Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Оценка социально-экономической значимости и прогнозирование эффективности противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С

На правах рукописи

ОРЛОВА

Лариса Сергеевна

ОЦЕНКА СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С

14.00.30. - эпидемиология 14.00.10. - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск-2008

003454589

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Малов Игорь Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

(ГОУ ВПО Казанский государственный

медицинский университет) Фазылов Вильдан Хайруллаевич

доктор медицинских наук, (ГОУ ВПО Иркутский государственный

медицинский университет) Владимиров Николай Иванович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский медико-стоматологический университет» Росздрава

Защита диссертации состоится 8 г. в_часов на за-

седании Диссертационного совета Д 001.038.01 при ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН по адресу г. Иркутск, ул. Карла Маркса, 3; почтовый адрес: 664025, г Иркутск, а/я 539)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «// » 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Коган В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Парентеральные вирусные гепатиты, среди которых доминируют В и С — актуальная проблема современного здравоохранения [Онищенко Г.Г., 2002; Онищенко Г.Г., 2007; Шахгильдян И.В., 2007; Шляхтенко Л.И., 2003; Weigand К., 2008; Ивашкин В.Т., 2007]. Это обусловлено повсеместным распространением этих инфекций, частым формированием хронических форм и серьезным прогнозом исхода заболевания [Ивашкин В.Т., 2007; Соринсон С.Н., 1998; Титов В.В., 2003; Майер К.П., 1999; Manns М., 2001; Шерлок Ш, 2002; Ferenci Р., 2006; Weigand К., 2008].

Средством предупреждения распространения гепатита В является вакцинация и при плановом ее проведении возможен перевод ГВ в число «управляемых» инфекций [Шахгильдян И.В., 2003].

В гоже время HCV-инфекция, при отсутствии средств специфической профилактики, получает все большее распространение. Несмотря на снижение в Российской Федерации заболеваемости острым гепатитом С (с 21,1 на 100 тыс. населения в 2000 году до 4,09 на 100 тыс. населения в 2006 году) число больных хронической формой гепатита неуклонно растет. Показатель заболеваемости в 2005 г. составил 31,8 на 100 тыс. населения, а в 2006 г. -35,8 случаев заболевания на 100 тыс. населения. В результате этого за последние 5 лет в стране накопилось около 1 млн. носителей вируса гепатита С [Онищенко Г.Г., 2007].

В настоящее время хронический вирусный гепатит С значительно преобладает (69,3%-76,4%) в общей структуре хронических гепатитов [Онищенко Г.Г., 2007; Шахгильдян И.В., 2007].

Крайне негативным следствием неблагополучной эпидемиологической ситуации по парентеральным гепатитам является наметившаяся тенденция к росту смертности населения от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [Алексеева М.Н., 2002; Benvengnu L., 2004; Ершова О.Н., 2006; Weigand К., 2008; Buti М., 2005].

У 12,5% больных ХВГС в течение 20 лет и у 20-30% больных в течение 30 лет в последующем развивается цирроз печени. У больных с компенсированным циррозом ежегодный риск его декомпенсации, развития ГЦК и смерти составляет 3,6-6,0%, 1,4-3,3% и 2,6-4,0% соответственно [Лопаткина Т.Н., 2005; Бурневич Э.З., 2005; Ferenci Р., 2006; Weigand К., 2008]. Уже сейчас цирроз печени вирусной этиологии является ведущей причиной выполнения трансплантации печени (до 40%), а в будущем ожидается рост числа таких больных. В тоже время при отсутствии этиотропной терапии в 100% случаев отмечается развитие рецидива HC V-инфекции в трансплантате и быстрое ее прогрессирование на фоне иммуносупрессивной терапии [Angeico М., 2007; Weigand К., 2008; Игнатова Т.М., 2007].

В мировом здравоохранении при выборе приоритетных направлений для служб здравоохранения оценивается ущерб, наносимый обществу раз- { 4,

личными заболеваниями. С этой целью используется социально-экономический анализ.

Социальный ущерб, наносимый заболеваниями, в основном оценивается с использованием таких показателей как смертность, заболеваемость, инвалидность и др. Более информативными по сравнению с вышеуказанными являются показатели потенциальной демографии, рекомендованные ВОЗ и CDC [http://www.cdc.gov; http://pubhealth.spb.ru]. Однако в отечественной медицине до настоящего времени указанные критерии оценки социального ущерба не использовались.

По данньм И.Л. Шаханиной и О.И. Радуто экономические потери от острых случаев ГВ и ГС в 2000 году составили почти 2 млрд. рублей (1,4 млрд. - острый гепатит В, 0,5 млрд. - острый гепатит С), а в 2005 году суммарные потери от всех форм только гепатита С составили 1,4 млрд. рублей [Шаханина И.Л., 2005]. Необходимо учитывать, что в данный расчет не вошла стоимость этиотропной противовирусной терапии, которая в настоящее время является общим стандартом во всех странах мира [Strader B.D., 2004]. Следовательно, реальные потери от заболеваемости гепатитами будут гораздо больше.

В условиях отсутствия средств специфической профилактики комбинированная противовирусная терапия является одним из важных звеньев в борьбе с хроническим гепатитом С и его исходами (ЦП и ГЦК). Современный стандарт противовирусной терапии создает существенные финансовые проблемы для больных и системы здравоохранения в целом. Это диктует необходимость оценки экономической эффективности дорогостоящей терапии и разработки государственных программ помощи больным ХГ С [Ивашкин В.Т., 2001].

Длительная и дорогостоящая противовирусная терапия, риск развития побочных эффектов, возможный кратковременный эффект или полное его отсутствие, диктуют необходимость учитывать наличие прогностических признаков, которые позволят предсказать вероятность ответа на лечение до его начала с большой степенью вероятности. Оценка возможных результатов лечения имеет большое значение также с клинической точки зрения. Она позволяет индивидуализировать схему терапии в зависимости от особенностей конкретного больного и выработать оптимальные подходы для лечения разных групп больных. Это необходимо для повышения эффективности лечения, его безопасности и уменьшения количества побочных эффектов, снижения стоимости и оптимизации соотношения стоимость/польза.

Несмотря на большое количество работ посвященных изучению предикторов ответа на терапию, однозначно доказано значение только одного из факторов - генотипа HCV [Fried M.L., 2002; Ивашкин В.Т., 2007]. Сведения о влиянии большинства других факторов крайне противоречивы [Zeuzem S., 2004; Honda T., 2007; Marcellin P., 2007; Swain M., 2005; Diago M., 2006].

Исходя из этого, актуальной является оценка распространенности, социального и экономического ущерба наносимого вирусным гепатитом С и выявление предикторов стойкого вирусологического ответа на противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С.

Цель исследования:

оценить распространенность, социально-экономическое значение НСУ-инфекции в Приангарье и разработать прогностически значимые критерии эффективности противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С для совершенствования системы профилактики и лечения.

Задачи исследования:

- изучить распространенность НСУ-инфекции у жителей Иркутской области, поло-возрастную структуру заболевших и генотипическое разнообразие вирусов циркулирующих в популяции;

- оценить социальное значение ХВГС для населения Приангарья на основании расчета социального ущерба;

- изучить качество жизни больных путем количественной оценки физической и психической составляющей здоровья человека;

- провести анализ экономической целесообразности проведения противовирусной терапии больным с различными генотипами вируса путем расчета показателя «затраты - эффективность»;

- изучить значение расы, социальных, биологических параметров человека и некоторых свойств возбудителя как предикторов успешной противовирусной терапии индивидуума.

Научная новизна:

Изучена фактическая распространенность хронической НСУ-инфекции в Приангарье, проведено климато-географическое районирование территории Иркутской области по уровню инфицирования населения. Проведенный анализ частоты выявления антител к вирусу гепатита С у населения показал, что количество НСУ-позитивных лиц в Иркутской области почти в 2 раза больше, чем в центральных районах России.

Впервые для оценки социального ущерба от хронического вирусного гепатита С в Иркутской области был использован показатель лет потенциально потерянной жизни, рекомендованный ВОЗ для социально-экономических исследований. При этом было выявлено, что хронические заболевания печени (ХЗП), включая вирусные гепатиты, имеют большое социальное значение как причина преждевременной смертности населения Приангарья.

Была установлена экономическая целесообразность проведения противовирусной терапии по сравнению с патогенетической, особенно у больных со 2-м и 3-м генотипом вируса гепатита С.

На основании методов математического анализа было изучено значение расы, социальных и биологических параметров человека, а также некоторых свойств возбудителя в плане эффективности противовирусной тера-

пии. Впервые было выявлено значение наследственных факторов (группа крови) как предикторов стойкого вирусологического ответа на терапию.

Практическая значимость работы:

Полученные данные о распространенности HCV-инфекции в различных климато-географических районах Иркутской области, поло-возрастной структуре инфицированных имеют практическое значение как основа разработки адресных социально-экономических программ и научного обоснования бюджета здравоохранения Иркутской области на долгосрочную перспективу.

Результаты выявления антител к вирусу гепатита С в возрастной группе 18-39 лет, диктуют необходимость усиления профилактической работы среди молодежи и «здорового населения» активного возраста.

Снижение качества жизни больных хроническим вирусным гепатитом С, особенно психической и эмоциональной составляющей ставит вопрос о целесообразности привлечения психологов к практическому взаимодействию со специалистами гастро-энтерологического профиля в процесс лечения и социальной реабилитации пациентов.

Выявленные предикторы ответа позволяют индивидуализировать подход к назначению противовирусной терапии и прогнозировать эффективность ее проведения у конкретного индивидуума. Разработана программа математического анализа предикторов ответа на противовирусную терапию. На основе этой программы был создан сайт http://www.stud.buk.irk.ru:8100/2007/projl/SAS/, который позволяет вносить данные пациента в режиме on-line и сразу получать результат - вероятность достижения стойкого ответа на терапию до ее начала в процентах.

Реализация результатов работы:

Результаты исследований внедрены в работу: Иркутской областной инфекционной клинической больницы, Иркутского областного диагностического центра, Первой и Второй клинических больницах г. Улан-Батора (Монголия).

Полученные данные легли в основу разработки долгосрочной программы департамента здравоохранения администрации Иркутской области «Оценка социального и экономического ущерба общественному здоровью населения Иркутской области от HCV-инфекции, прогноз развития эпидемии и разработка программы снижения инвалидизации населения от исходов вирусного гепатита С» (2007 год) и подготовки методических указаний для врачей «Методы диагностики и лечения вирусных гепатитов», Иркутск, 2008 г.

Программа математического прогноза индивидуальной эффективности противовирусной терапии выставлена на сайте кафедры информационных технологий в управлении (зав. кафедрой д.м.н. Курганская Г.С.) Иркутского государственного университета и доступна для использования врачам и научным работникам.

Результаты исследований, представленных в диссертации, используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре инфекционных болезней, эпидемиологии Иркутского государственного медицинского университета и Иркутского государственного института усовершенствования врачей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иркутская область по уровню инфицирования населения вирусом гепатита С относится к числу регионов с высоким значением данного показателя. Показатель инфицированное™ составил 43,7 человека на 1000 населения, что в 2 раза выше, чем в центральных субъектах РФ.

2. Предикторами вирусологического ответа на лечение являются как факторы вируса (генотип, вирусная нагрузка), так и факторы хозяина (длительность заболевания, возраст, масса тела, группа крови).

3. Хронические заболевания печени, включая вирусные гепатиты, занимают шестое место среди основных причин смерти населения Иркутской области.

У больных ХВГС наблюдается снижение качества жизни во всех сферах: физической, эмоциональной, психической и социальной.

4. Противовирусная терапия больных ХВГС является экономически целесообразной в связи с уменьшением прямых затрат на сопутствующее лечение и косвенных затрат в виде потерь валового регионального продукта.

Апробация работы

Результаты исследований по теме диссертации доложены и обсуждены на:

- научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ИГМУ «Актуальные проблемы современной инфектологии» (Иркутск, 2003).

- конференции посвященной 10-летию журнала инфекционной патологии (Иркутск, 2004).

- конференции посвященной 95-летию организации Иркутской городской инфекционной больницы «Актуальные вопросы современной инфектологии» (Иркутск, 2005).

- конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» (Иркутск, 2005).

- заседании региональной ассоциации гастроэнтерологов (Иркутск,

2005).

заседаниях Иркутской региональной ассоциации врачей-инфекционистов (Иркутск, 2005,2007,2008).

- совещании участников клинического исследования МЫ 6709 «Многоцентровая открытая программа по изучению безопасности и переносимости комбинированной терапии Рофероном-А, с последующей заменой его на Пегасис, и Рибавирином у больных хроническим гепатитом С» (Москва,

2006).

- 7-ом Монгольско-Российском международном симпозиуме «Актуальные проблемы гепатологии» (Улан-Батар, 2006).

- конференции «Актуальные вопросы современной инфектологии» (Иркутск, 2008).

- международной конференции посвященной различным проблемам пожилых людей (Пекин, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 в журналах рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, содержащего 116 отечественных и 132 зарубежных источника. Материал иллюстрирован 20 таблицами, 28 диаграммами и 6 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований.

Для изучения распространенности HCV-инфекции у населения Иркутской области были использованы архивные материалы серологических исследований Областной станции переливания крови, Областной детской государственной клинической больницы, Городского центра молекулярной диагностики, Иркутской областной инфекционной клинической больницы с 1999 по 2007 гг. Всего 83384 исследования.

Оценка частоты встречаемости различных генотипов вируса гепатита С была выполнена по данным генотипирования Областного диагностического центра. Всего 946 человек.

Для расчета социального ущерба был использован количественный показатель рекомендованный ВОЗ и CDC - годы потенциально потерянной жизни (ГППЖ) [Усманова Р.Ф. 2004; http://www.cdc.gov]. Данный показатель выражали в количестве лет, не дожитых до потенциального предела жизни. В качестве потенциального предела жизни согласно рекомендациям CDC [http://www.cdc.gov] был принят возраст 65 лет.

Показатель лет потенциально потерянной жизни оценивался в нескольких возрастных группах (0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-65 лет) и определялся по следующей формуле:

индикатор ГППЖ-п=ГППЖ, где п - число лиц, умерших в данной возрастной группе от данного заболевания.

индикатор ГППЖ=65-С где С - середина возрастной группы.

Оценку качества жизни больных с хроническим вирусным гепатитом С (80 человек) проводили методом анкетирования с использованием опросника SF-36 (Short Form-36) [Ware J.E., 1992]. Опросник состоит из 11 разделов,

которые объединены в 8 шкал (общее состояние здоровья, физическая активность, ролевая физическая активность, физическая боль, эмоциональное ролевое функционирование, социальная активность, жизнеспособность, состояние психического здоровья). Оценка осуществлялась в баллах от 0 до 100, при этом более высокая оценка указывала на лучшее качество жизни.

В качестве контроля была использована группа здоровых людей - 80 человек. Здоровыми рассматривались лица, не имеющие хронических заболеваний, которые требуют регулярного приема лекарственных препаратов или регулярного обращения к врачам. Больные ХВГС и здоровые люди включались методом случайной выборки. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

С целью оценки социально-экономической эффективности противовирусной терапии было рассчитано количество предотвращенных случаев ЦП и ГЦК в случае проведения всем больным противовирусной терапии, а также количество сохраненных лет качественной жизни. Рассчитаны затраты на лечение больных декомпенсированным циррозом печени и гепатоцеллю-лярной карциномой, а также потери валового регионального продукта (ВРП) вследствие инвалидности.

При анализе экономического ущерба была использована методика сравнения соотношений «затраты - эффективность» при разных методах лечения [Танковский В.Э., 2001]. При этом для каждой рассматриваемой схемы лечения было рассчитано соотношение «затраты - эффективность» по формуле:

Затраты/эффективность = DC+IC/Ef, где DC - прямые затраты, 1С- косвенный затраты,

Ef— эффективность лечения (процент вылеченных больных или годы сохраненной жизни или предотвращенные случаи смерти).

Для оценки прогноза эффективности противовирусной терапии больным с диагнозом хронический вирусный гепатит С проводилась этиотроп-ная комбинированная противовирусная терапия препаратами а2-интерферона и рибавирина.

Диагноз вирусного гепатита у больных основывался на клинико-анамнестических данных, выявлении anti-HCV IgG иммуноферментным методом, HCV RNA методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР), а также у части больных морфологическом исследовании биоптатов печени. Кроме того в динамике определялись основные общеклинические и биохимические показатели.

Под нашим наблюдением стандартную противовирусную терапию получили 150 человек, из них - 46% (69 человек) монголоидной расы, остальные - 81 человек (54%) европеоидной расы. Монголоидная раса была представлена: корейцами - 1,5%, китайцами - 1,5%, бурятами - 8,7% и монголами - 88% случаев.

Эффективность терапии оценивалась по достижении стойкого вирусологического ответа (СВО) - отсутствию РНК вируса гепатита С в сыворотке крови в течение 24 недель после отмены терапии [Strader B.D., 2004].

Предикторы ответа оценивали с использованием программы созданной на платформе PostgresSQL. Работа проводилась совместно с сотрудниками кафедры Информационных технологий в управлении (зав. кафедрой д.м.н. Курганская Г.С.) Байкальского института бизнеса и международного менеджмента ГОУ ВПО ИГУ.

Анализ статистических данных осуществлен путем расчета экстенсивных и интенсивных показателей. Интенсивные показатели (распространенность) были рассчитаны на 1000 населения. Статистическая обработка результатов исследования была проведена на компьютере с использованием программ BIOSTAT, EXCEL и включала в себя определение средних величин (М), расчет стандартного отклонения (m). Для выявления достоверности различий показателей в сравниваемых группах использовался критерий Стьюдента, хи-квадрат, Колмагорова-Смирнова. Различия считались достоверными при вероятности 95% (р<0,05) и выше.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка частоты выявления anti-HCV среди населения Иркутской области. Средняя частота выявления антител к вирусу гепатита С у населения области за 9 лет не зависимо от возраста и пола составила 4,4%.

Как показано на рисунке 1 с 1999 года по 2003 гг. частота выявления ан-ти-ВГС была выше (106,6-132,9 на 1 000 населения) по сравнению с 20052007 гг. (57,4—21,6 на 1000 населения) (р<0,001). Наиболее существенное снижение инфицированное™ отмечено в последние два года, что может быть обусловлено активным выявлением случаев инфицирования в предшествующие года, ростом санитарно-эпидемиологической грамотности населения, пропагандой здорового образа жизни и эффективной профилактикой «медицинских» путей передачи.

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Рисунок 1. Многолетний анализ инфицирования вирусом гепатита С жителей Иркутской области.

При сравнении с некоторыми другими регионами России (рис. 2) было показано, что доля anti-HCV позитивных в нашей области достоверно выше, чем в Московской, Омской и Пермской областях (р<0,001) [Павлов А.И., 2008; Телеваная Л.Г., 2003; Исаева И.В., 2005]. По сравнению с Республикой Саха (Якутия) количество анти-ВГС позитивных достоверно ниже в нашей области (р<0,001) [Семенов С.И., 2004; Кузин С.Н., 2004]. Не отмечено достоверных отличий с Новосибирской областью, где удельный вес anti-HCV позитивных составил 5,6% (р>0,2) [Шустов A.B., 2004].

а Новосибирская область

Ш Республика Саха

(Якутия) ® Иркутская область

■ Московская область

ж Омская область

8 Пермская область

Рисунок. 2. Удельный вес апИ-НСУ позитивных в некоторых регионах России.

В целом инфицированность по Иркутской области за последние девять лет составила 43,7 человек на 1000 населения, причем у мужчин этот показатель гораздо выше и составляет 59,3 человека, а у женщин - 23,0 человека на 1000 населения, что соответствует данным литературы [Шахгильдян И.В., 2003]. Как правило, именно среди мужчин регистрируется наибольшее количество потребителей наркотиков [Савилов Е.Д., 2007; Мельник Г.В., 2006]. Вероятно, именно с этим связано преобладание мужского пола.

При анализе показателя обнаружения антител по возрастным группам было выявлено, что наибольшее количество позитивных приходится на возраст 16-39 лет (рис. 3). Это в целом соответствует данным литературы, согласно которым максимальные показатели выявления антител приходятся на возраст 15-19 и 20-29 лет (70-80%) [Шахгильдян И.В., 2003]. В последующих возрастных группах показатель выявления апй-НСУ позитивных был существенно ниже.

Рисунок 3. Уровень инфицирования вирусом гепатита С в разных возрастных группах.

0-15 16-29 30-39 40-49 старше 50 лет

В социальном плане на лиц 16-29 и 30-39 лет приходится наибольшее количество активно работающих людей, и высокие показатели инфицирования представляют реальную угрозу здоровью населения Иркутской области. С другой стороны здесь же наблюдается наибольшее количество лиц употребляющих наркотические вещества [Сячина Е.А., 2005; Онищенко Г.Г., 2007]. С этим и может быть связан высокий процент апй-НСУ позитивных лиц.

В возрасте до 15 лет показатели выявления антител к вирусу гепатита С в основном отражают перинатальную передачу вируса от матери плоду. Частота выявления антител в группе до 15 лет составляет 4,5%, что является закономерным, учитывая наличие интенсивного эпидемического процесса в репродуктивной группе (16-40 лет).

Оценка частоты встречаемости различных генотипов вируса гепатита С у населения Иркутской области. При анализе распространенности гено-типических вариантов НСУ были получены следующие результаты (рис. 4).

6,9%

2,3%

4,6%

-к

216%

■оЭ 4%

■ 1в «За »2

■ 1а

я не типируемьм

Рисунок 4. Структура генотипов вируса гепатита С у населения Иркутской области.

Наши результаты совпадают с данными Д.К. Львова (1996) и соавт., которые на основании ряда исследований сделали заключение о повсеместном превалировании 1Ь генотипа на территории России (68,9%). Несколько отличается соотношение 1а и За генотипов в нашем регионе. По данным Д.К. Львова (1996) их количество примерно одинаковое 10,9% и 9,0%. На территории Иркутской области отмечается значительно большее количество За генотипа - 25,6%. Необходимо также учитывать данные И.В. Шахгильдяна (2006) об изменении структуры генотипов в последние годы и росте удельного веса За генотипа до 36,4%. Отметим также публикацию М. Manns (2002) о том, что За генотип преимущественно связан с употреблением наркотических веществ. Все эти данные являются логическим обоснованием преобладания рассматриваемого генотипа над генотипом 1 а.

Оценка социального ущерба наносимого хроническими заболеваниями печени населению Иркутской области. В группе до 20 лет зарегистрирован самый низкий показатель потенциально потерянных лет жизни. Это обусловлено тем, что смертность при острых формах не высока, а исходы хронического гепатита не успевают, как правило, развиться. Эти потери реализуются через несколько лет в виде потерь ВРП при достижении соответствующим поколением трудоспособного возраста. В дальнейшем происходит увеличение числа потерянных лет. Увеличение значимости ХЗП с возрастом вероятно, связано с постепенными темпами про-грессирования болезни и развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы через несколько лет (и даже десятков лет) от момента инфицирования. В среднем ежегодно по причине хронических заболеваний печени население области не доживает 31232,5 лет (рис. 5). Хроническая патология печени уступает только болезням органов кровообращения и дыхания, злокачественным новообразованиям, травме и имеет примерно одинаковую значимость с туберкулезом. ХЗП превалируют по социальной значимости над болезнями органов пищеварения и инфекционной патологией.

и болезни органов кровообращения

350000

х

к 300000 а

Втравыа

J 50000

с

о

о

§ | 200000

100000

150000

250000

0

вболезни органов пищеварения

□ инфекционные болезни

Рисунок 5. Годы потенциально потерянной жизни вне зависимости от возраста.

Наибольшие потери от ХЗП приходятся на возрастную группу 30-59 лет и составляют 81,7% от общего показателя количества потерянных лет (рис. 6). Максимальное количество недожитых лет наблюдается в возрастной группе 40-49 лет и суммарно составляет 4160 лет.

5000

■ч

5 4000

3000

з к 2000 Й" 5 с 1000

Рисунок 6. Динамика абсолютного количества лет непрожитой жизни.

о

0-19 лет 20-29

30-39

40-49

50-59

60-65

Качество жизни больных с хроническим вирусным гепатитом С.

Анализ данных выявил у больных ХВГ С достоверное снижение уровня качества жизни по сравнению со здоровыми лицами во всех сферах: физической, эмоциональной, психологической и социальной (табл. 1).

Таблица 1

Качество жизни больных ХВГ С и здоровых лиц

Шкала опросника Больные ХВГ С, баллы Здоровые, баллы Р

Общее состояние здоровья (ОН) 52,9±21,1 65,1±15,3 <0,001

Физическая активность (РР) 83,2±19.8 94„5±7,9 <0,001

Ролевая физическая активность (ЯР) 72,4±21,2 81,9±17,8 <0,01

Эмоциональное ролевое функционирование №Е) 70,2±21,8 77,3±17,9 <0,05

Социальная активность (8Р) 51,5±20,9 60,2±19,6 <0.01

Физическая боль (ВР) 70,8±26,8 84,2±20,2 <0,001

Жизнеспособность (УТ) 56,0±23,6 62,4±20,3 >0,05

Состояние психического здоровья (МП) 60,8±22,6 70,2±17,9 <0,01

Таким образом, имелось выраженное снижение состояния общего здоровья у больных ХВГ С. Удовлетворительное самочувствие в целом вело к низкой самооценке состояния физического здоровья. При этом физическая активность, то есть возможность выполнения различной физической нагрузки, страдала незначительно и составляла 83,2±19,8 балла при норме 100 баллов. Однако имелась достоверная разница этого показателя (р<0,001) с группой здоровых лиц (94,5±7,9 балла). Сходная ситуация наблюдалась и со

шкалами ролевой активности и физической боли. При этом показатель физической боли наиболее близко отражает симптоматику заболевания, так как является одной из жалоб больных.

Обращало на себя внимание более значимое снижение показателей психической составляющей здоровья по сравнению с физической компонентой. Это шкалы социальной активности человека (51,5±20,9 баллов), эмоционального ролевого функционирования (70,2±21,8 баллов) и состояния психического здоровья (60,8±22,6 баллов). Оценка психического и эмоционального здоровья представляет сложную задачу ввиду отсутствия специальных методов. Несмотря на это, эмоциональные изменения и низкая самооценка психического здоровья достоверно ухудшали субъективное качество жизни пациентов и затрудняли полноценное участие человека в жизни общества, семьи и т.д.

Оценка экономической эффективности противовирусной терапии. Для расчета экономических затрат более важными явились не относительные показатели (распространенность), а абсолютное количество инфицированных лиц.

При расчете гипотетического абсолютного количества лиц являющихся носителями антител к вирусу гепатита С было выявлено, что максимальное их количество сосредоточено в крупных городах и промышленных центрах области (рис. 7).

Рисунок 7. Районирование территории Иркутской области по количеству инфицированных вирусом гепатита С.

15

На Иркутск приходится около 25,5 тыс. человек инфицированных, Братск - более 11 тыс. человек, Ангарск - почти 11 тыс. человек, Усть-Илимск - 4,4 тыс. и Усолье-Сибирское - 3,9 тыс. человек, а также УОБАО - 5,9 тыс. человек. Незначительное количество позитивных лиц приходится на отдаленные северные районы области, такие как Катанский — около 200 человек, Мамско-Чуйский - 300 человек, Ольхонский - 400 человек, Жигаловский, Бодайбинский, Усть-кутский районы по 450 человек. Общее расчетное количество серопозитивных лиц по области составило 111231 человек.

Учитывая, что процент вьивляемости РНК вируса гепатита С в крови anti-HCV позитивных лиц составляет 66,2% [Ковалев С.Ю., 2005; Lvov D.K., 1997; Львов Д.К., 1996; Кузин С.Н., 1998; Armstrong G.L., 2006; Shustov A.V., 2005; Шахгильдян И.В., 2007], расчетное количество больных хроническим вирусным гепатитом С в Иркутской области составило 73635 человек. Все эти люди являются потенциальными источниками инфекции для окружающих, у них высока вероятность развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Согласно существующим стандартам [Strader B.D., 2004] им всем показана противовирусная комбинированная терапия препаратами интерферона и рибавирина.

Надо отметить, что при подсчете стоимости этиотропной терапии были использованы отечественные препараты, которые по данным клинических исследований не уступают по эффективности и переносимости зарубежным [Плюснин С.В., 2006; Солоцких Е.О., 2005; Санин Б.И., 2003], а по цене являются более доступными. Исключение составили пегилированные ин-терфероны, которые не производятся в России. Именно они составляют около 80% стоимости терапии. Несмотря на то, что «золотым» стандартом для всех генотипов является терапия пегилированны-ми интерферонами, нами была предусмотрена терапия стандартным интерфероном для 2 и 3 генотипов, поскольку их эффективность в данном случае сопоставима [Manns М., 2001].

Стойкий вирусологический ответ на противовирусную терапию наблюдался в 69,3%. При 1 генотипе СВО составил 54,2%, при не 1 генотипе был значительно выше - 84,4%. Эти данные в большей степени согласуются с результатами отечественных авторов - 65,5%, 55,9% и 81,0% соответственно [Ивашкин В.Т., 2007], и меньше соответствуют данным зарубежных исследователей [Fried M.W., 2002; Manns М., 2001], у которых частота СВО составила 54-56% в обшей популяции, при 1в генотипе - 42%-46% и при не 1 генотипе - 76%-82%.

Проведенный нами анализ показал, что противовирусная терапия требует значительных затрат (32,9 млрд. рублей), значительно меньшая сумма (1,8 млрд. рублей в год) необходима для проведения патогенетической терапии расчетного количества больных ХВГС.

Однако, несмотря на значительные экономические потери, противовирусная терапия является более оправданной, так как соотношение «затра-

ты - эффективность» составило 5,3 тыс. рублей, по сравнению с патогенетической терапией, при которой соотношение «затраты - эффективность» было значительно больше и составило 23,8 тыс. рублей. Обращает внимание более экономически оправданная противовирусная терапия не 1 генотипа по сравнению с 1 генотипом (табл. 2).

Таблица 2

Клиническая эффективность лечения и соотношение «затраты - эффек-

тивность»

Базис- Противовирусная терапия Усреднен-

Показатель ная те- общая 1 гено- Не 1 ный пока-

рапия тип генотип затель

Клиническая эффективность, % 1,0 69,3 54,2 84,4 35,2

Соотношение 23,8 5,3 12,3 0,76 5,5

«затраты -эффективность», тыс. рублей

Кроме непосредственного эффекта - достижения стойкого вирусологического ответа (СВО), противовирусная терапия имеет и долгосрочные эффекты, такие как предотвращение развития более 5300 случаев ЦП и более 80 случаев ГЦК ежегодно, предотвращение 2079 смертей ежегодно, сохранение 41580 качественных лет жизни, а также предотвращение дальнейшего распространения вируса. В результате предупреждения развития ЦП и ГЦК происходит снижение количества инвалидов и как следствие этого предупреждение потерь валового регионального продукта.

В реальной ситуации надо учитывать, что сумма необходимая для проведения противовирусной терапии будет несколько меньшей, так как не всем больным терапия может быть назначена вследствие ряда противопоказаний к обоим препаратам. Кроме того, часть больных не получит полного курса терапии вследствие развития побочных эффектов или отсутствия эффекта на 12 неделе терапии.

Анализ некоторых параметров ответа на противовирусную терапию С целью разработки прогностических критериев эффективности противовирусной комбинированной терапии были изучены исходы этой терапии у 150 больных с диагнозом хронический вирусный гепатит С.

В отличие от данных литературы при оценке значимости расового признака на исход терапии не было получено достоверных различий в эффективности терапии у лиц монголоидной и европеоидной рас (рис. 8). Частота стойкого вирусологического ответа у лиц монголоидной расы составила 62,3%, что соответствует данным зарубежных авторов, у которых частота СВО колебалась от 61,0% до 70,7% [Hepburn M.J., 2004; Missíha S., 2007; Lee H., 2006]. Однако частота ответа у лиц европеоидной расы по данным этих же авторов составляла только 39-45%, что значительно ниже результатов нашего исследования - 71,6%.

Рисунок 8. Частота достижения СВО в зависимости от расы.

s монголоидная расэ

европеоидная раса

не 1 генотип

100 80 60 40 20 0

без учета генотипа 1 генотип

В ходе анализа данных было показано преобладающее значение факторов вируса в достижении стойкого ответа. Как и по данным литературы [Fried M.W., 2002; Manns М., 2001; Ивашкин В.Т., 2007], наилучшие результаты наблюдались у пациентов с не 1 генотипом и вирусной нагрузкой менее 3,3-10б копий/мл. Наиболее трудно-поддающейся категорией были пациенты с 1 генотипом и высокой степенью вирусемии с частотой ответа 50,0% и менее.

Из совокупности изученных биологических факторов хозяина достоверными предикторами достижения стойкого ответа на терапию явились: длительность заболевания менее 10 лет, возраст менее 50 лет, масса тела менее 70 кг, вторая группа крови. Не было доказано влияние на исход терапии таких факторов как индекс массы тела, активность аминотрансфераз, уровень билирубина, резус фактор, индекс гистологической активности, выраженность фиброза и некроза по данным биопсии печени (табл. 3).

В нашей работе у пациентов моложе 50 лет достоверно чаще наблюдался стойкий ответ на лечение - 73% случаев, чем у более старшего поколения - 47% (р<0,01). При оценке значимости других возрастных границ достоверной разницы не было получено.

В отечественной и зарубежной литературе данные о влиянии продолжительности заболевания на эффективность терапии весьма скудные [Zeuzem S., 2005]. При этом в нашем исследовании данный признак имел большее значение по сравнению с возрастом. У пациентов с длительностью заболевания менее 10 лет ответ наблюдался в 81,5% случаев, а у больных с более длительным анамнезом только в 46,2% случаев (р<0,01).

Таблица 3

Прогностические факторы эффективности противовирусной комбиниро-_ванной терапии__

Прогностический фактор Р

Факторы вируса:

не 1 генотип <0,01

Вирусная нагрузка менее 3,3 ■ 106 <0,05

Биологические факторы хозяина:

длительность заболевания менее 10 лет <0,01

возраст младше 50 лет <0,05

масса тела менее 70 кг <0,05

вторая группа крови <0,05

раса >0,05

индекс массы тела >0,05

активность аминотрансфераз >0,05

уровень билирубина >0,05

пол >0,05

резус фактор >0,05

выраженность фиброза по данным биопсии печени >0,05

выраженность некроза по данным биопсии печени >0,05

Социальные факторы хозяина:

употребление алкоголя до начала терапии >0,05

употребление наркотиков до начала терапии >0,05

курение в момент проведения терапии >0,05

семейное положение (женат, холост) >0,05

место проживания (село, город, район города Иркутска) >0,05

При анализе данных было показано значение массы тела пациента. У пациентов с массой тела менее 70 кг частота стойкого ответа достоверно была выше - 80,4% по сравнению с пациентами имеющими массу тела более 70 кг - 57,6% (р<0,05). В тоже время не было выявлено влияние индекса массы тела на эффективность терапии.

Доказанное в большинстве исследований отрицательное значение выраженного фиброза и цирроза в развитии ответа не было продемонстрировано в данной работе, как и не была доказана значимость полового признака. Частота ответа у мужчин и женщин не различалась (р>0,05).

В доступной литературе нами не было обнаружено исследований роли наследственных факторов и эффективности ответа на противовирусную терапию. Известны популяционные исследования, показавшие наличие ассоциации между отдельными аллелями и гаплотипами системы главного комплекса гистосовместимости и хронизацией инфекционного процесса при вирусных гепатитах [Саввин Р.Г., 2008; Яздовский В.Д., 2004]. Одной из достаточно простых и доступных к анализу методик генетических систем

является система ABO групп крови человека. В связи с этим интересными представляются данные о роли данного фактора в достижении соответствующего ответа. На основании данных о группе крови и резус факторе нами было выявлено, что вторая группа крови ассоциировалась с достоверно большей частотой ответа (р<0,05). У пациентов со 2 группой крови частота СВО составила 100%, с другими группами - 53,6%.

Статистическая достоверность влияния резус фактора не была выявлена (р>0,05).

Не выявлено значения ни одного из социальных факторов в достижении стойкого ответа. При регулярном приеме лекарственных препаратов употребление алкоголя и наркотиков до начала терапии, а также курение в момент проведения терапии не имело значения в достижении эффективности терапии. Семейное положение и место проживания также не влияли на исход терапии.

ВЫВОДЫ

1. Антитела к вирусу гепатита С имеют 4,4% населения Иркутской области, что в сравнении с некоторыми другими субъектами РФ может быть расценено как состояние эпидемиологического неблагополучия. Среди инфицированных преобладают взрослые люди трудоспособного возраста (65,5%), причем инфицированных мужчин в 2,5 раза больше, чем женщин.

2. Среди циркулирующих на территории Иркутской области генотипов вируса преобладают 1-ый - 62,8% и За - 25,6%. Частота встречаемости различных генотипов вируса у населения Приангарья достоверно не отличается от распределения генотипов на территории России.

3. Хронические заболевания печени, включая вирусные гепатиты, занимают шестое место среди основных причин смерти населения Иркутской области. ХЗП имеют большее значение, чем болезни органов пищеварения, инфекционные болезни, и вносят сопоставимый с туберкулезом вклад в раннюю смертность населения.

Наибольшее социальное значение хронические заболевания печени имеют в возрастной группе 40-49 лет, а на возрастную группу 30-59 лет приходится 81,7% ранних смертей от ХЗП в общей структуре всех возрастных групп.

4. У больных ХВГС выявлено снижение качества жизни во всех сферах: физической, эмоциональной, психологической и социальной. На фоне хронического инфекционного процесса в большей степени страдают психические составляющие здоровья, чем физические компоненты, что проявляется стойким астено-вегетативным синдромом и депрессивным состоянием.

5. Противовирусная терапия больных является экономически целесообразной в связи с достоверньм ежегодным уменьшением прямых затрат на патогенетическую терапию, лечение цирроза печени, асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из вен пищевода, рака печени и уменьшением косвенных затрат в виде потерь валового регионального продукта в связи с нетрудоспособностью больных. Противовирусная терапия больных со 2 и 3

генотипами вируса с низким соотношением «затраты - эффективность» экономически более целесообразна, нежели больных с 1 -ым генотипом вируса.

6. Среди факторов вируса наибольшее значение в достижении стойкого вирусологического ответа имеют генотип и вирусная нагрузка. Из совокупности изученных биологических факторов хозяина достоверными предикторами достижения стойкого ответа на терапию являются: длительность заболевания менее 10 лет, возраст младше 50 лет, масса тела менее 70 кг, вторая группа крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДНАЦИИ

С учетом неблагополучной ситуации по HCV-инфекции в регионе необходимы периодические профилактические обследования населения области с целью раннего выявления anti-HCV-позитивных, особенно среди лиц, относящихся к группам риска.

Противовирусная комбинированная терапия является более целесообразной по сравнению с менее дорогостоящими методами патогенетической терапии, как с медицинской, так и с экономической точки зрения. Вследствие этого необходимо более широкое внедрение ее в медицинскую практику врачей инфекционистов, гастроэнтерологов и терапевтов.

Выявленные предикторы ответа позволяют оценить вероятность исхода терапии до ее начала. Это способствует повышению эффективности лечения и его безопасности. Вследствие этого необходимо учитывать прогностические факторы при решении вопроса о назначении терапии в каждом конкретном случае и индивидуализировать подход к проведению противовирусной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Нечаева JI.C. Лечение больных вирусным гепатитом комбинированной противовирусной терапией на фоне повышенного уровня сывороточного железа / Л.С. Нечаева, И.В. Малов, К.А. Аитов // Журнал инфекционной патологии. - 2003. - Т. 10, №4. - С. 72.

2. Нечаева Л.С. Прогнозирование положительного ответа при проведении противовирусной терапии больным ХВГ С / Л.С. Нечаева, И.В. Малов // Современные управленческие и диагностические технологии в практическом здравоохранении: сб. науч. раб. - Иркутск, 2004. - С. 213-214.

3. Nechaeva L.S. Antiviral combination therapy of patients with chronic hepatitis С / L.S. Nechaeva, I.V. Malov // Studies on Drugs Used in Traditional Therapy: Materials of 2 Russia and China international pharmaceutical forum, 12-13 May 2005. - Blagoveshchensk, 2005. - P. 163-165.

4. Нечаева Л.С. Вирусный гепатит С: его эпидемиологические особенности / Л.С. Нечаева, И.В. Малов // Сибирь-Восток. - 2006. - №11. - С. 26-30.

5. Нечаева Л.С. Социальная значимость хронических заболеваний печени / Л.С. Нечаева, И.В. Малов // Актуальные проблемы инфекционной и

неинфекционной патологии: сб. науч. раб., поев. 55-летию науч. и практич. деятельности д.м.н., проф. Л.Д. Левиной. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 128-129.

6. Нечаева Л.С. Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита С на современном этапе /Л.С. Нечаева, И.В. Малов // Сибирский медицинский журнал. - 2005. - №7. - С. 5-11.

7. Нечаева Л.С. Оценка социального ущерба здоровью населения от хронических вирусных гепатитов /Л.С. Нечаева, И.В. Малов, М.В. Лемешев-ская // Журнал инфекционной патологии. - 2005. - Т. 12, № 3-4. - С. 106-107.

8. Нечаева Л.С. Значимость хронических заболеваний печени в различных возрастных группах /Л.С. Нечаева, И.В. Малов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы 11-ой Российской конференции «Гепатология сегодня», 27-29 марта 2006 г. - М., 2006.-С. 338.

9. Effectiveness of antiviral combination therapy in patients with chronic hepatitis С / L.S. Nechaeva, I.V. Malov, V.A. Borisov, K.A. Aitov et al // The actual problems of Hepatology: Materials of the 7th Mongolian-Russian International Medical Symposium, 14-16 June 2006. - Ulan-Batar, 2006. - P. 85-88.

10. Нечаева Л.С. Экономический ущерб, наносимый вирусным гепатитом С, населению Иркутской области /Л.С. Нечаева, И.В. Малов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы 12-ой Российской конференции «Гепатология сегодня», 19-21 марта 2007 г. -М„2007.-С. 36.

11. Качество жизни пациентов с хроническим вирусным гепатитом С / Л.С. Нечаева, И.В. Малов, C.B. Макарова, М.В. Кулебякина // Хвороби печшки в практиш клшщиста: M a т е р i а л и науково-практичшн конференцп з м1жнародною участю, 1-2 березня 2007 року. - Харкт, 2007. -С. 225-226.

12. Нечаева Л.С. Тиреоидная дисфункция как осложнение интерферо-нотерапии вирусного гепатита С / Л.С. Нечаева, И.В. Малов, Л.Ю. Хамнуе-ва // Инфекционные болезни. - 2007. - № 2. - С. 72-75.

13. Орлова Л.С. Случай сахарного диабета первого типа на фоне противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С / Л.С. Орлова, И.В. Малов, C.B. Макарова // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - №1. - С. 89-91.

14. Орлова Л.С. Предикторы ответа на противовирусную терапию больных с хроническим вирусным гепатитом С /Л.С. Орлова, И.В. Малов // Актуальные вопросы гепатологии: Материалы 7-го международного евроазиатского конгресса по инфекционным болезням, том 2, 5-6 июня 2008. -Витебск, 2008. - С. 147-148.

Список принятых сокращений

АЛТ — аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

Анти-HCV - антитела к вирусу гепатита С

ВГС - вирусный гепатит С

ВРП - валовый региональный продукт

ГППЖ- годы потенциально потерянной жизни

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

СВО — стойкий вирусологический ответ

ХЗП - хронические заболевания печени

ХВГ С - хронический вирусный гепатит С

УОБАО - Усть-Ордынский Бурятский Автономный Округ

ЦП - цирроз печени

Подписано в печать 13.10.08. Формат 60x84 1/16. Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ 95. ИЗДАТЕЛЬСТВО ИРКУТСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА 664003, Иркутск, бульвар Гагарина, 36; тел. (3952) 24-14-36

Актуальность проблемы

Парентеральные вирусные гепатиты, среди которых доминируют В и С -актуальная проблема современного здравоохранения [Онищенко Г.Г., 2002; Онищенко Г.Г., 2007; Шахгильдян И.В., 2007; Шляхтенко Л.И., 2003; Weigand К., 2008; Ивашкин В.Т., 2007]. Это обусловлено повсеместным распространением этих инфекций, частым формированием хронических форм и серьезным прогнозом исхода заболевания [Ивашкин В.Т., 2007; Соринсон С.Н., 1998; Титов В.В., 2003; Майер К.П., 1999; Manns М., 2001; Шерлок Ш., 2002; Ferenci Р., 2006; Weigand К., 2008].

Средством предупреждения распространения гепатита В является вакцинация и при плановом ее проведении возможен перевод ГВ в число «управляемых» инфекций [Шахгильдян И.В., 2003].

В тоже время HCV-инфекция, при отсутствии средств специфической профилактики, получает все большее распространение. Несмотря на снижение в Российской Федерации заболеваемости острым гепатитом С (с 21,1 на 100 тыс. населения в 2000 году до 4,09 на 100 тыс. населения в 2006 году) число больных хронической формой гепатита неуклонно растет. Показатель заболеваемости в 2005 г. составил 31,8 на 100 тыс. населения, а в 2006 г. — 35,8 случаев заболевания на 100 тыс. населения. В результате этого за последние 5 лет в стране накопилось около 1 млн. носителей вируса гепатита С [Онищенко Г.Г., 2007].

В настоящее время хронический вирусный гепатит С значительно преобладает (69,3%-76,4%) в общей структуре хронических гепатитов [Онищенко Г.Г., 2007; Шахгильдян И.В., 2007].

Крайне негативным следствием неблагополучной эпидемиологической ситуации по парентеральным гепатитам в настоящее время является наметившаяся тенденция к росту смертности населения от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [Алексеева М.Н., 2002; Benvengnu L., 2004; Ершова О.Н., 2006; Weigand К., 2008; Buti М., 2005].

У 12,5% больных ХВГС за 20 лет и у 20-30% больных за 30 лет в последующем развивается цирроз печени. У больных с компенсированным циррозом ежегодный риск его декомпенсации, развития ГЦК и смерти соответственно составляет 3,6-6,0%, 1,4-3,3% и 2,6-4,0% [Лопаткина Т.Н., 2005; Бурневич Э.З., 2005; Ferenci Р., 2006; Weigand К., 2008; Мухин Н.А., 2006]. Уже сейчас цирроз печени вирусной этиологии является ведущей причиной выполнения трансплантации печени (до 40%), а в будущем ожидается рост числа таких больных. В тоже время при отсутствии этиотропной терапии в 100% случаев отмечается развитие рецидива HCV-инфекции в трансплантанте и быстрое ее прогрессирование на фоне иммуносупрессивной терапии [Angeico М., 2007; Weigand К., 2008; Игнатова Т.М., 2007].

В мировом здравоохранении при выборе приоритетных направлений для служб здравоохранения оценивается ущерб, наносимый обществу различными заболеваниями. С этой целью используется социально-экономический анализ.

Социальный ущерб, наносимый заболеваниями, в основном оценивается с использованием таких показателей как смертность, заболеваемость, инвалидность и др. Более информативными по сравнению с вышеуказанными являются показатели потенциальной демографии, рекомендованные ВОЗ и CDC [http://www.cdc.gov; http://pubhealth.spb.ru]. Однако в отечественной медицине до настоящего времени указанные критерии оценки социального ущерба не использовались.

По данным И.Л. Шаханиной и О.И. Радуто (2002) экономические потери от острых случаев ГВ и ГС в 2000 году составили почти 2 млрд. рублей (1,4 млрд. — острый гепатит В, 0,5 млрд. — острый гепатит С), а в 2005 году суммарные потери от всех форм только гепатита С составили 1,4 млрд. рублей [Шаханина И.Л., Осипова Л.А., 2005]. Необходимо учитывать, что в данный расчет не вошла стоимость этиотропной противовирусной терапии, которая в настоящее время является общим стандартом во всех странах мира [Strader B.D., 2004]. Следовательно, реальные потери от заболеваемости гепатитами будут гораздо больше.

В условиях отсутствия средств специфической профилактики комбинированная противовирусная терапия является одним из важных звеньев в борьбе с хроническим гепатитом С и его исходами (ЦП и ГЦК). Современный стандарт противовирусной терапии создает существенные финансовые проблемы для больных и системы здравоохранения в целом. Это диктует необходимость оценки экономической эффективности дорогостоящей терапии и разработки государственных программ помощи больным ХГ С [Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., 2001].

Длительная и дорогостоящая противовирусная терапия, риск развития побочных эффектов, возможный кратковременный эффект или полное его отсутствие, диктуют необходимость учитывать наличие прогностических признаков, которые позволят предсказать вероятность ответа на лечение до его начала с большой степенью вероятности. Оценка возможных результатов лечения имеет большое значение с клинической точки зрения. Она позволит индивидуализировать схему терапии в зависимости от особенностей конкретного больного и выработать оптимальные подходы для лечения разных групп больных. Это необходимо для повышения эффективности лечения, его безопасности и уменьшения количества побочных эффектов, снижения стоимости и оптимизации соотношения стоимость/польза.

Несмотря на большое количество работ посвященных изучению предикторов ответа на терапию, однозначно доказано значение только одного из факторов — генотипа HCV [Fried M.L., 2002; Ивашкин В.Т., 2007]. Сведения о влиянии остальных факторов крайне противоречивы [Zeuzem S., 2004; Honda Т., 2007; Marcellin P., 2007; Swain M., 2005; Diago M., 2006].

Исходя из этого, актуальной является оценка распространенности, социального и экономического ущерба наносимого вирусным гепатитом С и выявление предикторов стойкого вирусологического ответа на противовирусную комбинированную терапию хронического вирусного гепатита С.

Цель исследования: оценить распространенность, социально-экономическое значение HCV-инфекции в Приангарье и разработать прогностически значимые критерии эффективности противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С для совершенствования системы профилактики и лечения.

Для достижения поставленной цели в работе были сформулированы следующие задачи:

- изучить распространенность HCV-инфекции у жителей Иркутской области, поло-возрастную структуру заболевших и генотипическое разнообразие вирусов циркулирующих в-популяции;

- оценить социальное значение ХВГС для населения Приангарья на основании расчета социального ущерба;

- изучить качество жизни больных путем количественной оценки физической и психической составляющей здоровья человека; провести анализ экономической целесообразности проведения противовирусной терапии больным с различными генотипами вируса путем расчета показателя «затраты - эффективность»;

- изучить значение расы, социальных, биологических параметров человека и некоторых свойств возбудителя как предикторов успешной противовирусной терапии индивидуума.

Научная новизна:

Изучена фактическая распространенность хронической HCV-инфекции в Приангарье, проведено климато-географическое районирование территории Иркутской области по уровню инфицирования населения. Проведенный анализ частоты выявления антител к вирусу гепатита С у населения показал, что количество HCV-позитивных лиц в Иркутской области почти в 2 раза больше, чем в центральных районах России.

Впервые для оценки социального ущерба от хронического вирусного гепатита С в Иркутской области был использован показатель лет потенциально потерянной жизни, рекомендованный ВОЗ для социально-экономических исследований. При этом было выявлено, что хронические заболевания печени (ХЗП), включая вирусные гепатиты, имеют большое социальное значение как причина преждевременной смертности населения Приангарья.

Была установлена экономическая целесообразность проведения противовирусной терапии по сравнению с патогенетической, особенно у больных со 2-м и 3-м генотипом вируса гепатита С.

На основании методов математического анализа было изучено значение расы, социальных и биологических параметров человека, а также некоторых свойств возбудителя в плане эффективности противовирусной терапии. Впервые было выявлено значение наследственных факторов (группа крови) как предикторов стойкого вирусологического ответа на терапию.

Практическая значимость работы:

Полученные данные о распространенности HCV-инфекции в различных климато-географических районах Иркутской области, поло-возрастной структуре инфицированных имеют практическое значение как основа разработки адресных социально-экономических программ и научного обоснования бюджета здравоохранения Иркутской области на долгосрочную перспективу.

Результаты выявления антител к вирусу гепатита С в возрастной группе 18-39 лет, диктуют необходимость усиления профилактической работы среди молодежи и «здорового населения» активного возраста.

Снижение качества жизни больных хроническим вирусным гепатитом С, особенно -психической и эмоциональной составляющей ставит вопрос о целесообразности привлечения психологов к практическому взаимодействию со специалистами гастро-энтерологического профиля в процесс лечения и социальной реабилитации пациентов.

Выявленные предикторы ответа позволяют индивидуализировать подход к назначению противовирусной терапии и прогнозировать эффективность ее проведения у конкретного индивидуума.' Разработана программа математического анализа предикторов ответа на противовирусную терапию. На основе этой программы был создан сайт http://www.stud.buk.irk.ru: 8100/2007/projl/S AS/, который позволяет вносить данные пациента в режиме on-line и сразу получать результат — вероятность достижения стойкого ответа на терапию до ее начала в процентах.

Реализация результатов работы:

Результаты исследований внедрены в работу: Иркутской областной инфекционной клинической больницы, Иркутского областного диагностического центра, Первой и Второй клинических больницах г. Улан-Батора (Монголия).

Полученные данные легли в основу разработки долгосрочной программы департамента здравоохранения администрации Иркутской области «Оценка социального и экономического ущерба общественному здоровью населения Иркутской области от HCV-инфекции, прогноз развития эпидемии и разработка программы снижения инвалидизации населения от исходов вирусного гепатита С» (2007 год) и подготовки методических указаний для врачей «Методы диагностики и лечения вирусных гепатитов», Иркутск, 2008 г.

Программа математического прогноза индивидуальной эффективности противовирусной терапии выставлена на сайте кафедры информационных технологий в управлении (зав. кафедрой д.м.н. Курганская Г.С.) Иркутского государственного университета и доступна для использования врачам и научным работникам.

Результаты исследований, представленных в диссертации, используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре инфекционных болезней, эпидемиологии Иркутского государственного медицинского университета и Иркутского государственного института усовершенствования врачей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иркутская область по уровню инфицирования вирусом гепатита С относится к числу регионов с высоким значением данного показателя.

Показатель инфицированности составил 43,7 человек на 1000 населения, что в 2 раза выше, чем в центральных субъектах РФ.

2. Предикторами стабильного вирусологического ответа на лечение являются как факторы вируса (генотип, вирусная нагрузка), так и факторы хозяина (длительность заболевания, возраст, масса тела, группа крови).

3. Хронические заболевания печени, включая вирусные гепатиты, занимают шестое место среди основных причин смерти населения Иркутской области.

У больных ХВГС наблюдается снижение качества жизни во всех сферах: физической, эмоциональной, психологической и социальной.

4. Противовирусная терапия больных ХВГ С является экономически целесообразной в связи с уменьшением прямых затрат на сопутствующее лечение и косвенных затрат в виде потерь валового регионального продукта.

Апробация работы

Результаты исследований по теме диссертации доложены и обсуждены на:

- научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ИГМУ «Актуальные проблемы современной инфектологии» (Иркутск, 2003).

- конференции посвященной 10-летию журнала инфекционной патологии (Иркутск, 2004).

- конференции посвященной 95-летию организации Иркутской городской , инфекционной больницы «Актуальные вопросы современной инфектологии» • (ИркутЬк, 2005).

- конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» (Иркутск, 2005).

- заседании региональной ассоциации гастроэнтерологов (Иркутск, 2005).

- заседаниях Иркутской региональной ассоциации врачей-инфекционистов ' (Иркутск, 2005,2007, 2008).

- ; совещании участников клинического исследования ML 16709 «Многоцентровая открытая программа по изучению безопасности и переносимости комбинированной терапии Рофероном-А, с последующей заменой его на Пегасис, и Рибавирином у больных хроническим гепатитом С» (Москва,2006).

- 7-ом Монгольско-Российском международном симпозиуме «Актуальные проблемы гепатологии» (Улан-Батар, 2006).

- конференции «Актуальные вопросы современной инфектологии» (Иркутск, 2008).

- международной конференции посвященной различным проблемам пожилых людей (Пекин, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 в журналах рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, содержащего 116 отечественных и 132 зарубежных источника. Материал иллюстрирован 20 таблицами, 28 диаграммами и 6 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ

1. Антитела к вирусу гепатита С имеют 4,4% населения Иркутской области, что в сравнении с некоторыми другими субъектами РФ может быть расценено как состояние эпидемиологического неблагополучия. Среди инфицированных преобладают взрослые люди трудоспособного возраста (65,5%), причем инфицированных мужчин в 2,5 раза больше, чем женщин.

2. Среди циркулирующих на территории Иркутской области генотипов вируса преобладают 1-ый - 62,8% и За - 25,6%. Частота встречаемости различных генотипов вируса у населения Приангарья достоверно не отличается от распределения генотипов на территории России.

3. Хронические заболевания печени, включая вирусные гепатиты, занимают шестое место среди основных причин смерти населения Иркутской области. ХЗП имеют большее значение, чем болезни органов пищеварения, инфекционные болезни, и вносят сопоставимый с туберкулезом вклад в раннюю смертность населения.

Наибольшее социальное значение хронические заболевания печени имеют в возрастной группе 40-49 лет, а на возрастную группу 30-59 лет приходится 81,7% ранних смертей от ХЗП в общей структуре всех возрастных групп.

4. У больных ХВГС выявлено снижение качества жизни во всех сферах проявления: физической, эмоциональной, психологической и социальной. На фоне хронического инфекционного процесса в большей степени страдает психические составляющие здоровья, чем физические компоненты, что проявляется стойким астено-вегетативным синдромом и депрессивным состоянием.

5. Противовирусная терапия больных является экономически целесообразной в связи с достоверным ежегодным уменьшением прямых затрат на патогенетическую терапию, лечение цирроза печени, асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из вен пищевода, рака печени и уменьшением косвенных затрат в виде потерь валового регионального продукта в связи с нетрудоспособностью больных.

Противовирусная терапия больных со 2 и 3 генотипами вируса с низким соотношением «затраты - эффективность» экономически более целесообразна, нежели больных с 1-ым генотипом вируса.

6. Среди факторов вируса наибольшее значение в достижении стойкого вирусологического ответа имеют генотип и вирусная нагрузка. Из совокупности изученных биологических факторов хозяина достоверными предикторами достижения стойкого ответа на терапию являются: длительность заболевания менее 10 лет, возраст младше 50 лет, масса тела менее 70 кг, вторая группа крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДНАЦИИ

С учетом неблагополучной ситуации по HCV-инфекции в регионе необходимы периодические профилактические обследования населения области с целью раннего выявления anti-HCV-позитивных, особенно среди лиц, относящихся к группам риска.

Противовирусная комбинированная терапия является более целесообразной по сравнению с менее дорогостоящими методами патогенетической терапии, как с медицинской, так и с экономической точек зрения. Вследствие этого необходимо более ее широкое внедрение в медицинскую практику врачей инфекционистов, гастроэнтерологов и терапевтов.

Выявленные предикторы ответа позволяют оценить вероятность исхода терапии до ее начала. Это способствует повышению эффективности лечения и его безопасности. Вследствие этого необходимо учитывать прогностические факторы при решении вопроса о назначении терапии в каждом конкретном случае и индивидуализировать подход к проведению противовирусной терапии.