Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Паллиативные мастэктомии в комплексном лечении больных раком молочной железы IV стадии

На правах рукописи

СУХОТЬКО АННА СЕРГЕЕВНА

ПАЛЛИАТИВНЫЕ МАСТЭКТОМИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ IV СТАДИИ

14.01.12 - Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О1

Москва- 2014

23 ОКТ 2014

005553603

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - член-корр. РАМН А.Д. Каприн).

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Зикиряходжаев Азизжон Дилшодович

Доктор медицинских наук Болотина Лариса Владимировна

Официальные оппоненты:

Пароконная Анастасия Анатольевна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения радиохирургии ФГБНУ «Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина»

Добровольская Наталья Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией химиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенрадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущее учреждение:

ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «_»_2014 года в __часов

на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации

(Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.mnioi.ru ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор биологических наук

Немцова Елена Романовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) на сегодняшний день занимает лидирующее место среди злокачественных заболеваний у женщин во всем мире и составляет одну из наиболее важных медицинских и социально-экономических проблем. В России средний уровень заболеваемости РМЖ регистрируется на значении 45,75 на 100 тыс. женщин, что составляет 19,7% от всех случаев злокачественных опухолей. Следует отметить, что наблюдается высокий удельный вес больных с поздними стадиями заболевания (ПНУ), который приближается к 40% из числа взятых под наблюдение с впервые в жизни установленным диагнозом. При этом удельный вес РМЖ IV стадии не имеет тенденции к снижению и на протяжении многих лет сохраняется на уровне 10% [Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2014г.].

Больные РМЖ IV стадии представляют собой неоднородную клиническую группу. У одних болезнь быстро прогрессирует, поражая жизненно важные органы, что приводит через несколько месяцев после выявления метастазов к смерти. У других наблюдается медленное прогрессирование, при этом некоторые пациенты живут без проведения специального лечения более 10 лет. В большинстве случаев пациентки обращаются за медицинской помощью лишь при появлении вторичных симптомов основного заболевания. Отдаленные гематогенные метастазы чаще всего встречаются в костях (проявляются в 70-80% случаев возникновением патологического перелома), легких и плевре, печени, головном мозге [Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Большакова С.А., 2000г., Дешкина Т.И. 2014г.].

Проблема лечения диссеминированного РМЖ (ДРМЖ) приобретает в сложившейся ситуации особую актуальность, так как на сегодняшний день не существует единого стандарта лечения данной категории больных.

Лечение больных РМЖ IV стадии носит паллиативный характер, в ряде случаев симптоматический, поэтому основная задача заключается в максимальном продлении жизни и улучшении ее качества [Ruiterkamp J., Ernst M.F., van de Poll-Franse L.V. et al., 2009г.]. При планировании специальной терапии больных ДРМЖ приоритетом, несомненно, остается системное лечение (химиотерапия, гормонотерапия, в определенных случаях применение таргетных препаратов) [Добровольская Н. Ю. 2007г., Семиглазов В.Ф., 2004г., Bernard-Marty С. 2004г., O'Shaughnessy J., 2005г.], которое может быть дополнено локальными методами. В течение длительного времени существовало мнение, что хирургическое вмешательство при ДРМЖ не только не повышает общую выживаемость в связи с наличием отдаленных метастазов, а наоборот может стимулировать прогрессирование заболевания [Andre F., 2004г., Badwe R., 2013г.]. Поэтому, хирургическое лечение у этой группы больных применяют только для предотвращения и/или устранения местных осложнений (изъявление, распад опухоли, кровотечение) [Fields R.C. 2007г., Khan S.A. 2007г.].

Однако, результаты многих ретроспективных исследований свидетельствуют об обоснованности хирургического удаления первичного очага в составе комплексного лечения этой категории больных.

Анализ мировой литературы демонстрирует возрастающий интерес к проблеме лечения больных РМЖ IV стадии. Это связано с накоплением клинических наблюдений и экспериментальных данных об особенностях возникновения и течения различных форм диссеминированного рака молочной железы.

Отсутствие единого подхода к выбору лечебной тактики диссеминированного рака молочной железы диктует необходимость дальнейшего научного исследования для ответа на многие нерешенные вопросы.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов общей выживаемости больных генерализованным раком молочной железы с применением хирургического метода в плане комплексного лечения.

Задачи исследования

1. Определить место паллиативной мастэктомии в комплексном лечении больных раком молочной железы IV стадии.

2. Оценить эффективность хирургического удаления первичного очага как одного из этапов комплексного лечения в зависимости от локализации отдаленных метастазов.

3. Определить показания к паллиативной мастэктомии на основании полученных результатов.

4. Изучить влияние иммуногистохимических подтипов опухоли на показатели общей выживаемости.

Научная новизна исследования

Впервые на основании результатов проведенного исследования разработана и научно обоснована тактика лечения больных раком молочной железы IV стадии и определено место хирургического метода в плане комплексного лечения. Изучены особенности клинического течения, отдаленного метастазирования различных морфологических форм рака молочной железы. Обоснован дифференцированный подход к использованию хирургического метода у больных раком молочной железы IV стадии в зависимости от количества и локализации отдаленных метастазов. Оценена эффективность комплексного лечения с/без включения хирургического этапа в зависимости от объема опухолевого поражения.

Практическая значимость

На основании полученных результатов доказана целесообразность хирургического удаления первичного очага у больных раком молочной железы с солитарными и единичными метастазами в кости, легкие и печени, что позволяет добиться увеличения общей выживаемости.

Внедрение в практику

Результаты настоящего исследования применяются в практике отделений онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи и химиотерапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ. Теоретические и практические выводы работы используются в лекциях курса ФППО врачей ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 11 июня 2014 года на совместной конференции диагностических и клинических отделений ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России. Основные положения и материалы диссертации доложены и представлены на XII Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» 2013 г, I Ежегодном конгрессе РООМ 2014г., 16 Milan Breast Cancer Conference, 2014г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК Российской Федерации.

Положения, выносимые на защиту

1. Выполнение паллиативной мастэктомии, как одного из этапов

комплексного лечения, оправдано у определенной категории больных.

2. Паллиативные мастэктомии целесообразно выполнять после проведения основного объема системной терапии.

3. Наибольший выигрыш от выполнения паллиативной мастэктомии имеют больные с изолированным и/или солитарным метастатическим поражением костей, легких и печени, ответившие на 1 линию системного лечения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, списка литературы, включающего 115 публикаций отечественных и зарубежных авторов. Результаты работы отображены в 41 таблице. Текст иллюстрирован 48 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу исследования включены данные о 196 больных раком молочной железы IV стадии, проходивших лечение в МНИОИ им. П.А. Герцена с января 2000 по декабрь 2012 гг. Диагноз устанавливали согласно Международной TNM-классификации (7-е издание 2011 г.): любое Т, любое N, и М1 — наличие отдаленных метастазов. Для оценки вклада хирургического удаления первичного очага как этапа комбинированного лечения больные разделены на две группы. Первую группу составили 124 пациентки, которым выполнено оперативное вмешательство в объеме паллиативной мастэктомии, вторую - 72 больных, которым проведено только консервативное лечение (лекарственная и лучевая терапия).

Возраст больных варьировал от 29 до 80 лет, средний возраст составил 56,5 лет.

Предоперационное исследование больных включало клинико-инструментальную оценку местной и отдаленной распространенности опухолевого процесса, а также результаты лабораторного и функционального состояния. Во всех случаях диагноз был верифицирован морфологически.

В 53,6% опухоль была выявлена в левой молочной железе и в 46,4% - в правой. Чаще всего первичная опухоль локализовалась в верхне-наружном квадранте (24% наблюдений). В большинстве случаев размер первичной опухоли соответствовал символу Т2 (38,8%). Опухоль до 2,0см (Т1) была диагностирована в 10,7% случаях, а более 5,0см (ТЗ) - в 21,9%. В большинстве случаев (76,5%) помимо регистрации отдаленных метастазов выявлялось поражение в регионарных лимфатических узлах.

Осложненное течение опухолевого процесса отмечено в 29,1% случаях: изъявление (54,4%), распад опухоли и кровотечение (19,3%). Наблюдалось достоверное преобладание осложненного течения опухолевого процесса среди оперированных пациенток 49 уэ 8 [р<0,05].

По морфологическому строению опухоли наиболее часто диагностировался инвазивный протоковый рак - 77%, инвазивный дольковый рак - 6,6%, смешанные формы протокового и долькового рака - 3,1%, редкие формы 13,2% (таблица 1). Показатель степени злокачественности первичной опухоли был оценен у 67 (34,2%) больных. Среди оперированных пациенток преобладали умеренно дифференцированные опухоли (в2), тогда как среди неоперированных чаще встречались низко дифференцированные опухоли (03). Согласно данным иммуногистохимического исследования, у оперированных больных чаще встречался люминальный Нег-2-негативный тип опухоли 50 уэ 23 [р<0,05]. Молекулярный подтип опухоли удалось оценить только у 85 (43,4%) пациенток. В обеих группах преобладали пациентки с трижды-негативным подтипом опухоли (таблица 2).

Таблица 1

Распределение больных по гистологической структуре опухоли

№ Гистологическая структура опухоли Число больных

(абсолютное) %

1 Инфильтративный протоковый рак 151 77

2 Инфильтративный дольковый рак 13 6,6

3 Смешанный рак (инфильтративный протоковый и дольковый) 6 3,1

4 Смешанный (инфильтративный дольковый и нейроэндокринный) 3 1,5

5 Смешанный (инфильтративный протоковый и коллоидный) 1 0,5

6 Смешанный рак (инфильтративный дольковый и внутрипротоковый) 4 2,1

7 Смешанный рак (инфильтративный протоковый и рак Педжета) 1 0,5

8 Слизистый рак 1 0,5

9 Метапластический рак 3 1,5

10 Меддулярный рак 1 0,5

11 Солидный рак 5 2,6

12 Аденогенный рак 3 1,5

13 Рак с дистрофией клеток 4 2,1

ИТОГО 196 100

Таким образом, две группы оценены по всем основным критериям, что позволило оценить вклад хирургического удаления первичного очага в эффективность лечения генерализованного рака молочной железы с отдаленными метастазами.

Таблица 2

Основные характеристики оперированных и неоперированных больных

РМЖIV стадии с отдаленными метастазами

Характеристики 1 группа (основная) 2 группа (контрольная)

Возраст (лет) Интервал 29-74 29-73

Среднее значение 49,1 51,6

Локализация опухолевого узла Справа 58 33

Слева 66 39

Гистологическая структура опухоли Инвазивный протоковый 101 50

Инвазивный дольковый 5 16

Смешанный (П+Д) 3 4

Редкие формы 14 11

Степень злокачественности GI 2 3

GII 24 10

GUI 16 12

Иммуногистохимический анализ

Реценторный/ Her2-neu статус РЭ/РП + 68 47

РЭ/РП- 27 18

Her-2/neu + 15 10

Her-2/neu - 50 23

Молекулярный подтип Люминальный А 0 0

Люминальный В (Нег-2 - позитивный) 8 6

Люминальный В (Нег-2 - негативный) 15 6

Нег-2 - позитивный 3 4

Трижды негативный 28 15

Все пациентки получали комплексное лечение. Больным первой группы одним из этапов лечения выполнялось удаление первичного очага в объеме: мастэктомия по Маддену - 68 пациенткам (54,8%), мастэктомия по Пейти - 15 (12,1%), мастэктомия по Холстеду - 32 (25,8%), простая мастэктомия - 9 (7,3%) (таблица 3). У 27 (21,8%) хирургическое лечение было выполнено в первом этапе, что связано с возникновением таких осложнений, как изъявление, распад опухоли и кровотечение.

Таблица 3

Распределение больных в зависимости от характера хирургического лечения у пациенток первой группы

Тип операции Количество больных

Абс. %

Мастэктомия по Маддену 68 54,8

Мастэктомия по Пейти 15 12,1

Мастэктомия по Холстеду 32 25,8

Мастэктомия 9 7,3

Всего 124 100

Тем не менее, основным методом лечения у данной группы больных является системная терапия. У большинства (п=169) пациенток в первом этапе проводилась химиотерапия с включением препаратов антрациклинового, таксанового ряда и др. Схемы и количество курсов менялись в зависимости от эффективности лечения.

Степень лекарственного патоморфоза оценена у 41 пациентки первой подгруппы. В большинстве случаев регистрировалась 2 степень лечебного патоморфоза. Установлена зависимость степени лекарственного патоморфоза после предоперационной химиотерапии от уровня экспрессии Нег-2/пеи. Отмечено, что только при Нег-2/пеи-отрицательных опухолях удавалось достичь 3 и 4 степени лекарственного патоморфоза.

Лучевая терапия в первом этапе проводилась у 21(10,7%) пациентки в исследуемой группе, а у 3(1,5%)- гормонотерапия.

Вопрос о тактике послеоперационного лечения решался для каждой пациентки индивидуально с учетом данных гистологического исследования удаленного препарата, иммуногистохимического подтипа опухоли, степени достигнутого лечебного патоморфоза, объема ранее проведенного лечения.

Из 196 пациенток изолированные метастазы в костях выявлены у 59 (30,1%) больных, метастазы в легких у 43 (21,9%), метастазы в печени у 39 (19,9%). У 55 (28,1%) пациенток отмечалось сочетание различных вариантов отдаленного метастазирования (рисунок 1).

Рисунок 1

Распределение больных в зависимости от локализации отдаленных метастазов

Статистическая обработка данных

Обработка результатов исследования проводилась на персональном

компьютере в программе Statistica for Windows 7.0. Для количественных

показателей вычислялись среднее значение (М), стандартную ошибку среднего

(ш), стандартное отклонение (5), медиана (Me), 95% доверительный интервал.

Для качественных показателей рассчитывали частоты (%).

Значимость различий при сравнении выборок с нормальным

распределением оценивали по t-критерию Стьюдента. При отсутствии

нормального распределения показателей сравнивали независимые выборки с

12

использованием U-критерия Манна-Уитни, изменение показателей в ходе лечения оценивали с помощью парного теста Вилкоксона. В случае номинальных показателей применялся критерий л Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность.

Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость, рассчитанная по методу KaplanMeier, для всех больных. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы применялся 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком молочной железы IV стадии (послеоперационные осложнения).

Для оценки непосредственных результатов лечения проводили анализ послеоперационных осложнений в группах пациенток, которым выполнялись различные по объему мастэктомии. Послеоперационные осложнения возникли у 56 (28,6%) больных. В целом, паллиативные мастэктомии характеризуются небольшой частотой послеоперационных осложнений. Среди всей группы с послеоперационными осложнениями наблюдалось 10 (17,8%) больных с исключительно терапевтическими осложнениями (пневмония - 8,9%,, тромбоз сосудов верхней конечности - 5,4%, тромбоз сосудов нижней конечности -3,5%, сердечно-сосудистые - 5,4%). У 43 (76,8%) больных регистрировались только хирургические осложнения и только у 3 (5,3%) больных отмечалось сочетание хирургических и терапевтических осложнений.

В структуре ранних и поздних хирургических осложнений ведущее место заняли: постмастэктомический синдром (37,5%), краевой некроз кожи (12,5%), ограничение подвижности в плечевом суставе (12,5%), воспаление и нагноение в ране (5,4%).

Закономерности отдаленного метастазирования рака молочной железы

Особенности отдаленного метастазирования изучены у 196 больных раком молочной железы IV стадии, включенных в исследование.

Частота отдаленного метастазирования в зависимости от возраста больных. При анализе частоты и характера отдаленного метастазирования в зависимости от возраста внутри групп была отмечена общая закономерность к повышению объема метастазирования с увеличением возраста. Однако при сравнении групп обращает на себя внимание большой процент больных в возрастной категории до 30 лет с метастатическим поражением печени -22,5%. Это, в свою очередь, позволяет высказать предположение о том, что молодой возраст больных является возможным фактором риска по наличию отдаленных метастазов в печени.

Частота отдаленного метастазирования в зависимости от размера первичной опухоли и поражения лимфатического коллектора. Анализ частоты метастазирования в зависимости от размера первичной опухоли позволяет отметить, что с увеличением размеров опухоли, увеличивается частота поражения регионарных лимфатических узлов. Так, при опухолях до 2,0 см, поражение регионарных лимфатических узлов зарегистрировано у 21 пациентки, тогда как, при опухолях размером более 2,1 см у 101 пациентки, что в свою очередь приводит к вероятному увеличению частоты поражения отдаленных органов.

Частота отдаленного метастазирования в зависимости от морфологических и иммуногистохимических данных. Существуют данные о способности различных морфологических форм рака молочной железы поражать отдаленные органы и ткани. Однако в нашем исследовании, анализ характера отдаленного метастазирования в зависимости от гистологической структуры опухоли не выявил статистических различий [р>0,05]. При этом отмечено достоверное увеличение частоты отдаленного метастазирования с возрастанием степени злокачественности опухоли в исследуемой группе больных. Так в рамках нашего исследования при опухолях 01 этот показатель

14

не превышает 7,5%, тогда как при вЗ он достигает 50,7%. Диссеминация опухолевого процесса наиболее часто развивалась при трижды негативном подтипе опухоли (51%).

Отдаленные результаты хирургического лечения больных раком молочной железы IV стадии.

Отдаленные результаты лечения прослежены у всех 196 больных. Сроки наблюдения составили то 8 до 144 мес. (медиана-34 месяца).

Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость, рассчитанная по методу KaplanMeier, в первой группе составила 97,3%, 51,3% и 34,1% соответственно, тогда так в группе неоперированных больных, эти показатели оказались равны 89,5%, 39,7% и 15,1% соответственно. Отмечено достоверное увеличение общей выживаемости в группе пациенток с хирургическим этапом лечения. Так, медиана продолжительности жизни в основной группе составила - 37 месяцев, а в группе без хирургического вмешательства - 21 месяц [р=0,00002], (рисунок 2).

Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость больных РМЖ IV стадии в обеих группах

Рисунок 2

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete : Censored

1.0

0,0

-0,2

20 40 60

80

100

Time

Нами установлено, что этапность выполнения хирургического удаления первичного очага является важным прогностическим фактором. В основной группе (п=124) хирургическое удаление первичной опухоли на первом этапе выполнено у 27 (21,8%) пациенток, что, как упоминалось ранее, было связано с осложненным течением опухолевого процесса, а в 97 (78,2%) случаях на первом этапе комплексного лечения проводилась системная терапия. Среди пациенток, которым на первом этапе проводили паллиативную мастэктомию, 1-, 3-, и 5-летняя общая выживаемость составила 83,4%, 32,7% и 10,9% соответственно, медиана продолжительности жизни — 32 месяца. У подгруппы пациенток, которым на первом этапе проведена эффективная лекарственная терапия с последующим удалением первичной опухоли, данные показатели оказались достоверно выше и составили 98,8%, 59,9% и 37,9%, соответственно. Медиана продолжительности жизни у них оказалась равной -44 месяцам [р=0,02 log-rank].

Нами проанализированы результаты лечения больных в зависимости от объема хирургического лечения. В исследуемой группе пациентки были поделены на 2 подгруппы. В 1 подгруппу (п=115) вошли больные, которым помимо удаления первичной опухоли выполнялась трехуровневая лимфодиссекция, а во вторую подгруппу (п=9) включены больные, которым выполнена простая мастэктомия без лимфодиссекции. Медиана продолжительности жизни в этих подгруппах составила 39 месяцев и 17 месяцев соответственно. Однако разница оказалась статистически не достоверной [р=0,9 log-rank], что, возможно, связано с небольшой выборкой больных второй подгруппы. Тем не менее, мы считаем, что этот фактор имеет важное прогностическое значение и требует более тщательного изучения на большем числе клинических наблюдений.

Проведенный анализ показал, что статистически значимым фактором, влияющим на показатели общей выживаемости при генерализованном РМЖ, является иммуногистохимический подтип опухоли. Так, при анализе отдаленных результатов в зависимости от рецепторного статуса опухоли,

16

показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости в группе оперированных пациенток с люминальным подтипом и составила 97,7%, 54,1% и 32,6% соответственно, и были значительно выше, чем в группе с РЭ/РП-, где 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 91,5%, 30,2% и 23,3% соответственно [р=0,02]. Достоверное увеличение общей продолжительности жизни у неоперированных больных отмечено также в группе с РЭ/РП+, в отличие от группы с нелюминальным подтипом. Медиана продолжительности жизни в подгруппах составила 36,5 и 27,6 месяцев соответственно [р<0,05].

При анализе отдаленных результатов, в зависимости от Нег-2/пеи статуса опухоли, в группе оперированных пациенток были получены следующие результаты: так общая 1-, 3- и 5-летняя выживаемость при Нег-2/пеи-негативном статусе составила 98,3%, 50,3% и 39,4% соответственно, в то время как при опухолях с Нег-2/пеи-позитивным статусом аналогичные показатели зарегистрированы на уровне 92,2%, 38,2% и 0%. Разница оказалась статистически достоверной [р<0,05]. Однако анализ общей продолжительности жизни в зависимости от Нег-2/пеи статуса в группе неоперированных пациенток не выявил достоверных различий [р=0,4]. Медиана продолжительности жизни в группах составила 21,2 и 17 месяцев соответственно. Возможно, это связано с тем, что пациентки получали таргетную терапию трастузумабом, что существенно улучшило онкологические результаты, несмотря на прогностически неблагоприятный подтип опухоли.

На наш взгляд, отдаленные результаты хирургического удаления первичной опухоли при РМЖ IV стадии значительно отличаются в зависимости от локализации отдаленных метастазов (таблица 4). Поэтому мы сочли целесообразным изучить общую выживаемость отдельно в каждой подгруппе больных.

Среди всех пациенток, включенных в исследование общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость больных с метастазами в костях составила 98,3%, 49,5% и 26,7% соответственно, а медиана продолжительности жизни - 35 месяцев.

17

Таблица 4

Общая выживаемость у оперированных больных раком молочной железы IV стадии

Группа больных Кумулятивная выживаемость (по Kaplan-Meier) Медиана (мес.)

1 год 3 года 5 лет

Все больные 96,1 41,6 25,7 29

Метастазы в костях 100%, 55,7% 36,9% 44,4

Метастазы в легких 98,2% 51,1% 17,9% 34

Метастазы в печени 92% 31,8% 0% 28

Сочетанные метастазы 88,4% 20,5% 0% 19

Как видно из таблицы, у больных этой подгруппы отмечена тенденция к увеличению общей выживаемости, в случае если, одним из этапов комплексного лечения им выполнялось удаление первичного очага. Общая 1-, 3-, и 5- летняя выживаемость у оперированных пациенток составила 100%, 55,7% и 36,9% соответственно. Медиана продолжительности жизни у них была равной 44,4 месяцев. Общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость у неоперированных пациенток этой подгруппы составила 95,2%, 40,8% и 19,1% соответственно, при медиане продолжительности жизни 30 месяцев [р=0,02].

Рисунок 3

Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость больных РМЖ IV стадии с метастазами в костях в зависимости от хирургического лечения

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete •■ Censored

Time

Лучшая выживаемость больных достигнута при солитарных или единичных метастазах по сравнению с множественными (5-летняя выживаемость 41,1% и 24,6% соответственно).

Медиана, показатели 1-, 3-, и 5-летней выживаемости у оперированных больных, ответивших на химиотерапию 1 линии (ПР+ЧР+СТ опухолевого процесса), оказались значительно выше, чем в группе у неоперированных больных и составили 100%, 57,5% и 37,1% соответственно, при медиане продолжительности жизни 45 месяцев. Общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость в группе у неоперированных больных была зарегистрирована на уровне 97,4%, 42,8% и 20,7% соответственно. Медиана продолжительности жизни при этом составила 31 месяц [р=0,04].

Общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость больных обеих подгрупп с метастазами в легких была равна 97,5%, 47,2% и 14,9% соответственно, с медианой продолжительности жизни - 31 месяц.

В нашем исследовании при метастатическом поражении легких также отмечена тенденция к увеличению выживаемости больных, которым одним из этапов комплексного лечения выполнялось удаление первичного очага. Общая

1, 3-, и 5-летняя выживаемость в этом случае составила 98,2%, 51,1% и 17,9% соответственно. Медиана продолжительности жизни оказалась 34 месяца. В сравнении с этим общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость у неоперированных больных с этой локализацией метастазов составила 92,3%, 15,3% и 0% соответственно, при медиане продолжительности жизни 24 месяца. Различия оказались статистически достоверными [р=0,01 ].

Рисунок 4

Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость больных РМЖ IV стадии с метастазами в легкие в зависимости от хирургического лечения

Лучшая выживаемость была достигнута среди больных при солитарных или единичных метастазах в легких по сравнению с множественными (5-летняя выживаемость 29,2% и 6,6% соответственно).

Как и у больных с метастатическим поражением костей общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость у оперированных больных с метастазами в легкие, ответивших на химиотерапию 1 линии (ПР+ЧР+СТ опухолевого процесса), оказалась значительно выше, чем в группе у неоперированных больных и составила 94,5%, 42,1% и 12,1% соответственно, а медиана продолжительности жизни была 33 месяца. Аналогичные показатели в группе

у неоперированных больных оказались 90,1%, 12,5% и 0% соответственно с медианой продолжительности жизни 22 месяца [р=0,03].

Известно, что метастатическое поражение печени является одной из наиболее неблагоприятных форм метастазирования при раке молочной железы. В нашем исследовании общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость среди всех больных с метастазами в печень составила 89,4%, 22,3% и 0% соответственно, а медиана продолжительности жизни не превысила 24 месяца.

Однако при анализе данных, даже у такой сложной категории больных нами отмечена тенденция к увеличению выживаемости среди больных, которым одним из этапов комплексного лечения выполнялось удаление первичного очага. В этом случае общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость составила 92%, 31,8% и 0% соответственно с медианой продолжительности жизни 28 месяцев, тогда как у неоперированных больных эти показатели оказались 84,6%, 11,2% и 0% соответственно. Медиана продолжительности жизни у них составила лишь 19 месяцев [р=0,01].

Рисунок 5

Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость больных РМЖ IV стадии с метастазами в печени в зависимости от хирургического лечения

Одним из факторов прогноза выживаемости больных РМЖ IV стадии с метастазами в печени может явиться число метастатических очагов. Так, в

нашем исследовании лучшая выживаемость больных достигнута при солитарных или единичных метастазах по сравнению с множественными (3-летняя выживаемость составила 37,1% и 0% соответственно, тогда как 5-летний рубеж не удалось преодолеть ни одной из больных обеих подгрупп).

Общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость у оперированных больных, ответивших на химиотерапию 1 линии (ПР+ЧР+СТ опухолевого процесса), оказалась значительно выше, чем в группе у неоперированных больных и составила 94,1%, 45,3% и 0% соответственно. Медиана продолжительности жизни была 32,9 месяцев, тогда как эти показатели в подгруппе у неоперированных больных составили 88,8%, 11,7% и 0% соответственно, с медианой продолжительности жизни 21 месяц [р=0,008 log-rank].

Группа с сочетанными метастазами включала больных с локализацией метастазов в нескольких органах одновременно на момент установления диагноза. Учитывая, что эти пациенты составили довольно многочисленную группу, мы сочли необходимым включение их в исследование, несмотря на крайне неблагоприятный прогноз в отношении выживаемости. Нам удалось оценить лишь 1-, 2-, 3-летние результаты, так как 5 лет не пережил никто из пациенток, находившихся под наблюдением. Общая 1-, 2-, и 3-летняя выживаемость среди них составила 86,7%, 19,5% и 0% соответственно. Медиана продолжительности жизни была равной 18 месяцам.

Кроме того, нами не выявлено существенных различий в выживаемости после проведения паллиативной мастэктомии у больных данной группы. Так, общая 1-, 2-, и 3-летняя выживаемость у оперированных больных составила 88,4%, 20,5% и 0% соответственно, с медианой продолжительности жизни 19 месяцев. У неоперированных больных эти показатели были схожими и составили 84,2%, 18,5% и 0% соответственно. Медиана продолжительности жизни была равной 16 месяцам [p=0,2 log-rank].

Рисунок 6

Общая 1-, 2-, 3-летняя выживаемость больных РМЖ IV стадии с сочетанными метастазами в зависимости от хирургического лечения

■гит он» Р(фепс| 31ГСМ19 ^арш-ит-

Определение показаний к выполнению паллиативной мастэктомии.

Полученные нами результаты позволяют сформулировать показания к выполнению паллиативной мастэктомии при генерализованном раке молочной железы, которые можно разделить на абсолютные, относительные и условные.

Абсолютные показания:

1. Изолированные солитарные и единичные метастазы в костях, легких и печени.

2. Наличие таких благоприятных факторов, как высоко дифференцированные и умеренно дифференцированные опухоли, положительный рецепторный и отрицательный Нег-2/пеи статус.

3. Достижение полной или частичной ремиссии, а также стабилизации опухолевого процесса в отношении первичного очага и отдаленных метастазов после проведения системного лечения.

Относительные показания:

1. Множественные метастазы в пределах одного органа (в костях, легких и печени).

2. Изолированные солитарные и единичные метастазы в костях, легких и печени в случае прогрессирования опухолевого процесса после проведения системного лечения 1 линии.

3. При достижении ответа на проведенную лекарственную терапию, несмотря на наличие таких неблагоприятных факторов как низко дифференцированные опухоли, отрицательный рецепторный и положительный Нег-2/пеи статус.

Условные показания:

1. Сочетанное метастатическое поражение различных органов. Хирургическое удаление первичной опухоли можно выполнять при ответе на консервативную терапию и наличие осложнений со стороны первичной опухоли.

выводы

1. Паллиативная мастэктомйя при генерализованном раке молочной железы у ряда пациенток оправдана и позволяет в 51,3% случаев улучшить показатели 3-летней выживаемости, а у 34,1% больных достичь 5-летней выживаемости.

2. Удаление первичной опухоли в плане комплексного лечения у больных генерализованным раком молочной железы позволяет улучшить результаты 5-летней выживаемости с солитарными или единичными метастазами в костях по сравнению с множественными 41,1% уб 24,6% и в легких 29,2% уб 6,6%. Выявление множественных метастатических очагов в пределах одного органа ухудшает прогноз, однако не является абсолютным противопоказанием к паллиативной мастэктомии.

3. Показатели общей выживаемости при сочетанных метастазах в зависимости от удаления первичной опухоли в объеме паллиативной мастэктомии существенно не отличаются. Общая 1-, 2-, и 3-летняя выживаемость у оперированных больных составила 88,4%, 20,5% и 0%, а у неоперированных больных - 84,2%, 18,5% и 0% соответственно [р=0,2].

4. Удаление первичного очага необходимо проводить после системной лекарственной терапии. У больных, которым на первом этапе проводили паллиативную мастэктомию, общая 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 83,4%, 32,7% и 10,9% соответственно, тогда как у больных с системным лечением на первом этапе эти показатели были достоверно выше и равны 98,8%, 59,9% и 37,9%, соответственно [р=0,02].

5. Лучшие результаты общей 5-летней выживаемости у больных генерализованным раком молочной железы достигаются при люминальном типе, Нег-2/пеи-негативном подтипе опухоли (52,7%), а наихудшим прогнозом обладают опухоли с Нег-2/пеи-позитивным -(29,6%) подтипом [р=0,008].

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сухотько A.C. - «Хирургический метод в диагностике и лечении больных с очаговыми образованиями в легких при раке молочной железы» / О.В. Пикин, А.Х. Трахтенберг, В.В. Осипов, К.И. Колбанов, Д.Н. Астахов, A.C. Сухотько - Сибирский онклогический журнал. Томск - 2012г. - № 6.- с.21-25.

2. Сухотько A.C. - «Десятилетняя ремиссия первично-генерализованного рака молочной железы после комплексного лечения» / Л.В. Болотина, Д.Д. Пак, A.C. Сухотько - Журнал имени П.А.Герцена. Москва - 2013г. - №4 - С.70-72.

3. Сухотько A.C. - «Современные принципы комплексного лечения генерализованного рака молочной железы. Обзор литературы, анализ собственного наблюдения» - / Д.Д.Пак, Л.В. Болотина, A.C. Сухотько - Сибирский онкологический журнал. Томск - 2013г. - №5. - с.54-58.

4. Сухотько A.C. - «Хирургический этап лечения в комплексной терапии у больных генерализованным раком молочной железы» / А.Д. Зикиряходжаев, Л.В. Болотина, A.C. Сухотько, Д.Б Сидоров, Е.В. Тыщенко - Журнал имени П.А.Герцена. Москва- 2014г. - №1 -с.24-29.

5. Сухотько A.C. - «Роль и место хирургического лечения в комплексной терапии больных раком молочной железы IV стадии» / A.C. Сухотько, Е.А. Трошенков, Д.Д. Пак - Всероссийский симпозиум молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии». Москва 29-30 ноября 2012г. - с.88-89.

6. Сухотько A.C. - «Роль и место хирургического лечения в комплексной терапии у больных генерализованным раком молочной железы» / А.Д. Зикиряходжаев, A.A. Волченко, A.C. Сухотько - Материалы Мультидисциплинарного форума по лечению рака молочной железы. Санкт-Петербург 23-24 октября 2013г. - c.l 1.

26

7. Сухотько A.C. - «Хирургическое лечение как этап в комплексной терапии у больных генерализованным раком молочной железы» / А.Д. Зикиряходжаев, A.C. Сухотько - XII Всероссийская конференция молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» - Журнал имени П.А.Герцена. Москва - 2014г. -№1 - с.110.

8. Sukhotko A.S. - «Modern approaches to multi-therapy treatment of advanced breast cancer» / A.D. Zikiryahodjaev, A.A. Volchenko, A.S. Sukhotko -Barcelona breast meeting. Barcelona - p.51.

9. Сухотько A.C. - «Хирургическое лечение генерализованного рака молочной железы. Актуальность проблемы» / A.C. Сухотько, А.Д. Зикиряходжаев, JI.B .Болотина. - IX Конференция молодых ученых-онкологов, посвященная памяти академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» Томск 25 апреля 2014г. - с.115.

10.Сухотько A.C. - «Паллиативная мастэктомия в комплексной терапии у больных метастатическим раком молочной железы» / А.Д. Зикиряходжаев, JI.В .Болотина, A.C. Сухотько - XI Международная конференция «Белые ночи Санкт-Петербурга». Санкт-Петербург июнь 2014г.-С.24.

11. Сухотько A.C. - «Рак молочной железы IV стадии: влияние хирургического удаления первичной опухоли на общую выживаемость» / A.C. Сухотько, А.Д. Зикиряходжаев, Л.В. Болотина - VIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ. Казань 16 - 18 сентября 2014. - с.35.

12. Сухотько A.C. - «Хирургическое удаление первичной опухоли у больных раком молочной железы IV стадии: анализ данных 20002012гг.» / А.Д. Зикиряходжаев, Л.В. Болотина, A.C. Сухотько -Материалы I Ежегодного конгресса РООМ. Сочи 4-6 сентября 2014г. -с.95-96.

Подписано в печать: 08.10.14 Тираж: 100 экз. Заказ № 1126 Отпечатано в типографии «Реглет» . Москва, Ленинградский проспект, д. 74 (495)790-47-77 www.reglet.ru