Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Папилломавирусная инфекция гениталий

На правах рукописи

ДРОЗДОВА ИРИНА СЕРГЕЕВНА

Папилломавирусная инфекция гениталий (терапия методом радиоволновой деструкции и иммунной коррекции)

14.01.10 - кожные и венерические болезни

- / ИЮп 2012

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2012

005045504

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, Баткаев Эдгем Абдулахатович

профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И. М. Сеченова, профессор кафедры кожных и венерических болезней

Доктор медицинских наук, профессор, Городская клиническая больница №14 им. В.Г. Короленко Врач - дерматовенеролог детского кожного отделения

Кочергин Николай Георгиевич

Гребенюк Владислав Николаевич

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится "і 5 Ос, 2012 г. в і И со часов на заседании диссертационного совета Д 208.072. 10 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н-И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан 0? 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета И.В. Хамаганова

доктор медицинских наук,

профессор

Общая характеристика работы. Актуальность темы.

В последнее десятилетие наблюдается повсеместный рост урогенитальной папилломавирусной инфекции, одной из наиболее часто встречающихся вирусных инфекций, передаваемых половым путем. (Баткаев Э.А. 2010; Исаков В.А., и соавт. 2009) В мире ежегодно регистрируется более 30 млн. случаев аногенитальных бородавок. Эти цифры отражают лишь частоту клинических проявлений папилломавирусной инфекции гениталий, а не истинные масштабы инфицированности населения, так как при этом не регистрируются субклинические и латентные формы инфекции. (Н.М.Герасимова Н.П.Евстигнеева, Ю.Н.Кузнецова, 2009; Прилепская В.Н., Роговская С.И., 2007; Gross М. et al. 2010). Проблема диагностики и лечения данного заболевания привлекает внимание врачей различных специальностей. Это объясняется высокой контагиозностью и тенденцией к росту частоты ПВЧ, а также способностью некоторых серотипов вируса папилломы человека инициировать злокачественные процессы. Последнее большей частью касается генитальных проявлений папилломавирусной инфекции (Прилепская В.Н. 2010; Кубанов A.A. 2005; Молочков A.B. 2009).

Инфицирование возбудителями ПВЧ и последующее развитие заболевания тесно связаны с иммунным статусом организма. В свою очередь вирусы сами инициируют формирование иммунодефицита, в результате чего снижается противовирусный иммунитет. Это приводит к длительной персистенции возбудителя в организме больного и рецидивам заболевания (Роговская С.И., 2010; Самгин М.А. 2002; Прилепская В.Н.)

Терапевтическая эффективность существующих методов лечения недостаточно высока и варьирует от 50 до 97 % при этом, у значительной части больных (25-50%), в первые 3 месяца после лечения, развивается рецидив заболевания вследствие реактивации возбудителя (Э.А. Баткаев, 2010).

Возможность реактивации инфекции обусловливает необходимость комбинированного применения деструкции видимых проявлений и противовирусных препаратов с ингибирующей активностью (O.A. Биткина, Р.Д. Овсянникова, 2004).

Учитывая высокую онкогенность ВПЧ - инфекции и её широкую распространенность среди молодых, сексуально активных пациентов, важным вопросом является разработка рациональных методов терапии папилломавирусной инфекции.

Цель исследования.

Повышение эффективности лечения папилломавирусной инфекции гениталий путем разработки комплексной терапии иммунным препаратом панавир и радиоволновой деструкцией в зависимости от степени тяжести заболевания.

Задачи исследования.

1. Установить наиболее часто встречающиеся серотипы вируса папилломы человека и определить частоту сопутствующих ИППП у больных папилломавирусной инфекцией гениталий.

2. Оценить эффективность лечения аногенитальных бородавок • методом радиоволновой деструкции, использованным в качестве

монотерапии.

3. Определить эффективность препарата панавир в разных лекарственных формах (раствор для внутривенных инъекций, свечи, гель) в комплексной терапии с радиоволновой деструкцией.

4. Оценить эффективность коррекции интерферонового звена иммунитета препаратом панавир.

5. Разработать комплексный метод терапии папилломавирусной инфекции гениталий в зависимости от степени тяжести.

Научная новизна.

Впервые для оптимизации алгоритма ведения пациентов с ПВИГ была разработана классификация ПВИ гениталий по степени тяжести в зависимости от клинических проявлений и выраженности угнетения интерферонового звена иммунитета.

Впервые разработаны оптимальные схемы лечения папилломавирусной инфекции гениталий, в зависимости от степени тяжести заболевания с применением радиоволновой деструкции в сочетании с препаратом панавир в свечах и внутривенных инъекциях. Впервые доказана необходимость применения иммуннокорректирующей терапии пациентам с любой степенью тяжести и неэффективность монотерапии с применением лишь деструкции кондилом. Впервые оценена эффективность одновременного комплексного применения препарата панавир в свечах и внутривенных инъекциях у пациентов с очень тяжелой степенью тяжести.

Впервые проведена оценка коррекции интерферонового звена иммунитета препаратом панавир в разных лекарственных формах.

Практическая значимость.

Впервые на большом количестве материала автор диссертации доказывает, что изучена комплексная терапия иммуномодулирующим препаратом панавир в разных лекарственных формах и радиоволновой деструкции у пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий. Диссертант установил, что целесообразным является назначение системных и местных иммуномодулирующих препаратов на фоне радиоволновой деструкции аногенетальных бородавок в зависимости от изменения интерферонового статуса и степени клинических проявлений заболевания.

Кроме того, автор систематизировал и предложил классификацию папилломавирусной инфекции гениталий в зависимости от степени тяжести заболевания и изменений в системе продукции интерферонов. Внедрение полученных результатов исследования в практику Результаты исследований включены в курс лекций, практических занятий, методического пособия для врачей - ординаторов и сертификационных циклов на кафедре клинической микологии и дерматовенерологии ФПК МР ГОУ ВПО "Российского университета дружбы народов", внедрены в работу венерологического отделения ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко. Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на XV, XVI, XVII междисциплинарных симпозиумах «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2009, 2010, 2011); IV Межрегиональной конференции Московского региона и ЦФО «Рациональная фармакотерапия в дерматовенерологии и дерматокосметологии» (Москва, 2010). Личное участие автора.

Автор лично проводила отбор 105 больных с ПВИГ. Осуществляла забор клинического материала для проведения ПЦР диагностики, бактериологических исследований и анализа на интерфероновый статус. Совместно с руководителем разрабатывала методы комплексной терапии ПВИГ. Самостоятельно проводила радиоволновую деструкцию аногенитальных бородавок. Составляла базы данных по обследованным пациентам, производила статистический анализ. Положения, выносимые на защиту:

1. Достоверно чаще возникновение папилломавирусной инфекции гениталий обусловлено двумя и более серотипами ВПЧ, из них наиболее часто выявляются серотипы «высокого онкогенного риска». В 41,9% случаев ПВИГ протекает как сочетанная инфекция, чаще сочетание с уреаплазмозом и герпетической инфекцией, микоплазмом, реже кандидозом, цитомегаловирусной инфекцией и хламидиозом.

2. Несмотря на хороший клинический и косметический результат монотерапия с применением лишь метода радиоволновой деструкции не обеспечивает элиминации ПВЧ и приводит к частым рецидивам ПВИ.

3. Комплексное лечение папилломавирусной инфекции гениталий с включением различных лекарственных форм препарата панавир, в зависимости от степени тяжести, позволяет достичь высокого терапевтического эффекта.

4. Препарат панавир оказывает положительное влияние на коррекцию интерферонового звена иммунитета, что подтверждается выраженным усилением продукции а и у интерферонов и нормализацией показателей интерферонового статуса.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, 3 из них в сборниках центральной печати, рекомендованных ВАКом.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы собственных исследований, обсуждения полученных материалов, выводов, списка литературы. Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, включает 27 рисунков и 14 таблиц. Указатель литературы содержит 169 источников, из них 112 - отечественных и 57 - зарубежных. Материалы и методы исследования.

Данное исследование проводилось на клинических базах кафедры клинической микологии и дерматовенерологии РУДН, ГКБ №14 им. В.Г. Короленко, КВД№ 28, ММП «Венера-Центр».

Для выполнения поставленных задач обследовано 105 (100%) пациентов среди них 49 (46,7%) мужчин и 56 (53,3%) женщин, в возрасте от 18 до 45 лет, средний возраст составил 28,5 лет. Критериями включения в исследование являлись: положительный результат полимеразной цепной реакции и наличие клинической формы папилломавирусной инфекции

7

урогенитального тракта, а также, отсутствие противопоказаний для применения иммуннотропной терапии, отсутствие острых воспалительных заболеваний в течение одного месяца, отсутствие приема лекарственных препаратов, витаминов и биологически активных добавок, способных повлиять на изучаемые показатели, в течение последних 3 месяцев.

В исследование не допускалось включение больных с внутриуретральными кондиломами и кондиломами перианальной области, а так же пациенты, имеющие соматические заболевания в стадии декомпенсации, онкологические заболевания, эндокринопатии.

Методы исследования.

Всем пациентам проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, включавшее данные тщательно собранного анамнеза, а также результаты комплексного лабораторного обследования.

1.Методика идентификации ВПЧ при помощи ПЦР. Для выявления ДНК ВПЧ высокого канцерогенного риска использовали комплект реагентов для ПЦР с типоспецифическими праймерами «АмплиСенс ВПЧ 16 и 18 типов», «АмплиСенс ВПЧ ВКР скрининг» (ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва), «Випанол» (НПФ «Литех», Москва). Генотип ВПЧ определяли с использованием тест-системы ««АмплиСенс ВПЧ высокого риска (ВКР)-генотип» для выявления и дифференциации ДНК ВПЧ 16, 31, 33, 35, 18, 39, 45, 59, 52, 56, 58, 66 типов и реагентов на основе мультипраймерной ПЦР с детекцией в реальном времени «АмплиСенс ВПЧ ВКР генотип БЯТ» (ЦНИИЭ, Москва).

1. Определения интерферонового статуса. Основные

принципы предлагаемой методики заключаются в том, что ИФН обладает антивирусной активностью, проявляющейся в торможении репродукции вируса и, следовательно, в ингибировании его цитопатического действия (ЦПД), проявляющегося в деструкции

монослоя клеток после их инкубации с вирусом. Торможение развития ЦПД можно охарактеризовать количественно, окрашивая клеточный монослой после инкубации с ИФН-содержащими пробами, и индикаторным вирусом. Количество абсорбированного клетками красителя обратно пропорциональны степени развития ЦПД и прямо пропорциональны содержания ИФН в исследуемых пробах. Основные стадии анализа: 1) получение монослойной клеточной культуры; 2) преинкубация клеточного монослоя с ИФН-содержащими пробами; 3) инкубация клеточного монослоя с раствором индикаторного вируса; 4) учет результатов анализа (окраска лунок с клетками и определение степени деструкции монослоя).

2. Бактериоскопнческии метод исследования. Микроскопия мазков, окрашенных метиленовым синим и по Граму (Приказ №1570 от 04.12. 1986, Приказ №415 от 20.08.2003). Использовали стандартную процедуру получения биоматериала, а также подготовки и окраски препарата. Окрашенный препарат исследовали с помощью микроскопа МБР-4 (производство JIOMO, Россия) под масляной иммерсией с увеличением хЮОО.

3. Бактериологический (культуральный) метод.

Для культурального исследования посева на аэробные микроорганизмы использовали 5% и 10% кровяной агар, среду Эндо, желточно-солевой агар, шоколадный агар, среду Конго, энтенрококкус агар; для анаэробных микроорганизмов -селективные угольные питательные среды, 5% и 10% кровяной агар, «Бифидумаг», питательную среду для бактероидов, «Анаэробик» агар, среду MPC. Для выращивания грибов - жидкие и твердые среды Сабуро.

Иммуномоделирующая противовирусная терапия.

В качестве противовирусной иммуномоделирующей терапии был применен препарат панавир.

Панавир® - оригинальный российский противовирусный препарат растительного происхождения, широкого спектра антивирусного действия, применяется как специфический противовирусный препарат для лечения папилломавирусной инфекции, герпетической инфекции и других инфекционных заболеваний. Код лекарственного препарата Панавир® по международной анатомо-терапевтическо-химической классификации ATX (J 05 АХ). Лекарственное средство раствор для внутривенного введения 0.04 мг/мл, 0.1 мг/мл, 0.2 мг/мл Панавир®, номер регистрации Р №000299/02 от 23.06.2006; гель для наружного применения Панавир®, регистрационный номер № ЛС-00697 от 23.06.2006, для лечения и профилактики вирусных заболеваний кожного покрова; суппозитории ректальные Панавир®, регистрационный номер № JIC-001696 от 23.06.2006. Радиоволновая деструкция.

Радиохирургия - это атравматический метод разреза и коагуляции мягких тканей без их разрушения. Эффект разреза достигается при помощи тепла, выделяемого при сопротивлении, которое ткани оказывают проникновению высокочастотных радиоволн. В основе действия аппарата Сургитрон (Surgitron™ EMC (3,8 МГц)) лежит эффект преобразования электрического тока в радиоволны определенных диапазонов с выходной частотой 3,8 МГц.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

На первом этапе лечения, проводилась терапия сопутствующих ИППП. Выбор препарата проводился с учетом чувствительности возбудителей к антибактериальным препаратам в соответствии с существующими стандартами лечения ИППП. Лечение ИППП назначалось и половым партнерам пациентов.

На втором этапе, с целью оптимизации алгоритма ведения пациентов с ПВИГ различной степени тяжести была изучена эффективность различных методик терапии, состоящих из радиоволновой деструкции аногенитальных бородавок и применения противовирусной и иммуномодулирующей терапии препаратом панавир в трех лекарственных формах: ректальные суппозитории, 0,004% раствор для внутривенных инъекций и гель. Препарат применялся по стандартной схеме: 1 раз в день через 48 часов 3 введения в 1-ую неделю лечения, затем 2 введения через 72 часа во 2-ую неделю терапии (всего на курс в течение 2-х недель 5 введений препарата).

Результаты исследования и их обсуждение.

Для оптимизации алгоритма ведения пациентов с ПВИГ нами была разработана классификация ПВИ гениталий по степени тяжести в зависимости от клинических проявлений и выраженности угнетения интерферонового звена иммунитета (Баткаев Э.А., Дроздова И.С. РУДЫ -2010):

I степень — лёгкая (до 5 элементов, интерфероны в пределах нормы).

II степень - средняя (от 5 до 10 элементов, продукция интерферонов умеренно снижена).

III степень - тяжелая (более 10 элементов, выработка интерферонов значительно снижена).

IV степень - очень тяжелая (кондиломатозные конгломераты, существенные изменения в системе интерфероногенеза).

На основании клинико-лабораторных данных, в соответствии с разработанной классификацией все пациенты (п=105; 100%) были разделены на 4 группы:

В группу № 1 («легкая степень тяжести») вошли пациенты, у которых при анализе на интерфероновый статус никаких отклонений от нормы выявлено не было и количество аногенитальных бородавок составляло не более 5, при ПЦР диагностике до терапии ВПЧ

диагностировался у 20 человек (100%). В группу № 2 были включены пациенты с количеством аногенитальных бородавок не более 10. До лечения у 9 (34,6%) человек были снижены 2 показателя интерферонового статуса (а и у), у 17 (65,4%) I показатель. При ПЦР диагностике до терапии ВПЧ диагностировался у 26 (100%) обследованных пациентов. Группу № 3 составили пациенты с количеством аногенитальных бородавок более 10 элементов. У 21 (75%) пациента были изменены оба показателя интерферонового статуса, у 7 (25%) 1 показатель. При ПЦР диагностике до лечения ВПЧ определялся у 28 (100%) пациентов. В группу № 4 вошли пациенты с множественными аногенитальными бородавками. У 28 (90,3%) человек были снижены 2 показателя интерферонов (а и у), у 3 (9,7%) пациентов 1 показатель. При ПЦР диагностике до проводимой терапии ВПЧ был диагностирован у 31 (100%) обследованного.

При анализе возрастных критериев установлено, что средний возраст пациентов всех групп достоверно не отличался, превалирующее большинство пациентов групп исследования были молодыми людьми в возрасте 25-35 лет (Рис. 1).

Рис. 1 Распределение больных по возрастным группам в зависимости от тяжести

ПВИГ.

до 25 лет 25-35 лет после 35 лет

О Группа 1 «Легкая степень тяжести» а Группа 2 «Средняя степень тяжести»

□ Группа 3 «Тяжелая степень тяжести»

□ Группа 4 «Очень тяжелая степень тяжести»

Оценка сексуального статуса непосредственно связана с анализом социальных, поведенческих факторов, влияющих на распространенность папилломавирусной инфекции и показывает, что большинство обследованных - 43 (40,9%) - отмечали начало половой жизни в интервале 17-19 лет, 38 (36,2%) после 19 лет, 24 (22,9%)- половой дебют 14-17 лет (Таб. 1). Таб. 1 Возраст начала половой жизни обследуемых пациентов.

Абсолютное количество пациентов(п=105) %

Возраст 14-17 24 22,9

Возраст 17-19 43 40,9

Возраст более 19 38 36,2

При изучении жалоб пациентов выяснено, что достоверно чаще на момент первичного обращения жалобы предъявляли пациенты группы № 3 «тяжелая степень тяжести» - 39,3% и группы № 4 « очень тяжелая степень тяжести» -41,9%, в то время как в группах № 1 и 2 жалобы предъявляли в 30% и 23,1% случаев. Так как известно, что ПВИ чаще всего протекает бессимптомно, можно сделать заключение, что жалобы, которые предъявляли пациенты, в подавляющем большинстве случаев, были следствием сопутствующих ИППП. Как доказательство данного

заключения следует тот факт, что ПВИ как сочетанная инфекция протекала достоверно чаще в тех же группах № 3 и 4 (53,6% и 41,9% соответственно). Как смешанная инфекция в группе № 1 «легкая степень тяжести» ПВИ протекала в 30% случаев, а в группе № 2 «средняя степень тяжести» в 38,5% (Рис. 2).

Рис. 2 Показатель тяжести ПВИГ в зависимости от наличия сопутствующих ИППП.

Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

У обследуемых определён достаточно широкий спектр ИППП: наиболее часто ПВИ сочеталась с уреаплазмозом и герпетической инфекцией в 12 (27,3%) и 11 (25%) случаях соответственно, практически также часто был диагностирован микоплазмоз (в 10 (22,7%) случаях), с одинаковой частотой выявлены цитомегаловирусная инфекция и кандидоз (в 6 (13,6%) случаях), в 5 (11,4) случаях ВПЧ сочетался с хламидиозом и в 1 (2,3%) случае был диагностирован lues (Рис. 3).

Рис. 3. Удельный вес выявленных возбудителей ИГТПП у больных ПВИ гениталий.

30 25 20 15 10 5 0

Сравнительный анализ частоты встречаемости различных серотипов ВПЧ в

каждой из четырех групп показал, что потенциально канцерогенные серотипы

16 и 18 у пациентов групп № 2, 3 и 4 определялись значительно чаще, чем

серотипы низкого онкологического риска, в то время как, в группе № 1

«легкая степень тяжести» манифестные проявления ГТВИ приблизительно с

одинаковой частотой были связаны с ВПЧ «высокого, среднего и низкого

онкогенного риска».

Рис. 25 Сравнение частоты встречаемости различных серотипов ВПЧ у пациентов групп обследования.

35 30 25 20 15 10 5 0

□ группа 1 В группа 2 В группа 3 □ группа 4

При сравнительной характеристике показателей интерферонового статуса, можно сделать заключение, что наиболее серьезные проблемы в системе

продукции интерферонов наблюдались у пациентов с тяжелой и очень тяжелой степенью тяжести (группы № 3 и 4), снижение продукции а и у интерферонов диагностировано в 75 и 90,3% случаев соответственно, в группе № 2 данный процент достоверно ниже (34,6%). При изменении в продукции лишь одного показателя из системы интерферонов, нами установлено, что в превалирующем проценте случаев отмечается снижение у интерферона (таб. 8).

Таб. 8. Сравнительная характеристика изменений интерферонового звена

иммунитета.

Группа 1 «Легкая степень тяжести » Группа 2 «Средняя степень тяжести» Группа 3 «Тяжелая степень тяжести» Группа 4 «Очень тяжелая степень тяжести»

Снижение двух показателей интерфероно вого статуса 0 9;34,6% 21;75% 28;90,3%

Снижение одного показателя а 0 0 17; 65,4% 5; 29,4% 7; 25% 2; 28,6% 3; 9,7% 1; 33,3%

У 0 12; 70,6% 5; 71,4% 2; 66,7%

С целью оптимизации алгоритма ведения пациентов с ПВИ различной

степени тяжести была изучена эффективность различных методик терапии. В зависимости от тяжести клинического течения ПВИГ, количества кондиломатозных элементов, изменений в системе продукции интерферонов, сопутствующих вирусных заболеваний мы выбрали наиболее рациональный метод лечения для каждой из 4 групп. В группе № 1 «легкая степень тяжести» всем пациентам была проведена монотерапия методом радиоволновой деструкции кондилом аппаратом «Сургитрон».

В группе № 2 «средняя степень тяжести» была разработана следующая схема лечения, включающая радиоволновую деструкцию эксфолиаций и ректальные суппозитории панавир в течение 2-х недель (по 1 суппозитории трехкратно в течение первой недели с интервалом 48 часов и двукратно в течение второй недели с интервалом 72 часа), местно гель панавир. В группе № 3 «тяжелая степень тяжести» применялась комплексная терапия: инъекции панавира (5 мл 0,004% раствора) в сочетании с деструктивным методом удаления аногенитальных бородавок аппаратом «Сургитрон». Препарат вводился парентерально (внутривенно струйно) 1 раз в день через 48 часов 3 введения в 1-ую неделю лечения, затем 2 введения через 72 часа во 2-ую неделю терапии (всего на курс в течение 2-х недель 5 введений препарата), местно гель панавир.

В группе № 4 «очень тяжелая степень тяжести» пациенты получили комплексное лечение, состоявшее из радиоволновой деструкции кондилом и применения противовирусной и иммуномодулирующей терапии препаратом Панавир в трех лекарственных формах: ректальные суппозитории и 0,004% раствор для внутривенных инъекций. Препарат применялся по стандартной схеме: 1 раз в день через 48 часов 3 введения в 1-ую неделю лечения, затем 2 введения через 72 часа во 2-ую неделю терапии (всего на курс в течение 2-х недель 5 введений препарата), местно гель панавир.

Радиоволновую деструкцию пациентам всех 4-х групп проводили после трех кратного приема препарата Панавир, т.е. после недели терапии. Эффективность лечения оценивали по: регрессу клинических проявлений ( деструкция высыпаний и сроки полной эпителизации); характеру и степени выраженности побочных явлений; влиянию на общеклинические параметры ( биохимический анализ крови, общий анализ крови и общий анализ мочи до начала и после завершения терапии) ; элиминации ВПЧ при помощи ПЦР диагностики; изменениям с системе продукции а и у интерферонов; возникновению рецидивов; продолжительности межрецидивного периода. Срок диспансерного наблюдения составил 1 год.

Переносимость препарата панавир пациенты оценивали как отличную (отсутствие побочных эффектов) - 97 пациентов (92,4%), хорошую (незначительно выраженная общая слабость после первого введения препарата) - 6 (5,7%). В последних случаях (2 пациента; 1,9%) пациенты отмечали выраженную слабость и головокружение после 1-го введения препарата, которые, однако, не потребовали отмены препарата; последующие инъекции пациенты переносили хорошо. При использовании суппозиторий данных побочных эффектов не в одном случаи отмечено не было. При общеклинических исследованиях у всех пациентов до и после применения Панавира не было выявлено достоверных изменений в биохимическом анализе крови, общих анализах крови и мочи, что позволяет судить о безопасности применения данного препарата.

При работе на аппарате «Сургитрон» использовалась локальная

инфильтрационная анестезия 2% раствором лидокаина (при множественных

кондиломах или кондиломатозных кангломератах) либо аппликации 5%

кремом Эмла ( при единичных и не крупных кондиломах). После деструкции

всем пациентам были разъяснены правила личной гигиены. Первый осмотр

производили на 7 сутки. Результаты лечения оценивали с помощью

специально разработанной клинической карты, в которой учитывается

наличие отека и болезненности в области радио деструкции, кровотечения,

некроза, вторичной инфекции, сроки и тип заживления (таб. 9).

Таб. 9. Клиническая оценка эффективности метода радиоволновой деструкции

Послеоперационный период Группа 1 (п=20) Группа 2 (п=26) Группа 3 (п=28) Группа 4 (п=31)

Отек - - - -

Послеоперационная боль 3(10,7%) 6(19,4%)

Незначительные кровянистые выделения - - 2(7,1%) 3(9,7%)

Некроз - - - -

Вторичная инфекция - 1(3,9%) - -

Тип заживления (без рубца) 100% 100% 100% 100%

В результате радиоволновой деструкции при первом осмотре через 7-14 дней аногенитальные бородавки разрушены в 100% случаев. Ни у одного пациента не наблюдалось послеоперационного отека, инфильтрации, отторжения некротических масс. Наличие незначительного болевого синдрома после деструкции отмечали 3 (10,7%) пациента группы № 3 и 6 (19,4%) пациентов группы № 4, беспокоило чувство жжения и покалывания. Данный факт связан с наличием у пациентов групп № 3 и 4 множественных разных размеров кондилом и кондиломатозных конгламератов, следовательно, увеличивается площадь и объем травматического воздействия. 7 пациентов предъявляли жалобы на незначительные кровянистые выделения, возникшие у 5 (группа № 3 - 2 (7,1%)пациента, группа № 4 - 3 (9,7%) пациента)) пациентов сразу после деструкции и у 2 пациентов группы № 4 после отторжения пленки. У 1 (3,9%) пациента группы № 2 из-за несоблюдения правил личной гигиены и раннего возобновления половой жизни было отмечено присоединение вторичной инфекции. Период заживления ран составил 7-14 суток. И, что очень важно, заживление раны у 100% пациентов происходило без формирования рубца. В результате оценки всех показателей можно сделать заключение, что незначительные побочные эффекты и удлинение периода заживления в основном были зафиксированы у пациентов групп № 3 и 4, что объясняется наличием множественных кондилом и соответственно увеличением площади поражения.

Оценка результатов полимеразной цепной реакции, полученных после проведенной терапии, проводилась через 3 и 6 месяцев после лечения.

В группе № 1 (радиоволновая деструкция) до проведенной терапии ДНК ВПЧ была определена у 20 (100%) пациентов, через 3 месяца после лечения этиологическая санация папилломавирусной инфекции гениталий отмечена у 3 больных (15%), через 6 месяцев после терапии у 5 пациентов (25%). Клинический рецидив ПВИ гениталий после проведенного лечения был выявлен у 13 пациентов (65%).

В группе № 2 (радиоволновая деструкция + суппозитории Панавир) при исследовании соскобов из урогенитального тракта ДНК ВПЧ была определена у 26 обследованных (100%), через 3 месяца после проведения комплексной терапии элиминация ВПЧ была достигнута у 6 пациентов (23,1%) данной группы, а через 6 месяцев у 9 (34,6%). При диспансерном наблюдении в течение 6 месяцев рецидивы заболевания были установлены у 7 наблюдаемых (26,9%).

В группе № 3 (радиоволновая деструкция + инъекции Панавира) при первичной диагностике методом ПЦР ДНК ВПЧ была выявлена у 28 больных (100%). При повторном обследовании пациентов, проведенном через 3 месяца после лечения, результат ПЦР диагностики был отрицательным у 17 обследованных (60,7%), через 6 месяцев у 19 (67,9%). После проведения комбинированной терапии рецидив аногенитальных бородавок наблюдался у 5 пациентов (17,9%).

В группе № 4 (радиоволновая деструкция + инъекции Панавир + суппозитории Панавир) до проведенной терапии ДНК ВПЧ была определена у 31 (100%) пациента, через 3 месяца после лечения этиологическая санация папилломавирусной инфекции гениталий отмечена у 25 больных (80,6%), через 6 месяцев после терапии у 26 пациентов (83,9%). Клинический рецидив ПВИ гениталий после проведенного лечения был выявлен у 2 пациентов (6,4%) (таб. 10).

Таб. 10. Оценка эффективности терапии методом ПЦР.

Элиминация ВПЧ

3 месяца 6 месяцев

Группа 1 3(15%) 5(25%)

Группа 2 6(23,1%) 9(34,6%)

Группа 3 17(60,7%) 19(67,9%)

Группа 4 25(80,6%) 26(83,9%)

Рис. 26 Сравнительная характеристика частоты клинических рецидивов через 6 месяцев после лечения.

□ Группа 1 В Группа 2 □ Группа 3 □ Группа 4

Оценка показателей интерферонового статуса проводилась сразу после лечения и через 3 месяца после проведенной терапии. В группе № I (радиоволновая деструкция) до проведенной терапии все показатели интерферонового статуса находились в норме, соответственно данной группе пациентов не требовалось назначения иммунокорректирующей терапии. В группе № 2 ( радиоволновая деструкция + суппозитории Панавир ) при анализе показателей интерферонов сразу после лечения установлено, что а и у-ИФН восстановились до нормальных значений у 3 (11,5%) пациентов, достоверные сдвиги в сторону повышения показателей интерферонов отмечались у 6 (23,1%) пациентов.

В группе № 3 (радиоволновая деструкция + инъекции Панавира) сразу после окончания курса инъекций Панавира а и у-ИФН достигли показателей нормы у 8 (28,6%) больных, увеличение показателей интерферонов было зарегистрировано у 11(39,3%) обследованных, через 3 месяца показатели интерферонов достигли нормы у 9 (32,1%) пациентов.

В группе № 4 (радиоволновая деструкция + инъекции Панавир + суппозитории Панавир) при оценки интерфероногенеза после комплексной терапии получены следующие данные: сразу после лечения ИФН- а и у достигли показателей нормы у 18 (58,1%) пациентов, изменение а и у-ИФН в сторону роста диагностировано у 8 (25,8%) пациентов, через 3 месяца после окончания лечения нормальные значения а и у-ИФН зарегистрированы у 20 (64,5%) обследованных.

Таб. 11 Характеристика изменений в выработки интерферонов после проведенного лечения.

Сразу после лечения Через 3 месяца после лечения

Норма Сдвиг продукции интерферонов в сторону увеличения Норма

Группа 2 3(11,5%) 6(23,1%) 3(11,5%)

Группа 3 8(28,6%) 11(39,3%) 9(32,1%)

Группа 4 18(58,1%) 8(25,8%) 20(64,5%)

Таб. 12. Средние значения интерферонов до и после лечение.

N До лечения После лечения

Группа 2 а У а У А У

137,5±5,2 8,3±0,9 194±3,1 16,5±1,2

Группа 3 320 32 120±5 9,2±0,8 207,3±1,7 19,1±0,9

Группа 4 117,2±4,8 7,3±1,1 271,2±4,1 22,6±1,1

Достоверность различий (р) р<0,01

Таким образом, в результате исследования установлена взаимозависимость между длительностью вирусовыделения, интенсивностью а И 7 интерфероногенеза, а также значимость данного вида иммунного ответа для полноценной элиминации вируса в процессе терапии папилломавирусной инфекции. Полученные данные свидетельствуют о том, что комплексное лечение с применением радиоволновой деструкции и иммунномодулирующей терапии препаратом Панавир позволило достичь высокого терапевтического эффекта. Наибольший эффект элиминации вируса был достигнут на фоне радиоволновой деструкции и массированного применения нескольких лекарственных форм препарата Панавир (в/в инъекции, свечи, гель). Монотерапия с применением лишь методов деструкции даже при не большом количестве генитальных бородавок (>5) не обеспечивает элиминации ПВЧ и приводит к частым рецидивам ПВИ. Таким образом, самый высокий этиологический и клинический эффекты достигнуты в группе больных, принимавших панавир в виде комплексного лечения: в/в инъекции, свечи, гель. Выводы.

1. С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) было установлено, что в 62,9% возникновение ПВИГ обусловлено двумя и

более серотипами ВПЧ, из них наиболее часто были выявлены серотипы высокой степени онкологического риска (16 - ый в 31,4% и 18-ый в 17,1%). В 41,9% случаев ПВИГ протекает как сочетанная инфекция, чаще определено сочетание с уреаплазмозом и герпетической инфекцией, микоплазмом, реже кандидозом, цитомегаловирусной инфекцией и хламидиозом.

2. Полученные клинические результаты свидетельствуют о высокой эффективности метода радиоволновой деструкции с помощью аппарата «Сургитрон», т.к. он не вызывает общей реакции организма , дает хороший клинический и косметический результат, однако монотерапия с применением лишь методов деструкции не обеспечивает элиминации ПВЧ и приводит к частым рецидивам ПВИ

3. При оценке эффективности препарата панавир в разных лекарственных формах (раствор для внутривенных инъекций, свечи, гель) в комплексной терапии с радиоволновой деструкцией, установлено, что наименьший положительный результат отмечался у группы пациентов, принимавших панавир в виде ректальных суппозиторий. У пациентов, получивших внутривенные инъекции панавира, частота элиминации вируса значительно выше (67,9 %), в то время как удельный вес рецидивов достоверно ниже (26,9% и 17,9% соответственно). Наиболее высокий этиотропный и клинический эффекты достигнуты в группе больных, принимавших панавир в виде комплексного лечения: в/в инъекции, свечи, гель (этиологическая санация достигнута в 83,9% случаев, рецидивы зафиксированы всего в 6,4% случаев).

4. У пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий отмечается угнетение противовирусной защиты, на что указывает достоверное снижение индуцированной продукции а и у интерферонов. Применение препарата панавир оказывает выраженный терапевтический эффект, что подтверждается выраженным усилением продукции а и у интерферонов и нормализацией показателей интерферонового статуса. Установлено, что одновременное

применение препарата в ректальных суппозиториях и внутривенных инъекциях усиливает достигнутый лечебный эффект и значительно снижает количество рецидивов.

5. Несмотря на хороший клинический и косметический результат монотерапия с применением лишь метода радиоволновой деструкции не обеспечивает элиминации ПВЧ (элиминация достигнута лишь у 25% пациентов) и приводит к частым рецидивам ПВИ (65%) даже у пациентов с легкой степенью тяжести , поэтому независимо от степени тяжести заболевания все пациенты нуждаются в назначении комплексной терапии, включающей назначение противовирусного иммунномодулирующего препарата панавир. Наибольший эффект элиминации вируса (83,9%) был достигнут на фоне радиоволновой деструкции и массированного применения нескольких лекарственных форм препарата Панавир (в/в инъекции, свечи, гель).

Практические рекомендации.

1.Для оптимизации алгоритма ведения пациентов с ПВИГ рекомендовано классифицировать их по степени тяжести в зависимости от клинических проявлений и выраженности угнетения интерферонового звена иммунитета.

2.Для лечения пациентов с ПВИГ рекомендуется проведение комплексной терапии с применением метода радиоволновой деструкции и иммуннокорректирующей терапии препаратом панавир, т.к. монотерапия с применением лишь методов деструкции даже при не большом количестве генитальных бородавок (>5) не обеспечивает элиминации ПВЧ и приводит к частым рецидивам ПВИ.

3. Пациентам с множественными аногенитальными бородавками и кондиломатозными конгломератами, а также с существенными изменениями в системе продукции интерферонов рекомендуется назначение массированного применения нескольких лекарственных форм препарата панавир одновременно (в/в инъекции, свечи, гель).

Список, опубликованных научных работ по теме диссертации.

1. Дроздова И.С. Комплексное лечение папилломавирусной инфекции человека / Баткаев Э.А., Дроздова И.С. // Вестник последипломного медицинского образования — 2009. - № 3-4. - С.37-39.

2. Дроздова И.С. Оценка эффективности комплексного лечения и монотерапии баланопоститов различной этиологии / Баткаев Э.А., Дроздова И.С., Бабаев O.P. и др. // Материалы III Всероссийского Конгресса дерматовенерологов. — Казань - 2009. — с.92.

3. Дроздова И.С. Дифференцированный подход к иммунотерапии в комплексном лечении папилломавирусной инфекции гениталий. / Баткаев Э.А., Рюмин Д.В., Дроздова И.С. и др. // Вестник последипломного медицинского образования. - 2010. - № 2.- С.72-74.

4. Дроздова И.С. Зависимость сроков элиминации вируса папилломы человека от тактики комплексной терапии. / Баткаев Э.А., Абдрахманов P.M., Дроздова И.С. // Вестник последипломного медицинского образования, 2010. - № 3. - С. 16-18.

5. Дроздова И.С. Дифференциация подхода в лечении папилломовируснойинфекции гениталий, в зависимости от степени тяжести и сроков элиминации вируса / Баткаев Э.А., Дроздова И.С., Григорян В.А.. // Материалы I московского форума «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики». - Москва.-2011.-С. 5-7.

Заказ № 214. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru