Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка влияния If ингибитора кораксана на показатели вегетативной регуляции сердечного ритма, эндотелиальной функции и упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных ишемической болезнью серд

На правах рукописи

Москалюк Майя Игоревна

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ 1Р ИНГИБИТОРА КОРАКСАНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОГО

РИТМА, ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ И УПРУГО-ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ Н-Ш ФК

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

С о п:-;т2и58

Курск-2008

003450665

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Вишневский Валерий Иванович Зиньковская Татьяна Михайловна

Ведущая организация:

Тюменский кардиологический центр, филиал НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Защита диссертации состоится « 2008 г. в часов

на заседании диссертационного Совета Д 208.039.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росзд-рава.

Автореферат разослан « /¿С ОС/772008

года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Маль Г.С.

Актуальность исследования

В России почти 10 миллионов трудоспособного населения страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), более трети из них имеют стабильную стенокардию. До возникновения инфаркта миокарда стенокардия напряжения наблюдается у 20% пациентов, после перенесенного инфаркта миокарда - у 50% больных (Маколкин В.И. с соавт., 2006). Поэтому своевременная диагностика и эффективное лечение больных стабильной стенокардией, направленные на снижение риска развития инфаркта миокарда и увеличение продолжительности жизни, являются важной медико-социальной задачей.

Наиболее частой причиной смертности у больных ишемической болезнью сердца становятся желудочковые тахиаритмии. Имеется большое количество клинических и экспериментальных подтверждений того, что автономная нервная система играет важную роль в запуске и поддержании злокачественных аритмий. Считается, что снижение показателей вариабельности сердечного ритма свидетельствует о нарушении вегетативного контроля сердечной деятельности и неблагоприятно для прогноза (Александров О.В. и соавт., 2003). Следует отметить значимость в этом процессе активации нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатоадреналовой), стимулирующих развитие вазоконстрикторных реакций и увеличение частоты сердечного ритма. В настоящее время появились данные о том, что тахикардия сопровождается нарушением эндотелиальной функции коронарных артерий, увеличением проницаемости сосудистой стенки, что способствует ускоренному развитию атеросклероза. Доказано, что частота сердечных сокращений является одним из наиболее важных параметров, определяющих потребность миокарда в кислороде (Шапьнова С.А. и соавт., 2005; Sigh B.N., 2001). В новых рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) указывается как новый фактор риска, требующий коррекции (Карпов Ю.А., 2006). Исследования последних лет установили тесную взаимосвязь между частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений и показателями жесткости магистральных сосудов у больных с карди-альной патологией (Недогода C.B. и соавт., 2006). Обсуждается роль вегетативной дисрегуляции в формировании нарушений эндотелиальной функции и упруго-эластических свойств сосудистой стенки.

В лечении стабильной стенокардии препаратами первого ряда являются /3-адреноблокаторы. Однако у части больных назначение бета-адреноблокато-ров сопряжено с развитием спектра побочных эффектов: артериальной гипотонии, ухудшением течения хронической обструктивной болезни легких, сахарного диабета и т.д., а при резком прекращении их приема возникает синдром отмены вплоть до развития инфаркта миокарда, что ограничивает возможность их применения.

В связи с чем представляет интерес оценка активности влияния на вариабельность сердечного ритма (ВСР), эндотелиальную функцию и жесткость сосудистой стенки антиангинального препарата, специфического ингибитора ионных If токов - кораксана, обладающего свойством снижать ЧСС и не имеющего побочных эффектов, свойственных /3-блокаторам.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение показателей вегетативной регуляции сердечного ритма, функционального состояния эндотелия, упруго-эластических свойств сосудистой стенки и их динамики на фоне терапии кораксаном у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Задачи исследования

1. Изучить параметры эндотелиальной функции сосудистого русла и их взаимосвязь с показателями вариабельности сердечного ритма у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с постинфарктным кардиосклерозом и без инфаркта миокарда в анамнезе.

2. Исследовать параметры жесткости артериальной стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в зависимости от наличия постинфарктного кардиосклероза.

3. Изучить влияние If ингибитора кораксана на показатели вариабельности сердечного ритма у больных с исследуемой патологией.

4. Оценить динамику параметров эндотелиальной функции и жесткости сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в зависимости от наличия постинфарктного кардиосклероза.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК имеет место снижение упруго-эластических свойств и повышение жесткости сосудистой стенки, более значимые при наличии постинфарктного кардиосклероза.

2. Нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма являются одним из механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и повышенной жесткости сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения И-Ш ФК.

3. Наиболее выраженная динамика показателей вегетативного статуса на фоне терапии кораксаном отмечается у больных стабильной стенокардией напряжения II-11I ФК с инфарктом миокарда в анамнезе.

4. If ингибитор - кораксан - обладает достоверно более значимым корригирующим влиянием на жесткость сосудистой стенки, эндотелиальную дисфункцию у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК без инфаркта миокарда в анамнезе.

Научная новизна

Установлено повышение жесткости сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Определены нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма с нарушением кратковременной и долговременной регуляции. Выявлено преобладание симпатической активности с регуляцией ритма преимущественно на гуморально-метаболическом уровне.

Показано, что у больных стабильной стенокардией напряжения имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением эндоте-

лийзависимой вазодилатации, увеличением содержания в сыворотке крови эн-дотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов.

Впервые выявлена прямая взаимосвязь между нарушениями вегетативной регуляции сердечной деятельности, эндотелиальной функции и упруго-эластическими свойствами сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Установлено, что терапия кораксаном, наряду с клинической эффективностью, обладает положительным корригирующим влиянием на вегетативную дисфункцию, характеризующимся увеличением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Более выраженная динамика показателей вариабельности сердечного ритма отмечена у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом.

Доказано вазопротективное действие кораксана, что проявлялось достоверным уменьшением уровня эндотелина-1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, увеличением эндотелийзависимой вазодилатациии артерий. Отмечено уменьшение жесткости и повышение упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне терапии кораксаном.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали патогенетическую роль нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании ригидности сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Установлено, что кораксан, наряду с антиангинальной активностью, обладает корригирующим влиянием на показатели вариабельности ритма сердца, эндотелиальную дисфункцию и жесткость сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Наибольшая эффективность коррекции кораксаном эндотелиальной дисфункции и жесткости сосудистой стенки определена у больных стабильной стенокардией напряжения без инфаркта миокарда в анамнезе. Полученные данные обосновывают целесообразность применения кораксана в качестве антиангинальной и вазопротективной терапии у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета (20072008 гг.), 10-м Юбилейном научно-образовательном форуме «Кардиология» (Москва, 2008), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), II Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008» (Москва, 2008), объединенном Российском Национальном Конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2008), 72-73 итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2005-2007 гг.), итоговых

межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых (Курск, 2007-2008), межкафедральной научно-практической конференции кафедр: внутренних болезней № 1, № 2, внутренних болезней ФПО, общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов

Полученные результаты работы внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологических отделений ГМУ-Курской облает--

ной клинической больницы, МУЗ ГБ № 1 и МУЗ ГБ СМП г. Курска, терапевтического отделения МУЗ ГБ № 6, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, № 2 Курского государственного медицинского университета. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по кардиологии на кафедре внутренних болезней № 1, №2 Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 262 литературных источника, в том числе 112 отечественных и 150 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 14 рисунками.

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 9 работах в центральной и местной печати (в том числе, 2 из них - в изданиях, рецензируемых ВАК), содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных. Под наблюдением находились 92 больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в возрасте от 40 до 67 лет, средний возраст составил 52,0±5,06 лет, из них 72 мужчин (78,3%) и 20 женщин (21,7%). Диагноз стенокардии напряжения II-III ФК верифицирован по данным тредмил-теста, согласно рекомендациям ВНОК/ВОЗ (2004), классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 1).

Диагноз постинфарктного кардиосклероза устанавливался согласно рекомендациям ВНОК и МКБ-10 с учетом анамнеза, данных ЭКГ, ультразвукового исследования сердца.

Группу контроля составили 30 здоровых лиц: 18 мужчин и 12 женщин в возрасте от 40 до 67 лет, средний возраст составил 52,2±6,3 года.

Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте 40-67 лет; наличие ИБС: стабильной стенокардии напряжения

П-Ш функционального класса, подтвержденной клинически (характерный болевой синдром) и данными тредмил-теста (депрессия сегмента 8Т>1мм продолжительностью более 0,08 сек); наличие постинфарктного кардиосклероза (для больных II группы) - давность инфаркта миокарда более 6 месяцев, подтвержденного данными ЭКГ и УЗ И сердца (зоны гипокинеза); нормальный синусовый ритм; индивидуальная непереносимость /3-блокаторов, или наличие бронхообструктивного синдрома в анамнезе на фоне их приема; информированное согласие пациента.

Таблица 1

Характеристика обследованных больных_

Клиническая характеристика Данные

Число наблюдений (кол-во человек) Мужчины Женщины 92 72 20

Средний возраст (лет) 52,0±5,06

Коронарный анамнез (лет) 5,8±3,2

Стенокардия Н-Ш ФК 47

Стенокардия Н-Ш ФК на фоне постинфарктного кардиосклероза 45

Курение (кол-во человек) 76

Сопутствующая артериальная гипертензия I ст. 15

ХСНI (I ФК) 92

Индекс массы тела 30,0 - 34,9 кг/м'1 (ожирение I ст) Индекс массы тела 35,0 - 39,9 кг/м2 (ожирение II ст ) 20 15

Мощность нагрузки при тредмил-тесте (кол-во чел.) а. 2,0-3,9 МЕТ 54

б. 4,0-6,9 МЕТ 38

ЧСС у больных стенокардией II-III ФК ЧСС у больных стенокардией 1I-III ФК на фоне постинфарктного 76,2±3,5 86,3±4,3

кардиосклероза

Общий холестерин 6,8±2,7 ммоль/л

Триглицериды 1,9±1,8 ммоль/л

Критерии исключения из исследования: артериальная гипертония более I степени; хроническая сердечная недостаточность более I ст. (I ФК по ЫУ-НА); нарушения сердечного ритма и проводимости; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; ЧСС в покое до лечения < 60 ударов в минуту; гиперчувствительность к кораксану или к какому-либо из входящих в состав дополнительных компонентов; почечная и печеночная недостаточность; перенесенные острые нарушения мозгового кровообращения; нарушения функции щитовидной железы.

Обследованные больные были рандомизированы на 2 группы:

I - включала больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения Н-Ш ФК;

II - была представлена больными ИБС: стабильной стенокардией напряжения Н-Ш ФК (ССН П-Ш ФК) с постинфарктным кардиосклерозом (давность инфаркта миокарда 6 месяцев и более).

Критерием рандомизации служило наличие или отсутствие инфаркта миокарда в анамнезе. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Исследование популяции (147 человек)

J. L

Подготовительный период (2 недели)

хг

Больные ИБС: стабильной стенокардией напряжения Н-Ш ФК (п=92)

ZT

ZT

Контрольная группа (здоровые липа) (п=30)

Контроль исходного состояния

Ж!

Коэтроль исходного состояния

Рандомизация

Больные ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК (п=* 47)

ХГ

Больные ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, постинфарктный кардиосклероз (п=45)

Лечение кораксаном

ZT

Кошроль состояния через 1 месяц лечения кораксаном

Контроль состояния через 2 месяца лечения кораксаном

Рис. 1. Дизайн исследования.

В течение 2-х недель до проведения исследований терапия больных была представлена ограничением физической нагрузки, гипохолестеринемической диетой, приемом нитроглицерина по требованию, аспирина 75 мг/сутки, симва-статина 20 мг/сутки.

После определения исходных параметров терапия больных была дополнена кораксаном в дозе 5 мг 2 раза в день с постепенным увеличением разовой дозы до 7,5 мг. Обоснованием дозового режима и показаний к назначению ко-раксана явились результаты исследований АЛЬТЕРНАТИВА (2007) и BEAUTIFUL (2008). Прием других классов антиангинальных препаратов, кроме нитроглицерина сублингвально, исключался.

На фоне проводимого лечения выявлены следующие побочные эффекты: головные боли (2 пациента), диспепсия (1 пациент).

Оценка качества проводимой терапии осуществлялась на основании анализа динамики клинической симптоматики (регресс болевого синдрома, уменьшение потребности в нитроглицерине по клиническому дневнику пациентов, изменении толерантности к физической нагрузке при тредмил-тесте). Показатели эндотелиальной функции, вегетативной регуляции сердечного ритма, параметры жесткости сосудистой стенки определялись трижды: до лечения, через 1 месяц и 2 месяца приема кораксана. Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

Методика исследования вариабельности сердечного ритма. Исследование параметров ВСР проводилось с использованием аппаратно-программного комплекса «Рео-Спектр» программ^ «Полиспектр» по 5 минутным отрезкам. Для оценки ВСР использовались временные (SDNN, RMSSD, pNN 50, CV) и спектральные (TP, HF, LF, VLF, HF (n.u.), LF (n.u.), LF/HF ) параметры. Интерпретация результатов временного и спектрального анализа основывалась на рекомендациях Европейского общества кардиологов и Северо-Американского общества по кардиостимуляции и электрофизиологии (ESC /NASPE, 1996).

Оценка толерантности больных к физическим нагрузкам. Динамика толерантности к физической нагрузке оценивалась с помощью тредмил-теста (по протоколу R. Bruce) до начала терапии кораксаном и через 1 и 2 месяца после лечения. Исследование проводилось на аппарате «WOODWAY» (Германия).

Методика определения ригидно-эластических показателей сосудистой стенки. Исследование параметров состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» г. Новосибирск и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

1. РТТ (Puise Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.

2. СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны вычислялась по формуле:

U + HASc+AA + UlAR)

СРПВ = л■■ "-—--,

' РТТ

где 1ао - расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографичерки; lcp(ASc+AA+l/3 А0) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий (Кованов В .В. и соавт., 1974),

3. (dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт. ct./cçk.). Этот показатель косвенно отражает нагрузку на стенки сосудов во время прохождения пульсовой волны,

4. ASI - индекс ригидности стенки артерий.

5. А1х - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением:

А1х= (В-А/ Рп) х 100%, где А и В - амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих; Рп - пульсовое давление.

6. Ssys - систолический индекс площади (%).

Методика определения эндотелнйзавненмой дилзтации плечевой артерии. Ультразвуковое исследование плечевой артерии на фоне теста реактивной гиперемии и пробы с сублингвальным приемом нитроглицерина проводилось по методике О.В. Ивановой с соавторами (1998). Для получения изображения плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата «LOGIQ 5 Expert» ,(США). Исследование проводилось в трипл^ксном режиме.

Определяли параметры: диаметр плечевой артерии d (мм) (исходный - d0, при компрессии - di.npH реактивной гиперемии - d2i при приеме нитроглицерина - d3); скорость кровотока в плечевой артерии V (см/сек) (исходную - V0, при реактивной гиперемии-У2.). Производили расчет показателей: степень изменения диаметра плечевой артерии Ad (%) (при KOMnpeccHH-Ad01=(d0-d1) xlOO/d0, при реактивной гиперемии-Ad02=(d0-d2)xlOO/do, при приеме нитроглицерина -Ad03=(do-d3)x100/do); степень изменения скорости кровотока в плечевой артерии

-ДУ(%)-(при-реактивной-гиперемии-АУ0^=(У0-\'2)><100/У0)гнапряжение-сдвига-

на эндотелий т (дин/см2): исходное - r0=47jVodo, при реактивной гиперемии -т2=4r/V2d2, где г/=0,05 Пз (вязкость крови); чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (усл.ед.) K=((do-d2)/d0)/((T0-T2)/ т0).

Методы лабораторных исследований. Определение уровня эндотели-на-1 в образцах проводили с помощью оригинального набора для радиоиммунного анализа фирмы Amersham (США).

Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определяли по методу Hladovec J. (1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозин-дифосфата (АДФ) и подсчетом клеток эндотелия в камере Горяева.

Примечание: лабораторные исследования выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика, за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием стандартного пакета прикладных программ Microsoft Exel и Statistica 5,0 for Windows XP. Параметры распределения анализируемых признаков указывались в виде: среднее значение ± стандартное отклонение (X±cr), п - численность группы. За статистическую достоверность различий принимали р < 0,05. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели вегетативной регуляции сердечного ритма у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Проведенное исследование показало наличие исходно достоверно более высокой частоты сердечных сокращений у больных ИБС по сравнению с группой контроля (табл. 2). В контрольной группе ЧСС составляла 70,1±1,3 ударов в мин., у больных ССН II-III ФК в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом - 86,3±4,3 ударов в минуту и без инфаркта миокарда в анамнезе - 76,2±3,5 ударов в минуту. У больных ИБС: ССН II-III ФК отмечалось достоверное снижение показателей кратковременной вариабельности сердечного ритма (RMSSD, pNN50), обусловленных в основном влиянием парасимпатического отдела вегетативной нервной

системы. У больных этой группы установлено также уменьшение в 2,5 раза величины SDNN, отражающей долговременную вариабельность сердечного ритма и зависящей от вагальной и симпатической активности.

У больных ССН II-III ФК с постинфарктным кардиосклерозом установлены достоверно более низкие значения параметров, характеризующих кратковременную и долговременную вариабельность сердечного ритма в сравнении с таковыми у больных ССН II-III ФК без инфаркта миокарда в анамнезе. Показатель SDNN был в 1,6 раза ниже, чем у больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе и в 4 раза ниже значения контрольной группы.

Таблица 2

Временные показатели вегетативного статуса у больных ИБС:

стабильной стенокардией напряжения II-III ФК

Временные показатели Группы обследованных больных

Контрольная группа (п=30) ИБС: стабильная стенокардия напряжения И-Ш ФК (п=47) ИБС: стабильная стенокардия напряжения II-IH ФК, постинфарктный кардиосклероз 0v=45)

1 2 3

ЧСС, уд. в мин. 70,1±1,3 76,2±3,5*1J 86,3±4,3*'"г

R-R min, мс 786,1±12,6 765,1±15,4 745,0±27,7

R-R max, мс 1147,3*87,2 1121,1±112,4 806,0±66,1*'

RRNN, мс 609,1±37,4 765,5±36,1 898,8*38,3»'

SDNN, мс 80,5±8,2 34,1±3,9*м 20,8±2,4*'"i

RMSSD, мс 28,2±2,7 14,7±1,7*' 10,Ш,»**'"1

pNN 50, % 20,4±0,6 2,7±0,1**' 1,0±0,09**'

CV, % 4,1±0,5 3,7±0,7 2,9±0,1

Примечание: Здесь и во всех последующих таблицах и рисунках звездочкой * - отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), **- р<0,01, *** - р<0,001. Цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Отмечено снижение RMSSD на 38% у больных ССН И-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом в сравнении со здоровыми лицами. У больных с инфарктом миокарда в анамнезе также определялось значимое уменьшение pNN 50 (1,0±0,09). Полученные данные свидетельствуют о том, что наличие постинфарктного кардиосклероза сопровождается более выраженными нарушениями вариабельности сердечного ритма в сравнении с показателями больных стабильной стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе.

Характеристика спектральных параметров ВСР в группах обследованных представлена в таблице 3. Выявлено снижение низкочастотного показателя LF (имеющего смешанное происхождение - симпатическое и парасимпатическое) во всех группах обследованных больных без достоверной разницы между ними. При анализе соотношения мощности волн различной частоты в спектре ВСР установлено, что у больных ССН II-III ФК при наличии инфаркта миокарда в

анамнезе отмечается снижение мощности волн высокой частоты (HF) с преобладанием волн очень низкой частоты (VLF).

Данные изменения, по мнению Баевского P.M. и соавт. (2001 г.), свидетельствуют о включении в управление кровообращением более высоких уровней регуляции центральной нервной системы - централизации механизмов регуляции и напряжения адаптационных механизмов. У больных I группы отмечено-достоверное повышение симпатовагального-индекса (LF/HF) в-1,9 раза,.у_

пациентов II группы - в 2 раза по сравнению с контрольной группой.

Таблица 3

Спектральные параметры вегетативного статуса у больных ИБС:

стабильной стенокардией напряжения II-III ФК

Группы обследованных больных

ИБС: стабильная стено-

Спектральные показатели Контрольная группа (п=30) ИБС: стабильная стенокардия напряжения II-III ФК (п=47) кардия напряжения II-III ФК, постиифарктный кардиосклероз (п=45)

1 2 3

TP, мс3 2343*96,5 1522,7±45,4*' б84,8±51,5*1'1

VLF, мс2 645±66,1 675,5±86,8 421,6±64,7*'"1

LF, мс3 975±79,3 580,5±65,9*' 123,7±13,6**м

HF, мс1 699±56,5 347,6±31,9*',J 89,3±25,9*w

LF n.u. 39,1±1,3 54,3±1,4*' 57,3±2,7*'

HF, n.u. 60,9±3,1 45,7±1,4*' 42,7±1,7*'

LF/HF 0,64±0,05 1,2±0,2*' 1,34*0,6*'

Примечание: * - достоверность различий между группами (р<0,05); ** - при р<0,01

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная прямая корреляционная связь между ЧСС и величиной симпатовагального индекса (г=0,55, р < 0,05); обратная корреляционная связь определена между ЧСС и временными показателями, отражающими кратковременную вариабельность сердечного ритма: RMSSD (г = -0,48, при р < 0,05) и pNN 50 (г=-0,54, при р <0,05).

Результаты анализа исходного состояния ВСР показали, что ни у одного из обследованных больных параметры вариабельности сердечного ритма не имели значений, определяемых рекомендациями Европейского общества кардиологов как нормальные. Регуляция ритма осуществлялась преимущественно на гуморально-метаболическом уровне, установлено снижение активности парасимпатического отдела вегетативной регуляции.

Оценка показателей эндотелиальной функции у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Согласно полученным данным, исходный диаметр плечевой артерии был достоверно ниже у больных ИБС: ССН II-III ФК (4,0±0,1 мм) по сравнению с группой контроля (4,3±0,1 мм). Относительное расширение плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных I группы было достоверно ниже - на 65,6% (4,3±0,5%), у пациентов II группы - на 86,4% (1,7±0,3%), в сравнении с контрольной группой (12,5±2,3%). При реактивной гиперемии в группе больных

ИБС: ССН II-III ФК в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом выявлено менее значительное изменение скорости кровотока {на 9%), по сравнению с больными ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе, средний уровень дилатации, вызванной потоком у больных этой группы, был в 6 раз ниже в сравнении с контролем.

У всех обследованных больных ИБС: ССН II-III ФК имело место снижение вазодилататорного ответа (ЭЗВД) менее 10%, причем у 14 больных (15,2%) наблюдалась вазоконстрикторная реакция, что свидетельствует о наличии со-судодвигательной дисфункции. В группе больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе сохраненная вазодилататорная реакция плечевой артерии имела место у 5 больных (10,6%).

Определено уменьшение коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (К), достигающее критериев достоверности, у больных ИБС: ССН II-III ФК (в 3,4 раза), у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе - в 4 раза в сравнении со здоровыми лицами.

Состояние эндотелиальной функции сосудистого русла оценивали также по содержанию эндотелина-1 и ЦЭК в сыворотке крови. Отмечено повышение концентрации эндотелина-1 у больных ИБС: ССН II-III ФК по сравнению с контрольной группой (рис. 2). Более высокий уровень эндотелина-1 крови (21,56±0,17 нг/л) зарегистрирован у пациентов стабильной стенокардией на фоне постинфарктного кардиосклероза, превышавший в 2,9 раза контрольные значения. У больных ИБС: ССН II-III ФК установлено достоверное повышение содержания ЦЭК (в 1,87 раза) в сравнении с контролем, при наличии постинфарктного кардиосклероза их уровень был выше в 2,8 раза.

ЭТ-1, нг/л ЦЭК, клеток/100 мкл

12 3 12 3

О Группа контроля Ш ИБС: ССН П-1П ФК □ ИБС: ССН П-Ш ФК+ПИКС

Рис. 2. Содержание эндотелина-1, ЦЭК в сыворотке крови больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК.

Полученные данные свидетельствуют о наличии эндотелиальной дисфункции у обследованных больных, более выраженной у пациентов ССН И-Ш ФК в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом.

Установлена прямая корреляционная связь между уровнем эндотелина-1 и ЦЭК в сыворотке крови больных ИБС (г=0,74, р<0,01) и обратная связь между уровнем ЭТ-1 и величиной ЭЗВД (г=-0,77, р<0,01). Определение взаимосвязи межцу_показателями_эндотелиальнойфункции-и-вегетативной-регуляции-сер-дечного ритма выявило прямую корреляционную связь между ЭЗВД и спектральным показателем HF (г=0,66, р<0,05), временными показателями SDNN (г=0,67, р<0,05) и RMSSD (г=0,57, р<0,05); симпатовагальным индексом (LF/HF) и уровнем эндотелина-1 в сыворотке крови (г=0,55 при р<0,05). Обратная корреляционная связь установлена между общей мощностью спектра TP и напряжением сдвига на эндотелий при реактивной гиперемии (т 1) (г= -0,79, р<0,05), что косвенно подтверждает значимость нарушений ВСР в формировании эндотелиальной дисфункции при ИБС.

Показатели ригидности сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. При оценке упруго-эластических свойств сосудистой стенки у обследованных больных отмечено достоверное снижение времени распространения пульсовой волны (PTT) на 25% у больных 1-й группы, и - на 38% у больных 2-й группы, в сравнении с контролем (165,2 ±1,8 мс) (табл. 4). Максимальная скорость нарастания артериального давления (dPdt)mlx, косвенно отражающая нагрузку на стенки сосудов во время прохождения пульсовой волны, была снижена в 1,7 раза (р<0,01) у больных ИБС: ССН II-III ФК без инфаркта миокарда в анамнезе, и в 1,87 раза - у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом, по сравнению с группой контроля.

Таблица 4

Показатели эластичности сосудистой стенки у больных ИБС:

стабильной стенокардией напряжения II-III ФК

Показатель Группы обследованных больных

Группа контроля (п=30) ИБС: стабильная стенокардия напряжения II-III ФК (п=47) ИБС: стабильная стенокардия напряжения И-Ш ФК, постин-фаркгный кардиосклероз (п=45)

I II

1 2 3

РТТ (мс) 165,2 ±1,8 123,9±1,6"' 102,7±1,6**'"1

(dPdt)™x (мм рт ст./с) 1204,7 ±11,5 701,8 ±1,9**' 645,8±1,9**''2

ASI 37,1 ±1,7 46,4±1,8*1 54,2±1,7*1,г

Alx (%) -30,7 ±2,1 -9,2±0,8*' -7,3±0,6*1,г

Ssys (%) 53,5 ±1,6 63,8±1,6*' 67,9±1,4»'

. Индекс ригидности (ASI) у больных I группы и II группы на 25% и 46% соответственно превышал контрольные значения. Индекс аугментации (прироста) (А1х) увеличился у больных ССН II-III ФК в 3 раза по сравнению с контрольными показателями (-9,2±0,8% и -30,7±2,1%, соответственно). В группе больных с инфарктом миокарда в анамнезе данный показатель был в 4 раза выше по сравнению с группой контроля. Выявленные изменения свидетельст-

вуют о снижении упруго-эластических свойств сосудов у больных ССН II-III ФК, достоверно более выраженные нарушения определены у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Установлено повышение на 19%, по сравнению с контрольными показателями, систолического индекса площади (Ssys) у больных I группы и на 27% -у больных II группы.

Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки, выявило следующие данные: СРПВ у больных с постинфарктным кардиосклерозом составила 187,4±1,2 см/с, что на 36% превышало уровень контрольной группы (137,8±1,3 см/с) и на 20% - показатель в группе больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе (156,8±1,1 см/с, р<0,01). Таким образом, установлено наличие большей жесткости сосудистой стенки у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом. Представляло интерес изучение взаимосвязи между параметрами ВСР и показателями жесткости сосудистой стенки. Определена достоверная обратная корреляционная зависимость между временными параметрами ВСР (SDNN, RMSSD) и СРПВ (г= -0,77; г= -0,68 соответственно, при р<0,05), между СРПВ и общей мощностью спектра (г= -0,81, р< 0,01). Обратная зависимость установлена между индексом аугментации и SDNN (г= -0,63, р<0,05). Оценка взаимосвязей между показателями вазорегулирующей функции эндотелия и скоростью распространения пульсовой волны показала следующие результаты: прямая корреляционная связь выявлена между индексом аугментации (А1х) и напряжением сдвига на эндотелий при реактивной гиперемии (ti) г=0,49 (р< 0,05), обратная корреляционная связь установлена между СРПВ и ЭЗВД (г— -0,81, р< 0,01), между ЭНЗВД и ASI (г= -0,49, р<0,05).

Полученные данные косвенно подтверждают значимость нарушений ВСР в формировании эндотелиальной дисфункции и снижении упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных ИБС.

Динамика клинической симптоматики и показателей вегетативной регуляции сердечного ритма у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения кораксаном. Результаты исследований показали, что на фоне терапии кораксаном у всех обследованных больных была достигнута положительная клиническая динамика, что проявлялось улучшением самочувствия, уменьшением количества приступов стенокардии и числа принятых таблеток нитроглицерина за сутки. Следует отметить, что более выраженные изменения толерантности к физическим нагрузкам отмечены в группе больных с постинфарктным кардиосклерозом.

У больных стабильной стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе определено уменьшение количества приступов стенокардии уже после первого месяца лечения (с 6,2±2,75 до 2,6 ± 0,6 в сутки), достигая ко второму месяцу -0,93±0,4 в сутки (р<0,05). В группе больных с постинфарктным кардиосклерозом количество приступов стенокардии в сутки снизилось в 2 раза после 30 дней терапии кораксаном (с 9,4±2,4 до 4,7 ± 1,2 в сутки), после 2 месяцев его приема - на 91,5% (до 0,8±0,05 в сутки, р<0,05).

Установлено достоверное снижение потребности в нитроглицерине после 2-х месяцев лечения кораксаном (с 7,1±3,1 табл./сутки до 1,1±0,9 табл./сутки) у больных без инфаркта миокарда в анамнезе, у больньк ССН II-III ФК с постинфарктным кардиосклерозом - с 10,2±1,2 табл./сутки до 0,9±Ö,1 табл./сутки.

Выявленная в ходе терапии субъективная антиангинальная эффективность кораксана подтверждалась и объективными количественными показателями -тредмил-теста.-На фонелечения-у-5-больных_ИБС_в.сочетании с_постин-фарктным кардиосклерозом уровень переносимой нагрузки увеличился до 7,0 и более МЕТ ко второму месяцу лечения; после меряца приема кораксана на 37,5% (р<0,05) уменьшилось количество больных, выполняющих физическую нагрузку, соответствующую III ФК стенокардии (с 22 до 16 человек), и на - 64% после 2-х месяцев лечения.

В группе больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе высокая толерантность к физической нагрузке после 1 месяца лечения отмечена у 2 пациентов, через 2 месяца - у 7 больных. В этой группе больных возросло количество пациентов, выполнивших нагрузку в объеме 4,0-6,9 МЕТ (после 1 месяца на 15%, после 2-х месяцев - на 27%), что нашло отражение в уменьшении функционального класса стенокардии.

Анализ показателей вегетативного статуса после лечения кораксаном выявил следующие результаты: после 4-х недель терапии кораксаном у больных ИБС: ССН II-III ФК было установлено статистически значимое снижение ЧСС до 60,1±6,4 ударов в 1 мин., после 8 недель - до 58,1±3,1 ударов в 1 мин. В группе больных с постинфарктным кардиосклерозом порле 1 месяца терапии частота сердечных сокращений снизилась с 84,3±5,5 до 61,9±4,4 ударов в 1 мин., в то время как через 2 месяца приема препарата данный показатель составил 57,8±2,9 ударов в 1 мин. После первых 4-х недель терапии кораксаном в обеих группах больных выявлено достоверное увеличение показателя долговременной ВСР - SDNN. У больных I группы данный показатель приближался к значениям контрольной группы (39,8±8,3- мс), у больных II группы достигнуто его повышение на 67%. Через 2 месяца приема кораксана значение SPNN повысилось на 33,4%, у пациентов II группы - на 94,8% по сравнению с исходной величиной.

У больных стабильной ССН II-III ФК на фоне постинфарктного кардиосклероза после месяца терапии величина показателя среднеквадратичного различия между продолжительностью последовательных синусовых интервалов R-R (RMSSD) повысилась более чем в 2,3 раза, после 2-х месяцев лечения - в 2,6 раза, что свидетельствует о повышении вегетативной активности. У больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе данный показатель увеличился в 1,86 раз к концу 2-го месяца лечения. Величина pNN 50 возросла в обеих группах больных в сравнении с исходными значениями, более выраженное повышение (в 8 раз) отмечено через 2 месяца лечения у больных с постинфарктным кардиосклерозом, что можно расценить, как процесс восстановления механизмов нейронального контроля. При анализе спектральных характеристик на фоне лечения кораксаном у пациентов I группы выявлено достовернре повыщение общей мощности спектра (TP) на 17,5% после 1 месяца терапии, после 2-х ме-

сяцев лечения - на 31%. У пациентов И группы данный показатель увеличился в 1,5 и в 1,7 раза, соответственно, через 1 месяц и 2 месяца лечения, за счет изменения, в большей степени, высокочастотной его составляющей. После 1 месяца приема кораксана отмечено увеличение показателя HF в 2 раза у больных стабильной стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе (с 347,б±31,9 мс2 до 673,5±27,3 мс2), у больных с постинфарктным кардиосклерозом - в 4 раза (с 89,3±5,9 мс2 до 409,6±27,7 мс2). После 2-х месяцев терапии кораксаном отмечено дальнейшее повышение величины HF на 24% у пациентов I группы и на 65,7% - у пациентов II группы, что свидетельствует о повышении активности парасимпатического отдела, более значимом при продолжительности приема кораксана в течение 2-х месяцев. У больных ИБС: ССН II-III ФК на фоне 4-х недельной терапии кораксаном имело место достоверное снижение мощности колебаний в низкочастотном диапазоне (LF) на 27%, увеличение продолжительности приема препарата до 8 недель приводило к повышению LF на 46%. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом также отмечалось увеличение в 2 раза показателя LF, имеющего смешанное происхождение (симпатическое и парасимпатическое). При этом установлено, что 2-х месячная терапия кораксаном у пациентов II группы вызывает достоверное снижение мощности колебаний в сверхнизкочастотном диапазоне (VLF) на 58%, что свидетельствует о нивелировании признаков гиперсимпатотонии.

Следует отметить увеличение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в обеих группах больных после 1 месяца лечения, более выраженная динамика выявлена у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, проявившаяся достоверным снижением симпатовагального индекса (LF/HF) на 32,9% после 1 месяца лечения, у больных I группы отмечено его уменьшение на 25%. Продление терапии до 2-х месяцев сопровождалось уменьшением симпатовагального индекса еще на 6% у больных ИБС: ССН II-III ФК, и на 22% у больных стабильной стенокардией в сочетании с постинфарктным кардиосклерозом. Полученные результаты свидетельствуют о купировании вегетативного дисбаланса у обследованных больных. Таким образом, на фоне терапии кораксаном достигнуто достоверное повышение значений параметров, характеризующих активность вагусной эфферентной импульсации, при снижении параметров, отражающих активность симпатической системы. Более выраженная динамика показателей вегетативной регуляции сердечного ритма на фоне терапии кораксаном выявлена в группе больных с постинфарктным кардиосклерозом.

Эффективность коррекции эндотелиальной функции кораксаном у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Анализ результатов тестов сосудодвигательной активности плечевой артерии установил, что у больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе отмечено достоверное увеличение прироста скоростей потока в плечевой артерии уже после 1-го месяца лечения кораксаном, а у больных с постинфарктным кардиосклерозом -только к концу 2-го месяца терапии. Отмечено также достоверное увеличение ЭЗВД (в 1,7 раза) у пациентов ИБС: ССН II-III ФК после 1 месяца лечения и - в 2 раза после 2-х месяцев терапии.

У больных с инфарктом миокарда в анамнезе после 30 дней лечения отмечалась лишь тенденция к увеличению данного показателя, и только после 60 дней терапии выявлено достоверное увеличение ЭЗВД (в 2,2 раза) по сравнению с показателем до лечения (1,7±0,3 и 3,8±0,2, соответственно). Выявленная динамика свидетельствует об улучшении вазорегулирующей функции эндотелия на фоне терапии кораксаном. Значимое повышение величины ЭНЗВД, достигшее критериев достоверности, установлено после 2-х месяцев лечения у "больных I1TII групп"(соответственно на 25,6% и 18,6%). После 1 месяца приема кораксана отмечено достоверное снижение напряжения сдвига на эндотелий на 23% у больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе, после 2-х месяцев -на 37,3% (до 499,3±20,3 дин/см2). У больных с сочетанием ССН II-III ФК и постинфарктного кардиосклероза значимая положительная динамика отмечалась только после 2-х месяцев лечения, что характеризовалось уменьшением данного показателя на 16,2%. Анализ результатов влияния кораксана на показатель чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (К) показал его увеличение после 2-х месяцев лечения у больных ССН И-Ш ФК - в 2,4 раза, при постинфарктном кардиосклерозе - в 2,25 раза.

Изучение влияния кораксана на содержание эндотелина-1 и ЦЭК, повышение уровня которых служит маркером развития эндотелиальной дисфункции, показало достоверное снижение содержания ЭТ-1 у больных ИБС: ССН II-III ФК без инфаркта миокарда в анамнезе на 30% после 1 месяца лечения и на 42% после 2-х месяцев терапии. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом только после 2-х месяцев лечения определено достоверное снижение уровня ЭТ-1 на 34,6%. Определено также значимое уменьшение содержания ЦЭК у больных I группы уже после 1-го месяца лечения (на 29%), продолжение терапии до 2-х месяцев привело к дальнейшему уменьшению эндотелиоцитемии (на 36,2%). Во II группе больных установлено статистически значимое снижение (на 31%) данного показателя после 2-х месяцев лечения.

Полученные данные свидетельствуют об улучшении функционального состояния эндотелия сосудов у больных ИБС: ССН II-III ФК на фоне приема кораксана, при этом более существенная положительная динамика достигается при большей продолжительности терапии кораксаном.

Динамика упруго-эластических свойств сосудистой стенки на фоне лечения кораксаном у больных ИБС. На фоне лечения кораксаном отмечена статистически значимая динамика показателя РТТ. Установлено увеличение РТТ на 7% в 1-й группе обследуемых больных уже после 1 месяца лечения и на 12% (р<0,01) после 2-х месяцев его приема. У больных II группы повышение РТТ на 15% (р<0,05) было выявлено только после 2-х месяцев лечения. Существенное снижение индекса ригидности (ASI) установлено у всех больных ИБС только после 2-х месяцев лечения, у пациентов без инфаркта миокарда в анамнезе - на 16%, у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом - на 22%. Индекс аугментации (А1х) уменьшился в 1,7 раза у больных I группы после 30 дней лечения, и в 2 раза после 60 дней терапии. Во II группе больных достоверное уменьшение данного показателя установлено только после 2-х месяцев лечения (в 1,7 раза). После 1-го месяца лечения имело место достоверное сниже-

ние СРПВ в обеих группах обследованных больных (рис. 3). У больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе этот показатель снизился на 7%, у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом - на 5,7%. После 2-х месяцев приема ко-раксана СРПВ снизилась на 10% у больных I группы, и на 11% у пациентов II группы по сравнению с исходными значениями.

СРПВ 250 -

1 2 3 4 5 6 7

Контроль ИБС: CCH II-III ФК ИБС: CCH II-III ФК»ПИКС

□ Контроль ШДо лечения □ Через 1 месяц лечения В Через 2 месяца лечения

Рис. 3. Динамика СРПВ у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Результаты проведенных исследований показали достоверное снижение СРПВ после 1 месяца лечения кораксаном. При увеличении продолжительности его приема (до 2-х месяцев) отмечалось дальнейшее нарастание корригирующего влияния препарата на показатели эластичности и жесткости сосудов, что свидетельствует о целесообразности приема препарата в течение более продолжительного времени для достижения большей эффективности влияния на упруго-эластические свойства сосудистой стенки.

Выводы

1. У больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, наряду с эндотелиальной дисфункцией, установлено снижение упруго-эластических свойств (уменьшение РТТ, увеличение AIx, ASI) и повышение жесткости (увеличение СРПВ) сосудистой стенки, большие изменения данных параметров определены у больных с наличием инфаркта миокарда в анамнезе.

2. У больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК нарушения эндотелиальной функции сосудов, упруго-эластических свойств сосудистой стенки и повышение ее жесткости прогрессируют с углублением вегетативной дисрегуляции ритма сердца.

3. Терапия кораксаном оказывает корригирующее влияние на нарушения вариабельности ритма сердца у больных с ИБС: стабильной стенокардией на-

пряжения II-III ФК, достоверно более значимая динамика параметров вегетативного статуса отмечена в группе больных с постинфарктным кардиосклерозом.

4. На фоне приема кораксана у всех обследованных больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК достигнута коррекция эндотелиапьной дисфункции, характеризовавшаяся увеличением ЭЗВД, снижением уровня эндоте-лина-I, ЦЭК, в группе больных с постинфарктным кардиосклерозом достовер--ные-изменения-исследуемых-показателей-были-менее-выражены-и-определялись только после 2-х месяцев лечения.

5. Использование в лечении больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК кораксана способствует снижению жесткости сосудистой стенки, что проявляется уменьшением скорости распространения пульсовой волны и повышением эластичности сосудистой стенки (снижение индекса аугментации), более выраженная динамика данных параметров определена у пациентов без инфаркта миокарда в анамнезе.

Практические рекомендации

1. Рекомендовано для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений и эффективности проводимой терапии у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК включать исследование параметров жесткости сосудистой стенки, эндотелиальной функции и вариабельности сердечного ритма.

2. Больным стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне постинфарктного кардиосклероза, с непереносимостью /3-блокаторов, или наличием противопоказаний к их применению для коррекции эндотелиальной дисфункции, снижения жесткости и повышения эластичности сосудистой стенки обосновано назначение If ингибитора кораксана в дозе 5,0 ±2,5 мг 2 раза в сутки в течение не менее 2-х месяцев.

3. Для прогнозирования эффективности влияния кораксана на показатели вариабельности ритма сердца, эндотелиальной функции и упруго-эластические характеристики сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК рекомендован прием его в дозе 5,0±2,5 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сравнительная оценка влияния /3-блокаторов на показатели вегетативной регуляции сердечного ритма у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, JI.A. Князева и др. // Естествознание и гуманизм: сб. науч. тр. «Современный мир, природа и человек». -Томск, 2007. - Т. 4, № 2. - С. 73-74.

2. Взаимосвязь вариабельности ритма сердца и состояния сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения кораксаном / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Л.А. Князева, Л.И. Князева // Материалы 10-го Юбилейного науч.-образоват. форума «Кардиология 2008» (г. Москва, 2008). - М„ 2008. - С. 81-82.

3. Провоспалительная цитокинемия и упруго-эластические свойства сосудов у больных ИБС / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, JI.A. Князева и др. // Рос. аллергологии. журн. - 2008. - № 1, прилож. 1. - С. 233-234.

4. Москалюк, М.И. Влияние терапии кораксаном на вариабельность ритма сердца и вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / М.И. Москалюк, A.B. Прасолов, И.С. Ва-лицкий // Сб. тр. П-й Между нар. науч. конф. молодых ученых-медиков. -Курск, 2008. - Т. 2. - С. 112-113.

5. Москалюк, М.И. Оценка показателей вегетативной регуляции сердечного рнтма у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ / М.И. Москалюк, A.B. Прасолов, P.E. Киревнина // Сб. тр. И-й Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - Т. 2. - С. 113-117.

6. Прасолов, A.B. Оценка состояния вариабельности ритма сердца и состояния сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне лечения кораксаном / A.B. Прасолов, М.И. Москалюк, Е.А. Мосолова // Сб. тр. П-й Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - Т. 2. - С. 137-139.

7. Москалюк, М.И. Влияние терапии lf ингибитором кораксаном, на показатели жесткости сосудистой стенкн у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / М.И. Москалюк, A.B. Прасолов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 4, прилож. 2. - С. 39-40.

8. Влияние терапии кораксаном на спектральные показатели вариабельности ритма сердца у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ / М.И. Москалюк, A.B. Прасолов, Л.И. Князева и др. // От научных достижений до внедрения в практику: материалы съезда кардиологов и терапевтов центра России. - Рязань, 2008. -С. 196-199.

9. Показатели упругости сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / М.И. Москалюк, A.B. Прасолов, Л.И. Князева и др. П Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), прилож. 1 (Повышение качества и доступности медицинской помощи: материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (7-9 окт. 2008 г., г. Москва)). - С. 253.

Список сокращений

- вариабельность сердечного ритма

- ишемическая болезнь сердца

- метаболическая единица

- постинфарктный кардиосклероз

- стабильная стенокардия напряжения

- ультразвуковое исследование

- функциональный класс

- хроническая сердечная недостаточность

- частота сердечных сокращений

- эндотелийзависимая вазодилатация

- электрокардиография

- эндотелийнезависимая вазодилатация

ВСР

ИБС

МЕТ

ПИКС

ССН

УЗИ

ФК

хен чсс эзвд

ЭКГ

энзвд

ЭТ-1 - эндотелии-1 СУ - коэффициент вариации

(I - диаметр плечевой артерии

НР - мощность высокочастотных колебаний

НР п.и. - мощность высокочастотных колебаний, выраженная в нормализованных единицах

К - коэффициент чувствительности эндотелия плечевой артерии к

напряжению сдвига О7 - мощность низкочастотных колебаний

ЬР/НР - симпато-вагальный индекс

ЬР п.и. - мощность низкочастотных колебаний, выраженная в нормализованных единицах

р^ 50 - доля соседних Я-Я интервалов, различающихся более чем на 50 мс НМввО - среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних Я-И. интервалов среди выбранных для анализа 801414 - стандартное отклонение длительности выбранных для анализа

И-Я интервалов ТР - общая мощность спектра

V - скорость кровотока в плечевой артерии

УЬР - мощность сверхнизкочастотных колебаний т - напряжение сдвига кровотока на эндотелий плечевой артерии

Лицензия J1P № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 10.10.2008 г. Подписано в печать 14.10.2008 г. Формат 30x42'/g Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 50А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

В России почти 10 миллионов трудоспособного населения страдают ишемической болезнью сердца, более трети из них имеют стабильную стенокардию. До возникновения инфаркта миокарда стенокардия напряжения наблюдается у 20% пациентов, после перенесенного инфаркта миокарда - у 50% больных [64]. Поэтому своевременная диагностика и эффективное лечение больных стабильной стенокардией, направленные на снижение риска развития инфаркта миокарда и увеличение продолжительности жизни являются важной медико-социальной задачей.

Наиболее частой причиной смертности у больных ишемической болезнью сердца являются желудочковые тахиаритмии, которые развиваются при тяжелом органическом поражении сердца, коронарного русла, в том числе и при наличии инфаркта миокарда в анамнезе. Имеется большое количество клинических и экспериментальных подтверждений того, что автономная нервная система играет важную роль в запуске и поддержании злокачественных аритмий. Все это определяет большой интерес к клиническим исследованиям автономной регуляции сердца при кардиальной патологии. Считается, что снижение показателей вариабельности сердечного ритма свидетельствует о нарушении вегетативного контроля сердечной деятельности и неблагоприятно для прогноза [4, 10, 151].

Известно, что одно из центральных мест в прогрессировании ишемической болезни сердца занимает активация нейрогуморальных систем -ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатоадреналовой системы, стимулирующих развитие вазоконстрикторных реакций. Кроме того, повышение их активности приводит к увеличению уровня циркулирующих катехоламинов крови, потенцирует увеличение частоты сердечного ритма. В ряде исследований показано, что при повышенной частоте сердечных сокращений значительно увеличивается кардиоваскулярная смертность. В новых рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний повышенная частота сердечных сокращений указывается как новый фактор риска, требующий коррекции [47]. В настоящее время появились данные о том, что при тахикардии может нарушаться эндотелиальная функция коронарных артерий, увеличивается проницаемость сосудистой стенки, приводя к ускоренному развитию атеросклероза. Доказано, что частота сердечных сокращений является одним из наиболее важных параметров, определяющих потребность миокарда в кислороде и, соответственно, урежение ритма способствует предупреждению развития приступов стенокардии [108, 182, 242, 251]. Исследования последних лет свидетельствуют о тесной взаимосвязи между частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений и показателями жесткости магистральных сосудов у больных кардиальной патологией [26]. Прогностическая ценность оценки эластических свойств артерий, вегетативной регуляции сердечного ритма заключается не только в определении индивидуального прогноза пациентов, но и дает новые цели для терапевтического вмешательства.

Известно, что при лечении больных ИБС возникают две новые ключевые задачи: профилактика возникновения инфаркта миокарда и предупреждение приступов стенокардии [6]. Профилактическое направление осуществляется путем модификации факторов риска, использования фармакологических средств и коронарной хирургии. Из лекарственных препаратов наиболее эффективными считаются антитромботические средства, бета-адреноблокаторы и липидснижающие средства. Однако у ряда больных назначение бета-адреноблокаторов вызывает целый спектр побочных эффектов: артериальную гипотонию, ухудшение течения сахарного диабета, перемежающейся хромоты, хронической обструктивной болезни легких, нарушения половой функции, а при резком прекращении их приема возникает синдром отмены вплоть до развития инфаркта миокарда [49], что ограничивает возможность их назначения. Поэтому ведется поиск новых групп антиангинальных препаратов, замедляющих частоту сердечного ритма, но не обладающих побочными эффектами, свойственными р-адреноблокаторам.

В связи с чем представляется перспективным изучение активности влияния на вариабельность сердечного ритма, эндотелиальную функцию и жесткость артериальной стенки нового антиангинального препарата кораксана — специфического ингибитора ионных If токов, обладающего свойством снижать частоту сердечных сокращений и не имеющего побочных эффектов, свойственных В-блокаторам.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования Изучение показателей вегетативной регуляции сердечного ритма, функционального состояния эндотелия, упруго-эластических свойств сосудистой стенки и их динамики на фоне терапии кораксаном у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Задачи исследования

1. Изучить параметры эндотелиальной функции сосудистого русла и их взаимосвязь с показателями вариабельности сердечного ритма у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с постинфарктным кардиосклерозом и без инфаркта миокарда в анамнезе.

2. Исследовать параметры жесткости артериальной стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в зависимости от наличия постинфарктного кардиосклероза.

3. Изучить влияние If ингибитора кораксана на показатели вариабельности сердечного ритма у больных с исследуемой патологией.

4. Оценить динамику параметров эндотелиальной функции и жесткости сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в зависимости от наличия постинфарктного кардиосклероза.

Научная новизна

Установлено повышение жесткости сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Определены нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма с нарушением кратковременной и долговременной регуляции. Выявлено преобладание симпатической активности с регуляцией ритма преимущественно на гуморально-метаболическом уровне.

Показано, что у больных стабильной стенокардией напряжения имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением эндотелийзависимой вазодилатации, увеличением содержания в сыворотке крови эндотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов.

Впервые выявлена прямая взаимосвязь между нарушениями вегетативной регуляции сердечной деятельности, эндотелиальной функции и упруго-эластическими свойствами сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Установлено, что терапия кораксаном, наряду с клинической эффективностью, обладает положительным корригирующим влиянием на вегетативную дисфункцию, характеризующимся увеличением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Более выраженная динамика показателей вариабельности сердечного ритма отмечена у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом.

Доказано вазопротективное действие кораксана, что проявлялось достоверным уменьшением уровня эндотелина-1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, увеличением эндотелийзависимой вазодилатациии артерий. Отмечено уменьшение жесткости и повышение упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне терапии кораксаном.

Практическая значимость Проведенные исследования показали патогенетическую роль нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании ригидности сосудистой стенки у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Установлено, что кораксан, наряду с антиангинальной активностью обладает корригирующим влиянием на вариабельность сердечного ритма, эндотелиальную дисфункцию и жесткость сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Наибольшая эффективность коррекции кораксаном эндотелиальной дисфункции и жесткости сосудистой стенки определена у больных стабильной стенокардией напряжения без инфаркта миокарда в анамнезе. Полученные данные обосновывают целесообразность применения кораксана в качестве антиангинальной и вазопротективной терапии у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Внедрение полученных результатов Полученные результаты работы внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологических отделений ГМУ Курской областной клинической больницы, МУЗ ГБ № 1 и МУЗ ГБ СМП г. Курска, терапевтического отделения МУЗ ГБ № 6, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, № 2 Курского государственного медицинского университета. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по кардиологии на кафедре внутренних болезней № 1, 2 Курского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1.У больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК имеет место снижение упруго-эластических свойств и повышение жесткости сосудистой стенки, более значимые при наличии постинфарктного кардиосклероза.

2. Нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма являются одним из механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и повышенной жесткости сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения

II-III ФК.

3. Наиболее выраженная динамика показателей вегетативного статуса на фоне терапии кораксаном отмечается у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК с инфарктом миокарда в анамнезе.

4. If ингибитор - кораксан - обладает достоверно более значимым корригирующим влиянием на жесткость сосудистой стенки, эндотелиальную дисфункцию у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, без инфаркта миокарда в анамнезе.

Апробация работы Основные положения диссертации представлены на итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета (20072008 гг.), 10-м Юбилейном научно-образовательном форуме «Кардиология» (Москва, 2008), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), II Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), Всероссийской конференция с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008» (Москва, 2008), объединенном Российском Национальном Конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2008), 72-73 итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2005-2007 гг.), итоговых межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых (Курск, 2007-2008 гг.), межкафедральной научно-практической конференции кафедр: внутренних болезней № 1, 2, внутренних болезней ФПО, общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета.

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 9 научных работах в центральной (в том числе, 2 - в изданиях, рецензируемых ВАК) и местной печати, содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 262 литературных источника, в том числе 112 отечественных и 150 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 14 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. У больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, наряду с эндотелиальной дисфункцией, установлено снижение упруго-эластических свойств (уменьшение РТТ, увеличение AIx, ASI) и повышение жесткости (увеличение СРПВ) сосудистой стенки, большие изменения данных параметров определены у больных с наличием инфаркта миокарда в анамнезе.

2. У больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК нарушения эндотелиальной функции сосудов, упруго-эластических свойств сосудистой стенки и повышение ее жесткости прогрессируют с углублением вегетативной дисрегуляции ритма сердца.

3. Терапия кораксаном оказывает корригирующее влияние на нарушения вариабельности ритма сердца у больных с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, достоверно более значимая динамика параметров вегетативного статуса отмечена в группе больных с постинфарктным кардиосклерозом.

4. На фоне приема кораксана у всех обследованных больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК достигнута коррекция эндотелиальной дисфункции, характеризовавшаяся увеличением ЭЗВД, снижением уровня эндотелина-1, ЦЭК, в группе больных с постинфарктным кардиосклерозом достоверные изменения исследуемых показателей были менее выражены и определялись только после 2-х месяцев лечения.

5. Использование в лечении больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК кораксана способствует снижению жесткости сосудистой стенки, что проявляется уменьшением скорости распространения пульсовой волны и повышением эластичности сосудистой стенки (снижение индекса аугментации), более выраженная динамика данных параметров определена у пациентов без инфаркта миокарда в анамнезе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений и эффективности проводимой терапии у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК включать исследование параметров жесткости сосудистой стенки, эндотелиальной функции и вариабельности сердечного ритма.

2. Больным стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне постинфарктного кардиосклероза, с непереносимостью (3-блокаторов, или наличием противопоказаний к их применению для коррекции эндотелиальной дисфункции, снижения жесткости и повышения эластичности сосудистой стенки обосновано назначение If ингибитора кораксана в дозе 5,0 ±2,5 мг 2 раза в сутки в течение не менее 2-х месяцев.

3. Для прогнозирования эффективности влияния кораксана на показатели вариабельности ритма сердца, эндотелиальной функции и упруго-эластические характеристики сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК рекомендован прием его в дозе 5,0±2,5 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца.