Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Паратиреоидэктомия как метод профилактики деструкции костей у больных вторичным гиперпаратиреозом.

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

003486276

САМОХВАЛОВА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

ПАРАТИРЕОИДЭКТОМИЯ КАК МЕТОД ПРОФИЛАКТИКИ ДЕСТРУКЦИИ КОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ ВТОРИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з ДЕК 2009

Санкт-Петербург 2009

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Росздрава.

Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент

Мазуренко Сергей Олегович доктор медицинских наук, профессор Романчишен Анатолий Филиппович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Обрезан Андрей Григорьевич доктор медицинских наук, профессор Майстренко Николай Анатольевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита диссертации состоится ^У»*^ 2009 года в / ^ часов на

заседании совета Д 212.232.60 по защите докторских и кандидатских диссертации при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199106, г.Санкт-Петербург, В.О., 21 линия, д. 8а, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им.М.Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9). Автореферат разослан « 2009 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент А.Н. Напалков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) - частое осложнение уремии, которое развивается уже на ранних стадиях почечной недостаточности. Хроническая природа почечной недостаточности способствует развитию и поддержанию ВГПТ у значительного числа больных как до начала заместительной почечной терапии, так и на диализе (Некачалов В.В., 2000, Druke Т., 1998, Kurokava К, Fukagava M., 1999, Ritz Е. et al., 1999). На фоне улучшения качества лечения продолжительность жизни больных на гемодиализе неуклонно увеличивается, однако, параллельно растет частота ВГПТ и тяжесть его скелетных проявлений (Reikes S.T., 2000). В настоящее время ВГПТ является одним из самых грозных осложнений, так как существенно снижает качество и продолжительность жизни больных, получающих заместительную почечную терапию (Llach F., Cobit J.W., 1988). ВГПТ развивается по разным данным у 15-75% больных на гемодиализе (Arnaud C.D., 1973; Slatopolsky Е., Llach F., 1999).

Остаются не вполне ясными вопросы в отношении начала и активности консервативной терапии ВГПТ. Основным методом профилактики и лечения ВГПТ пока остается применение активных метаболитов витамина Д. По современным представлениям, назначать эти препараты рекомендуется в случае повышения уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) до значений в два - три раза превышающих норму. Спорным остается вопрос о его суточной дозировке, которая, по мнению разных авторов, колеблется от 0,25 до 1 мкг и более (Дамбахер М.А., 1996; Рожинская Л.Я., 2000; Haussler M.R. et al., 1977; Kanis J.A., 1999). При этом нередко рекомендуются необоснованно большие дозы активных метаболитов витамина Д, что часто приводит к серьезным осложнениям в связи с развивающейся гиперкальцемией и гиперфосфатемией. Эффективность этого подхода ограничена быстрым развитием необратимой гиперплазии околощитовидных желез (ОЩЖ) и

появлением резистентности к витамину Д3 из-за уменьшения количества рецепторов к нему в ОЩЖ. Появляющаяся гиперфосфатемия, является независимым фактором, провоцирующим дальнейшее прогрессирование гиперпаратиреоза и его осложнений.

По литературным данным, при существующих современных терапевтических методах лечения необходимость в паратиреоидэктомии (ПТЭ) возникает у 5-10% пациентов после 10-15 лет течения хронической болезни почек и возрастает до 20% случаев после 16-20 лет уремии (Уа1Бика Н., Тотта§а У., 2006). Однако остается много нерешенных вопросов в отношении показаний и противопоказаний к хирургическому лечению больных вторичным гиперпаратиреозом, выбора объема хирургических вмешательств (субтотальная или тотальная ПТЭ) и послеоперационного ведения оперированных. Классическими показаниями к ПТЭ считаются: высокая гиперкальциемия и гиперфосфатемия, резистентные к терапии на фоне значительно повышенного уровня ПТГ, наличие костно-деструктивных изменений, кальцифилаксия. Эта рекомендация основана на необратимости гиперплазии, скелетных нарушений, высоком риске коронарных и сосудистых кальцификатов, потенциально влияющих на выживаемость пациентов. Эти клинические проявления ВГПТ, как правило, обнаруживаются в далеко зашедшей стадии болезни, когда правильнее уже говорить об очевидном переходе ВГПТ в третичный гиперпаратиреоз с автономным синтезом ПТГ и с бесперспективностью консервативного лечения. По-видимому, более раннее хирургическое лечение больных ВГПТ обеспечило бы более благоприятный прогноз и качество жизни пациентов.

Мало внимания уделяется и ведению больных в послеоперационном периоде. Нет четких рекомендаций, о том, как нужно проводить коррекцию гипокальциемии и возможного послеоперационного гипопаратиреоза, в какой дозе и как долго пациенты должны принимать препараты кальция, надо ли продолжать терапию активными метаболитами витамина Д.

Перечисленные нерешенные вопросы определяют актуальность настоящей диссертационной работы.

Цель работы: определить критерии оценки эффективности консервативной терапии и обосновать показания к хирургическому лечению пациентов ВГПТ до появления у них тяжелых скелетных осложнений.

Задачи исследования: 1 .Выяснить частоту ВГПТ у больных хронической болезнью почек до начала заместительной терапии и на фоне многолетнего лечения гемодиализом.

2.Исследовать эффективность и обосновать рациональную последовательность применения лучевых методов исследования в определении локализации ОЩЖ (ультразвуковое исследование, сцинтиграфия с радиофармпрепаратом) и в оценке тяжести скелетных проявлений ВГПТ (рентгенография, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия).

3.Провести дифференциальную диагностику вторичного и третичного гиперпаратиреоза для определения показаний к более раннему хирургическому лечению больных.

4.0ценить эффективность консервативной терапии ВГПТ и определить оптимальные сроки перехода к хирургическому лечению. 5.Сравнить динамику показателей минеральной плотности костной ткани (МПК) у больных с хронической болезнью почек при консервативной терапии и после хирургического лечения.

Научная новизна исследования. Изучены распространенность и тяжесть нарушения функции ОЩЖ в большой группе пациентов с терминальной почечной недостаточностью до начала гемодиализа и на фоне многолетнего лечения.

Прослежена закономерность прогрессирования ВГПТ на протяжении от додиализного этапа лечения этих больных до появления показаний к хирургическому лечению.

На основании клинических, рентгенологических и денситометрических методов исследования изучена распространенность скелетных осложнений ВГПТ.

На основе регулярного контроля гормональных показателей крови, биохимических маркеров минерального обмена и лучевых исследований костей большой группы больных, лечившихся гемодиализом, дана оценка состояния их костной ткани.

Определены критерии оценки эффективности консервативной терапии и хирургической коррекции ВГПТ. Оценена эффективность консервативной терапии и показана рациональность ранней хирургической коррекции ВГПТ до появления деструкции костей.

Практическая ценность работы. Доказана целесообразность дооперационной топической диагностики ОЩЖ в последовательности: сцинтиграфия с технетрилом, ультразвуковое исследование шеи.

Обоснованы показания и доказана эффективность более раннего хирургического лечения пациентов ВГПТ, до появления у них деструкции костей.

Разработаны подходы к послеоперационному ведению больных и исследована зависимость результатов послеоперационной реабилитации больных в зависимости от выраженности клинических проявлений ВГПТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. ВГПТ - частое и тяжелое осложнение хронической болезни почек, которое в дальнейшем приводит к развитию аденом ОЩЖ.

2.Рентгеновская двухэнергетическая денситометрия костей - информативный неинвазивный метод инструментальной диагностики скелетных осложнений при вторичном и третичном гиперпаратиреозе.

3.Профилактика деструкции костей является основным показанием к раннему проведению паратиреоидэктомий.

4.Хирургическое лечение нормализует самочувствие, показатели минерального обмена и минеральной плотности костей.

Реализация и апробация результатов исследования. Результаты исследования применяются в лечебной работе отделений гемодиализа Ленинградской областной и Мариинской городской больниц. Полученные данные используются в преподавательской деятельности кафедры госпитальной хирургии с курсом травматологии и военно-полевой хирургии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии и кафедры терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 в журналах, рецензируемых ВАК. Основные материалы диссертации представлены на Российском конгрессе по остеопорозу (2003), на Международной нефрологической конференции (2003), на V Международной мультидисциплинарной конференции по заболеваниям щитовидной и околощитовидных желез (2008), на XVIII Российском симпозиуме с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (2009).

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 161 источник, из которых 13 отечественных и 148 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 15 таблицами и 23 рисунками.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование включены 285 больных (148 мужчин, 137 женщин), находившихся на лечении программным гемодиализом в отделениях гемодиализа Ленинградской области и Мариинской городской больницы в период с 2003 по 2009 год.

Средний возраст больных, получавших гемодиализ, был равен 46,8+6,2 года (минимальный - 16,3 года, максимальный - 76,2 года). Длительность

лечения к началу исследования составляла: до 1 года - 39 (13,7%) пациентов, от 1 года до 5 лет - 140 (49,1%) пациентов, более 5 лет - 106 (37,2%) пациентов, в среднем длительность лечения составила 6,9+3,7 года.

Лечение проводилось на аппаратах «искусственная почка» фирм Fresenius, Gambro, Nipro с применением бикарбонатного диализирующего раствора и системы очистки воды методом реверсивного осмоса фирмы Gambro. Режим гемодиализа у всех больных трехразовый, минимум 12 часов в неделю, диализ адекватный. Использовались капиллярные диализаторы мембранного типа из целлюлознодиацетатного волокна (фирмы Nipro) площадью 1,5; 1,9 и 2,1 м2. Содержание кальция в диализате составляло 1,75 ммоль/л.

Клиническое обследование больных проводили ежемесячно. Остеодистрофию диагностировали по отсутствию или степени болей в костях, как основного проявления всех вариантов ренальных остеодистрофий. Выраженность болевого синдрома оценивали в баллах. (Древаль A.B. с соавт., 1999).

У всех больных 1 раз в месяц измеряли концентрацию общего и ионизированного кальция, неорганического фосфата и активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Определение названных показателей производилось автоматическим биохимическим анализатором Hitachi 912. Нормой считали показатель щелочной фосфатазы до 270 ед., фосфора 0,81,48 ммоль/л, кальция ионизированного 1,0 -1,3 и общего 2,15-2,55 ммоль/л.

Определение ПТГ в сыворотке крови проводили перед началом заместительной почечной терапии и в дальнейшем 1 раз в три месяца. Забор крови проводили натощак, до проведения процедуры гемодиализа. Уровень ПТГ оценивали по интактной молекуле методом иммуноферментного анализа на приборе Immulite (норма 15,0-65,0 пг/мл). ВГПТ диагностировали при уровне интактного ПТГ более 300,0 пг/мл.

Рентгенографию костей у всех больных выполняли не реже одного раза в год. Изучали изменение костей кисти, тазобедренного сустава и поясничных

позвонков. Использовались рентгеновские аппараты Diagnost 56(PhiIips) и Prestilics (General Electric).

У всех больных при начале заместительной почечной терапии гемодиализом измеряли МПК и ежегодно потерю костной ткани оценивали методом денситометрии с использованием двойной рентгеновской абсорбциометрии (аппарат QDR-4500 Elite фирмы Hologic, USA) в рентгеновском отделении ЦМСЧ № 122. Оценивалась МПК поясничного отдела LI - L4, проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья. Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика остеопороза проводилась на основании Т-критерия: нормой считали значения, отклоняющиеся менее чем на 1 SD; отклонения от -1 SD до 2,5 SD расценивали как остеопению; отклонение более - 2,5 SD считали остеопорозом.

Топическая диагностика ОЩЖ осуществлялась с помощью ультразвукового исследования аппаратом Siemens Sonoline G60S с линейным датчиком 7,5 МГц и методом радиоизотопной сцинтиграфии с 99мТс-М1В1. Сцинтиграфия ОЩЖ проводилась в радиоизотопном отделении ЦМСЧ-122 (65% пациентов) и отделении радионуклидной диагностики больницы №31 (35% больных) с применением препарата 99ш Тс (технетрил) и гамма -счетчиков General Electric.

Всем больным ежегодно проводилось эхокардиографическое исследование аппаратом Siemens Sonoline G60S . Оценивали выраженность кальциноза, характеристики клапанов сердца. Внутрисердечный кальциноз условно разделяли по степеням: 1 ст.- кальциноз кольца, 2 ст.- кальциноз полулуний без гемодинамических нарушений, 3 ст.- гемодинамические нарушения из-за кальциноза створок или наличие капьцификатов.

Для подтверждения гиперплазии или аденомы ОЩЖ проводилось гистологическое исследование удаленных препаратов в

патологоанатомическом отделении Мариинской больницы и в Ленинградском Областном Патологоанатомическом Бюро.

Возможности специальных методов исследования оценивались с помощью четырехпольной таблицы (В.В. Власов, 1988).

Статистическая обработка данных была проведена с использованием стандартного пакета статистических программ («81аЙ8Йка 6,0»). Методы дескриптивной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (м). Межгрупповые различия при сравнении двух групп оценивали критерием Стьюдента и Манна-Уитни. При сравнении показателей при повторных исследованиях применяли парный 1с1-критерий Стьюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (отсутствие значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования. ВГПТ различной степени тяжести к началу заместительной почечной терапии был диагностирован у 195 (68,4%) человек на основании повышения уровня ПТГ в сыворотке крови. Среди них, легкий ВГПТ (ПТГ от 300,0 до 450,0 пг/мл) был отмечен у 55 (28,2%), средний (ПТГ от 450,0 до 800,0 пг/мл) - у 79 (40,5 %) и тяжелый (более 800,0 пг/мл) - у 61 (31,3 %) больного.

Отчетливая связь отмечена нами между длительностью заместительной почечной терапии и тяжестью ВГПТ. Среди больных со сроком лечения гемодиализом до 1 года (39 человек), ВГПТ был выявлен у 25 человек (64,1%). Все эти пациенты лечились консервативно. У пациентов, лечившихся гемодиализом от 1 года до 5 лет (140 человек), ВГПТ зарегистрирован у 86 человек (61,4%) и ПТЭ была выполнена 5 (5,8%) больным. Среди 106 пациентов, получавших заместительную почечную терапию более 5 лет, ВГПТ развился у 76 больных (71,7 %), 49-ти (64,4%) из этих пациентов потребовалось хирургическое лечение.

На основании выраженности клинических и биохимических проявлений ВГПТ были выделены три группы наблюдения:

Первая группа (55 человек) - больные легкой степенью ВГПТ, получающие консервативную терапию.

Вторая группа (79 человек) - пациенты средней степенью тяжести ВГПТ, имеющие высокий риск биомеханических проблем.

Третья группа (61 человек) - пациенты тяжелым ВГПТ, более половины из которых нуждались в хирургическом лечении, с высоким риском трансформации вторичного гиперпаратиреоза в третичный. Результаты клинического обследования представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Клинические проявления ВГПТ в группах.

Симптомы Степень ВГПТ

Легкая Средняя Тяжелая

Боли в костях 2 (3,6 %) 17(21,5%) 53 (86,8 %)

Переломы - 1(1,2%) 18 (29,5 %)

Кожный зуд 3 (5,4 %) 28 (35,4 %) 45 (73,8 %)

Специфическая походка - - 19(31,1 %)

Кальцификация - 7 (8,8 %) 30(49,1 %)

Результаты биохимического исследования крови: У пациентов первой и второй групп в течение первого года консервативной терапии уровень фосфора со средних цифр 2,7±0,3 ммоль/л в начале лечения, нормализовался до цифр 1,9±0,1 ммоль/л., а средний уровень кальция с 1,8±0,3 ммоль/л вырос до 2,4±0,2 ммоль/л. У пациентов первой группы уровень щелочной фосфатазы составлял 93,1±4,9 у.ед., уровень ПТГ отмечался на средних цифрах 457,б±32,8 пг/мл. Через год консервативного лечения уровень щелочной фосфатазы составил 102,1±12,8 у.ед, уровень ПТГ снизился до 214,2±19,3 пг/мл. У пациентов второй группы уровни щелочной фосфатазы и ПТГ были достоверно выше, 157,0±16,2 у.ед. и 775,1±26,1 пг/мл (р<0,05)соответственно. Через год консервативной терапии уровень

щелочной фосфатазы практически не изменился 170,8±18,0 у.ед., средний уровень ПТГ в группе составил 487,0±25,5 пг/мл.

Изменение показателей минерального обмена в третьей группе были рассмотрены на примере пациентов, перенесших ПТЭ (Табл.2).

Таблица 2.

Динамика биохимических показателей до и после хирургического лечения у

пациентов 3 группы.

Показатели До операции Через 1 месяц Через 3 месяца Через 6 месяцев Через 1год

Кальций общий ммоль/л 2,8±0,1 1,9±0,2 2,0±0,2 2,0±0,2 2,1±0,2

Кальций иониз. ммоль/л 1,6±0,1 1,0±0,1 1,2±0,1 1,2±0,1 1,3±0,1

Фосфатаза щелочная ед./л 1395,0±25,7 811,0±20,7 668,0±14,3 778,0±22,3 639,0±21,3

Фосфор ммоль/л 2,9±0,2 1,6±0,4 1,5±0,3 1,6±0,3 1,6±0,3

Паратгормон, пг/мл 1552,9±38,8 275,0±17,7 220,0±12,9 270,0±19,8 454,0±21,6

Частота рентгенологических симптомов остеодистрофии неуклонно увеличивалась по мере нарастания выраженности ВГПТ (Таблица 3).

Таблица 3.

Частота рентгенологических симптомов остеопороза у пациентов с ВГПТ

Рентгенологические Степень ВГПТ

признаки Легкая Средняя Тяжелая

остеопороза

Краевая резорбция 2(3,6%) 28(35,4%) 53(86,8%)

Кистозное 0 7 (8,8%) 19(31,1%)

перерождение

Деформация костей 0 6(7,6%) 27 (44,2%)

Переломы 0 1 (1,2%) 18(29,5%)

Кальцификаты 0 7(8,8%) 29(47,5%)

При анализе данных денситометрии дефицит МПК был обнаружен в предплечье у 125 (66,1%) пациентов (из них 45больных (36,0%) имели остеопороз), в Ь1-Ь4 у 87 (46,0%) больных (остеопороз у 18 человек (20,7%))

и в проксимальном отделе бедра у 129 (68,2%) больных (остеопороз у 24 (18,6%) пациентов).

Всем пациентам повторно, через год после первичного исследования, проводили повторную денситометрию.

В подгруппе больных ВГПТ, не получающих альфакальцидол (100 человек), отмечено снижение МПК в среднем на 3,3% в костях предплечья, на 3,9 % в поясничном отделе позвоночника и на 4,6 % в костях бедра. В подгруппе больных ВГПТ, получавших лечение альфакальцидолом (95человек), отмечена прибавка МПК в поясничном отделе позвоночника в среднем на 6,4%, в костях предплечья в среднем на 1,9 %, в костях бедра в среднем 4,5%. Отмечено, что труднее всего было добиться прибавки МПК предплечья у пациентов с высокими показателями концентрации ПТГ в сыворотке крови. Применение альфакальцидола, даже в небольших дозах, было практически невозможно из-за гиперфосфатемии и гиперкальциемии, перманентно присутствующих у этих больных. Эти пациенты в последующем составили группу больных, которым была выполнена ПТЭ.

Внутрисердечный кальциноз выявлен у 143 (73,3%) пациентов ВГПТ, в том числе - кальциноз 1 ст. выявлен у 20 (13,9 %) пациентов, кальциноз 2 ст. у 103 (72,0%) пациентов и кальциноз 3 ст. был выявлен у 20 (13,9 %) больных, все больные кальцинозом 3 ст. имели выраженный ВГПТ.

Топическая диагностика аденом ОЩЖ с помощью сцинтиграфии радиофармпрепаратом 99т Тс (технетрил) для решения вопроса о выборе хирургического доступа нами была выполнена 44 пациентам. Чувствительность метода оказалась выше, чем при ультразвуковом исследовании и составила 87,7 %.

При выполнении сонографического исследования обычно мы обнаруживали не более двух ОЩЖ.

Одна гиперплазированная ОЩЖ была выявлена при сонографии у 25 из оперированных пациентов (46,3%), 2 железы у 17 пациентов (31,5%), 3 ОЩЖ

- у 1 больной (1,8%). Выявление гиперплазированных ОЩЖ при еонографии является поздним методом топической диагностики, чаще всего уже при трансформации ВГПТ в третичный. Рациональным, по нашему мнению, является выполнение сцинтиграфии ОЩЖ, а по ее результатам, более прицельно, локализовать при еонографии гиперплазированные ОЩЖ или паратиреоаденомы.

На основании послеоперационных морфологических данных проведено ретроспективное изучение дооперационных критериев дифференциальной диагностики перехода ВГПТ в третичный, для определения более ранних показаний для хирургического лечения. Среди всех оперированных пациентов аденома хотя бы одной из удаленных ОЩЖ была выявлена у 31 пациента (57,4 %).

Срок пребывания на диализе более 5 лет, уровень ПТГ более 1000 пг/мл, увеличение фосфорно-кальциевого произведения более 5,5, постоянная гиперфосфатемия, нарастание в динамике уровня щелочной фосфатазы - все это является совокупностью лабораторных признаков трансформации ВГПТ в третичный гиперпаратиреоз. Так же выявление ОЩЖ размером более 1,0 см при еонографии говорят о переходе гиперплазии в аденоматоз.

После года консервативной терапии у 50 (37,3%) из 134 пациентов, имевших легкую и среднюю степень ВГПТ, выявлено снижение уровней ПТГ, нарастание показателей минеральной плотности костей. В случаях тяжелого ВГПТ, когда консервативная терапия не приносит желаемого эффекта или становится противопоказанной из-за развивающейся гиперфосфатемии и гиперкальциемии, необходимо было решать вопрос о хирургическом лечении, а прогрессирование остеопороза являлось одним из важных аргументов в пользу выполнения операции.

Исходя из опыта оценки минеральной плотности костной ткани, сравнительного ультразвукового исследования ОЩЖ, результатов консервативного лечения 195 больных ВГПТ, нами были внесены

следующие уточнения в обоснование показаний к хирургическому лечению и прооперированы 54(27,7%) пациента:

1. Потеря костной ткани по результатам денситометрии до 10-12% за год или суммарно более 30%, в сочетании с уровнем ПТГ более 1000 пг/мл и отсутствием результата консервативной терапии на показатели минерального обмена в течение года, или же невозможность консервативной терапии вследствие стойкой гиперкальцийемии и гиперфосфатемии - является показанием к хирургическому лечению ВГПТ.

2. Отсутствие у пациентов с ВГПТ при ультразвуковом исследовании верифицированных ОЩЖ не является противопоказанием к хирургическому лечению при наличии других показаний к ПТЭ. В целях получения более достоверной информации о наличии, расположении и количестве гиперплазированных или аденоматозных ОЩЖ, все пациентам с тяжелым ВГПТ показано дооперационное проведение сцинтиграфии с 99мТс-М1В1.

В группе из 54 пациентов, перенесших резекцию ОЩЖ, отмечено нарастание показателей МПК. Показатели МПК за первый год после паратиреоидэктомии увеличились в среднем на 12,9 + 6,8 % в поясничном отделе позвоночника и 7,8+2,6 в периферических отделах скелета (Табл. 4).

Таблица 4.

Изменение МПК за год после паратиреоидэктомии.

Отдел скелета Средние значения, % Пределы, %

Предплечье +7,8+2,6 +3,0 +11,8

Ы-Ь4 +12,9+6,8 +1,6 +25,1

Бедро +7,9+2,2 +5,8 +12,3

Рецидив заболевания (возобновление гиперпаратиреоза не ранее, чем через 6 месяцев после операции) отмечен у пяти больных (9,2%).

Одним из показаний к ПТЭ по рекомендации Европейской ассоциации нефрологов является наличие у пациента биомеханических проблем (переломов, разрывов сухожилий). В группе из 21 такого пациента мы

отмечали в сравнении с группой пациентов, оперированных без биомеханических проблем (33 пациента), до ПТЭ много выше уровни ПТГ (1835,0±32,4 пг/мл против 1240,0±24,0 пг/мл (р<0,05)) и щелочной фосфатазы (755,0±14,0 ед. против 522,0±12,0 ед.) (р<0,05)), большую потерю МПК (4550% против 30-40%) (р<0,05). После операции у них наблюдалось более медленное восстановление всех этих показателей.

Наличие у пациентов биомеханических проблем на фоне выраженной гиперплазии ОЩЖ или симптомов возможной трансформации вторичного гиперпаратиреоза в третичный по данным ультразвуковых и/или радиоизотопных исследований мы сочли уже поздними критериями для обоснования необходимости хирургического лечения.

На основании полученных при проведении настоящего исследования данных, был разработан следующий алгоритм ведения больных ВГПТ в послеоперационном периоде.

1. Биохимический анализ крови с исследованием уровня общего кальция и фосфора, щелочной фосфатазы и ПТГ выполнялся в 1-е, 3-й и 14-е сутки после операции.

2. Назначение препаратов кальция с первых суток после операции в зависимости от выраженности гипокапьциемии после операции.

3. Назначение витамина Дз при сохранении высокого уровня ПТГ и длительно сохраняющейся гипокальциемии.

После экстирпации гиперфункционирующих паратиреоаденом наблюдалась нормализация уровня ПТГ у 46 (86,8 %) пациентов. Гипокальциемия наблюдалась у 51,6 % пациентов, имеющих переломы в анамнезе. Уровень кальция снижался в среднем до 1,8±0,1 ммоль/л .

Катамнез прослежен у 51 (91,1%) пациента. В группе из 20 пациентов, сроком наблюдения более 3-х лет - отмечена нормализация всех биохимических и клинических признаков ВГПТ, полное восстановление показателей МПК. У одного больного на шестом году после операции и у

двух больных на девятом году после ПТЭ рецидивировали лабораторные признаки ВГПТ.

У 31 пациента, сроком наблюдения менее 3-х лет, рецидивов заболевания не выявлено. Биохимические показатели сохранялись в корректных пределах. Умеренно повышенные уровни ПТГ у шести из этих пациентов корригировались консервативной терапией. Восстановление МПК до уровня возрастной нормы достигнуто у 15 (48,3%) пациентов, у остальных произошло нарастание костной массы на 8,7+1,3 %.

ВЫВОДЫ.

1. ВГПТ наблюдается у каждого третьего пациента, страдающего хронической почечной недостаточностью и получающего заместительную почечную терапию гемодиализом. У каждого четвёртого больного имеет место тяжёлая форма ВГПТ, что в дальнейшем приводит к развитию аденом ОЩЖ, то есть третичному гиперпаратиреозу.

2. Более рациональной последовательностью локализующей диагностики наиболее активно функционирующих ОЩЖ и аденом ОЩЖ у больных вторичным и третичным гиперпаратиреозом является применение сцинтиграфии с 99мТс-М1В1 с последующим уточнением локализации ультразвуковым исследованием.

3. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия является ценным, неинвазивным методом оценки состояния костной ткани и состоятельности консервативной терапии у больных, получавших лечение гемодиализом, позволяющим количественно оценивать потерю МПК, а также ее прибавку на фоне фармакологического и/или после хирургического лечения ВГПТ.

4. Назначение альфакальцидола оказывает положительное влияние на показатели МПК, а эффективность его применения зависит от дозы, продолжительности лечения и степени выраженности ВГПТ. В случаях тяжелого ВГПТ, когда использование альфакальцидола не приносит желаемого эффекта или становится противопоказанным из-за развивающейся

гиперфосфатемии и гиперкальциемии, необходимо решать вопрос о хирургическом лечении.

5. Основным аргументом, определявшим необходимости более раннего хирургического лечения пациентов ВГПТ, является профилактика биомеханических проблем (множественных переломов костей) и трансформации ВГПТ в третичный. Хирургическое лечение является эффективным и безопасным методом лечения, который нормализует самочувствие больных, показатели минерального обмена и плотности костей. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациенты, страдающие хронической болезнью почек, являются группой риска развития ВГПТ, а у пациентов, получающих заместительную почечную терапию более 5 лет, резко увеличивается риск трансформации ВГПТ в третичный.

2. Отсутствие у пациентов с ВГПТ при ультразвуковом исследовании верифицированных ОЩЖ не является противопоказанием к хирургическому лечению при наличии других показаний к паратиреоидэктомии.

3. Больных хронической болезнью почек, осложненной ВГПТ с потерей костной массы более 30%, лучше оперировать до появления у них биомеханических нарушений в виде переломов костей.

4. Все больные, перенесшие ПТЭ, нуждаются в назначении препаратов кальция, доза и длительность применения которых зависит от тяжести гиперпаратиреоза. Назначение препаратов активной формы ДЗ индивидуально, в зависимости от уровня ПТГ и степени гипокальциемии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Samohvalova N.A. Bone mineral density in adult patients with end-stage renal disease before the start of dialysis. / Mazurenko S.O., Enkin A.A., Mazurenko O.H., Samohvalova N.A. // Bone. -2003. -Vol. 32. - N. 5 (Supplement).- S.125-S.126.

2. Самохвалова Н.А.Влияние резекции паращитовидных желез на показатели минеральной плотности костной ткани у больных страдающих хронической почечной недостаточностью. / С.О. Мазуренко, A.C. Гурков, А.Н. Шишкин, Б.И. Челноков, П.Ф. Карпенко, A.A. Енькин, H.A. Самохвалова. // Нефрология. - 2004. - Т.8 (прил. 2). - С. 204.

3. Самохвалова H.A. Альфакальцидол в лечении остеопенических состояний у больных, получающих длительное лечение гемодиализом / С.О.Мазуренко, А.Н.Шишкин, А.А.Енькин, H.A.Самохвалова, А.С.Гурков, К.М.Гринев, Т.М.Ивашкина, Г.Р.Сагитова. // Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2007. - Серия 11.- Выпуск 2,- С.44-49.

4.Самохвалова H.A. Вторичный гиперпаратиреоз: частота, клинические проявления, лечение. / Н.А.Самохвалова, А.Ф.Романчишен, Р.П.Герасимчук, К.М.Гринев, А.Ю.Земченков // Вестник хирургии им.Грекова. -2007. - Т. 116 - №5- С.78-81.

5. Самохвалова Н.А.Распространенность и факторы риска остеопенических состояний у больных с хронической болезнью почек. /А.А.Енькин, К.М.Гринев, О.Г.Мазуренко, О.А.Герасимова, Н.А.Самохвалова, А.А.Борзенков, И.В.Тарасов, Е.В.СеменоваУ/Актуальные вопросы клинической медицины. Сборник научных трудов Ленинградской областной клинической больницы. - 2008. - Т. 2. - С 271-283.

6. Самохвалова H.A. Паратиреоидэктомия как метод профилактики деструкции костей у больных вторичным гиперпаратиреозом. / Н.А.Самохвалова, А.Ф.Романчишен // Материалы XVIII Российского симпозиума с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии», Ижевск. - 2009.- С.226-228.

7. Самохвалова H.A. Вторичный гиперпаратиреоз. Паратиреоидэктомия как метод профилактики деструкции костей у больных вторичным гиперпаратиреозом./ А.Ф.Романчишен. Хирургия щитовидной и околощитовидной желез. СПб.: «Вести», 2009. - С.434-460.

ЛР № 020365

Подписано в печать 09.11.2009 г. Заказ № 1597 Формат бумаги 60x84/16. Тираж 100 экз. усл. п.л.1,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3

Актуальность проблемы.

ВГПТ - частое осложнение уремии. Хроническая природа почечной недостаточности способствует развитию и поддержанию ВГПТ у значительного числа больных как до начала заместительной почечной терапии, так и на диализе (Некачалов В.В., 2000, Drnke Т., 1998, Kurokava К, Fukagava М., 1999, Ritz Е. et al., 1999). Последнее иллюстрируется тем фактом, что на фоне длительной диализной терапии 20% больных (Ritz Е., 1995) требуется паратиреоидэктомия. Сейчас очевидно, что ВГПТ развивается уже на ранних стадиях прогрессирующей почечной недостаточности. Ему принадлежит ведущая роль в патогенезе ренальных остеодистрофий и сердечно-сосудистых осложнений.

На фоне улучшения качества лечения продолжительность жизни больных на гемодиализе неуклонно увеличивается, однако параллельно растет частота ВГПТ и тяжесть его скелетных проявлений (Reikes S.T., 2000). В настоящее время ВГПТ является одним из самых грозных осложнений, так как существенно снижает качество и продолжительность жизни больных, получающих заместительную почечную терапию (Llach F., Cobit J.W., 1988). ВГПТ развивается по разным данным у 15-75% больных на гемодиализе (Arnaud C.D., 1973; Slatopolsky Е., Llach F., 1999). Значительный разброс данных в литературе демонстрирует неизученность эпидемиологии, закономерностей прогрессирования и лечения этого заболевания.

Остаются неясными вопросы в отношении начала и активности консервативной терапии ВГПТ. Основным методом профилактики и лечения ВГПТ пока остается применение активных метаболитов витамина Д. По современным представлениям, назначать эти препараты рекомендуется в случае повышения уровня паратиреоидного гормона до значений в два - три раза превышающих норму. Спорным остается вопрос о его суточной дозировке, которая, по мнению разных авторов, колеблется от 0,25 до 1 мкг и более (Дамбахер М.А., 1996; Рожинская Л.Я., 2000; Haussler M.R. et al., 1977; Kanis J.A., 1999). При этом нередко рекомендуются необоснованно большие дозы активных метаболитов витамина Д, что часто приводит к серьезным осложнениям в связи с развивающейся гиперкальциемией и гиперфосфатемией. Эффективность этого подхода ограничена быстрым развитием необратимой гиперплазии ОЩЖ и появлением резистентности к витамину Дз из-за уменьшения количества рецепторов к нему в ОЩЖ. Появляющаяся гиперфосфатемия, является независимым фактором, провоцирующим дальнейшее прогрессирование гиперпаратиреоза и его осложнений.

По литературным данным, при существующих современных терапевтических методах лечения необходимость в паратиреоидэктомии возникает у 5-10% пациентов после 10-15 лет течения хронической почечной недостаточности и возрастает до 20% случаев после 16-20* лет уремии (Yatsuka Н., Tominaga Y., 2006). Однако остается много неясных вопросов в отношении показаний и противопоказаний к хирургическому лечению больных ВГПТ, выбора объема хирургических вмешательств (субтотальная или тотальная паратиреоидэктомия) и послеоперационного ведения оперированных. Классическими показаниями к паратиреоидэктомии считаются: высокая гиперкальциемия и гиперфосфатемия, резистентные к терапии на фоне значительно повышенного уровня паратиреоидного гормона, наличие костно-деструктивных изменений, кальцифилаксия. Эта рекомендация основана на необратимости гиперплазии, скелетных нарушений, высоком риске коронарных и сосудистых кальцификатов, потенциально влияющих на выживаемость пациентов. Эти клинические проявления ВГПТ, как правило, обнаруживаются в далеко зашедшей стадии болезни, когда правильнее уже говорить об очевидном переходе ВГПТ в третичный гиперпаратиреоз с автономным синтезом паратиреоидного гормона и с бесперспективностью консервативного лечения.

По-видимому, более раннее хирургическое лечение больных ВГПТ обеспечило бы более благоприятный прогноз и качество жизни пациентов.

Мало внимания уделяется и ведению больных в послеоперационном периоде. Нет четких рекомендаций, о том, как нужно проводить коррекцию гипокальциемии и возможного послеоперационного гипопаратиреоза, в какой дозе и как долго пациенты должны принимать препараты кальция, надо ли продолжать терапию активными метаболитами витамина Д.

Перечисленные нерешенные вопросы определяют актуальность настоящей диссертационной работы.

Цель работы: определить критерии оценки эффективности консервативной терапии и обосновать показания к хирургическому лечению пациентов ВГПТ до появления у них тяжелых скелетных осложнений.

Задачи исследования

1. Выяснить частоту ВГПТ у больных терминальной почечной недостаточностью до начала заместительной терапии и на фоне многолетнего лечения гемодиализом.

2. Исследовать эффективность и обосновать рациональную последовательность применения лучевых методов исследования в определении локализации ОЩЖ (ультразвуковое исследование, сцинтиграфия с радиоактивным технецием) и в оценке тяжести скелетных проявлений ВГПТ (рентгенография, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия).

3. Провести дифференциальную диагностику вторичного и третичного гиперпаратиреоза для определения показаний к более раннему хирургическому лечению больных.

4. Оценить эффективность консервативной терапии ВГПТ и определить оптимальные сроки хирургического лечения.

5. Сравнить динамику показателей минеральной плотности костной ткани у больных хронической почечной недостаточностью при консервативной терапии и после хирургического лечения.

Научная новизна исследования.

Изучены распространенность и тяжесть нарушений функции ОЩЖ в большой группе пациентов терминальной почечной недостаточностью до начала гемодиализа и на фоне многолетнего лечения.

Прослежена закономерность прогрессирования ВГПТ на протяжении наблюдения от додиализного этапа лечения больных хронической почечной недостаточностью до появления показаний к хирургическому лечению.

На основании клинических, рентгенологических и денситометрических методов исследования изучена распространенность скелетных осложнений ВГПТ.

С помощью регулярного контроля гормональных показателей крови, биохимических маркеров минерального обмена и лучевых исследований костей большой группы больных хронической почечной недостаточностью, лечившихся гемодиализом, дана оценка состояния костной ткани.

Определены критерии оценки эффективности консервативной терапии и хирургической коррекции ВГПТ.

Оценена эффективность консервативной терапии и обоснованы показания к ранней хирургической коррекции ВГПТ, до появления деструкции костей.

Практическая ценность работы.

Доказана целесообразность дооперационной топической диагностики ОЩЖ в последовательности: сцинтиграфия с радиоактивным технецием, ультразвуковое исследование.

Обоснованы показания и доказана эффективность более раннего хирургического лечения пациентов ВГПТ, до появления у них деструкции костей.

Исследована зависимость результатов послеоперационной реабилитации больных от выраженности клинических проявлений ВГПТ.

Разработаны подходы к послеоперационному ведению больных в зависимости от выраженности клинических проявлений ВГПТ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ВГПТ — частое и тяжелое осложнение хронической почечной недостаточности, развивающееся у многих пациентов к началу заместительной почечной терапии, а через 5 и более лет - приводящее к развитию аденом ОЩЖ.

2. Сцинтиграфия шеи и средостения с радиоактивным технецием, ультразвуковое исследование, рентгеновская двухэнергетическая денситометрия костей - информативные неинвазивные методы инструментальной диагностики локализации ОЩЖ и скелетных осложнений при вторичном и третичном гиперпаратиреозе.

3. Основным показанием к раннему проведению паратиреоидэктомий является профилактика деструкции костей. Поздним показанием к выбору хирургического лечения является третичный гиперпаратиреоз.

4. Обоснованное хирургическое лечение нормализует самочувствие пациентов, показатели минерального обмена и минеральной плотности костей больных вторичным и третичным гиперпаратиреозом.

Реализация и апробация работы.

Результаты исследования применяются в лечебной работе отделений гемодиализа Ленинградской области и Мариинской городской больницы. Полученные данные используются в преподавательской деятельности кафедры госпитальной хирургии с курсом травматологии и военно-полевой хирургии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической

Медицинской Академии и кафедры терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе — 1 статья в журнале «Вестник хирургии им. И.И. Грекова» и 1 статья в журнале «Вестник Санкт-Петербургского Государственного Университета». Основные материалы диссертации представлены на Российском конгрессе по остеопорозу (2003), на Международной нефрологической конференции (2003), на V Международной мультидисциплинарной конференции по заболеваниям щитовидной и околощитовидных желез (2008), на XVIII Российском симпозиуме с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (2009).

выводы.

1. ВГПТ наблюдается у каждых двух из трех пациентов, страдающих хронической болезнью почек и получающих заместительную почечную терапию гемодиализом. У каждого четвёртого больного имеет место тяжёлая форма вторичного гиперпаратиреоза, что в дальнейшем приводит к развитию аденом околощитовидных желез, то есть третичному гиперпаратиреозу.

2. Более рациональной последовательностью локализующей диагностики наиболее активно функционирующих ОЩЖ и аденом ОЩЖ у больных вторичным и третичным гиперпаратиреозом является применение сцинтиграфии с 99мТс-М1В1 с последующим ультразвуковым исследованием.

3. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия является ценным, неинвазивным методом оценки состояния костной ткани и состоятельности консервативной терапии у больных, получавших лечение гемодиализом, позволяющим количественно оценивать потерю минеральной плотности костей, а также ее прибавку на фоне фармакологического и/или после хирургического лечения ВГПТ.

4. Назначение альфакальцидола оказывает положительное влияние на показатели минеральной плотности костей, а эффективность его применения зависит от дозы, продолжительности лечения и степени выраженности ВГПТ. В случаях тяжелого ВГПТ, когда использование альфакальцидола не приносит желаемого эффекта или становится противопоказанным из-за развивающейся гиперфосфатемии и гиперкальциемии, необходимо решать вопрос о хирургическом лечении, а прогрессирование остеопороза является одним из важных аргументов в пользу выполнения операции.

5. Основным аргументом, определявшим необходимости более раннего хирургического лечения пациентов вторичным гиперпаратиреозом, является профилактика биомеханических проблем (множественных переломов костей) и трансформации ВГПТ в третичный. Хирургическое лечение является эффективным и безопасным методом лечения, который нормализует самочувствие больных, показатели минерального обмена и плотности костей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациенты, страдающие хронической болезнью почек, являются группой риска развития ВГПТ, а у пациентов, получающих заместительную почечную терапию более 5 лет, резко увеличивается риск трансформации ВГПТ в третичный.

2. В виду низкой эффективности ультразвуковой диагностики для выявления гиперплазированных и аденоматозно измененных ОЩЖ, рекомендуется применять этот метод исследования после определения локализации с помощью сцинтиграфии. Если сцинтграфия недоступна, отсутствие у пациентов ВГПТ при ультразвуковом исследовании верифицированных ОЩЖ не является противопоказанием к хирургическому лечению при наличии других показаний к паратиреоидэктомии.

3. Отсутствие результата консервативной терапии на показатели минерального обмена у пациентов с уровнем паратиреоидного гормона более 1000 пг/мл в течение года, как то - потеря костной ткани по результатам денситометрии до 10-12% за год или суммарно более 30%, является показанием к хирургическому лечению вторичного гиперпаратиреоза.

4. Больных хронической болезнью почек, осложненной ВГПТ с потерей костной массы более 30%, лучше оперировать до появления у них биомеханических нарушений в виде переломов костей.

5. Все больные, перенесшие паратиреоидэктомию, нуждаются в назначении препаратов кальция, доза и длительность применения которых зависит от тяжести гипопаратиреоза. Назначение препаратов активной формы Д3 индивидуально, в зависимости от уровня паратиреоидного гормона и степени гипокальциемии.