Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности у женщих и методы комбинированной терапии

Семена, Инна Ивановна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности у женщих и методы комбинированной терапии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Семена, Инна Ивановна Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности у женщих и методы комбинированной терапии

На правах рукописи

СЕМЕНА Инна Ивановна

ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У ЖЕНЩИН И МЕТОДЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

14.00.11 - кожные и венерические болезни 14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург 2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ член-корреспондент РАМН профессор ЛОБЗИН Юрий Владимирович

доктор медицинских наук профессор САМЦОВ Алексей Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор ДАНИЛОВ Сергей Иванович

доктор медицинских наук профессор ЯКОВЛЕВ Алексей Авенирович

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова

Защита состоится 18 апреля 200S года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.01 в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова.

Автореферат разослан 12 марта 2005 года

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА доктор медицинских наук профессор ЛЯШЕНКО Юрий Иванович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования.

Проблема изучения и лечения кондилом в последние годы привлекает особое внимание в связи с резким ростом заболеваемости, значительной кон-тагиозностью и высоким онкогенным потенциалом возбудителя. По данным Минздрава России в 2001 г заболеваемость остроконечными кондиломами составила 30,3 на 100 000 населения. Достигнутые за последние годы успехи в изучении данного заболевания во многом связаны с применением высокочувствительных методов диагностики. Многочисленные исследования показали, что вызывающий их вирусы папилломы человека (Human papillomaviruses, HPV) широко циркулируют среди населения всех континентов (Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 2000; Башмакова М.В., Савичева A.M., 2002; Роговская СИ., 2003; Schiffman M.N., 1994; Kautsky L., 1997; Franco E.L., Rohan Т.Е., 1999).

К настоящему времени установлена ведущая роль папилломавирусов в патогенезе таких заболеваний, как рак шейки матки, аденокарцинома, рак влагалища, полового члена и т.д. (Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., 2003; Zur Housen Н., 1996; Chan P.K. et al., 1999, Yamashita T. Et al., 1999; Woodman СВ., Collins et al, 2001). В 1996 г. информационный бюллетень ВОЗ официально подтвердил, что одной из причин возникновения рака шейки матки является HPV. Не менее 95% неоплазий шейки матки содержат разновидности HPV, принадлежащие к т.н. типам высокого риска (HPV 16, HPV 18, HPV 31, HPV 33, HPV 45 и т.д.) (Аполихина ИА, 2003; Munoz N. et al., 1992; Bosch FX et al., 1993; Eluf-Neto J. et al., 1999; Rolon PA et al., 2000). Вместе с тем, HPV являются условно патогенными, и примерно в 10 - 20% выявляются у здоровых женщин (эпителий шейки матки без морфологических изменений) (Башмакова М.В., Савичева A.M.. 2002; Роговская СИ., 2003; De Sanjose S.M., 1992; Liaw K.L. et al., 1999; Hopman E.H. et al.. 2000).

До настоящего времени остаются дискуссионными некоторые вопросы клиники, диагностики и тактики лечения женщин, больных кондиломами

(Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., 2003; Аполихина И.А.. 2003; Роговская СИ., 2003). Отсутствуют четкие представления о влиянии поведенческих, социально-экономических и медицинских факторов на заболеваемость кондиломами (Роговская СИ.. 2003).

В связи с различным онкогенным потенциалом серотипов ВПЧ встает вопрос о необходимости идентификации ДНК вируса в тканях гениталий. Необходимо продолжить изучение клинико-лабораторных и иммунологических изменений при этом заболевании в зависимости от типа вызвавшего их па-пилломавируса и распространенности на половых органах.

Несмотря на то, что в современной научной литературе представлены различные подходы к лечению кондилом, ни один из методов не является 100% эффективным, т.к. при любом способе лечения наблюдаются частые рецидивы. (Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., 2003; Аполихина И.А., 2003; Роговская СИ., 2003; Новиков А.Г. и соавт., 2004). Поэтому для практического здравоохранения продолжает оставаться актуальной проблема разработки новых комбинированных способов лечения, сочетающих различные направления терапии.

Все выше изложенное и послужило основанием для данного исследования.

Цель исследования.

Целью настоящей работы явилось изучение клинико-иммунологических изменений при папилломавирусной инфекции у женщин и оценка эффективности метода комбинированной терапии с использованием индуктора интерферона.

Задачи исследования.

1. Установить удельный вес кондилом в структуре инфекций, передающихся преимущественно половым путем, выделив поведенческие, возрастные и социально-экономические особенности.

2. Определить тип HPY, включая вирус высокого онкогенного риска у женщин больных кондиломами.

3. Выявить особенности клинических проявлений и лабораторных данных при кондиломах в зависимости от типа папилломавируса и локализации кондилом на половых органах.

4. Оценить иммунологические сдвиги при кондиломах, учитывая тип папилломавируса и выраженность клинических проявлений.

5. Провести сравнительное изучение эффективности монотерапии жидким азотом и комбинированной схемы лечения кондилом с использованием криотерапии и индуктора интерферона.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ встречаемости кондилом среди женщин, посещающих амбулаторно врача-дерматовенеролога женской консультации г. Санкт-Петербурга, установлена их доля в структуре инфекций, передающихся преимущественно половым путем и сочетание с другими ИПППП, выделены возрастные и социальные особенности.

С использованием современных методов диагностики определены типы HPV, включая папилломавирус высокого онкогенного риска, у женщин больных кондиломами. Выполненные исследования позволили на современном уровне детализировать иммунологические изменения при кондиломах у женщин, учитывая тип папилломавируса и выраженность клинических проявлений. Установлено, что у всех пациенток больных кондиломами встречается повышение содержания общего сывороточного интерферона и понижение продукции интерферона лейкоцитами.

Основные положения, выносимые на защиту.

ими подвержена значительному влиянию повеленческих, социально-экономических и медицинских факторов.

2. У женщин, больных кондиломами, более чем в 40% случаев выявляются папилломавирусы высокого онкогенного риска.

3. Выраженность клинических проявлений и лабораторных изменений при кондиломах не зависит от типа папилломавируса и их распространенности на половых органах.

4. Повышение содержания общего сывороточного интерферона и понижение продукции а/р и 1 интерферона лейкоцитами встречается у 100% больных кондиломами.

5. В лечении кондилом эффективна комбинированная схема терапии, включающая индуктор интерферона и криотерапию.

Практическая ценность.

Учитывая результаты изучения интерферонового статуса при HPV инфекции, рекомендована новая схема комбинированной терапии кондилом, включающая индуктор интерферона и криотерапию. Обоснована необходимость проведения длительного динамического наблюдения за пациентками после проведения лечения с целью раннего выявления рецидивов и профилактики онкологических заболеваний, учитывая высокую встречаемость HPV высокого онкогенного риска.

Внедрение в практику.

Материалы исследований внедрены и применяются в практической работе врачей клиник кожных и венерических и инфекционных болезней Военно-медицинской академии им.С.М.Кирова, кожно-венерологического диспансера №1 г. Санкт-Петербурга и Женской консультации №16 Василеостровско-го района г.Санкт-Петербурга. Результаты работы используются в учебном процессе с ординаторами и слушателями факультета послевузовского и дополнительного образования Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация диссертационного материала.

Результаты клинических наблюдений и исследований доложены и обсуждены: на Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии» посвященной 125-летию со дня рождения проф. Н.К.Розенберга и 105-летию кафедры инфекционных болезней ВМедА, г.Санкт-Петербург (2001); на научной конференции с международным участием, «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее», г.Санкт-Петербург (2001); на научной конференции «Актуальные инфекции XXI века», посвященной 120-летию инфекционной больницы им.С.П.Боткина, г.Санкт-Петербург (2002); на XXXVII научно-практической конференции дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга (2002); на 1-ом съезде военных врачей медико-профилактического профиля Вооруженных Сил Российской Федерации, г.Санкт-Петербург (2002); на VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням, г.Санкт-Петербург (2002), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (2003) и на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» г.Санкт-Петербург (2004)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано четырнадцать работ.

Объем работы.

Диссертация включает следующие разделы и главы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы, посвященные результатам собственных клинических наблюдении и исследований, заключение, выводы и практические рекомендации, список литературы. Материал диссертации изложен на 136 листах машинописи, с учетом 77 таблиц и 8 рисунков; список литературы включает 190 названий работ отечественных и зарубежных исследователей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клиническое исследование и динамическое наблюдение проводилось в условиях клиники кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова и женской консультации №16 г.Санкт-Петербурга. Лабораторная диагностика осуществлялась в центральной клинико-диагностической лаборатории Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова; лаборатории микробиологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, г.Санкт-Петербурга; лаборатории иммунологии "ИммуноБио-Сервис", г.Санкт-Петербурга; клинической лаборатории кожно-венерологического диспансера №1 Василеостровского района, г.Санкт-Петербурга; лабораторного отделения Клинического центра передовых медицинских технологий, г.Санкт-Петербурга; лаборатории кафедры микробиологии Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова; лабораторного отделения Городского онкологического диспансера г.Санкт-Петербурга.

Исследование проводилось в период с сентября 2000 года по январь 2004 года. За указанный период общее число посещений за медицинской помощью к дерматологу женской консультации №16 составило 3653 случая, из них у 418 пациентов были выявлены кондиломы - 11,4%.

В групп) изучения было включено 82 женщины с множественными остроконечными кондиломами, расположенными либо только на наружных половых органах или с комбинированным поражением наружных половых органов и влагалища и отсутствием в анамнезе заболеваний вызванных ИПППП.

Все включенные в группу пациентки были обследованы на инфекции, передающиеся преимущественно половым путем. Тем пациенткам, у которых были выявлены помимо кондилом другие ИПППП, до начала обследования была проведена комплексная терапия, с использованием антибиотиков. Только после получения отрицательного контрольного результата на 4-5-ой неделе после лечения они были включены в группу для дальнейшего обследования и лечения по поводу кондилом.

Число пациентов с кондиломами в сочетании с различными ИПППП было следующим:

1. кондиломы - 30,5% от всех обследованных (25 чел);

2. кондиломы + хламидии - 23,2% (19 чел);

3. кондиломы + микоплазмы - 21,9% (18 чел);

4. кондиломы + уреаплазма - 24,4% (20 чел).

Наблюдение проводилось с момента выявления кондилом до конца лечения и в период 3-6 месяцев после лечения.

Наибольшее количество случаев заболевания кондиломами было зарегистрировано в возрастной фупш от 21 до 30 лет - 51 человек (62,2%), от 16' до 20 лет - 17 (20,7%) и от 31 года до 40 лет - 14 (17,1 %) (таблица 1.).

Таблица 1.

Распределения женщин с кондиломами по возрастным группам (п = 82)

Возраст обследуемых (годы)

16-20 21-30 31-40

Абс. % Абс. % Абс. %

17 20.7 51 62,2 14 17,1

У 44 человек произведено типирование папилломавируса для выявления вирусов папилломы человека низкого и высокого онкогенного риска. В

результате ) 19 человек (43,1%) выявлен папилломавирус высокого онкоген-ного риска. У 25 человек (56,9%) тип вируса дифференцировать не удалось

Все женщины проживали в Василеостровском районе города Санкт-Петербурга и наблюдались в одной женской консультации. Из всех обследованных: 30,5% женщин были замужем и 70.5% в период наблюдения в браке не состояли У 78% пациенток до начала обследования было несколько половых партнеров - 32 женщины имели 2-х партнеров и 32 больше двух. Все женщины достаточно регулярно посещали участкового гинеколога и проходили профилактические осмотры. В период обследования женщинам при каждом посещении проводились опрос жалоб, определение объективного ста-Tvca и гинекологический осмотр. Всем женщинам выполнена кольпоскопия шейки матки и цитологическое исследование эпителия цервикального канала с целью выявления атипичных клеток. В динамике проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза.

У 44 женщин проводилось исследование соскоба из цервикального канала на наличие зируса папилломы человека методом Hybrid Capture System II фирмы Abbott-Digene, США. В системе гибридной ловушки использовали РНК-ДНК гибридизацию в растворе с последующей «хвостовой» иммунологической реакцией между гибридом РНК пробы - ДНК мишени и специфическими антителами к этому гибриду. В «гибридной системе ловушки» - HCS II использовали РНК-пробы, комплементарные к полной геномной последовательности 13 канцерогенных типов ВПЧ и 5 типов ВПЧ низкого риска. Составлялись смеси - «коктейли» высокого и низкого риска соответственно. Каждый «коктейль» раздельно инкубировался с денатурированной (одноце-почечной) ДНК из клинического образца. Образующийся РНК-ДНК гибрид переносился в лунки микропанели, на которых были иммобилизированы мо-ноклональные антитела к РНК-ДНК гибрид). Антитела специфически распознавали гибрид, который прикреплялся к лунке панели. Уловленные таким образом РНК-ДНК гибриды затем вступают в реакцию с моноклональными антитепами к гибриду, меченными щелочном фосфатазои Избыток антител и

негибридизируемых молекул удаляли промыванием. В л\нки добавляли люминесцнр\юший с\бстрат диоксетан Если с\бстрат присоединяется к меченному щелочной фосфатазой конъюгап, то происходит испускание света. Эмиссию света измеряли с помощью люменометра. Количество света генерируется в пропорции к числ\ мишеней ДНК в образце. HCS II может определить и различить канцерогенные типы ВПЧ (16, 18, 31, 33, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59 и 68) и типы низкого риска (6,11,42,43 и 44). Аналитическая чувствительность системы - 0,2 пикограмма/мл (1000 копий генома ВПЧ). Учитывая клиническую необходимость обследования женщин с низкой степенью клеточной атипин, прибор устанавливался на определение 5000 копий ДНК/мл, т.е. на определение 1,0 пикограмма/мл.

В обязательном порядке выполнялся развернутый общий клинический анализ крови. Изучались такие показатели общего клинического анализа крови как:

- общее количество эритроцитов, средняя норма эритроцитов, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, среднее содержание гемоглобина в 1 эритроците, ширина распределения эритроцитов;

- гематокрит, гемоглобин;

- тромбоциты (общее количество), тромбокрит, средний объем тромбоцитов, ширина распределения тромбоцитов по объему;

- лейкоциты (общее количество), лимфоциты (абс. количество и %), моноциты (абс. количество н %), граиулоциты (абс. количество и %), сег-ментоядеоядерные нейтрофилы (%), палочкоядерные нейтрофилы (%), эозинофилы (%), базофилы (%);

- скорость оседания эритроцитов.

Для оценки иммунологических сдвигов, которые вызывает папиллома-вирусная инфекция, нами проведена оценка следующих иммунологических показателей:

- определение субпопуляций лимфоидных клеток:

• Т-лимфоциты (003+) абс. и %:

• В-лимфоциты (CDI9+) абс. и %;

• Т-хелперы (CD3+/CD4+) абс. и %:

• Т-супрессоры ЦТЛ (CD3+/CD8+) абс. и %;

• NK-клетки (CD3+/CD16+CD56+) абс. и %;

• отношение Т-хелперы/ Т-супрессоры (ЦТЛ) абс. и %.

- определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);

- анализ на фагоцитарную активность (с эритроцитами барана в качестве тест-объекта фагоцитоза):

• фагоцитарный показатель (% фагоцитирующих клеток);

• фагоцитарное число (среднее число поглощенных эритроцитов на 1 клетку).

- определение метаболической активности моноцитов (НСТ-тест);

- определение спонтанной миграции гранулоцитов и моноцитов;

- иммуноглобулины крови (Ig A, Ig М, Ig G);

- определение натуральной киллерной активности лимфоцитов крови (NKA);

- проведена оценка содержания общего сывороточного интерферона и продукция интерферона лейкоцитами in \ itro (а/В, у).

В 100% случаев выполнены исследования на маркеры гепатитов В и С, RW и Ф-50. У 17 женщин выполнен культуральный посев на хламидии, у 18 на микоплазмы и у 22 на уреаплазмы. У 72 женщин выполнено ПЦР на хла-мидии, у 68 на микоплазму и у 65 на уреаплазму. Параллельно проводилось исследование мазков из уретры и цервикального канала на клеточный состав для исключения заболеваемости трихомониазом, гонорей, гарднереллой и грибов рода Candida. У всех женщин в анамнезе не было заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса 1 и 2 типов.

Методы клинического анализа. В качестве рабочих документов в исследованиях использованы журналы учета дерматологических больных, медицинские карточки амбулаторных

больных. Обследование осуществлялось по схеме, предусматривающей оформление на больного специальной карты, где учитывались анамнез и клиника заболевания, результаты бактериологического и вирусологического обследования пациента.

Клиническое обследование включало в себя наблюдение за больными, сбор жалоб и их объективный осмотр, с внесением результатов в унифицированную блок - карту. В эту же карту вносились результаты лабораторных методов исследования (общеклинические, биохимические и иммунологические) и инструментальных методов обследования (кольпоскопии и ультразвукового исследования органов брюшной полости и малого таза).

Методы терапии.

В сравнении изучались две схемы терапии кондилом: Первая заключалась в местной монотерапни с использованием жидкого азота в качестве хладагента. Жидкий азот наносился на кондиломы с помощью ватного тампона через день.

Вторая заключалась в комбинации местного применения жидкого азота через день и двукратного внутривенного введения индуктора интерферона «Панавира».

Группы сравнения состояли из 22 человек каждая. Группы были сходны по возрасту, объему поражения кондиломами половых органов (кондиломы были на наружных половых органах и во влагалище). Включенные в группу сравнения не имели других заболеваний, передающихся преимущественно половым путем, и сопутствующей соматической патологии.

Помимо оценки клинической эффективности двух схем, которая заключалась в изучении субъективных ощущений пациентов, длительности терапии и отсутствии рецидивов в течение двух месяцев, всем женщинам проводилось изучение содержания общего сывороточного интерферона и продукции интерферона лейкоцитами in vitro (a/J3, у) до начала терапии и через 7-10 дней после лечения.

Криотерапия жидким азотом проводилась по общепринятой методике. Жидкий азот наносился через день с помощью ватного тампона на кондиломы. Время аппликации составляет 3-5 сек. Схема введения инд\ктора интерферона соответствовала рекомендациям фирмы производителя и заключалась в двукратном внутривенном введении 5 мл препарата с интервалом в 24 часа до начала курса криотерапии.

Статистические методы исследования.

Статистическая обработка результатов исследований, зафиксированных на индивидуальных блок - картах, проводилась с использованием персонального компьютера Pentium IV - 2,66 ГГц с операционной системой Windows ХР Home Edition SP2 в соответствии с общепринятыми методами вариационной статистики с использованием параметрических и непараметрических критериев (Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2000, Юнкеров В.И., 2000). Оценку статистической значимости показателей и различий оцениваемых выборок производили по критерию Стьюдента, Уилкоксона, а при использовании метода множественного сравнения критерий Краскела-Уоллиса при уровне значимости его р<0,05. Математическое обеспечение решения задач исследования проводилось с использованием пакета прикладных программ " Statistics * версия 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Наши исследования показали, что при обследовании 82-х женщин с кондиломами наружных половых органов и влагалища в возрасте от 16 до 40 лет выявлено, что большинство составили пациентки молодого возраста в возрасте от 21 до 30 лет - 51 человек (62,2%). На возраст от 16 до 20 лет пришлось 17обследованных (20,7%)и на 31 -40лет- 14(17,1%).

При изучении методом Hуbrid Capture II типа папилломавирусов у 44 человек, у 14 человек (43,1%) выявлен папилломавирус высокого онкогенно-

го риска, а у 25 человек (56,9%) тип вируса дифференцировать не )далось. Такой результат представляется нам особенно актуальным, так как свидетельствует о высокой пораженности женщин молодого возраста папиллома-вирусом высокой степени онкогенного риска. Полученные данные требуют от врачей-дерматовенерологов особой настороженности в этом вопросе, так как такие женщины нуждаются в длительном наблюдении после лечения не только у венерологов, но и гинекологов, с целью профилактики развития онкологических заболеваний. Одновременно, основываясь на итогах исследования, мы можем говорить о необходимости определения типа папилломавируса у всех пациентов больных кондиломами. При проведении анализа заболеваемости кондиломами среди женщин молодого возраста отмечено, что эта инфекция занимает значительное место в общей структуре обратившихся за медицинской помощью к врачу-дерматовенерологу. Среднее число посещений пациентов с кондиломами аногенитальной области ежегодно в среднем составляло 104 ± 6 человек. Таким образом, на пациентов с этим диагнозом ежегодно в среднем приходилось 11,46 ± 1,16% от всех посещений врача-дерматовенеролога. Материалы, полученные в результате пятилетнего исследования, также позволяют говорить и о том, что общее число пациентов с кондиломами достоверно в общей структуре, обращавшихся ежегодно к врачу-дерматовенерологу, статистически достоверно не отличалось и находилось примерно на одном уровне.

Общее количество пациентов, которые имели сочетание кондилом с другими ИПППП, составило 69,5% (с хламидиями - 23,2%, с микоплазмами -21,9%, с уреаплазмами - 24,4%) от общего числа обследованных. Доля пациентов, больных только кондиломами, составила в наших исследованиях 30%. Эти результаты говорят о том,, что врачи-дерматовенерологи не должны ограничиваться лечением только кондилом у обратившихся пациентов, а в обязательном порядке обследовать их и на другие ИПППП.

Получены статистически достоверные данные и о факторах риска. Среди больных кондиломами преобладали женщины, начавшие половую жизнь в

возрасте 18-20 лет (68,3%). начавшие ПОЛОВУЮ ЖИЗНь младше 17 лет и позже 21 гола составили 21,9% и 9,8%. Также отмечается статистически достоверное преобладание женщин с выявленным папилломавирусом высокого онко-генного риска, начавшие половую жизнь в возрасте 18 - 20 лет - 27,4,2%. Пациенток с HPV высокого онкогенного риска, начавших ПОЛОВУЮ ЖИЗНЬ младше 17 лет и старше 21 года было значительно меньше 11,4% и 4,5%. Хотя и здесь можно отметить, что категория женщин, начавших половую жизнь младше 17 лет, статистически значимо (р,0,05) преобладает над категорией женшин, начавших ПОЛОВУЮ жизнь в 21 год и старше.

Установлено превалирование среди обследованных женщин с длительностью половой жизни с момента первого сексуального контакта до момента обследования от 3 до 5 лет - 62,2% Женщины, у которых продолжительность половой жизни с момента первого сексуального контакта была меньше 2-х или больше 6 лет, составили по 17,1% в обеих группах. При проведении сравнительных исследований в группе женщин, у которых выявлен папилломави-рус высокой степени онкогенного риска, получены сходные результаты - пациенток с продолжительностью половой жизни с первого сексуального контакта от 3 до 5 лет было 22,7%.

Не выявлено различий между заболеваемостью кондиломами и количеством половых партнеров. Так в группе женщин больных кондиломами эти данные были следующими: пациентки, имевшие одного полового партнера составили 22%, двух партнеров - 39% и более двух - 39%. Вместе с тем, получены различия между общим количеством половых партнеров и заболеваемостью кондиломами, вызванными HPV высокого онкогенного риска: пациентки, имевшие одного полового партнера составили 9,1%, двух партнеров -13,6% и более двух - 20,5%. Пациенток имевших в анамнезе 2-х и более половых партнеров было достоверно больше (р<0,05).

Учитывая противоречивость литературных данных, был проведен анализ связи заболеваемости кондиломами с социальным статусом обследованных пациенток. Проанализированы такие показатели, как уровень образова-

ния, семейное положение и условия проживания. При анализе уровня образования установлено, что преобладают пациентки, имеющие высшее образование (46,3%) над студентками (22%). В наших исследованиях, среди пациенток, страдающих кондиломами, превалируют женщины, проживающие в отдельной квартире (53,6%). Пол женщин проживающих в общежитии и коммунальных квартирах составила 19,6% и 26,8% соответственно. Из числа женщин, страдающих кондиломами, достоверно чаще встречались незамужние женщины 69,5%. У 76.8% обследованных женщин не было детей. Доля женщин с выявленным HPV высокого онкогенного риска и не имеющих детей составила - 40,9%. Эти данные, на наш взгляд, представляют серьезную проблему для здравоохранения.

В группе пациенток с кондиломами, вызванными папилломавирусом высокого онкогенного риска, не установлено достоверного различия между числом женщин с поражением только наружных половых органов и с поражением, как наружных половых органов, так и влагалища. Сходные данные получены и при сравнении этих показателей в группе, где проведено изучение типа папилломавируса. Отсутствует корреляция между эрозией шейки матки и выявлением папилломавнрусов высокого онкогенного риска. Не выявлено этой связи и с распространенностью кондилом на половых органах.

Мы провели оценку изменений эритроцитов у пациентов с папиллома-вирусной инфекцией высокой степени онкогенного риска и недифференцированным папилломавирусом. Не выявлено достоверных изменений показателей состояния эритроцитов как у пациентов с папилломавирусами высокой степени онкогенного риска, так и недифференцированными папилломавиру-сами. Отмеченное увеличение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (у 6,7%) и среднего содержания гемоглобина в 1 эритроците (у 6,7%) у пациенток с HPV высокой степени онкогенного риска не является статистически значимым. Выявленное у пациенток с поражением кондиломами только наружных половых органов повышение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (9.8%), среднего содержания гемоглобина в 1 эритроците

(10.9%) и снижение ширины распределения эритроцитов (8.5%) не являются статистически значимыми. У женщин с поражением кондиломами влагалища и наружных половых органов так же отмечается незначительное превышение средней нормы эритроцитов (2,4%), средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (6,1%) и ширины распределения эритроцитов (3,6%).

Исследуя изменения эритроцитов у пациентов с различными типами папилломавирусов и различным распространением кондилом, нами параллельно изучены изменения гемоглобина и гематокрита. Также как и при изучении показателей эритроцитов, не выявлено изменений гематокрита и гемоглобина. Повышение гемоглобина у 2,3% пациентов с HPV высокой степенью онкогенного риска и снижение концентрации гемоглобина у 2,3% обследованных в группе с недифференцированным HPV не являются статистически значимыми. Концентрация гемоглобина выше границы нормы у 3,6% пациенток с поражением кондиломами наружных половых органов и понижение гемоглобина у 2,4% женщин с распространением кондилом во влагалище и на наружных половых органах не являются статистически достоверными.

Вместе с тем, отмечается незначительное повышение объема тромбоцитов как в группе с HPV высокой степенью онкогенного риска (у 9,1% обследованных), так и в группе с недифференцированным HPV (9,1%). Не выявлено изменений в скорости оседания эритроцитов, как у пациентов с папилло-мавирусами высокой степени онкогенного риска, так и с недифференцированным папилломавирусом.

Отмечая особую актуальность изменений показателей лейкоцитов при изучении вирусной инфекции, нами проведена оценка лейкоцитарной формулы у пациентов с различными типами папиломавирусов. Нами не выявлено отклонений общего количества лейкоцитов ни \ одного пациента. Из изменений в лейкоцитарной формуле, следует отметить достоверное повышение относительного количества моноцитов у 20.4% женщин с папилломавирусной инфекцией высокой степени онкогенного риска. Абсолютный показатель общего количества моноцитов повысился только у 9,1% обследованных, а \ ос-

тальных оставался в пределах нормы. У 4.5% обследованных пациенток с па-пилломавир\сами высокой степени онкогенного риска выявлено снижение абсолютного показателя лимфоцитов. При оценке изменений лейкоцитарной формулы при поражении только наружных половых органов у 7,2% обследованных женщин уменьшено абсолютное число лимфоцитов,у 8,5% повышено процентное содержание лимфоцитов, повышен абсолютный и относительный показатель моноцитов - 13,4% и 14.6% соответственно. Сходные изменения в лейкоцитарной формуле выявлены и в группе пациентов с поражением кондиломами, как влагалища, так и наружных половых органов. Здесь отмечается незначительное снижение абсолютного количества лимфоцитов (у 3,6% пациентов), рост относительного показателя лимфоцитов (у 8,5%), увеличение абсолютного и относительного числа моноцитов у 7,2% и 6,1% соответственно.

Нами не выявлено влияния папилломавирусов высокой степени онко-генного риска на изменения субпопуляций лимфоидных клеток, выходящие за пределы нормы. Оценивая результаты изменений фракций иммуноглобулинов у пациентов с различным типами папилломавирусов, можно отметить незначительные изменения IgG, которое не являются достоверными. Влияния HPV-инфекции на другие классы имуноглобулинов нами не выявлено. При изучении показателей спонтанной миграции гранулоцитов у пациентов с HPV высокой степени онкогенного риска, видно умеренное повышение этого показателя у 6,8% обследованных. Спонтанная миграция моноцитов превышала норму у 4,5% обследованных пациентов с HPV высокой степени онкогенного риска. Влияния различных типов папилломавирусов на метаболическую активность моноцитов не выявлено. Выявленное повышение этого показателя у 14,4% обследованных пациентов с HPV высокой степени онкогенного риска не носит статистически достоверного характера.

В результате исследования фагоцитарной активности у пациентов с па-пилломавирусной инфекцией высокой степени онкогенного риска выявлено повышение этого показателя. Процент фагоцктирующнх клеток был повышен

у 15,9% пациентов с HPV высоком степени онкогенного риска. Среднее число поглощенных эритроцитов на I клетку также было повышено у пациенток с папилломавирусом высокой степенью онкогенного риска - 25% обследован-ныхженщин.

Анализ изменений количества циркулирующих иммунных комплексов, которые происходят у пациентов с различными заболеваниями, является важным элементом диагностического поиска. Отмечается повышение количества пациентов HPV высокой степени онкогенного риска с увеличенным числом циркулирующих иммунных комплексов - 11,4%. Несколько больше было число пациентов с повышенным числом ЦИК в зависимости от объема поражения половых органов - 17,1% и 20,4% соответственно. Вместе с тем, это увеличение женщин с повышенным числом ЦИК не было статистически значимым. Нами получены данные об отсутствии влияния папилломавирусов различных типов на показатели натуральной киллерной активности лимфоцитов крови. У 36% обследованных женщин с HPV высокой степени онкогенно-го риска и 44% с недифференцированным HPV показатели натуральной кил-лерной активности лимфоцитов крови не выходили за пределы нормы.

Повышение содержания общего сывороточного интерферона выявлено у всех обследованных женщин с HPV высокой степени онкогенного риска и с недифференцированным папилломавирусом. В пределах нормы содержание общего сывороточного интерферона не было ни v одной обследованной пациентки. Так же не встречались случаи понижения этого показателя. Изменения продукции а/р и у интерферона лейкоцитами in vitro (10% крови в индукционной смеси) так же как и изменения содержания общего сывороточного интерферона, носили выраженный характер. Достоверное снижение продукции a/ß интерферона лейкоцитами было отмечено у 100% обследованных пациенток с HPV высокой степени онкогенного риска и 100% с недифференцированным HPV. Изменения продукции у интерферона ниже нормы было также отмечено у 100% пациенток с папилломавирусной инфекции высокой степени онкогенного риска.

Несмотря на то. что в литературе имеются данные об использовании комбинированных методов терапии, в ней отсутствуют сведенья об использовании в них нндукторов интерферона Предложенные комбинированные схемы достаточно дороги и требуют длительного применения одного из компонентов терапии. Предложенная нами схема комбинированной терапии кондилом использует индуктор интерферона отечественного производства и опирается на данные, полученные при изучении иммунологических отклонений, в частности на снижение как продукции а/В и у интерферона лейкоцитами in vitro, так и содержания общего сывороточного интерферона у большинства обследованных женщин с различными типами папилломавирусов Подводя итог изучению двух схем терапии кондилом, мы можем сделать некоторые выводы о большей эффективности предложенного нами комбинированной терапии с использованием индуктора интерферона и криотерапии, по сравнению с результатами монотерапии жидким азотом:

уменьшением числа процедур криотерапии при комбинированном методе по сравнению с монотерапией: в группе, где удаление проводилось только жидким азотом, число процедур составило 6±1, в случае же дополнительного использования индуктора интерферона этот показатель был равен -5± 1;

^ у 100% пациенток после комбинированной терапии выявлена отчетливая тенденция к понижению содержания общего сывороточного интерферона с 24,8±2,4 ME/мл до 22,1±2,3 ME/мл, при монотерапии 25,1±2,1 ME/мл до лечения и 24,4±2,8 ME/мл после; ^ у всех обследованных женщин после комбинированной терапии продукция о/р интерферона повысилась с 168,3±21,4 ME/мл до 197,6±28,8 ME/мл и у интерферон с 78,8±6,4 ME/мл до 82,4±3,5 ME/мл. После монотерапии не отмечено появления такой отчетливой тенденции к повышению: а/р интерферон с 171.2±29,2 ME/мл до 178.4±24.6 ME/мл, у интерферон с 74.4±4,8 МЕ/мл до 79.3±2.6 МЕ/мл:

стабильным отсутствием рецидивов в течение двух месяцев наблюдения в группе женщин, получавших комбинированную терапию.

Результаты достаточно эффективного применения в комплексной терапии кондилом индукторов интерферона, говорят о необходимости их более широкого применения в лечебной практике, особенно на этапе амбулаторной помощи.

Таким образом, полученные нами результаты и данные мировой литературы свидетельствуют значительной роли кондилом в практике врача-дерматовенеролога. Требуют от него дифференцированного подхода в лечении каждого пациента, с учетом факторов риска, клинико-лабораторных и иммунологических изменений. Анализ полученных результатов по выявлению HPV высокого онкогенного риска в значительном проценте случаев и клннико-иммунологических изменений свидетельствует в пользу необходимости длительного, динамического наблюдения за пациентами после лечения кондилом врачом-дерматовенерологом с целью ранней диагностики рецидивов и профилактике онкологических заболеваний.

ВЫВОДЫ

1. Кондиломы занимают значительное место среди инфекций, передающихся преимущественно половым путем - 11,46 ± 1,16% от всех обращений к врачу-дерматовенерологу женской консультации за год. На долю кондилом как монозаболевания приходится только 30,5%. сочетание их с другими ИПППП составляет 69,5% (с хламидиями - 23.2%, с микоплаз-мами - 21,9%; с уреаплазмами - 24,4%).

2. У женщин с кондиломами в 43,1% случаев выявляются папилломавиру-сы высокой степени онкогенного риска. Наибольшая заболеваемость кондиломами и максимальная встречаемость папилломавируса высокого онкогенного риска наблюдается у женщин в возрасте от 21 до 30 лет (62.2% и 57,9%).

3. У пациентов с кондиломами, вызванными папиллочавирусами высокой степени онкогенного риска, не отмечается значительных различии в клинических проявлениях и лабораторных данных по сравнению с кондиломами, вызванными другими типами этого вируса.

4. При кондиломах у женщин отмечается достоверное повышение содержания общего сывороточного интерферона и понижение продукции интерферона (alß, у) лейкоцитами.

5. Для лечения кондилом высокоэффективна комбинированная терапия с применением метода криотерапии и индуктора интерферона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении кондилом необходимо выполнять исследования для исключения сопутствующих инфекций, передающихся преимущественно половым путем.

2. В комплексную схему терапии кондилом может быть рекомендовано включение криотерапии и индуктора интерферона.

3. Учитывая возможность развития рецидивов, по окончании лечения кондилом женщины должны посещать врача не менее I года: первые три месяца - ежемесячно, далее не реже одного раза в три месяца.

4. При выявлении HPV высокого онкогенного риска наблюдение проводится пожизненно с контрольными осмотрами не реже одного раза в шесть месяцев. Цитологическое определение клеточных изменений и ДНК ВПЧ проводится первые два года наблюдения один раз в шесть месяцев, далее - ежегодно.

5. Для определения длительности диспансерно-динамического наблюдения и оценки риска развития онкологических заболеваний, у пациенток с кондиломами независимо от объема поражения должны проводиться исследования типа папилломавируса, включая разделение на папилломави-р\сы высокого и низкого онкогенного риска.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Семена И. И. Динамика изменения антител в крови у больных с мико-плазменной инфекцией // Матер. Всероссийской науч. конф. «Клинические перспективы в инфектологии» посвященной 125-летию со дня рождения проф. Н.К. Розенберга и 105-летию кафедры инфекционных болезней ВМедА, 17-18 октября 2001г.- СПб., 2001.- С. 172-173.

2. Семена И.И. Организация медицинского обеспечения инфекционных больных с поражениями кожи в условиях поликлиники //- там же.- С. 73.

3. Семена И.И. Эпидемиологическое значение изучения изменения титра специфических антител в крови при микоплазменной инфекции в условиях женской консультации // Научная конференция с международным участием, «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее». Под ред. проф. Огаркова П.И. и проф. Иванникова Ю.Г., Санкт-Петербург, 15-16 ноября 2001 г. Труды конференции.- СПб., 2001.-С. 223.

4. Семена И.И. Противоэпидемические мероприятия при инфекционных заболеваниях с поражениями кожи в условиях женской консультации II-там же.- С. 223.

5. Финогеев Ю.П.. Семена И.И. Дифференциальный диагноз инфекционных болезней с инфекциями, передающимися преимущественно половым путем // Актуальные инфекции XXI века. Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П.Боткина.- СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002.- С. 150-152.

6. Семена И.И. Некоторые клинико-лабораторные особенности папиллома-вирусной и микоплазменной микст-инфекции // XXXVII научно-практическая конференция дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга 21 мая 2002 г.- СПб., 2002.- С. 45.

7. Финогеев Ю.П.. Семена И.И. Синдром «первичный аффект - регионарный лимфаденит» и его клннико-эпидемиологическое значение // «Воен-

ная профилактическая медицина. Проблемы и перспективы.» 1-й съезд военных врачей медико-профилактического профиля Вооруженных Сил Российской Федерации. Санкт-Петербург, 26 - 28 ноября 2002г., Труды съезда.- СПб.. 2002.- С.279-280.

8. Семена И.И. Вирусные высыпания // Проблема инфекции в клинической медицине / Тезисы докладов VIII съезда итало-российского общества по инфекционным болезням, 5-6 декабря 2002 г.- СПб.. 2002.- С.304-305.

9. Семена И.И. Некоторые иммунологические изменения при кондиломах у женщин // «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» Тезисы докладов VI всероссийской научно-практической конференции посвященной 300-летию Санкт-Перебурга и 205-летию Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург, 22-23 апреля 2003 г.- СПб., 2003.- С. 277.

10. Семена И.И. Иммунологические сдвиги при папилломавирусной инфекции // VI Российский съезд инфекционистов / Материалы съезда.- СПб., ВМедА.- 2003.- С.346.

11. Семена И.И. Особенности течения заболевания кондиломами у женщин //- там же.- С.346.

12. Семена И.И. Показатели CD-лимфоцитов при кондиломах II- там же,-С346-347.

13. Семена И.И. Оценка содержания сывороточного интерферона и продукция интерферона лейкоцитами in vitro (u/p,y) у пациентов с различными типами папилломавирусов. // Узловые вопросы борьбы с инфекцией/Материалы конференции.- СПб, ВМедА.- 2004,- С.213.

14. Семена И.И. Оценка содержания общего сывороточного интерферона и продукция интерферона лейкоцитами in vitro у пациентов с кондиломами на фоне применения индуктора интерферона «Панавнр» //- там же.-С.213-214.

Подписано в печать ЛОЗ.ск. Формат 60x84'/,

Объем 1'/, пл._Тираж юо экз._Заказ № 217

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

2619

Оглавление диссертации Семена, Инна Ивановна :: 2005 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 .Материалы.

2.2.Методы исследований.

Глава 3. ВЫЯВЛЯЕМОСТЬ КОНДИЛОМ И ИХ СВЯЗЬ С ФАКТОРАМИ РИСКА У ПАЦИЕНТОК, ПОСЕЩАЮЩИХ

ЖЕНСКУЮ КОНСУЛЬТАЦИЮ.

3.1. Встречаемость кондилом среди женщин молодого возраста, посещающих женскую консультацию.

3.2. Анализ связи заболеваемости кондиломами с факторами риска

3.3. Взаимосвязь заболеваемости различными типами HPV с социальными факторами.

Глава 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ

КОНДИЛОМАХ У ЖЕНЩИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА.

4.1.Клинические показатели обследуемой группы женщин.

4.2. Показатели общего клинического анализа крови при инфицировании HPV.

4.3. Иммунологические показатели при инфицировании HPV.

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МОНОТЕРАПИИ И КОМБИНИРОВАННОЙ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

КОНДИЛОМ.

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Семена, Инна Ивановна, автореферат

Проблема изучения и лечения кондилом в последние годы привлекает особое внимание в связи с резким ростом заболеваемости, значительной контагиозиостыо и высоким онкогенным потенциалом возбудителя. По данным Минздрава России в 2001 г заболеваемость остроконечньгми кондиломами составила 30,3 на 100 000 населения. Достигнутые за последние годы успехи в изучении данного заболевания во многом связаны с применением высокочувствительных методов диагностики. Многочисленные исследования показали, что вызывающий их вирусы папилломы человека (Human papillomaviruses, HPV) широко циркулируют среди населения всех континентов (Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 2000; Башмакова М.В., Савичева A.M., 2002; Роговская С.И., 2003; Schiffman M.N., 1994; Kautsky L., 1997; Franco E.L., Rohan Т.Е., 1999).

К настоящему времени установлена ведущая роль папилломавирусов в патогенезе таких заболеваний, как рак шейки матки, аденокарцинома, рак влагалища, полового члена и т.д. (Коломиец JT.A., Уразова Л.Н., 2003; Zur Housen H., 1996; Chan P.K. et al., 1999; Yamashita T. Et al., 1999; Woodman C.B., Collins et al., 2001). В 1996 г. информационный бюллетень ВОЗ официально подтвердил, что одной из причин возникновения рака шейки матки является HPV. Не менее 95% неоплазий шейки матки содержат разновидности HPV, принадлежащие к т.н. типам высокого риска (HPV 16, HPV 18, HPV 31, HPV 33, HPV 45 и т.д.) (Аполихина И.А., 2003; Munoz N. et al., 1992; Bosch F.X. et al., 1993; Eluf-Neto J. et al., 1999; Rolon P.A. et al., 2000). Вместе с тем, HPV являются условно патогенными, и примерно в 10 - 20% выявляются у здоровых женщин (эпителий шейки матки без морфологических изменений) (Башмакова М.В., Савичева A.M., 2002; Роговская С.И., 2003; De Sanjose S.M., 1992; Liaw K.L. et al., 1999; Hopman E.H. et al., 2000).

До настоящего времени остаются дискуссионными некоторые вопросы клиники, диагностики и тактики лечения женщин, больных кондиломами (Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., 2003; Аполихина И.А., 2003; Роговская С.И., 2003). Отсутствуют четкие представления о влиянии поведенческих, социально-экономических и медицинских факторов на заболеваемость кондиломами (Роговская С.И., 2003). В связи с различным онкогенным потенциалом серотипов ВПЧ встает вопрос о необходимости идентификации ДНК вируса в тканях гениталий. Необходимо продолжить изучение клинико-лабораторных и иммунологических изменений при этом заболевании в зависимости от типа вызвавшего их папилломавируса и распространенности на половых органах.

Несмотря на то, что в современной научной литературе представлены различные подходы к лечению кондилом, ни один из методов не является 100% эффективным, т.к. при любом способе лечения наблюдаются частые рецидивы. (Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., 2003; Аполихина И.А., 2003; Роговская С.И., 2003; Новиков А.Г. и соавт., 2004). Поэтому для практического здравоохранения продолжает оставаться актуальной проблема разработки новых комбинированных способов лечения, сочетающих различные направления терапии.

Все выше изложенное и послужило основанием для данного исследования.

Цель исследования.

Задачи исследования.

1. Установить удельный вес кондилом в структуре инфекций, передающихся преимущественно половым путем, выделив поведепческие, возрастные и социально-экономические особенности.

2. Определить тип HPV, включая вирус высокого онкогенного риска у женщин больных кондиломами.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ встречаемости кондилом среди женщин, посещающих амбулаторно врача-дерматовенеролога женской консультации г.Санкт-Петербурга, установлена доля остроконечных кондилом в структуре инфекций, передающихся преимущественно половым путем и сочетание с другими Ш1111111, выделены возрастные и социальные особенности.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Кондиломы имеют значительный удельный вес в этиологической структуре инфекций, передающихся преимущественно половым путем, и почти в 70% случаев сочетаются с другими ИПППП. Заболеваемость ими подвержена значительному влиянию поведенческих, социально-экономических и медицинских факторов.

4. Повышение содержания общего сывороточного интерферона и понижение продукции a/ß и у интерферона лейкоцитами встречается у 100% больных кондиломами.

Практическая ценность.

Выявлено, что на кондиломы приходится почти 12% случаев в этиологической структуре ИПППП и в 70% случаев они сочетаются с другими ИПППП. Установлено, что папилломавирусы высокой степени онкогенного риска выявляются почти у половины больных кондиломами, что позволяет рекомендовать определять в обязательном порядке тип HPV у всех пациенток с этим заболеванием. Конкретизированы клинические особенности и лабораторные показатели в зависимости от типа папилломавируса и распространенности кондилом на половых органах. Учитывая результаты изучения интерферонового статуса при HPV инфекции, рекомендована новая схема комбинированной терапии кондилом, включающая индуктор интерферона и криотерапию. Обоснована необходимость проведения длительного динамического наблюдения за пациентками после проведения лечения с целью раннего выявления рецидивов и профилактики онкологических заболеваний, учитывая высокую встречаемость HPV высокого онкогенного риска.

Внедрение в практику.

Материалы исследований внедрены и применяются в практической работе врачей клиник кожных и венерических и инфекционных болезней Военно-медицинской академии им.С.М.Кирова, кожно-венерологического диспансера №1 г.Санкт-Петербурга и женской консультации №16 Василеостровского района г.Санкт-Петербурга. Результаты работы используются в учебном процессе с ординаторами и слушателями факультета послевузовского и дополнительного образования Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация диссертационного материала.

ВМедА, г.Санкт-Петербург (2001); на научной конференции с международным участием, «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее», г.Санкт-Петербург (2001); на научной конференции «Актуальные инфекции XXI века», посвященной 120-летию инфекционной больницы им.С.П.Боткина, г.Санкт-Петербург (2002); на XXXVII научно-практической конференции дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга (2002); на 1-ом съезде военных врачей медико-профилактического профиля Вооруженных Сил Российской Федерации, г.Санкт-Петербург (2002); на VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням, г.Санкт-Петербург (2002), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (2003) и на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» г.Санкт-Петербург (2004)

Заключение диссертационного исследования на тему "Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности у женщих и методы комбинированной терапии"

ВЫВОДЫ

1. Кондиломы занимают значительное место среди инфекций, передающихся преимущественно половым путем - 11,46 ± 1,16% от всех обращений к врачу-дерматовенерологу женской консультации за год. На долю кондилом как моиозаболевания приходится только 30,5%, сочетание их с другими ИППТТП составляет 69,5% (с хламидиями -23,2%, с микоплазмами - 21,9%; с уреаплазмами - 24,4%).

2. У женщин с кондиломами в 43,1% случаев выявляются папилломавирусы высокой степени онкогенного риска. Наибольшая заболеваемость кондиломами и максимальная встречаемость папилломавируса высокого онкогенного риска наблюдается у женщин в возрасте от 21 до 30 лет (62,2% и 57,9%).

3. У пациентов с кондиломами, вызванными папилломавирусами высокой степени онкогенного риска, не отмечается значительных различий в клинических проявлениях и лабораторных данных по сравнению с кондиломами, вызванными другими типами этого вируса.

4. При кондиломах у женщин отмечается достоверное повышение содержания общего сывороточного интерферона и понижение продукции интерферона (а/р, у) лейкоцитами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Учитывая возможность развития рецидивов, по окончании лечения кондилом женщины должны посещать врача не менее 1 года: первые три месяца - ежемесячно, далее не реже одного раза в три месяца.

5. Для определения длительности диспансерно-динамического наблюдения и оценки риска развития онкологических заболеваний, у пациенток с кондиломами независимо от объема поражения должны проводиться исследования типа папилломавируса, включая разделение на папилломавирусы высокого и низкого онкогенного риска.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Семена, Инна Ивановна

1. Александрова Ю.Н. Изучение встречаемости папилломавирусной инфекции в Санкт-Петербурге: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Б-а №31 (Кл. центр передовых мед. технологий).- СПб., 2001.- 32с.

2. Аполихина И.А. Папилломавируспая инфекция гениталий у женщин. Под ред.В.И.Куликова.- М.:ГЭОТАР-Мед., 2002.- 112с.

3. Башмакова М.А., Савичева A.M. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей,- М.: Медицинская книга; Н.Иовгород: Изд-во НГМА, 2002:21с.

4. Брохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.- Л.: Медицина, 1989.-С. 196.

5. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Марченко В.И. и др. Рекомбинантный интерферон 2а реаферон - в лечении ювеиильного папилломатоза (опыт клинического применения) // Вестник оториноларингологии.- 1993.- №1.- С. 20-24.

6. Герайн В., Чирешкин Д.Г. Молекулярно-биологические аспекты ювенильного респираторного папилломатоза и его комбинированное лечение// Вестник оториноларингологии,- 1996.- №4.- С. 3-8.

7. Голованова В.А. Значение инфицированности вирусом папилломы человека (HPV) в возникновении дисплазии шейки матки у девушек-подростков: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Санкт-Петербург, педиатр, мед. академия.- СПб., 1998.- 24с.

8. Головина Л.И. Кольпоскопическая и цитологическая оценка плоских кондилом и их связи с интраэпителиальной неоплазией шейки матки: Автореф. дис. . канд. мед. паук / НИИ онкологии им. Н.И. Пирогова.-СПб, 1994.-31с.

9. Джеймс Е. Фитцпатрик, Джон Л. Элинг Секреты дерматологии / пер. с англ.- М.;СПб.: «изд-во БИНОМ»-«Невский Диалект», 1999.- 512с.

10. Дифференциальная диагностика кожных болезней / Б.А. Беренбейн, A.A. Студницин и др.; Под ред. Б.А. Беренбейна, A.A. Студницина.- 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина. 1989.- 672с.

11. ГДубенский В. В. Ингерфероны в комплексном лечении остроконечных кондилом. // ЗППП. 1996. - №10. - С. 28.

12. З.Ильин И.И. Негонококковые уретриты у мужчин.- 3-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1991.- 288с.

13. Исакова Л.М. Цитологическая и морфологическая характеристика ПВИ человека при патологии шейки матки. // Арх. пат. 1991. - №1.

14. Казанцев А.П., Зубик Т.М., Иванов К.С. и др. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней.- М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 1999.- 482с.

15. Киселев Ф.Л., Павлиш O.A., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека.- М.: Медицина, 1990.- 360с.

16. Киселев Ф.Л. Вирусы папиллом человека, как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения // Вопр. Вирусол.- 1997.- т.42.- №6.- С. 248 251.

17. Клинико-лабораторная диагностика инфекционных болезней: Руководство для врачей./ Под общ. ред. чл.-корр. РАМН проф. Лобзина Ю.В.- СПб: Фолиант, 2001,- 384с.

18. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Руководство для врачей. Издание 5-е, обновленное и дополненное.- СПб.: Информационно-издательский дом «Ольга», 2000.- 536с.

19. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавируспая инфекция и рак шейки матки.- Томск: Изд-во HTA, 2002.- 100с.

20. Лобзин Ю.В., Финогеев Ю.П., Винакмен Ю.А. и др. Маски инфекционных болезней.- СПб.: ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2002.- 200с.

21. Маматкулов Ш.М., Патогенез и выбор метода лечения перинатальных остроконечных кондилом: Автореф.дис. . канд. мед. наук.- Ташкент, 1995.- 12с.

22. Махов A.M., Коган А.И., Клименко С.М. Папипилломавирусы и рак человека // Успехи соврем.биол.- 1989,- Т. 107, №2,- С. 259-273.

23. Медицинская микробиология / Гл. ред. В.И. Покровский, O.K. Поздеев,-М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999,- 1200с.

24. Новиков А.Г., Логунова З.В, Потекаев H.H. Опыт применения иммуномодулятоа «Иммуномакс» // Медлайн экспресс.- 2004; №8-9, Т174.- С.21-24.

25. Рейхман Ричард К. Вирусные бородавки // Внутренние болезни. Кн.4.-М., 1994,- С. 179-182.

26. Роберт Хэглин Дифференциальная диагностика внутренних болезней. Под ред. дейст. чл. АМН СССР Е.М. Тареева / пер. с нем.- М.: Медицина, 1965.- 794с.

27. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Костава М.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин // Вестник дерматологии и венерологии.- 1998; N6.- С.48-51

28. Роговская С.И., Ежова Л.С., Применская В.Н., Кондриков Н.И. Вестибулярный папилломатоз и папилломавирусная инфекция // Акуш. и гин,- 2002, N 6.- С.34-38

29. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий и бактериальный вагиноз у женщин // Гинекология.- 2002, ТЗ, N3.- С.126-130.

30. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: Автореф.дис. . д-ра. мед. наук.- М., 2003.-38с.

31. Самцов A.B. Заразные дерматозы и венерические болезни. Современные методы лечения,- СПб.: "Спец. литература", 1997,- 141с.

32. Самцов A.B., Барбинов В.В. Кожные и венерические болезни,- СПб.: ЭЛБИ, 2002.-314с.

33. Сахудинов В.Г., Тимербулатов В.М., Хадиятов И.К., Ишимов М.С. Применение СОо-лазера для лечения перианальных кондилом // «Актуал.вопр.лазер.мед.» Тез.докл.1-й Всерос.конфер. 3-5 сент., 1991 // Моск.обл.н.-и.клин.ин-т.- М., 1992.- С. 114-115.

34. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., Математическая статистика в клинических исследованиях.- М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.- 256с.

35. Справочник по акушерству и гинекологии / Вихляева Е.М., Кулаков В.И., Серов В.Н., и др.; Под ред. Г.М. Савельевой.- М.: Медицина, 1992.-352с.

36. Суколин Г.И. Клиническая дерматология. Краткий справочник по диагностике и лечению.- СПб.: «Гарт-Курсив», 1997.- 384с.

37. Тихонова Л.И. Общий обзор ситуации с инфекциями, передающимися половым путем. Анализ заболеваемости врожденным сифилисом в Российской Федерации // Вестн.Дермат.Венерол. 1999.- №2.- С. 4-7.

38. Трудный диагноз. В 2 т. Т.2. Пер. с англ.- 2-е изд., стереотип.- М.: Медицина, 1992.- 592 с.

39. Федотов В.К., Новиков А.И., Ситко Л.А. и др. Щадащая криохирургия кожи у детей.- М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2001,- 56с.

40. Цветков Э.А., Савенко И.В. Структура иммунологического дефекта при папилломатозе гортани у детей // Вестник оториноларингологии.- 1996.-№4.-С. 9-11.

41. Шинский Г.Э., Мерзляков В.л., Тимофеева С.Б. Эпидемиологические аспекты хламидийной инфекции // Вестн.Дерматол.Венерол.- 1999.-№2.- С. 4 7.

42. П1лосберг Д., Шульман И.А. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. Пер. с англ.- М; СПб.: "Издательство БИНОМ" "Невский Диалект", 1999.- 318с.

43. Энциклопедический словарь медицинских терминов. Издание втрое в I-м томе. 50374 термина / Гл. редактор В.И.Покровский.- М.: "Медицина", 2001,- 960с.

44. Юнкеров В.И. Основы математико-статистического моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях: лекции для адъюнктов и аспирантов / Под ред.В.И.Кувакина.- СПб,2000.- 140 с.

45. Agarossi A, Muggiasca L, Casolato Е. et al. HIV-positive status as a risk factor for HPV and CIN//J.Exp.Clin.Cancer Res.-1990.-Vol.9(Suppl).-P. 232.

46. Agarossi A, Casolato E, Muggiasca L. et al. Naturae history of cervical HPV and CIN in HIV-positive women. Abstract. M.B. 2425. VII International Conference on AIDS (16-21 June 1991, Florence, Italy).- P. 288.

47. Agorastos T, Bontis J, Lambropoulos A.F. et al. Epidemiology of human papillomavirus infection in Greek asymptomatic women // Eur.J.Cancer.Prev.- 1995.- Vol.4.- P. 159- 167.

48. Badaracco G, Venuit A, Morello R, Muller A, Marcante M.L. Human papillomavirus in head and neck carcinomas: prevalence, physical status and relationship with clinical/pathological parameters // Anticancer Res.- 2000.-Vol. 20 (2B).- P. 1301-1315.

49. Barasso R. colposcopic diagnosis of HPV cervical lesions // In: Munoz N, Bosch F.X, Shah K.V, Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.- P. 67 74.

50. Barbosa M.S., Vass W.C, Lowy D.R, Schiller J.T. In vitro biological activities of the E6 and E7 genes vary among human papilloaviruses of different oncogenic potential // J.Virol.- 1991.- Vol. 65.- P. 292 298.

51. Bauer H.M. Hildesheim A, Schiffman M.H. et al. Determinants of genital human papillmavirus infection in low-risk women in Portland, Oregon // Sex Transm.Dis.- 1993,- Vol.20.- P. 274 278.

52. Bauer H.M, Manos M.M. PCR detection of genital human papillomavirus // in: D.H. Persing (E.d.), Diagnostic Moleculsr Microbiolgy.- Washington D C, 1993.-P. 407-419.

53. Bauer H.M, Ting Y, Greer C.E. et al. Genital human papillomavirus infection in female university students as determined by a PCR based method // JAMA.- 1991.- Vol. 265.- P. 472 - 477.

54. Becer T.M, Wheeler C.M, Mc Grough N.S. et al. Sexually transmitted diseases and other risk factors for cervical dysplasia among southwestern Hispanic and non-Hispanic white women // JAMA.- 1994.- Vol. 271.- P. 1181 1188.

55. Boom R., Sol C.J., Salimans M.M., Jansen C.L., Werthein-van Dillen P.M., van der Noordaa J. Rapid and simple method for purification of nucleic acids //J.Clin.Microbiol.- 1990.- Vol. 28.- P. 495 503.

56. Bosch F.X., Munoz M.M., Munoz N. et al. Prevalence of Human papillomavirus in cervical cancer a world wide perspective // J.Natl.Cancer Inst.- 1995.- Vol. 87.- P. 796 - 802.

57. Bosch F.X., Munoz N., de Sanjose S. et al. Fluman papillomavirus and CIN III: a casc-control study in Spain and Colombia // Cancer Epidemiol. Biomarker. Prev.- 1993.- Vol.2.- P. 423 431.

58. Brown D.R., Fite K.H. Human papillomavirus infections of the genital tract // Medical Clinics of North America.- 1990.- Vol. 74, N6.- P. 1455 1485.

59. Burk R.D., Ho G.Y., Beardsley L., Lempa M., Peters M., Bierman R. Sexual. Behavior and partners characteristics are the predominant risk factors for genital human papillomavirus infection in young women // J.Infect.Dis.-1996.- Vol. 174.-P. 679-689.

60. Cauda R., Tyring S.K., Grossi C.E. et al. Patients with condyloma acuminatum exhibit decreased interleukin-2 and interferon gamma production and depressed natural killer activity // J.Clin.Immunol.- 1987.-Vol. 7.- P. 304-311.

61. Coner K., Nern K., Rudisill J., O'Grady T., Gallo R.L. The antimicrobical LL-37 is expressed by keratinocytes in condyloma acuminatum and verruca vulgaris // J.Amer.Acad. Dermatology.- 2002,- Vol. 47., N3.- 347 349.

62. Chan P.K., Li W.H., Chan M.Y., Ma W.L., Cheung J.L., Cheung A.F. High prevalence of human papillomavirus type 58 in Chinese women with cervical cancer and precancerous lesions // J.Med.Virol.-1999.-Vol.59(2).-P.232-238.

63. Chan S.Y., Delius H., Halpem A.L., Bernard H.U. Analysis of genomic sequences of 95 papillomawirus types. Uniting typing, phylogeny and taxonomy // J.Virol.- 1995.- Vol. 69.- P. 3074 3083.

64. De Villiers E.M. Fluman pathogenic papillomavirus types: an update // Curr.Top.Microbiol.Immunol.- 1994.-Vol. 186.-P. 1 12.

65. De Vlliers E.M. Hybridization method other then PCR: an update // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: I ARC.- 1992,- P. 111-119.

66. De Villiers E.M. Minireview: heterogeneity of the human papillomavirus group // J.Virol.- 1989.- Vol.63.- P. 4898 4903.

67. De Villiers E.M., Wagner D., Schneider A. et al. Fluman papillomavirus DNA in women without and with cytological abnormalities: results of 5-year follow-up study // Gynecol.Oncol.- 1992.- Vol. 44,- P. 33 39.

68. Delius FI., Hofmann B. Primer-directed sequencing of human papillomavirus types // CaiT.Top.Microbiol.Immunol.- 1999.- Vol. 186.-P. 13-31.

69. Douglas J.M., Eron L.J., Judson F.N. et al. A randomized trial of combination therapy with intralesional interferon d2b and podophyllin versus podophyllin alone for the therapy of anogenital warts // J.Infect.Dis.- 1990.-Vol. 162.- P. 52-59.

70. Dyson N., Flowley P.M., Munger K., Harlow E. The human papillomavirus 16E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product // Science (Washington D.C.).- 1989.- Vol. 243.- P. 934 937.

71. Elfgren K., Kalantari M., Meberger B., Hagmar B., Dillner J. A population-based five-year follow-up study of cervical human papillomavirus infection // Am.J.Obstet.Gynecol.- 2000.- Vol. 183 (3).- P. 561 567.

72. Eluf-Neto J., Booth M., Munoz N., Bosch F.X., Meijer C.J.L.M., Walboomers J.M.M. Human papillomavirus and cervical cancer in Brazil // Br.J.Cancer.- 1994.- Vol. 69.- P. 114 119.

73. Evander M., Edlund K., Gustafsson A., Jonsson M., Karlsson R., Rylander E., Wadell G. Human population-based cohort study // J.Infect.Dis.- 1995.-Vol. 171.- P. 1026-1030.

74. Evander M., Wadell G. A general primer pair for amplification and detection of genital human papillomavirus types // J.Virol.Methods.- 1991.- Vol. 31.-P. 239-250.

75. Figueroa J.P., Word E., Luthi T.E., Vormund S.H., Brathwaite A.R., Burk R.D. Prevalence of human papillomavirus in Jamaica: association of younger age and increased sexuaIactivity//Sex.Transm.Dis.-1995.-VoI.24.-P.402-^108.

76. Franco E.L., Rohan T.E., Villa L.L. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer // J.Natl.Cancer Inst.- 1999.- Vol. 91 (6).- P. 506 51 1.

77. Franco E.L., Villa L.L., Ruiz A., Costa M.C. Transmission of cervical human papillomavirus infection by sexual activity: differences between low and high oncogenic risk types // J.Infect.Dis.- 1995.- Vol. 172.- P. 756 763.

78. Galloway D. Serological assays for the detection of HPV antibodies // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.- P. 147 161.

79. Goodman A. Role of routine human papillomavirus subtyping in cervical screening // Curr.Opin.Obstet.GynecoI.- 2000.- Vol. 12 (1).- P. 11 14.

80. Gravitt P.E., Peyton C.L., Apple R.J., Wheeler C.M. Genotyping of 27 human papillomavirus types by using LI consensus PCR products by a single-hybridization, reverse line blot detection method // J.Clin.Microbiol.-1998.- Vol. 36,- P. 3020 3027.

81. Hagmar B, Kalantari M, Slcildberg B, Moberger B, Johansson B, Walaas L, Warleby B. Human papillomavirus in cell samples from Stockholm gynecologic health screening // Acta Cytolgica.-1995.-Vol.39.- P. 741 745.

82. Howley N.P, Vousden K.IT, Hubbert N.L, Lowy D.R, Schiller J.T. HPV-16 E6 and E7 proteins cooperate to immortalize human foreskin Keratinocytes //EMBO J.- 1989.- Vol. 8.- P. 3905-3910.

83. Herrington C.S. Pluman papillomaviruses and cervical neoplasia. 1. Classification, virology, pathology and epidemiology // J.Clin.Pathol.- 1994.-Vol. 47.-P. 1066- 1072.

84. Hildesheim A, Gravitt P, Schiffman M.H. et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in low-income women in Washington // P.C.Sex.Transm.Dis.- 1993.- Vol. 20,- P. 279 285.

85. Hildesheim A, Schiffman M.H, Gravitt P. et al. Persistence of type-specific human papillomavirus infection among cytologically normal women //J.Infect.Dis.- 1994,-Vol. 170,-P. 235-240.

86. Ho G.Y.F, Bierman R„ Beardsley L, Chang N.P, Burk R.D, Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women // N.Engl.J.Med.- 1998.- Vol. 338.- P. 423 428.

87. Holly E.A. cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer and HPV // Annu.Rev.Publc.Healf.- 1996.- Vol.17.- P. 69 84.

88. Huang S, Afonina I, Miller B.A, Beckmann A.M. Human papillomavirus types 52 and 58 are prevent in cervical cancers from Chinese women // Int.J.Cancer.- 1997.- Vol. 70.- P. 408 411.

89. Hwang T, Detection and typing of human papillomavirus DNA by PCR using consensus primers in various cervical lesions of Korean women // J.Korean.Med.Sci.- 1999.- Vol. 14 (6).- P. 593 599.

90. Jewers R.J, Hildebrandt P, Lublow J.W, Kell B, Mc Cancer D. Regions of human papillomavirus typel6E7 oncoprotein required for immortalization of human Keratinocytes//J.Virol.-1992.-Vol.66.-P.1329- 1335.

91. Jubson F.N. Interactions between human papillomavirus and human immunodeficiency virus infections // Epidemiol.Cervical Cancer and

92. Hum.Papillomavirus: 2nd IARS Workshop, Brussels 1992.- Lyon, 1992.- P. 199-207.

93. Karlsson R., Jonsson M., Edlund K. et al. Lifetime number of partners as the only independent risk factor for human papillomavirus infection: a population-based study // Sex.Transm.Dis.- 1995.- Vol. 22,- P. 119 127.

94. Kautsky L.A. Galloway P.A., Flolmes K.K. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Epidemiologic Reviews.- 1988.- Vol. 10.-P. 122- 163.

95. Kiviat N.B., Kautsky L.A., Paavonen J.A. et al. prevalence of genital papillomavirus infection among women attending a college student half clinic oral sexually transmitted disease clinic // J.Infect.Dis.- 1989.- Vol. 159.-P. 293 -302.

96. Kjaer S.K., Jensen O.M. Comparison studies of HPV detection in areas at different risk for cervical cancer // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.- P. 243 249.

97. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Am.J.Medicine.- 1997.- Vol. 102 (5A).- P. 3 8.

98. Lin Q.Q., Yu S.Z., Qu W., Cruz Y., Burk R.D. Human papillomavirus Types 52 and 58 // Int.J.Cancer.- 1998.- Vol. 75.- P. 484 485.

99. Lorincz A.T. Petection of human papillomavirus D.N.A. without amplification: prospects for clinical utility // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah

100. K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.- P. 135 145.

101. Lorincz A.T., Reid R., Jenson A.B. et al. Fluman papillmavirus infection of the cervix relative risk association of 15 common anogenital types // Obstet.Gynecol.- 1992,- Vol. 79.- P. 328 337.

102. Moehama T., Asata T., Kanazawa K. Prevalence of HPV infection in cervical cytology-normal women in Okinawa, Japan, as determined by a polymerase chain reaction // Inf.J.Gynaecol.Obstet.- 2000.- Vol. 69 (2).- P. 175- 176.

103. Manos M.M., Ting Y., Wright D.K., Lewis A.J., Broker T.R., Wolinsky S.M. Use of polymerase chain reaction for detection of genital human papillomavirus // Cancer Cells.- 1989,- Vol. 7,- P. 209 214.

104. Melkert P.W.J., Hopman E., Van den Brule A.J.C. et al. Prevalence of PIPV in cytomorphologically normal cervical smears, as determined by the polymerase chain reaction, is age-dependent // Int.J.Cancer.- 1993.- Vol. 53.-P. 919-923.

105. Montes M.B., Ferreira A.C., Fenolio J.C., Toloi M.R. Effects of oral contraceptives is vaginal cytology//Pathologica.-2000.-Vol.92/3.-P. 185-188.

106. Morrison E.A.B., Ho G.Y.F., Yermynd S.H. et al. Fluman papillomavirus infection and other risk factors for cervical neoplasia: A case-control study // Int.J.Cancer.- 1991.- Vol. 49.- P. 6 13.

107. Moscicki A.B., Palefsky G.M., Gonzales J., Schoolnik G.K. Human papillomavirus in faction is sexually active adolescent females: Prevalence and risk factors // Pediatries.- 1990.- Vol. 28.- P. 507 513.

108. Munger H.L., Werness B.A., Dyson N., Phelps W.C. Flarlow E., Flowley P.M. Complex formation of human papillomavirus E7 proteins with the retinoblastoma tumor suppressor gene product // EMBO J.- 1989.- Vol. 8.- P. 4099-4105.

109. Munoz N., Bosch F.X. HPV and cervical neoplasia: review of case-control and control studies // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: I ARC.- 1992.- P. 251 -261.

110. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. The causal link between human papillomavirus and in evasive cervical cancer: a population-based case-control study in Colombia and Spain // Int.J.Cancer.- 1992.- Vol. 52.- P. 743 749.

111. Munoz N., Kata I., Bosch F.X. et al. Risk factor for HPV DNA detection in middle-aged women // Sex.Transm.Dis.- 1996.- Vol. 25.- P. 504 510.

112. Neuman R.J., Huettner P.C., Li L., Mardis E.R., Duffy B.F., Wilson R.K., Rader J.S. Association between DQBl and cervical cancer in patients with human papillomavirus and family controls // Obstet.Gynecol.- 2000.- Vol. 95 (1).- P. 134-140.

113. Ngelanger C., Munoz N., Bosch F.X. et al. Causes of cervical cancer in the Rhilippines: a case-control study // J.Natl.Cancerlnst.- 1998.- Vol. 90.- P. 43 49.

114. Palefsky G.M., Hally E.A. Molecular virology and epidemiology of human papillomavirus and cervical cancer // Int.J.Cancer.- 1995.- Vol. 4,- P. 415-428.

115. Pao C.C., ICao S.M., Tang G.C., Lee K., Si J., Ruan S. Prevalence of human papillomavirus DNA sequences in an area with very high incidence of cervical carcinoma // Br.J.Cancer.- 1994,- Vol. 70.- P. 694 696.

116. Paraskevadis E., Kalantari S.N., Georgiou I., Koliopoulos G., Pappa L., Malamou-Mitsi V., Lolis D.E. Spontaneous evolution of human papillomavirus infection in the uterine cervix // Anticancer.Res.- 1999.- Vol. 19 (4C).-P. 3473 -3478.

117. Persson E., Holzberg M., Edgardh K. Sexual experience, abortion and sexually transmitted disease among young women at a contraceptive clinic // Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 1991.- Vol. 70,- P. 63-67.

118. Petry K.U., Scheffel D., Bode U. et al. Cellular immunodeficiency enhances the progression of human papillomavirus-associated cervical lesions // Int.J.Cancer.- 1994.- Vol. 55, N6.- P. 836 840.

119. Popov A.A. Family planning and induced abortion in the USSR: basic health and demographic characteristics // Stud.Fam.Plann.- 1991.- Vol. 22.-P. 368-377.

120. Richardson H, Franco E, Pintos J, Bergeron J, Arella m, Jellier P. Determinants of low-risk and high-risk cervical human papillomavirus infections in Montreal University students // Sex.Transn.Dis.- 2000.- Vol. 27 (2).- P. 79 86.

121. Rohan T, Mann V, Mc Laughlin J. et al. PCR-detections genital papillomavirus infection prevalence and association with risk factors for cervical cancer// Int.J.Cancer.- 1991.- Vol. 49.- P. 856 860.

122. Rolon P.A, Smith J.S, Munoz N, IClug S.J, Herrero R, Bosch F.X, Liamasas F, Meijer C.J, Walboomers J.M. Fluman papillomavirus infection and invasive cervical cancer in Paraguay // Int.J.Cancer.- 2000.- Vol. 85 (4).-P. 486-491.

123. Romanczuk H, Hawley P.M. Disruption of either the El or E2 regulatory gene of human papillomavirus type 16 increases viral immortalization capacity//Proc.Natl.Acad.Sci. USA.- 1992.- Vol. 89,- P. 3159-3163.

124. Saiki R.K, Gelfand P.H, Stoffel S. et al. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase.- Science.-1988.- Vol. 239.- P. 487-491.

125. Saiki R.K, Walsh P.S, Levenson C.H, Erlich H.A. Genettic analysis of amplified DNA with immobilized sequence-specific oligonucleatide probes // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.- 1989.- Vol. 86.- P. 6230 6234.

126. Sasagava T, Minemoto Y, Bosha W, Yamazaki H, Nakamura M, Yoshimoto H, Sokaike J, Inoue M. A new PCR-based assay amplifies the E6 E7 genes of most mucosal human papillmaviruses (HPV) // Virus.Res.-2000,- Vol. 67 (2).- P. 127 - 139.

127. Sasieni P.D. Human papillomavirus screening and cervical cancer prevention // J.Am.Mcd.Womens.Assoc.- 2000.- Vol. 55 (4).- P. 216 219.

128. Scheffner M, Romanszuk H, Munger K, Huibregtse J.M, Mietz, Howley P.M. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promodes the degradation of p53 // Cell.- 1990.- Vol. 63.- P. 1429 -1163.

129. Scheffner M, Romanszuk II, Munger K, Huibregtse J.M, Mietz, Howley P.M. Function of human papillomavirus proteins // Curr.Top.MicrobioI.Immunol.- 1994.- Vol. 186.- P. 83 -96.

130. Shiffman M.FI. Epidemioology of cervical human papillomavirus infection // Curr.Top.MicrobioI.Immunol.- 1994.- Vol. 186.- P. 56 81.

131. Schneder A., Kautsky L. Natural history and epidemiology features of genital PIPV infection // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.- 1992.-P. 25-52.

132. Shah K.V. Human papillomavirus and other biological markers in cervical cancer // In: Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. The epidemiology of cervical and human papillomavirus. Lyon, France: IARC.-1992.- P. 211-218.

133. Sillman F.H., Sedlls A. Anogenital papillomavirus infection and nroplasia in immunodeficient women // Obstet.Gynecol.Clin.N.Am.- 1987.- Vol. 14.-P. 537-558.

134. Smith H.L., Bollen L.J.M., Vonk J., Van der Velden J., Kaan J.A., Mol B.W., Schegget J.T. Intermethod variation in detection of human papillomavirus DNA in cervical smears // J.Clin.Microbiol.- 1995.- Vol. 33.-P. 2631-2636.

135. Southern S.A., Flerrington C.S. Molecular events in uterine cervical cancer// Sex.Transm.Infect.- 1998.- Vol. 74.- P. 101 109.

136. Stewart A.C.M., Eriksson A.M., Manos M.M., Munoz N., Bosch F.X., Peto J., Wheeler C.M. Intratype variation in 12 human papillomavirus types a worldwide perspective // J.Virol.- 1996.- Vol. 70.- P. 3127 3136.

137. Storey A., Pim D., Murray A., Osborn K., Banks L., Crawford L. Comparison of the in vitro transforming activities of human papillmavirus types // EMBO J.- 1988.- Vol. 7.- P. 1815 1820.

138. Svare E.I., Kjaer S.K., Smits H.L., Poll P., Tjong-A-FIung S.P., ter Schegget J. Risk factors for HPV detection in archival Pap smears. A population based study from Greenland and Denmark // Eur.J.Cancer.-1998.- Vol. 34.- P. 1230 1234.

139. Svare E.I., Kjaer S.K., Worm A.M. et al. Risk factors for HPV infection in women from sexually transmitted disease clinics: comparison between twoareas with different cervical cancer incidence // Int.J.Cancer.- 1998.- Vol. 75.-P. 1-8.

140. Syrjanen K. Human papillomavirus in genital carcinogenesis // Sex.Transm.Dis.- 1994.- Vol. 21.- P. 86 89.

141. Syrjanen K., Nurmi T., Mantyjarvi R., Syrjanen S., Surcel H.M., Vayrynen M., Chang f., Saarikoski S. HLA types in women with cervical human papillomavirus (HPV) lesion prospectively.- 1996.- Vol. 7.- P. 99 — 107.

142. Syrjanen K., Syrjanen S. Epidemiology of human papillomavirus infection and genital neoplasia // Scand.J.Infect.Dis.Suppl.- 1990.- Vol. 69.-P. 7- 17.

143. Torroella-Kouri M., Morsterger S., Carrillo A., Mohar A., Meneses A., Ibarra M., Daniel R.W., Ghaffari A.M., Solorza G., Shah K.V. HPV prevalence among Mexican women with neoplastic and normal cervixes // Gynecol.Oncol.- 1998.- Vol. 70.- P. 115 120.

144. Tyring S.K. Human papillomavirus infections: epidemiology, pathogenesis and host immune response // J.Am.Acad.Dermatol.- 2000.- Vol. 43.- P. 18-26.

145. Van Ranst M.A., Tachezy R., Delius H., Burk R.D. Taxonomy of human papillomavirus // Papillomavirus Rep.- 1993.- Vol. 4,- P. 61 65.

146. Vermund S.H., Klein R.S., Kelley K.F. et al. HPV and cervical SIL highest among women with advanced FHV disease.- Papillomavirus Workshop Seattle (Abstracts).- 1991,- P. 97.

147. Vias J., Guerin-Reverchon I., Chardonnet Y., Bremond A. Langerhans cells and epithelial cell modifications in cervical intraepithelial neoplasia: correlation with human papillomavirus infection // Immunobiol.- 1990.- Vol. 180,- P. 328-338.

148. Villa L.L. Human papillomaviruses and cervical cancer // Adv.Cancer.Res.- 1997,-Vol. 71,- P. 321 -341.

149. Werness B.A., Levine A.J., Howley P.M. Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53 // Science (Washington DC).- 1990.- Vol. 248,- P. 76 79.

150. Westhoff W.W., Klein IC, Mc Dermott R.J., Schmidt W.D., Holcomb D.R. Sexual risk-taking by Muscovite youth attending school // J.Sch.Mealth.- 1996.- Vol. 66.- P. 102 105.

151. Wheeler C.M., Parmenter C.A., Hunt W.S. et al. Determinants of genital human papillomavirus infection among cytologically normal women attending the University of New Mexico Student Health Center // Sex.Transm.Dis.- 1993,- Vol. 20.- P. 286 289.

152. Wick M.J. Diagnosis of human papillomavirus gynecologic infections // Clin.Lab.Med.- 2000.- Vol. 20 (2).- P. 271 287.

153. Womack S.D., Chirenje Z.M., Goffikin L., Blumental P.D., Mc Grath J.A., Chipato T., Ngwalle S., Munjoma M., Shah K.V. HPV-based cervical cancer screening in a population at high risk for HIV infection // Int.J.Cancer.- 2000.- Vol. 85 (2).- P. 206 210.

154. Zur Hausen H., de Villiers E.M. Human papillomaviruses // Annu.Rev.Microbiol.- 1994.- Vol. 48.- P. 427 447.

155. Zur Hausen H. Papillomavirus infection a major cause of human cancer //Biochim.Biophys.Acta.- 1996,-Vol. 1288.-P. 55 - 78.

156. Woodman C.B., Collins S., Winter H. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study // Lancet.- 2001.- V.357, N9271.- P. 1831-1836.