Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Ожирение у детей и подростков: клинико-метаболические особенности, лечение, прогноз и профилактика осложнений

На правах рукописи

АВЕРЬЯНОВ Андрей Петрович

ОЖИРЕНИЕ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ И ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Саратов - 2009

003474830

003474830

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Болотова Нина Викторовна

Протопопов Алексей Алексеевич; Логачев Михаил Федорович; Афонин Александр Алексеевич

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт питания РАМН

Защита состоится «У » 2009 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Автореферат разослан «Д^» V ^ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время ожирение является одним из самых распространенных хронических заболеваний в мире: по данным ВОЗ, к началу XXI века избыточную массу имело около 30% населения планеты. С наиболее значимыми медицинскими последствиями ожирения — сахарным диабетом типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями связаны высокие показатели потери трудоспособности и преждевременной смертности в современном мире.

Почти у 60% взрослых ожирение, начавшись в детском возрасте, продолжает прогрессировать и ведет к развитию серьезных осложнений, объединяемых в настоящее время понятием «метаболический синдром». Растущая распространенность ожирения у детей и подростков, а в развитых странах за последние 20 лет она удвоилась (R. Weiss, S. Caprio, 2006), и высокая частота нарушений углеводного и липидного обменов, артериальной гипертонии на фоне ожирения свидетельствуют об актуальности исследования проблемы метаболического синдрома именно в этой возрастной группе. Многие патогенетические аспекты формирования данного симптомокомплекса остаются малоизученными. Значительно разнятся сведения по распространенности метаболического синдрома - от 16% до 62% среди детей с ожирением, что связано как с отсутствием единых критериев его диагностики в детском возрасте, так и с различиями в возрастно-половом составе изучаемых ipynn. В педиатрической практике отсутствует однозначное определение абдоминального ожирения - ведущего компонента MC и доказанного независимого предиктора формирования метаболических и сердечнососудистых осложнений у взрослых. Недостаточно изучена у детей частота встречаемости инсулинорезистентности, играющей, по современным представлениям, ключевую роль в развитии метаболического синдрома.

Рядом патофизиологов предложена гипотеза об избыточном увеличении жировой массы как проявлении компенсаторной реакции организма, направленной на поддержание равновесия системы липостата, при первичном нарушении механизмов обратной связи между адипоцитами и гипоталамусом (А.Ш.Зайчик, ЛЛЛурилов, 2002; Ю.И. Строев, 2003). При достаточном адаптационном резерве, обеспечиваемом комплексом нейроэндокринных реакций, равновесие между поступаемой и расходуемой энергией поддерживается на постоянном уровне; в определенных стрессовых ситуациях происходит нарушение механизмов адаптации и развивается ожирение. Изучение состояния адаптационных механизмов у детей с ожирением может помочь в выявлении закономерностей прогрессирования ожирения и обосновать направления терапевтического воздействия.

Протоколом международного Консенсуса по детскому ожирению рекомендовано раннее вмешательство, включающее диетотерапию и коррекцию пищевого поведения, с целью предупреждения развития осложнений ожирения. Однако до настоящего времени в России отсутствует

целенаправленное выявление ожирения, оно поздно диагностируется специалистами. На врачебный прием поступают лишь 5,5% детей с ожирением I степени, тогда как среди всех тучных детей они составляют не менее 65% (A.B. Картелишев, 2006). Отсутствуют научно обоснованные отечественные программы ранней диагностики и лечения метаболических осложнений ожирения у детей.

В то же время, стандартный подход, включающий диету и физические нагрузки, оказывается эффективным примерно у 50% детей, а по оценке ряда экспертов не более 5% пациентов могут достичь существенного и долгосрочного снижения массы без медикаментозной поддержки. По соображениям безопасности, применение препаратов, используемых для лечения ожирения взрослых, детям противопоказано, что оставляет открытым вопрос о медикаментозной терапии ожирения в педиатрической практике.

Высокая медико-социальная значимость заболеваний, сопряженных с ожирением, манифестирующим в детском возрасте, обусловливает актуальность исследований в этом направлении.

Цель исследования

Разработать модель лечения ожирения у детей и подростков с учетом основных закономерностей формирования метаболических нарушений в детском и подростковом возрасте.

Задачи исследования

1. Разработать региональные нормативы показателей оценки жировой массы и с их помощью оценить распространенность ожирения у школьников г.Саратова.

2. Оптимизировать критерии верификации абдоминального ожирения у детей.

3. Изучить анамнестические и клинико-метаболические особенности ожирения у детей в зависимости от пола и возраста.

4. Оценить состояние адаптационных механизмов нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у детей с ожирением по данным анализа структуры сердечного ритма.

5. Установить взаимосвязи клинических, гормональных, биохимических и инструментальных показателей, выявить основные закономерности и предикторы формирования метаболического синдрома у детей с ожирением.

6. Разработать модель комплексной терапии детей с ожирением с учетом характера и степени выраженности регуляторных и метаболических нарушений, оценить ее эффективность.

Положения, выносимые на защиту 1. Для верификации ожирения у детей и подростков должны использоваться критерии окружности талии, соответствующие значениям 90 центиля и выше и/или показатели относительной массы жировой ткани - от 95 центиля и выше по данным национальных/региональных нормативов;

абдоминальный тип ожирения точнее определять с помощью нормированного по росту показателя окружности талии, превышающего значения 97 центиля.

2. У детей с ожирением метаболические нарушения формируются на ранних этапах заболевания и всегда ассоциируются с инсулинорезистентностью, являющейся основным компонентом метаболического синдрома в детском возрасте, при пороговых значениях ИРцома более 3,0 у детей до пубертата и более 3,6 - в пубертате.

3. Развитие комплекса метаболических нарушений у детей с ожирением, помимо наследственного фактора, определяется «программированием» организма на смещение энергетического баланса в сторону сберегающего типа как на этапе внутриутробного развития, так и при выборе питания после рождения, что находит отражение в ранних сроках манифестации ожирения.

4. Прогрессирование ожирения и формирование метаболического синдрома у детей связаны с нарушениями центральной нейровегетативной регуляции адаптационных процессов в организме.

5. Для лечения детей и подростков с ожирением должна использоваться комплексная модель, включающая обязательное мотивационное обучение пациентов и их родителей, а также медикаментозное лечение и физиотерапию -при наличии метаболического синдрома и определенных факторов риска сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний.

Научная новизна

Впервые разработаны критерии для верификации ожирения у детей на основании определения массы жировой ткани с помощью электроимпедансного анализа. Предложен новый критерий определения абдоминального типа ожирения у детей - нормированный по росту показатель окружности талии. На основании эпидемиологического исследования определена распространенность избыточной массы тела и ожирения у детей г. Саратова.

На основании комплексного обследования детей с ожирением установлены особенности формирования основных клинико-биохимических составляющих метаболического синдрома в зависимости от пола и возраста.

Впервые показано, что инсулинорезистентность у детей приводит к развитию метаболического синдрома только в половине случаев - при наличии наследственной отягощенности и нарушении центральной нейроэндокринной регуляции обменных процессов.

Впервые представлены сведения о частоте встречаемости ИР и компонентов метаболического синдрома у мальчиков и девочек на разных стадиях пубертата. На фоне резкого снижения чувствительности к инсулину у подростков, начиная с 3-й стадии пубертата, отмечено различие в последовательности и сроках формирования отдельных компонентов синдрома в зависимости от пола.

Впервые проведена оценка состояния адаптационных механизмов нейровегетативной регуляции сердечной деятельности у детей с ожирением до 15-летнего возраста с учетом возрастно-половых особенностей. Установлена

взаимосвязь усиления активности подкорковых нервных центров и нарушений центральной нейровегетативной регуляции с развитием артериальной гипертензии, гиперинсулинемии и дислипидемии у детей с ожирением.

На основании комплексного многофакторного анализа рассчитан вклад наследственных факторов, осложнений перинатального периода, возрастных диапазонов «старта» заболевания, нейро-эндокринной дисрегуляции в формирование метаболического синдрома у детей.

Впервые на основании достаточной доказательной базы разработана структурированная программа комплексной терапии детей с ожирением, включающая мотивационное обучение с модификацией пищевого поведения, медикаментозное воздействие на ключевое звено в формировании метаболических осложнений - инсулинорезистентность с помощью метформина и физиотерапевтическое воздействие на нейроэндокринные центры гипоталамуса динамическим магнитным полем, и доказана ее эффективность в пролонгированном 12-месячном исследовании. Зарегистрирован авторский приоритет на разработанную обучающую методику «Школа управления весом» (Per. ОФАП ФАПО №50200701557; Свидетельство №8778, 2007 г.). Получен патент на изобретение «Способ лечения подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода» (№2248818, Per. 27.03.2005 г.).

Практическая значимость

Практическим результатом проведенного исследования является определение региональных нормативов диагностики ожирения и избыточной массы тела у детей. Разработанные критерии диагностики абдоминального ожирения у детей и подростков позволяют надежно верифицировать этот ведущий компонент метаболического синдрома.

Определение прогностических признаков развития осложнений ожирения у детей позволило разработать критерии выделения группы высокого риска формирования метаболического синдрома и создать алгоритм выбора оптимальной тактики лечебно-профилактических мероприятий.

Разработана методика мотивационного обучения детей с ожирением с учетом особенностей возрастного восприятия и менталитета современных российских детей.

В результате анализа большого клинического материала обоснована целесообразность включения метформина в комплексную терапию детей с ожирением при наличии метаболического симптомокомплекса. Доказана эффективность включения транскраниальной магнитотерапии в программу лечения детей с ожирением при наличии артериальной гипертензии и нарушений центральной нейровегетативной регуляции.

Практическое внедрение результатов исследования имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение, поскольку использование созданной эффективной модели лечения, влияющей на основные известные факторы сердечно-сосудистого риска, позволит

предупредить развитие осложнений ожирения, начиная с детского и подросткового возраста; снизить заболеваемость сахарным диабетом типа 2, артериальной гипертонией; повысить качество жизни пациентов; приведет к оздоровлению значительной части детей и подростков.

Внедрение результатов

Разработанная программа скрининга и долгосрочного мониторинга метаболических осложнений и модель комплексной терапии ожирения внедрены в практику педиатрических отделений Клинической больницы №3 СГМУ, ГУЗ «Саратовский областной центр планирования семьи и репродукции», МУЗ «Детская городская поликлиника №4» г.Саратова, районных детских эндокринологов г.Саратова. Полученные данные внедрены в в учебный процесс СГМУ и используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами III-V курсов, врачами-интернами, клиническими ординаторами, на циклах усовершенствования и профессиональной переподготовки детских эндокринологов, педиатров. Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций для практического здравоохранения: 1. Метаболический синдром - актуальная проблема современности. Роль рационального питания в его коррекции (Саратов, 2002); 2. Организация обучения детей и подростков с ожирением в Школе контроля веса (Саратов, 2006); 3. Школа управления весом: электронное методическое пособие (ОФАП ФАЛО, 2007).

Личное участие автора в получении результатов

Автор принимал непосредственное участие в профилактических осмотрах детей, клиническом обследовании и лечении пациентов, организовывал проведение клинических, лабораторных, инструментальных исследований, процедур физиотерапии. Автор лично осуществлял ритмокардиографическое исследование детей и подростков. Автором проводились занятия с детьми и подростками по разработанной программе мотивационного обучения. Автором сформирована компьютерная база данных; проведены статистическая обработка и обобщение полученных результатов. Согласно полученным данным автор определял лечебную тактику, осуществлял динамическое наблюдение, оценивал эффективность лечения. Автором разработан диагностический алгоритм и создана эффективная модель лечения ожирения у детей и подростков.

Апробация работы

Основные положения представлены и обсуждены на 2-м Российском диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения» (Москва, 2002); V Всероссийском съезде физиотерапии и курортологии и Российском научном форуме «Физические факторы и здоровье человека» (Москва, 2002); 41-м Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) (Мадрид, 2002); III Всероссийской научно-

практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003); 43-м Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) (Базель, 2004); III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога» (Москва, 2005); IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005); X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2005); 7 Объединенном Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) и Общества детских эндокринологов им. Уилкинса (Лион, 2005); V Всероссийском Конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); Центральной проблемной комиссии «Медико-организационные проблемы педиатрии» (НЦЗД РАМН, Москва, 2006); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007); 46-м Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) (Хельсинки, 2007); 33-м Научном Съезде Международного Общества по изучению диабета у детей и подростков (ISPAD) (Берлин, 2007); V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); Всероссийской конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» (Уфа, 2008); 47-м Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) (Стамбул, 2008); Международного семинара ESPE «Жировая ткань - вопросы развития» (Париж, 2009).

Апробация работы состоялась 11 апреля 2009 г. на совместной конференции кафедр: пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии; госпитальной педиатрии; факультетской педиатрии; педиатрии лечебного факультета; поликлинической и социальной педиатрии и неонатологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 44 печатные работы, в том числе - 14 статей в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 327 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 79 таблицами и 59 рисунками. Библиографический указатель включает 530 источников (119 отечественных и 411 зарубежных).

Объем и методы исследования

С целью определения региональных нормативов антропометрических показателей в рамках профилактических осмотров обследованы 2474 ребенка 716 лет (3,7% популяции детей данного возраста в г.Саратове).

На базе Клинической больницы №3 СГМУ проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 375 детей и подростков в возрасте 6-16 лет с первичным экзогенно-конституциональным ожирением (классификация Ю.А.Князева, 1982) (табл.1). Критерием включения

было наличие показателей ИМТ более 95 центиля возрастных нормативов. Критерии исключения: вторичные и редкие генетические формы ожирения.

Таблица 1

Распределение детей с ожирением по возрасту и полу_

Стадия пубертата Возраст Препубертат (Таннер 1) Возраст Пубертат (Таннер 2-5) Всего

Мальчики 6-11 лег 96 11-16 лег 118 214

Девочки 6-10 лет 75 10-16 лет 86 161

Итого - 171 - 204 375

Группу контроля составили 107 практически здоровых детей 6-16 лет без ожирения, подобранных по полу и возрасту.

Изучали данные анамнеза заболевания и анамнеза жизни, включающего изучение наследственной отягощенное™, преморбидного фона, особенностей течения анте- и неонатального периодов жизни, характера вскармливания на первом году жизни; проводили объективное обследование органов и систем пациентов. С целью оценки питания ребенка проводили анализ пищевых дневников; для выявления нарушений пищевого поведения и уровня физической активности использовали анкетирование (анкета DEBQ и опросник G. Godin и RJ. Sheppard). Определяли антропометрические показатели (рост, масса тела, толщина кожной складки над трицепсом, ОТ, ОБ); рассчитывали: соотношение ОТ/ОБ и ИМТ. Тип распределения подкожно-жирового слоя оценивали по показателю нормированной по росту окружности талии (ОТн): ОТн = ОТ(см)/Рост(см). При значениях ОТн, превышающих показатели 97 центиля, констатировали абдоминально-висцеральный тип ожирения, при показателях менее данных значений - глютео-феморальный тип. С целью определения массы жировой ткани использовали метод биоимпедансного анализа (Omron BF302, Япония). Артериальное давление определяли по стандартной методике (ВОЗ, 1992). Лабораторное обследование включало определение в сыворотке крови общего белка, глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты, билирубина, AJIT, ACT. Исследовалась коагулограмма. Проводили стандартный глюкозотолерангный тест. Иммунореактивный инсулин определяли радиоиммунологическим методом («РИО-ИНС»-ПГ-125Г, Беларусь) натощак и в ходе СГТТ. Гиперинсулинемия определялась при показателях базального уровня ИРИ >15 мкЕд/мл - до начала пубертата, ИРИ >20 мкЕд/мл - в пубертате. Состояние инсулинорезистентности оценивали по малой модели гомеостаза (НОМА) с определением показателя ИРнома (ИРнома = (глюкоза х ИРИ)/22,5). Инсулинорезистентность регистрировалась при значениях ИРнома более 2,77 (D.R.Matthews, 1985). Индекс чувствительности к инсулину (ISI, M.Matsuda, 1999) рассчитывали по формуле: ISI = 10 ООО / "/(ГохИРИохГсрхИРИср), где: Г0 - концентрация глюкозы в плазме на 0-й мин СГТТ (ммоль/л), ИРИ0 - концентрация инсулина в сыворотке на 0-й мин СГТТ (мкЕД/мл), Гер- средняя гликемия в ходе СГТТ, ИРИср- средняя концентрация инсулина в ходе СГТТ. Значения ISI<3,4

соответствовали ИР. Проводилась развернутая липидограмма с определением Апо-белкового профиля по стандартной методике («Витал-Диагностик», СПб, Россия). Содержание ЛПНП рассчитывалось по формуле W.Friedwald: ЛПНП = ОХС - ЛПВП - ТГ/2,2; коэффициент атерогенности (КА) определялся по формуле А.Н. Климова: КА = (ОХС - ЛПВП) / ЛПВП. MC устанавливался в соответствии с критериями Международной группы по изучению ожирения (IOTF) ВОЗ, 2006г., при показателях ОТ не ниже 90 центиля и не менее двух из следующих признаков: ТГ >1,7 ммоль/л; ЛПВП <1,03 ммоль/л; АД >90 центиля для пола и возраста; глюкозы - не ниже 5,6 ммоль/л натощак, НТГ, либо при диагностированном СД типа 2. По показаниям проводили: исследование гормонального профиля крови, краниографию, ЭЭГ, РЭГ, КТ/МРТ головного мозга, УЗИ внутренних органов, гениталий; консультации невролога, офтальмолога, гинеколога.

Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводился на основе пятиминутных регистрации ритмограмм на цифровом комплексе VDC-201 («Волготех», Россия) с помощью методов оценки общих статистических характеристик; вариационной пуяьсометрии, автокорреляционного и спектрального анализа (метод быстрого преобразования Фурье) (Методические рекомендации Комиссии по клинико-диагностическим приборам и аппаратам Комитета по новой технике МЗ РФ, 2000). Вегетативный тонус и реактивность оценивались по критериям МБ. Кубергера (1987). Активность подкорковых нервных центров (ПНЦ) определялась по модифицированным критериям P.M. Баевского, О.И. Кириллова (1994). За основу определения устойчивости системы регуляции сердечного ритма был взят подход, предложенный О.И. Кирилловым с соавт. (1990), где в качестве критериев взяты показатели: коэффициент вариации (CV) (активность парасимпатического отдела ВНС), индекс напряжения (симпатический отдел), значения автокорреляционной функции (центральные механизмы) и среднее значение длин кардиоинтервалов (М). Для дифференцированной оценки различных степеней напряжения регуляторньгх систем рассчитывался комплексный показатель активности регуляторных систем (ПАРС) по алгоритму, учитывающему значения пяти показателей вариабельности сердечного ритма (Баевский P.M., Берсенева А.П., 1997): суммарный эффект регуляции - М; суммарная активность регуляторных механизмов по среднему квадратичному отклонению — SD; активность симпатического отдела вегетативной нервной системы - ИН; активность вазомоторного центра - LF; активность сердечно-сосудистого подкоркового нервного центра или надсегментарных уровней регуляции - VLF. Для каждого из используемых показателей выделялась зона нормы в пределах одного стандартного отклонения (0 баллов). В пределах от М±ст до М±2а выделялась зона умеренных отклонений (+/- 1 балл); при значениях показателя за пределами М±2с констатировались выраженные отклонения от нормы (±2 балла). По сумме баллов (без учета знака) определялась величина ПАРС (от 1 до 10) и формировалось заключение о состоянии регуляторных механизмов: норма, умеренное функциональное напряжение, выраженное функциональное

напряжение, перенапряжение, истощение регуляторных систем и срыв адаптации.

В процессе исследования проводилось изучение эффективности различных терапевтических программ. Разработана специальная программа мотивационного обучения для детей с ожирением - «Школа управления весом», включающая 6 занятий, - по 60-90 минут каждое; регулярность занятий - 1 раз в неделю. Для детей младшего школьного возраста занятая проводились по программе группового обучения, адаптированного к возрастному восприятию, с использованием игровых методик (Гос. регистрация №50200701557 ФАПО, свидетельство №8778 от 30.08.2007). Проводились 2 отдельных занятия для родителей. В исследование с целью оценки эффективности данной программы в системе комплексной терапии ожирения были включены 65 детей 7-14 лет с экзогенно-констшуциональным ожирением 1-3-й степеней. Контрольную группу составили 40 детей, подобранных по полу, возрасту и степени ожирения. Дети этой группы получали лечение, включавшее стандартные рекомендации по изменению образа жизни с индивидуальным расчетом калорийности рациона, субкалорийное питание - 1600-1800 ккал/сут, ежемесячным врачебным контролем. Оценка результатов проводилась через 3, 6 и 12 месяцев.

Клинико-метаболическая эффективность метформина («Глюкофаж®», Никомед) в сравнении с немедикаментозной коррекцией у детей с метаболическим синдромом изучена в проспективном, открытом, контролируемом исследовании продолжительностью 12 месяцев. Критерии включения: ожирение и наличие как минимум двух основных признаков метаболического синдрома; возраст - 10-16 лет. Родители и дети подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Включенные в исследование 67 детей и подростков были рандомизированы на две группы: группу комбинированной терапии: метформин (1000-1500 мг/сут) + немедикаментозное лечение (42 ребенка) и группу, получающую только немедикаментозное лечение (25 детей). Контроль антропометрии, АД, биохимических показателей проводился каждые 3 месяца.

Эффективность и безопасность транскраниальной магнитотерапии бегущим импульсным магнитным полем низкой интенсивности (БИМП) оценивали в открытом контролируемом рандомизированном исследовании длительностью 6 месяцев, в которое были включены 69 детей 10-16 лет с конституционально-экзогенным ожирением 2-3-й степеней, осложненным диэнцефальным синдромом. До включения в исследование все пациенты прошли курс мотивационного обучения в «школе управления весом». Методом произвольной выборки дети были рандомизированы в две группы. Пациенты 1-й группы (п=35) получали традиционную терапию (умеренно гипокалорийная диета) в комбинации с БИМП. Во 2-й группе (п=34) наряду с традиционной терапией был использован эффект плацебо (имитация магнитотерапии отключенными электродами) для исключения влияния психологического фактора на результаты лечения. Пациенты старше 12 лет и родители

подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Транскраниальная магнитотерапия проводилась с помощью аппарата «АМО-АТОС» с приставкой «Оголовье» (Регистрационное удостоверение МЗ РФ № 29/10071001/3132-02 от 12.03.2002 г.). Напряженность поля на поверхности излучателей - 42 мТл, диапазон частот модуляции БИМП - 1-12 Гц, движение поля от височной доли к затылочной синхронно на оба полушария мозга. Сеансы магнитотерапии проводили в положении больного сидя ежедневно, курс - 12-14 процедур. Частоту модуляции с каждой процедурой увеличивали на один Гц, начиная с минимального значения. Время экспозиции - 10-12 мин. Всем пациентам проводили измерение артериального давления до и после каждой процедуры. Контроль ИМТ и АД осуществлялся ежемесячно. Исходно и через 6 месяцев исследовали антропометрические и биохимические показатели, регистрировали РКГ. В ходе исследования на 2-3-м месяце лечения 5 детей прекратили участие в исследовании: 3 - в связи с нежеланием родителей изменить образ жизни согласно рекомендациям; 2 - из-за смены места жительства. Анализ полученных данных проводился без учета этих пациентов.

Методы математической обработки материала

После проверки гипотез о нормальности распределения и равенстве генеральных дисперсий уровень значимости различий сравниваемых средних или медиан определяли в зависимости от ситуации с помощью ^критерия - для групп с «нормальным» распределением признака, и критерия Манна-Уитни -для групп с асимметричными данными. Для сравнения нескольких групп использовался метод дисперсионного анализа (АМОУА), для тестирования межгрупповых различий соотношения в долях применялся двусторонний Т-критерий Фишера, критерий Макнемара, %2. Изучение корреляций проводилось с использованием коэффициента г Пирсона и регрессионного анализа. Для ряда показателей применялся метод перцентильного ранжирования с использованием квартилей. Расчеты проводились с помощью прикладной программы ХЬ^ай (Я. Сагг, 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности показателей антропометрии и диагностика ожирения у детей По данным антропометрии, у детей с ожирением отмечены независимые от пола и возраста тенденции - опережение сверстников в физическом развитии, начиная с препубертатного возраста, и раннее начало полового созревания со смещением ростового скачка примерно на 1-1,5 года раньше (в среднем - в 11-12 лет у мальчиков и в 10 лет у девочек). Особенностью изменений массы тела у мальчиков с ожирением в школьном возрасте является наличие трех периодов наибольшей прибавки в массе: с 9 до 10 лет, в 11-13 лет и с 14 до 15 лет, то есть, непосредственно перед началом пубертата, в период скачка роста и в конце пубертата, в отличие от сверстников без ожирения, набирающих массу примерно одинаковыми темпами с 12 до 15 лет. Девочки с

ожирением также наиболее интенсивно прибавляют в массе тела перед пубертатом (7-8 лет) и после прихода менархе (12-13 лет), не прекращая прогрессивно набирать массу после 14 лет, тогда как девочки без ожирения, равномерно прибавляя в массе в период активного пубертата (10-12 лет), в дальнейшем, после менархе поправляются незначительно на фоне замедления темпов роста, а после 14 лет демонстрируют более стабильные показатели массы тела.

Изучение динамики показателя ИМТ у школьников выявило различные особенности возрастного тренда у мальчиков и девочек, закономерно коррелирующие с возрастными изменениями роста и массы тела (рис. 1). Как правило, у мальчиков до 11 лет (препубертат) ИМТ выше, чем у девочек. В 1112 лет показатели примерно совпадают, а в возрасте 13-14 лет девочки имеют более высокие значения ИМТ по сравнению с мальчиками, что обусловлено описанными ранее изменениями роста и массы с учетом более раннего старта пубертата у девочек. У мальчиков наиболее высокие темпы прироста ИМТ наблюдаются позднее - с 13 до 16 лет.

Н

г ®

5 а

— п

Л (0

=г *

I 2

5

N ЖТ^д),

п и

А— МТ,!гг/

УЖЦ1. )

7 8 9 /1МТ (м) 10 11 МТ(д) 12 13 ЖТ(м) 14 £ 15 юзрас ЖТ(д) 16 г, лет

Рис. 1. Изменение средних показателей оценки жировой массы в зависимости от возраста у мальчиков (м) и девочек (д) школьного возраста г.Саратова

Тем не менее, ведущим в определении и диагностике ожирения является не столько общий избыток массы, сколько избыток ее жировой составляющей. При определении показателей относительной массы жировой ткани отмечено последовательное снижение значений МЖТ% у мальчиков с II лет на всем протяжении пубертата. Девочки имеют примерно одинаковое соотношение жировой и общей массы во всех возрастных группах с увеличением МЖТ к завершению пубертата, в постменархеальном периоде. Данные особенности отражаются в корреляционных соотношениях: показатель МЖТ имеет отрицательную связь с возрастом и ростом у мальчиков (г= -0,38, р<0,001; г= -

0,32, р<0,001, соответственно); у девочек достоверная корреляция с возрастом и ростом отсутствует.

С учетом соотношения показателя ИМТ с массой жировой ткани у детей можно с уверенностью сказать, что ИМТ является достаточно надежным маркером жировой массы (в том числе избыточной) у девочек, о чем свидетельствует хорошая корреляция (г=0,56, р<0,001) этих параметров. У мальчиков обнаружена только слабая, ближе к умеренной, достоверная связь между ИМТ и МЖТ% (г=0,24, р=0,003), что закономерно отражает особенность нормальной прибавки массы в мужском пубертате - в основном за счет костной и мышечной ткани, однако в случаях избыточной массы тела у мальчиков увеличение ИМТ также может указывать на развитие ожирения.

Значения ОТ у детей также имеют свои особенности в зависимости от возраста и пола. При наличии общей тенденции к увеличению с возрастом, показатели ОТ у мальчиков школьного возраста всегда выше по сравнению с девочками, что отражает половой диморфизм строения тела. ОТ имеет сильную связь с массой тела (г=0,91), ИМТ (г=0,83), среднюю - с МЖТ% (г=0,50) у девочек (р<0,001); у мальчиков корреляция ОТ с МЖТ% менее выражена (г=0,15 р=0,028). Учитывая имеющиеся взаимосвязи, ОТ может служить одним из критериев диагностики ожирения, однако в большей степени отражает жировую массу у девочек. Тем не менее, для верификации абдоминального варианта ожирения данный показатель недостаточно надежен по причине явной зависимости от изменений роста и общей массы.

Нормированный по росту показатель окружности талии (ОТн) позволяет устранить влияние изменчивости основных антропометрических показателей. Данный критерий, предложенный нами для диагностики абдоминального ожирения, при слабой отрицательной связи с ростом и слабой или отсутствием связи с массой тела, хорошо коррелирует со всеми критериями оценки количества жировой ткани (значения г - от 0,51 до 0,72, р<0,001) как у мальчиков, так и у девочек (рис. 2).

Возраст

мжта

Рост

Мальчики Девочки

Рис. 2. Взаимосвязи (г) нормированной по росту окружности талин с показателями

антропометрии

С помощью метода перцентильного ранжирования показателей, оценивающих жировую массу, определены региональные нормативы с учетом пола и возраста детей (табл. Приложения 1-4). Для диагностики ожирения у детей с достаточной точностью должны быть использованы критерии ИМТ >95 центиля, ОТ (или ОТн) >90 центиля и МЖТ% >95 центиля, максимально соответствующие изменениям массы жировой ткани и учитывающие современные возрастно-половые особенности с неравномерностью темпов роста и чередованием периодов «вытягивания-округления».

На основании составленных нормативов определена распространенность избыточной массы тела (107 на 1000) и ожирения (41 на 1000) у детей школьного возраста в г.Саратове, что сопоставимо с данными, полученными в разных субъектах Российской Федерации: от 100 до 118 на 1000 - избыточная масса тела, от 23 до 60 на 1000 - ожирение.

Клшшко-метаболические особенности ожирения у детей и подростков

С учетом медицинской и социальной значимости проблемы осложнений ожирения, а не ожирения как такового, изучены распространенность и структура формирующихся метаболических нарушений в поперечном когортном исследовании выборки из 375 детей и подростков г. Саратова с учетом возрастно-половых различий, а также особенности клиники, преморбидного фона и наследственного фактора у детей и подростков, способствующие развитию МС.

По данным комплексного клинико-лабораторного обследования, метаболический синдром выявлен у 109 из 375 детей (29,1%). Инсулинорезистентность, как патогенетическая основа МС, обнаружена у 227 детей (60,5%), однако у 118 обследованных (31,5%) ее изолированный характер или сочетание только с одним из компонентов, не позволили диагностировать МС по общепринятым критериям. Такое же соотношение выявленной ИР и случаев доказанного МС - примерно 2:1 - регистрировалось во всех группах обследованных, независимо от пола и наличия пубертата. Различий в частоте выявления как ИР, так и МС, у мальчиков и у девочек до начала пубертата (возраст 6-11 лет) не отмечалось. В пубертате у мальчиков отмечено увеличение частоты ИР с 56,3% до 68,6% и МС с 28,1% до 33,9%. У девочек подобного тренда не зафиксировано (ИР: 57,3% - до пубертата и 57% - в пубертате; МС: 28% и 24,4%, соответственно).

Несмотря на практически одинаковую частоту МС у мальчиков и девочек в препубертатном периоде, изучение распределения основных компонентов МС в этих группах детей позволило обнаружить ряд особенностей. Артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия (ДЛП) чаще регистрировались у мальчиков, абдоминальное ожирение (АО) по критерию ОТн >97 центиля - у девочек (рис.3). Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) была выявлена только в группе мальчиков - у 3 из 96 (3,1%).

У подростков с ожирением отмечались: примерно равная частота встречаемости абдоминального ожирения (АО) у мальчиков и девочек и выраженное преобладание дислипидемии (ДЛП) у мальчиков. Артериальная гипертензия (АГ) несколько чаще регистрировалась у мальчиков, однако достоверной разницы не отмечено. Повышенная натощаковая гликемия (>5,6 ммоль/л, но более 6,1 ммоль/л) определялась у 2 мальчиков, нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) была выявлена также у 2 пациентов (всего нарушение углеводного обмена имелось у 4 (3,4%) мальчиков и у одной (1,2%) девочки. По сравнению с детьми до начала пубертата ожирение у подростков значительно чаще сопровождалось артериальной гипертензией.

Мальчики

□АО 1АГ НДЛП ШНТГ

Рис. 3. Частота компонентов метаболического синдрома (%) у детей и подростков с ожирением

В генеалогическом анамнезе детей с МС как у мальчиков, так и у девочек, по сравнению с детьми без МС, в 1,5-2 раза чаще регистрировалась наследственная отягощенность по сахарному диабету и сочетанию компонентов метаболического синдрома (у родственников 1 и II степеней родства). Таким образом, констатируя безусловную роль составляющей наследственности в развитии ожирения у детей и подростков, можно отметить, что и формирование МС также в значительной степени предопределяется наличием метаболического симптомокомплекса у родственников. Тем не менее, отсутствие отягощенного анамнеза как по отдельным компонентам МС, так и по их сочетанию, у 10-40% детей с МС предполагает, что наличия только конституциональных факторов в развитии данной патологии недостаточно.

При сравнительном анализе частоты неблагоприятных антенатальных факторов в виде патологии беременности (гестоз, анемия и др.), заболеваний матери во время беременности значимых различий между группами детей и подростков с установленным МС и без него не обнаружено. При сопоставлении частоты неблагоприятных воздействий в перинатальном периоде в виде

стремительных или затяжных родов, оперативного родоразрешения, асфиксии отмечено, что в анамнезе детей с МС данные ситуации регистрировались достоверно чаще, чем у детей без МС (50,7% у мальчиков и 59,5% у девочек против 35,4% и 36,1%, соответственно р=0,035 и р=0,009), различия с контролем также были достоверными. Возможно, центры нейро-эндокринной регуляции обмена веществ и пищевого поведения у детей в этот период оказываются чувствительными к острой гипоксии и травматазации.

Сопоставление данных антропометрии при рождении позволило установить, что девочки с МС имели в среднем меньшие показатели длины тела (47,1+2,5 см) по сравнению с группой без МС (49,8+2,6 см, р=0,041) и с контролем (50,3±2,5 см, р=0,034) при нормальных сроках гесгации. У детей с МС в целом как у мальчиков так и у девочек, показатели массо-ростового коэффициента были достоверно меньшими (65,2±5,3), чем у детей без МС (68,1±5,6, р=0,048) и без ожирения (68,2±5,5, р=0,042) при сопоставимых сроках гестации. Таким образом, уже на внутриутробном этапе идет «программирование» организма на смещение энергетического баланса в сторону «сберегающего» типа после рождения. У девочек с МС достоверно чаще, чем при ожирении без МС (28,6% против 9,2%, р=0,029), при рождении фиксировалась масса >4 юг, что указывает на связь данного варианта с формированием ИР и МС у девочек.

При изучении преморбидных факторов отмечены низкая доля естественного вскармливания (28,6%) и высокий удельный вес искусственного вскармливания в грудном возрасте неадаптированными смесями и коровьим молоком (52,4%) в группах детей с МС и с ожирением без МС (31,5% и 38,9%, соответственно) по сравнению с контролем (70,6% и 11,8%, соответственно) (р<0,05). Дефекты кормления в виде раннего и непоследовательного введения прикорма, использования в питании продуктов, не соответствующих физиологическим потребностям ребенка, выявлены у 49% мальчиков и 66,7% девочек с ожирением - в два раза чаще, чем в контрольной группе (22,2% и 29,4%, соответственно).

При анализе сроков манифестации ожирения (рис. 4) были отмечены три «критических» периода: в возрасте 2-3 лет - у мальчиков и девочек; 5-6 лет -наблюдающийся у мальчиков с ожирением, а также начало пубертата (10-12 лет). У подавляющего большинства мальчиков с МС ожирение манифестировало в дошкольном возрасте (до 7 лет); у девочек с МС, так же как и в общей группе, выделялся старт ожирения в раннем возрасте. Таким образом, с одной стороны, для формирования комплекса МС у большинства детей с ожирением, манифестировавшим в дошкольном возрасте, требуется определенное время (ориентировочно 6-8 лет от манифестации ожирения).

При анализе жалоб выявлено, что избыточная масса тела беспокоила 67,7% мальчиков и 72% девочек и их родителей, остальные не рассматривали ожирение как медицинскую проблему, при этом 14,6% мальчиков и 12% девочек не предъявляли никаких жалоб. Из имеющихся жалоб наиболее частыми были головные боли, появляющиеся обычно после физической

нагрузки, - у 49% мальчиков и 45,3% девочек, повышенная утомляемость - у 18,8% мальчиков и 13,3% девочек, жажда - у 15,6% мальчиков и 14,7% девочек, потливость - у 17,7% мальчиков и 14,7% девочек. О наличии повышенного аппетита сообщили только 15,6% мальчиков и 9,3% девочек. Значимых различий в частоте тех или иных жалоб у мальчиков и девочек с ожирением и с МС не отмечено.

Мальчики Девочки

Возраст

НС баз МС - - Всего

Рис. 4. Возраст начала ожирения у детей и подростков

Характер жалоб, предъявляемых подростками с ожирением: головные боли, связанные с повышением артериального давления (75%), жажда (14,5%), резкое повышение аппетита (15,6%), повышение температуры до субфебрилышх цифр (9,1%) - свидетельствовали о нарушении функции гипоталамических нейроэндокринных центров. Повышенная потливость, головокружение, симпатоадреналовые кризы указывали на наличие вегетативной дисфункции.

Дети с подтвержденным МС до начала пубертата имели достоверно более высокие показатели ИМТ в сравнении с детьми без МС. Большие значения ОТ (88,3±9,3 см против 78,2±7,9 см, р<0,01), ОТн и ОТ/ОБ (0,94±0,04 против 0,89+0,05, р<0,01) у мальчиков с МС указывали на преобладание «верхнего» типа распределения жировой клетчатки. Значимых различий по относительной массе жировой ткани у мальчиков не отмечалось. Напротив, у девочек с МС при значимо больших абсолютных значениях ОТ (81,4±3,7 см) по сравнению с пациентками без МС (75,7±5,2 см, р<0,01), не выявлено достоверного различия в показателях индекса ОТ/ОБ. В свою очередь, относительная масса жировой ткани при МС (41,8±1,7%) была значительно выше, чем у девочек без МС (36,5±4,3%, р<0,01). Таким образом, уже до начала пубертата имеются явные

фенотипические отличия формирования МС у мальчиков и девочек: выраженный абдоминальный тип распределения чаще ассоциируется с МС у мальчиков - 92,6% по сравнению с 42% при ожирении без МС (р<0,001), отсутствует явное преобладание «верхнего» типа ожирения при МС у девочек, что требует специального измерения количества жировой ткани в верхней части туловища. Метаболический синдром у подростков также ассоциируется с большими по сравнению со сверстниками без МС значениями ОТ и ОТн. При этом у мальчиков с МС в пубертате абдоминальный тип ожирения сопровождался и достоверно большей массой жировой ткани, тогда как у девочек в пубертате риск развития МС в основном был связан с ее перераспределением. Отмечено, что во всех группах детей и подростков показатель ОТн позволил ограничить группу риска МС, совпадая с наличием других компонентов, в отличие от традиционного критерия ОТ (рис.5).

Рис. 5. Соотношение абдоминального ожирения, определяемого по разным критериям, и метаболического синдрома у детей (п=375)

Acanthosis nigricans у детей и подростков с МС (мальчики: 51,9% - до пубертата и 75% - в пубертате; девочки: 81% - до пубертата и 85,7% - в пубертате) регистрировался значительно чаще, чем при ожирении без МС (мальчики: 26,1% - до пубертата и 20,5% - в пубертате; девочки: 14,8% - до пубертата и 33,8% - в пубертате) (р<0,001), что, вероятно, обусловлено выраженной гиперинсулинемией при метаболическом инсулинорезистентном синдроме.

Артериальная гипертензия регистрировалась у 12 из 27 мальчиков с МС до пубертата (44,4%) - достоверно чаще, чем при ожирении без МС, - у 6 из 69 (8,7%) пациентов (р<0,001). У девочек с МС гипертензия отмечалась реже - у 6 из 21 пациентки (28,6%); при ожирении без МС артериальная гипертензия регистрировалась только у одного ребенка (р=0,006), У подростков АГ имелась у 27 из 40 мальчиков с МС (67,5%); при ожирении без МС - только у 19 из 78 (24,4%) пациентов (р<0,001). У девушек с МС гипертензия также отмечалась в 2 раза чаще (11 из 21, (52,4%)), чем при ожирении без МС - у 14 из 65 (21,5%)

пациенток (р=0,008). При исследовании глазного дна сосудистых изменений у всех обследованных детей и подростков не отмечено.

Исследование липидного спектра крови выявило высокую частоту патологических значений уровней холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП и наличие особенностей изменений липидограммы в зависимости от пола детей. Гиперхолестеринемия (более 5,2 ммоль/л) выявлена у 88,9% мальчиков и 76,2% девочек с МС до пубертата, достоверно чаще, чем у детей без МС: у 24,6% мальчиков и 9,3% девочек (р<0,001), а значения ОХС более 6,5 ммоль/л (высокий уровень) отмечались у 18,5% мальчиков и 28,6% девочек при МС, тогда как вне рамок МС подобные значения регистрировались только у одного ребенка. Гипертриглицеридемия (более 2,2 ммоль/л) выявлена у 18,5% мальчиков и 14,3% девочек при МС, у детей без МС данные значения практически не регистрировались. Уровень триглицеридов более 1,69 ммоль/л, являющийся независимым фактором атерогенного риска, обнаружен у 40,7% мальчиков и 23,8% девочек с МС - значительно чаще, чем у детей без МС: у 10,1% (р=0,001) и 3,7% (р=0,009), соответственно. Среднее содержание ЛПВП во всех группах детей находилось в диапазоне физиологических значений и практически не различалось у мальчиков при МС и без него; у девочек с МС показатели ЛПВП (1,11±0,31 ммоль/л) были достоверно ниже, чем в группе детей с неосложненным ожирением (1,48±0,22 ммоь/л, р=0,034). При этом 38,1% девочек с МС имели сниженный уровень ЛПВП менее 1 ммоль/л; у мальчиков при МС гипоальфапротеинемия отмечалась в 3 раза реже - у 11,1% (р=0,032). Уровень ЛПНП во всех группах детей превышал 2,85 ммоль/л (ЫСЕР, 1991) и у детей с МС был достоверно выше, чем при ожирении без МС и в контрольной группе. Повышенный уровень ЛПНП (более 3,36 ммоль/л) имели значительное большинство мальчиков (81,5%) и девочек (66,7%) при МС - в 3-6 раз чаще, чем дети без МС.

Ожирение у подростков, так же как и у детей до пубертата, сопровождалось повышением уровней общего холестерина плазмы (ОХС), триглицеридов, липопротеинов низкой плотности с увеличением коэффициента атерогенности. Гиперхолестеринемия (более 5,2 ммоль/л) выявлена у половины мальчиков и у 38,3% девочек с ожирением, в основном за счет повышения ЛПНП. Гипертриглицеридемия отмечалась у 23,7% мальчиков и 10,5% девочек, т.е. примерно в том же соотношении, что у детей с ожирением до пубертата. Все показатели частоты изменений липидного спектра были закономерно выше у подростков с МС по сравнению с группой без МС.

При изучении состояния углеводного обмена уровень гликемии натощак у всех обследованных детей до пубертата был в пределах нормы. Базальная гиперинсулинемия выявлялась у 92,6% мальчиков с диагностированной ИР и МС, - значительно чаще, чем у детей с ожирением без МС - 17,4% (р<0,001), хотя ИР отмечалась у 39,1% мальчиков и в отсутствии МС. У девочек с МС повышенный уровень инсулина натощак регистрировался в 81% случаев, у девочек без МС - только в 13% (р<0,001). Несмотря на достаточно частое обнаружение значений ИРнома>2,77 у детей с ожирением, разрешающим

фактором формирования комплекса метаболических осложнений у детей, как и у взрослых, является выраженная инсулинорезистентность с гиперинсулинемией натощак и после нагрузки глюкозой, что подтверждается достоверно более высокими значениями базального и стимулированного ИРИ

(р=0,032) (рис. 6), а также ИРнома У мальчиков (4,39+2,11) и девочек (3,83±0,52) с диагностированным МС по сравнению с детьми без МС (2,57+0,83 - мальчики и 2,23±0,46 - девочки, р<0,05).

Рнс. 6. Показатели инсулинемии (ИРИ, мкЕд/мл) у детей с ожирением

При исследовании углеводного обмена у подростков два мальчика имели повышенный уровень гликемии натощак, у остальных натощаковая гликемия была в пределах нормы. Базальная гиперинсулинемия (>15-20 мкЕд/л) с ИР выявлялась у всех (100%) мальчиков с МС, - достоверно чаще, чем у подростков с ожирением без МС - 41% (р<0,001). У девочек с МС повышенный уровень инсулина натощак также регистрировался во всех (100%) случаях, и только у 33,8% пациенток - без МС (р<0,001). Выраженная ИР с гиперинсулиемией натощак и после нагрузки глюкозой у подростков с метаболическим симптомокомплексом подтверждалась достоверно более высокими значениями базального и стимулированного ИРИ (р=0,02) (рис. 6), а также ИРнома (6,16+2,79 - мальчики, 7,33±3,25 - девочки) по сравнению со сверстниками без МС (2,74±0,91 и 4,25±2,11, соответственно, р<0,01) при более высоких показателях базальной и стимулированной инсулинемии по сравнению с таковыми у детей до начала полового созревания. У большинства подростков с выявленным МС (55 из 61 (90,2%)) показатели ИРнома превышали 3,6 при уровне ИРИ натощак более 20 мкмоль/л, а ИРИ^о - более 60 мкЕд/л, что позволяет использовать данные значения в качестве пороговых критериев для диагностики МС в пубертате.

Наряду с инсулинорезистентностью и нарушением распределения жира согласительная группа IDF определила в качестве одного из дополнительных параметров, возможно, связанных с метаболическим синдромом, протромбическое состояние, значительно повышающее атерогенный риск. У девочек с МС выявлено повышение уровня фибриногена (3,68±0,58 г/л) по сравнению с группой без МС (2,55±0,47 г/л, р=0,029) , что само по себе является фактором тромботического риска. Показатели фибриногена у мальчиков с МС (3,57±0,63 г/л) также превышали значения, полученные в группе детей без МС (2,96±0,55 г/л), однако статистическая значимость не подтверждалась. Явных различий показателей фибринолитической активности (ФА) крови у детей с МС и без МС отмечено не было. Однако средние значения во всех группах детей (12,9+1,9% - мальчики и 12,7+1,8% - девочки) были ниже нормы (>14%). В условиях ИР снижение активности системы фибринолиза, вместе с другими установленными факторами, в частности, атерогенными сдвигами спектра липопротеинов, в свою очередь, повышающими коагуляционный потенциал, играет одну из основных ролей в реализации атерогенного риска с ранних этапов онтогенеза.

Средние показатели мочевой кислоты (МК) у детей с МС превышали таковые у детей с ожирением без МС, однако с достоверной разницей только у девочек (0,28±0,07 ммоль/л и 0,21+0,06 ммоль/л, соответственно, р=0,036). Гиперурикемия (МК > 0,32 ммоль/л) также регистрировалась чаще у девочек -23,8% (5 из 21) при МС и 5,6% (3 из 54) в группе без МС (р=0,024), тогда как у мальчиков повышенные уровни МК отмечены всего в 11 % случаев (3 из 27) при МС и у 2,9% (2 из 69) - без МС. При сопоставлении уровня мочевой кислоты у подростков и у детей с ожирением до начала пубертата отмечено заметное повышение данного показателя в пубертатном возрасте как у мальчиков, так и у девочек.

Корреляционный анализ показателей инсулинемии и основных характеристик фенотипического маркера МС - абдоминального ожирения (ОТн) с параметрами углеводного, липидного и пуринового обменов, а также фибринолитической активностью (ФА) и АД (рис.7) выявил следующие взаимосвязи: уровень ИРИ натощак положительно коррелировал с показателями ЛПНП (г=0,42, р<0,001), мочевой кислоты (г=0,22, р=0,03), артериального давления (г=0,32, р=0,005).

Отрицательные взаимосвязи выявлены между инсулинемией натощак и ЛПВП (г= -0,32, р=0,005), а также фибринолитической активностью крови (г= -0,21, р=0,04). Достоверные прямые корреляции нормированного по росту показателя ОТн с уровнем инсулина (г=0,37, р<0,001) и коэффициентом ИРнома (г=0,43, р<0,001) свидетельствовали о связи инсулинорезистентности и гиперинсулинемии прежде всего с абдоминально-висцеральным типом ожирения у детей и подростков. Были отмечены положительные взаимосвязи показателей ОТн с АД, ЛПНП и обратные - с ЛПВП, что также указывало на преимущественное формирование потенциально атерогенных дислипидемий при «верхнем» типе распределения жировой ткани. Выявленные взаимосвязи

подтверждают ведущую роль гиперинсулинемии в формировании осложнений ожирения уже в детском возрасте при наличии наследственной предрасположенности.

ИРнома

Рис. 7. Взаимосвязи ( г) инсулинемин натощак (ИРИ) и ОТ и с показателями основных и дополнительных компонентов метаболического синдрома

Анализ частотного распределения ИР и составляющих МС в зависимости от стадий пубертата (П. 5-6) показал резкое (в 2 раза и более) нарастание частоты инсулинорезистентности у подростков, начиная с 3-й стадии как у мальчиков, так и у девочек, с последующим незначительным уменьшением ее встречаемости к завершению полового созревания. Изменение частоты МС имело сходный тренд у мальчиков-подростков, хотя и без столь заметной амплитуды; у девочек встречаемость МС не зависела от стадии пубертата. Дислипидемия значительно чаще отмечалась у девочек на 4-5-й стадиях полового созревания - в постменархеальном периоде, у мальчиков частота ДЛП на разных стадиях пубертата практически не изменялась. Артериальная гипертензия значительно чаще регистрировалась на завершающей стадии пубертата как у мальчиков, так и у девочек.

Механизмы нсйровегетативной регуляции и оценка адаптационных возможностей организма у детей с ожирением Ведущая роль в развитии ожирения и нарушений углеводного и липидного обмена принадлежит нарушениям взаимосвязей в системе регуляции энергетического гомеостаза, где центральным интегрирующим органом является гипоталамус, а основным эффекторным звеном - вегетативная нервная система. С целью определения состояния вегетативной нервной системы у детей с ожирением, уровня дисрегуляции и степени напряжения регуляторных систем проведено ритмокардиографическое обследование 187 детей и подростков 6-16 лет.

Распределение типов исходного вегетативного тонуса (ИВТ) у детей до пубертата соответствовало таковому в контрольной группе с преобладанием ваготонии (54,3%; в контроле - 45,7%) и незначительной долей симпатикотонии (17,4%; в контроле - 17,1%). В пубертате у детей с ожирением достоверно чаще по сравнению с контролем отмечалась симпатикотония (23,9%; контроль - 8,3%, р=0,007), и значительно реже - эйтония (34,5%; контроль - 52,8%, р=0,01) при примерно равных пропорциях ваготонического тонуса (41,5% и 38,9%, соответственно).

Абсолютные значения спектральной мощности периодических составляющих сердечного ритма у детей с ожирением до пубертата практически не отличались от показателей контроля (табл. 2). У подростков с ожирением отмечены снижение мощности НБ и повышение УЬК; соответственно в пубертате при ожирении значительно чаще, чем в контрольной группе выявлялось усиление активности ПНЦ (38,7% и 18,1%, соответственно, р=0,011) и реже - их нормальная активность (45,8% и 65,3%, соответственно, р=0,002), что свидетельствует о напряжении адаптационных систем.

Таблица 2

Показатели спектральной мощности периодических составляющих сердечного ритма __у детей и подростков с ожирением (М±а)_^_____^

HF, мсг LF, мс2 VLF, mc¿ HF, % LF, % VLF, %

5 i Ё. Ожирение (п=45) 56,1 ±28,2 40,0 ±18,0 38,0 ±20,1 41,5 ±6,1 29,8 ±3,3 28,7 ±4,6

ю Е Контроль (п=35) 56,2 ±29,4 35,3 ±15,5 35,0 ±16,5 43,6 ±7,8 28,5 ±4,3 28,0 ±4,4

с Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

£ s Ожирение (п=142) 42,1 ±18,3 39,7 ±16,4 41,7 ±17,1 34,1 ±8.2 32,1 ±4,3 33,8 ±5,4

а. о а Контроль (п=72) 51,0 ±23,5 37,6 ±16.6 36,4 ±17,9 40,8 ±8,2 30,1 ±4,2 28,1 ±5,4

Р 0,039 >0,05 0,042 0,025 >0,05 0,048

В большинстве случаев возрастание активности подкорковых нервных центров может обеспечить адаптацию сердечно-сосудистой системы и организма в целом к изменившимся условиям функционирования, однако при прогрессировали патологического процесса, постоянном напряжении адаптационных систем может наступить срыв, что находит свое отражении в рассогласовании отдельных звеньев системы управления сердечным ритмом. Дисрегуляция центрального типа выявлена у 17,8% детей с ожирением до пубертата и у 25,4% подростков - в 6 раз чаще, чем у сверстников без ожирения (2,9% (р=0,043) и 4,2% (р=0,001), соответственно). Дисрегуляция с преобладанием парасимпатической активности определялась с одинаково невысокой частотой как в группах исследования, так и в контроле: менее 7%.

Вегетативная реактивность, оцениваемая при проведении активной ортостатической пробы, более чем у половины детей с ожирением до пубертата

была нормальной, как и в группе контроля (60% и 51%, соответственно); не отмечено значимых различий в частоте встречаемости остальных вариантов реактивности при сравнении с контрольной группой. У подростков при наличии ожирения гиперсимпатикотоническая реактивность регистрировалась в 42,8% случаев - достоверно чаще чем в контроле, - 15% (р<0,001). Примерно у такого же количества пациентов (43,3%) отмечалась нормальная реактивность, асимпатикотоническая ВР встречалась лишь у 15,9% пациентов (различие с контрольной группой недостоверно).

Оценка адаптационных возможностей организма с помощью комплексного показателя активности регуляторных систем (ПАРС) позволила установить, что более 30% детей и подростков с ожирением имели неудовлетворительную адаптацию (ПАРС = 7-8 баллов) и срыв адаптации (ПАРС = 9-10 баллов) (рис. 8). Среди практически здоровых детей значения ПАРС, равные 7-8 баллам, выявлены лишь у 6-8% детей; значений 9-10 баллов не отмечено. Показатели ПАРС до 2 баллов, соответствующие оптимальному уровню функционирования регуляторных систем, у детей и подростков с ожирением отмечались в 22,2% и 26,1% случаев, соответственно - в 2 раза реже, чем в контроле (51,4%, р=0,012; 50%, р=0,013).

Рис. 8. Распределение детей и подростков с ожирением по показателям ПАРС

Препубертат

Пубертат

При оценке функционального состояния организма у детей с разными степенями ожирения отмечено, что состояние удовлетворительной адаптации или оптимального функционирования (ПАРС = 1-2 балла) чаще встречается при 1-й степени (45,2%), а неудовлетворительная адаптация с перенапряжением и истощением регуляторных систем (ПАРС = 7-10 баллов) - при 3-й степени ожирения (35,5%) (рис. 9). Дети и подростки с функциональным напряжением адаптационных механизмов (ПАРС = 3-6 баллов), чаще регистрируемым при ожирении 2-й степени (49,3%), представляют собой «переходную» группу: пока компенсация обменных процессов достигается за счет напряжения регуляторных систем, организм достаточно чувствителен к любым сдвигам энергетического баланса и на фоне изменения образа жизни с уменьшением

поступления калорий легко адаптируется к снижению жировой массы; напротив - при сохранении и увеличении калорийной нагрузки быстро происходят перенапряжение и срыв адаптации с прогрессирующим набором массы тела и развитием комплекса осложнений.

Рис. 9. Функциональное состояние организма у детей с различной степенью ожирения

Для различных функциональных состояний организма у детей с ожирением характерны определенные показатели активности подкорковых нервных центров и волновая структура ритмограмм. Состояние оптимального функционирования чаще ассоциируется с нормальной активностью подкорковых нервных центров (58,2%), типичными «дыхательными» (НР) волнами в покое и медленной (и) периодикой вазомоторного центра при переходе в вертикальное положение (П. 7). В состоянии напряжения регуляторных систем в покое преобладает усиление активности подкорковых нервных центров (56,5%), часто имеется сочетание высоко- и низкочастотной периодики (НР и и), при нагрузке - очень низкочастотные колебания (УЫ7). Неудовлетворительная адаптация и перенапряжение характеризуются повышенной активностью подкорковых нервных центров (96,8%) в покое с низкой вариабельностью сердечного ритма и преобладанием очень низкочастотной составляющей спектра.

Таким образом, у значительной части детей с ожирением (25% - до пубертата, 40% - в пубертате) отмечается: подавление активности автономного контура регуляции, возрастание симпатической активности, связанное в большинстве случаев с усилением активности подкорковых нервных центров. Более чем у трети школьников (36%) в обеих возрастных группах при наличии ожирения отмечается выраженное напряжение компенсаторных механизмов, преимущественно с диерегуляцией центрального типа.

Важно отметить, что у детей и подростков имеется сходная обратная взаимосвязь ИРИ и ИРнома с показателями вариабельности сердечного ритма:

Ш норма ■ напряжение □ перенапряжение

контроль 1 степень 2 степень 3 степень

SD (r= -0,42, p=0,004; r= -0,34, p=0,008, соответственно), CV (r= -0,4, p=0,006; r= -0,3, p=0,04) и мощностью высокочастотной составляющей спектра HF (г= -0,44, р=0,003; г= -0,34, р=0,008), что указывает на повышение симпатического тонуса и снижение активности автономной вагусной регуляции по мере нарастания инсулинорезистентости и гиперинсулинемии. Положительная корреляция ИРИ и ИРнома с показателями 1С (г=0,36, р=0,01; г=0,3, р=0,04, соответственно) и ИН (г=0,38, р=0,007; г=0,29, р=0,045) свидетельствовала об активации высших вегетативных центров и напряжении компенсаторных механизмов при развитии ИР и гиперинсулинемии у детей и подростков.

Факторы риска формирования метаболического синдрома у детей

Сопоставление данных анамнеза, объективного и комплексного лабораторно-инструментального обследования позволило установить ряд особенностей детского и подросткового ожирения, которые могут рассматриваться в качестве вероятных предикторов формирования метаболического синдрома и его прогрессирования с возрастом.

При определении вклада каждого показателя в развитие и прогноз МС в качестве наиболее значимых предикторов МС определены: инсулинорезистентность, наличие ожирения с компонентами МС у родителей, начало ожирения в дошкольном возрасте, acanthosis nigricans, высокая степень (3-4) ожирения, SDS роста >2,0, повышенная активность подкорковых нервных центров, дисрегуляция центрального типа (рис. 10). Вероятность МС при наличии большинства приведенных предикторов в 3-17 раз выше, чем у детей с ожирением в их отсутствии.

Приведены показатели относительного риск»

^чвкомпонентами МС^

•г г я

шш зкая масса Г • л.у родственников/о*ире"яе ар [ при рождении ^ 267 2 5(д,. 7{м) пег ^ или крупный

Ожирение 3-4 степени

2,01-3,02

нйжйй синдром

1,S3-3,P3 / Повышение

J активности ПНЦ j 1,81-3,67

р&евшшмия) центрального

^AcaotbasisH nigricans

Рис. 10. Факторы риска метаболического синдрома у детей и подростков

Выделение предикторов МС позволяет определить группу риска детей и подростков с ожирением, в первую очередь нуждающихся в проведении комплекса терапевтических мероприятий, включая при необходимости медикаментозное лечение ожирения и инсулинорезистентности.

В качестве основных направлений терапевтического воздействия были определены: 1) мотивационное обучение детей и подростков с целью изменения образа жизни, 2) коррекция нарушений гипоталамической регуляции, 3) воздействие на ключевое звено в формировании метаболических осложнений - инсулинорезистекгность.

Эффективность программы мотивационного обучения детей с ожирением

Оценка изменений пищевого поведения у детей, прошедших «Школу управления весом», спустя 6 месяцев показала, что большинство пациентов -54 (83,1%) - выполнило рекомендации по коррекции питания, используя полученные знания, уменьшив общую калорийность рациона и потребление жиров, упорядочили режим питания. Жалоб на чувство голода в течение суток не отмечено, 43 (66,2%) ребенка считали возможным придерживаться тех же принципов питания сколь угодно долго. В контрольной группе полученные рекомендации выполнили только 12 (30%) опрошенных.

Изменение пищевого поведения, коррекция рациона и расширение физических нагрузок с проведением регулярного самоконтроля мотивированными пациентами и их родителями и поддержкой со стороны персонала «Школы» привели к достижению индивидуально планируемых результатов. Клинический эффект (снижение массы тела и/или стабилизация массы на фоне продолжающегося роста ребенка) через 6 месяцев отмечен у 56 (86,2%) детей основной группы и только у 17 (42,5%) - контрольной (р<0,001), причем целевого уровня снижения массы тела - на 5-10% - через 6 месяцев достигли 32 (49,2%) ребенка, прошедших обучение, и 6 (15%) детей контрольной группы (р<0,001) (рис. 11). Стабилизировали массу 24 (36,9%) ребенка основной группы и 11 (27,5%) детей контрольной группы.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Обучение ¡6 мес) Контроль (6 мес) Обучение (12 мес) Контроль (12 мес)

Рис. 11. Изменение массы тела в результате терапевтического обучения

В дальнейшем, на этапе удержания массы тела, через 12 месяцев сохранили достигнутый эффект 42 (64,6%) ребенка основной группы и 7

i 49,2 15 26,2

47,6

1

ш

ш

□ Уменьшение Мт 0Стабилизация ЕШрибавка Мт

(17,5%) детей, не прошедших мотивационного обучения (р<0,001). У большинства детей контрольной группы спустя 6 и 12 месяцев от начала исследования отмечалась прогрессирующая прибавка массы тела - у 23 (57,5%) и 33 (82,5%), соответственно; в основной терапевтической группе увеличение массы тела регистрировалось через 6 месяцев у 9 (13,9%), а через 12 месяцев - у 17 (26,2%) детей (р<0,001). Таким образом, реабилитация пациентов с ожирением с использованием мотивационного обучения положительно влияет не только на эффективность снижения массы тела, но и на предотвращение рецидива ее нарастания в течение 1 года наблюдения.

В результате мотивационного обучения, наряду с уменьшением ИМТ и БОБимт, уменьшилась МЖТ - в среднем на 10% от исходной. Отмечена также положительная динамика показателей, характеризующих распределение жировой клетчатки: значимо уменьшились ОТ и ОТн (табл. 3). В контроле -показатели МЖТ, ОТ и ОТн практически не изменились и оказались достоверно больше, чем в основной группе.

Таблица3

Динамика клинико-биохимическнх показателей (М ± с) у детей с ожирением после __терапевтического обучения__

Параметры Терапевтическое обучение (п = 65) Контроль (п = 40) Различие между группами через 6 мес.

Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.

Возраст 12,14 ±2,81 12,65±2,84 12,25 ± 2,90 12,76±2,89

ИМТ, кг/м^ 27,47 ±4,41 25,28 ±4,28* 27,26 ±5,03 27,01 ±4,62 НД

БОЯимт 2,62 ± 0,41 2,21+0,43* 2,61 ±0,44 2,52 ±0,45 р=0,042

МЖТ, % 35,3+4,8 31,8 ±5,0** 35,0 + 5,1 34,8 + 5,4 р=0,039

ОТ, см 86,2 ± 10,8 81,3 ± 12,6* 86,0 ± 11,2 85,8 ± 11,5 р=0,034

ОТн 0,54 ± 0,06 0,49 ±0,10* 0,54 ± 0,08 0,53 ± 0,11 р=0,034

САД, мм рт ст 122,3 ± 8,9 116,4 ±7,1* 121,7 ±9,0 119,2 ±8,4 нд

ДАД, мм рт ст 77,4 ±6,8 73,4 ± 6,5 77,1 ± 6,4 77,0 ± 7,2 нд

ОХС, ммоль/л 4,98 ± 1,01 4,59 ± 0,62* 4,93 ± 0,90 5,05 ± 0,97 р=0,04

ТГ, ммоль/л 1,44 ±0,42 1,13 ±0,28* 1,42 ±0,38 1,46 ±0,42 р=0,038

ЛПНП, ммоль/л 3,06 ± 0,62 2,88 + 0,72 3,09 ±0,65 3,11 ±0,76 н/д

ЛПВП, ммоль/л 1,47 + 0,68 1,52+0,75 1,47 ±0,58 1,46 ±0,61 н/д

ИРИ натощак, 25,8 ± 10,3 16,8 ±9,7** 24,6 ± 10,9 25,0 ± 11,1 р=0,008

мкЕд/мл

ИРнОМА 4,26 ±2,13 3,16+1,80** 4,19 ±1,7 4,2212,31 р=0,007

ПАРС, баллы 4,77 ± 1,67 4,2+1,81* 4,78 ± 1,93 4,79 ± 2,02 р=0,041

* - р<0,05, ** - р<0,01, вд - различие недостоверно

На фоне программы терапевтического обучения наблюдалось улучшение показателей липидного обмена. Общий холестерин (ОХС) в среднем снизился на 7,8% (р<0,05). Уровень триглицеридов также понизился у большинства детей. Нормальных возрастных значений показателей ТГ, ЛПВП и ЛПНП достигли 15 из 34 (44,1%) пациентов с дислипидемией. В контрольной группе показатели липидного обмена почти не изменились, их уровни по истечении 6 месяцев оставались достоверно выше, чем у детей, прошедших обучение (р<0,05). Через 6 месяцев от начала проведения мотивационного обучения отмечалось выраженное снижение гиперинсулинемии натощак: в среднем, уровень натощакового ИРИ уменьшился на 34,9% (р<0,01). В контрольной группе изменения инсулина были недостоверны. Уровни гликемии натощак оставались в пределах нормы и не отличались в обеих группах.

Отмечено значительное уменьшение частоты абдоминального ожирения и дислипидемии у обученных детей - с 58,5% до 33,8% (р<0,01) и с 52,3% до 29,2% (р<0,01), соответственно, в отличие от незначительного их снижения при диетотерапии - с 60% до 55% и с 52,5% до 47,5%. Частота артериальной гипертензии уменьшилась почти в 2 раза при терапевтическом обучении - с 29,2% до 15,4% (р<0,01), тогда как в контрольной группе удельный вес этого компонента изменился незначительно - с 30% до 25%. На фоне снижения жировой массы наблюдалось уменьшение ИР с 70,8% до 40% в основной группе (р<0,01); в контроле частота ИР почти не изменилась (67,5% и 60%).

Улучшение клинико-метаболических показателей сопровождалось повышением адаптационного резерва, что отражалось в снижении показателя активности регуляторных систем (ПАРС) организма по данным РКГ в среднем от 4,77±1,67 до 4,2 ± 1,81 балла (р=0,034).

Тем не менее, у части детей, несмотря на проведенное обучение и уменьшение калорийности питания, продолжалась прибавка массы тела, что привело к снижению комплайнса. При сопоставлении исходных данных в этой группе пациентов (17 детей) с показателями 48 детей, у которых программа снижения массы тела по истечении года оказалась успешной, выявлены определенные различия. Дети, у которых проведение программы не дало клинического эффекта в виде снижения массы тела и БОБимт, имели до начала лечения более высокие значения ИРцома по сравнению с детьми, добившимися успеха в лечении (4,61±2,3 и 4,12±1,98, соответственно, р=0,039); кроме того, у них чаще определялся метаболический синдром (76,5% и 10,4%, соответственно, р<0,001). Исходные показатели активности регуляторных систем (по данным РКГ) также были выше в группе детей с увеличением массы тела (5,25±2,19 и 4,62±1,61, р=0,028), почти у половины из них (47,1%) отмечалось выраженное напряжение адаптационных механизмов (ПАРОб баллов). Различий по возрасту, БОБимт, ОТн, оценке качества жизни не выявлено. Таким образом, для детей с метаболическим симптомокомплексом на фоне выраженной инсулинорезистентности требуется более интенсивное терапевтическое вмешательство, возможно, с применением медикаментозного лечения.

С учетом ведущей роли, отводимой инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома, основу лечебной тактики должны составлять препараты, восстанавливающие чувствительность тканей к инсулину. Своевременная коррекция метаболических нарушений с помощью метформина у детей и подростков могла бы помочь в предупреждении развития и прогрессирования состояний, ассоциированных с ожирением.

Результаты комбинированной терапии (терапевтическое обучение, диета, метформин) детей с метаболическим синдромом По результатам обследования спустя 12 месяцев в группе, получавшей комбинированную терапию, отмечено значимое снижение массы тела, в среднем на 10,9%, при этом целевого показателя (уменьшение массы на 5% и более от исходного) достигли 92,9% детей. Достоверно уменьшились ИМТ - на 18,8% и БОБимт - на 32,8%, хотя значения ИМТ < 95 центиля отмечались по итогам лечения только у 14,3% детей (табл. 4).

Таблица 4

Динамика клинико-биохимических показателей (М ± о) на фоне лечения

Параметры Комбинированная терапия (п = 42) Немедикаментозная терапия (п = 25) Различие между группами через 12 мес

Исходно Через 12 месяцев Исходно Через 12 месяцев

Возраст 13,48 ± 1,22 14,5 ± 1,28 13,29 ± 1,24 14,32 ±1,3

ИМТ, кг/м2 29,87 ±4,32 25,2 ±3,48** 29,16 ±3,51 27,66 ±3,68 р= 0,042

БОЗимт 2,87 + 0,41 1,93 ± 0,5 2,82 ± 0,43 2,41 ±0,49 р = 0,02

Мт, кг 82,0 ± 16,56 71,26 ± 15,4* 78,9 ±13,44 79,4 ± 10,5 р-0,038

МЖТ, % 36,4 + 5,1 31,5 ±4,9* 36,0 ±4,8 35,2 ±4,9 нд

ОТ, см 99,5 ± 10,4 86,4+11,2* 97,6 ±11,9 95,8 + 10,9 р = 0,029

ОТн 0,60 ± 0,07 0,52 ± 0,09* 0,59 ± 0,09 0,57 ±0,1 р = 0,022

САД, мм рт ст 130,4±12,5 118,8 ±7,3** 129,6±11,6 123,3±10,4 р = 0,036

ДАД, мм рт ст 83,9 ± 10,2 75,5 ± 5,2* 81,6 ±9,7 79,2 ±7,1 нд

ОХС, ммоль/л 6,17 ± 1,18 5,02 ±0,81** 5,95 ± 1,63 5,73 ± 1,54 р = 0,035

ТГ, ммоль/л 1,62 ±0,69 1,0 ±0,4** 1,64 ±0,63 1,37 ±0,42 р = 0,03

ЛПНП, ммоль/л 3,62 + 0,86 3,11 ±0,92* 3,56 ±0,81 3,47 ± 0,75 н/д

ЛПВП, ммоль/л 1,43 ±0,62 1,51+0,71 1,4 ±0,54 1,42 ±0,61 н/д

ИРИ натощак, 28,92 + 11,4 18,07 ±9,8** 26,7 ±10,54 24,51 + 11,26 р = 0,039

мкЕд/мл

ИРНОМА 6,02+2,78 3,76 ±1,62** 5,83 ±2,65 5,35 ±2,71 р = 0,008

1Б1 1,85 ±0,82 3,26 ±1,48** 1,98 ±0,88 2,24 + 0,95 р = 0,003

ПАРС, баллы 5,13 ±2,11 4,45 ±2,31* 5,16 + 2,2 4,98 ±2,38 р = 0,044

* - р<0,05, ** - р<0,01, нд-различие недостоверно (р>0,05)

Масса жировой ткани в результате лечения уменьшилась в среднем на 13,5% от исходной. В контрольной группе также отмечено снижение показателей: массы тела - в среднем на 1,9%, ИМТ - на 4,5%, вОБимт - на 14,5%, МЖТ - на 2,2%, однако достоверных отличий с исходными значениями не выявлено.

На фоне лечения метформином наблюдалось отчетливое улучшение показателей липидного обмена. Общий холестерин в среднем снизился на 18,6% (р<0,01) - с 6,17±1,18 ммоль/л до 5,0210,81 ммоль/л, в основном за счет ЛПНП. В группе немедикаментозной терапии отмечена тенденция к улучшению показателей ОХС и ТГ, однако их уровни после лечения оставались достоверно выше, чем в группе комбинированного лечения.

После проведения комбинированной терапии отмечалось выраженное снижение гиперинсулинемии натощак и после нагрузки глюкозой. Уровень натощакового ИРИ уменьшился на 37,4% - с 28,9±11,4 мкЕд/мл до 18,1±9,9 мкЕд/мл, стимулированного (ИРИср) - на 45,6% - с 105,6±41,4 мкЕд/мл до 57,5±19,2 мкЕд/мл (р<0,001). В результате комбинированного лечения индекс инсулинорезистентности (ИРнома) снизился в среднем на 37,5% (от 6,02±2,78 до 3,76±1,62, р=0,008), а индекс чувствительности к инсулину (181) повысился на 76,2% (от 1,85±0,82 до 3,26±1,48, р=0,003). В группе сравнения изменения инсулина, индексов ИРнома и 151 были недостоверны. Уровни гликемии натощак и после углеводной нагрузки оставались в пределах нормы и практически не отличались в обеих группах.

У детей и подростков с артериальной гипертонией на фоне лечения метформином отмечалось снижение САД до 118,8±7,3 мм рт. ст. (р<0,001) и нормализация повышенного ДАД - в среднем до 75,5±5,2 мм рт. ст. (р<0,01) без назначения гипотензивных препаратов. Этот эффект, возможно, обусловлен воздействием препарата на инсулинорезистентность - один из механизмов артериальной гипертензии при МС, что согласуется с исследованиями у взрослых.

Комбинированная терапия с метформином оказывала положительный эффект на показатели свертывающей системы и фибринолиза: уровень фибриногена значимо уменьшился по сравнению с исходным (с 3,77±1,06 г/л до 2,85±0,58 г/л, р<0,01), фибринолитическая активность достоверно повысилась (от 10,2±0,8% до 16,1+1,2%, р<0,01). В группе немедикаментозной терапии показатели практически не изменились.

При сравнении частоты встречаемости отдельных составляющих МС при комбинированном лечении и монотерапии отмечено значительное уменьшение удельного веса дислипидемии и артериальной гипертензии на фоне лечения метформином - с 76,2% до 26,2% и с 71,4% до 14,3%, соответственно, в отличие от незначительного их снижения при диетотерапии - с 80% до 68% и с 72% до 52% (р<0,01, р<0,02) (рис. 12).

Частота абдоминального ожирения уменьшилась почти в 2 раза при комбинированном лечении - с 64,3% до 28,6%, тогда как в группе монотерапии удельный вес этого компонента изменился незначительно - с 72% до 60%.

Сокращению компонентов МС во многом способствовало значительное уменьшение инсулинорезистентности и гаперинсулинемии в результате лечения метформином - у 76,2% детей удалось повысить чувствительность тканей к инсулину.

Группа комбинированной терапии (п=42) Группа немедикаментозной терапии (п=25)

ао АГ ДЛП ИР

^исходно Илечение

Рис. 12. Динамика компонентов метаболического синдрома (%) у детей на фоне комбинированного лечения и немедикаментозной терапии

Снижение интегрального показателя активности регуляторных систем (ПАРС) в результате комбинированного лечения (от 5,13±2,11 до 4,45±2,31 балла в среднем, р=0,035) свидетельствовало об уменьшении напряжения центральных регуляторных механизмов, обеспечивающих адаптацию, а соответственно, улучшении функционального состояния организма. В группе немедикаментозной терапии снижение ПАРС было незначительным.

Таким образом, применение метформина в сочетании с диетотерапией при МС у детей приводило к более выраженному улучшению и нормализации метаболических показателей в сравнении с монотерапией диетой. Отмечено положительное влияние препарата на все компоненты МС.

Прогрессирование конституционально-экзогенного ожирения у детей в 75-80% случаев приводит в пубертатном возрасте к развитию осложнений в циде вторичного диэнцефального синдрома. Часто развивающаяся на фоне ожирения у подростков артериальная гипертензия существенно ухудшает состояние и, как правило, требует подбора комплекса гипотензивных препаратов. В случаях МС препаратом выбора может стать метформин, однако у ряда пациентов применение метформина в комплексной терапии не приводит к нормализации АД. В связи с этим требуется поиск новых патогенетически обоснованных методов лечения.

Динамическая магнитотерапия в комплексном лечении ожирения

Разработанная нами программа снижения массы тела и лечения ожирения помимо мотивационного обучения, адаптированного к возрастному восприятию, диетотерапии, медикаментозного лечения (по показаниям), включает физиотерапевтическое воздействие с помощью транскраниальной магнитотерапии бегущим импульсным магнитным полем низкой интенсивности (БИМП). Выбор метода обусловлен следующими факторами: 1) низкочастотное переменное магнитное поле обладает высокой проникающей способностью, позволяющей воздействовать на глубинные структуры мозга, при этом не оказывая теплового воздействия; 2) обладает сосудорасширяющим, противовоспалительным и седативным действием; 3) оказывает гипотензивное действие, нормализует ликвородинамику, позволяет улучшить микроциркуляцию.

На фоне лечения у детей основной (1) и контрольной (2) групп уже после первых процедур магнитотерапии и плацебо, соответственно, отмечали улучшение сна, уменьшение интенсивности головной боли. Однако стойкая положительная динамика в отдаленных сроках зафиксирована только в 1 группе: головная боль прекратилась у 20 из 30 (66,6%) детей, работоспособность повысилась у 22 из 29 (75,8%) пациентов, предъявлявших данные жалобы до лечения; отмечен значимый эффект в виде нормализации аппетита.

Через три месяца лечения зафиксировано достоверное снижение ИМТ: в 1-й группе данный показатель снизился в среднем на 3,0±1,06 кг/мг; во 2-й группе - на 2,7±0,94 кг/мг (табл. 5). Анализ отдаленных результатов через 6 месяцев показал, что только в 1-й группе больных ИМТ стабилизировался и сохранилась тенденция к его снижению, SDShmt уменьшился с 2,82±0,39 до 2,18±0,51 (р=0,025). Во 2-й группе показатели ИМТ и SDShmt изменились в меньшей степени. В каждой из групп уменьшилось количество больных с АО, однако достоверная динамика отмечалась только на фоне комплексной терапии (с 68,8% до 31,3%, р=0,008; в группе плацебо - с 65,6% до 46,9%, р>0,05).

Снижение инсулинемии и ИРнома также было наиболее выраженным в результате комплексного лечения, что отражалось в значимом сокращении случаев инсулинорезистентности в этой группе (с 81,3% до 40,6%, р=0,005; в группе плацебо - с 84,4% до 62,5%, р>0,05).

Комплексная терапия позволила устранить атерогенные сдвиги в липидограмме у 12 из 21 пациента (57,1%) в 1-й группе (р=0,004), во 2-й группе такой же эффект отмечался у 6 из 22 (27,3%) детей. Показатели ОХС (4,85+0,9 ммоль/л) и ТГ (1,08±0,36 ммоль/л) сыворотки крови были достоверно ниже в результате комплексного воздействия по сравнению с контролем (5,3±0,68 ммоль/л и 1,32+0,3 ммоль/л, соответственно).

Применение традиционной терапии в комбинации с транскраниальной магнитотерапией существенно снижало артериальное давление. Гипотензивный эффект в 1-й группе отмечался у всех пациентов уже с первых сеансов, а к 5-6-му сеансу у 18 из 23 (78,3 %) детей наблюдались стойкое снижение и

стабилизация артериального давления. В отдаленные сроки в 1-й группе нормализация артериального давления отмечена у 21 из 23 (91,3%) детей -достоверно чаще по сравнению со 2-й группой. Снижение риска АГ на фоне комплексной терапии с использованием БИМП относительно группы плацебо (СОР) составило 87,8%, снижение абсолютного риска (САР) - 62,7%, что соответствует клинически значимому эффекту. Менее выраженное, однако значимое влияние комплексная терапия с включением БИМП оказывала на снижение частоты дислипидемии и инсулинорезистентности - в среднем в 2 раза. Уменьшение частоты АО в основной группе по сравнению с плацебо оказалось недостоверным.

Таблица 5

Динамика клинико-лабораторных показателей в группах: традиционная терапия и БИМП (1), традиционная терапия и плацебо (2)

2 Различия

Показатель (п=32) (п= 32) групп

исходно через 6 мес. исходно через 6 мес. через 6 мес.

Головная 30 10* 28 21 0,008

боль 93,8% 31,3% 87,5% 65,6%

Утомля- 29 7* 27 20 0,002

емость 90,6% 21,8% 84,4% 62,5%

Повышен- 21 9** 22 16 н/д

ный аппетит 65,6% 28,1% 68,8% 50%

БИБимт 2,82±0,39 2,18±0,51* 2,84±0,41 2,6+0,41 0,03

ОТн 0,58±0,06 0,49±0,08* 0,57±0,08 0,54+0,07 н/д

САД, 127,5 110,7 128,0 122,0 0,007

мм.рт.ст. ±15,5 ±9,5** ±11,4 ±12,6

ЛАД 80,0 73,4 82,0 79,3 0,03

мм рт.ст. ±11,0 ±6,1** ±7,5 ±7,7

ОХС, 6,09 4,85 5,93 5,3 0,034

ммоль/л ±1,07 ±0,9** ±0,95 ±0,68*

ТГ, 1,84 1,08** 1,78 1,32 0,028

ммоль/л ±0,57 ±0,36 ±0,46 ±0,3*

ИРИ, 25,15 19,4* 22,97 21,44 н/д

м кЕд/мл ±12,3 ±10,81 +11.82 ±11,5

ИРнОМА 5,0+2,18 3,59+1,81* 4,62+2,05 4,19±1,9 0,042

АГ абс. 23 г** 21 15 0,001

% 71,9% 6,3% 65,6% 46,9%

АО абс. 22 10** 21 15 н/д

% 68,8% 31,3% 65,6% 46,9%

ДЛП абс. 21 9** 22 16 н/д

% 65,6% 28,1% 68,8% 50%

ИР абс. 26 10** 27 20 н/д

% 81,3% 40,6% 84,4% 62,5%

ПАРС, баллы 5,59+2,52 4,112,64** 5,44±2,4 5,26±2,33 0,009

* - р<0,05, ** - р<0,01; н/д-недостоверно (р>0,05)

Учитывая воздействие БИМП на центральные механизмы нейроэндокринной регуляции энергетического баланса, можно предположить, что положительный эффект комплексной терапии на метаболические показатели опосредован изменением соотношения управляющих сигналов в сторону уменьшения запаса энергии за счет улучшения нейросинаптической передачи и повышения чувствительности центров гипоталамуса к нейромедиаторам.

По нашим данным, избыточно повышенная активность подкорковых нервных центров и нейровегетативная дисрегуляция центрального типа тесно связаны с развитием метаболического синдрома у детей и подростков с ожирением. Изучение динамики параметров РКГ на фоне комплексной терапии с использованием БИМП показало уменьшение симпатической активности и усиление автономного контура регуляции сердечного ритма. При этом у 55% пациентов нормализовался исходный вегетативный тонус, в основном за счет сокращения доли гиперсимпатикотонии (с 37,5% до 9,4%, р=0,032). Количество детей с избыточной вегетативной реактивностью уменьшилось почти в два раза - с 15 (46,9%) до 8 (25%).

Существенное влияние комплексная терапия оказала на нормализацию активности подкорковых нервных центров при исходном ее усилении у половины пациентов (рис. 13). Устойчивость системы нейровегетативной регуляции восстановилась у 69,2% пациентов, имевших до лечения дисрегуляцию центрального типа. Уменьшение значений ПАРС под влиянием БИМП (от 5,5912,52 до 4,1+2,64 балла, р=0,008) отражало улучшение функционального состояния организма со снижением напряжения адаптационных механизмов нейровегетативной регуляции.

исходно БИМП исходно-контроль плацебо

□¡ослабление И нормальная □усиление

Рис. 13. Изменение активности подкорковых нервных центров у детей с ожирением на фоне комплексной терапии и плацебо физиопроцедур

Воздействие комплексной терапии на инсулинорезистентность и связанные с ней компоненты МС можно объяснить уменьшением

симпатической гиперактивности, за счет которой частично реализуется эффект инсулинорезистентносги. Использование предложенного лечебного комплекса позволяет разорвать «порочный круг», когда гиперинсулинемия также приводит к повышению активности симпатической нервной системы, а ИР и гиперсимпатикотония усиливают друг друга, запуская действие ряда механизмов, способствующих формированию метаболического синдрома.

Результаты проведенного исследования явились основой для разработки «Алгоритма диагностики и лечения ожирения у детей и подростков» (П. 8).

ВЫВОДЫ

1. В соответствии с региональными нормативами ИМТ избыточная масса тела определяется у 10,7% школьников 6-16 лет г.Саратова, в том числе ожирение диагностировано у 4,1%, без достоверных возрастно-половых различий.

2. Критерий нормированной по росту окружности талии, хорошо коррелирующий с показателями массы жировой ткани, инсулинорезистентности (по модели НОМА) и инсулинемии, позволяет надежно верифицировать абдоминальное ожирение, тесно связанное с развитием метаболического синдрома у детей школьного возраста, при значениях более 0,5 - до начала пубертата и более 0,49 - в пубертате, независимо от пола.

3. Первичное конституционально-экзогенное ожирение у большинства детей формируется в раннем (2-3 года) и дошкольном (5-6 лет) возрасте при наличии наследственной предрасположенности. Ожирение у детей и подростков часто ассоциируется с ранним началом пубертата и ростом выше средних возрастных показателей. Инсулинорезистентность (по модели НОМА) выявляется у 60,5% школьников 6-16 лет с ожирением и является одной из основных особенностей ожирения у детей и подростков, независимо от пола и возраста.

4. Метаболический синдром выявляется у 29,1% детей школьного возраста, имеющих ожирение, и всегда ассоциируется с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Распространенность метаболического синдрома, ассоциированного с ожирением, увеличивается с возрастом и развитием пубертата у мальчиков.

5. Установлены возрастно-половые особенности формирования отдельных компонентов метаболического синдрома: у мальчиков с ожирением чаще и в более ранние сроки выявляется артериальная гипертензия, чаще имеется дислипидемия атерогенных типов - На и Пб; у девочек чаще определяется пониженный уровень ЛПВП с увеличением частоты дислипидемии в постменархеальном периоде; гипоталамическая дисфункция, манифестирующая в пубертате проявлениями диэнцефального синдрома, способствует усугублению инсулинорезистентности и прогрессированию метаболического синдрома с присоединением новых компонентов.

6. У 20% детей с ожирением до пубертата и 38,7% - в пубертате выявлено значительное напряжение адаптационных механизмов, проявляющееся

повышением активности подкорковых нервных центров и избыточной вегетативной реактивностью, часто сопровождающееся рассогласованием в системе нейровегетативной регуляции сердечного ритма, независимо от исходного вегетативного тонуса. Развитие метаболического синдрома у детей и подростков ассоциируется с гиперактивацией вегетативных центров и гиперсимпатикотонией.

7. Интегральная оценка активности регуляторных систем организма на основании анализа вариабельности сердечного ритма позволила установить у 31% детей с ожирением перенапряжение и истощение регуляторных механизмов (ПАРС > 6 баллов), что свидетельствует об истощении функциональных резервов, нарушении и срыве адаптации.

8. Наиболее значимыми предикторами формирования метаболического синдрома у детей с ожирением являются: генетическая предрасположенность, низкая масса тела при рождении или масса > 4 кг (только для девочек), развитие ожирения до 5 лет (девочки) и до 7 лет (мальчики), высокорослость, ожирение 3 степени и выше, acanthosis nigricans, инсулинорезистентность, повышение активности подкорковых нервных центров и дисрегуляция центрального типа по данным РКГ.

9. Мотивационное обучение в сочетании с субкалорийным питанием и регулярным врачебным контролем, лежащее в основе программ лечения ожирения у детей и подростков, позволяет уменьшить относительный риск прогрессирования ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии на 36,8%, 36,4% и 38,2%, соответственно, по сравнению с традиционными рекомендациями и диетотерапией, а также повысить качество жизни пациентов.

10. Программа комплексной терапии детей с ожирением, включающая наряду с модификацией пищевого поведения медикаментозное лечение метформином в течение 6-12 месяцев, позволяет добиться стойкого эффекта при ожирении, осложненном метаболическим синдромом, в отношении всех его компонентов со снижением частоты дислипидемии, артериальной гипертензии и абдоминального ожирения на 59,6%, 72,3% и 46,7%, соответственно, на фоне уменьшения инсулинорезистентности на 71,7%.

11. Включение в комплекс лечения транскраниальной магнитотерапии бегущим импульсным магнитным полем у детей и подростков с ожирением, осложненным диэнцефапьным синдромом, позволяет добиться стойкого клинически значимого эффекта по сравнению с плацебо процедур и традиционной терапией, выражающегося в уменьшении риска сохранения артериальной гипертензии примерно в 10 раз, дислипидемии и инсулинорезистентости - в 3-4 раза на фоне нормализации активности подкорковых нервных центров и уменьшения симпатической гиперактивности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики ожирения у детей и подростков с достаточной точностью должны бьпь использованы критерии ИМТ >95 центиля, ОТ (или ОТн) >90 центиля, максимально соответствующие изменениям массы жировой

ткани, с указанными «отрезными» значениями. Для верификации ожирения у мальчиков в пубертате, учитывая значительное увеличение ИМТ за счет косгао-мышечной массы, целесообразно дополнительно использовать критерий относительной массы жировой ткани (МЖТ%) > 95 центиля нормативов.

2. При планировании и проведении мероприятий по ранней диагностике ожирения у детей следует учитывать «критические» периоды начала формирования детского и подросткового ожирения: ранний возраст (2-3 года), дошкольный возраст (5-6 лет) - у мальчиков, младший школьный возраст (7-8 лет) - у девочек, начало пубертата (10-11 лет).

3. С целью диагностики метаболического синдрома у детей и подростков могут использоваться критерии IDF (2007), модифицированные с учетом особенностей диагностики абдоминального ожирения и артериальной гипертензии в детском возрасте и введения критерия инсулинорезисгентности при значениях ИРнома>3,0 у детей до пубертата и ИРнома>3,6 - в пубертате.

4. При обследовании детей и подростков с ожирением необходимо выделение на основании представленных предикторов группы высокого риска формирования метаболического синдрома с первоочередным проведением у них комплекса терапевтических мероприятий, направленных на профилактику метаболических и сердечно-сосудистых осложнений.

5. Мотивационное обучение детей и подростков с участием родителей, направленное на достижение сознательной модификации пищевого поведения, должно быть обязательным компонентом в программах лечения ожирения детского и подросткового возраста.

6. Детям старше 10 лет и подросткам с ожирением, сочетающимся с метаболическим синдромом, в комплекс терапии может быть включен метформин, воздействующий на ключевое звено в формировании метаболических осложнений, - инсулинорезистентность.

7. Целесообразно включение терапии бегущим импульсным магнитным полем транскраниально в комплекс лечения детей и подростков с ожирением, осложненным диэнцефальным синдромом, а также в случаях ожирения, сопровождающегося артериальной гипертензией.

8. Для диагностики и выбора оптимальной тактики лечения ожирения у детей и подростков рекомендуется использовать предложенный алгоритм, содержащий показания к назначению определенных методов терапевтического воздействия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аверьянов, А.П. Метаболический синдром - актуальная проблема

педиатрии / А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова; Саратовский ГМУ. -

Саратов. - 2001. - 20 с. - Деп. в ГЦНМБ, Д-26753.

2. Метаболический синдром. Актуальные проблемы современности. Роль

рационального питания в его коррекции: Учебно-методич. рекомендации

/ СГМУ; Сост.: Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, С.В. Лазебникова, Е.Г. Дронова. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2001. -16 с.

3. Аверьянов, А.П. Нарушения вегетативного гомеостаза при ожирении у детей / А.П. Аверьянов // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Материалы IV Всерос. Конгресса эндокринологов. -СПб., 2001.-С. 571.

4. Аверьянов, А.П. Новые подходы к лечению инсулинорезистентности / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, С.В. Лазебникова // Новые технологии в медицине.-Саратов, 2001.-С. 47-48.

5. Инсулинорезистентность у детей с ожирением как фактор риска сердечно-сосудистой патологии / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, С.В. Лазебникова, Е.Г. Дронова // Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: Материалы 2-го Российского диабетологического конгресса. -М., 2002.-С. 259.

6. Averyanov, А.Р. Insulin resistance and metabolic syndrome in obese children / A.P. Averyanov, N.V. Bolotova, S.V. Lazebnikova// Endocrine Abstracts: 21st Joint Meeting of the British Endocrine Societies. - Harrogate, UK, 2002. -Vol.3.-P. 90.

7. Averyanov, A.P. Metabolic syndrome in obese adolescents / A.P. Averyanov, N.V. Bolotova, S.V. Lazebnikova // Hormone Research: 41st Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. - Madrid, 2002. - Vol. 58, Suppl. 2.-P. 124.

8. Metformin treatment in adolescents with metabolic syndrome / N. Bolotova, A. Averyanov, S. Lazebnikova, E. Dronova // Hormone Research: 41st Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. - Madrid, 2002. - Vol. 58, Suppl. 2. - P. 125.

9. Гормонально-метаболические нарушения и их коррекция у детей с ожирением / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, С.В. Лазебникова, Е.Г. Дронова // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т. 49. № 4. - С. 22-26.

Ю.Аверьянов, А.П. Диагностика ожирения у . школьников: значение определения массы жировой ткани / А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова, Е.Г. Дронова // Педиатрия. - 2003. - № 5. - С. 66-69.

П.Нейроэндокринные взаимосвязи при гипоталамическом синдроме пубертатного периода / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, Н.Ю. Райгородская, Е.Г. Дронова // Актуальные проблемы нейроэндокринологии: Материалы III Всерос. науч.-пракг. конф. -Москва, 2003. - С. 244-245.

12. Аверьянов, А.П. Особенности вегетативного статуса у больных с гипоталамическим синдромом пубертатного периода / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, Н.Ю. Райгородская // Вопросы современной педиатрии. -2003.-Т. 2, прил. 1.-С.41.

13.Averyanov, A.P. Body composition analysis in obese children and adolescents in comparison of traditional indicators of overweight depending on age and gender / N.V. Bolotova, A.P. Averyanov, M.G. Petrova // Hormone Research:

42nd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. -Lubljana, 2003. - Vol. 60, Suppl. 2. - P. 127.

14.Averyanov, A.P. Sympathetic activity in obese children with insulin resistance / A.P. Averyanov, N. V. Bolotova II Hormone Research: 42nd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. - Lubljana, 2003. - Vol. 60, Suppl. 2.-P. 125.

15.Гипоталамический синдром пубертатного периода: лечение с помощью переменного магнитного поля / Н.В. Болотова, Н.Ю. Райгородская, А.П. Аверьянов, О.В. Бахметьева // Российский педиатрический журнал. -2004,-№5.-С. 51-53.

16.0собенности личности подростков с ожирением / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, Г.А. Андриянова, М.Г. Петрова // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т. 3, прил. № 1. - С. 64-65.

17.Аверьянов, А.П. Частота диабетической кардиальной автономной нейропатии у детей и оптимизация ее диагностики / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, О.И. Чапова II Сахарный диабет. - 2004. - Т. 24, № 3. - С. 2930.

18.Averyanov, A.P. Adaptation in obese children / A.P. Averyanov, N.V. Bolotova, M.G. Petrova // Hormone Research: 43rd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. - Basel, 2004. - Vol. 62, Suppl. 2.-P. 71.

19.Averyanov, A.P. Autonomous nervous system features in children with hypothalamic obesity / N.J. Raygorodskaya, A.P. Averyanov, N.V. Bolotova // Hormone Research: 43rd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. - Basel, 2004. - Vol. 62, Suppl. 2. - P. 69.

20.Аверьянов, А.П. Гипертония. Диагностика, профилактика и методы лечения / А.П. Аверьянов, Е.А. Романова, О.И. Чапова. - М.: ЗАО Центрполиграф, 2005.-191 с.

21.Аверьянов, А.П. Состояние симпатической нервной системы у детей с гипоталамическим ожирением / А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова // Достижения науки - в практику детского эндокринолога: Материалы III Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2005. - С. 133.

22.Autonomous regulation in adolescents with obesity / N. Raygorodskaya, N. Bolotova, A. Averyanov, V. Poliakov // Hormone Research: ESPE/LWPES 7th Joint Meeting Paediatric Endocrinology. - Lyon, 2005. - Vol. 64, Suppl. 1. -P2-939.

23.Болезни эндокринной системы / H.B. Болотова, А.П. Аверьянов, Е.Г. Дронова и др. // Болезни подростков: Рук-во для врачей: В 2 т. / Под ред. П.В. Глыбочко, И.В. Козловой, А.А. Свистунова. - Т. 1. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2006.-С. 439-601.

24.Аверьянов, А.П. Вегетативный гомеостаз и особенности адаптации у детей с ожирением / А.П. Аверьянов II Проблемы эндокринологии. -2006.-Т. 52. №6.-С. 21-26.

25.Аверьянов, А.П. Значение преморбидных факторов и характера вскармливания в формировании метаболического синдрома у детей и подростков / Н.В, Болотова, C.B. Лазебникова, А.П. Аверьянов // Вопросы детской диетологии. - 2006. - Т. 4. № 6. - С. 5-8.

26.Новые подходы к лечению ожирения у детей / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, Ю.А. Зотова и др. И Саратовский научно-медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 7-11.

27.Новые технологии в комплексном лечении осложненных форм ожирения у детей и подростков / А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова, Ю.А. Зотова и др. // Педиатрия. - 2006. - №4. - С. 45-49.

28.Опыт лечения гипоталамического ожирения у мальчика 15 лет / Н.В. Болотова, Ю.А. Зотова, Н.Ю. Райгородская, А.П. Аверьянов // Педиатрия. - 2006. -№3.- С. 104-107.

29.0рганизация обучения детей и подростков с ожирением в Школе контроля веса: Методич. пособие для врачей / А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова, Ю.А. Зотова. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2006. - 64 с.

ЗО.Оценка качества жизни у детей с ожирением / А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова, Г.А. Андриянова, Ю.А. Зотова II Вопросы детской диетологии. -2006.-Т. 4, №6.-С. 14-16.

31.Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у детей с ожирением / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, Н.Б. Захарова и др. // Педиатрия. - 2006. - № 4. - С. 11-14.

32.Аверьянов, А.П. Визуальный образ ритмограмм в оценке функционального состояния организма у детей / А.П. Аверьянов, Е.С. Байтурова, O.P. Байтуров // Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине: Материалы Всерос. науч. школы-семинара. -Саратов, 2007. - С. 37-38.

33.Клинические особенности и новые возможности в лечении гипоталамического синдрома пубертатного периода у детей / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, C.B. Лазебникова и др. II Актуальные проблемы педиатрии: Мат-лы межрегиональной науч.-практ. конф. -Саранск, 2007. - С. 34-38.

34.Аверьянов, А.П. Особенности формирования метаболического синдрома у детей и подростков / Н.В. Болотова, C.B. Лазебникова, А.П. Аверьянов // Педиатрия. - 2007. - Т. 86. № 3. - С. 35-39.

35.Аверьянов, А.П. Транскраниальная магнитотерапия как метод коррекции вегетативных нарушений у детей с сахарным диабетом / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, В.Ю. Манукян // Педиатрия. - 2007. - Т. 86. № 3. - С. 6569.

36.Школа управления весом: Электронное методическое пособие / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, ЮЛ. Зотова. - Саратов: СГМУ, 2007. - 1 элекрон. Опт. Диск (CD-ROM). Регистр, в Национальном отраслевом фонде алгоритмов и программ ФАПО, № 50200701557.

37.Averyanov, A.P. Antioxidation activity and lipid peroxidation in children with insulin resistance / N. Bolotova, A.P. Averyanov, J. Zotova // Pediatric diabetes: The 33rd Annual Scientific Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. - Berlin, 2007. - Vol. 8, Suppl. 7. - P. 67.

38.Averyanov, A. Hyperlipidemia phenotypes in obese children and adolescents / A. Averyanov, N. Bolotova, J. Zotova // Hormone Research: 46th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. - Helsinki,

2007. - Vol. 68, Suppl. 1. - P. 122-123.

39.Averyanov, A.P. Quality of life in children and adolescents with diabetes mellitus type 1 / N. Bolotova, O. Kompaniets, A.P. Averyanov // Pediatric diabetes: The 33rd Annual Scientific Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. - Berlin, 2007. - Vol. 8, Suppl. 7. - P. 55.

40. Averyanov, A. Training programs for obese children with metabolic syndrome / J. Zotova, N. Bolotova, A. Averyanov // Pediatric diabetes: The 33rd Annual Scientific Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. - Berlin, 2007. - Vol. 8, Suppl. 7. - P. 28.

41.Лечение артериальной гипертензии, сопряженной с ожирением у детей / А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова, С.В. Лазебникова, Н.Ю. Райгородская // Материалы IV Всерос. диабетологического конгресса. - М., 2008. - С. 239.

42.Аверьянов, А.П. Соотношение показателей, характеризующих количество жировой ткани, их роль в диагностике ожирения у детей школьного возраста / А.П. Аверьянов, В.К. Поляков // Докторантские чтения. Выпуск 1: Материалы межрегион, конф. - Саратов, 2008. - С. 5-10.

43.Половое развитие и соматический статус мальчиков г.Саратова / В.К. Поляков, Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, М.Г. Петрова // Педиатрия. -

2008. - Т. 87, № 2. - С. 143-146.

44.Аверьянов, А.П. Нейровегетативные нарушения у детей с ожирением в период пубертата и их коррекция / А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 3. - С. 47-52.

Изобретения

1. Пат. Способ лечения подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода / Н.В. Болотова, Н.Ю. Райгородская, А.П. Аверьянов (РФ; Саратовский ГМУ Росздрава). - № 2248818; Заявл. 18.06.03; Опубл. 27.03.05.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АО абдоминальное ожирение

БИА метод биоимпедансного анализа

БИМП бегущее импульсное магнитное поле

вне вегетативная нервная система

ВР вегетативная реактивность

ВСР вариабельность сердечного ритма

длп дислипидемия

ИВТ исходный вегетативный тонус

ИМТ индекс массы тела

ин индекс напряжения

ИР инсулинорезистентность

ИРИ иммунореактивный инсулин

лпвп липопротеины высокой плотности

лпнп липопротеины низкой плотности

лпонп липопротеины очень низкой плотности

МЖТ% относительная масса жировой ткани

мк мочевая кислота

мс метаболический синдром

нтг нарушение толерантности к глюкозе

от окружность талии

ОТн окружность талии, нормированная по росту

охс общий холестерин сыворотки

ПАРС показатель активности регуляторных систем

пнц подкорковые нервные центры

РКГ ритмокардиограмма

САР снижение абсолютного риска

СГТТ стандартный глюкозотолерантный тест

СОР снижение относительного риска

ТГ триглицериды

СУ коэффициент вариации сердечного ритма

да высокочастотные волны

1С индекс централизации

и низкочастотные волны

во среднеквадратическое отклонение

очень низкочастотные волны

ПРИЛОЖЕНИЯ

Ценгильное распределение показателя индекса массы тела (кг/м2) у детей школьного возраста г.Саратова

Мальчики

Возраст, лет 3" 10" 25" 50" 75" 85" 97"

7 11,7 13,6 14,4 15,5 16,1 16,9 173; 19,2

8 12,8 14,1 15,5 16,8 17,1 19,0 .30,1 ' 22,7

9 13,3 14,8 15,7 17,1 17,8 19,4 20,3 23,0

10 14,5 15,4 16,3 17,5 18,3 19,9 21,0 23,1

11 15,3 16,2 17,1 17,8 18,9 20,6 . 21,4 23,3

12 15,5 16,5 17,5 17,9 19,3 21,3 22,2 23,6

13 15,5 16,7 17,6 18,0 19,4 21,6 22,8 23,9

14 16,2 17,0 17,8 18,6 20,1 22,5 23,2 24,4

15 16,5 17,6 18,7 19,4 22,1 23,3 24,1: 24,7

16 16,9 17,8 18,9 20,2 22,5 23,7 24,5 24,9

Девочки

Возраст, лет 3" 10" 25" 50" 75" 85" 95" 97"

7 12,5 13,3 14,0 15,1 16,3 17,0 17,7. 19,1

8 12,8 13,7 14,5 16,0 17,1 18,2 20,1 ' 22,2

9 13,1 14,2 15,3 16,2 17,6 18,7 20,9 22,6

10 13,6 14,4 15,3 16,3 17,7 18,8 20,9. 22,7

11 14,3 15,5 16,6 17,4 18,9 20,0 22,3 24,3

12 14,4 15,9 17,5 18,0 19,2 20,8 23,0 25,4

13 14,7 16,1 17,8 19,1 20,5 22,0 23,9 26,2

14 14,8 16,6 18,1 19,6 20,7 22,1 243 ■ 26,8

15 15,2 17,0 18,6 19,8 20,9 22,7 24,5 27,1

16 15,8 17,4 18,8 20,1 21,1 23,2 25,1 27,6

Дентальное распределение показателя окружности талии (см) у детей школьного возраста г.Саратова

Мальчики

Возраст, лет 10" 25" 50" 75" * 90"- " 95" 97"

7 48,0 51,6 53,5 55,5 58,0 60,7

8 50,5 53,3 55,8 59,0 63,2, 66,0 69,0

9 52,2 56,5 57,9 61,0 .64,6 ' 66,8 69,6

10 53,8 56,0 59,7 62,0 65,8 ' 68,2 70,6

11 55,2 57,0 62,4 66,3 ; 70,9' 74,1 77,2

12 56,5 59,2 62,8 67,5 72,6 74,9 77,9

13 58,8 64,0 66,8 70,0 75,6,' 78,4 81,2

14 61,0 65,8 68,3 73,0 '77,8 80,2 82,6

15 63,0 67,0 70,0 73,2 ' 78,3 80,7 83,0

16 64,0 67,2 70,4 73,6 78,9 81,3 83,9

Девочки

Возраст, лег 10" 25" 50" 75" 90" 95" 97"

7 47,5 48,3 50,6 52,5 53,8 . 56,3 58,8

8 48,5 51,0 53,5 57,5 59,0 60,5 62,0

9 49,9 52,7 54,2 58,4 64,1 67,0 69,8

10 52,0 53,5 57,5 "6М~1 68,7 71,0

И 52,6 56,3 60,1 66,3 69,0 74,5 77,3

12 54,0 58,5 62,9 67,8 74,7 78,2

13 56,9 60,8 63,4 68,0 72,0 75,4 78,7

14 58,0 61,2 64,9 68,5 76,7 79,8

15 58,0 61,3 65,1 68,7 77,0 80,2

16 59,0 63,4 66,4 69,5 74,0 77,3 82,0

Центильное распределение нормированного по росту показателя окружности талии у детей школьного возраста г.Саратова

Мальчики

Возраст, лет 25" 50" 75" 90".. 95" 97"

7-<10 0,41 0,43 0,45 0,47 0,49 0,50

10 —<12 0,41 0,42 0,44 0,47 0,49 0,51

12-<14 0,40 0,42 0,44 0,46 0,47 0,49

14-16 0,40 0,41 0,43 0,45- 0,47 0,49

Девочки

Возраст, лет 25" 50" 75" 95" 97"

7-<10 0,38 0,40 0,43 0,45 0,48 0,50

10-<12 0,38 0,40 0,42 0,45 0,47 0,49

12-<14 0,38 0,39 0,42 0,44 0,46 0,48

14-16 0,38 0,40 0,43 0,45 0,47 0,49

Приложение 4

Центильное распределение показателя относительной массы жировой ткани (%), измеренной биоэлектроимпедансным методом (БИА), у детей школьного возраста г.Саратова

Мальчики

Возраст, лет 10" 25" 50" 75" 85" 95" 97"

7-<10 11,6 16,6 19,8 23,8 25,9 28,2 30,6

10-<12 12,7 17,4 20,4 26,8 28,1 29,5 32,3

12-<14 8,0 10,2 15,6 20,1 24,6 27,6 30,7

14-16 5,8 10,2 13,7 19,3 22,9 25,9 28,9

Девочки

Возраст, лет 10" 25" 50" 75" 85" 95" 97"

7-<10 12,3 17,2 20,8 24,6 29,5 31,9 34,4

10-<12 14,6 17,9 21,2 24,8 30,0 32,5 ,/ 35,1

12-<14 14,5 17,2 20,9 25,9 28,1 30,8 33,6

14-16 14,7 17,5 22,3 26,0 31,7 34,7 37,4

Распределение частоты инсулинорезисгентности (ИР) и метаболического синдрома (МС) в зависимости от стадии пубертата у подростков с ожирением

Мальчики

3 4

Стадии пубертата

Девочки

3 4

Стадии пубертата

Распределение частоты компонентов метаболического синдрома в зависимости от стадии пубертата у подростков с ожирением АО - абдоминальное ожирение, АГ - артериальная гипергензия, ДЛП - дислипидемия

Мальчики

3 4

Стадии пубертата

Девочки

70 60 50 40 30 20 10 0

6(3 ^-«63,6

-^52,6 51^.—'

^42,1 —Д45.5

^36,4

---*26,3

" 20

3 4

Стадии пубертата

Варианты волновой структуры ритмограмм при различных функциональных состояниях у детей с ожирением

Оптимальное функционирование В покое При нагрузке (КОП)

НР + 1Р

1_Р

Напряжение

НЯ \/1.Р Перенапряжение

I ..

УЦ7 УLF

Алгоритм 2

Метаболический синдром (по результатам обследования)*

н!т _________+

Артериальная гипертензия

НЕТ + ДА + 1-

Программа снижения массы тела: Терапевтическое обучение6 Субкалорийное питание Выбор регулярных физических нагрузок Ежемесячный контроль10 Программа снижения массы тела + Физиотерапия (БПеМП)7 Программа сния Терапевтическое обучение6 Субкалорийное питание Выбор регулярных физическ Ежемесячный контроль10

* +

Эффект" через 3 мес.

Эффект через 1, 3 мес.

Эффект"

ЕСТЬ

НЕТ +

ЕСТЬ +

НЕТ

Психологическая поддержка + продолжение программы ♦повторный курс БПеМП7

+ медикаментозная терапия1' (метформин)'

НЕТ

Контроль-1 раз в 3 мес (1 год), затем: 1 раз в 6-12 мес.

Уточнение питания; повторное обследование

Психологическая поддержка, продолжение программы - 3 месяца, с последующей оценкой _эффекта_

Психологическая поддержка + продолжение программы + медикаментозная терапия (метформин)9

Эффект"

Л

Цель: удержание или снижение центиля ИМТ, ОТ

Наличие инсулино-резистентности, метаболического синдрома

См. «МС»

Сохранение эффекта

Эффект" через 3, 6 мес.

+ + / + * + + ЕСТЬ НЕТ/ НЕТ ЕСТЬ ЕСТЬ НЕТ * ^ 1 1 X

Контроль — 1 раз в 3 мес (1 год), затем:1 раз а 6-12 мес. ' Психологическая поддержка + продолжение программы + метформин9 + антигипертензионыв Психологическая поддержка + продолжение программы, отмена мвтформина Психологиче + продолже> + медика тер + Б1

1 - Факторы риска: А. По данным анамнеза: 1) отягощенная наследственность по ожирению (I степень родства - ро наследственность по компонентам метаболического синдрома (сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия в cot степени родства), 2) низкая масса при рождении (массо-ростовой коэффициент <50 т/см), 3) «крупный плод» (масса 4 кг развитие ожирения до 7 лет - для мальчиков, развитие ожирения до 5 лет (для девочек), 5) инвертированный пубертат (дг данные: 1) рост выше +2SD ( для мальчиков 6-11 лет и девочек 12-16 лет), 2) acanthosis nigricans, 3) ожирение 3-й crenei гипертензия, 5) тирсутизм и/или менструальная дисфункция у девочек. В. Дополнительные методы исследования (н инсулинореэистентность (HOMA-IR >2,77), 2) РКГ: повышение активности подкорковых нервных центров (мальчики 6-11 дисрегуляция центрального типа (мальчики 12-16 лет и девочки 6-11 лет).

Наличие двух и более факторов риска по данным анамнеза в сочетании с одним и более признаками по данным объекта обследования свидетельствует о высоком риске развития и лрогрессирования МС.

2 - а) Анкета для выявления нарушений пищевого поведения (DEBQ), б) Опросник для оценки уровня физической активное J - Оценка АД по результатам минимум 2 (лучше 3) измерений по стандартам ВНОК (2003 г.).

4 - В зависимости от симптомов: а) кортизол плазмы утром натощак и в 23.00 и/или суточный кортизол мочи, при необходимо ТТГ плазмы; в) определение костного возраста; г) стимуляционные гормональные пробы; д) ЛГ, ФСГ; е) исследование гла

5 - Признаки МС (модифицированные рекомендации (DF, 2007): А Абдоминальное ожирение: ОТн >97", Б. Триглицеридь <1,03 ммоль/л; Г. Артериальная гипертензия (в соответствии с критериями ВНОК, 2003 - в зависимости от пола и возраста и р >97"; Д. Гликемия натощак >5,6 ммоль/л или НТГ, или сахарный диабет (по критериям ВОЗ). Диагноз МС устанавливается п ожирения в сочетании с любыми двумя и более признаками, обязательно установление инсулинорезистентности (HOMA-IR :

6 - Программа обучения («Школа управления весом») включает; образовательную программу (групповой метод), адапти] разных возрастных групп, психологическую поддержку, индивидуальную работу. Всего - 6 занятий (60-90 мин) - 1 раз в не

7 - Терапия бегущим переменным магнитным полем с битемпоральным приложением (Сертифицированный аппарат «Оголовье»), Курс -10-12 процедур (ежедневно или через день), при необходимости - повторный курс не ранее, чем через 3

8 - Оценка эффективности проводится с учетом критериев: улучшение самочувствия, снижение массы тела и/или центиля И1 ткани, уменьшение повышенного АД; при наличии МС; уменьшение компонентов МС и/или их выраженности, в ключ Обязательно при всех видах лечения - оценка качества жизни (Опросних PedsQL 4.0).

9 - Метформин, начиная с дозы 500 мг/сут - однократно после ужина, с оценкой переносимости в течение недели. В дальней 500 мг) повышение дозы до 1000-1500 мг (подбор индивидуален в зависимости от эффекта) - 2 раза в день (после завтра! назначается только с 10 пет и старше (в исключительных случаях - лечение сахарного диабета типа 2 - с 6 лет). Рекой« детей: при массе до 70 кг - 1000 мг, более 70 хг - 1500 мг. Минимальная продолжительность лечения - 6 месяцев. Пере через бмес. и/или по завершении приема - исследование А/77, ACT, билирубина сыворотки крови.

10 - При контрольном визите к врачу: оценка параметров антропометрии, пищевого дневника, дневника контроля массы, пси»

11 - В некоторых случаях (сохраняющееся повышение АД с нарушениями самочувствия) может быть назначена

Подписано в печать 22.05.2009 Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 3,3 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 106.

Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д. 152, офис 19, тел. 26-18-19,51-1.6-28

В настоящее время ожирение является одним из самых распространенных хронических заболеваний в мире: по данным ВОЗ к началу XXI века избыточную массу имело около 30% населения планеты. С наиболее значимыми медицинскими последствиями ожирения — сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями связаны высокие показатели потери трудоспособности и преждевременной смертности в современном мире [122, 391, 450]. Почти у 60% взрослых ожирение, начавшись в детском возрасте, продолжает прогрессировать и ведет к развитию серьезных осложнений, объединяемых в настоящее время понятием «метаболический синдром» [191, 398, 399]. Детское и подростковое ожирение, пролонгированное во взрослый период, имеет более тяжелое течение, сопровождаясь выраженной прибавкой массы и частотой сопутствующих заболеваний, чем ожирение, дебютировавшее в зрелом возрасте [404, 453, 465].

Растущая распространенность ожирения у детей и подростков, а в развитых странах за последние 20 лет она удвоилась [338], и высокая частота нарушений углеводного и липидного обменов, артериальной гипертонии на фоне ожирения свидетельствуют об актуальности исследования проблемы метаболического синдрома именно в этой возрастной группе [197, 248, 516]. На сегодняшний день проведены ряд исследований МС у подростков и единичные исследования у детей [16, 400, 402 404], однако многие патогенетические аспекты формирования этого симптомокомплекса остаются малоизученными. Значительно разнятся данные по распространенности метаболического синдрома — от 16% до 62% среди детей с ожирением, что связано как с отсутствием единых критериев его диагностики в детском возрасте, так и с различиями в возрастно-половом составе изучаемых групп. Недавно перенесенные в детский возраст небесспорные критерии IDF [375] не позволяют надежно верифицировать метаболический синдром, так как в педиатрической практике отсутствует однозначное определение абдоминального ожирения, ведущего компонента МС и доказанного независимого предиктора формирования метаболических и сердечнососудистых осложнений у взрослых. Недостаточно изучена у детей частота встречаемости инсулинорезистентности, играющей по современным представлениям ключевую роль в развитии метаболического синдрома. В то же время известно, что инсулинорезистентность у подростков является физиологической особенностью пубертата и может носить транзиторный характер, а часть детей с ожирением до начала пубертата и на его ранних стадиях в дальнейшем, к завершению периода полового созревания «теряют» избыток жировой массы и имеют практически нормальный индекс массы тела [189]. Рядом патофизиологов была высказана гипотеза об избыточном увеличении жировой массы как проявлении компенсаторной реакции организма, направленной на поддержание равновесия системы липостата, при первичном нарушении механизмов обратной связи между адипоцитами и гипоталамусом [39, 40, 71]. При достаточном адаптационном резерве, обеспечиваемом комплексом нейроэндокринных реакций, равновесие между поступаемой и расходуемой энергией поддерживается на постоянном уровне. В условиях пубертата перестройка центров нейровегетативной и эндокринной регуляции и выраженная лабильность обменных процессов может привести к нарушению хрупкого равновесия, и при перенапряжении механизмов адаптации развивается прогрессирующее ожирение с формированием комплекса осложнений. Изучение состояния адаптационных механизмов (нейровегетативной, эндокринной регуляции) у детей с ожирением позволит выявить закономерности прогрессирования ожирения, факторы риска метаболического синдрома и обосновать необходимость лечения ожирения путем воздействия на центры нейроэндокринной регуляции жирового обмена.

Всемирная Организация Здравоохранения в 2004 году выступила с инициативой: «Глобальная стратегия по диете, физической активности и здоровью», ключевым элементом которой в первую очередь являются клинические программы, подкрепленные профессиональным и терапевтическим обучением, направленным на снижение веса [390]. Раннее вмешательство, включающее диетотерапию и коррекцию пищевого поведения, с целью предупреждения развития осложнений ожирения рекомендовано протоколом международного Консенсуса по детскому ожирению [194]. Однако до настоящего времени в России отсутствует целенаправленное выявление ожирения, оно поздно диагностируется специалистами. По данным А.В. Картелишева (2006 г.) на врачебный прием поступают лишь 5,5% детей с ожирением I степени, тогда как среди всех тучных детей они составляют не менее 65% [41]. Основное количество пациентов попадают под наблюдение лишь спустя 5-10 лет от появления избыточной жировой массы, и даже в этих случаях родители обращаются за врачебной помощью не по поводу избытка массы тела, а из-за наличия у ребенка жалоб, связанных с симптомами осложненного течения заболевания. Отсутствуют научно обоснованные отечественные программы ранней диагностики и лечения метаболических осложнений детского и подросткового ожирения.

В то же время, по мнению Американской ассоциации по изучению ожирения у детей, даже при верификации ожирения и применении стандартной лечебной программы, включающей диету и физические нагрузки, проводимые мероприятия оказываются эффективными примерно у 50% детей, а по оценке ряда экспертов не более 5% пациентов могут достичь существенного и долгосрочного снижения массы без медикаментозной поддержки [465]. По соображениям безопасности, применение ряда препаратов (анорексигенные, ингибиторы жирорастворяющих ферментов, препараты, усиливающие термогенез), используемых для лечения ожирения взрослых, у детей противопоказано, что оставляет открытым вопрос о медикаментозной терапии ожирения в педиатрической практике. Также отсутствуют единые рекомендации по терапии метаболического синдрома у детей. Совершенно очевидна необходимость создания комплексной модели лечения ожирения у детей. Высокая медико-социальная значимость заболеваний, сопряженных с ожирением, манифестирующим в детском возрасте, обусловливают актуальность исследований в этом направлении.

Цель исследования: разработать модель лечения ожирения у детей и подростков с учетом основных закономерностей формирования метаболических нарушений в детском и подростковом возрасте.

Задачи исследования:

1. Разработать региональные нормативы показателей оценки жировой массы и с их помощью оценить распространенность ожирения у школьников г.Саратова.

2. Оптимизировать критерии верификации абдоминального ожирения у детей.

3. Изучить анамнестические и клинико-метаболические особенности ожирения у детей в зависимости от пола и возраста.

4. Оценить состояние адаптационных механизмов нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у детей с ожирением по данным анализа структуры сердечного ритма.

5. Установить взаимосвязи клинических, гормональных, биохимических и инструментальных показателей, выявить основные закономерности и предикторы формирования метаболического синдрома у детей с ожирением.

6. Разработать модель комплексной терапии детей с ожирением с учетом характера и степени выраженности регуляторных и метаболических нарушений, оценить ее эффективность.

Научная новизна

Впервые разработаны критерии для верификации ожирения у детей на основании определения массы жировой ткани с помощью электроимпедансного анализа. Предложен новый критерий определения абдоминального типа ожирения у детей - нормированный по росту показатель окружности талии. На основании эпидемиологического исследования определена распространенность избыточной массы тела и ожирения у детей г. Саратова.

Впервые установлены особенности формирования основных клинико-биохимических составляющих метаболического синдрома у детей в зависимости от пола и возраста. Показано, что у девочек абдоминальное ожирение, как определяющий компонент метаболического синдрома, формируется уже в дошкольном и младшем школьном возрасте, сопровождаясь комбинированной дислипидемией со снижением концентрации ЛГТВП. У мальчиков до начала пубертата в первую очередь проявляются такие компоненты метаболического синдрома, как гиперлипидемия Па и lib типов и артериальная гипертензия.

Впервые показано, что инсулинорезистентность у детей приводит к развитию метаболического синдрома только в половине случаев — при наличии наследственной отягощенности и нарушении центральной нейроэндокринной регуляции обменных процессов. Определены пороговые значения показателя ИРнома для формирования метаболического синдрома у детей и подростков.

Впервые представлены сведения о частоте встречаемости инсулинорезистентности и компонентов метаболического синдрома у мальчиков и девочек на разных стадиях пубертата. На фоне резкого снижения чувствительности к инсулину у подростков, начиная с 3 стадии пубертата, отмечено различие в последовательности и сроках формирования отдельных компонентов синдрома в зависимости от пола.

Впервые проведена оценка состояния адаптационных механизмов нейровегетативной регуляции сердечной деятельности у детей с ожирением до 15-летнего возраста с учетом возрастно-половых особенностей. В качестве особенностей нейровегетативной регуляции у детей с ожирением определены: 1) усиление активности подкорковых нервных центров, более выраженное в пубертате, 2) дисрегуляция центрального типа, 3) выраженное напряжение и перенапряжение регуляторных механизмов, выявляемое у 31% детей, что свидетельствует об истощении функциональных резервов, нарушении и срыве адаптации. Определена прогностическая роль нарушений центральной нейровегетативной регуляции в развитии и прогрессировании метаболического синдрома у детей с ожирением.

Впервые разработана структурированная программа комплексной терапии детей с ожирением, включающая мотивационное обучение с модификацией пищевого поведения, медикаментозное воздействие на ключевое звено в формировании метаболических осложнений - инсулинорезистентность с помощью метформина и физиотерапевтическое воздействие на нейроэндокринные центры гипоталамуса динамическим магнитным полем, и доказана ее эффективность в пролонгированном 12-месячном исследовании. Зарегистрирован авторский приоритет на разработанную обучающую методику «Школа управления весом» (Per. ОФАП ФАПО №50200701557, Свид-во №8778, 2007 г.). Получен патент на изобретение «Способ лечения подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода» (№2248818, Per. 27.03.2005 г.).

Практическая значимость и внедрение результатов Важное теоретическое и научно-практическое значение выполненной работы заключается в том, что изучение клинико-метаболических особенностей и состояния механизмов нейровегетативной регуляции у детей разных возрастных групп позволило обосновать концепцию о ведущей роли нарушений нейроэндокринной регуляции в развитии и прогрессировании ожирения, начиная с детского возраста, с формированием комплекса обменных и сосудистых расстройств, объединенных понятием метаболического синдрома.

Практическим результатом проведенного исследования является определение региональных нормативов диагностики ожирения и избыточной массы тела у детей. Разработанные критерии диагностики абдоминального ожирения у детей и подростков позволяют надежно верифицировать этот ведущий компонент метаболического синдрома.

Определение прогностических признаков развития осложнений ожирения у детей позволило разработать критерии выделения группы высокого риска формирования метаболического синдрома с прогрессированием метаболических нарушений и создать алгоритм выбора оптимальной тактики лечебно-профилактических мероприятий. С учетом выделенных факторов риска определены следующие показания к немедленному терапевтическому вмешательству у детей с ожирением: помимо случаев с уже имеющимися осложнениями, это наличие компонентов МС у родителей, прогрессирующее ожирение с длительным анамнезом, 2-3 степени ожирения с абдоминальным типом распределения жировой ткани, появление акантоза, выявляемое по данным РКГ напряжение центральных адаптационных механизмов.

Практическое внедрение результатов исследования имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение, поскольку использование созданной эффективной модели лечения, влияющей на основные известные факторы сердечно-сосудистого риска, позволит предупредить развитие осложнений ожирения, начиная с детского и подросткового возраста, снизить заболеваемость сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертонией, повысить качество жизни пациентов, приведет к оздоровлению значительной части детей и подростков.

Разработанная программа скрининга и долгосрочного мониторинга метаболических осложнений и модель комплексной терапии ожирения применяются в повседневной практике обследования и лечения детей с ожирением в Клинической больнице №3 СГМУ, ГУЗ «Саратовский областной центр планирования семьи и репродукции», МУЗ «Детская городская поликлиника №4» г.Саратова, районных детских эндокринологов г.Саратова, в учебном процессе СГМУ. Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций для практического здравоохранения: 1) «Метаболический синдром - актуальная проблема современности. Роль рационального питания в его коррекции» (Саратов, 2002 г., утвержд. ВУНМЦ);

2) «Организация обучения детей и подростков с ожирением в Школе контроля веса» (Саратов, 2006 г.); 3) «Школа управления весом: электронное методическое пособие» (Саратов, 2007 г., per. в ОФАП ФАПО).

Положения выносимые на защиту:

1. Для верификации ожирения у детей и подростков должны использоваться критерии окружности талии, соответствующие значениям 90 центиля и выше и/или показатели относительной массы жировой ткани (метод БИА.) - от 95 центиля и выше по данным национальных/региональных нормативов; абдоминальный тип ожирения точнее определять с помощью нормированного по росту показателя окружности талии, превышающего значения 97 центиля.

2. У детей с ожирением метаболические нарушения формируются на ранних этапах заболевания и всегда ассоциируются с инсулинорезистентностыо, являющейся основным компонентом метаболического синдрома в детском возрасте, при пороговых значениях ИРНома более 3,0 у детей до пубертата и более 3,6 - в пубертате.

3. Развитие комплекса метаболических нарушений у детей с ожирением, помимо наследственного фактора, определяется «программированием» организма на смещение энергетического баланса в сторону сберегающего типа, как на этапе внутриутробного развития, так и при выборе питания после рождения, что находит отражение в ранних сроках манифестации ожирения.

4. Прогрессирование ожирения и формирование метаболического синдрома у детей связано с нарушениями центральной нейровегетативной регуляции адаптационных процессов в организме.

5. Для лечения детей и подростков с ожирением должна использоваться комплексная модель, включающая обязательное мотивационное обучение пациентов и их родителей, а также медикаментозное лечение и физиотерапию — при наличии метаболического синдрома и определенных факторов риска сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.

Апробация работы

Основные положения представлены и обсуждены на 2-м Российском диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения» (Москва, 2002), V Всероссийском съезде физиотерапии и курортологии и Российском научном форуме «Физические факторы и здоровье человека» (Москва, 2002), 41-м Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) (Мадрид, 2002), III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003), 43-м Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) (Базель, 2004), III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки — в практику детского эндокринолога» (Москва, 2005), IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2005), 7-м Объединенном Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) и Общества детских эндокринологов им. Уилкинса (Лион, 2005), V Всероссийском Конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006), Центральной проблемной комиссии «Медико-организационные проблемы педиатрии» (НЦЗД РАМН, Москва, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007), 46-м Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) (Хельсинки, 2007), 33-м Научном Съезде Международного Общества по изучению диабета у детей и подростков (ISPAD) (Берлин, 2007), V

Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008), Всероссийской конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» (Уфа, 2008), 47-м Съезде Европейского Общества детских эндокринологов (ESPE) (Стамбул, 2008), Международного семинара ESPE «Жировая ткань - вопросы развития» (Париж, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 44 печатные работы, в том числе - 14 статей в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 327 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 79 таблицами и 59 рисунками. Библиографический указатель включает 530 источников, в том числе 119 отечественных и 411 зарубежных.

вывода

1. В соответствии с региональными нормативами ИМТ избыточная масса тела определяется у 10,7% школьников 6-16 лет г.Саратова, в том числе ожирение диагностировано у 4,1%, без достоверных возрастно-половых различий.

2. Критерий нормированной по росту окружности талии, хорошо коррелирующий с показателями массы жировой ткани, инсулинорезистентности (по модели НОМА) и инсулинемии, позволяет надежно верифицировать абдоминальное ожирение, тесно связанное с развитием метаболического синдрома у детей школьного возраста, при значениях более 0,5 - до начала пубертата и более 0,49 -в пубертате, независимо от пола.

3. Первичное конституционально-экзогенное ожирение у большинства детей формируется в раннем (2-3 года) и дошкольном (5-6 лет) возрасте при наличии наследственной предрасположенности. Ожирение у детей и подростков часто ассоциируется с ранним началом пубертата и ростом выше средних возрастных показателей. Инсулинорезистентность (по модели НОМА) выявляется у 60,5% школьников 6-16 лет и является одной из основных метаболических особенностей ожирения у детей и подростков, независимо от пола и возраста.

4. Метаболический синдром выявляется у 29,1% детей школьного возраста, имеющих ожирение, и всегда ассоциируется с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Распространенность метаболического синдрома, ассоциированного с ожирением, увеличивается с возрастом и развитием пубертата у мальчиков.

5. Установлены возрастно-половые особенности формирования отдельных компонентов метаболического синдрома:

- у мальчиков с ожирением чаще и в более ранние сроки выявляется артериальная гипертензия, чаще имеется дислипидемия атерогенных типов - На и 116; у девочек чаще определяется пониженный уровень ЛПВП с увеличением частоты дислипидемии в постменархеальном периоде;

- гипоталамическая дисфункция, манифестирующая в пубертате проявлениями диэнцефального синдрома, способствует усугублению инсулинорезистентности и прогрессированию метаболического синдрома с присоединением новых компонентов.

6. У 20% детей с ожирением до пубертата и 38,7% - в пубертате выявлено значительное напряжение адаптационных механизмов, проявляющееся повышением активности подкорковых нервных центров и избыточной вегетативной реактивностью, часто сопровождающееся рассогласованием в системе нейровегетативной регуляции сердечного ритма, независимо от исходного вегетативного тонуса. Развитие метаболического синдрома у детей и подростков ассоциируется с гиперактивацией вегетативных центров и гиперсимпатикотонией.

7. Интегральная оценка активности рёгуляторных систем организма на основании анализа вариабельности сердечного ритма позволила установить у 31% детей с ожирением перенапряжение и истощение рёгуляторных механизмов (ПАРС > 6 баллов), что свидетельствует об истощении функциональных резервов, нарушении и срыве адаптации. Данное положение подтверждалось достоверно большей частотой метаболического синдрома с полным симптомокомплексом (абдоминальное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена) у детей при значениях ПАРС > 6 баллов.

8. Наиболее значимыми предикторами формирования метаболического синдрома у детей с ожирением являются: генетическая предрасположенность, низкая масса тела при рождении или масса > 4 кг (только для девочек), развитие ожирения до 5 лет (девочки) и до 7 лет (мальчики), высокорослость, ожирение 3 степени и выше, acanthosis nigricans, инсулинорезистентность, повышение активности подкорковых нервных центров и дисрегуляция центрального типа по данным РКГ.

9. Мотивационное обучение в сочетании с субкалорийным питанием и регулярным врачебным контролем, лежащее в основе программ лечения ожирения у детей и подростков, позволяет уменьшить относительный риск прогрессирования ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии на 36,8%, 36,4% и 38,2%, соответственно, по сравнению с традиционными рекомендациями и диетотерапией, а также повысить качество жизни пациентов.

10.Программа комплексной терапии детей с ожирением, включающая наряду с модификацией пищевого поведения медикаментозное лечение метформином в течение 6-12 месяцев, позволяет добиться стойкого эффекта при ожирении, осложненном метаболическим синдромом, в отношении всех его компонентов со снижением частоты дислипидемии, артериальной гипертензии и абдоминального ожирения на 59,6%, 72,3% и 46,7%, соответственно, на фоне уменьшения инсулинорезистентности на 71,7%.

11. Включение в комплекс лечения транскраниальной магнитотерапии бегущим импульсным магнитным полем у детей и подростков с ожирением, осложненным диэнцефальным синдромом, позволяет добиться стойкого клинически значимого эффекта по сравнению с плацебо процедур и традиционной терапией, выражающегося в уменьшении риска сохранения артериальной гипертензии примерно в 10 раз, дислипидемии и инсулинорезистентости — в 3-4 раза на фоне нормализации активности подкорковых нервных центров и уменьшения симпатической гиперактивности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики ожирения у детей и подростков с достаточной точностью должны быть использованы критерии ИМТ >95 центиля, ОТ (или ОТн) >90 центиля, максимально соответствующие изменениям массы жировой ткани, с указанными «отрезными» значениями. Для верификации ожирения у мальчиков в пубертате, учитывая значительное увеличение ИМТ за счет костно-мышечной массы, целесообразно дополнительно использовать критерий относительной массы жировой ткани (МЖТ%) > 95 центиля нормативов.

2. При планировании и проведении мероприятий по ранней диагностике ожирения у детей следует учитывать «критические» периоды начала формирования детского и подросткового ожирения: ранний возраст (23 года), дошкольный возраст (5-6 лет) — у мальчиков, младший школьный возраст (7-8 лет) — у девочек, начало пубертата (10-11 лет).

3. С целью диагностики метаболического синдрома у детей и подростков могут использоваться критерии IDF (2007), модифицированные с учетом особенностей диагностики абдоминального ожирения и артериальной гипертензии в детском возрасте и введения критерия с инсулинорезистентности при значениях ИРнома >3,0 у детей до пубертата и ИРнома >3,6 — в пубертате.

4. При обследовании детей и подростков с ожирением необходимо выделение на основании представленных предикторов группы высокого риска формирования метаболического синдрома с первоочередным проведением у них комплекса терапевтических мероприятий, направленных на профилактику метаболических и сердечно-сосудистых осложнений.

5. Мотивационное обучение детей и подростков с участием родителей, направленное на достижение сознательной модификации пищевого поведения, должно быть обязательным компонентом в программах лечения ожирения детского и подросткового возраста.

6. Детям старше 10 лет и подросткам с ожирением, сочетающимся с метаболическим синдромом, в комплекс терапии может быть включен метформин, воздействующий на ключевое звено в формировании метаболических осложнений — инсулинорезистентность.

7. Целесообразно включение терапии бегущим импульсным магнитным полем транскраниально в комплекс лечения детей и подростков с ожирением, осложненным диэнцефальным синдромом, а также в случаях ожирения, сопровождающегося артериальной гипертензией.

8. Для диагностики и выбора оптимальной тактики лечения ожирения у детей и подростков рекомендуется использовать предложенный алгоритм, содержащий показания к назначению определенных методов терапевтического воздействия.

328