Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Оценка центральной гемодинамики у больных ревматическими заболеваниями с легочной артериальной гипертензией

На правах рукописи

Николаева Екатерина Владимировна

ОЦЕНКА ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Специальность 14.01.22 — Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени 3 ИЮН 2015 кандидата медицинских наук

Москва — 2015 005569651

005569651

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой».

Научный руководитель: кандидат медицинских наук

Волков Александр Витальевич

Официальные оппоненты: Шостак Надежда Александровна,

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой факультетской терапии им. академика А. И. Нестерова лечебного факультета

Кароли Нина Анатольевна,

доктор медицинских наук,

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии

Ведущая организация:

Защита состоится

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации

2015 г. в 1300 на заседании диссертационного со-

вета Д001.018.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой», по адресу: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» и на сайте wwvv.rheumatolog.ru.

Автореферат разослан <1

Л» О^

2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И. С. Дыдыкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ СтЗСТ) — редкое и одно из самых прогностически неблагоприятных проявлений ревматических заболеваний (РЗ), в отсутствие специфического лечения неминуемо приводящее к смерти пациента. Наряду с идиопатической формой ЛАГ СтЗСТ относится к орфанным заболеваниям и находится на первом месте по распространенности среди всех ассоциированных форм ЛАГ [Humbert М; 2006, Yang X., 2013; Frost А. Е., 2011]. Частота встречаемости варьирует от 2,8 до 32 %, поскольку в более ранних наблюдениях методом отбора служила эхокардиография (ЭхоКГ), что существенно завышало показатель за счет ложноположительных результатов. Наиболее часто ЛАГ СтЗСТ развивается у пациентов с системной склеродермией (ССД), реже — при системной красной волчанке (СКВ) и смешанном заболевании соединительной ткани (СЗСТ) [Yang X., 2013]. Значимость ЛАГ СтЗСТ для ревматологии подтверждается включением ее в критерии диагностики двух заболеваний: ССД и СЗСТ [Amigues J. М„ 1996; van den Hoogen F., 2013]. Особенностью ЛАГ СтЗСТ, в частности при ССД, считается торпидное к терапии течение и неблагоприятный прогноз даже на фоне активного лечения. Так, по данным французского национального регистра в современный период ЛАГ-специфической терапии одно-, двух- и трехлетняя выживаемость с момента постановки диагноза у этих пациентов составляет 90, 78 и 56 %, соответственно [Launay D., 2013].

На данный момент отсутствуют однозначные представления о месте инвазив-ной оценки параметров гемодинамики в проблеме ЛАГ СтЗСТ. При поиске факторов, определяющих ожидаемую продолжительность жизни больных с ЛАГ СтЗСТ, уделяется внимание гемодинамическим показателям — как исходным, так и оцененным в динамике, однако, единого мнения исследователей по этому поводу не существует [Campo А., 2010]. В то же время практический и научный интерес представляют аспекты использования катетеризации правых отделов сердца в дифференциальной диагностике, поскольку ЛАГ СтЗСТ является диагнозом-исключением [Ноерег М., 2013]

У значительной части больных диагноз устанавливается на поздних стадиях, в III и IV функциональном классе (ФК). Отсутствие доступных препаратов, предназначенных для лечения ЛАГ IV ФК, диктует необходимость оптимизации тактики ведения этих больных.

Создание алгоритма DETECT («Обнаружение»), применимого для больных с ССД, привлекло внимание врачей-ревматологов к этой проблеме и позволило определять показания для проведения катетеризации [Coghlan J. С., 2014]. Раннее применение инвазивных методов диагностики ЛАГ у пациентов с СтЗСТ позволяет выделить больных с пограничными значениями диагностических показателей, а также оценить влияние физической нагрузки на гемодинамику у пациентов с ССД. На данный момент стресс-индуцированная ЛГ формально не является одобренным экспертами диагнозом, однако, по мнению ряда авторов, это состояние является «предболезнью» [Steen V., 2008, Saggar R., 2010].

Учитывая противоречивый характер данных, приведенных в научной литературе, и отсутствие общепринятых рекомендаций использования инвазивной оценки параметров гемодинамики у больных ревматологического профиля, было запланировано настоящее исследование.

Цель работы. Изучить параметры центральной гемодинамики, определенные при катетеризации правых отделов сердца и легочной артерии (ЛА), как инструмент совершенствования диагностики, лечения, прогнозирования течения ЛАГ — жизнеугрожающего проявления ряда ревматических заболеваний.

Задачи исследования:

1. Оценить параметры центральной гемодинамики, определив их взаимосвязь с клиническими и лабораторно-инструментальными проявлениями ЛАГ при РЗ.

2. Изучить вклад катетеризации правых отделов сердца в дифференциальную диагностику разных форм ЛГ при РЗ.

3. Определить диагностическую значимость катетеризации правых отделов сердца в оценке центральной гемодинамики у больных РЗ путем сравнения с ЭхоКГ.

4. Установить гемодинамические предикторы неблагоприятного прогноза ЛАГ у больных РЗ при проспективном наблюдении.

5. Разработать методы ведения больных с декомпенсированной ЛАГ с учетом параметров центральной гемодинамики.

6. Описать группу больных ССД со стресс-индуцированной ЛГ как субтип ранней ЛАГ.

Научная новизна. Впервые в Российской Федерации проведено исследование по изучению параметров центральной гемодинамики у больных РЗ. Определены роль и значение метода инвазивной оценки центральной гемодинамики для прогнозирования, выделения ранних и доклинических форм ЛАГ, дифференциальной диагностики различных форм ЛГ при РЗ и контроля эффективности терапии. Изучены гемодинамические особенности и прогноз пациентов с СгЗСТ с тяжелыми формами ЛАГ.

Практическая значимость работы. В результате проведенной работы доказана целесообразность инвазивного измерения параметров центральной гемодинамики у больных РЗ как единственного объективного и стандартизованного метода диагностики ЛГ. Определены показания для проведения повторных катетеризаций при развитии ассоциированной с СтЗСТ формы ЛАГ.

Выявлены дифференциально диагностические признаки разных форм ЛГ, предикторы неблагоприятного прогноза, описана группа больных со стресс-индуцированной формой ЛГ при РЗ. Разработана тактика ведения пациентов с ЛАГ на фоне СтЗСТ IV ФК.

Положения, выносимые на защиту:

1. Показатели центральной гемодинамики позволяют установить диагноз ЛГ и ее вариант, оценить эффективность терапии и прогноз заболевания.

2. Катетеризация правых отделов сердца и ЛА является единственным объективным методом верификации диагноза ЛАГ у больных РЗ.

3. Исходная величина давления в правом предсердии (Д1111) более 6,5 мм рт. ст. и отсутствие снижения легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) более 1,06 единиц Вуда после четырехмесячного приема ЛАГ-специфического препарата увеличивают вероятность развития клинического ухудшения при ЛАГ СтЗСТ.

4. Алгоритм DETECT («Обнаружение»), используемый для ранней диагностики ЛАГ ССД, также выявляет больных ССД с доклиническими и пограничными формами ЛГ.

5. Применение внутривенного илопроста в комбинации с петлевыми диуретиками и инотропными агентами является терапией выбора у пациентов с IV ФК ЛАГ СгЗСТ.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, на основании которого написан обзор. Совместно с научным руководителем была поставлена цель исследования, для достижения которой определены задачи и выбраны методы их решения. Был разработан оригинальный протокол исследования центральной гемодинамики, включающий как стандартные способы определения показателей, так и функциональные и фармакологические пробы. Автор осуществлял проведение основной методики обследования (катетеризации правых отделов сердца и ЛА с использованием плавающего баллонного катетера типа Свана — Ганца), оформлял протоколы, проводил расчет показателей. Соискатель обрабатывал данные ЭхоКГ, использованные в диссертации, осуществлял наблюдение пациентов, их лечение, а также ведение первичной медицинской документации.

В соответствии с планом исследования заполнялись тематические карты, результаты вносились автором в электронную базу данных. Материал статистически обработан, результаты проанализированы, сопоставлены с данными научной литературы. Соискателем сформулированы выводы и разработаны практические рекомендации, внедренные в практику экспертного центра по лечению ЛГ у больных РЗ.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу ФГБНУ НИИР имени В. А. Насоновой.

Апробация работы. Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета ФГБНУ НИИР имени В. А. Насоновой 16 декабря 2014 г. Отдельные аспекты диссертационного исследования нашли отражение выступлениях и докладах на III Всемирном конгрессе по системной склеродермии (Рим, 2014 г.), XIII Международном форуме по легочной артериальной гипертензии (Лиссабон, 2014 г.), Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2014 г.), Конгрессе Российской ассоциации радиологов (Москва, 2014 г.), заседании ревматологической секции Московского терапевтического общества (Москва, январь 2015 г.).

Публикации. Основные положения и выводы диссертационного исследования изложены в восьми опубликованных работах, в том числе в четырех статьях в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования результатов диссертационного исследования, и четырех тезисах в материалах международных научных конференций и конгрессов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 96 отечественных и иностранных источников. Работа содержит 21 таблицу и 40 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследований. Настоящее исследование выполнено в рамках научной темы № 337 «Инновационные технологии в диагностике и лечении ревматических заболеваний взрослых и детей» (государственный регистрационный номер 01200900996 УДК 616.2-002.77-(0538+053.2) «715»-07-08.

В исследование включен 101 пациент ревматологического профиля: 59 пациентов с диагнозом ЛАГ СтЗСТ, семь пациентов с ЛГ СтЗСТ на фоне заболеваний левого желудочка (ЛЖ), девять пациентов с ЛГ СтЗСТ на фоне легочного фиброза, 26 пациентов с ССД без ЛГ, среди которых в совокупности выполнено 193 катетеризации правых отделов сердца и ЛА.

Все больные были обследованы согласно стандартам диагностики ревматических заболеваний: ССД, СКВ, СЗСТ. Для подтверждения диагноза проводилось комплексное обследование в соответствии с российскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ: опрос и осмотр, анализ лабораторных показателей (клинический, биохимический, иммунологический и коагулогический анализы крови, общий анализ мочи, определение уровня мозгового натрийуретического пептида (ЫТ-ргоВЫР)), шестиминутный тест ходьбы (6-МТХ), электрокардиография (ЭКГ), трансторакальная ЭхоКГ, функциональные легочные тесты (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и диффузионная способность легких (ДСЛ)), компьютерная томография легких. Диагноз ЛАГ верифицировался при катетеризации правых отделов сердца и ЛА. Функциональный класс оценивали по классификации Всемирной организации здравоохранения (модифицированный вариант классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца).

Осуществлено динамическое наблюдение 48 пациентов через четыре месяца после инициации ЛАГ-специфической терапии, а также при развитии клинического ухудшения. В качестве стартовой у 25 пациентов применялась терапия бозентаном, у 19 — силденафилом, трех — амбризентаном и у одной пациентки — мацитентаном. В дальнейшем монотерапию бозентаном продолжали получать 15 пациентов, силденафилом — 15 пациентов, амбризентаном — один и мацитентаном — также один пациент. 16 пациентов (33 %) получали комбинированную терапию: из них десять пациентов получали бозентан и силдена-фил, один пациент — силденафил и илопрост, два пациента — амбризентан и силденафил и один пациент — мацитентан и силденафил. Терапия тремя препаратами — бозентаном, силденафилом и илопростом — проводилась у двух пациентов. Пациенты, прервавшие терапию по любым причинам, исключались из дальнейшего наблюдения.

Для сравнения инвазивного и неинвазивного методов оценки центральной гемодинамики в среднем за 24 часа до катетеризации проводилось ЭхоКГ. Всего выполнено 156 парных исследований.

Во время катетеризации проводились острые фармакологические и функциональные пробы для оценки возможности дифференциальной диагностики различных форм ЛГ. Для выявления пациентов со стресс-индуцированной ЛГ при катетеризации выполнялась проба с физической нагрузкой (с целью увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 70 % от субмаксимального).

Регистрацию электрокардиограмм выполняли на трехканальном электрокардиографе Schiller 1040 в 12 отведениях. Уровень NT-proBNP определяли на анализаторе Elecsys 2010 помощью стандартных наборов proBNP И. Эхокардиография проводилась на ультразвуковых аппаратах системы GE Vivid 7, Esaote MyLab Twice по стандартному протоколу с использованием следующих методик: М-режим, двухмерная ЭхоКГ, режимы импульсного и постоянно-волнового доп-плера, режим цветного допплеровского картирования кровотока. Проводился расчет систолического давления в JIA (СДЛА) при вычислении градиента давления на трикуспидальном клапане (ГДТК) и ДПП: СДЛА = ГДТК + ДПП. Давление в правом предсердии определялось с учетом диаметра и степени коллабирования нижней полой вены.

Катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии проводилась с использованием плавающего баллонного катетера типа Свана — Ганца («В. Braun», «Edwards») на оборудовании Vista XL («Draeger»).

Компьютерная томография легких выполнялась в рентгенологическом отделении (руководитель — д-р мед. наук А. В. Смирнов), электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования — в лаборатории инструментальной диагностики (руководитель — канд. мед. наук А. В. Волков), исследования гематологических, биохимических, коагулологических показателей — в клинико-диагностической лаборатории (заведующая лабораторией — канд. биол. наук Л. Н. Кашникова), определение уровня NT-proBNP — в лаборатории клинической иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний (руководитель — д-р мед. наук Е. Н. Александрова) Научно-исследовательского института ревматологии имени В. А. Насоновой.

Статистический анализ. Различия между группами определялись с использованием критерия Манна — Уитни. Для анализа зависимости признаков использовали корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Оценка выраженности корреляции была выполнена с использованием следующей классификации: < 0,3 — слабая; 0,31-0,5 — средняя; 0,51-0,7 — высокая; > 0,71 — очень высокая.

Для идентификации значимых предикторов риск наступления события рассчитывался методом отношения шансов. С целью оценки чувствительности и специфичности использовали ROC-анализ. При построении характеристических кривых выявлялись точки разделения, статистическую значимость результатов рассчитывали в анализе Каплана — Мейера.

Для графического сравнения результатов, полученных разными методами, применяли метод Блэнда — Альтмана. Чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностические значимости, так же как и точность, были проанализированы для определения точек разделения. Сравнения между группами до и после лечения проводились с использованием критерия Уилкок-сона. В зависимости от характера распределения значений в исследуемых группах результаты представлены в виде «среднее ± среднее квадратическое отклонение (m ± а) или медиана (интерквартильный размах: 25 и 75 %)». Различия определялись как статистически значимые при р < 0,05.

Результаты исследования. Клиншо-гемодинамические корреляции у больных с ЛАГ СтЗСТ. В наше исследование включено 59 пациентов с ЛАГ СтЗСТ, из которых подавляющее большинство составляли женщины с ССД (86 %) (см. табл. 1).

Таблица 1

Показатели Результат

Возраст (лет) 49,4 ± 13,9

Пол (жен. / муж.) 51/8

ССД / СКВ / СЗСТ (человек) 51/5/3

Длительность ЛАГ (месяцев) 29 (13; 52)

Продолжительность от начала основного заболевания до развития ЛАГ (месяцев) 106 (48; 209)

6-МТХ (м) 332±136

Одышка по Боргу (баллы) 4,2 ±2,1

ФК 2,7 ±0,8

ФКI / II / III / IV 3/20/27/9

Все пациенты, включенные в исследование, соответствовали дефиниции пре-капиллярной ЛГ: среднее давление в ЛА (СрДЛА) > 25 мм рт. ст., давление заклинивания в ЛА (ДЗЛА) < 15 мм рт. ст. Исключение других причин ЛГ (легочный фиброз, патология левых отделов сердца и тромбоэмболии), а также ЛСС > 3 единиц Вуда позволило диагностировать ЛАГ (табл. 2).

Таблица 2

Показатель Результат

ДПП (мм рт. ст.) СрДЛА (мм рт. ст.) ДЗЛА (мм рт. ст.) ЛСС (единиц Вуда) Транспульмональный градиент (ТПГ) (мм рт. ст.) Сердечный индекс (СИ) (л/мин/м") Ударный индекс (УИ) (мл/м2) 6,9 ±5 48,5 ± 11,4 8,4 ±3,2 10,4 ± 5,7 40 ± 11,5 2,6 ± 0,9 33,5 ± 12,3

Выявлена статистически значимая связь между клинической картиной и изменением гемодинамических параметров (см. табл. 3). Функциональный класс был наиболее тесно связан с величиной ДНИ, сердечного выброса (СВ), ЛСС и УИ. Длительность ЛАГ не влияла на показатели гемодинамики, за исключением СВ. Счет риска ЛАГ, включающий в себя гемодинамические показатели, как и предполагалось, значимо коррелировал со многими гемодинамическими параметрами, так же как выраженность одышки по ЫУНА и биомаркеры (см. табл. 3).

Таблица 3

Клинико-гемодинамические взаимодействия у пациентов с ЛАГ СтЗСТ

Признак дпп СрДЛА СВ лее УИ

г Р г Р г Р г Р г Р

ФК ),59 0,000 0,42 0,001 -0,62 0,000 0,61 0,000 -0,6 0,000

Длительность ЛАГ от первых симптомов ),13 0,36 0,05 0,703 -0,18 0,194 0,23 0,095 -0,15 0,298

Длительность ЛАГ от диагноза ),01 0,682 0,06 0,652 0,59 0,000 0,1 0,464 0,1 0,476

Счет риска ЛАГ ),47 0,000 0,35 0,008 -0,56 0,000 0,56 0,000 -0,51 0,000

Одышка по ЫУНА ),55 0,000 0,36 0,007 -0,56 0,000 0,36 0,007 -0,53 0,000

Мочевая кислота ),55 0,000 0,41 0,001 -0,39 0,003 0,74 0,000 -0,45 0,000

ЫТ-ргоВЫР ),46 0,018 0,67 0,000 -0,53 0,006 0,74 0,000 -0,59 0,002

Из наиболее часто встречающихся проявлений правожелудочковой хронической сердечной недостаточности (ХСН) только наличие периферических отеков было связано с ухудшением гемодинамики. Интересно, что наличие выпота в плевральных полостях при анализе нашей когорты не сопровождалось изменением основных гемодинамических показателей. Критические значения параметров гемодинамики были обусловлены крайней степенью выраженности правожелудочковой ХСН — анасаркой. Разница между величиной УИ в группах пациентов с наличием / отсутствием правожелудочковой ХСН (отеки, анасарка и гидроперикард) была статистически значимой (табл. 4).

Таблица 4

Влияние показателей центральной гемодинамики на клинику правожелудочковой ХСН у пациентов с ЛАГ СтЗСТ_

Параметр Отеки Анасарка Гидроторакс Гидроперикард

есть нет есть нет есть нет есть нет

ДПП 8,7 ±5,2 6,2 ±4,6 173 ±25 6,5 ±4,3 нд 8 ±5,2 5,9 ±4,4

0,055 0,004 0,097

СрДЛА 54,5 ±9,6 45,5 ± 11,7 нд нд 51,5± 11 45,1 ±11,1

0,001 0,049

СВ 4 ±1,4 4,8 ±1,8 нд нд 2,4 ±0,3 4,7 ±1,7

0,072 0,013

лее 133 ±6,2 9,9 ±4,9 20 ±2,1 10,4 ±5,7 нд нд

0,004 0,004

УИ 28 ±10 36 ±12 16 ± 3 33 ±12 нд 30 ± 10 38 ±14

0,018 0,018 0,043

Возможности катетеризации в дифференциальной диагностике ЛГ. Проба с ингаляцией кислорода во время катетеризации проводилась для выявления

пациентов с гипоксемической ЛГ. Проба с увеличением преднагрузки выполнялась для дифференциации форм ЛГ с поражением ЛЖ. Наиболее вариабельным параметром гемодинамики при проведении проб с кислородом было СрД-ЛА и его динамика. У пациентов с гипоксемической ЛГ на фоне пробы с кислородом отмечалось достоверное снижение ЛСС (табл. 5). Достоверных различий между гемодинамическими параметрами в группах ЛАГ и ЛГ на фоне заболеваний ЛЖ выявлено не было.

Таблица 5

Различия гемодинамических параметров различных вариантов ЛГ и ЛАГ

Параметр ЛГ на фоне интерстициального заболевания легких, п = 9 Р ЛАГ, « = 23 Р ЛГ на фоне заболеваний ЛЖ, и = 7

БрОг (%) 96 ±4 нд 95 ±3 нд 97 ±3

ДПП (мм рт. ст.) 5 ±3,8 нд 7,3 ± 4,9 0,001 1,6 ±1,9

СрДПА (мм рт. ст.) 36,7 ±9,7 0,016 46,5 ±9,3 нд 36,1 ±17,8

СрДЛА 02 (мм рт. ст.) 31,1 ±9,1 0,004 43 ±9,2 нд 33,6 ±18,4

А СрДЛА 02 (мм рт. ст.) -5,6 ±1,7 0,003 -3,1 ±2,1 нд -2,6 ±2,4

СрДЛА преднагрузка (мм рт. ст.) 40,7 ±7,8 0,028 49,4 ±9,1 нд 40,6 ±14,8

А СрДЛА преднагрузка (мм рт. ст.) 4,7 ±5,3 нд 2,9 ±2,9 нд 4,4 ±3,4

ДЗЛА (мм рт. ст.) 10,9 ±5,9 НД 9,3 ±3,1 нд 13,1 ±5,9

СВ (л/мин) 5,5 ±9 нд 4,7 ±1,2 нд 4,1 ± 1,2

СВ СЬ (л/мин) 5,1 ±2,1 нд 4,3 ±1,1 нд 3,2 ±0,7

А СВ 02 (л/мин) -0,35 ±0,57 нд -0,42 ±0,57 нд -0,7 ±0,6

СВ преднагрузка (л/мин) 5,2 ±1,8 нд 4,9 ± 1,3 нд 4 ±1,3

А СВ преднагрузка (л/мин) 0,29 ±0,69 нд 0,03 ±0,4 нд 0,04 ±0,2

ЛСС (единицы Вуда) 5,4 ±2,6 0,011 8,8 ±3,8 нд 6,8 ±4,9

ЛСС 02 (единицы Вуда) 4,7 ±2,5 0,028 8,4 ±4,2 - -

Возможности эхокардиографического определения давления в ЛА у пациентов с СтЗСТ. Для определения возможности ЭхоКГ в диагностике ЛГ проведено 156 парных исследований (включая повторные) среди 61 пациента с ЛГ на фоне СтЗСТ (ЛАГ — 45 пациентов, ЛГ на фоне заболеваний ЛЖ — семь пациентов, ЛГ на фоне интерстициального заболевания легких — девять пациентов) и 26 пациентов с СтЗСТ, у которых диагноз ЛГ по данным катетеризации не подтвердился.

Средние показатели систолического давления в ЛА по данным ЭхоКГ и катетеризации составили 72,4 ± 33,7 мм рт. ст. и 62,6 ± 25,1 мм рт. ст. соответственно.

Эхокардиография как метод скрининга ЛГ продемонстрировала хорошую чувствительность (94 %) и специфичность (100 %) для точки разделения СДЛА, соответствующей 40,01 мм рт. ст. (площадь под кривой 0,99, р < 0,0001, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,98 до 1,01) (рис. 1).

Менее впечатляющие результаты получены при анализе показателей ДПП. Эхокардиографическое определение ДПП показало хорошую чувствительность

(79 %) и специфичность (69 %) для точки разделения ДПП, соответствующей 5 мм рт. ст. (площадь под кривой 0,79,/? < 0,0001, 95 % ДИ 0,70-0,95) (рис. 2).

-,3 0,0

1 - специфичность Рис. I. Характеристическая кривая СДЛА

0,0 ,3 ,5 ,8 1,0 1 — специфичность Рис. 2. Характеристическая кривая ДПП

Анализ согласия Блэнда — Альтмана показал отклонение + 8,22 мм рт. ст. для СДЛА (95 % ДИ 6,6-12,8) и + 1,56 мм рт. ст. для ДПП (95 %ДИ 0,85-2,27). Стандартное отклонение разностей составило 18,4 для СДЛА и 4,5 для ДПП. Обнаружена зависимость разностей показателей от среднего их значения, более значимая для СДЛА. Коэффициент корреляции для СДЛА составил 0,43 (р < 0,001) и 0,31 (р < 0,05) для ДПП (рис. 3, 4). Таким образом, выявлено систематическое расхождение, что свидетельствует о слабой степени согласования двух методов определения как СДЛА, так и ДПП.

ь ео

а.

i 40

О 20

е

а < •

с;

а

Ч

I-

м К а

ч 40 -60

Диаграмма рассеяния: СДЛА Корреляция: г= 0,43; р < 0,001

0 О« Н ^ К

8* * V8

' ООО <ЪУ

% % V J.

+44,3

8.22

20 40 S0 80 100 120 140 180 СДЛА и ДЛАсист, мм рт.ст.

Рис. 3. Диаграмма сравнения результатов неинвазивного и инвазивного определения СДЛА (метод Блэнда — Альтмана)

15 10

I 0

с=

с

4 -5

ГО

ь-

-0

I -10

-15

-20

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ДПП среднее, мм рт.ст.

Рис. 4. Диаграмма сравнения результатов неинвазивного и инвазивного определения ДПП (метод Блэнда — Альтмана)

Прогностическое значение показателей центральной гемодинамики у пациентов с ЛАГСтЗСТ. Из 48 пациентов с медианой наблюдения 46 (23; 91) месяцев от момента первых симптомов у 21 выявлено и подтверждено катетеризацией 24 клинических ухудшения. Несмотря на проводимую ЛАГ-специфическую терапию медиана времени наступления клинического ухудшения составила 17 месяцев в целом по общей группе больных, что послужило дополнительным мотивирующим фактором проведения детального анализа неблагоприятных исходов. За время наблюдения отмечено 8 (17 %) летальных исходов, связанных с прогрессированием ЛАГ. Однако конечной точкой было решено считать время до клинического ухудшения, поскольку частота этих событий была существенно выше.

В таблице 6 представлены клинико-гемодинамические различия двух групп пациентов в зависимости от наступления клинического ухудшения. По возрасту, продолжительности заболевания различий между группами выявлено не было.

Как и следовало ожидать, у пациентов с клиническим ухудшением имелся исходно более высокий ФК, чем в группе со стабильным течением заболевания. Следует отметить, что часть гемодинамических параметров представлена не модульными величинами, а их динамикой — дельтой А (разностью между результатами последовательных измерений в разных временных точках периода наблюдения). Так, уровень А ДПП, А СрДЛА и А ЛСС в группе с клиническим ухудшением имел тенденцию к увеличению, тогда как в группе с его отсутствием средние значения имели отрицательный вектор (см. табл. 6).

Диаграмма рассеяния: ДПП Корреляция: г= -0,31, р < 0,05

О О 10,32

% о о о О О О % О о о о О О о о 1,56

О ---а.:..

Ч "о ---------------. О О О О ООО 0 0 о о о о 0 ■7,2

О

о

О

Таблица 6

Клиншо-гемодинамические различия групп пациентов в зависимости от наступления клинического ухудшения _

Параметр Клиническое ухудшение Р

есть нет

п ш±с п т±а

Возраст (лет) 21 50,1 ± 13,2 27 49,3 ± 13,4 0,962

Длительность ССД (месяцы) 21 176 ±134 27 183 ±118 0,957

ФК 24 2,9 ± 0,6 27 2,4 ± 0,7 0,025

Время от первых клинических симптомов (месяцы) 24 46 (20; 85) 27 52 (39; 93) 0,583

Время от момента диагноза (месяцы) 24 19 (9; 48) 27 17 (12; 41) 0,930

Время от начала терапии (месяцы) 24 17 (8; 46) 27 17 (12; 41) 0,771

Систолическое артериальное давление (АД) (мм рт. ст.) 14 117 ±23 17 134 ± 17 0,043

Диастолическое АД (мм рт. ст.) 14 77 ± 12 17 84 ± 10 0,091

ДПП (мм рт. ст.) 22 9,7 ±6,1 26 5,7 ±3,1 0,021

Диастолическое давление в ПЖ (мм рт. ст.) 18 9,4 ±6,2 25 6,2 ±5,9 0,030

Систолическое давление в ЛА (мм рт. ст.) 24 80,3 ± 14,6 27 73,3 ±18,9 0,178

Диастолическое давление в ЛА (мм рт. ст.) 24 35,3 ± 8,4 27 32,3 ± 10,1 0,264

СрДЛА (мм рт. ст.) 24 51,8 ±7,8 27 48,3 ± 12,7 0,414

Д ДПП (мм рт. ст.) 22 2,6 ± 7,3 20 -13 ±1,9 0,012

Д СрДЛА (мм рт. ст.) 22 0,9 ± 9,3 20 -8,8 ± 7,7 0,0007

Д СВ (л/мин) 20 -021 ± 1,41 22 1 ± 1,4 0,005

5р02 (%) 17 93,7 ±4,4 26 96,7 ±2,3 0,017

СИ (л/мин/м2) 19 2,5 ± 0,8 25 2,8 ± 0,9 0,130

Ударный объем (мл) 15 55,6 ± 18,8 24 66,5 ±28,7 0,270

У И (мл/м2) 22 30 ± 10,5 26 36,9 ±13,4 0,066

ЛСС (единицы Вуда) 22 11 ±4,2 26 10 ±5,9 0,253

Д ЛСС (единицы Вуда) 21 2,13 ±3,39 20 -4,73 ± 5,23 0,0000

Учитывая невозможность точного определения предикторов клинического ухудшения на основании различий двух групп, было рассчитано отношение шансов (ОШ) для каждого исследуемого показателя. Как видно из таблицы 7, наиболее высокий и достоверный относительный риск рассчитан для показателей системного давления, ДПП, диастолического давления в ПЖ, СВ и большой группы расчетных гемодинамических показателей (ТПГ, Р/С), ударный объем, УИ, ЛСС, емкость легочного сосудистого русла). Самое высокое ОШ

клинического ухудшения было получено для А ЛСС (12,8 при 95 % ДИ 2,89; 56,58, р < 0,0001) (см. табл. 7).

Таблица 7

Оценка относительного риска развития клинического ухудшения на основании анализа гемодинамических показателей

Параметр ОШ 95 % доверительный интервал Р

Систолическое АД (мм рт. ст.) 5,71 1,16; 28,07 0,026

Диастолическое АД (мм рт. ст.) 7,22 1,44; 36,22 0,012

ДПП (мм рт. ст.) 3,09 0,95; 10,08 0,058

Диастолическое давление в ПЖ (мм рт. ст.) 4,35 1,19; 15,87 0,022

СрДЛА (мм рт. ст.) 1,79 0,59; 5,47 0,303

СВ (л/мин) 3,43 1,05; 11,22 0,038

ТПГ (мм рт. ст.) 4,12 1,23; 13,77 0,019

СИ (л/мин/м2) 4,91 1,33; 18,21 0,014

Р/(2 (мм рт. ст. х мин х л"1) 4,22 1,27; 14,09 0,017

УО (мл) 4,25 1,09; 16,61 0,033

УИ (мл/м2) 5,5 0,84; 36,20 0,064

ЛСС (единицы Вуда) 5,31 1,40; 20,04 0,01

Д ДПП (мм рт. ст.) 4 1,09; 14,62 0,032

Д СрДЛА (мм рт. ст.) 6,31 1,63; 24,5 0,006

А ЛСС (мм рт. ст.) 12,8 2,89; 56,58 0,0001

Для оценки значимости клинических параметров, определения значения точек разделения, а также расчета чувствительности и специфичности были построены характеристические кривые для каждого гемодинамического показателя. Исходя из величины площади под кривой и уровня значимости, идентифицированы следующие гемодинамические предикторы клинического ухудшения: ДПП, СВ, Р/<3, уровни системных давлений, А ДПП, Д СрДЛА и А СВ. Самая большая площадь под характеристической кривой и уровень значимости соответствовали Д ЛСС (площадь под кривой 0,9, 95 % ДИ 0,79-0,99, р < 0,00001, чувствительность 79 % специфичность 80 %) (см. рис. 7) и ДПП (площадь под кривой 0,75, 95 % ДИ 0,79-0,99, р < 0,004, чувствительность 71 %, специфичность 63 %) (см. рис. 5).

Используя точки разделения как группирующий фактор при применении анализа Каплана — Мейера, мы выявили достоверные различия во времени наступления клинического ухудшения только для двух гемодинамических параметров. У пациентов с исходным ДПП менее 6,5 мм рт. ст. медиана составила 31,5 месяца, в сравнении с медианой 10 месяцев у пациентов с ДПП больше точки разделения (р = 0,01) (см. рис. 5 и 6).

1 - специфичность Рис. 5. Характеристическая кривая ДПП

о Зааерш. + Цензурир.

1.0

0.9

X

3 0,8

^ 0,7

о

X 0,6

х

Б 0,5

я

ч 0.4

X

г 0,3

с.

£ 0,2

0,1

0.0

Медиана 31,5 месяца

ДПП < 6,5 мм рт ст.

1

р = 0,01

Медиана 10 месяцев

ДПП > 6,5 мм рт. ст.

0 20 40 60

Время, месяцы

Рис. 6. Давление в правом предсердии и время до клинического ухудшения от начала ЛАГ-специфической терапии

0,0 ,3 ,5 ,8 1,0 1 - специфичность

Рис. 7. Характеристическая кривая А ЛСС

Для Д ЛСС при снижении показателя более чем на 1,06 единиц Вуда медиана времени до клинического ухудшения составила 37 месяцев по сравнению с 17 месяцами в тех случаях, когда снижение ЛСС не отмечалось или было менее 1,06 единиц Вуда (р = 0,009) (см. рис.7 и 8).

° Завершенные + Цензурованные

1.0

>5; 0,9

X

3 0,8

X

0,7

ш 1Г 0,6

ч

с 0,5

гг

и

ч 0,4

0,3

1-

ц

0,2

0,1

0,0

Д ЛСС < -1,06 единиц Вуда

Медиана 37 месяцев

р = 0,009

Медиана 17 месяцев

Д ЛСС >-1,06 единиц Вуда

0 20 40 60

Время, мес

Рис. 8. А ЛСС и время до клинического ухудшения от начала ЛАГ-специфической терапии

Применение инвазивной оценки гемодинамики в дифференциальной диагностике клинических ухудшений. Нами наблюдались 14 случаев ЛАГ СтЗСТ IV ФК, в шести из которых IV ФК диагностирован в момент верификации ЛАГ. Как видно из таблицы 8, возраст пациентов IV ФК не отличался от возраста III ФК, в то время как пациенты I и II ФК были более молодыми. Длительность ЛАГ с момента первых симптомов у пациентов IV ФК была достоверно меньше, чем у пациентов III ФК, а также имелась тенденция к значимому различию с 1-П ФК (см. табл. 8).

Таблица 8

Сравнительная характеристика больных ЛАГ в зависимости от ФК

Параметр I и II ФК III ФК IV ФК р(1-2иЗ) р (3 и 4) р(1-2и4)

Возраст на момент исследования (лет) 45,4 ±13,7 52,4 ±13,9 52,4± 14,1 0,147 0,982 0,456

Длительность ЛАГ (месяцы) 28,7 ±26,9 47,3 ±36,5 41,6 ±33,5 0,099 0,621 0,286

Систолическое АД (мм рт. ст.) 131 ± 18 130 ±22 108 ± 16 0,786 0,045 0,025

Циастолическое АД (мм рт. ст.) 82 ± И 84 ± 15 81 ±13 0,851 0,652 0,294

ДПП (мм рт. ст.) 4,3 ±2,5 7,1 ±4,6 16 ±3,9 0,02 0,000 0,000

СрДЛА (мм рт. ст.) 45 ± 12,9 51 ±8,9 55,4 ±8,1 0,086 0,275 0,087

ДЗЛА (мм рт. ст.) 8,8 ±3 8,0 ±3,4 8,3 ±3,3 0,561 0,846 0,582

СВ (л/мин) 5,6 ±1,9 4,2 ±1,1 3,3 ± 1,5 0,004 0,423 0,007

СИ (л/мин/м2) 3,2 ±0,9 2,4 ± 0,6 1,7 ±0,5 0,005 0,016 0,005

ЛСС (единицы Вуда) 8,3 ± 5,4 11,4 ±4,2 13,2 ±6,1 0,003 0,524 0,009

При оценке гемодинамики выраженные различия были в уровне ДПП, СВ и ЛСС. Отмечалась линейная зависимость между уровнем этих показателей и ФК, причем наиболее высокие коэффициенты корреляции отмечались для ге-модинамических показателей, характеризующих систолическую функцию ПЖ. Примечательно, что изменений СрДЛА выявлено не было, лишь у пациентов IV ФК отмечалось незначимое его повышение (табл. 8). Уровень ДЗЛА оставался неизменным вне зависимости от ФК.

1.0 0.9 0,8

1

3 0,7 i Z

° 0,6 с

| °'5 В

к 0.4

|о,з 0.2 0,1 0,0

0 20 40 60 80 100 120

Время, мес.

Рис. 9. Выживаемость пациентов с ЛАГ СтЗСТ на фоне ЛАГ-специфической терапии

Выживаемость в зависимости от ФК у пациентов на фоне ЛАГ-специфической терапии также существенно различалась (см. рис. 9).

Учитывая неблагоприятный жизненный прогноз пациентов с IV ФК, мы провели исследование краткосрочной эффективности внутривенного илопроста.

Применение парентеральных простаноидов в лечении ЛАГ ССД IV ФК. Эффективность внутривенного илопроста изучалась среди семи пациентов с ЛАГ ССД: из них IV ФК был у трех пациентов, нестабильный III ФК — у четырех. У всех больных были признаки правожелудочковой сердечной недостаточности, требовавшие назначения парентеральных диуретиков и в некоторых случаях инотропной поддержки. Динамика клинического (6-МТХ) и гемодина-мических параметров представлена в таблице 9.

о Завершенные + Цензурированные

Таблица 9

Динамика основных клинико-гемодинамических показателей

на фоне 15-дневной терапии внутривенным илопростом _

Параметр До терапии На фоне терапии Р

6-МТХ (м) 270±131 305 ± 86 0,028

Систолическое АД (мм рт. ст.) 135 ±20 130 ±24 0,529

Диастолическое АД (мм рт. ст.) 82 ± 14 80 ± 12 0,31

ЧСС (ударов в минуту) 77 ±5 71 ±8 0,176

ДПП (мм рт. ст.) 7,9 ± 4,8 4,7 ±4,5 0,043

СрДЛА (мм рт. ст.) 50,6 ± 8,5 45,3 ± 8,2 0,043

ДЗЛА (мм рт. ст.) 8,6 ±2,8 7 ± 1,2 0,224

СВ (л/мин) 4,1 ± 1,1 4,4 ± 1,1 0,043

СИ (л/мин/м~) 2,3 ± 0,4 2,5 ± 0,5 0,043

ЛСС (единицы Вуда) 11,2 ±3,7 9,1 ±2,9 0,028

У всех пациентов отмечено выраженное субъективное улучшение. Однако при катетеризации улучшение было подтверждено только у шести пациентов, у одного пациента за 15-дневный курс терапии гемодинамических изменений не выявлено.

Инвазивные методы оценки центральной гемодинамики в диагностике доклинических и ранних стадий ЛАГ. Изучены клинико-гемодинамические особенности 19 пациентов с ССД, среди которых проведена проба с физической нагрузкой во время катетеризации правых отделов сердца. Перед исследованием исключались все причины, приводящие к ЛГ: поражение легких, клинически значимые заболевания сердца, тромбозы / тромбофилии, а также артриты и миозиты, препятствующие выполнению нагрузки.

У 10 из 19 пациентов был выявлен риск развития ЛГ по результатам алгоритма DETECT («Обнаружение»), однако при катетеризации правых отделов сердца ни у одного пациента не была выявлена ЛГ в покое. У пяти пациентов зарегистрировано СрДЛА в пределах 21-24 мм рт. ст. У девяти (47%) выявлена стресс-индуцированная ЛГ, медиана СрДЛА 35 (32; 42) мм рт. ст. У семи пациентов (37 %) не было найдено значимых изменений параметров гемодинамики в соответствии с критериями стресс-индуцированной Ж. Трое пациентов были исключены из исследования вследствие невозможности выполнить физическую нагрузку.

Возраст в группе больных со стресс-индуцированной ЛГ был выше, чем в группе без нее, однако различия не были достоверными. При этом статистически достоверная зависимость между гемодинамическими параметрами в покое и возрастом выявлена только для ЛСС (г = 0,51, р = 0,03) и отношения «давление — поток» (г = 0,72, р = 0,001) при физической нагрузке. Влияние возраста на СрДЛА, ДЗЛА, СВ, ТПГ не обнаружено.

Наше исследование выявило достоверную связь между СрДЛА в покое, СрДЛА при нагрузке (г = 0,58, р = 0,008) и счетом риска развития ЛАГ (алгоритм DETECT («Обнаружение»)) (г = 0,62, р = 0,0047). Счет риска ЛАГ был достоверно выше в группе больных со стресс-индуцированной ЛГ на обеих ступенях

(см. табл. 10). Корреляционный анализ показал отсутствие достоверной связи между СрДЛА и СВ (г = 0,1 \,р = 0,25), измеренными при физической нагрузке.

Таблица 10

Сравнительная характеристика больных ССД в зависимости от наличия стресс-индуцированной ЛАГ _

Параметр Со стресс- Без стресс- Р

индуцированнои индуцированнои

ЛГ(« = 9) ЛГ(и = 7)

Зозраст (лет) 57 (56; 61) 46 (33; 54) 0,067

[Длительность заболевания (месяцы) 175 (80; 308) 212 (142; 249) 0,954

"емодинамика в покое:

4СС (ударов в минуту) 76(66; 82) 69(62; 80) 0,689

ЯДП (мм рт. ст.) 5(3; 5) 2,5(0; 4) 0,327

ЗрДЛА (мм рт. ст.) 18 (17; 22) 15(12; 17) 0,049

ЦЗЛА (мм рт. ст.) 8 (8; 9) 7,5 (5; 10) 0,528

ZB (л/мин) 5,1 (4,9; 6,5) 5,4 (4,9; 6,5) 0,863

ПСС (единицы Вуда) 2,1 (1;3) 1,9 (1,1; 2,7) 0,662

ГПГ (мм рт. ст. 9 (7; 14) 6(5,9) 0,73

3/Q (мм рт. ст. х мин х л"1) 3,4 (2,9; 3,9) 2,8 (2,4; ЗЛ) 0,73

"емодинамика при нагрузке:

ЛСС (ударов в минуту) 115(110; 125) 114(100; 125) 0,388

ЗрДЛА (мм рт. ст.) 35 (32; 41) 22 (15; 27) 0,001

ЦЗЛК (мм рт. ст.) 10(9; 12) 5,5 (5; 7) 0,002

ЗВ (л/мин) 8,9(6,1; 11,3) 7,5 (5; 10,9) 0,491

ПСС (единицы Вуда) 3,2 (2,4; 3,7) 1,8 (1,6; 2,1) 0,045

ГПГ (мм рт. ст.) 23 (19; 31) 18(10; 19) 0,027

D/Q (мм рт. ст. х мин х л"1) 4,3 (3,5; 5,3) 2,5 (2,2; 3,1) 0,05

Пегочные тесты:

ЦСЛ (% от должного) 63 (54; 75) 64 (51; 78) 0,955

ЬЖЕЛ (% от должного) 103(91; 117) 103 (92; 113) 0,776

Зиомаркеры:

ЧТ-proBNP (пг/мл) 102(49; 188) 94(41; 161) 0,606

У1очевая кислота (мкмоль/л) 327 (213; 337) 202 (123; 212) 0,025

\нтицентромерные антитела (есть / нет) 5/4 0/6 0,085

ЭхоКГ:

СДЛА (мм рт. ст.) 28,9 (25; 34) 26 (20; 35) 0,699

Площадь правого предсердия (см2) 14,5 (13; 19,3) 14,5(11,3; 15,5) 0,776

Гелеангиэктазии (есть / нет) 7/2 4/3 0,633

Алгоритм DETECT («Обнаружение»)

Ступень 1 316(297; 329) 286 (266; 3 14) 0,035

Ступень 2 41(27; 42) 25 (16; 36) 0,049

Пациенты со стресс-индуцированной ЛГ имели достоверно более высокое СрДЛА в покое, чем пациенты без нее — 18 (17; 22) по сравнению с 15 (12; 17),

р < 0,05 (табл. 10). Выявлено достоверное увеличение ДЗЛА и ЛСС в группе больных с стресс-индуцированной ЛГ. Счет риска развития ЛАГ обеих ступеней также различался — 316 (297; 329) баллов по сравнению с 286 (266; 314), р < 0,05. Транспульмональный градиент в покое в группе стресс-индуцированной ЛГ составил 9 (7,14) мм рт. ст., что достоверно не отличалось от группы без стресс-индуцированной ЛГ — 6 (5,9) мм рт. ст. При физической нагрузке различия были статистически значимыми и, соответственно, составили 23 (19; 31) мм рт. ст. и 18 (10; 19) (р = 0,02). Схожие тенденции имелись при оценке соотношения «давление — поток». Уровень мочевой кислоты также был достоверно выше в группе пациентов со стресс-индуцированной ЛГ (см. табл. 10). Интересно, что уровни ЫТ-ргоВКР в исследуемых группах достоверно не различались. Также не было обнаружено различий как в клинических (наличие телеангиэктазий), так и инструментальных проявлениях: диффузионная способность легких, СДЛА и площадь правого предсердия не различались. Нами отмечена тенденция к более частому обнаружению антицентромерных антител в группе со стресс-индуцированной ЛГ, однако, различия не были достоверными.

Влияние терапевтического вмешательства на гемодинамические и клинические показатели у пациентов со стресс-индуцированной ЛГ. На фоне 16-недельной терапии бозентаном при катетеризации в покое изменений обнаружено не было. Отмечалась лишь тенденция к снижению ЛСС на 16-й неделе терапии: с 2,1 (1,4; 2,2) единицы Вудадо 1,8 (0,9; 2,2).

Достоверные различия были получены по результатам катетеризации при нагрузке. Так, СрДЛА при физической нагрузке до лечения составляло 35 (33; 41) мм рт. ст., после лечения — 18 (15; 24) мм рт. ст., р < 0,01. Транспульмональный градиент на фоне терапии снизился в два раза: с 22 (19; 34) мм рт. ст. до 11,5 (8; 15,5) мм рт. ст., р = 0,03. При нагрузке также уменьшились значения ЛСС (с 2,8 (2,4; 3,7) до 1,7 (0,8; 2,1)) и отношение «давление — поток» (с 3,85 (3,48; 4,32) до 2,5 (1,6; 2,8)), но различия были лишь близки к статистически достоверным {р = 0,06).

Дистанция 6-МТХ незначительно увеличивалась во время периода лечения (+7 м) и составила 464 м. Индекс Борга в конце теста был стабилен в течение всего периода лечения. Изменения результатов функциональных легочных тестов (ДСЛ), эхокардиографических параметров (максимальная скорость, ГДТК и площадь правого предсердия) и биомаркеров (мочевая кислота и МТ-ргоВЫР) были статистически недостоверными. Во время лечения не было зарегистрировано нежелательных явлений.

ВЫВОДЫ

1. Гемодинамические параметры, выявляемые у пациентов с ЛАГ СтЗСТ, тесным образом связаны с клиническими проявлениями правожелудочковой недостаточности, биомаркерами и ФК ЛАГ.

2. Использование функциональных проб с кислородом во время катетеризации правых отделов сердца, а в некоторых случаях и стандартные протоколы катетеризации способствуют проведению дифференциальной диагностики разных форм ЛГ.

3. Наше исследование подтверждает возможность использования в крупных экспертных центрах эхокардиографического определения СДЛА как метода скрининга пациентов на наличие ЛГ, что обуславливается его высокой чувствительностью и специфичностью. Трансторакальная ЭхоКГ не может быть эквивалентом инвазивного метода определения давления, поскольку допускает значительные отклонения от абсолютных значений.

4. Традиционные гемодинамические показатели, такие как исходный уровень ДПП, а также динамика расчетных показателей на фоне терапии (Д ЛСС) независимо связаны с наступлением клинического ухудшения в когорте пациентов с ЛАГ ССД. Показатели, подтверждающие наличие патологии ПЖ в качестве фактора, ухудшающего прогноз ССД ЛАГ, обнаружены не были.

5. Стресс-индуцированная ЛГ у пациентов ССД, возможно, является доклинической стадией ЛАГ. Помимо увеличения СрДЛА > 30 мм рт. ст. при физической нагрузке следует принимать во внимание уровень СВ менее 10 л/мин, повышение ТПГ более 15 мм рт. ст. и увеличение соотношения СрДЛА/СВ > 3 мм рт. ст. х мин х л"1, что является обязательными диагностическими критериями стресс-индуцированной ЛГ.

6. Алгоритм DETECT («Обнаружение»), помимо ранних стадий ЛАГ, способствует выявлению доклинических фаз заболевания — пограничную ЛГ и стресс-индуцированную ЛГ.

7. Применение бозентана у пациентов со стресс-индуцированной ЛГ оказывало положительное воздействие, достоверно улучшая показатели гемодинамики при физической нагрузке.

8. Пациенты IV ФК, даже получающие ЛАГ-специфическую терапию, имеют неблагоприятный прогноз. Парентеральные простаноиды достоверно улучшают гемодинамические показатели у этой категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение катетеризации правых отделов сердца необходимо при повышении расчетного СДЛА по данным ЭхоКГ более 40 мм рт. ст. Не следует использовать показатели расчетного СДЛА для оценки динамики состояния и эффективности терапии.

2. Проведение инвазивной диагностики ЛАГ СтЗСТ должно включать функциональные и фармакологические пробы, в том числе с ингаляцией 100 % Ог для дифференциальной диагностики ЛГ.

3. При развитии клинического ухудшения необходимо проведение инвазивной диагностики. При повышении ДПП > 6,5 мм рт. ст., а также увеличении ЛСС > 1 единицы Вуда необходимо решить вопрос об усилении терапии.

4. При нормальном уровне СрДЛА у пациентов с наличием показаний для катетеризации по шкале DETECT («Обнаружение») целесообразно проведение нагрузочных тестов для выявления стресс-индуцированной ЛГ.

5. Пациентам с ЛАГ СтЗСТ IV ФК возможно назначение парентеральных простаноидов для улучшения гемодинамических показателей.

По теме диссертации автором опубликованы следующие работы:

Статьи, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, указанных в перечне ВАК Минобрнауки России

1. Бозентан: существенное увеличение продолжительности жизни пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями / А. В. Волков, H. Н. Юдкина, Е. В. Николаева, И. А. Курмуков, С. И. Глухова, Е. Л. Насонов //Терапевтический архив. — 2014. — Т. 86. — № 5. — С. 32-39.

2. Влияние силденафила на клинические проявления и гемодинамиче-ские показатели у больных легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями / А. В. Волков, H. Н. Юдкина, И. А. Курмуков, Е. В. Николаева, Е. Л. Насонов // Системные гипертензии.—2014.—Т. 11.—№3. — С. 61-66.

3. Возможности эхокардиографического определения давления в легочной артерии у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани: данные ревматологического экспертного центра / Е. В. Николаева, Ю. О. Корсакова, И. А. Курмуков, С. И. Глухова, H. Н. Юдкина, А. В. Волков // Научно-практическая ревматология. — 2015. — № 1. — С. 51—57.

4. Стресс-индуцированная легочная гипертензия и влияние на нее бо-зентана у пациентов с системной склеродермией / А. В. Волков, И. А. Курмуков, H. Н. Юдкина, С. И. Глухова, Е. В. Николаева // Терапевтический архив. —2015. —Т. 87. —№ 1. — С. 49-56.

Другие публикации

5. Сравнение показателей инвазивного и неинвазивного определения давления в легочной артерии у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани / Е. В. Николаева, Ю. О. Корсакова, И. А. Курмуков, С. И. Глухова, H. Н. Юдкина, А. В. Волков // Легочная гипертензия : тезисы II Всероссийского конгресса (Москва, 11-12 декабря 2014 г.). —• М., 2014. — С. 11-12.

6. Exercise-induced pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis: Pilot-study / E. Nikolaeva, I. Kurmukov, N. Yudkina, A. Volkov // European Respiratory Journal. —2014. — Vol. 44. — Suppl. 58. — P. 2375.

7. РАН-specific therapies improves survival in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases: A Russian single centre experience / A. Volkov, N. Yudkina, E. Nikolaeva, I. Kurmukov // European Respiratory Journal. — 2014. — Vol. 44. — Suppl. 58. — P. 2370.

8. Survival at patients with pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis: single expert centre experience / A. V. Volkov, N. N. Yudkina, E. V. Nikolaeva // 3rd Systemic Sclerosis World Congress (Rome, 6-8th February 2014) : Abstract book. — Rome, 2014. — P. 234.

НИКОЛАЕВА Екатерина Владимировна

ОЦЕНКА ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 21.04.2015. Формат 60x90 1/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Типография «КДС-Питон», 8 (495) 459-60-29. 125195, г. Москва, ул. Фестивальная, д. 27.