Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка влияния α1-, β1-, β2-адреноблокады и иммунологической коррекции на структурно-функциональные изменения миокарда, эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной недостаточностью

На^равах рукописи

Караман Наталья Владимировна

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ аг, рг, р2-АДРЕНОБЛОКАДЫ И ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МИОКАРДА, ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14 00 06 - кардиология 14 00 36- аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2008

003170786

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

Научный консультант кандидат медицинских наук

Степачева Татьяна Александровна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор Климов Владимир Васильевич

Ведущая организация Новосибирский государственный медицинский

университет

Защита диссертации состоится « /У ¿¿Г» 2008 года в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 001 036 01 в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634012, г Томск, ул Киевская, 111/а

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан ■> _2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ^ ( Ворожцова И Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечнососудистых заболеваний, распространенность сердечной недостаточности (СН) не только не уменьшается, но и неуклонно растет По данным Ю Н Беленкова, в России общее число пациентов с дисфункцией левого жлудочка (ДФ ЛЖ), включая пациентов с начальными стадиями СН, приближается к 12 миллионам человек В странах Западной Европы клинические симптомы СН выявляются более чем у 20 миллионов человек Прогнозируется, что именно ХСН станет ведущей проблемой кардиологии в ближайшие 50 лет

Лица с ИБС, перенесшие инфаркт миокарда (ИМ), составляют одну из наиболее многочисленных групп высокого риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), желудочковых аритмий, фибрилляции предсердий (ФП) и внезапной смерти СН характеризуется неблагоприятным течением, высокой смертностью и значительными затратами, связанными с госпитализацией и лечением больных

Работами последних лет установлена активная роль клеток иммунной системы в развитии СН Доказано, что ФНО-а, ИЛ-1а и ИЛ-6 обладают кардиодепрессивным действием Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-а связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, а ИЛ-1а - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода

Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными Одним из самых дискутабельных аспектов " цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ "Воспалительная концепция" СН только начинает развиватся и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока не изучены

Применение современных клинико-иммунологических и биохимических методов позволяет осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определить факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов Клинико-иммунологические исследования так же позволяют оценить и обосновать возможность применения иммунотропных препаратов у больных ХСН с целью стабилизации аутоиммунного процесса

В центре внимания ученых оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на качество жизни (КЖ) и выживаемость больных Многие аспекты применения Р-адреноблокаторов (БАБ) остаются нерешенными предпочтительность селективных либо неселективных БАБ, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с (3-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и ФП при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса В этом отношении исключительно перспективным представляется БАБ карведилол, обладающий дополнительным антиоксидантным свойством

Если в отношении иАПФ доказана их способность багоприятно влиять на функцию эндотелия за счет общего для всей группы свойства предотвращать

разрушение брадикинина, стимулирующего синтез оксида азота (N0) -эндотелиального релаксирующего факторадо о БАБ такого нельзя было сказать до последнего времени Только появлением неселективного препарата карведилола, являющегося также первым прямым стимулятором эндогенного синтеза О, стало возможным утверждать о коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью БАБ

Вместе с тем, систематизированные данные об эффективности использования ронколейкина® у больных сХСН, фактически отсутствуют

Нет данных о влиянии иммуномодулирующей терапии ронколейкином® на эндотелиальную дисфункцию (ЭД). Гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение заболеваний человека Иммунотерапия ронколейкином® восстанавливает потенциал иммунной системы, и за счет опосредованного влияния уменьшает степень нарушений функции эндотелия

Цель исследования Оценка влияния аг, р!-, р2- адреноблокады и иммунологической коррекции на структурно - функциональные изменения миокарда, эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной недостаточностью

Задачи исследования:

1 Изучить антиишемическую эффективность, а также влияние на внутрисердечную гемодинамику и физическую телерантность 01-, [Зг, р2-адреноблокатора с дополнительным антиоксидантным эффектом - карведилола

2 Оценить влияние монотерапии карведилолом и в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком) на эволюцию коронарной и миокардиальной недостаточности и на качество жизни в процессе 6-, 12-месячного проспективного наблюдения у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с ХСН

3 Исследовать влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина® на клиническую симптоматику и показатели иммунной системы в комплексном лечении больных ХСН, перенесших ИМ

4 Изучить особенности изменений цитокинов ФНО-а, 1Ь-1а, 1Ь-2,1Ь-6,1Ь-8, ЮТа у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН, и оценить влияние на их экспрессию карведилола в комплексном лечении с иАПФ и иммуномодулятором ронколейкином®

5 Исследовать особенности изменений ЭД у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ ассоциированной с ХСН, оценить влияние монотерапии карведилолом и его комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком) и ронколейкином® на регресс ЭД

6 На основе проведенных комплексных клинико-функциональных и иммунологических исследований, научно обосновать рациональные рекомендации по эффективной, безопасной вторичной профилактике ХСН с использованием карведилола и иммуномодулятора ронколейкина® у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ

Научная новизна. В процессе 6-, 12- месячного, проспективного, клинически контролируемого рандомизированного исследования, представлена эволюция

ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с ХСН, во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, ЭД и иммунологических нарушений, физической толерантности и качества жизни (КЖ)

Установлены новые оригинальные данные, свидетельствующие о важной роли активации цитокинов (прежде всего ФНО-а, 1Ь-1а, 1Ь-2,1Ь-6) с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, высокая активация цитокинов и повышенный уровень аутоиммунных комплексов ассоциируются с умеренной, либо тяжелой (Ш-1V ФК по N¥1^) СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (со снижением ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью и выраженным ремоделированием сердца

Продемонстрировано, что исследование тонких патогенетических механизмов активации иммунной системы имеет важное диагностическое значение для правильного понимания факторов инициации и прогрессирования СН, а также для прогнозирования течения и исходов ХСН

Показана эффективность комплексного использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола с учетом иммуномодулирующего воздействия в терапии больных, перенесших ИМ, ассоциируемый с манифестирующей ХСН

Установлен регресс повышенной экспрессии 1Ь-1а, 1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-8, ФНО-а на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом, который может быть прогностическим показателем исходов у больных ИБС

В условиях кардиологической клиники впервые проведено исследование влияния иммунокорректора ронколейкина® на активность системных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ Показано влияние терапии карведилолом в комбинации с ронколейкином на регресс дисфункции эндотелия у больных с ХСН, перенесших крупноочаговый ИМ

Практическая значимость. Полученные результаты свидетельствуют о высокой антиишемической, кардиопротективной эффективности карведилола в суточной дозе от 6,25 мг/сут до 62,5 мг/сут (в среднем- 25 мг/сут), у больных с ХСН, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования

Расширено представление по оценке диагностической и прогностической значимости активации цитокинов ([На, 1Ь-2,1Ь-6,1Ь-8, ФНО-а)

Показана роль активации цитокинов с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца

Длительная (6-, 12- месяцев) вторичная профилактика ХСН с использованием аг, рГ) р2- блокатора карведилола в дозе от 6,25 мг/сут до 62,5 мг/сут, в среднем-25 мг/сут, в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином® в дозе 500 тыс МЕ/мл ежедневно в/в капельно в течение 5 дней, 4 курса в год, обеспечивает явное иммуномодулирующее действие и улучшение качества жизни, не сопровождаясь побочными эффектами

Основные положения, выносимые на защиту.

1 У больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ с ХСН [[-IV по ОТНА диагностируются выраженные нарушения иммунного статуса, проявляющиеся

достоверным увеличением содержания сывороточных иммуноглобулинов (ИГ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и ауто-антител (Ауто-АТ) к кардиолипину (КЛ), цитокинов сыворотки крови (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-а, ФНО-а), степень прироста которых пропорциональна тяжести ХСН

2 Высокая антиишемическая, кардиопротективная эффективность а!-, (5-блокатора карведилола, его позитивное влияние на регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца обусловливает целесообразность назначения неселективного в]-, (3-блокатора карведилола в суточной дозе 25 мг/сут в качестве монотерапии при прогрессировании коронарной и миокардиальной недостаточности

3 Длительное (6-, 12- месячное) назначение неселективного ар, Р-блокатора карведилола в дозе 25 мг/сут для вторичной профилактики ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных, перенесших ИМ, эффективно и безопасно обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, статистически значимое (р<0,05) увеличение физической толерантности на 39%, что позволяет рекомендовать его для использования у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с умеренно выраженной (II ФК по N¥1^) СН

4 У больных ХСН диагностируются нарушения функции эндотелия, степень тяжести которых нарастала пропорционально низкой физической толерантности, ФК ХСН, снижению ФВ ЛЖ, а также избыточной активации цитокинов и повышенной экспрессии аутоиммунных комплексов

5 Иммуномодулятор ронколейкин® оказывает положительное влияние на динамику цитокинового звена иммунитета У больных со II, III ФК СН по ЫУНА в равной степени отмечено снижение цитокиновой активации после курсовой иммунокоррекции Это сопровождалось стабилизацией фракций ИГ и Ауто-АТ к КЛ сыворотки, а также уменьшением ЭД

Внедрение в практику. Полученные результаты используются в работе отделения сердечной недостаточности клиники НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, в кардиологическом отделении, отделении неотложной кардиологии, реанимационном отделении МУ «Городская больница №3» г Нижневартовска

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на

X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр, Тюмень - 2003г

XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр, Тюмень - 2004г

Российском национальном конгрессе кардиологов, ГУ НИИ кардиологии СО РАМН, Томск - 2004г

V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва - 2004г

В материалах окружной конференции кардиологов, Ханты-Мансийск,

2007г

Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного Совета НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН 17 апреля 2008г, протокол № 249

Публикации. По теме диссертации опубликовано печатных работ 10, из них 2 в центральной печати

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций Указатель литературы включает в себя 256 источников, из них 173 отечественных и 83 зарубежных авторов, диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 23 рисунками

Материал и методы исследования Клиническая характеристика обследованных больных

В исследование включали больных, поступавших в отделение кардиологии стационара Муниципального Учреждения «Городская больница №3» города Нижневартовска, с признаками ХСН II- IV ФК по NYHA

Материалом для настоящей работы послужили результаты длительного проспективного наблюдения (6-, 12- месяцев) больных с постинфарктной дисфункцией JDK, ассоциированной с ХСН В протокол исследования включено 137 больных ИБС мужского пола в возрасте от 43 до 64 лет (54±4,2 года), перенесших давностью 6 месяцев и более трасмуральный, Q-образующий ИМ ЛЖ, из них группы вмешательств составили 108 человек Обязательным условием включения пациента в исследование явилось наличие признаков ХСН II-IV ФК ХСН диагностировалась согласно рекомендациям экспертного комитета Европейского общества кардиологов и национальным рекомендациям ВОССН Оценка ФК проводилась по NYHA Группу контроля составили 29 больных в возрасте от 40 до 54 лет (48±4,1 года) имевших ФК I—II ХСН по NYHA, перенесших не ранее, чем за 6 месяцев до начала исследования Q-образующий ИМ

Критериями включения больных с ХСН в исследование были наличие в анамнезе документированного клинически, биохимически (Т-тропонин, КФК-креатинфосфокиназа, КФК-МВ- миокардиальная фракция - креатинфосфокиназы , ЛДГ- лактатдегидрогеназа) и ЭКГ признаков Q-ИМ ЛЖ не ранее, чем за шесть месяцев до начала исследования Клинические проявления ХСН II-IV ФК по NYHA Хорошая переносимость БАБ, иАПФ, иммунотропных препаратов Информированное согласие пациентов учавствовать в протоколе исследования

В 70 случаях постинфарктной ДФ ЛЖ сопутствовала стенокардия напряжения II-III ФК, в 40 - стенокардия IV ФК У 46 (42,6%) больных ИБС была ассоциирована с АГ 1-2 степени По данным суточного мониторирования ЭКГ у 55 (50,9%) пациентов регистрировалась желудочковая эктопия II-IV градации по Lown 25 (23,1%) пациентов перенесли АКШ, 10 (9,3%)- баллонную ангиопластику стенозированных коронарных артерий Многие пациенты (58,3%) курили, у 15 (13,9%) диагностирован СД 2 типа легкой степени Клиническая характеристика больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН, включенных в исследуемую группу, представлена в табл 1

Таблица 1

Клиническая и демографическая характеристика обследованных больных

Клинические данные Исследуемая группа

(п=108)

Мужчины, средний возраст 54 ± 4,2 года 108 100%

Ранее перенеснный ИМ с зубцом 0 108 100%

Стенокардия I ФК 2 1,9%

II ФК 29 26,8%

III ФК 39 36,1%

IV ФК 38 35,2%

Эквиваленты стенокардии соответствующие IV ФК 2 1,9%

ХСН по ЫУНА II ФК 38 35,2%

III ФК 45 41,7%

IV ФК 25 23,1%

Нарушения ритма сердца желудочковые НРС II-V 55 50,9%

градации по Ьошп

Курение 63 58,3%

Ожирение 34 31,5%

АГ 1- 2 степени 46 42,6%

Перенесенное АКШ 25 23,1%

Иссечение аневризмы ЛЖ 12 11,1%

Ангиопластика коронарных артерий 10 9,3%

Язвенная болезнь желудка и ДПК 10 9,3%

ИНСД легкой степени 15 13,9%

Дизайн исследования. На основании клинической симптоматики и результатов обследования диагностировали наличие и степень выраженности ХСН Степень тяжести ХСН определяли согласно классификации New York Heart Association (NYHA) и Стражеско - Василенко Оценка качества жизни проводилась согласно Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ)

Обследованные были рандомизированы в три основные группы (рис 1) в зависимости от тяжести ФК ХСН и в зависимости от величины ФВ ЛЖ группа А (п=38) - пациенты с ФВ JDK до 40%, группа В (п =45) - пациенты со сниженной ФВ ЛЖ от 30% до 40%, группа С (п =25) - пациенты с ФВ ЛЖ- менее 30% В свою очередь больные каждой группы были рандомизированы в подгруппы методом конвертов, в зависимости от добавленного к базовой терапии иммуномодулятора ронколейкина® или без него группа А на подгруппы Al, А2, группа В на подгруппы Bl, В2, ВЗ, группа С на подгруппы CI, С2 В подгруппу А1 вошли больные со стабильной гемодинамикой (ФВ>40%), в которой 21 больной получал монотерапию карведилолом, из группы В со сниженной ФВ ЛЖ (ФВ от 30 до 40%) - у 29 больных применяли комбинацию карведилола с иАПФ-ренитеком (подгруппы В1 и В2), у остальных 16 больных этой же группы (подгруппа ВЗ) назначался карведилол в максимально переносимой дозе в виде монотерапии, в группе С (ФВ<30%) - назначалась комбинированная терапия карведилолом и иАПФ-ренитеком, диуретиком, сердечным гликозидом дигоксином и верошпироном Подгруппы А2, В2, С2 получали лечение карведилолом совместно с иммунокорректором ронколейкином® в течение 6-, 12- месяцев

Рис 1 Дизайн исследования

Методы исследования. Клиническое состояние оценивалось по жалобам, данным анамнеза, объективного осмотра пациента и результатам параклинических методов исследования Запись ЭКГ осуществляли в 12 стандартных отведениях на аппарате «MAC 1200» фирмы Marquette (США) изначально и через 6- , 12 месяцев или чаще в зависимости от показаний ЭхоКГ исследование проводили на аппарате «ViViD FiVe» (США) в режиме двухмерного сканирования из левого парастернального и верхушечного доступов с определением сократительной функции JDK, соотношения левых и правых отделов сердца, толщины стенок желудочков,

наличия зон гипо- и акинезии, диекинезии миокарда, аневризмы, выпотного перикардита - также через 6- и 12 месяцев от начала исследования Дуплексное сканирование плечевой артерии для изучения функции эндотелия с использованием пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином Определение ТФН проводили на велоэргометре «ERGOMETR-840» фирмы SIMENS по методике, принятой в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН Тест 6-минутной ходьбы проводили в первый день госпитализации и через 6- и 12 месяцев от начала проспективного наблюдения ОКЖ проводили по Миннесотскому опроснику

Определение клеточного, гуморального, цитокинового звеньев иммунитета и ауто-АТ к КЛ проводилось по стандартным методикам, стандартизованным в ГУ НИИ иммунологии (г Москва), на базе иммунологической лаборатории Муниципального Учреждения «Городская больница №3» города Нижневартовска Через шесть и двенадцать месяцев от начала проспективного наблюдения проводили повторное обследование больных в соответствии с протоколом исследования

Материал статистически обработан с использованием программного пакета «Statistica for Windows 5 0» Анализ времени наступления событий оценивали с помощью стандартных методов Каплана-Мейера

Результаты исследования и их обсуждение

1.1. Роль активации провоспалительных цитокинов и повышенной экспрессии аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, возможность их коррекции а^р^Рг-адреноблокатором карведилолом и иммунокорректором ронколейкином ®

Обследовано 108 пациентов с ИБС, мужчины в возрасте 43-64 лет (средний возраст 54±4,2 года), которые перенесли крупноочаговый Q-образующий ИМ В зависимости от степени выраженности ХСН больные были рандомизированы в 3 группы В первую группу А (п=38) вошли пациенты с СН II ФК по NYHA, во вторую группу В (п=45) - с СН III ФК и в третью группу С (п=25) - с СН IV ФК Во всех случаях ХСН сопутствовала коронарная недостаточность, при этом стенокардия напряжения II ФК диагностировалась у 25 больных (65,8%) группы А, у 5 (11%) больных группы В, стенокардия напряжения III ФК отмечалась у 13 (34,2%) больных группы А, у 33 (73%) больных группы В и у 3 (12%) пациентов в группе С Стенокардия малых напряжений и покоя (IV ФК)- у 3-х (7%) больных группы В и у 22 (44%) пациентов- в группе С АГ I-II степени сопутствовала 18 (47,4%), 19 (42%) и 10 (40%) пациентам в группах А, В и С соответственно, у 3 (8%) больных из группы А, у 2 (4,6%) пациентов из группы В и у 6 (13%) больных из группы С диагностирован СД II типа АКШ, перенесенная в прошлом, регистрировалась в 8 (21%), 10 (22%), 7 (28%) случаях в группах А, В, С соответственно Ангиопластики КА перенесли 3-е больных (8%) в группе А, 5 больных (11%) в группе В и еще 3 больных (12%) из группы С

Установлено статистически значимое увеличение (р<0,05 - 0,001) IgA, ЦИК и ауто-АТ к КЛ, степень прироста которых была пропорциональна тяжести СН Действительно, у больных группы А уровень IgA (5,1+0,5 г/л) в 2,6 раза превышал норму (2,0±0,5 г/л), в группе В при III ФК СН - в 2,9 раза, в группе С (IV ФК СН) -

3,5 раза. Уровень в группе А (14,0±1,3 г/л) имел тенденцию к увеличению, в группах В и С он статистически значимо (р<0,05) повышался на 39,1% и 64,5% соответственно, достигнув уровня 15,3±0,8 г/л и 18,1 ±0,5 г/л при норме 11,0 ± 3,0 г/л. При определенных индивидуальных вариациях, в целом по группам, содержание в крови ^М не зависело от степени тяжести клинических проявлений ХСН

Таблица 2

Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных е постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН в сравнении с группой доноров (1У1 ± ш)

Показатели

Больные ХСН

Группа А (ФВ>45%) (п=38)

Группа В (ФВ 30-40%) (п=45)

Группа С

(ФВ<30%)

(п=25)

Группа клинически здоровых доноров

IgA г/л

5,1 ±0,5***

5,8 ± 1,2**

6,3 ± 1,2***

2 ±0,5

IgM г/л

1,5 ±0,1

1.8 ±0,3

2 ±0,2

2 ±0,5

IgG г/л

14 ± 1,3

15,3 ±0.8

18,1 ±0,5*

11 ±3

ЦИК у.е.

59 ± 12

»±8,2

78 ± 11,2*

35 ± 15

Ауто-АТ к КЛ МЕ/мл

12 ±4,8*

18 ±2.2*

24 + 2 3***

0

Примечание.*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 - достоверность в сравнении с группой доноров

i ■ Ауто-АТ к КЛ .1 | МЕ/мл

I О ЦИК у.е.

1 '

I □ IgG г/л ; т IgM г/л ; о IgA г/л

I I_

О 20 40 бО 80

Рис. 2. Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001).

Ауто-АТ к КЛ у здоровых лиц контрольной группы отсутствовали. У больных группы А с умеренными клиническими проявлениями СН уровень Ауто-АТ к КЛ равнялся 12,0±4,8 ME/мл. По сравнению с группой А в группе В с III ФК СН уровень Ауто-АТ к КЛ в сыворотке крови увеличился на 50% (р<0,001), а в группе С с IV ФК - в 2 раза (р<0,001) (рис. 2).

Данные количественной оценки содержания цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в крови, в зависимости от степени тяжести СН, представлены в табл. 3 и на рис. 3. Как следует из данных анализа таблицы, у пациентов группы А диагностировалась почти в 2 раза повышенная экспрессия ИЛ-2 (84±4,4 пкг/мл при норме 30±1,2 пкг/мл), на 78% ФНО-а (18±1,3 пкг/мл, по сравнению с таковыми у здоровых лиц - 10,2±3,4 пкг/мл) и на 60% ИЛ-1а (при среднем значении у пациентов 56±8,3 пкг/мл и в группе контроля 35±1,5 пкг/мл). Содержание ИЛ-6, ИЛ-8 в крови имело тенденцию к увеличению на 12,9% и 25,8% соответственно.

У больных группы В снижению ФВ ЛЖ и нарастанию тяжести клинических проявлений ХСН, соответствующей III ФК по NYHA, сопутствовало статистически

30-40%)

группа А(ФВ=>45%

Jp*--. 1.

L. „,,»

значимое (р<0,001) и значительное увеличение содержания в крови цитокинов: ИЛ-2 (92,0±6Д пкг/мл) более чем в 3 раза, ФНО-а (29,4±2,3 пкг/мл) - почти в 3 раза и ИЛ-1а (71,0±5,1 пкг/мл) - в два с лишним раза; значения ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличились соответственно на 81% и 87% по отношению с таковыми в группе контроля. Средний уровень цитокинов в крови данной группы был явно повышенным по сравнению с аналогичными показателями у больных группы А.

Таблица 3

Содержание цитокинов сыворотки крови у больных ИБС с ХСН в сравнении с группой доноров (М ± ш)__

Показатели Больные с ХСН Группа клинически здоровых доноров (п=27)

Группа А (ФВ>45%) (п=38) Группа В (ФВ 30-40%) (п=45) Группа С (ФВ<30%) (п=25)

ИЛ-1а пкг/мл 56 ± 8,3 71 ±5,1* 118±7,!*** 35 ±15

ИЛ-2 пкг/мл 84 ±4,3* 92 ±6,1*** 112±6,3*** 30 ± 12

ИЛ-6 пкг/мл 34 ± 0,9 56 ± 1,2*** 70±1,8*** 31 ±3,2

ИЛ-8 пкг/мл 39 ± 3,2 58 ± 2,1*** 96±1,8*** 31 ±0,8

ИФ-а пкг/мл 96 ± 3,3 113 + 1,8*** 190±2,5*** 94 ± 3,2

ФНО-а пкг/мл 18,1 ± 1,3 29,4 ±2,3*** 40,5±2,1*** 10,2 ±3,4

Примечание.*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 - достоверность в сравнении с группой доноров.

120-Г 80 ^ ьо-]-"' р I 1-

«,.-{ го О »"¿Злт Г руппа А руппа В ■км ГруП па О доноры а ИЛ 6. пкг/мл □ ИЛ 8. пкг/мл □ ФНО. пкг/мл

Рис. 3. Содержание цитокинов сыворотки крови у больных ИБС с ХСН в сравнении с группой доноров (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001).

У пациентов группы С, с тяжелым течением ХСН (IV ФК), низким уровнем насосной функции сердца (ФВ ЛЖ-23%) и низкой физической толерантностью (180,0±110,0 м по данным теста 6-минутной ходьбы), уровень цитокинов в крови был наиболее высоким (р<0,001). По сравнению с нормой у них почти в 4 раза возрастала экспрессия ФНО-а (40,5±2,1 пкг/мл). Показатели ИЛ-2 (112,0±6,3 пкг/мл), ИЛ-1а (118,0±7,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,0±1,8 пкг/мл) превышали норму в 3,7; 3,4 и 3,1 раза соответственно (р<0,001), а продукция ИЛ-6 (70,0±1,8 пкг/мл) оказалась повышенной в 2,3 раза. В целом по группе уровень экспрессии цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был наивысшим по сравнению с первыми двумя группами (табл. 3, рис. 3).

Таким образом, доказана роль активации системы цитокинов в становлении и прогрессировании ХСН.

1.2. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца

Проведено клинически контролируемое проспективное рандомизированное исследование влияния карведилола на ангиишемическую и гемодинамическую эффективность, безопасность, показатели цитокинов крови у 37 больных ИБС, мужчин с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ЛЖ СН II-III ФК по NYHA и сниженной ФВ ЛЖ. Средний возраст обследованных составил 53,5±3,2 года. Причиной ХСН была ИБС, во всех случаях регистрировался перенесенный ИМ с зубцом Q, давностью 6 месяцев и более. В 35 случаях постинфарктной ДФ ЛЖ сопутствовала стенокардия напряжения II-III ФК, в 2-х - стенокардия IV ФК. У 13 больных ИБС была ассоциирована с АГ 1-2 степени. Шесть пациентов перенесли AKI11, 2- баллонную ангиопластику стенозированных коронарных артерий. Многие пациенты (45,9%) курили, у 3 (8,1%) диагностирован СД 2 типа легкой степени. Все больные до начала исследования получали медикаментозное лечение, включавшее иАПФ, нитраты, диуретики.

В зависимости от наличия и степени выраженности симптомов ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (<45%) пациенты были рандомизированы в 2 подгруппы. В первую (подгруппа AI) вошли пациенты (п =21) с ХСН II ФК, с ФВ ЛЖ 50±5,5%, во вторую подгруппу (ВЗ) (п=16) - пациенты с ХСН III ФК и сниженной ФВ ЛЖ (30± 2,7%).

В большей степени АДд на 19,3% снижалось (р<0,001) в более легкой в функциональном отношении подгруппе AI - с СН II ФК. В более тяжелой подгруппе - ВЗ - с СН III ФК АДд статистически значимо уменьшилось на 16,5% (р<0,05). К концу 6-го месяца лечения карведилолом отмечено урежение ЧСС на 19,2% (р<0.05) - в подгруппе ВЗ. КСР ПЖ в подгруппе ВЗ уменьшился на 17,7% (р<0,05); КСР ЛЖ уменьшился в обеих подгруппах соответственно на 7,8% и 17,5% (р<0,01). Исходно уровень физической толерантности по данным теста 6-минутной ходьбы был низким (310±21 м - в подгруппе AI и 260±15,7 м - в подгруппе ВЗ). К концу курсовой терапии карведилола он статистически значимо (р<0,001) увеличился на 39% и 35% соответственно. Этому соответствовало

Рис. 4. Влияние 6- месячной терапии карведилолом на гемодинамические показатели больных ИБС с ХСН (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001).

У больных подгруппы AI со II ФК ХСН, исходно наблюдали достоверно повышенный уровень всех исследуемых цитокинов, за исключением ИФ-а Наиболее высоким был уровень ИЛ-2 (84±4,3 пкг/мл), он почти в 2 раза превышал показатели у здоровых лиц Продукция ФНО-а достигала 18,1±3,4 пкг/мл, превышая на 78% (р<0,01) его содержание (10,2±3,4 пкг/мл) в группе доноров Значения ИЛ-1а (56,0±8,3 пкг/мл) на 60% были выше (р<0,01) нормы (35,0±1,5 пкг/мл) Содержание ИЛ-8 (39,0±3,2 пкг/мл) и ИЛ-6 (34,0±0,9 пкг/мл) в подгруппе AI оказалось умеренно повышенным (на 25,8% и 9,7% соответственно, при р<0,05), по сравнению со здоровыми лицами (31,0±0,8 и 31,0±3,2 пкг/мл) При повторном исследовании содержания цитокинов в крови, выполненном через 6 месяцев на фоне лечения карведилолом в дозе 25 мг/сутки, отмечено снижение экспрессии ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-а Наибольшие изменения претерпевал ИЛ-2 При его среднем уровне 64+2,6 пкг/мл он на 23,8% снизился (р<0,01) по отношению к исходному уровню, но при этом в 2 с лишним раза превышал таковой в группе доноров Уровни ИЛ-6 и ИФ-а в крови через 6 месяцев курсовой терапии фактически нормализовались Содержание ИЛ-1а и ФНО-а статистически значимо (р<0,01) снизилось соответственно на 12,5% и 16,7% Однако по своим средним значениям (49,0±5,1 и 15,0±1,4 пкг/мл) они существенно превышали уровень здоровых лиц

У больных подгруппы ВЗ с клиническими проявлениями более тяжелой СН (III ФК), со сниженной насосной функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 30±2,7%), в крови установлены более выраженные изменения содержания всех исследованных цитокинов Наибольшие изменения в данной подгруппе претерпевали ИЛ-2 и ФНО, которые по своей средней величине 92,0±6,1 пкг/мл и 29,0±2,3 пкг/мл фактически в 3 раза превышали (р<0,001) содержание таковых у здоровых лиц Уровни ИЛ-1а (71±5,1 пкг/мл), ИЛ-6 (56,0±1,2 пкг/мл), ИЛ-8 (58,0±2,1 пкг/мл) по своим средним значениям во 2-й группе превышали (р<0,01) соответствующие показатели нормы на 103%, 81% и 87% соответственно Содержание ИФ-а в крови (113,0±1,8 пкг/мл) оказалось достоверно (р<0,05) повышенным на 20%, по сравнению с нормой

1.3. Влияние иммуномодулятора ронколейкнна® на показатели гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией сердца

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, явилась оценка эффективности иммуномодулятора ронколейкина® на иммунологические показатели крови в процессе 12- месячного проспективного наблюдения

Проведено открытое клинически контролируемое 12- месячное проспективное исследовние иммуномодулятора ронколейкина® на клинико-функциональные проявления ХСН и КЖ у 45 больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с II-IV ФК ХСН Все обследованные - лица мужского пола в возрасте 44-69 лет (в среднем 57,3±4,1 года)

Из пациентов, получавших иммуномодулятор ронколейкин® (п=45), были сформированы подгруппы А2, В2, С2 В подгруппу А2 (п=17) вошли пациенты с умеренно выраженной СН (II ФК) и ФВ ЛЖ 47,3±4,8% У 2 (12%) пациентов этому сопутствовала стенокардия напряжения I ФК, у 5 (28%) - II ФК и у 10 (60%) - III ФК Подгруппу В2 (п=16) составили больные с низкой физической толерантностью - менее 30 Вт (25,2±2,4 Вт) и явно сниженной ФВ ЛЖ - менее 40% (35,1±4,2 %) У 3-х (19%) больных отмечалась стенокардия напряжения II ФК и у 11 (69%) - III

ФК. У большинства пациентов (56%) подгруппы В2 ИБС сопутствовала АГ, в 3-х (19%) случаях - ИНСД. В подгруппу С2 (п=12) вошли пациенты с наиболее тяжелой ХСН. У всех пациентов диагностировали стенокардию малых напряжений и покоя с явно сниженной насосной функцией ЛЖ (ФВ менее 30%; в среднем 23,4±5,3%).

Применение ронколейкина® у больных А2 и В2 подгрупп через 12 месяцев курсовой терапии стабилизировало фракции ИГ сыворотки. Содержание ^А сыворотки у больных этих подгрупп было достоверно выше в сравнении с группой доноров (5,1 ±0,5 и 5,8±1,2 соответственно, р<0,005). Содержание ^А к 12-ти месяцам наблюдения в обеих подгруппах незначительно превышало показатель в группе здоровых лиц. Исходно высокие значения ЦИК и Ауто-АТ к КЛ при 12-месячной курсовой терапии уменьшились в подгруппе А2 в 1,4 и 2 раза соответственно; в подгруппе В2 - в 1,2 и 1,1 раза соответственно (рис. 5).

□ |д О г/л

>г I— ■ Г 1 ■ ~" П

I м «■Г — 1 «г 1 ...

в !д М г/л □ !д А г/л

жС

-х-——

--

э лечения через 6 м

□ 1д О Г/Л 0 |д М г/л о |д А г/л

□ Ауто АТ к КЛ МЕ/мл

Рис. 5. Влияние 6-, 12- месячной терапии ронколейкином® на показатели гуморального звена иммунитета у больных подгрупп А2, В2,- С2 (*р<0,01; **р<0,005; ***р<0,001).

Исходно высокое содержание ^А отмечено у больных С2 подгруппы, оказалось достоверно повышенным (6,3±1,2) в сравнении с группой доноров (р<0,005). Профилактическая 12- месячная комбинированная терапия с использованием ронколейкина® сопровождалась снижением содержания ^А в 1,7 раза, но его уровень оставался повышенным в 1,9 раза по сравнению с нормой. В

подгруппе С2 при первоначальном определении наблюдали достоверное повышение (р<0,005) ЦИК и Ауто-АТ к КЛ (в среднем до 78±11,2 и 24±2,3) в сравнении с группой доноров. В динамике 12- месячной терапии содержание ЦИК и Ауто-АТ к КЛ снизилось в 1,4 и 1,5 раза соответственно, приближаясь к данным в группе сравнения, но при этом оставаясь повышенным в 1,5 и 1,6 раза соответственно в сравнении с группой доноров.

до печения через 6 мес. через 12 мес. доноры

120 100 80 бО 40 20 О

Рис. 6. Влияние терапии ронколейкином® на показатели цитокинового статуса у больных подгруппыА2, В2 и С2 (*р<0,01; **р<0,005; ***р<0,001).

Анализ исходных значений показал, что у пациентов отдельных подгрупп имелась избыточная цитокиновая активация, в частности, ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-а, ФНО-а, при этом содержание ИЛ-2 у больных А2 подгруппы было выше (84±4,3) в сравнении с группой доноров в 1,6 раза (р<0.001). У пациентов В2 подгруппы отмечали исходно повышение ИЛ-2 (92±6,1), ИЛ-6 (56±1,2), ИЛ-8 (58 ±2,1), ФНО-а (29,4±2,3), в сравнении с группой доноров (р<0,001).

Профилактическая 12- месячная терапия ронколейкином® у пациентов обеих подгрупп А2 и В2 привела в равной степени к снижению показателей цитокиновой активации. Так, ИЛ-1а действительно снизился у больных А2 и В2 подгрупп на 32% и 38% (р<0,005); ИЛ-2- на 46% (р<0,05) и 73% (р<0,001); ИЛ-6-

Подгруппа С2

ЕЗ ФИО, ПКГ/МЛ

I ИЛ-8 пкг/мл

□ ИЛ-2, пкг/мл

i □ ИЛ-6, пкг/мл

до лечения через 6

на 6% и 38% (р<0,001), ИЛ-8 - на 21% (р<0,05) и 29% (р<0,001), ФНО-а - на 39%( р<0,001) и 50% (р<0,001) соответственно

Пациенты подгруппы С2 имели исходно низкую ФВ ЛЖ (менее 30%) и сниженную физическую толерантность, которые ассоциировались с повышенной экспрессией цитокинов и ИФ - сыворотки Их содержание было статистически значимо повышенным при первичном исследовании в сравнении с группой доноров (р<0,001) Через 12 месяцев терапии ронколейкином® наблюдали снижение ИЛ-1а на 30% (р<0,005), ИЛ-2 - на 38% (р<0,05), ИЛ-8 - на 26% (р<0,05), ИФ-а - на 24% (р<0,001) и ФНО-а - на 36% (р<0,005) После годового курса лечения уровни ИЛ-б и ИЛ-8 оставались повышенными в сравнении с группой доноров на 77% и 129%, соответственно (р<0,005), а содержание ИЛ-1а и ФНО-а повышено в сравнении с подгруппой AI на 118% и 136% соответственно (р<0,005) (рис 6)

Таким образом, нами было установлено отсутствие негативных иммунных, коронарогенных и гемодинамических эффектов у больных ИБС, ассоциированной с ХСН, при назначении иммуномодулятора ронколейкина® Препарат в большей степени оказывал коррегирующее влияние на уровень цитокинов сыворотки, обеспечивающее снижение цитокиновой агрессии и способствующее улучшению иммунного статуса

2.1. Оценка влияния 6-, 12- месячной курсовой терапии карведнлолом на изменение внутрисердечной гемодинамики н постинфарктное ремоделнрование левого желудочка у больных с ХСН

Монотерапия карведилолом была назначена 37 пациентам с ХСН II-III ФК, из них 21 больной (подгруппа AI) в среднем возрасте 52,7±3,1 года, имел II ФК СН с ФВ>40% и стабильные показатели гемодинамики, 16 пациентов (подгруппа ВЗ) -

III ФК СН и ФВ<40%, в средний возраст составил 53,7±3,3 года У 13 больных имелся IV ФК СН и ФВ<30% (подгруппа С1) - в среднем возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2) В данной подгруппе карведилол в индивидуально подобранной дозе назначался в дополнение к иАПФ ренитеку, сердечным гликозидам и диуретикам Стенокардия напряжения II ФК диагностирована в 18 (86%) случаях из подгруппы AI У трех (14%) больных из подгруппы AI и у 12 (75%) - из подгруппы ВЗ регистрировалась стенокардия напряжения III ФК Стенокардия напряжения IV ФК имела место у троих (13%) больных из подгруппы ВЗ и у всех 13 (100%) больных из подгруппы С1 АГ сопутствовала 8 (38%), 5 (31%), 5 (39%) больным в AI, ВЗ, С1 подгруппах соответственно В 12 других случаях больные перенесли аортокоронарное шунтирование (AK1LI), троим пациентам ранее проведена ангиопластика коронарных артерий В пяти (24%) случаях АКШ имело место в подгруппе AI, в двух (13%) -в подгруппе ВЗ и в 5 (39%)- в подгруппе С1

У пациентов подгруппы AI с ХСН II ФК ФВ ЛЖ составила 50±5,5%, в подгруппе ВЗ - 30±2,7%, а также отмечено выраженное снижение ТФН по результатам теста 6- минутной ходьбы и данным ВЭМ Показатели ТФН по результатам ВЭМ -пробы составили 68,5±3,4 Вт, 25,6±2,3 Вт, 7,1±0,3 Вт, со II, III,

IV ФК ХСН соответственно

В подгруппе С1 с наиболее тяжелой клинической симптоматикой ХСН IV ФК- ФВ ЛЖ оказалась самой низкой (19±3,1%) Этому сопутствовали низкие показатели теста 6- минутной ходьбы, не превышавшие 130±9,5м У всех

пациентов по подгруппам исходное КЖ было явно снижено, по средним значениям составив 39.2±2,2; 53+3,3; 76±7,1 балла в А1, ВЗ, С1 подгруппах соответственно.

Потребность в НТГ в среднем по подгруппам составила 5,6±0,6 табл. в сутки в подгруппе с ХСН II ФК; 4,2±1,2 табл. в сутки и 3,8±1,4 табл. в сутки - у больных с III и IV ФК СН соответственно. По мере снижения ФВ ЛЖ и нарастания тяжести ХСН отмечалось достоверное увеличение КДР и КСР левого и правого желудочков, отражавших прогредиентное прогрессирование ремоделирования сердца. Так, в подгруппе С1 с ФВ<30% КДР ЛЖ превышал (р<0,05) на 20,7% его значение у больных подгруппы А1 и на 17,1% - в сравнении с подгруппой ВЗ, в которой ФВ ЛЖ составляла <40%. Показатели насосной функции ЛЖ в подгруппе С1 были на 44% меньше, чем у больных подгруппы А1 и на 31,4% ниже в сравнении с подгруппой ВЗ. У пациентов с ХСН IV ФК - ЧСС превышала на 26,3% таковую у пациентов подгруппы А1 и на 15% подгруппы ВЗ. Низкое КЖ отражало максимальное количество- 86 баллов в подгруппе больных с IV ФК. Количество баллов КЖ по подгруппам распределилось следующим образом; 39,2 ± 2,2 балла в подгруппе больных со II ФК, 53 ± 3,3 балла у больных с III ФК ХСН и 76 ±7,1 балла в подгруппе больных с IV ФК ХСН.

В результате 6- месячной терапии карведилолом в дозе 25 мг/сут отмечалось снижение частоты приступов стенокардии и явное уменьшение потребности в НТГ, улучшение показателей гемодинамики, ТФН и КЖ по всем 3 подгруппам.

Суточная потребность в НТГ у больных подгруппы А1 уменьшилась на 50% (р<0,05) Показательным было снижение АД к концу лечения: АДд снизилось на 19,3% (р<0,05). Показатели ТФН по результатам теста 6- минутной ходьбы повысились на 38,7% (р<0,001). Прирост ТФН по результатам ВЭМ составил 29,2 %(р<0,01).

Рис. 7. Влияние 6-месячной терапии карведилолом на показатели гемодинамики в подгруппах А1 и ВЗ (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001).

В подгруппе ВЗ после 6- месячной терапии количество приступов стенокардии уменьшилось на 51,2% (р<0,05) ЧСС в покое к концу терапии составляла в среднем 67±5,1 ударов в минуту, снизившись на 19,3% (р<0,05) АДд снизилось на 16,5% (р<0,05) Показатели ТФН по результатам теста 6- минутной ходьбы увеличились на 26,1% (р<0,05) (рис 7)

Конечно - систолический размер для ПЖ и ЛЖ к исходу 6- месячной монотерапии карведилолом уменьшились на 17,8% и 17,5% (р<0,05 - 0,001) соответственно

Остальные изучаемые показатели системной и внутрисердечной гемодинамики в подгруппах AI и ВЗ, в результате 6- месячной терапии карведилолом в дозе 25 мг/сут, не претерпели статистически значимых изменений

2.2. Антиншемическая, гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН Ш-IV ФК

В данном разделе работы представлены результаты 12- месячной курсовой терапии у 26 больных с ХСН III-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ <40% В зависимости от ФК ХСН и ФВ ЛЖ больные были подразделены на 2 подгруппы в подгруппу В1 вошли пациенты (п=13) в возрасте 54,7±5,1 год с ХСН Ш ФК и ФВ ЛЖ <40% (в среднем 32,5±3,9%) Подгруппу С1 составили пациенты (п=13) в возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2) с ХСН IV ФК и ФВ ЛЖ<30 (в среднем 19±3,1) У этих больных карведилол добавлялся к иАПФ ренитеку после стабилизации клинического состояния

Стенокардия напряжения III ФК отмечена у десяти (77%) больных из подгруппы В1 Стенокардия напряжения IV ФК - во всех 13 (100%) случаях подгруппы С1 У пациентов подгруппы В1 ФВ ЛЖ составила 32,5±3,9%, в подгруппе С1 с IV ФК ХСН - 19±3,1% Показатели теста 6- минутной ходьбы не превышали 130±9,5 метров в подгруппе С1, и были на 47,6% ниже, чем у больных в подгруппе В1 У пациентов подгруппы С1 отмечалась исключительно низкая ТФН - 7,1 ±0,3 Вт по сравнению с 26,7±6,3 Вт- в подгруппе В1 Качество жизни в обеих подгруппах было явно сниженным, составив - 58,4 ± 4,3 балла и 72±7,1 балла соответственно по подгруппам При этом суточная потребность в НТГ в среднем по подгруппам составила 4,4±1,2 табл /сут и 3,8±1,4 табл /сут у больных с

III и IV ФК СН соответственно ЧСС покоя была максимальной у пациентов с ХСН

IV ФК и превышала на 18,2% ЧСС больных подгруппы В1 КДО и КСО в подгруппе С1 превышали на 9,1% и 5,5% соответственно таковые у пациентов группы В1 У больных с ФВ 19+3,1% КДР ЛЖ преобладал на 11,5% над его значением у больных подгруппы В1, а КСР у них же- напротив, снизился по сравнению с подгруппой С1 на 3,5% Насосная функция ЛЖ оказалась значительно сниженной и ФВ достигала 32,5±3,9% - в подгруппе В1 и 19±3,1% в подгруппе С1

В результате 12- месячной терапии карведилолом и ренитеком в подгруппе В1 реже на 69,5% (р<0,05) регистрировались приступы стенокардии К концу лечения АДд снизилось на 22,7% (р<0,05) ТФН по результатам теста 6- минутной ходьбы повысилась на 55,2% (р<0,001), КЖ улучшилось на 23,2% (р<0,05), снизившись с 58,4±4,3 до 44,8±3,3 баллов (рис 8)

450 400 350 300 250 200 150 100 50 О

- тест 6-мин. ходьбы, м

АДд покоя, мм рт. ст.

ОКЖ, баллы

до лечения через 1 2 месяцев

Рис. 8. Влияние 12-месячной комплексной терапии карведилолом и ренитеком на показатели внутрисердечной гемодинамики в подгруппе В1 (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001).

Антиишемическая эффективность комбинированной терапии подгруппе С1 характеризовалась статистически значимым снижением (р<0,05) суточной потребности в НТГ на 63,2%. ЧСС (76,4±3,2 уд/мин) к исходу 12-месячной терапии уменьшилась на 21,5% (р<0,01) (рис. 9).

через 12 мес.

□ КСР ЛЖ, см а кдр лж см шфв лж%

Рис. 9. Влияние 12-месячной комплексной терапии карведилолом и ренитеком на показатели внутрисердечной гемодинамики в подгруппе С1 (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001).

Физическая толерантность по результатам ВЭМ улучшилась на 87,1% (р<0,001). КЖ позитивно изменилось на 27,8%, снизившись с 72±7,1 до 52±8,2 баллов (р<0,05). Этому сопутствовало улучшение внутрисердечной гемодинамики. Так, ФВ ЛЖ увеличилась на 33,6% (р<0,05), а КДР и КСР снизили на 21,3% и 23,4% (р<0,001) соответственно. Остальные изучаемые показатели системной и внутрисердечной гемодинамики в подгруппах В1 и С1, в результате 12- месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком, не претерпели статистически значимых изменений.

2.3. Оценка влияния 6- месячной курсовой монотерапии р-блокатором карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком на эндотелиальную дисфункцию у больных с мягкой, умеренной и тяжелой СН

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, являлась оценка влияния на эндотелиальную дисфункцию монотерапии карведилолом, и его комбинации с иАПФ ренитеком в процессе 6- месячного проспективного

наблюдения. Обследованнно 50 больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с лёгкой, умеренной и тяжелой СН (подгруппы А1, ВЗ и С1).

Прирост Э2 и ЭЗ в процессе 6- месячного наблюдения как в подгруппе А1, так и в подгруппах ВЗ и С1, характеризовался лишь тенденцией к увеличению. Степень вазодилатации плечевой артерии в фазу РГ отражала исходно явно повышенную вазоконстрикцию в подгруппах А1, ВЗ и С1. Терапия карведилолом устраняла избыточный характер вазоконстрикции, так, вазодилатация после 6-месячной терапии возросла в подгруппе А1 с 8,9% до 13,3%, в подгруппе ВЗ - с 8,9% до 11,1%, в связи с чем величина ЭЗВД составила +49,4% и +24,7% (р<0,01) в подгруппах А1 и ВЗ соответственно. У больных подгруппы С1 с ФК IV ХСН 6-месячная терапия карведилолом в сочетании с иАПФ ренитеком существенных изменений в характер вазоконстрикции не внесла, и вазодилатация осталась на уровне 4,3%.

ЭНВД плечевой артерии после сублингвального приема нитроглицерина возросла на 16,5% (р<0,05), 29,0% (р<0,01) и 20,7% (р<0,01) в подгруппах А1, ВЗ и С1 соответственно. Способность плечевой артерии к вазодилатации, оцениваемая величиной К, во всех 3-х группах изменялась однонаправлено. Однако степень выраженности чувствительности артерии к напряжению сдвига, на фоне 6-месячной терапии карведилолом в сочетании с иАПФ ренитеком, была различной. Так, чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига в подгруппе С1 оказалась минимальной - 4,5%, в то время как в подгруппе А1 она составила 28,6% (р<0,01), и в подгруппе ВЗ- 12,2% (р<0,01) (рис. 10).

Показатель вазодилатации, К

подгруппа

подгруппа

3 К. исходно

Рис. 10. Динамика напряжения сдвига на эндотелий под влиянием карведилола и ренитека по результатам 6- месячного наблюдения у больных ХСН(*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001).

3.1. Влияние комбинированной терапии с использованием иммуномодулятора ронколейкина® на регресс симптомов ХСН, ремоделирования по результатам 12-месячного проспективного наблюдения у больных, перенесших инфаркт миокарда

Проведено открытое клинически контролируемое 12- месячное проспективное исследовние влияния иммуномодулятора ронколейкина® на клинико-функциональные проявления ХСН, состояние внутрисердечной гемодинамики и КЖ у 45 больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с II-IV ФК ХСН. Все обследованные - лица мужского пола в возрасте 44-69 лет (в среднем 57,3+4,1 года). Стенокардия напряжения И ФК диагностирована у 8 (17,7%). III ФК - у 24 (53,3%), IV ФК - у 21 (46,6%) пациентов. Длительность ишемического анамнеза колебалась от 2 до 16 лет (7,7±3,9). Пациенты, получавшие иммуномодулятор ронколейкин® (п=45), были

распределены в подгруппы А2, В2, С2 В подгруппу А2 (n= 17) вошли пациенты с умеренно выраженной СН (II ФК), с ТФН в пределах 53-85 Вт (63,4±5,1 Вт) и ФВ JDK- 47,3+4,8% у 2 (12%) пациентов этому сопутствовала стенокардия напряжения I ФК, у 5 (28%) - II ФК и у 10 (60%) - III ФК В подгруппу В2 (п=16) вошли больные с низкой физической толерантностью <30 Вт (25,2+2,4 Вт) и явно сниженной ФВ ЛЖ - <40% (35,1±4,2%) У 3-х (19%) больных диагностировали стенокардию напряжения II ФК и у 11 (69%) - III ФК

В подгруппу С2 (п=12) вошли пациенты с наиболее тяжелой ХСН и низкой физической толерантностью в пределах 6-12 Вт (9,3±2,1 Вт) У всех этих пациентов диагностировалась стенокардия малых напряжений и покоя с явно сниженной насосной функцией ЛЖ (ФВ<30%, в среднем 23,4+5,3%) Средний возраст в подгруппах составил 54,6±3,2, 58,7±4,6 и 63,8±4,8 лет соответственно

Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы и данным ВЭМ- пробы в среднем достигала 309±2,5, 248±17,7, 119,8±23,5м и 63,4±5,1, 25,2±2,4, 9,3±2,1 Вт соответственно в подгруппах А2, В2 и С2

У пациентов подгруппы С2 с ХСН IV ФК ЧСС оказалась максимальной -96,6±4,3 уд/мин, превышая на 13,3 уд/мин ЧСС у пациентов подгруппы А2 и на 12,6 уд/мин - у пациентов подгруппы В2

Оценка КЖ по количеству баллов в среднем по подгруппам показала сравнительно низкий его уровень 47,1±3,3 в подгруппе больных с II ФК ХСН (подгруппа А2), 52,7±5,3 - и 70,5±7,4 баллов в подгруппах В2 и С2 с ХСН III и IV ФК соответственно

В результате 6- и 12- месячной терапии карведилолом в дозе 25 мг/сут в комплексе с иммуномодулятором ронколейкином® наблюдали регресс тяжести коронарной недостаточности, проявившийся снижением частоты приступов стенокардии, уменьшением потребности в НТГ, улучшением показателей гемодинамики, ТФН и КЖ по всем трем подгруппам

Суточная потребность в НТГ через 6 месяцев терапии у больных подгруппы А2 (ХСН II ФК) уменьшилась на 62,1%, составив в среднем 2,2±0,6 табл/сут (р<0,001) К концу 12- месячной терапии суточная потребность в НТГ снизилась еще на 45,5%, что было на 79,3% (р<0,001) меньше от исходной суточной потребности Количество приступов стенокардии в сутки уменьшилось на 71% к концу 12- месяцев терапии (р<0,05) ЧСС к исходу 12- месячной терапии карведилолом в комбинации с ронколейкином® составляла в среднем 69,2+4,4 уд/мин, снизившись до 64,4±4,9 уд/мин (р<0,05), что было ниже на 23% от исходного уровня К концу 12 месяцев терапии АДс имело тенденцию к повышению, составив 112±6,2 мм рт ст (р<0,05) ТФН, спустя 6 месяцев терапии, по результатам теста 6- минутной ходьбы повысилась на 40% (р<0,001) и на 46% (р<0,001) - к исходу 12- месяцев терапии Прирост ТФН по результатам ВЭМ-пробы составил 33% (р<0,001) к концу 6 месяцев терапии и 46,7% (р<0,001) - к исходу 12- месяцев терапии КЖ улучшилось на 32% (р<0,001) и на 45% (р<0,001) через 6 и 12 месяцев от начала терапии соответственно Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались уменьшением на 20% (р<0,001) к 12-ти месяцам терапии КСР ЛЖ до 4,4±0,2 см

В подгруппе В2 после 6- месячной терапии карведилолом и ронколейкином® суточная потребность в НТГ уменьшилась на 75% (р<0,001), а количество приступов стенокардии - на 68 % (р<0,001) Через год терапии эти показатели снизились на 85% и 78,4% (р<0,001) от исходных данных ЧСС в покое

к концу 6-го месяца терапии в среднем в подгруппе уменьшилась на 21,4% (р<0,05), а еще через 6 месяцев - на 25% (р<0,05). АД при определенных вариациях колебалось в течение 12- месячного проспективного наблюдения в пределах физиологической нормы. Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы повышалась на 21,9% (р<0,05) и 57,4% (р<0,05) соответственно через 6 и 12 месяцев терапии. Прирост ТФН по результатам ВЭМ- пробы составлял 71% (р<0,001), КЖ улучшилось на 39% (р<0,05) через 12 месяцев лечения Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась уменьшением КСР ЛЖ на 18,5% (р<0,05) к исходу 12- месячной терапии.

Подгруппу С2 составили самые тяжелые пациенты с IV ФК ХСН и с низкой ФВ ЛЖ - 23,4±5,3%. Через 6 месяцев суточная потребность в НТГ у больных подгруппы С2 уменьшалась на 57% (р<0,05) и на 75,7% (р<0,001) к исходу 12-месячной терапии. Количество приступов стенокардии снизилось на 55% (р<0,01) и 74% (р<0,001) через 6 и 12 месяцев соответственно (рис. 11). ЧСС к концу 12-месячной терапии достигала в среднем 68±5,5 уд./мин, снизившись на 30% (р<0,001) в отношении к исходному уровню. Физическая толерантность по результатам теста 6- минутной ходьбы увеличилась на 68% (р<0,05) через 12 месяцев терапии.

а потребность в НТГ, табл/сут

В потребность в НТГ, табл/сут

Я потребность в НТГ, -габ|Усут

до лечения через 6 мес. через 12 мес.

Подгруппа С2

Подгруппа В2

до лечения через 6 мес. через 12 мес.

ДО лечения через 6 мес. через 12 мес.

Рис. II. Регресс тяжести коронарной недостаточности на фоне комбинированной терапии карведилолом и ронколейкином® (подгруппА2, В2 и С2) (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001).

Прирост ТФН по результатам ВЭМ- пробы составил 85% (р<0,001), качество жизни улучшилось на 35% (р<0,05) через 12 месяцев терапии Внутрисердечная гемодинамика через год терапии характеризовалась уменьшением КДР ЛЖ на 22% (р<0,05)

Таким образом, в результате 6-, 12- месячного проспективного наблюдения после 2-й 4- кратного курса терапии ронколейкином® показатели системной и внутрисердечной гемодинамики претерпевали более выраженные изменения в сравнении с подгруппами пациентов, которые получали карведилол в виде монотерапии или в комбинации с иАПФ ренитеком

3.2. Оценка влияния на эндотелиальную дисфункцию 12- месячной терапии карведилолом в комбинации с нммуномодулятором ронколейкином ® у больных ИБС с ХСН

В данном разделе работы представлены данные по изучению влияния терапии ар, Р- адреноблокатора карведилола в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином® на ЭД, в процессе открытого, клинически контролируемого 12-месячного проспективного исследования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с П-1У ФК ХСН Проанализировано 45 больных Все пациенты лица мужского пола в возрасте 44-69 лет, в среднем 57,3±4,1 года

В покое до лечения средние диаметры плечевой артерии существенно не различались между собой у больных всех трех подгрупп, варьируя в пределах 4,5±0,1 - 4,7±0,1 мм Прирост 02 и 03 в процессе 6- месяцев проспективного наблюдения в подгруппах А2, В2 и С2 характеризовался увеличением в пределах 0% - 8,3%, тогда как через 12 месяцев комбинированной терапии карведилолом и ронколейкином® 02 увеличился в подгруппе А2 на 10,4% (р<0,05) Степень вазодилатации плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии отражала исходно повышенную вазоконстрикцию в подгруппах А2, В2 и С2 Терапия карведилолом и ронколейкином® в течение 6 месяцев устраняла избыточный характер вазоконстрикции в подгруппах А2 и В2, а вазодилатация возросла в подгруппе А2 с 6,7±0,1 до 15,5±0,1% (т е на 131,3%) (р<0,001), в подгруппе В2- с 6,7±0,1 до 11,1± 0,1% (прирост составил 65,6%) (р<0,001) В подгруппе С2 существенной динамики не наблюдалось - избыточный характер вазоконстрикции не претерпевал изменений, ЭЗВД сохранялась на уровне 4,3%

ЭНВД плечевой артерии после сублингвального приема НТГ возросла на 67% в подгруппе А2 (р<0,001), на 50,4% - в подгруппе В2 (р<0,001) и на 50,6% - в подгруппе С2 (р<0,001) через 6 месяцев Через 12 месяцев терапии ЭНВД плечевой артерии увеличилась на 88%, 67% и 50,6% соответственно по подгруппам (р<0,001)

Способность ПА к вазодилатации, оцениваемая величиной К, во всех 3-х подгруппах изменилась однонаправлено, однако степень выраженности чувствительности артерии к напряжению сдвига на фоне 6-, 12- месячной терапии ронколейкином® и карведилолом была различной Наибольшее достоверное увеличение чувствительности сдвига на эндотелий наблюдали в подгруппе А2, где он достиг 83% (р<0,001) через 6 месяцев и 125%- через 12 месяцев лечения (р<0,001) Чувствительность артерии к напряжению сдвига в подгруппе В2

достоверно возросла на 36% (р<0,001) и на 72% (р<0,001) через 6 и 12 мес. лечения соответственно (рис. 22). Увеличение чувствительности сдвига на эндотелий в подгруппе С2 было наименьшим, и лишь к концу 12 месяцев терапии, он достигал уровня 45% (р<0,001) (рис. 12).

Таким образом, тщательный количественный анализ состояния функции эндотелия под влиянием карведилола и иммуномодулятора ронколейкина в процессе 12- месячной профилактической терапии, позволил выявить положительную роль таковых в эволюции эндотелиальной дисфункции.

до лечения через 6 мес. через 12 мес.

Рис. 12. Динамика напряжения сдвига на эндотелий под влиянием карведилола и ронколейкина в процессе 12-месячного наблюдения (подгруппы А2, В2, С2) (*р<0,05; **р<0,01;***р<0,001)

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II-III ФК) диагностируется избыточная цитокиновая активация: ИЛ-1а на 60%, ИЛ-2 на 280%, ИЛ-6 на 180%, ИЛ-8 на 180%, ФНО-а на 78%. Степень выраженности цитокиновой экспрессии и экспрессии Ауто-АТ к КЛ до 24 ME/мл, отсутствующей у здоровых людей, была пропорциональна тяжести клинических и гемодинамических проявлений ХСН.

2. У больных с умеренной ХСН с ФВ ЛЖ 50±5,5% профилактическая 6- месячная терапия карведилолом снижает цитокиновую активацию ИЛ-2 на 24%, ИЛ-6- на 18%, ФНО-а- на 23,8% (р<0,01), и мало влияет на экспрессию Ауто-АТ к КЛ.

3. Курсовое назначение иммунотропного препарата ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут при комплексной 12- месячной вторичной профилактике ХСН не вызывает негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических инотропных или хронотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН ронколейкина® в комбинации с карведилолом способствовует снижению активации цитокинов ИЛ-1а - на 30-38%, ИЛ-2 - на 38-73%, ИЛ-6 - на 21-36%, ИЛ-8 - на 21 -29%, ФНО-а - на 36-50%, ЦИК - в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ - в 22,4 раза, а также сопровождается повышением ТФН на 47-85% и КЖ на 35-49%.

4. Установлено, что 12- месячная профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,5 мг/сут в комбинации с иАПФ - эналаприлом (ренитеком) в дозе 10 мг/сут безопасна и эффективна у больных с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ 19±3,1%. Антиишемический эффект проявился достоверным снижением частоты стенокардии на 64,5%, суточной потребности в НТГ на 63,5%, повышением ТФН на 87,1%, ФВ ЛЖ на 33,6%, улучшением КЖ на 27,6%.

5. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 6- месячной терапии карведилолом и иАПФ - эналаприлом (ренитеком) в индивидуально подобранных дозах, способствовали

ингибированию цитокиновой активации ИЛ-1а на 15,6%, ИЛ-2 на 17,4%, ИЛ-6 на 25%, ИЛ-8 на 7%, ФНО-а на 31 %

6 Длительное, 12 месяцев, курсовое профилактическое назначение иммунотропного препарата ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут в комплексной терапии с карведилолом в дозе 25±6,0 мг/сут, у больных с умеренной ХСН способно обеспечивать регресс эндотелиальной дисфункции ПА

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При реабилитации больных с постинфарктной ДФ, ассоциированной с умеренной (П-ШФК) ХСН и со сниженной ФВ ЛЖ (<40%) имеет место повышенная экспрессия ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения может быть объективным маркером прогрессирования заболевания или показателем эффективности фармакологической терапии пациентов с ХСН

2 У больных с умеренной ХСН полная а1-, (31-, 02- адреноблокада препаратом 3-го поколения карведилолом в дозе 25 мг/сут безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики коронарной и миокардиальной недостаточности, обеспечивая статистически значимое снижение цитокиновой активации, регресс постинфартного ремоделирования и симптомов ХСН, с повышением ТФН на 23,8% и ЬОК на23%

3 У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, с тяжелым течением ХСН и низкой ФВ ЛЖ (<30%), рациональна и безопасна длительная (6 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ-ренитеком в дозе 14±6 мг/сут

4 Использование в комплексной 12- месячной профилактической терапии ХСН иммунотропного препарата ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут не вызвало каких-либо негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических инотропных или хронотропных эффектов У больных ИБС с явными клиническими проявлениями СН иммунотропная терапия ронколейкином® способствует снижению активации цитокинов на 19-70%, уменьшению избыточной экспрессии ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, повышению ТФН на 47-85% и КЖ -на 35-49%

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Караман Н В Возможности коррекции цитокиновой активации и нарушений внутрижелудочковой гемодинамики карведилолом у больных ИБС, отягощенной сердечной недостаточностью // Тезисы докл X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр - Тюмень, 2003 - С 58 (Соавт Болотская Л А, Тепляков А Т , Степачева Т А , Дибиров М М )

2 Караман Н В Антитела к кардиолипину в определении прогноза развития сердечной недостаточности у больных ИБС // Тезисы XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр - Тюмень, 2004 - С 139 (Соавт Тепляков Т А, Болотская Л А , Степачева Т А , Дибиров М М , Вдовина Т В , Синицина А В , Шилов С Н )

3 Караман Н В Влияние иммуномодулирующей терапии на регресс сердечной недостаточности, уровень экспрессии противовоспалительных цитокинов и антител к кардиолипину у больных ишемической кардиомиопатией // Тезисы XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр - Тюмень, 2004 - С 52 (Соавт Болотская Л А , Тепляков Т А , Степачева Т А , Дибиров М М , Вдовина Т А , Синицина А В , Шилов С Н, Пушникова Ю Ю, Левшин А В )

4 Караман Н В Супрессивное влияние Р-адреноблокатора карведилола на уровень фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью // Тезисы докл Российского национального конгресса кардиологов, ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН - Томск, 2004 - С 483 (Соавт Тепляков А Т , Степачева Т А , Болотская Л А , Маянская С Д, Шилов С Н , Дибиров М М , Вдовина Т В , Торим Ю Ю)

5 Караман Н В Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца//Кардиология -2004 -№9 - С 51-57 (Соавт Тепляков А Т , Болотская ЛА)

6 Караман Н В Эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Тезисы докл V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности - Москва, 2004 - С 25-26 (Соавт Тепляков А Т, Степачева Т А , Болотская Л А , Дьякова М Л , Дибиров М М , Вдовина Т В , Синицина А В , Шилов С Н , Лукинов А В )

7 Караман Н В Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Клиническая медицина №8, 2004 (Соавт Тепляков Т А , Болотская Л А , Степачева Т А , Дибиров ММ)

8 Караман Н В Оценка холестеринснижающей терапии симвастатином после коронарного шунтирования // Тезисы XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием Тюменский кардилогический центр -Тюмень, 2004 (Соавт Тепляков Т А , Болотская Л А , Степачева Т А , Дибиров ММ)

9 Караман Н В Антиишемическая и гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН // Материалы окружной конференции кардиологов // Ханты-Мансийск- 2007 (Соавт Тепляков А Т, Дибиров М М , Вдовина Т В , Болотская Л А )

10 Караман Н В Влияние 6-месячной курсовой монотерапии карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком на постинфарктную дисфункцию левого желудочка у больных перенесших 0-образующий инфаркт миокарда, ассоциированный с мягкой, умеренной и тяжелой СН // Материалы окружногой конференции кардиологов // Ханты-Мансийск - 2007 (Соавт Тепляков А Т, Дибиров М М , Вдовина Т В , Старков В И , Болотская Л А)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКШ- аорто-коронарное шунтирование

AT - антитела

Ауто AT - ауто антитела

БАБ - блокаторы ß-адренорецепторов

ДД - диастолическая дисфункция

ЗСН - застойная сердечная недостаточность

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИГ- иммуноглобулины

ИЛ - интерлейкины

ИМ - инфаркт миокарда

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДР - конечно- диастолический размер

КЖ - качество жизни

КСО - конечно-систолический объем

КДО - конечно-диастолический объем

КИМ- комплекс интима- медиа

КЛ - кардиолипин

КМЦ - кардиомиоцит

КФК - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

ММ ЛЖ - масса миокарда ЛЖ

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОСА- общая сонная артерия

ПА- плечевая артерия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС - симпатико-адреналовая система

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

ССН - сердечно-сосудистая недостаточность

ССС - сердечно-сосудистая система

ТКИМ- толщина комплекса интима- медиа

ТФН - толерантность к физической нагрузке

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФНО - фактор некроза опухоли

ФП - фибрилляция предсердий

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭЗВД- эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД- эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭД - эндотелиальная дисфункция

INF - интерфероны

IL-интерлейкин

Подписано в печать 16 05 2008 Формат 60x84/16 Бумага для множительных аппаратов Гарнитура Тайме Уел печ листов 2,0 Тираж 100 экз Заказ 770

Отпечатано в Издате 1ьстве Нижневартовского государственного

гуманитарного университета 628615, Тюменская обметь, г Нижневартовск, ул Дзержинского, 13 Тел /факс (3466) 43-75-73, E-mail ngpipuc@nvartovsk wsnet ru