Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительная клинико-экономическая эффективность различных схем противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С (генотип 1) с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени

На правах рукописи

005535839

ДУБИНИНА НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ГЕНОТИП 1) С ИСХОДНО НИЗКОЙ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКОЙ И МИНИМАЛЬНЫМ ФИБРОЗОМ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - «Внутренние болезни» (мед. науки) 14.03.06 - «Фармакология, клиническая фармакология» (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I 4 ипТ ¿013

Москва-2013

005535839

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор НИКИТИН Игорь Геннадиевич Кандидат медицинских наук БОГОМОЛОВ Павел Олегович

Официальные оппоненты:

БУРКОВ Сергей Геннадьевич, доктор медицинских наук, ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, заместитель главного врача по клинико-экспертной работе

ЛЕОНОВА Марина Васильевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, профессор кафедры клинической фармакологии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы»

диссертационного совета д zu5.lh-j.ui, созданного на оазе 1 ьи> они М1 мсу имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Защита состоится

Автореферат разослан «

/6 » £

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор ЛОБАНОВА Елена Георгиевна

Актуальность проблемы.

Глобальное распространение HCV-инфекции при отсутствии абсолютно эффективных и безопасных схем лечения - значимая проблема здравоохранения большинства стран [Lavanchy D., 2009]. Высокая распространенность 1 генотипа вируса - наиболее устойчивого к противовирусной терапии (ПВТ) - уменьшает шанс полного излечения.

Противовирусные препараты, используемые для лечения хронического гепатита С (ХГ С), до недавнего времени были представлены пегилированным и стандартным интерферонами (ИФН)-альфа, применяющимися в комбинации с рибавирином (РБВ). Пегилированный интерферон (ПЭГ-ИФН) обладает высокой клинической эффективностью, что подтверждено многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями, и в настоящее время признан как стандарт лечения ХГ С [Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al, 2009]. Широкое применение ПЭГ-ИФН ограничивается его высокой стоимостью. Средства из государственного бюджета для обеспечения курса ПВТ не в состоянии покрыть затраты на лечение всех больных, имеющих показания к лечению. Кроме того, с 2011 года для лечения пациентов, инфицированных ВГ С 1-го генотипа, Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (ГОА) были одобрены к применению препараты с прямым противовирусным действием - ингибиторы протеаз ВГ С (телапревир, бопепревир). Их комбинация с ПЕГ-ИНФа и рибавирином позволяет повысить эффективность терапии до 80% по сравнению с 50%-ной вероятностью достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при применении стандартной схемы лечения [Asselah T., Marcellin Р., 2011]. Однако, назначение препаратов этой группы, по сравнению со стандартной терапией, сопряжено с еще большими финансовыми затратами, в том числе связанными и с большей вероятностью нежелательных явлений, а значит повышением частоты досрочного прекращения терапии [Jensen DM, Ascione А., 2008].

По данным Московского областного гепатологического центра, у 90% пациентов, впервые обследованных по поводу ХГ С (генотип 1), определяется

минимальный фиброз печени, более чем у 70% из них выявляется низкая вирусная нагрузка [Богомолов П.О., 2012].

Раннее назначение ПВТ пациентам с минимально выраженным фиброзом и низким уровнем вирусной нагрузки может повысить эффективность терапии. При наличии прогностически благоприятных факторов ответа на ПВТ достаточно высокой эффективностью в комбинации с РБВ обладают не только пегилированные, но и стандартные интерфероны.

Цель исследования

Проведение сравнительного анализа клинической и фармакоэкономической эффективности и безопасности ПВТ стандартным интерфероном альфа-2Ь и пегилированным интерфероном альфа-2а в комбинации с рибавирином пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимально выраженным фиброзом печени.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2Ь с рибавирином в сравнении с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином пациентов с ХГС (генотип 1) с исходно низким уровнем вирусной нагрузки и минимальной стадией фиброза печени.

2. Оценить профиль безопасности стандартного интерферона альфа-2Ь в сравнении с пегинтерфероном альфа-2а в составе стандартной схемы противовирусной терапии у изучаемой категории пациентов с ХГС (генотип 1).

3. Выявить и оценить значимость дополнительных факторов, помимо минимального фиброза печени и низкой виремии, влияющих на эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2Ь и пегинтерфероном альфа-2а в составе комбинированной противовирусной терапии.

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ схем противовирусной терапии - стандартного интерферона альфа-2Ь с рибавирином или пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина - у пациентов, страдающих ХГС (генотип 1) с низким уровнем исходной виремии и

минимально выраженным фиброзом печени. 5. По результатам исследования эффективности, безопасности, фармакоэкономического анализа применения интерферона альфа-2Ь в составе схемы лечения хронического гепатита С (генотип 1) обосновать возможность проведения противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2Ь в комбинации с рибавирином определенного профиля пациентов с ХГС (генотип 1).

Научная новизна исследования

Научная новизна работы заключается в описании возможностей более широкого использования комбинации ИФН альфа-2Ь и РБВ для лечения ХГ С с минимальным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой. В работе показано, что эффективность данной схемы ПВТ сопоставима с эффективностью схемы на основе пегилированного ИФН и характеризуется более благоприятным профилем безопасности при значительно меньшей стоимости.

Практическая значимость Внедрение результатов исследования в практическую деятельность будет способствовать более широкому назначению ПВТ на ранней стадии ХГ С 1-го генотипа. Можно ожидать, что лечение болезни на стадии минимального фиброза печени будет способствовать снижению экономических затрат на дорогостоящую терапию в случае прогрессирования ХГС и снижению частоты развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная противовирусная терапия пациентов с ХГС (генотип 1) на основе как стандартного интерферона альфа-2Ь, так и пегилированного интерферона альфа-2а наиболее эффективна при низкой вирусной нагрузке и минимальной выраженности фиброза печени.

2. Эффективность лечения больных с ХГС (генотип 1) с указанными лабораторно-морфологическими характеристиками стандартным интерфероном альфа-2Ь и рибавирином сопоставима с таковой при применении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина.

3. Шансы достижения устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой виремией и минимальным фиброзом печени высоки при условии получения быстрого вирусологического ответа, вне зависимости от схемы противовирусной терапии.

4. В качестве предикторов успешной противовирусной терапии у больных ХГС (генотип 1), помимо низкой вирусной нагрузки и минимальной выраженности фиброза печени, могут выступать возраст <35 лет, нормальный индекс массы тела и СС-генотип интерлейкина 28В.

5. При выборе препаратов интерферона для лечения пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени следует учитывать более благоприятный профиль безопасности комбинации стандартного интерферона альфа-2Ь и рибавирина в сравнении с пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, при сходной эффективности этих схем терапии.

6. Затратная эффективность противовирусной терапии на основе стандартного ИФН альфа-2Ь по сравнению с таковой для пегилированного ИФН альфа-2а, при сопоставимой клинической эффективности и лучшей переносимости, свидетельствует о клинико-экономических преимуществах применения стандартного ИФН альфа-2Ь в лечении пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой виремией и минимальным фиброзом печени.

Внедрение в практику Результаты исследования используются в практической деятельности гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела и отделения гастроэнтерологии и гепатологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация работы

Материалы исследования были доложены на V Российской конференции

«Хочу все знать о вирусных гепатитах», декабрь 2010 г., Москва; XVI Российской конференции «Гепатология сегодня», март 2011 г., Москва; научно-практической конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с заболеваниями печени Московской области», март 2012 г., Москва; X областной

научно-практической конференции «Современные аспекты гепатологии», май 2012 г., Екатеринбург.

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ В ПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России и гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского».

Печатные работы

По теме исследования опубликовано 9 печатных работы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень, определяемый Высшей аттестационной комиссией РФ.

Объём и структура диссертации Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографии, содержащей 16 отечественных и 179 зарубежных источника. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 9 рисунками.

Материалы и методы исследования Авторы провели анализ 416 амбулаторных карт пациентов, получавших комбинированную ПВТ по поводу ХГ С 1-го генотипа.

Критерия включения в исследование: возраст пациентов на момент начала ПВТ 18-60 лет; исходный уровень виремии <2, Ox 106 коп/мл или < 500 ООО МЕ/мл; индекс фиброза печени 0-1 балл по шкале Knodell; применение ИФН альфа-2Ь в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю п/к или ПЕГ- ИФН альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю п/к в комбинации с РБВ в дозе 15 мг/кг массы тела.

Критерия исключения из исследования: наличие метаболического синдрома (по критериям IDF 2005), ИМТ >30 кг/м2, сахарный диабет; стеатоз гепатоцитов или признаки гепатита другой этиологии по результатам биопсии; признаки ВИЧ-инфекции; предшествующая ПВТ ИФН и РБВ; отклонение лабораторных показателей перед началом ПВТ: число нейтрофилов <1500 в 1 мл; число тромбоцитов < 150 тыс. в 1 мл, гемоглобин <120 г/л у женщин, <130 г/л у мужчин; применение колониестимулирующих факторов роста в анамнезе; психические заболевания в анамнезе; депрессивные состояния, патология щитовидной железы в анамнезе; хронические заболевания легких, онкологические заболевания в анамнезе; трансплантация органов в анамнезе; любые другие патологические состояния, которые, по мнению исследователей, могут повлиять на исход ПВТ и интерпретацию результатов исследования.

Мы оценивали антропометрическое данные пациентов, содержание липидов сыворотки, параметры стандартной печеночной панели, уровень глюкозы сыворотки крови, С-пептида, инсулина и ферритина, активность тиреоидных гормонов. Показатели исследованы до начала ПВТ, в процессе лечения и после его окончания. Проводили морфологическое исследование ткани печени: оценивали индекс гистологической активности (ИГА) и индекс фиброза (ИФ) по Knodell, наличие и степень стеатоза гепатоцитов. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили анализ количественного содержания РНК ВГ С исходно и в стандартные сроки оценки эффективности ПВТ (28 суток, 12 недель, 24 недели лечения, момент окончания ПВТ, спустя 1, 3 и 6 месяцев после отмены ПВТ). Методом ПЦР изучали полиморфизм гена интерлейкина 28В (ИЛ28В).

Безопасность ПВТ оценивали по данным клинико-лабораторных показателей и сообщений о нежелательных явлениях. Для оценки нежелательных явлений использовали критерии DAIDS.

Клинико-экономическая оценка ПВТ проводилась по показателям затратной эффективности для каждой из двух применявшихся схем лечения ХГ С (генотип 1) (cost-effectiveness analysis - СЕЛ) по формуле:

СЕЛ = Cost/Ef

где Cost - затраты на лечение 1 пациента с ХГС (генотип 1) выбранным препаратом ИФН, Ef - эффективность лечения выбранным препаратом ИФН, оценивавшаяся по частоте достижения УВО.

Также проводился анализ чувствительности показателей СЕА к изменению стоимости препаратов с шагом +5%: в сторону увеличения до +25% для стандартного ИФН и в сторону уменьшения до -25% для ПЭГ-ИФН.

При превышении эффективности и стоимости одного из исследуемых режимов лечения по сравнению с другим режимом мы проводили инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness analysis ICEA) по формуле: ICEA = (CostrCost2) / (Efi-Efz)

где Cost, - затраты на лечение 1 пациента с ХГ С (генотип 1) более дорогим препаратом ИФН, Cost2-затраты на лечение 1 пациента с ХГ С (генотип 1) менее дорогим препаратом ИФН, Ef; - эффективность лечения ИФН с большей частотой УВО, Ef2 - эффективность лечения ИФН с меньшей частотой УВО.

Из изученных медицинских карт пациентов были отобраны 120 и разделены на 2 группы по типу препарата ИФН в составе комбинированной ПВТ. В группу А (основную группу) вошли сведения из 80 историй болезни пациентов, получавших ИФН альфа-2Ь в дозе 3 млн. ME подкожно 3 раза в неделю и РБВ 15 мг/кг в сутки внутрь на протяжении 48 недель, в группу Б (контрольную группу) -из 40 историй болезни пациентов, получавших ПЭГ-ИФН альфа-2а 180 мкг в неделю подкожно в сочетании с РБВ 15 мг/кг в сутки внутрь в течение 48 недель.

Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS Statistics 20. Для описания исследуемой популяции использовалась описательная статистика, исходя из типа статистического параметра. Сравнение средних значений количественных непрерывных переменных между двумя параллельными группами проводилось с помощью критерия Стьюдента (для показателей с приближенно нормальным распределением). Для сравнения распределения качественных переменных применялся критерий у2 с поправкой Иетса или точный критерий Фишера (для признаков с дихотомическим

распределением). Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) принята за 5%. Для сравнения групп по бинарному признаку, выражающему клинический исход, были построены таблицы сопряженности.

Таблица №1

Сравнение исходных клинико-лабораторных и морфологических показателей

пациентов двух групп терапии

Показатель Группа А Группа Б Р

Возраст (лет)* 34,5+8,9 35,6+9,0 0,539

Пол (м/ж) * 30(50 19(21 0,379

ИМТ(кг/м2)* 23,9+3,4 24,6+3,5 0,348

ACT (Ед/л) 42,2+22,0 44,0+16,3 0,608

AJIT (Ед/л) * 65,8+48,7 61,0+34,3 0,636

ГГТП (Ед/л) 59,2+22,9 61,4±29,8 0,951

ЩФ (Ед/л) 140,6+67,8 198,9±59,3 0,002

Билирубин общий (мкмоль/л) 14,8+7,2 16,7+6,5 0,745

MHO 1,0+0,1 1,0+0,1 0,589

Альбумин (г/л) 45,3+9,7 48,0+2,8 0,479

Ферритин (мкг/л) 100,6+51,3 120,7+65,7 0,759

Холестерин общий (ммоль/л) 4,6+0,8 4,3±0,8 0,347

ТГ (ммоль/л) 1,1+0,8 1,1+0,5 0,863

ЛПВП (ммоль/л) 1,5+0,5 1,5+0,4 0,821

ЛПНП (ммоль/л) 3,0+0,7 2,6+0,8 0,174

Глюкоза (ммоль/л) 4,8+0,6 4,9±0,5 0,255

Инсулин (мкЕд/мл) 85,0+42,7 65,7±26,5 0,207

С-пептид (нг/мл) 2,2+0,7 1,9+0,6 0,217

HCV RNA (коп/мл) * 105 105 0,899

ИГА 5,1+2,9 5,7+2,6 0,247

ИФ (баллы по Ishak) * 1,0±0,3 1,1 ±0,5 0,272

Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (М±с). Степень значимости межгрупповых различий (р) оценена с помощью г-критерия Стьюдента. * - показатели с различной степенью влияния на эффективность противовирусной терапии.

Мы не выявили достоверных различий между группами А и Б по основным клиническим, лабораторным и морфологическим характеристикам. Однотипность таких параметров как возраст, ИМТ, вирусная нагрузка, выраженность фиброза печени позволяет нивелировать их влияние на исход ПВТ.

Статистически значимое различие в уровне ЩФ (р=0,002), по-видимому, не имеет клинического значения (Таблица №1).

Фармакоэкономический анализ проводили на основании данных о стоимости лекарственных препаратов в аптеках в сети Интернет на сайте www.medlux.ru в 58 аптеках г. Москвы. Окончательная стоимость рассчитана как среднеарифметическая величина цен на ИФН на апрель 2012 года.

Результаты исследований Наиболее вероятным источником инфицирования у 42 пациентов (35,0% случаев) были инвазивные манипуляции, 17 человек (14,2%) - парентеральное введение психоактивных веществ. У 61 пациента (50,8%) путь заражения не установлен. Заражение в пределах 3 лет произошло у 59 человек (49,2%), в пределах 5 лет - у 33 пациентов (27,5%). В остальных случаях имелись указания на возможное инфицирование 10 и более лет назад.

При первичном обследовании в подавляющем большинстве случаев (104 пациента (74,2%)) жалобы отсутствовали. У части больных отмечалась общая слабость (13,3% случаев), малоинтенсивные боли в правом подреберье, тошнота, метеоризм, снижение аппетита.

У подавляющего большинства пациентов отмечалось не более чем 3-кратное повышение трансаминаз. У 16,25% пациентов группы А и четверти пациентов группы Б выявлено умеренное их повышение (Рисунок 1). По данным биопсии примерно у четверти пациентов в обеих группах выявлены минимальные изменения, практически у половины больных - низкая степень воспаления; у 26,25% пациентов группы А и у 22,5% больных группы Б ИГА соответствовал умеренно выраженному воспалению (Рисунок 1).

При оценке вирусологического ответа (быстрого вирусологического ответа, БВО), полного и частичного раннего вирусологического ответа (пРВО и чРВО), ответа на момент окончания терапии (ОКТ), устойчивого вирусологического ответа (УВО) отмечена тенденция к большей эффективности ПЭГ-ИФН (без статистически значимых различий между группами, р <0,05 для всех временных точек) (Рисунок 2).

Рисунок 1

Соотношение различных уровней биохимической (1) и гистологической (2) активности у пациентов с ХГ С (генотип 1) группы А (А) и группы Б (Б) до начала противовирусной терапии

1А 2А

1Б 2Б

25% 22,5%

50« :

| | - минимальная активность

- малая активность

- умеренная активность

Рисунок 2

Эффективность противовирусного лечения у пациентов различных терапевтических групп

80

Частота достижения вирусологического ответа. %

75 _

3-8 2.6

70

Ы'

5:.6В

ш

щ

исн-вльфаа * рибаеирин ® ПЕГ-СФ Н ел ьфа ¿»"-рибавирин

При отсутствии БВО вероятность достижения УВО в основной группе составила всего 0,21, тогда как в группе получавших ПЭГ-ИФН 0,4 (Таблица №2, Таблица №3):

Пуво+/ (пуво++пуво-) = 6/(6+23)= 0,21 для группы А п уво+ / (п уво++п уво-) = 4/(4+6) = 0,4 для группы Б При отсутствии БВО шанс достижения УВО составил 0,3 и 0,7: Ш уво+ = п уво+ / п уво- = 6/23= 0,3 для группы А Ш уво+ = п у1ю+ / п уво- = 4/6 = 0,7 для группы Б При получении БВО вероятность достижения УВО составила 0,78 в группе А и 0,93 в группе Б:

пуво+/ (п уво++п уво-) = 40/(40+11)= 0,78 для группы А Пуво+/ (п уво++п уво-) = 28/(28+ 2) = 0,93 для группы Б Таким образом, на фоне лечения исследуемых пациентов стандартным ИФН при получении БВО вероятность достижения УВО возрастает в 13,9 раз. В группе получавших ПЭГ-ИФН ОШ оказался еще выше и равнялся 21.

Эти данные свидетельствуют о том, что в исследуемой выборке пациентов более значимым является наличие комбинации факторов, способствующих достижению ответа на терапию, чем тип препарата ИФН.

Таблица №2

Вероятность достижения УВО в зависимости от БВО для группы А

Группа УВО зарегистрирован УВО отсутствует

БВО достигнут 40 11

БВО не достигнут 6 23

Примечание: кросс-таблица 2x2.

Таблица№3

Вероятность достижения УВО в зависимости от БВО для группы Б

Группа УВО зарегистрирован УВО отсутствует

БВО достигнут 28 2

БВО не достигнут 4 6

Примечание: кросс-таблица 2x2.

Частота достижения УВО в зависимости от БВО представлена на Рисунке 3 и Рисунке 4. При достижении БВО в группе А (Рисунок За) УВО отмечен в 78,4% случаев, при отсутствии БВО (Рисунок ЗЬ) - в 20,1% случаев.

При достижении БВО в группе Б (Рисунок 4а) УВО отмечен в 93,3% случаев, при отсутствии БВО (Рисунок 4Ь) - в 66,7% случаев.

Рисунок 3.

Доля достигших УВО в зависимости от БВО в группе А.

Рисунок 4.

Доля достигших УВО в зависимости от БВО в группе Б.

Варианты отсутствия ответа на ПВТ в группах представлены в Таблице №4.

Таблица №4

Сравнительная оценка случаев неуспешной противовирусной терапии

Вариант отсутствия ответа на ПВТ Группа А Группа Б Р (Chi-quare)

Рецидив 20,0% (16) 10% (4) 0,168

Полное отсутствие ответа 18,8% (15) 12,5% (5) 0,388

Вирусологический прорыв 3,8% (3) 7,5% (3) 0,376

Примечание: данные представлены в виде процента от общего количества пациентов в группе и абсолютного их числа - % (абс.). Степень значимости межгрупповых различий (р) оценена с помощью критерия '/2.

Обращает на себя внимание преобладание рецидивов и полного отсутствия ответа на лечение в группе получавших стандартный ИФН (несмотря на отсутствие статистических различий).

У части пациентов группы А мы исследовали генотип ИЛ28В - одного из современных прогностических маркеров эффективности ПВТ XT С - и сопоставили его с результатами ПВТ. При генотипе СС частота УВО составила 83,3%, при генотипе СТ - 36,4%. Шанс излечения ХГ С у пациентов с генотипом СС составляет 5, а с генотипом СТ - 0,57:

Шуво+= п уво+ / п уво = 15/3= 5 для пациентов с СС генотипом ИЛ 28В Ш уво+ = п уво+ / п уво- = 12/21 = 0,57 для пациентов с СТ генотипом ИЛ 28В Таким образом, вероятность достижения УВО при генотипе СС в 8,8 раза выше по сравнению с генотипом СТ. Прогностическое значение генотипа ТТ оценить не удалось (выявлен у 1 больного, у которого не достигнуто излечение).

На фоне ПВТ в каждой из групп отмечалось статистически значимое снижение уровня АЛТ и ACT (р<0,0001). У пациентов группы А отмечено снижение показателей общего холестерина сыворотки крови (р=0,001); в группе Б - показателей глюкозы крови (р=0,033) и С-пептида (р=0,041). Эти изменения происходили в диапазоне нормальных значений, и, по-видимому, не имеют клинического значения. Изменения остальных показателей были несущественными и происходили в пределах референсных показателей.

На момент окончания лечения у пациентов обеих групп отмечено достоверное снижение уровня ферритина (р<0,0001). По некоторым данным, снижение ферритина у пациентов, достигших РВО, может рассматриваться как предиктор достижения УВО.

В группе А ПВТ способствовала снижению активности щелочной фосфатазы (ЩФ) (р=0,045), так что средний показатель достиг верхней границы нормы.

Мы проанализировали связь различных показателей с вероятностью достижения УВО. В обеих группах возраст пациентов, у которых достигнут УВО, оказался достоверно меньше в сравнении с теми, у кого лечение оказалось неэффективным - примерно на 10 лет (р<0,0001) (Рисунок 5, Таблица №5, Таблица №6). Можно заключить, что вероятность достижения УВО выше в возрасте <35 лет.

Рисунок 5

Зависимость между возрастом пациентов и исходом ПВТ в группах А и Б А Б

50- I

I ;

40- ! {

1..................................1

3*1 |

1

20"

УВО-

В группе А у пациентов с УВО показатель ИМТ оказался существенно ниже (р=0,001) (Таблица №5). В группе Б различий не установлено (р=0,663) (Таблица №6). Установлено, что более низкое значение уровня холестерина сыворотки крови ассоциировано с большей частотой достижения УВО (Таблица №5, Таблица №6).

30+

УВО-

УВО+

Полученные нами результаты согласуются с данными о том, что вероятность достижения УВО выше при более низкой исходной вирусной нагрузке (Таблица №5, Таблица №6). Таким образом, мы подтвердили значение учета возраста, ИМТ и уровня вирусной нагрузки для прогнозирования исхода ПВТ.

Таблица №5

Клинико-лабораторпые различия пациентов группы А, успешно завершивших лечение (УВО+), и не достигших УВО (УВО -)

Показатели УВО + УВО- Р

Возраст (лет) 30,2+6,4 39,1+8,7 <0,0001

Пол (м/ж) 20/20 12/28 0,069

ИМТ (кг/м^) 22,5+2,3 25,2+3,8 0,001

АЛТ (Ед/л) 69,8±55,6 61,7+40,7 0,463

ГГТП (Ед/л) 52,1+31,7 66,6+32,9 0,087

ЩФ (Ед/л) 132,4+59,8 148,3±74,5 0,353

Билирубин общ. (мкмоль/л) 14,8+6,3 14,9±8,1 0,991

Холестерин общ. (ммоль/л) 4,2+0,7 4,8+0,9 0,041

ТГ (ммоль/л) 0,9+0,6 1,2+0,4 0,331

ЛПНП (ммоль/л) 3,0+0,5 2,9+0,8 0,777

ЛПВП (ммоль/л) 1,6+1,2 1,5+0,6 0,806

ТТГ (мкМЕ/мл) 1,6+1,2 1,8+0,8 0,236

Глюкоза сыворотки (ммоль/л) 4,7+0,5 4,6+0,6 0,969

Инсулин (мкЕд/мл) 82,1+15,9 85,4+48,7 0,871

С-пептид (нг/мл) 2,0+0,7 2,2±0,8 0,517

Ферритин (мкг/л) 83,9+32,6 98,9+21,3 0,156

ИГА (баллы) 5,4+3,0 4,8+2,6 0,393

HCV RNA (коп/мл) 105 10> 0,049

Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (М+о). Степень значимости межгрупповых различий (р) оценена с помощью (-критерия Стьюденга.

При развитии нежелательных явлений в ходе ПВТ не возникало необходимости в уменьшении доз препаратов. Наиболее распространенные реакции общего характера несколько чаще регистрировались в группе Б (без статистически значимого различия между группами) (Таблица №6). Явления диспепсии были кратковременными и разрешались к 12-й неделе лечения.

Медицинские записи, свидетельствующие о развитии депрессии на фоне ПВТ, в группе Б обнаруживались в 2 раза чаще (р=0,004) (Таблица №6).

Таблица №6

Клинико-лабораторные различия пациентов группы Б, успешно завершивших лечение (УВО +) и не достигших УВО (УВО-)

Показатели УВО + УВО- Р

Возраст (лет) 31,5+6,7 41,8+8,7 <0,0001

Пол (м/ж) 11/13 8/8 0,802

ИМТ (кг/м2) 24,4±3,4 24,9+3,7 0,663

АЛТ (Ед/л) 57,3+34,9 66,6±33,7 0,409

ГГТП (Ед/л) 55,6±24,5 64,9+33,1 0,381

ЩФ (Ед/л) 208,9+55,8 184,7+63,7 0,289

Билирубин общ. (мкмоль/л) 15,1+6,9 15,5+6,2 0,861

Холестерин общ. (ммоль/л) 4,0+0,8 5,0+0,7 0,025

11 (ммоль/л) 1,0+0,5 1,1+0,1 0,937

ЛПНП (ммоль/л) 2,3+0,8 3,3±0,3 0,041

ЛПВП (ммоль/л) 1,4±0,5 1,5+0,3 0,793

ТТГ (мкМЕ/мл) 1,5+0,6 1,9+0,8 0,204

Глюкоза сыворотки (ммоль/л) 4,8+0,4 5,1±0,4 0,089

Инсулин (мкЕд/мл) 67,8±30,5 62,0+21,0 0,745

С-пептид (нг/мл) 1,8±0,7 2,0+0,5 0,327

Ферритин (мкг/л) 76,3±21,9 95,6+47,4 0,271

ИГА (баллы) 5,9+2,3 5,6+2,9 0,313

HCV RNA (коп/мл) 104 103 0,009

Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (М±а). Степень значимости

межгрупповых различий (р) оценена с помощью Ькритерия Стьюдента.

Ни одному пациенту группы А не потребовалось назначения антидепрессантов; в группе Б пяти пациентам назначено лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. У 3 пациентов в группе А, депрессия была сопряжена с другими нежелательными явлениями, их коррекция способствовала уменьшению депрессии без приема психотропных средств.

Манифестная форма гипотиреоза (повышение уровня тиреотропного гормона при снижении уровня свободного тироксина) отмечена у 1 пациента в

группе А и у 2 - в группе Б, субклинические изменения (повышение уровня тиреотропного гормона при нормальном уровне свободного тироксина) - у 7 и 4 пациентов, соответственно (Таблица №7). В каждом случае ИФН-индуцированного гипотиреоза была назначена заместительная гормонотерапия, снижения дозы ИФН не требовалось Несмотря на более выраженные изменения у получавших ПЭГ-ИФН, достоверных различий между группами не было (р=0,547) (Таблица №7).

Таблица №7

Частота зарегистрированных нежелательных явлений на фоне ПВТ

Название НЯ Группа А Группа Б Р

Раздражительность 40% (32) 32,5% (13) 0,549

Общая слабость 36,25% (29) 42,5% (17) 0,553

Гриппоподобный синдром 28,75% (23) 42,5% (17) 0,153

Головная боль 27,5% (22) 30% (12) 0,638

Местные реакции 20% (16) 32,5% (13) 0,310

Диспепсия 12,5% (10) 5% (2) 0,333

Депрессия 11,25% (9) 22,5% (9) 0,004

Тиреопатия 10% (8) 15% (6) 0,547

Сыпь, кожный зуд 6,25% (5) 7,5% (3) 0,998

Сухой кашель 1,25% (1) 5% (2) 0,257

Гематологические нежелательные явления

Анемия 26,25% (21) 20% (8) 0,505

Нейтропения 12,5% (10) 30% (12) 0,013

Тромбоцитопения 5% (4) 17,5% (7) 0,041

Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (М±с). Степень значимости

межгрупповых различий (р) оценена с помощью критерия х2

Единичные случаи сыпи, кожного зуда и сухого кашля протекали легко и регистрировались на протяжении короткого периода. Различия в частоте их возникновения между группами не отмечено (Таблица №7).

Частота развития анемии вследствие оказалась практически одинаковой в группах А и Б (р=0,505) (Таблица №7). Выраженность анемического синдрома не была клинически значимой, не отмечено межгрупповых различий в степени

тяжести анемии. Ни в одном случае развития анемии умеренной степени тяжести не пришлось прибегать к снижению дозы рибавирина.

Случаи развития абсолютной нейтропении в группе Б регистрировались гораздо чаще - в 30% случаев против 12,5% в группе А (р=0,013) (Таблица №7). В группе Б чаще регистрировалась умеренная и тяжелая нейтропения, что заставило прибегать к введению филграстима (Рисунок 6).

В группе Б тромбоцитопения зарегистрирована более чем в 3 раза чаще по сравнению с группой А: в 17,5% и 5% случаев, соответственно (р=0,041) (Рисунок б, Таблица №7). Указаний на проявление геморрагического синдрома не найдено.

Рисунок 6

Распределение пациентов по степени выраженности нейтропении (1) и тромбоцитопении (2), индуцированных ИФН

Нейтропения (1)

Тромбоцитопения (2)

100%

80%

Группа А

Группа Б

Группа А

Группа Б

| | - легкой степени | | - умеренной степени тяжести [ "| - тяжелое НЯ Таким образом, относительно меньшая частота развития гематологических реакций и изменений психического статуса зарегистрирована на фоне ПВТ, включающей стандартный ИФН альфа-2Ь.

При оценке фармакоэкономической эффективности изучаемых схем ПВТ учитывалась только стоимость препарата ИФН-ряда; непрямые затраты не учитывались. Курсовая стоимость стандартного ИНФ альфа-2Ь оказалась в 3,9 раз ниже стоимости ПЭГ-ИФН альфа-2а; при применении стандартного ИФН СБА оказался в 3,2 раза меньше (Таблица №8).

Анализ чувствительности СБА к изменению стоимости препаратов показал, что СБА оказывается в 2,6 раза ниже в случае применения стандартного ИФН при увеличении его стоимости на 25% и при уменьшении стоимости ПЭГ-ИФН на 25% (Таблица №9).

Таблица №8

Показатели коэффициента «затраты/эффективность» при включении

различных ИФН в схему комбинированной ПВТ

Препарат Затраты на лечение 1 больного (руб.) Прирост издержек (руб.) Эффективность лечения (% УВО) Прирост эффективности (%УВО) Коэффициент «затраты/эффективность» (руб./% УВО)

Реальдирон® 127036,8 - 57,5 - 2209,3

Пегасис® 496560,0 369523,2 70,0 12,5 7093,7

Таблица №9

СЕЛ в зависимости от изменения стоимости препаратов ИФН при постоянной эффективности препаратов

Изменение препарата стоимости ИФН (в %) СБА (руб ./клинический результат)

Стандартный ИФН альфа-2Ь: +25% 276165,2

ПЭГ-ИФН альфа-2а: -25% 566354,3

Мы рассчитали инкрементальный коэффициент «стоимость-эффективность» (1СЕА). Прирост издержек при выборе ПЭГ-ИФН альфа-2а оказался равным 369523,2 руб., при этом различия в эффективности терапии составили 12,5%. Полученная инкрементальная стоимость - 29 561,9 руб. -означает величину дополнительных затрат для повышения эффективности лечения на 1%.

¡СЕЛ = (Е/]-Е/2) = (496560,0-127036,8)/(70,0-57,5) = 29561,9

Целесообразность подобных затрат у исследуемой нами категории пациентов нельзя считать обоснованной. В данном случае в схеме ПВТ

стандартный ИФН альфа-2Ь представляет собой альтернативу ПЭГ-ИФН альфа-2а при существенно меньших затратах на лечение.

Таким образом, данные фармакоэкономического анализа показали преимущества терапии ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой стандартным ИФН альфа-2Ь в комбинации с рибавирином.

ВЫВОДЫ

1. Применение как стандартного интерферона альфа-2Ь, так и пегилированного интерферона-альфа 2а в составе комбинированной противовирусной терапии пациентов с ХГ С (генотип 1) с минимально выраженным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой характеризуется высокой эффективностью, с частотой достижения устойчивого вирусологического ответа 57,5% и 70% соответственно.

2. Комбинация стандартного интерферона альфа-2Ь и рибавирина у данной категории больных характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с комбинацией пегилированного интерферона-альфа-2а и рибавирина — меньшей частотой и незначительной выраженностью гематологических нежелательных явлений и интерферон-индуцированной депрессии.

3. У пациентов с ХГ С (генотип 1) с минимально выраженным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой такие факторы как возраст пациента менее 35 лет, нормальный индекс массы тела и СС-генотип интерлейкина 28В можно рассматривать как предикторы более высокой эффективности противовирусной терапии.

4. Включение стандартного интерферона альфа-2Ь в схему противовирусной терапии исследуемой категории больных обеспечивает меньшую затратную эффективность по сравнению с пегилированным ИФН-альфа-2а.

5. Более благоприятный профиль безопасности, меньшие финансовые затраты при сопоставимой клинической эффективности позволяют считать комбинированную терапию на основе стандартного интерферона альфа-2Ь альтернативой противовирусной терапии с применением пегилированного

интерферона-альфа 2а, что обеспечит излечение большого количества пациентов с ХГ С (генотип 1), минимальным фиброзом печени и низкой виремией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки вероятности достижения УВО и возможности применения схемы терапии стандартным ИФН альфа-2Ь у пациентов с ХГ С (генотип 1) обязательным является проведение пункционной биопсии печени и определение исходной вирусной нагрузки перед началом ПВТ.

2. Назначение ИНФ альфа-2Ь пациентам с ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом печени и исходно низкой вирусной нагрузкой позволит добиться достижения устойчивого вирусологического ответа с большей долей вероятности при наличии таких дополнительных факторов, как возраст пациента моложе 35 лет, нормальный ИМТ и генотип СС интерлейкина 28В.

3. Достижение быстрого вирусологического ответа на фоне терапии стандартным ИНФ-альфа-2Ь и рибавирином является фактором, предсказывающим эффективность лечения: отсутствие авиремии через 4 недели ПВТ существенно минимизирует шансы достижения УВО при применении этой схемы препаратов. Сохранение вирусной репликации в момент оценки быстрого вирусологического ответа является поводом для отмены терапии у больных ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом и низкой виремией и назначения пегилированного ИФН альфа-2а и рибавирина, что в подобных случаях будет являться клинически более оправданным.

4. Широкое использование стандартного ИФН альфа-2Ь в клинической практике сможет повысить приверженность пациентов противовирусной терапии и снизить дополнительные расходы на лечение нежелательных явлений, что играет немаловажную роль в определении вероятности достижения УВО.

5. Более благоприятный профиль безопасности при использовании стандартного ИФН, помимо вышеуказанных клинико-экономических преимуществ подобной схемы лечения ХГ С (генотип 1), является важным критерием выбора интерферона в составе противовирусной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Мациевич М.В., Кузьмина О.С., Коблов C.B., Барсукова H.A. «Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом вируса стандартным интерфероном альфа». // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2011, №6, С.17-22.2.

2. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Павлова Т.В., Барсукова H.A. «Фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом в Московской области, инфицированных вирусом 1 генотипа». // Европейская ассоциация гастроэнтерологии, эндоскопии и нутрициологии, Научное общество гастроэнтерологов России, Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии и эндоскопии Департамента здравоохранения г.Москвы. Совместный курс последипломного образования для врачей и молодых специалистов «Заболевания органов пищеварения, ранняя диагностика рака и метаболический синдром». Сборник тезисов, г. Москва, 2012, стр. 11-12.

3. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Павлова Т.В., Барсукова H.A. «Вирусная нагрузка у проживающих в Московской области пациентов с хроническим гепатитом С, инфицированных вирусом 1-го генотипа». // «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», 2012, № 2-3. Материалы 14-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург -Гастро-2012», г.Санкт-Петербург, 14-16 мая 2012, М.11.

4. Дубинина Н.В., Барсукова H.A., Богомолов П.О., Буеверов А.О. Возможности терапии пациентов с ХГС (1 генотип) стандартным интерфероном альфа. // Материалы научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященная 180-летию со дня рождения С.П. Боткина «Таргетная терапия в клинической практике», г.Казань, 30-31 мая 2012, с.21.

5. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Дубинина Н.В., Коблов C.B., Трофимова М.Н., Барсукова H.A., Буеверов А.О., Кокина К.Ю. и соавторы. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С (генотип 1) у пациентов с низкой вирусной нагрузкой и минимально выраженным

фиброзом печени. // «Клинико - эпидемиологические и этно - экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». Материалы двенадцатой Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и 14-й Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции, г. Красноярск, 3-4 мая 2012, с.108-109.

6. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Дубинина Н.В., Коблов C.B., Трофимова М.Н., Барсукова H.A., Буеверов А.О., Кокина К.Ю. и соавторы. Исходная виремия и эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2Ь и рибавирином у больных хроническим гепатитом С (генотип 1). // «Клинико - эпидемиологические и этно - экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». Материалы двенадцатой Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и 14-й Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции, г.Красноярск, 3-4 мая 2012, с.109.

7. Богомолов И.О., Коблов C.B., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Кузьмина О.С., Барсукова H.A., Дубинина Н.В. Пегилированный интерферон а2а в лечении хронического гепатита С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Т.22 - №5, 2012, С.64 - 68.

8. Богомолов П.О., Дубинина Н.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин И.Г., Кузьмина О.С., Коблов C.B., Барсукова H.A., Лащук Н.Х. Критерии отбора больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом вируса на терапию стандартным интерфероном альфа. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, №5, 2013, С.23 -29.

9. Богомолов П.О., Дубинина Н.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин И.Г., Кузьмина О.С., Коблов C.B., Барсукова H.A., Лащук Н.Х. Стандартный интерферон альфа при 1-м генотипе вируса гепатита С: клинический и экономический анализ эффективности. // Инфекционные болезни. Т. 11- №3, 2013, С.8-14.

Подписано в печать 16.10.2013г.

Усл.пл. - 1.5 Заказ №16946 Тираж: 100 экз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская И, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru