,07±0,23 0,95±0,22

ЭНЗВД, % 12,9±5,3 15,1±6,9

Реактивная гиперемия, % 205±42 186±49

На основе полученных нами результатов влияния длительной терапии ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и их комбинации на состояние сосудистой реактивности, обсуждения возможных механизмов этого воздействия и их различий, мы попытались конкретизировать возможные рекомендации к назначению этих препаратов у больных с сочетанием АГ 1-2-й степени и СД типа 2 с целью коррекции сниженной ЭЗВД (рис. 6).

Рисунок 6. Алгоритм коррекции сниженной ЭЗВД у больных с сочетанием АГ 1-2-й степени и СД типа 2

ВЫВОДЫ

1. Нарушение эндотелийзавиеимой вазодилатации определяется у всех больных сахарным диабетом 2-го типа с признаками периферического атеросклероза, при сочетании дислипидемик и неудовлетворительного контроля гипергликемии, а в случае удовлетворительной компенсации сахарного диабета - при его продолжительности более 5 лет.

2. Атеросклеротаческие изменения периферических артерий у больных сахарным диабетом ассоциируются с более высокими значениями среднесуточного артериального давления, индекса массы миокарда и более частой встречаемостью гаперинсулинемии, в сравнении с пациентами без признаков атеросклероза.

3. У больных эссенциальной артериальной гипертонией без патологии углеводного обмена и у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД степень нарушения эндотелийзавиеимой вазодилатации взаимосвязана с нарушением циркадного ритма АД, тогда как у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом, — с величиной индекса массы миокарда.

4. Состояние сосудистой реактивности у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом, различается в зависимости от вида сахароснижающей терапии и степени компенсации метаболических нарушений.

5. Длительная антигипертензивная терапия ингибиторами ЛПФ у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета способствует возрастанию эндотелийзависимой вазореактивности.

6. Длительная антигипертензивная терапия верапамилом у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета сопровождается возрастанием исходно сниженной эндотелийзависимой вазореактивности параллельно с увеличением эидотелийнезависимой вазореактивности, что достигается только на фоне удовлетворительной компенсации диабета.

7. Комбинированная терапия ингибиторами АПФ и антагонистами кальция (верапамилом) у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета может оказывать положительное воздействие на состояние эндотелийзависимой вазореактивности даже в случае недостаточного антигипертензивного эффекта лечения и способствует улучшению липидного метаболизма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Нарушение эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2-го типа можно предполагать при сочетании дислипидемии с неудовлетворительной компенсацией гипергликемии, а также при длительности диабета более 5 лет.

2. Выявление недостаточной степени снижения АД в ночное время у больных сахарным диабетом, а также признаков гипертрофии левого желудочка у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 2-го типа может свидетельствовать о дисфункции эндотелия.

3. При выявлении нарушений липидного обмена и/или сниженной эндотелийзависимой вазодилатации у больных сахарным диабетом 2-го типа, находящихся на монотерапии диетой, даже при удовлетворительной компенсации гипергликемии следует рекомендовать назначение препаратов сульфонилмочевины. У больных с неудовлетворительной компенсацией сахарного диабета, получающих препараты сульфонилмочевины, выявление нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации и/или дислипидемии может являться дополнительным показанием для назначения инсулинотерапии.

4. Терапию верапамилом для коррекции нарушенной сосудистой реактивности следует рекомендовать при сочетании артериальной гипертонии 1-й степени и удовлетворительной компенсации сахарного диабета.

эндотелийзависимой вазореактивности наиболее целесообразно использование ингибиторов АПФ.

6. При назначении комбинированной терапии ингибиторами АПФ и верапамялом у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета следует иметь в виду, что положительное влияние этого лечения на состояние сосудистой вазореактивности не реализуется в случае исходно выраженной гиперхолестеринемии (более 6,5 ммоль/л) и стенози-рующего атеросклероза каротидных артерий.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хадорич H.A. Доплерографическая оценка показателей сосудистой реактивности у больных сахарным диабетом 2-го типа. / Хадорич H.A., Барбараш O.JI. // Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения: тез. докл. II Всеросс. Науч.-практ. конф. в г.Ленинске-Кузнецком 2004. - С. 15 (авторский вклад 75 %).

2. Хадорич H.A. Нарушения сосудистой регуляции у больных артериальной гипертонией с сопутствующим Сахарньм диабетом II типа./ Хадорич H.A., Чукаева И.И., Берне С.А., Барбараш O.JI. // РГМУ, Кемеровская Государственная Медицинская Академия. Приложение к журналу " Сибирский Медицинский Журнал" т.20. - №2, 2005. - С.-35. (авторский вклад 50 %).

3. Хадорич H.A. Диагностика и возможные пути коррекции нарушения сосудистой регуляции у больных артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа. / Хадорич H.A., Войцицикий А.Н., Бутылин A.A., Дергунов A.B. // «Клиническая патофизиология» 12.2007, С.67-72 (авторский вклад 60 %)

4. Хадорич H.A. Нарушения сосудистой регуляции у больных артериальной гипертонией с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и возможные пути ее коррекции / Хадорич H.A., Войцицкий А.Н., Дергунов A.B. Князькин И.В., Кохиани Е.И. //«Вестник Военно-Медицинской Академии» №4(20) 2007, С.91-95. (авторский вклад 60 %)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГМК - гладкомышечные клетки

ДАД - диастолическое АД

ДЛП - дислипопротеинемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММ - индекс массы миокарда

ИТ - инсулинотерапия

ОХС - общий холестерин

ПА - плечевая артерия

ПСМ - препараты сульфонилмочевины

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое АД

СД - сахарный диабет

ТГ - триглидериды

ХС-ЛПВП- холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭФР - эндотелиальные факторы релаксации

НЬАю — гликозилированный гемоглобин

N0 - оксид азота.

Формат 60x841/16. Заказ № 81 О

Подписано в печать 22,10.08

Объем 1 пл._Тираж 100 экз.

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика. Лебедева, 6

Оглавление диссертации Хадорич, Наталья Александровна :: 2008 :: Санкт-Петербург

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 Современные представления о патогенетических взаимосвязях артериальной гипертонии и сахарного диабета 2-го типа. Вопросы диагностики и коррекции эндотелиальной дисфункции (обзор литературы).

1.1 Патогенез эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии, сахарном диабете и ^ атеросклерозе.

1.2 Современные методы диагностики эндотелиальной дисфункции и сахарного диабета. ^

1.3 Влияние некоторых гипотензивных и сахароснижающих препаратов на функцию эндотелия.

ГЛАВА 2 Материал и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Инструментальные методы исследования.

2.2.1 Суточное мониторирование артериального давления(СМАД) в диагностике и оценке ^ эффективностилечения АГ.

2.2.2. Эхокардиография.

2.2.3. Ультразвуковое исследование сонных артерий.

2.2.4. Допплерографический метод оценки функции эндотелия плечевой артерии.

2.3. Лабораторные и биохимические методы исследования.

2.4. Дизайн проведенного исследования.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3 Показатели гетерогенной вазодилатации плечевых артерий у больных эссенциальной артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2-го типа и при их сочетании

Результаты собственного исследования).

3.1. Состояние вазореактивности плечевой артерии при наличии и отсутствии атеросклероза сонных артерии.

3.2. Суточный профиль АД, индекс массы миокарда и состояние углеводного и липидного метаболизма в зависимости от ^ атеросклеротического поражения сосудов.

3.3. Связь артериальной гипертонии, сахарного диабета и нарушений липидного обмена с состоянием эндотелийзависимой вазодилатации у больных без 72 атеросклеротических сосудистых поражений.

3.4. Ретроспективная оценка состояния эндотелийзависимой вазореактивности в зависимости от вида гипогликемической терапии.

3.5. Клиническая эффективность длительной терапии ингибиторами АПФ при лечении больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го 88 типа.

3.6. Клиническая эффективность длительной терапии верапамилом при лечении больных артериальной ^ гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом.

3.7. Сравнительное изучение клинической эффективности длительной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом.

3.8. Клиническая эффективность длительной комбинированной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция (верапамилом) при лечении больных артериальной гипертониеи, ассоциированно сахарным диабетом 2-го типа.

3.9. Прогностические критерии эффективности терапии ингибиторами АПФ, антагонистами кальция (верапамил) и их комбинации в коррекции нарушенной вазореактивности у ^ больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 2-го типа.

ГЛАВА 4. Диагностика нарушения вазореактивности и влияние антигипертензивной терапии на функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (обсуждение результатов ^^ собственного исследования).

4.1. Сравнение вазорегулирующей функции плечевых артерий на фоне диетотерапии, длительной инсулинотерапии и приеме ^ сахароснижающих пероральных препаратов.

4.2. Влияние длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на состояние сосудистой реактивности.

4.3. Влияние длительной терапии верапамилом на состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевых артерий.

4.4. Влияние длительной комбинированной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция на состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевых 148 артерий.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Хадорич, Наталья Александровна, автореферат

Актуальность проблемы. В развитых странах от артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и их осложнений ежегодно умирают более 1 млн. человек, что составляет около 30% от общей смертности.

К настоящему времени основные вопросы ранней диагностики и лечения АГ, а также коронарной недостаточности при атеросклерозе, можно считать, в определенной степени, решенными. Убедительно доказали свои достоинства инструментальные и функциональные методы своевременного выявления. Не требуют дискуссии достижения фармакологии в антигипертензивной, антиангинальной и антиишемической терапии, а также успехи хирургической технологии в коррекции нарушений кровоснабжения сердца.

Вместе с тем, значительные проблемы в лечении больных АГ и ИБС возникают при наличии у них патологии эндокринной системы и, в первую очередь, сахарного диабета [1,2].

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти 75% больных сахарным диабетом 2-го типа [2, 172]. Многочисленные исследования показывают, что больные сахарным диабетом умирают от ИБС в 2-4 раза чаще, чем лица контрольной группы, у которых нет диабета [1].

Смертность больных сахарным диабетом 2-го типа в 2,3 раза выше, чем в общей популяции [101]. В 60% случаев причиной смерти этих больных являются кардиоваскулярные нарушения (чаще всего инфаркт миокарда), в 10% - церебрососудистые расстройства.

Артериальной гипертонией (АГ) страдают до 80% больных диабетом, и у них значительно повышен риск преждевременной смерти, на 1/3 снижена продолжительность жизни [21].

Главное следствие СД 2-го типа - ускоренное развития атеросклероза. Сочетание таких факторов риска, как высокий уровень липидов плазмы и АГ только частично объясняют исключительный риск развития кардиоваскулярной болезни у больных сахарным диабетом 2-го типа [62, 106]. Такие факторы, как инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия могут также играть значительную роль в увеличении кардиоваскулярных факторов риска [5, 86, 107, 171].

Оксидативный стресс играет важную роль в развитии сосудистых осложнений диабета [157]. Гипергликемия приводит к интенсивному образованию свободных радикалов, которые могут соединяться с молекулами липидов, что способствует раннему развитию атеросклероза, а связывание молекулы оксида азота (N0), еще более усугубляет эндотелиальную дисфункцию, которая ускоряет развитие поражение сосудов [55, 71, 106].

Дисфункция эндотелия может привести к различным патологическим состояниям, таким как тромбоз, ремоделирование сосудов, ангиоспазм и артериальная гипертензия [176]. Эндотелиальная дисфункция является начальным этапом в развитии атеросклероза [174] и встречается практически при всех сердечно-сосудистых заболеваниях.

В настоящее время разработан неинвазивный метод исследования эндотелиальной функции с помощью ультразвука высокого разрешения [56], что расширило возможности ранней диагностики доклинических стадий сосудистого поражения при атеросклерозе.

С помощью ультразвукового метода возможна дифференцированная оценка констрикторных и дилататорных механизмов регуляции сосудистого тонуса. Причем, если наклонность к ангиоспазму при практически любой патологии убедительно доказана многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями, то механизмы сосудистой дилатации в ответ на метаболические запросы тканей, остаются в сфере научных интересов многих исследователей.

При этом вазодилатация определяется неоднородными по составу механизмами. Один из них является эндотелийзависимым, или потокиндуцированным, а второй - эндотелийнезависимым [56, 58]. Последний механизм изучается путем применения экзогенных донаторов оксида азота (N0), которым чаще всего является сублингвальный прием банального нитроглицерина.

Поэтому, в нашем исследовании, говоря о сосудистой реактивности в физиологических условиях, мы подразумеваем только эти два эндотелиальных механизма вазодилатации, именно потому, что вазоконстрикция, будучи онтогенетически детерминированной реакцией сосудистой и тканевой саморегуляции кровообращения, как правило, не требует дополнительного нейрогенного и гуморального управления.

Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению функционального состояния эндотелия у больных атеросклерозом, АГ и сахарным диабетом, сведения о сосудистой реактивности не содержат данных о связи ранних сосудистых поражений с конкретными метаболическими и морфологическими факторами. Не ясно, на какой стадии атеросклероза и диабета манифестирует эндотелиальная дисфункция, является ли она особенностью метаболического статуса, или её возникновение связано с действием дополнительных факторов, сопутствующих атеросклерозу и диабету - артериальной гипертонией, дислипидемией, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью.

Как известно, гиперлипидемия и гипергликемия нарушают функциональное состояние эндотелия [5]. Вместе с тем, в некоторых исследованиях [203] показано, что интенсивный контроль гипергликемии не приводит к достоверному улучшению прогноза сосудистых нарушений у больных атеросклерозом и сахарным диабетом.

Таким образом, остаётся открытым вопрос, зависит ли состояние сосудистой реактивности от качества антиангинальной, гипотензивной терапии и контроля гипергликемии у больных АГ с сопутствующим сахарным диабетом.

Цель исследования

Изучить особенности гетерогенных механизмов вазодилатации у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа; разработать рекомендации по антигипертензивной и сахароснижающей терапии в зависимости от особенностей вазодилатационных реакций.

Задачи исследования

2. Сравнить влияние длительной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция (верапамилом) на состояние вазорегулирующей функции плечевой артерии у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета.

5. Разработать практические рекомендации по использованию ингибиторов АПФ, антагонистов кальция (верапамила) и гипогликемических препаратов с учетом их воздействия на функцию эндотелия у больных с сочетанием артериальной гипертензии и сахарного диабета.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что больные АГ с сопутствующим сахарным диабетом имеют сниженную чувствительность эндотелия к напряжению сдвига, связанную с избыточной массой тела, уровнем гликозилированного гемоглобина и выраженностью нарушений липидного обмена.

Обнаружено, что у больных сахарным диабетом, ассоциированным с артериальной гипертонией, степень снижения эндотелийзависимой вазодилатации взаимосвязана с выраженностью гипертрофии левого желудочка и атеросклеротического поражения сонных артерий.

Показано, что состояние эндотелийзависимой вазодилатации имеет существенные различия в зависимости от компенсации метаболических нарушений.

При оценке эффективности терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа с достигнутой компенсацией гипергликемии показано положительное влияние ингибиторов АПФ и верапамила на сниженную чувствительность эндотелия к поток-индуцированному дилатационному стимулу.

Практическая значимость работы

Для больных АГ с сопутствующим сахарным диабетом разработан алгоритм, позволяющий на основе клинических, биохимических и функциональных данных оценить состояние сосудистого эндотелия.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1. У больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с АГ основными метаболическими факторами, определяющими подавление активности гетерогенных механизмов вазодилатации, являются ожирение, уровень гликозилированного гемоглобина и выраженность дислипопротеинемии.

2. У больных АГ при продолжительности СД 2-го типа более 5 лет и высоком уровне гликозилированного гемоглобина сниженная чувствительность эндотелия к напряжению сдвига характеризуется парадоксальной патологической реакцией плечевой артерии в виде вазоконстрикции при проведении классической пробы D.Celermajer.

Внедрение в практику.

Методы оценки функционального состояния эндотелия, а также дифференцированного назначения ингибиторов АПФ, антагонистов кальция (верапамила) и их комбинации у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа с целью повышения эффективности лечения используются в практической деятельности кафедры патологической физиологии, в педагогическом процессе при обучении курсантов старших курсов на кафедрах патологической физиологии и терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на: межкафедральном совещании кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, терапии усовершенствования врачей, военной психофизиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова 29 августа 2008 г.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы. Объём и структура диссертации: Диссертация изложена на 182 печатных страницах, содержит 17 таблиц, 28 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 226 источников, из них 30 отечественных и 196 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патофизиологические особенности коррекции нарушения сосудистой регуляции у больных артериальной гипертонией с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа"

ВЫВОДЫ

1. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации определяется у всех больных сахарным диабетом 2-го типа с признаками периферического атеросклероза, при сочетании дислипидемии и неудовлетворительного контроля гипергликемии, а в случае удовлетворительной компенсации сахарного диабета - при его продолжительности более 5 лет.

2. Атеросклеротические изменения периферических артерий у больных сахарным диабетом ассоциируются с более высокими значениями среднесуточного артериального давления, индекса массы миокарда и более частой встречаемостью гиперинсулинемии, в сравнении с пациентами без признаков атеросклероза.

3. У больных эссенциальной артериальной гипертонией без патологии углеводного обмена и у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД степень нарушения эндотелийзависимой вазодилатации взаимосвязана с нарушением циркадного ритма АД, тогда как у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом, - с величиной индекса массы миокарда.

5. Длительная антигипертензивная терапия ингибиторами АПФ у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета способствует возрастанию эндотелийзависимой вазореактивности.

6. Длительная антигипертензивная терапия верапамилом у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета сопровождается возрастанием исходно сниженной эндотелийзависимой вазореактивности параллельно с увеличением эндотелийнезависимой вазореактивности, что достигается только на фоне удовлетворительной компенсации диабета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

5. У больных с сочетанием АГ 1-2-й степени и сахарного диабета в случае неудовлетворительной компенсации гипергликемии в качестве антигипертензивной терапии и для коррекции сниженной эндотелийзависимой вазореактивности наиболее целесообразно использование ингибиторов АПФ.

6. При назначении комбинированной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета следует иметь в виду, что положительное влияние этого лечения на состояние сосудистой вазореактивности не реализуется в случае исходно выраженной гиперхолестеринемии (более 6,5 ммоль/л) и стенозирующего атеросклероза каротидных артерий.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Хадорич, Наталья Александровна

1. Александров А.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов / А.А.Александров // Consilium medicum.- 2001.-№10.- С.500 502.

2. Балаболкин М.И. Диабетология./ М.И.Балаболкин М.: Медицина, 2000. - 672 с.

3. Бритов B.C. Влияние эднита на уровень артериального давления и активность ангиотензинпревращающего фермента у больных с метаболическим синдромом X / B.C. Бритов, О.А.Гомазков, Т.В.Апарина // Кардиология. 2001. - №. 8. - С. 47-49.

4. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления / В.М.Горбунов // Кардиология. 1997. - № 6. — С. 96-104.

5. Дедов И.И. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа / И.И.Дедов, И.Ю.Демидова // Сахарный диабет. 1999. - №1. - С. 15-20.

6. Диденко В.А. Особенности патогенеза, клинического течения и терапии артериальной гипертонии, ассоциированной с метаболическим синдромом. Авторефер. дис. . докт. мед. наук./В.А.Диденко М., 2001.42 с.

7. Задионченко B.C. Применение эналаприла у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями /В.С.Задионченко, С.Б.Хруленко, Т.В.Адашева, И.В.Погонченкова // Кардиология. 2000. -№ 10. - С.38-42.

8. Затейщикова А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение /А.А.Затейщикова Д.А.Затейщиков // Кардиология. 1998. - № 9. - С. 68-80.

9. Зимин Ю.В. Определение общей суточной нагрузки давлением как метод количественной оценки показателей мониторной регистрации АД /Ю.В.Зимин, Р.В.Бузунов, Л.И.Козлова // Клинич. Вестник. 1995. - № 1. - С. 7-9.

10. Иванова О.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией /О.В.Иванова

11. A.Н.Рогоза, Т.В. Балахонова, Г.Н.Соболева, О.Ю.Атьков, Ю.А.Карпов // Кардиология. 1998.- № 3.- С. 37-41.

12. Карпов Р.С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. /Р.С.Карпов, В.А.Дудко- Томск: SST, 1998. 656с.

13. Кобалава Ж.Д. Монитерирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение /Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская Под ред.

14. B.С.Моисеева. М.; 1999.- 234с.

15. Лелюк В.Г. Ультразвуковая ангиология. /В.Г.Лелюк, С.Э.Лелюк- М.; «Реальное время», 1999. 288 с.

16. Мамедов М.Н. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала /М.Н.Мамедов, В.А.Метельская, Н.В.Перова // Кардиология. 2000,- № 2. - С.83-89.

17. Мелькумянц A.M. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии / А.М.Мелькумянц

18. C.А.Балашов, В.М. Хаютин, //Физиол. журн. СССР. 1992.- № 6.- С.70-78.

19. Мордовии В.Ф. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / В.Ф.Мордовин, Т.М.Рипп, А.А.Соколов, С.Е.Пекарский и соавт. // Кардиология. 2001.- № 6.- С. 31-33.

20. Мясников А.Л. Атеросклероз: Происхождение, клинические формы и лечение. М.: Медгиз, 1960. - 444 с.

21. Ольбинская Л.И. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий. (Руководство для врачей). / Л.И. Ольбинская, Б.А. Хапаев- М.: Медицина, 1997. С. 35.

22. Перова Н.В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи инаправления коррекции / Н.В. Перова, В.А.Метельская, Р.Г.Оганов // Кардиология 2001.- № 3.- С. 4-9.

23. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. /Б.А.Сидоренко, Д.В .Преображенский М.: АОЗТ «Информатик» 1997. -176 с.

24. Соболева Г.Н. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевых артерий / Г.Н. Соболева. Т.В.Балахонова, А.Н.Рогоза, В.З.Ланкин, В.П.Масенко, Ю.А.Карпов // Кардиология. 1998. -№ 6.-С.44-47.

25. Соболева Г.Н. Влияние антагониста кальция лацидипина на функциональное состояние эндотелия у больных гипертонической болезнью. /Г.Н.Соболева, М.В.Шумилина, Ю.И.Бузиашвили, А.Н.Рогоза и соавт. //Кардиология. 2001.-№ 10.- С.49-52.

26. Ткаченко Б.И. Общая характеристика физиологических исследований кровеносных сосудов. Физиология кровообращения: Физиология сосудистой системы./ Под ред. Б.И. Ткаченко.- Л.: Наука, 1984. С.5-34.

27. Хаютин В.М, Рогоза А.Н. Регуляция кровеносных сосудов, порождаемая приложенными к ним механическими силами. Руководство по физиологии. Регуляция кровообращения. / В.М.Хаютин, А.Н.Рогоза Л.: 1986.- С.37-66.

28. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни В.М.Хаютин // Кардиология. 1996. - № 7. - С. 27-35.

29. Adams M.R. Smooth muscle dysfunction occurs independently of impairedendothelium-dependent dilation in adults at risk of atherosclerosis /M.R.Adams, J.Robinson, R.McCredie, J.P.Seale et al. // J Am Coll Cardiol. -1998.-Vol. 32.-P. 123-127.

30. Anderson E.A. Flow-mediated and reflex changes in large peripheral artery tone in human /E.A.Anderson, A.L.Mark // Circulation. 1989. - Vol. 79. - P. 93-100.

31. Anderson T.J. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation / T.J.Anderson, A.Uehata, M.D.Gerhard et al. // J Am Coll Cardiol. 1995. - Vol. 26. - P. 1235-1241.

32. Anderson T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction /T.J.Anderson // J Am Coll Cardiol. 1999. - Vol. 34. - P. 631-638.

33. Anderson T.J. Comparative study of ACE-inhibition, calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study) / T.J.Anderson, E.Elster, Ii.Haber // J Am Coll Cardiol. -2000.-Vol. 35. P.60-66.

34. Austin M.A. Hypertrygliceridemia as a cardiovascular risk factor /M.A.Austin, J.E.Hokanson, K.L.Edwards // Am J Cardiol. 1998. - Vol. 81. -P. 7B-12B.

35. Bakris G.L. Treatment of arterial hypertension in diabetic humans: importance of therapeutic selection /G.L.Bakris, B.W.Barnhill, R.Sadler // Kidney Int. -1992.-Vol. 41.-P. 912-919.

36. Bayliss W.M. On the local reaction of arterial wall to changes of internal pressure / W.M.Bayliss // J Physiol (London). 1992. - Vol. 28. - P. 220237.

37. Berkenboom G. Ramipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins: a bradykinin-dependent mechanism /

38. G.Berkenboom, I.Langer, Y.Garpentier et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30.-P. 371-376.

39. Berkendoom G. Bradykinin and the therapeutic action of angiotensin-converting enzyme inhibitors /Berkendoom G. // Am J Cardiol. 1998. - Vol. 19. - P.l 1S-13S.

40. Berne C., Pollare Т., Lithell H. Effects of antihypertensive treatment on insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors / C.Berne, T.Pollare, H. Lithell // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14. - Suppl. 4. - P. 39-47.

41. Bevan R.D. Trophic effects of peripheral adrenergic nerves on vascular structure. / R.D.Bevan- Hypertension. 1984; 6 (Suppl III):III19-III26.

42. Bhanot S. Insulin and hypertension: a casual relationship? / S.Bhanot, J.H.McNeill // Cardiovasc Res. 1996,- Vol. 31.- P.212-221.

43. Boger R.H. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): A novel risk factor for endothelial dysfunction: Its role in hypercholesterolemia / R.H.Boger, S.M.Bode-Boger, A.Szuba et al. // Circulation. 1998.-Vol.3.№18.- P.1842-1847.

44. BorderW.A.Transforming growth factor-beta in tissue fibrosis / W.A.Border, N.Noble // N Engl J Med. 1994.- Vol.331.- P. 1286-1292.

45. Brady P.A. The sulfonylurea controversy: more question from the heart / P.A.Brady, A.Terzic // J Am Coll Cardiol. 1998.- Vol.31.- P.950-956.

46. Brosnihan K.B. Effect of the angiotensin^ 1-7) peptide on nitric oxide release /K.B.Brosnihan // Am J Cardiol. 1998.-Vol.82,- P.17S-19S.

47. Calver A.I. Inhibition and stimulation of nitric oxide synthesis in the human arterial bed of patients with insulin-dependent diabetes / A.l.Calver, J.G.Collier, P.J.T.Vallance. // J Clin Invest. 1992.- Vol.20.-P.2546-2554.

48. Cannon-3rd R.O. Potential mechanism for the effect of angiotensin convertingenzyme inhibitors on endothelial dysfunction: the role of nitric oxide /R.O.Cannon-3rd // Am J Cardiol. 1998.- Vol.82.- P.8S-10S.

49. Cardillo C. Xanthine oxidase inhibition with oxypurinol improves endothelial vasodilator function in hypercholesterolemic but not in hypertensive patients /С.Cardillo, C.M.Kilcoyne, R.O.Cannon-3rd et al. // Hypertension. 1997.-Vol.30.- PtlP.57-63.

50. Cardillo C. Insulin stimulates both endothelin and nitric oxide activity in the human forearm / C.Cardillo, S.S. Nambi, C.M.Kilcoyne et al. // Circulation. -1999,- Vol. 100,- P.820-825.

51. Casino P.R. Role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients /P.R.Casino, C.M.Kilcoyne // Circulation. -1992.- Vol.86.- Suppl I.- P. 1 -618.

52. Casino P.R. Impaired endothelium-dependent vascular relaxation in patients with hypercholesterolemia extends beyond the muscarinic receptor / P.R.Casino, C.M.Kilcoyne, R.O.Cannon-3rd. et al. // Am J Cardiol. 1995.-Vol.75.- P.40-44.

53. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Cooh V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adult at risk of atherosclerosis /D.S.Celermajer, K.E.Sorensen, V.M.Cooh et al // Lancet. 1992,- Vol.340.-P.l 111-1115.

54. Celermajer D.S. Endothelial function does it matter? Does it reversible? / D.S.Celermajer // J Am Coll Cardiol. - 1997,- Vol.30.- P.325-333.

55. Celermajer D.S. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of symptomatic subject relates to coronary risk factors and their interaction /D.S.Celermajer, K.E.Sorensen // J Am Coll Cardiol. 1994.- Vol.24.-P.1468-1474.

56. Charbonneau F. Effect of antihypertensive agents on endothelial dysfunction: rational for the Brachial Artery Normalization Forearm Function Study / F.Charbonneau, T.J.Anderson // Am J Cardiol. 1998.- Vol.19.- P.34S-36S.

57. Chobanian A.V. Antiatherogenic effect of captopril in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit /A.V. Chobanian, C.C.Haudenschild, C.Neeckerson R.Drago // Hypertension. 1990.- Vol. 15.- P.327-331.

58. Cockroft J.R. Preserved endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension /J.R.Cockroft, P.J.Chowenczyk, N.Benjamin, J.M.Ritter // N Engl J Med. 1994.- Vol.330.- P. 1036-1040.

59. Cohen R.A. Endothelial dysfunction in diabetic vascular disease / R.A.Cohen // Medicographia. 1997.- Vol.2.- P.157-160.

60. Cooper M.E. Pathogenesis, prevention and treatment of diabetic nephropathy /М.Е Cooper. // Lancet. 1998.- Vol.352.-P.213-219.

61. Cooper M.E. Optimizing treatment of hypertension in patients with diabetes /М.Е Cooper, C.I.Johnston // JAMA. 2000.- Vol.283.- P.3177-3179.

62. Cosentino F. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus / F.Cosentino, T.F.Luscher // J Cardiovasc Pharmacol. 1998.- Vol.32.- P.S54-S61.

63. Creager M. Effects of captopril and enalapril on vascular function in essential hypertension / M.Creager, M.Roddy // Hypertension. 1994.- Vol.24.- P.499-505.

64. Dahlof B. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta analysis of 109 treatment studies / B.Dahlof, K.Pennert, L. Hansson //1.id.-Р.95—110.

65. Dart M.A. Lipids and endothelium / M.A.Dart, J.P.F.Chin-Dusting // Cardiovasc Res. 1999.- Vol. 43.- P.308-322.

66. Davda R.K. Oleic acid inhibit endothelial nitric oxide sinthase by a protein kinase C-independent mechanism /R.K.Davda, K.T.Stepniakowsky, G.Lu et al. //Hypertension. 1995.- Vol. 26.- P.764-770.

67. Defronzo R.A. Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease / R.A.Defronzo, E.Ferranini // Diabetes Care. 1991.-Vol.14.- P.173-194.

68. Desideru G.Effects of ACE inhibition on spontaneous and insulin-stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies /G.Desidem, C.Ferri, C.Bellini et al. // Diabetes. 1997.- Vol. 46.- P.81-86.

69. Devereux R.B. Methods for detection of left ventricular hypertrophy: application to hypertensive heart disease /R.B.Devereux, M.J.Koren, G.De Simone et al. // Eur Heart J. 1993.- Vol.14.- P.8-15.

70. Devereux R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic variation of the method / R.B.Devereux, N.Reichek // Circulation. 1997,- Vol.55.- P.613-618.

71. Dhalla N.S. Role of oxidative stress in cardiovascular disease / N.S.Dhalla, R.M.Temsah, T.Netticadan // Journal of Hypertension. 2000.- Vol. 18.-P.655-673.

72. Dhein S. Actions of dihydropyridines in isolated mesenteric vascular beds /S.Dhein, Y.Zhao, S.Simsek // J Cardiovasc Pharmacol. 1995,- Vol.26.-P.784-791.

73. Donnelly R. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and insulin sensitivity: metabolic effect in hypertension, diabetes, and heart failure /R.Donnelly // J Cardiovasc Pharmacol. 1999. - Vol.20. - Suppl 11. - P. 38-44.

74. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans /H.Drexler // Cardiovasc Res. 1999. - Vol.43. - P. 572-579.

75. Dzau V.J., Bernstein К., Celermajer D. et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V.J.Dzau, K.Bernstein, D.Celermajer et al. // Am J Cardiol. 2001. -Vol.88 (9A). - P.1L-20L.

76. Engler R.I., Yellon D.M. Sulfonylurea КЛТр blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease: time for reconsideration /R.I.Engler, D.M.Yellon // Circulation. 1996. - Vol.94. - P.2297-2301.

77. Erdos E.G. Conversion of angiotensin I to angiotensin II /E.G.Erdos // Am J Med. 1976. - Vol.69. - P.749-759.

78. Eskel R.H. For the AHA Nutrition Committee. American Heart Association calls to action: obesity as a major risk factor for coronary heart disease /R.H.Eskel, R.M.Kraus // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P.2099-2100.

79. Estacio R.O. Antihypertensive therapy in types 2 diabetes: implication of Appropriate Blood pressure Control in Diabetes (ABCD) trial /R.O.Estacio, R.W.Schrier // Am J Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 9R-14R.

80. Feener E.P. Vascular dysfunction in diabetes mellitus /E.P.Feener, G.L.King // Lancet. 1997. - Vol. 350. - Suppl I. - P.9-13.

81. Ferri C. Plasma endothelin-1 levels in obese hypertensive and normotensive men /С.Ferri, С Bellini, G.Desideri et al. // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 431-436.

82. Fitscha P. Evaluation of isradipine and captopril alone or in combination for treatment of hypertension / P.Fitscha, W.Meisner, G.Hikenberger // J Cardiovasc Pharmacol. 1991. - Vol.18, №3. - P.S12 - SI4.

83. Fleckenstein G.G. Experimental vasoprotection by calcium mediated atherosclerotic alteration / G.G.Fleckenstein, F.Thimm, A.Czirfus et al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 1994. - Vol.24. - Suppl 2. -P.75-84.

84. Florkowski C.M. Management of co-existing diabetes mellitus and dyslipidaemia. Definition the role of thiazolindiones / C.M.Florkowski // Am J Cardiovasc Drags. 2002. - Vol.2, №1. - P. 15-21.

85. Freedwald W.T. Estimation of the low density lipoprotein cholesterol inplasma without use of the preparative ultracentrifuge /W.T Freedwald, R.J.Levy, D.S.Fredrickson // Clin Chem. 1972. - Vol.256. - P.2835-2838.

86. Frielingsdorf J. Normalization of abnormal coronary vasomotion by calcium antagonists in patients with hypertension /J.Frielingsdorf, C.Seiler, P.Kaufmann et al. // Circulation. 1996. -Vol.93. - P. 1380 -1387.

87. Gaenzer H. Effect of insulin therapy on endothelium-dependent dilation in type 2 diabetes mellitus /H.Gaenzer, G.Neumayr, P. Marschanget al. // Am J Cardiol. 2002. - Vol.89. - P.431-434.

88. Gaviraghi G. Is endothelial function regulated via oxidation/reduction mechanisms? /G.Gaviraghi, L.Cominacni // 9-th Eur. Meet, on Hypert.: Abstr.- Milan (Italy), 1999. P. 10.

89. Gerstein H.C. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus /H.C.Gerstein, S.Yusuf, J.F.E.Mann // Lancet. 2000. - Vol.355. - P.253-259.

90. Ghio S. Coronary vasomotor response to acetylcholine correlates with plasma levels of cyclosporine and tryglicerides in patients with heart transplantation /S.Ghio, C.Campana, A.Gavazzi et al. // G Ital Cardiol. 2004. - Vol.24. -P.3-9.

91. Giannattasio C. Impaired radial compliance in normotensive subject with familial hypercholesterolemia /C.Giannattasio Mangoni A.A., Failla M. et al. // Atherosclerosis. 1996. - Vol.124. - P.249-260.

92. Gilligan D.M. Selective loss of microvascular endothelial function in human hypercholesterolemia /D.M.Gilligan, V.Guetta, J.A.Panza, C.E.Garsia et al. // Circulation. 1994. - Vol.90. - P.35-41

93. Giugliano D. Effects of perindopril and carvedilol on endothelium-dependent vascular function in patients with diabetes and hypertension / D.Giugliano, R.Marfella, R.Acampora et al. // Diabetes Care 1998. Vol.21. -P.631-636.

94. Godfraind T. Vascular protection and endothelial function: the role ofendothelin /T.Godfraind // 9-th Eur. Meet, on Hypert.: Abstr.- Milan (Italy),j1999.-P.7.

95. Grundy M.S. Diabetes and cardiovascular disease : a statement for healthcare professionals from the American Heart Association /M.S.Grundy, I.J.Benjamin, G.L.Burke et al. // Circulation. 1999. - Vol.100. - P. 1134 -1146.

96. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension // Journal of Hypertension. - 1999. - Vol.17. -P. 151-183.

97. Haller H. Endothelial function. General consideration / H.Haller // Drags. -1997. Vol.53. - P.l-10.

98. Haller H. Endothelial cell function, antihypertensive drugs and atherosclerosis / H.Haller // 9-th Eur. Meet, on Hypert.: Abstr.- Milan (Italy), 1999. P. 14.

99. Hayakawa H. Relationship between hypercholesterolemia, endothelial dysfunction and hypertension / H.Hayakawa and R.Leopoldo // Journal of Hypertension. 1999. -Vol. 17. - P.611 -619.

100. Hayoz D. Diabetes mellitus and vascular lesions / D.Hayoz, T.Ziegler, H.R.Brunner, J.Ruiz // Metabolism. 1998. - Vol.47. - P. 16-19

101. Hirooka Y. Captopril improves impaired endothelium-dependent vasodiation in hypertensive patients / Y.Hirooka, T.Imaizumi, H.Masaki et al. // Hypertension. 1992. - Vol.20. - P. 175-180.

102. Hirooka Y. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endotheliumdependent vasodilation differs between the coronary and forearm vasculatures in humans /Hirooka Y., Egashira K., Imaizumi T. et al. // J Am Coll Cardiol. -1994. Vol.24. - P. 948-955.

103. Ilornig B. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans / B.Hornig, C.Kohler, H.Drexler // Circulation. 1997. - Vol.95. -P. 1115-1118.

104. Hsueh W.A. Systemic hypertension and renin-angiotensin system in diabetic vascular complications / W.A.PIsueh, P.W.Anderson // Am J Cardiol. 1993. -Vol.72.-P.H14-H21.

105. Iwatsubo H. Converting enzyme inhibitor improves forearm reactive hyperemia in essential hypertension / H.Iwatsubo, M.Nagano, T.Sakai et al. // Hypertension. 1997. - Vol.29. - Pt2. - P. 286-293.

106. John S. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences /S.John and R.S.Schmieder // Journal of Hypertension. 2000. - Vol.18. - P.363-374.

107. Kaufmann P.A. Reversal of abnormal coronary vasomotion by calcium antagonists in patients with hypercholesterolemia /P.A.Kaufmann, J.Frielingsdorf, L.Mandinov et al. // Circulation. 1998. - Vol.97. - P. 1348 -1354.

108. Kikuta K. High-vascular affinity arginine transport of bovine aortic endothelial cells is impaired by lysophosphatidylcholine /K.Kikuta, T.Sawamura, S.Miwa, N.Hashimoto, T.Masaki // Circ Res. 1998. -Vol.83(11). -P.1088-1096.

109. Koh K.K. Mechanism by which quinapril improves vascular function in coronary artery disease / K.K.Koh, L.Hathaway, G.Csako, M.Y.Waclawiw, J.A.Panza and R.O.Cannon-3rd // Am J Cardiol. 1999. - Vol.83. -P. 327

110. Krauss R.M. Atherogenicity of triglyceride-rich lipoproteins / R.M.Krauss 11 Am J Cardiol. 1998. - Vol.81. - P.13B-17B.

111. Laurent S. Flow-dependent vasodilation of brachial artery in essential hypertension / S.Laurent, P.Lacolley, P.Brunei et al. // Am J Physiol 1990. -Vol.258 (Heart Circ Physiol 27). P.H1004-H1011.

112. Leeson P. Non-invasive measurement of endothelial function: effect of brachial artery dilatation of graded endothelial dependent and independent stimuli / P.Leeson, S.Thorne, A.Donald et al. // Heart 1997. Vol.8. - P. 2227.

113. Lenoux S. Signal transduction of mechanical stress in the vascular wall /S.Lenoux, A.Tedgui // Hypertension. 1998. - Vol.32. -P. 338-345.

114. Lepon M. Haemodynamic and sympathetic effects on nitric-oxide synthase inhibition by systemic L-NMMA infusion in human are dose-dependent /M.Lepon, C.Sartori, L.Trueb et al. // Journal of Hyprtension. 1998. -Vol.16. -P.519-523.

115. Lewis E.A. The effect of angiotensin-converting-enzyme on diabetic nephropathy. The collaborative study Group /E.A.Lewis, L.G.Hunsiker, R.P.Bain, R.D.Rohde // N Engl J Med. 1993. - Vol.329. - P. 1456-1462.

116. Li X.-P. Protective effect of high density lipoprotein on endothelium-dependent vasodilation / X.-P.Li, S.-P.Zhao, X.-Y.Zhang et al. // International Journal of Cardiology 2000. -Vol. 73. P.231-236.

117. Libby P. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice / P.Libby, P.M.Ridker // Circulation 1999. Vol.100. - P. 1148 -1150.

118. Lichtlen P.R. Relation of angiographic progression of coronaiy artery disease by nifedipine / P.R.Lichtlen, P.G.Hugenholtz, W.Raffenbeul // Lancet 1990. -Vol.335.-P.l 190-1113.

119. Lieberman E.H. Flow-induced vasodilation of the human brachial artery is impaired in patients with atherosclerosis /E.H.Lieberman, M.D.Gerhard, A.Uehata et al. // Am J Cardiol. 1996. - Vol.78. - P. 1210-1214.

120. Lopes-Virella M.F. Modified lipoprotein, cytocines and macrovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus /M.F.Lopes-Virella and G.Virella // Ann pf Medicine. 1996. - Vol.28. - P.347-354.

121. Ludmer P.L. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries / P.L.Ludmer, A.P.Sehven, T.L.Shook et al. // NEngl J Med. 1986.-Vol.315.-P. 1046-1051.

122. Lyons D. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intraarterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension / D.Lyons, J.Webster, N.Benjamin // Journal of Hypertension. -1994. Vol. 12. -P. 1047-1052.

123. Мак I.T. Comparative antioxidant activities of propranolol, nifedipine, verapamil, and diltiazem against sarcolemmal membrane lipid peroxidation / I.T.Mak, W.B.Weglicki // Circ Res. 2000. - Vol.66.№5. - P.1449-1452.

124. Malhotra R. Mechanical stretch and angiotensin II differentially upregulate the renin-angiotensin system in cardiac myocytes in vitro / R.Malhotra, J.Sadoshima, F.C.Brosius, S.Izumo // Circ Res. 1999. - Vol. 85. - P. 137146.

125. Malmstrem R. Defective regulation of triglyceride metabolism by insulin in the liver in non-insulin-dependent diabetes mellitus / R.Malmstrem, C.J.Packard, M.Caslake et al. // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P.454-462.

126. Mancia G. Ambulatory blood pressure normality: results from the PAMELA Study / G.Mancia, R.Sega, D.Bravi et al. // Journal of Hypertension. 1995. -Vol.13.-P.1377-1390.

127. Mancini G.B. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: the TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study

128. G.B.Mancini, G.C.Henry, C.Macaya et al. // Circulation. 1996. - Vol.94. -P.258-265.

129. Mangos G.J. Cortisol inhibits cholinergic vasodilation in the human forearm /G.J.Mangos, B.R.Walker, J.J.Kelly et al. // Am J Hypertension. 2000. -Vol.12. -P.l 155-1160.

130. Marchesi S. Endothelial dysfunction is an independent predictor of left ventricular hypertrophy in untreated hypertension /S.Marchesi, G.Schillaci, G.Vaudo et al. // Journal of Hypertension. 2006. - Vol.17. - P. S225.-A.192.

131. McVeign C.E. Impaired endothelium-dependent and independent vasodilation in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus /C.E.McVeign, G.M.Brennan, G.D.Johnston et al. // Diabetologia. 2002. -Vol.35.-p. 771-776.

132. Mogensen C.E. Diabetes researches at the turn of century status and perspectives. Views from a clinical chair / C.E.Mogensen // Medicographia. -1995.-Vol.17 (2).-P. 4-9.

133. Moreau P. Angiotensin II increases tissue endothelin and induced vascular hypertrophy: reversal by ET (A)-receptor antagonist / P.Moreau, L.V.D'Uscio, S.Shaw et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. -P. 1593-1597.

134. Muiesan M.L. Flow-mediated dilation of the brachial artery and left ventricular hypertrophy in essential hypertensive patients / M.L.Muiesan, M.Salvetty, D.Rizzoni et al. // Journal of Hypertension. 2000. - Vol.18. - P. S68.-A.P. 1.204.

135. Mullen M.J. Effect on enalapril on endothelial function in young insulin-dependent diabetic patient: a randomized, double-bland study / M.J.Mullen, P.Clarcson, A.E.Donald et al. // J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol 31. -P.1330-1335.

136. Munzel T. Role for NADFH/NADH oxidase in modulation of vascular tone /T.Munzel, U.Hink, T.Heitzer, T.Meinertz// Ann NY Acad Sci. 1999. - Vol. 30. -P.386-400.

137. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High blood Cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA 2001. Vol.285. - P.2285-2489.

138. National High Blood Pressure Education Program Working Group. The Sixth Report of the Joint National committee on Prevention, detection, and Treatment of High Blood Pressure // NIH Publication (USA). 1997 - Vol.98. -P.4080.

139. Neunteufl T. Systemic endothelial dysfunction is related to the extent and severity of coronary artery disease / T.Neunteufl, R.Katzenchlager, A.Hassan et al. // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 129. - P. 111-118.

140. O'DriscollG. Improvement in endothelial function by ACE inhibition in insulin-dependent diabetes mellitus / G.O'Driscoll, D.Green, R.Taylor // J Clin Invest. 1997. -Vol.100 - P. 678-684.

141. O'Driscoll G. Improvement in endothelial function by angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus / G.O'Driscoll, D.Green, A.Maiorana et al. // J Am Coll Cardiol. 1999. - Vol.33. - P. 15061511.

142. O'Keefe J.J.H. Improving the adverse cardiovascular prognosis of type 2 diabetes / J.J.H.O'Keefe, J.M.Miles, W.H.Harris et al. // Mayo Clin Proc. -1999. -Vol.74. -P.171-180.

143. Ohkubo T. Reference value for 24-blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: Ohasama study / T.Ohkubo, Y.Imai, I.Tsuji et al. // Hypertenion. 1998. - Vol.32. -P.255-259.

144. Pahor M. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drags in patients with type 2 diabetes /M.Pahor, B.M.Psaty, M.H.Alderman et al. // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P.888-892.

145. Panza J.A. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension / J.A.Panza, A.A.Quyyumi, J.E.Brush, S.E.Epstein // N Engl J Med. 1990. - Vol.323. - P.22-27.

146. Panza J. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormalendothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension / J.Panza, P.R.Casino, C.M.Kilcoyne et al. // Circulation. 1993. -Vol.87.-P. 1468-1474.

147. Paolisso G., Giugliano D. Oxidative stress and insulin action: is there a relationship? /G.Paolisso, D.Giugliano // Diabetologia. 2006. - Vol. 39. - P. 357-363.

148. Perfetto F. Influence of non-insulin-dependent diabetes mellitus on plasma endothelin-1 levels in patients with advanced atherosclerosis / F.Perfetto, R.Tarquini, L.Taparrini, B.Tarquini // J Diabetes Complication. 1998. -Vol.12.-P.187-192.

149. Petri cone F. Calcium antagonist isradipine improves abnormal endothelium-dependent vasodilation in never treated hypertensive patients / F.Petricone, R.Cerevolo, R.Maio et al. // Cardiovasc Res. 1999. - Vol. 41. -P. 299-306.

150. Petricone F. Relationship between ventricular mass and endothelium-dependent vasodilation in never-treated hypertensive patients / F.Petricone, R.Maio, R.Ceravolo et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1991-1996.

151. Perticone F. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F.Perticone, R.Ceravolo, A.Pujia et al. // Circulation. 2001. -Vol.104.-P. 191-196.

152. Pohl U. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increase flow in vivo / U.Pohl, J.Holtz, R.Busse et al. // Hypertension. 1996. - Vol. 8. -P. 37-44.

153. Pollare Т. A comparison of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension / T.Pollare, H.Lithell, C.Berne //N Engl J Med. 1999. - Vol. 321. - P. 868-873.

154. Preilc M. Impaired effectiveness of nitric oxide donors in resistance arteries of patients with arterial hypertension /M.Preik, M.Kelm, M.Feelish, B.E.Strauer // Journal of Hyprtension. - 2006. - Vol. 14. - P.903-908.

155. Pritchard Jr.K. Native low-density lipoprotein increases endothelial cell nitric oxide synthase generation of superoxide anion / Jr.K.Pritchard, L.Groszek, D.M.Smalley et al. // Circ Res. 2005. - Vol. 77. - P.510-518.

156. Quyyumi A.A. Nitric oxide activity in human coronary circulation. Impact of risk factors for coronary atherosclerosis /A.A.Quyyumi, N.Dakak, N.P.Andrews et al. // J Clin Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 1747-1755.

157. Raitakary O.T. Impaired vascular responses to nitroglycerin in subject with coronary atherosclerosis /O.T.Raitakary, J.P.Seale, D.S.Celermajer // Am J Cardiol. 2001. -Vol. 87. - P. 217-219.

158. Rask-Madsen C. Insulin therapy improves endothelial insulin resistance in patients with type 2 diabetes and ischemic heart disease /C.Rask-Madsen, N.Ihlemann, T.Krarup // J Am Coll Cardiol. 2001. - Vol.37. №2. - P.1A-648A.- A. 1263-188.

159. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease / G.M.Reaven // Diabetes 1988. Vol.37 - P. 1595-1607.

160. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. №1. - P.S4-S19.

161. Rizzoni D. Altered endothelial function in small resistance arteries of patients with non-insulin dependent diabetes mellitus / D.Rizzoni, E.Poteri,

162. M.K.Muiesan et al. // Journal of Hypertension. 2000. - Vol. 18. - P. S13. -A.2C.4.

163. Ross T. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s /T.Ross // Nature 2003. Vol. 362. - P.801-809.

164. Rybanyi G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and disease /G.M.Rybanyi// J Cardiovasc Pharmacol. 2003. - Vol. 22. - P. Sl-S14.

165. Sartori C. Insulin, nitric oxide and sympathetic nervous system: at the crossroad of metabolic and cardiovascular regulation /С.Sartori and U.Scherrer//Journal of Hypertension. 1999. - Vol.17. - P. 1571-1525.

166. Sattar N. The atherogenic lipoprotein phenotype and vascular endothelial dysfunction / N.Sattar, J.A.Petrie and A.J.Jaap // Atherosclerosis. 1998. -Vol.138.-P.229-235.

167. Schachinger V. Quantitative assessment of coronary vasoreactivity in human in vivo /V.Schachinger, A.M.Zeiher // Circulation. 2005. - Vol. 92. - P. 2087-2094.

168. Scherrer U. Nitric oxide release accounts for insulin's vascular effects in humans /U.Scherrer, D.Randin, P.Vollenweider, L.Vollenweider // J Clin Invest. 2004. - Vol. 94.-P. 2511-2515.

169. Sekiya M. The influence of left ventricular geometry on coronary vasomotion in patients with essential hypertension /M.Sekiya, J.Funada, J.Suzuki, K.Watanabe // Am J Hypertens. 2000. - Vol. 13. - P. 789-795.

170. Shimomura I. Expression of PAI-1 in visceral fat: Possible contributor to vascular disease in obesity /I.Shimomura, T.Funahashi, M.Takahashi // Nat Med. 2008. - Vol. 2. - P.800-803.

171. Shroeder S. Influence of vessel size, age and body mass index on the flowmediated dilation (FMD%) on the brachial artery /S.Shroeder, M.D.Enderle, A.Baumbach // Intern J of Cardiol. 2008. - Vol. 76. - P. 219-225.

172. Sloan J.A. Effects of circulating norepinephrine on platelets, leukocytes and RBC counts by alfai-adrenergic stimulation /J.A.Sloan, M.Hooper, J.L.J.Izzo // Am J Cardiol. 1999. - Vol. 63. - P. 1140-1142.

173. Solzbach U. Vitamin С improves endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients / U.Solzbach, B.Hornig, M.Jeserich, H Just // Circulation. 1999. - Vol. 96. - P.l513-1519.

174. Sorensen K.E. Atherosclerosis in the human brachial artery / K.E.Sorensen, I.B.Kristensen, D.S.Celermajer // J Am Coll Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 318-322.

175. Spieker C., Zidek W. The impact of lacidipine, novel dihyropyridine calcium antagonists, on carbohydrate and lipid metabolism /С.Spieker, W.Zidek // J Cardiovasc Pharmacol. 2005. - Vol. 25. - P. S23-S26.

176. Squire I. Bradykinin B2 receptor antagonism attenuates blood pressure response to acute angiotensin converting enzyme inhibition in normal men /I.Squire, K.O'Kane, N.Anderson, J.Reid // Hypertension. 2000. - Vol. 36. -P. 132-136.

177. StehouwerC.D.A. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy /C.D.A.Stehouwer, J.Lambert, A.J.M.Donker et. al. // Cardiovasc Res. 2007. - Vol.34. -P.55-68.

178. Stein P.P. Drug treatment of hypertension in patients with diabetes mellitus / P.P.Stein, H.R Black. // Diabetes Care. 1999. - Vol. 14. - P. 425-448.

179. Steinberg H.O. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction /H.O.Steinberg, H.Chaker, R.Leaming et al.// J Clin Invest. -2006. Vol. 97. - P.2601-2610.

180. Tabibiazar R. Formulating clinical strategies for angiotensin antagonism: A review of preclinical and clinical studies /R.Tabibiazar, A.H.Jamali, S.G.Rockson // Am J Med. 2001. - Vol. 110. - P. 471-480.

181. Taddei S. The pivotal role of endothelium in hypertension /S.Taddei, A.Virdis, L.Ghiadoni, A.Salvetti // Medicographia. 2005. - Issue 59. - Vol. 21. - P. 22-29.

182. Taddei S. Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients / S.Taddei, A.Virdis, L.Chiadoni et al. // Hypertension.-2006. Vol. 30. - P. 1606-1612.

183. Tanner F.C. Oxidized low density lipoproteins inhibit relaxations of porcine coronary arteries. Role of scavenger receptor and endothelium-derived nitric oxide /F.C.Tanner, G.Noll C.M.Boulanger, T.F.Luscher // Circulation. 1999. -Vol.83.-P. 2012-2020.

184. Tatti P. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM / P.Tatti, M.Pahor, R.P.Byington et al. // Diabetes Care. 2008. - Vol. 21. - P. 597-603.

185. Testa M. Variable response of the peripheral circulation to acetylcholine in patients with coronary artery disease / M.Testa, L.M.Biasucci, M.Cacciola et al. // Am J Cardiol. 2006. - Vol. 77. - P. 149-153.

186. Ting H.H. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / H.H.Ting, F.K.Timimi, K.S.Boies et al. // J Clin Invest. -1996. Vol. 97. - P.22-28.

187. Tomiyama H. Kinins contribute to the improvement of insulin sensitivity during treatment with angiotensin converting enzyme inhibitor / H.Tomiyama, T.Kushiro, H.Abeta et al // Hypertension. 2004. - Vol. 23. - P. 450-455.

188. Uehata A. Effect of quinapril versus nitrendipine on endothelial dysfunction in patient with systemic hypertension /A.Uehata, B.Takase, T.Nishioka, K.Kitamura et al. // Am J Cardiol. 2001. - Vol. 87. - P. 1414-1416.

189. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: UK Overview of six years' therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. UKPDS 16 // Diabetes 2005. -Vol. 44.-P. 1249-1258.

190. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. 2008. - Vol.317. - P.703-713.

191. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complication of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000. - Vol.21. -P.405-411.

192. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Sulfonylurea inadequacy. Efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57) // Diabetes Care. 2002. -Vol. 25.-P. 330-336.

193. Ura N. The mechanisms of insulin sensitivity improving effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor / N.Ura, K.Higashiura, K.Shimamoto // Immunopharmacology. 1999. - Vol. 44. - P. 153-159.

194. Vallance P. Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man / P.Vallance, J.Collier, S.Moncada // Lancet. 1999. -Vol. 2.-P. 997-1000.

195. Vanhoutte P.M. Endothelial function in hypertension / P.M.Vanhoutte // Journal of Hypertension. 2006. - Vol.14. - Suppl. - P.S83-S93.

196. Vaughan D.E. Endothelial function, fibrinolisis, and angiotensin converting enzyme inhibition / D.E.Vaughan // Clin Cardiol. 2007. - Vol. 20. - P. 3437.

197. Vehkavaara.S. Insulin therapy improves endothelial function in type 2 diabetes / S.Vehkavaara, S.Makimattila, A.Schlenzka et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol. 34. - P. 146-154.

198. Verdecchia P. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension / P.Verdecchia, C.Porcelatti, G.Schilattci et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 24. - P. 793-801.

199. Verhaar M.C. Nifedipine improves endothelial function in hyperhplesterolemia, independently of an effect on blood pressure or plasma lipids / M.C.Verhaar, M.L.H.Honing, T. Van Dam et al. // Cardiovasc Res. -1999. Vol.42. - P.752-760.

200. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review / R.A.Vogel // Clin Cardiol 2007. Vol. 20. - P. 426-432.

201. Watts G.F. Dyslipoproteinaemia and hyperoxidative stress in pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus: A hypothesis / G.F.Watts, D.A.Playford // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 141. -Issue 1.-P. 17-30.

202. Wiemer G. Endothelial protection by converting enzyme inhibitors /G.Wiemer, B.A.Scholkens, W.Linz // Cardiovasc Res. 2004. - Vol. 28. - P. 166-172.

203. Wiemer G. Angiotensin converting enzyme inhibition alters nitric oxide and superoxide release in normotensive and hypertensive rates / G.Wiemer, W.Linz, S.Hatrik et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 30. - P. 1183-1190.

204. Williams S.B. Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus /S.B.Williams, J.A.Cusco, M.A.Roddy et al // J Am Coll Cardiol. 2006. - Vol.27. - P. 567-574.

205. Yamakado M. Clinical study on antiatherogenic properties of lacidipine in patients with essential hypertension / M.Yamakado, H.Shimomura, E.Maehata et al. // Eur. Meeting on Calcium Antagonists. Amsterdam 2008.

206. Zeiher A.M. Coronary atherosclerotic wall thickening and vascular reactivity in humans. Elevated high-density lipoprotein levels ameliorate abnormal vasoconstriction in early atherosclerosis / A.M.Zeiher, V.Schachlinger,

207. S.H.Hohloser et al. // Circulation. 2004. - Vol. 89. - P. 2525-2532.

208. Zenere B.M. Noninvasive detection of functional alteration of arterial wall in IDDM patients with and without microalbuminuria / B.M.Zenere, G.Arcaro, F.Saggiani et al. // Diabetes Care. 2005. - Vol. 18. - P. 975-982.

209. Van Zwieten P. Pharmacology of the dihydropyridine calcium antagonists: relationship between lipophilicity and pharmacodynamic responses /P.Van Zwieten, M. Pfaffendorf// Journal of Hypertens. 2003. - Vol.11. - P.S3-S8.

Оглавление диссертации Хадорич, Наталья Александровна :: 2008 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Хадорич, Наталья Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Хадорич, Наталья Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций