Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Ожирение у детей и подростков (факторы риска метаболического синдрома)

на правах рукописи

БОРОДИНА Ольга Валерьевна

ОЖИРЕНИЕ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (ФАКТОРЫ РИСКА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА)

14.00.03-эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Касаткина Эльвира Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Мкртумян Ашот Мусаелович

Кураева Тамара Леонидовна

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится: «_

2004 г. в

часов

на заседании диссертационного совета Д 208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «

2004г.

»

»

Учёный секретарь диссертационного совета, д.м.н. профессор

Шилин Д.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Бсльшим прогрессом в современных представлениях с взаимосвязи ожирения, артериальной гипертонии, дислипидемии, и сахарного диабета типа 2 явилась разработка концепции метаболического синдрома (МС) (Иаеуеп О.М., 1988). МС включает комплекс обменных, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 (Бутрова С.А., 2000; Гинзбург М.М., 2002). Ожирение является не только одним из основных компонентов МС, избыток жира в организме приводит к патологическим изменениям гормонально-метаболического статуса, что служит фактором риска для развития других компонентов МС (Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г., 2001). Распространенность МС среди лиц, старше 30 лет, в экономически развитых странах составляет 10-30%, при этом численность пациентов, имеющих отдельные факторы риска развития данного состояния, оказывается существенно выше (Диденко В.А, 1999). Хотя большинство эпидемиологических исследований МС касаются взрослых лиц, уже установлено, что при наличии МС у родителей резко возрастает риск его развития у потомства (УалИак М. а! а1, 1999). Растущая распространенность ожирения у детей и подростков и высокая частота нарушений углеводного и липидного обменов на фоне ожирения свидетельствуют об актуальности исследования проблемы МС именно в этой возрастной группе (Яо8епЪ1ит Л.Ь. а! а1, 1999; Оега И.Б а! а1, 2001). На сегодняшний день проведены лишь единичные исследования МС в детской и подростковой популяции, поэтому многие аспекты остаются малоизученными. Принимая во внимание, что МС может быть

непосредственной причиной развития

г-ряда- тяжелых 'заболеваний,

НОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ!

БИБЛИОТЕКА | 1

»Г^О I

приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти, активное изучение данной проблемы представляется важным в плане осуществления ранней диагностики синдромокомплекса для целенаправленного и своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий среди детей и подростков с ожирением.

Цель исследования. Определить роль ожирения у детей и подростков в развитии метаболического синдрома и уточнить его взаимосвязи с другими факторами риска данного состояния.

Задачи исследования.

1 .Изучить спектр гормонально-метаболических нарушений у детей и подростков с ожирением.

2.Исследовать взаимосвязи между клиническими параметрами ожирения и выраженностью гормонально-метаболического дисбаланса у детей и подростков с ожирением.

3.Оценить информативность методов выявления

инсулинорезистентности у детей и подростков.

4.Установить встречаемость МС и факторов риска его развития у детей и подростков с ожирением.

5.Выявить значимые катамнестические факторы риска развития МС у детей и подростков с ожирением.

Научная новизна. В представленной работе впервые проведено комплексное обследование детей и подростков с ожирением, включающее изучение функционального состояния -клеток поджелудочной железы, базального уровня гормона жировой ткани— лептина и липидного спектра крови. Впервые продемонстрировано важное клиническое значение индекса массы тела (ИМТ) и отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), как показателей, определяющих .. выраженность гормонально—метаболических

нарушений и инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением. Тем самым было доказано, что формирование абдоминального ожирения у детей и подростков сопровождается наиболее ярко выраженными метаболическими и клиническими нарушениями. Впервые продемонстрировано, что у детей и подростков с ожирением повышенные базальные уровни проинсулина и лептина служат дополнительными маркерами инсулинорезистентности. Впервые проведена клиническая оценка информативности двух методов верификации ИР с помощью индексов ISI и homar. у детей подростков.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ожирение в детском и подростковом возрасте способствует развитию гормонально-метаболических нарушений, характерных для МС. На это указывает высокая встречаемость как основных факторов риска развития МС: инсулинорезистентности — 45%, дислипидемии — 54%, артериальной гипертонии — 43%, нарушений углеводного обмена — 16%, так и самого МС (29%) среди детей и подростков с избыточным весом.

2. Абдоминальная форма ожирения у детей и подростков сопровождается наиболее выраженными изменениями углеводного и липидного обменов. ИМТ > 35 кг/м2 и отношение ОТ/ОБ >0,85 у девочек и >0,9 у мальчиков являются значимыми клиническими параметрами, отражающими выраженность инсулинорезистентности и тяжесть гормонально—метаболического дисбаланса у детей и подростков с ожирением.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой встречаемости МС и его основных факторов риска у детей и подростков

с ожирением, что подчеркивает актуальность данной проблемы для врачей педиатров и эндокринологов. Предложенные диагностические подходы по верификации МС в педиатрической практике позволяют выявить детей и подростков с начальными формами заболевания для проведения целенаправленной профилактики и патогенетической терапии.

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы РМАПО МЗ РФ по отраслевой научно-исследовательской программе «Последипломное образование медицинских кадров (№ Государственной регистрации 01200216501)

Личный вклад соискателя. Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: отборе участников исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнила: работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и оптимизировать диагностические подходы по верификации метаболического синдрома в педиатрической практике.

Внедрение результатов исследования в практику. Практические рекомендации по выявлению МС у детей и подростков с ожирением внедрены в лечебно-диагностическую работу эндокринологического отделения Тушинской детской городской больницы и детского консультативного центра ЦБ №6 МПС РФ. Результаты, полученные в ходе выполнения научно-исследовательской работы, используются в

преподавании на кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста РМАПО МЗ РФ.

Апробация результатов диссертации. Материалы и основные положения научно-исследовательской работы, доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Пермь, 2003 г), Всероссийском семинаре «Возрастные аспекты репродуктивного здоровья девочек» (Москва, 2004 г). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, кафедры эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ, сотрудников эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ и Тушинской детской городской больницы от 12 сентября 2003 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ (5 статей и 4 тезисов, из них 5 - в моноавторстве, в центральной печати - 5 работ, в зарубежных литературных источниках - 2 работы).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы и 9 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, анализа результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиография включает 154 источников, из них 46 отечественных и 108 зарубежных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Исследование выполнено на двух клинических базах кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста РМАПО МЗ РФ: энокринологического отделения Тушинской детской городской больницы и детского эндокринологического отделения ЦКБ МГТС РФ. Биохимические исследования выполнены на базе лаборатории Научно-производственного центра медицинской биотехнологии Минздрава РФ.

Для изучения гормонально-метаболических и клинических факторов риска развития МС в детском и подростковом возрасте проведено углубленное клинико-лабораторное обследование 66 детей и подростков в возрасте 11-16 лет, которые составили две группы исследования: основную (I гр.) и контрольную (II гр.). В основную группу были включены 48 пациентов с ожирением, из них 26 девочек и 22 мальчика. Средний ИМТ составил 29±4,2 кг/м2. Среди детей и подростков. основной группы абдоминальная форма ожирения наблюдалась у 26 пациентов, глютеофеморальная форма ожирения — у 22 пациентов. В контрольную группу были включены 18 детей и подростков с отсутствием избытка массы тела (средний ИМТ 18,6±2,2 кг/м2), без нарушений углеводного обмена и заболеваний, которые могли бы повлиять на него.

Определение антропометрических показателей включало: измерение роста, массы тела, окружностей талии и бедер. Для оценки массы тела детей и подростков использовался ИМТ, который определялся по формуле: вес тела (кг) / рост2 (м).

Для определения характера распределения жира использовалась величина отношения окружности талии (см) к окружности бедер (см) (ОТ/ОБ). При значениях ОТ/ОБ >0,85 у девочек и >0,9 у мальчиков 6

констатировался абдоминальный тип ожирения. Стадию полового развития оценивалась по шкале Таннера (1969).

Артериальное давление (АД) измерялось на правой руке и оценивалось по возрастным критериям (Graef J.W., 1997). Лабораторное обследование включало трехчасовой пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) с измерением уровней инсулина в сыворотке и глюкозы в плазме. Нагрузка при ПТТГ составляла 1,75 г глюкозы на кг веса (но не более 75г), растворенной в 300 мл воды. Кровь из вены брали натощак (0 мин) и через 30, 60, 90, 120, 150 и 180 мин после приема глюкозы. Результаты ПТТГ интерпретировали в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999) для стандартного двухчасового ПТТГ. Кроме того, натощак в сыворотке измеряли концентрации лептина, проинсулина, триглицеридов, холестерина, липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности. При оценке уровней липидов использовали соответствующие возрастные нормативы (Князев Ю.А., 1998). Уровни инсулина, проинсулина и лептина измеряли методом ИФА с применением набора реагентов фирмы DRG Diagnostics Inc. (США). Уровни глюкозы, триглицеридов, холестерина, ЛПВП и ЛПНП измеряли колориметрическим методом с применением наборов реагентов фирм Вектор-Бест (Россия) и Lachema (Чехия).

В ходе анализа полученных результатов использовались следующие рассчетные показатели:

- Площадь под гликемической кривой (So) которую выражали в ммоль/л/мин;

- Площадь под кривой секреции инсулина (SINS), которую выражали в мкЕд/л/мин;

- Индекс инсулинорезистентности (homar) из модели исследования roMeocTa3a(Matthews D.R., 1985) по формуле:

HOMAr = G x INS/22,5 (1),

где: G - концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л), INS - концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕд/мл);

- Индекс чувствительности к инсулину (ISI) (Matsuda at al.,1999) no формуле:

ISI = 10 000/1|(GoxINSoxGMxINSM), (2)»

где: Gg- концентрация глюкозы в плазме на 0-й мин ПТТГ (ммоль/л),

INS0 - концентрация инсулина в сыворотке на 0-й мин ПТТГ (мкЕд/мл),

GM - средняя концентрация глюкозы в ходе ПТТГ (ммоль/л), INSM - средняя концентрация инсулина в ходе ПТТГ (мкЕд/ мл)

- Проинсулиновый индекс (PI) по формуле:

где: Р -концентрация проинсулина в сыворотке натощак (пмоль/л), INS0 -концентрация инсулина в сыворотке натощак (пмоль/л). Для исключения аутоиммунного повреждения В-клеток поджелудочной железы всем детям из основной и контрольной групп проводилось определение антител к островковым клеткам (АОК). АОК определяли непрямой иммунофлюоресценцией с использованием криосрезов поджелудочной железы мультиорганного донора, с группой крови I (0). У всех 66 детей и подростков, включенных в исследование, титр АОК был отрицательным.

Для статистической обработки результатов использовали компьютерную программу Biostat® (ИД «Практика», Москва). Для сравнения количественных признаков применяли критерии Стьюдента или Манна—Уитни. Различия качественных признаков анализировали с помощью критерия . Количественные показатели представлены 8

средними арифметическими значениями (для абсолютных величин) и их стандартными отклонениями (M±SD). Статистически значимыми считались различия при величине р<0,05.

Результаты исследований и их обсуждение.

Изучение гормонально-биохимических факторов риска метаболического синдромау детей и подростков с ожирением

По данным многочисленных исследований, гормонально-биохимические нарушения, развивающиеся на фоне инсулинорезистентности (ИР), рассматриваются как факторы риска развития МС (Krentz A.J.,2002; Balcau B.J. at al., 2002). Основные сдвиги гормонально-метаболического статуса при ИР проявляются в повышении секреторной активности -клеток поджелудочной железы, нарушении обмена глюкозы и дислипидемии (Аметов А.С.,2002; Балаболкин М.И., 2000). Имеются данные, что нарушение секреции гормона жировой ткани лептина, также является одним из маркеров ИР (Терещенко И.В., 2001).

В ходе сравнительного изучения функциональной активности клеток поджелудочной железы в двух группах исследования было установлено, что при схожих гликемических профилях в ходе ПТТГ (SG в основной группе--6,4±0,9 ммоль/л/мин и So в контрольной группе— 5,9±0,9 ммоль/л/мин, р=0,08 ) у детей и подростков с ожирением по сравнению со сверстниками с нормальной массой тела имеет место значительное повышение базальной секреции инсулина ( и

13,6±6,6 мкед/мл/мин соответственно; р = 0,01). В ответ на стимуляцию глюкозой при проведении ПТТГ у детей и подростков с ожирением гиперинсулинемия становится еще более выраженной и продолжительной ( 8шз76,8±46,5 и •46,7±22,5 мкед/мл/мин соответственно; р=0,01).

60 90 120 150 время (мгн)

Рис.1. Динамика уровней инсулина и глюкозы в течение ПТТГ в основной и контрольной группах

Несмотря на разные уровни компенсаторной гиперинсулинемии и, соответственно, разную выраженность ИР, 40 (84%) обследуемых детей. и подростков с ожирением сохраняли нормальный уровень гликемии в течение ПТТГ, что говорит о хорошем функциональном потенциале -клеток поджелудочной железы у большинства детей и подростков с ожирением. У 8 (16%) пациентов, по результатам ПТТГ, были выявлены нарушения углеводного обмена. Из них у 6-ти детей и подростков с ожирением (12,5%) был верифицирован диагноз нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), а у 2-х (4%) — нарушенная гликемия (НГ). При этом у детей и подростков с нарушениями и без нарушений углеводного обмена средние значения SINS достоверно не различались ( 106,9±66,9 и 77,4±50, 1мкед/мл/мин соответственно; р=0,1)

В ходе работы изучался вопрос о зависимости гиперинсулинемии и ИР от двух характеристик ожирения: количественной— степени выраженности избытка массы тела и качественной — характера

распределения жировой ткани. В результате проведенного анализа было установлено, что в отличие от сверстников с нормальной массой тела (ИМТ 18,6 кг/м2) у детей и подростков с III степенью ожирения (ИМТ 35,1 кг/м2) несмотря на максимальную площадь под инсулинемической кривой ( Sins 97,9±49,7 мкед/мл/мин; р=0,005) наблюдалась наибольшая площадь под гликемической кривой ( Sq 6,9±0,9 ммоль/л/мин; р=0,05). Тем самым было показано, что выраженность гиперинсулинемии и ИР у детей и подростков прямо зависит от степени избытка массы тела. Еще более значимым фактором, влияющим на выраженность ИР при ожирении, явился характер распределения жировой ткани.

При сравнении подгрупп детей и подростков с абдоминальным и глютефеморальным распределением жировой клетчатки, имеющих статистически не различающиеся значения ИМТ (

кг/м2 соответственно; р=0,7) было установлено, что для поддержания близких показателей гликемии в ходе ПТТГ (Sg 6,4±1,2 .и 6,2±1,0 ммоль/л/мин соответственно; р=0,9), детям и подросткам с абдоминальным характером накопления жира требуются большие количества инсулина как в базальном состоянии ( мкед/мл соответственно; р=О,ОЗ), так и в ходе всего ПТТГ (Sjns мкед/мл/мин соответственно; р=0,05).

Таким образом, сравнительный анализ динамики параметров глюкозы и инсулина в течение трехчасового ПТТГ показал, что у детей и подростков при ожирении повышение секреторной активности ß-клеток поджелудочной железы возрастает вместе с избытком жировой ткани и взаимосвязано с отложением жира в абдоминальной области, а величина ИМТ и отношение ОТ/ОБ служат значимыми клиническими показателями, определяющими выраженность гиперинсулинемии и ИР.

Повышение секреторной активности /З-клеток поджелудочной железы при ожирении у детей и подростков сопровождается увеличением секреции проинсулина (основная группа—10,6±4,8 пмоль/л, контрольная группа—6,1±3,6 пмоль/л; р = 0,001), что предположительно объясняется снижением конверсии проинсулина в инсулин в условиях ИР.

Рис. 2. Уровни проинсулина в основной и контрольной группах

При этом у большинства детей и подростков основной группы сохраняется нормальное соотношение между инсулином и проинсулином, на что указывают близкие цифры проинсулиновых индексов в двух группах исследования ^ в основной группе— 9,04±5,9, в контрольной группе—8,7±10,7; р=0,8). Эти данные свидетельствуют в пользу того, что у большинства детей и подростков при ожирении качество инсулиносекреции не нарушается, так как -клетки поджелудочной железы обладают достаточным

компенсаторным потенциалом для преодоления ИР, вызванной избыточным развитием жировой ткани.

Результаты проведенного исследования показали, что у тучных детей и подростков состояние ИР сопровождалось характерным нарушением метаболизма жиров. Об этом свидетельствовало значимое снижение фракции ЛПВП у детей и подростков с ожирением по сравнению со сверстниками с нормальным весом ( ммоль/л соответственно; р=0,001) и повышение индекса атерогенности плазмы (ЛПНП/ ЛПВП) (:2,8±0,7 и 1,9±0,2 соответственно; р=0,001). Наиболее выраженные нарушения липидного спектра крови отмечались у детей и подростков, имеющих перераспределение жировой клетчатки по абдоминальному типу. По сравнению с группой контроля и подгруппой глютеофеморального ожирения в подгруппе абдоминальным ожирением отмечались наибольшая концентрация триглицеридов сыворотки крови ( 1,4±0,6 ммоль/л; р<0,05) и наименьший уровень ЛПВП ( ).

Выявленная тенденция к относительному снижению антиатерогенного класса липопротеидов и повышению индекса атерогенности у тучных детей и подростков отражает процесс формирования атерогенной дислипидемии и объясняется влиянием гиперинсулинемии и ИР при ожирении.

Согласно полученным данным, избыточное накопление жира уже в детском возрасте сопровождается значительным усилением базальной продукции лептина (основная группа— 16,37±11,3 нг/мл, контрольная группа 3,1±3,6 нг/мл; р=0,01). При анализе уровней лептина у детей с нормальным весом тела была подтверждена зависимость лептинемии от пола и степени полового созревания. При сравнении уровней лептина у мальчиков и девочек контрольной группы было установлено, что у

мальчиков уровень лептина достоверно ниже, чем у девочек ( 0,58±0,2 и 4,17±1,03 нг/мл соответственно; р=О,ОЗ). В отличие от здоровых сверстников у мальчиков и девочек-с ожирением было выявлено нивелирование половых. различий в секреции лептина ( 16,13±10,2 и 18,08±12,1 нг/мл соответственно; р>0,5). Можно предположить, что нивелирование продукции лептина у мальчиков с ожирением в пубертатном периоде обусловлено нарушением метаболизма половых гормонов, а именно относительным избытком эстрогенов. В ходе анализа была установлена зависимость уровня лептинемии от формы ожирения. Наибольший уровень лептина отмечен при абдоминальном накоплении, жира—20,1±13,7 нг/мл. У детей и подростков с глютеофеморальным накоплением жира уровень лептина был значимо ниже—6,8, нг/мл; р=0,04. Кроме того, у тучных детей и подростков базальная гиперлептинемия положительно коррелировала с SINS (г = +0,35; р = 0,01), и отрицательно коррелировала с индексом ISI, учитывающим динамику показателей глюкозы и инсулина в ходе ПТТГ (г = -0,39; р = 0,006). Это явилось дополнительным доказательством взаимосвязи между гиперлептинемией, гиперинсулиемией и ИР при ожирении.

Оценка клинической значимости методов выявления инсулинорезистентиости у детей и подростков.

Идентификация ИР, как. патогенетической основы-МС, вызывает наибольшие трудности для клинической практики. Если остальные компоненты МС могут быть выявлены рутинными методами, то способы оценки ИР сложны и не стандартизированы. Поэтому для проведения данного исследования были выбраны два наиболее простых и приемлемых для педиатрической практики метода выявления ИР.

Первый метод включал выявление ИР с помощью индекса инсулинорезистентности homar (Matthews D.R., 1985), основанного на сопоставлении уровней инсулина и глюкозы в плазме натощак. Второй метод учитывал показатели инсулина и глюкозы, полученные в ходе ПТТГ. Для оценки ИР по результатам ПТТГ рассчитывался индекс чувствительности к инсулину ISI (Matsuda at al., 1999). При сравнении-клинической значимости, в качестве границ нормы для ISI использованы 5-й (-2SD), а для HOMAR 95-Й (+2SD), процентили, полученные, у детей и подростков контрольной группы. Оценка клинической значимости выбранных методов проведена по трем основным критериям:

1. Насколько достоверно результаты каждого из методов согласуются с известными тенденциями формирования ИР у детей и подростков.

2. Насколько тесно проявляется взаимосвязь каждого из методов с антропометрическими характеристиками ожирения и гормонально— метаболическими показателями ИР.

3. Насколько часто у детей и подростков, имеющих ИР по результатам каждого из методов, встречаются клинические нарушения, ассоциированные с ИР.

Сравнительный анализ клинической значимости двух методов выявления ИР у детей и подростков с ожирением показал, что оба индекса являются информативными показателями ИР. Однако, при сопоставлении количества лиц, имеющих ИР по данным каждого из методов было отмечено, что если по результатам HOMAR таких детей и подростков было 13 (27%), то по результатам ISI их насчитывалось уже 22 (45%). Такое несоответствие связано с тем, что дети и подростки с ожирением по сравнению со сверстниками с нормальной массой тела

имели более высокую гиперинсулинемию в постпрандиальном периоде, чем в состоянии натощак. При сопоставлении результатов двух методов было установлено, что 95 % детей и подростков с ISI, ниже 5-го процентиля, имеют HOMAR В пределах выше 75-го процентиля, т.е. при таких соотношениях результаты двух методов максимально совпадают. Кроме того, у детей и подростков, имеющих ИР по результатам установленных границ для индексов H0MAR и ISI, имеется наибольшее количество случаев клинических нарушений, ассоциированных с ИР и входящих в состав МС. Поэтому данные индексы были использованы для верификации ИР при диагностике МС у детей и подростков с ожирением.

Встречаемость отдельных факторов риска развития метаболического синдрома и самого синдрома среди детей и подростков с ожирением

До недавнего времени считалось, что МС характерен для лиц. старше 30 лет, поэтому большинство эпидемиологических исследований было посвящено изучению МС во взрослой популяции. Между тем, давно установлено, что не только взрослые пациенты, но и дети с ожирением чаще страдают артериальной гипертонией, нарушениями углеводного и жирового обмена. Однако если раньше эти нарушения у тучных детей и подростков рассматривались как отдельные: заболевания, то на настоящий момент стала очевидной необходимость изучить их в едином аспекте МС.

В соответствии с возрастными нормативами были обозначены критерии верификации основных компонентов МС у детей и подростков.

Диагностические критерии, использованные в исследовании для верификации МСу детей и подростков с ожирением.

• Инсулинорезистентностъ

(Устанавливалась по индексу чувствительности к инсулину 181 < 48 или по индексу инсулинорезистентности НОМАц>3,3)

• СДтипа 2, НТГ или НГН

(Использовались диагностические критерии сахарного диабета и других категорий гипергликемии, установленные ВОЗ в 1999 г.)

• Абдоминальное ожирение

(Для диагностики использовался показатель ОТ/ОБ. При ОТ/ОБ > 0,85 у девушек и > 0,9 у юношей констатировалась. абдоминальную форму ожирения).

• Артериальная гипертензия

(Диагноз артериальной гипертонии выставлялся в случае, если у ребенка АД превышало средние величины на два стандартных отклонения или было более 95-го процентиля возрастной нормы).

• Дислипидемия

(Устанавливалась, если уровень ТГ превышал и/или уровень ЛПВП был ниже соответствующих возрастных норм)

При помощи указанных диагностических критериев была изучена встречаемость основных компонентов и самого метаболического синдрома среди детей и подростков с ожирением. Полученные результаты показали, что среди обследованных детей и подростков с ожирением инсулинорезистентность отмечалась в 22 случаях (45%), дислипидемия в 26 случаях (54%), нарушение углеводной толерантности в 8 случаях (16%), а артериальная гипертония в 21 случае (43%).

При более подробном изучении у детей и подростков с ожирением такого компонента МС как артериальная гипертония была установлена

прямая зависимость уровня повышения АД от степени избытка массы тела и выраженности абдоминального ожирения. У детей и подростков с ожирением и артериальной гипертонией по сравнению с детьми и подростками с ожирением и нормальным уровнем АД были отмечены более высокая гиперинсулинемия и относительное снижение фракции ЛПВП, что подтверждало наличие взаимосвязи между развитием данных гормонально-метаболических нарушений и формированием артериальной гипертензии при ожирении.

Как показали результаты работы, МС у детей и подростков с ожирением был представлен комплексом нарушений отдельных клинических и лабораторных показателей. Четырнадцать (29 %) детей и подростков основной группы имели проявления самого МС. При этом полная форма из всех пяти компонентов синдрома была выявлена у 4 (8%) детей и подростков с ожирением, а остальные 10 (21%) имели различные комбинации из трех-четырех компонентов (рис. 3.).

7

8%

■ дети и подростки с полным МС

□дети и подростки без МС

В дети и подростки с вариантами неполного МС

Рис. 3. Встречаемость метаболического синдрома среди обследованных детей и подростков с ожирением

Полученные результаты дают основание предполагать высокую распространенность МС и его основных факторов риска среди детей и подростков с ожирением, что подчеркивает актуальность данной проблемы для педиатрической практики. В этой связи. активное выявление начальных проявлений МС у детей и подростков с ожирением может представлять значимый потенциал для снижения заболеваемости СД типа 2 и кардиоваскулярными расстройствами во взрослом возрасте.

Для выделения: группы лиц, нуждающихся в обследовании, необходимо знание факторов риска, которое способствует более целенаправленному и эффективному использованию диагностических тестов. Поэтому заключительным этапом работы стал сравнительный анализ частоты встречаемости известных по данным литературы факторов риска у детей и подростков, имеющих и не имеющих МС. Результаты анализа показали, что значимыми катамнестическими факторами риска развития МС стали отягощенная наследственность по СД типа 2 со стороны родителей, которую имели 42% детей и подростков с МС и раннее начало ожирения, которое отмечалось у всех детей и подростков (100%) с выявленным МС. При количественном анализе факторов риска было установлено, что большинство детей и подростков с МС имело в катамнезе более 2-х факторов риска (рис 4).

Эти цифры значимо отличали их от других сверстников с ожирением. Тем самым была подтверждена прямая взаимосвязь между количественным накоплением факторов риска и ранней манифестацией МС.

л отсутствие один два три четыре

■дети и подростки с МС О остальные дети и подростки с ожирением Рис.4. Количество факторов риска у детей и подростков с МС и без МС.

ВЫВОДЫ:

1. Ожирение у детей и подростков, особенно его абдоминальная форма, сопровождается гормонально-биохимическими нарушениями: гиперинсулинемией, гиперпроинсулинемией, гиперлептинемией и атерогенной дислипидемией, являющимися факторами риска развития МС.

2. У детей и подростков с ожирением ИМТ > 35 кг/м2 и отношение ОТ/ОБ >0,85 у девочек и >0,9 у мальчиков являются значимыми клиническими параметрами, определяющими выраженность инсулинорезистентности и характер гормонально—метаболического статуса.

3. Информативными показателями инсулинорезистентности для детей и подростков с ожирением являются индекс чувствительности к инсулину — ISI и индекс инсулинорезистентности — HOMAR. У детей

и подростков с ожирением, имеющих ISI ниже 48 и homar более 3,3 для инсулина и 3,8 для ИРИ, в наибольшем проценте случаев встречаются клинические нарушения, ассоциированные с ИР.

4. Высокая распространенность МС (29%) и его основных факторов риска: инсулинорезистентности — 45%, дислипидемии — 54%, артериальной гипертонии — 43%, нарушений углеводного обмена — 16% среди детей и подростков с избыточным весом указывают на патологическую роль ожирения в развитии МС.

5. Наиболее значимыми катамнестическими факторами риска развития метаболического синдрома у тучных детей и подростков в 42% случаев являлись отягощенная наследственность по СД-2 у родителей и в 100% случаев — ранее начало ожирения. Наличие двух и более катамнестических факторов риска у детей и подростков, с абдоминальным ожирением является дополнительным основанием для проведения обследования на МС с целью его профилактики и лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации МС у детей и подростков, имеющих ожирение, в план обследования необходимо включать следующий комплекс клинических и параклинических исследований:

1.1. ИМТ, отношение ОТ/ОБ (для определения формы ожирения), уровень АД;

1.2.гликемический профиль (гликемия натощак и в течение дня), ПТТГ, базальный уровень секреции инсулина;

1.3.липидный спектр сыворотки крови: концентрация триглицеридов, холестерина, ЛПВП, ЛПНП.

2.При отсутствии у ребенка с ожирением клинически значимых маркеров МС необходимо оценить следующие анамнестические факторы риска развития МС:

• Отягощенная наследственность по СД-2 (1ст. родства)

• Отягощенная наследственность по СД-2 (Пет. родства)

• Отягощенная наследственность по артериальной гипертонии

• Отягощенная наследственность по нарушениям липидного обмена

• Масса тела при рождении более 4000 г

• Масса тела при рождении менее 2500 г

• Раннее начало ожирения (в возрасте до 7-ми лет)

При наличии двух и более указанных признаков, ребенок должен наблюдаться в группе повышенного риска развития МС.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бородина О.В., Одуд Е.А,Тимофеев А.В., Касаткина Э.П. Особенности секреции лептина у подростков с ожирением // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т.45. -№ 5. - С. 20-23

2. Бородина О.В., Одуд Е.А,Тимофеев А.В., Жулева Л.Ю., Касаткина Э.П. Оценка инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением // Там же. - Т.49. -№ 6. - С. 8-11

3. Бородина О.В., Одуд Е.А. Возможности терапии метаболического синдрома // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Сучастни проблеми ендокринологичной допомоги дггям». Харьков, 2003. С. 37-38

4. Бородина О.В. Изучение секреции лептина у подростков с ожирением// Там же. - С. 36-37

5. Бородина О.В. Изучение секреции инсулина у подростков с ожирением // Тезисы конференции «Клиническая эндокринология-достижения и перспективы». Санкт-Петербург, 2003. С. 14

6. Бородина О.В. Гормонально-метаболические нарушения у детей и подростков с ожирением// Сборник научных работ молодых ученых РМАПО МЗ РФ. Москва, 2001. С. 22

7.Бородина О.В.Функциональная активность бета-клеток поджелудочной железы у детей и подростков с ожирением // Там же, 2002. С. 24

8.Бородина О.В.Опыт лечения препаратом Сиофор детей и подростков с метаболическим синдромом // Там же, 2003. С. 37-38

9. Одуд Е.А, Бородина О.В., Тимофеев А.В.. Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением. Возможности диагностики, профилактики и лечения //Фарматека. - 2003. - № 8. - С. 18-21

Список сокращений

АД—артериальное давление ДАД—диастолическое артериальное давление ИМТ—индекс массы тела ИР—инсулинорезистентность ИРИ—иммунореактивный инсулин МС—синдром инсулинорезистентности ЛПНП—липопротеиды низкой плотности ЛПВП—липопротеиды высокой плотности НТГ—нарушение толерантности к глюкозе ОТ/ОБ—отношение окружности талии к окружности бедер ПТТГ—пероральный тест на толерантность к глюкозе САД—систолическое артериальное давление

Формат 60x90 '/16. Тираж 100 экз. Заказ № 33 /бп Подписано в печать 17.03.04 г.

■p б 478

Актуальность темы

Большим прогрессом в современных представлениях о взаимосвязи ожирения, артериальной гипертонии, дислипидемии, и сахарного диабета типа 2 явилась разработка концепции метаболического синдрома (МС) [127]. МС объединяет комплекс обменных, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 [1, 9, 14]. Распространенность МС среди лиц, старше 30 лет, в экономически развитых странах составляет от 10 до 30%, при этом численность пациентов, имеющих отдельные факторы риска развития данного состояния, оказывается существенно выше [16, 18]. Хотя большинство эпидемиологических исследований МС касаются взрослых, уже установлено, что при наличии МС у родителей резко возрастает риск его развития у потомства [60]. Растущая распространенность ожирения у детей и подростков и высокая частота, связанных с ним нарушений углеводного и жирового обмена, свидетельствуют об актуальности исследования проблемы МС именно в этой возрастной группе [44, 129, 137].

Патогенетическую основу МС составляет инсулинорезистентность (ИР) [5]. Повышенная потребность в инсулине при ожирении обусловлена множеством факторов, наиболее важными из которых являются избыток жировой ткани, особенности ее распределения в организме, нарушение секреции гормона жировой ткани лептина и др. [5]. Дополнительный вклад в развитие ИР у подростков с ожирением вносят повышенные уровни половых гормонов, гормона роста и кортизола во время пубертатного становления [105]. Однако вопрос о том, насколько снижение чувствительности к инсулину у подростков с ожирением во время активного соматического и полового созревания способствует появлению гормонально-метаболического дисбаланса и может привести к развитию МС остается до конца не изученным.

Принимая во внимание, что МС может быть непосредственной причиной развития ряда тяжелых заболеваний, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти, активное изучение данной проблемы в детском и подростковом возрасте представляется важным в плане осуществления ранней диагностики МС для целенаправленного и своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Цель работы:

Определить роль ожирения у детей и подростков в развитии метаболического синдрома и уточнить его взаимосвязи с другими факторами риска данного состояния.

Задачи исследования:

1 .Изучить спектр гормонально-метаболических нарушений у детей и подростков с ожирением.

2.Исследовать взаимосвязи между клиническими параметрами ожирения и выраженностью гормонально-метаболического дисбаланса у детей и подростков с ожирением.

3.Оценить информативность методов выявления инсулинорезистентности у детей и подростков.

4.Установить встречаемость МС и факторов риска его развития у детей и подростков с ожирением.

5.Выявить значимые катамнестические факторы риска развития МС у детей и подростков с ожирением.

Научная новизна

В представленной работе впервые проведено комплексное обследование детей и подростков с ожирением, включающее изучение функционального состояния В-клеток поджелудочной железы, базального уровня гормона жировой ткани—лептина и липидного спектра крови. Впервые продемонстрировано важное клиническое значение индекса массы тела (ИМТ) и отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), как показателей, определяющих выраженность гормонально— метаболических нарушений и инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением. Тем самым было доказано, что формирование абдоминального ожирения у детей и подростков сопровождается наиболее ярко выраженными метаболическими и клиническими нарушениями. Впервые показано, что у детей и подростков с ожирением повышенные базальные уровни проинсулина и лептина служат дополнительными маркерами инсулинорезистентности. Впервые проведено сравнительное изучение информативности индексов ISI и НОМАк для выявления инсулинорезистентности у детей и подростков.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ожирение в детском и подростковом возрасте способствует развитию гормонально-метаболических нарушений, характерных для МС. На это указывает высокая встречаемость как основных факторов риска развития МС:. инсулинорезистентности — 45%, дислипидемии — 54%, артериальной гипертонии — 43%, нарушений углеводного обмена — 16%, так и самого МС (29%) среди детей и подростков с избыточным весом.

2. Абдоминальная форма ожирения у детей и подростков сопровождается наиболее выраженными изменениями углеводного и л липидного обменов. ИМТ >35 кг/м и отношение ОТ/ОБ >0,85 у девочек и

0,9 у мальчиков являются значимыми клиническими параметрами, отражающими выраженность инсулинорезистентности и тяжесть гормонально—метаболического дисбаланса у детей и подростков с ожирением.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой встречаемости МС и его основных факторов риска у детей и подростков с ожирением, что подчеркивает актуальность данной проблемы для врачей педиатров и эндокринологов. Предложенные диагностические подходы по верификации МС в педиатрической практике позволяют выявить детей и подростков с начальными формами заболевания для проведения целенаправленной профилактики и патогенетической терапии.

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы РМАПО МЗ РФ по отраслевой научно-исследовательской программе «Последипломное образование медицинских кадров (№ Государственной регистрации 01200216501)

Личный вклад соискателя

Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: отборе участников исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и оптимизировать диагностические подходы по верификации метаболического синдрома в педиатрической практике.

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации по выявлению МС у детей и подростков с ожирением внедрены в лечебно-диагностическую работу эндокринологического отделения Тушинской детской городской больницы и детского консультативного центра ЦБ №6 МПС РФ. Результаты, полученные в ходе выполнения научно-исследовательской работы, используются в преподавании на кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста РМАПО МЗ РФ.

Апробация результатов диссертации

Материалы и основные положения научно-исследовательской работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Пермь, 2003 г.) и Всероссийском семинаре «Возрастные аспекты репродуктивного здоровья девочек» (Москва, 2004 г.). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, кафедры эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ, сотрудников эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ и Тушинской детской городской больницы от 12 сентября 2003 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ (5 статей и 4 тезисов, из них 5 - в моноавторстве, в центральной печати - 5 работ, в зарубежных литературных источниках — 2 работы).

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы и 9 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, анализа результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиография включает 154 источников, из них 46 отечественных и 108 зарубежных работ.

ВЫВОДЫ:

1. Ожирение у детей и подростков, особенно его абдоминальная форма, сопровождается гормонально-биохимическими нарушениями: гиперинсулинемией, гиперпроинсулинемией, гиперлептинемией и атерогенной дислипидемией, которые являются факторами риска развития метаболического синдрома.

2. У детей и подростков с ожирением ИМТ >35 кг/м2 и отношение ОТ/ОБ >0,85 у девочек и >0,9 у мальчиков являются значимыми клиническими параметрами, отражающими выраженность инсулинорезистентности и характер нарушений гормонально-метаболического статуса.

3. Информативными показателями инсулинорезистентности для детей и подростков с ожирением являются индекс чувствительности к инсулину — ISI и индекс инсулинорезистентности — HOMAr. У детей и подростков, с ожирением, имеющих ISI ниже 48 и HOMAr более 3,3 для инсулина и 3,8 для ИРИ, в наибольшем проценте случаев встречаются клинические нарушения, ассоциированные с ИР.

4. Высокая распространенность МС (29%) и его основных факторов риска: инсулинорезистентности — 45%, дислипидемии — 54%, артериальной гипертонии — 43%, нарушений углеводного обмена — 16% среди детей и подростков с избыточным весом подтверждают патологическую роль ожирения в развитии МС.

5. По результатам работы наиболее значимыми катамнестическими факторами риска развития метаболического синдрома у тучных детей и подростков в 42% случаев являлись отягощенная наследственность по СД-2 у родителей и в 100% случаев — ранее начало ожирения в возрасте до семи лет. Наличие двух и более катамнестических факторов риска у детей и подростков с абдоминальным ожирением является дополнительным основанием для проведения обследования на МС с целью его профилактики и лечения.

Практические рекомендации

1. Для верификации МС у детей и подростков, имеющих ожирение, в план обследования необходимо включать следующий комплекс клинических и параклинических исследований:

1.1. ИМТ, отношение ОТ/ОБ (для определения формы ожирения), уровень АД;

1.2.гликемический профиль (гликемия натощак и в течение дня), ПТТГ, базальный уровень секреции инсулина;

1.3 .липидный спектр сыворотки крови: концентрация триглицеридов, холестерина, ЛПВП, ЛИНИ.

2.При отсутствии у ребенка с ожирением клинически значимых маркеров МС необходимо оценить следующие анамнестические факторы риска развития МС:

• Отягощенная наследственность по СД-2 (1ст. родства)

• Отягощенная наследственность по СД-2 (Пет. родства)

• Отягощенная наследственность по артериальной гипертонии

• Отягощенная наследственность по нарушениям липидного обмена

• Масса тела при рождении более 4000 г

• Масса тела при рождении менее 2500 г

• Раннее начало ожирения (в возрасте до 7-ми лет)

При наличии двух и более указанных признаков, ребенок должен наблюдаться в группе повышенного риска развития МС.