Автореферат и диссертация по медицине (14.00.50) на тему:Оценка сочетанного влияния химических и физических факторов производственной среды и трудового процесса на сердечно-сосудистую систему

На правах рукописи

ВЛАСОВ Валерий Николаевич

ОЦЕНКА СОЧЕТАЕМОГО ВЛИЯНИЯ ХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ СРЕДЫ И ТРУДОВОГО ПРОЦЕССА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

(экспериментально-клинические исследования)

14.00.50 — Медицина труда

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в научно-исследовательском институте гигиены и экологии человека Самарского государственного медицинского университета и в Тольяттинском государственном университете.

Научный консультант:

доктор медицинских наук Т. А. Ткачева.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Иванов;

доктор медицинских наук, профессор О.П. Рушкевич;

доктор медицинских наук, профессор Г.И. Сидорин.

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского.

Защита состоится «27» октября 2008 г. на заседании диссертационного совета Д.001.012.01 при Государственном учреждении Научно-исследовательском институте медицины труда РАМН по адресу: 105275 г. Москва, проспект Будённого, д. 31.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ медицины труда РАМН.

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Н.Б. Рубцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. За последние 30 лет доля сердечно-сосудистых заболеваний в структуре смертности взрослого населения в России остается чрезвычайно высокой и составляет в разные периоды свыше 50% от всех случаев смерти [Е.И. Чазов, 2002; Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2005, В.И. Харченко и соавт., 2005]. Смертность трудоспособного населения от сердечно-сосудистых заболеваний в РФ превышает аналогичную по Европе в 4,5 раза, причём, смертность среди мужчин трудоспособного возраста превышает смертность среди женщин того же возраста в 5-7 раз [Н.Ф. Измеров, 2002,2003,2005,2006; В.И. Ста-родубов, 2005].

В возникновении сердечно-сосудистой патологии все возрастающая роль принадлежит производственной среде, что определяет актуальность этой проблемы в медицине труда [Н.Ф. Измеров и соавт., 2003, 2004, 2005; A.M. Монаенкова 1993, 1996]. Химические загрязнители, вибрация и шум при изолированном воздействии оказывают неблагоприятное действие на сердечно-сосудистую систему работающих. Однако на производстве часто встречается сочетание химических и физических факторов, которые могут оказывать отрицательное воздействие на организм работающих, не смотря на то, что экспозиция каждого из них незначительно превышает гигиенические нормы. К таким производствам относятся цеха окраски в автомобилестроении, где основными неблагоприятными факторами являются химические вещества (главным образом, ароматические углеводороды), шум и локальная вибрация. Аналогичному комплексу факторов подвергаются работники деревообработки, нефтехимии, машиностроения.

Для выявления скрытых (компенсированных) нарушений гомеостаза в эксперименте используются провоцирующие тесты, в том числе - физические факторы и стресс. В медицине труда такие агенты, являясь типичными факторами рабочей среды, имеют преимущество перед модельными экспериментальными нагрузками. Перспективно исследование этого вопроса и подбор адекватных характеристик указанных факторов для этих целей.

/ \

I \

Известно, что шум и вибрация являются факторами стресса, вызывающими изменение регуляции сосудов [В.Г. Артамонова и соавт. 1996; Г.А. Суворов и со-авт., 2002; Н.С. Давыдова и соавт., 2003; Н.Ф. Измеров и соавт. 2006] и могут модифицировать вредное действие химических веществ. Однако проблема совместного действия указанных производственных факторов на сердечно-сосудистую систему остается недостаточно исследованной. Особенно вышесказанное касается характера сочетанного действия химических и физических факторов на низких уровнях, близких к соответствующим гигиеническим нормативам.

Цель работы: совершенствование методологии гигиенического нормирования и оценки риска сочетанного воздействия химических и физических производственных факторов с учетом их влияния на сердечно-сосудистую систему.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи'

1. Проанализировать естественную возрастную и половую динамику комплекса функциональных, биохимических и морфометрических показателей состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) у интактных лабораторных животных, выявить среди них наиболее значимые, информативные и связанные между собой показатели старения, обосновать на их основе новые критерии биологического возраста.

2. При изолированном воздействии химических (ксилол, толуол) и физических (общая вибрация и шум) факторов рабочей среды определить изменения функциональных, биохимических и морфологических показателей основных органов и систем, выявить нарушение состояния организма и признаки ускоренного старения сердца и сосудов у лабораторных животных.

3. В эксперименте с использованием широкого набора традиционных токт онкологических показателей и параметров биологического возраста исследовать в динамике характер сочетанного воздействия органических растворителей (в разных концентрациях), вибрации и шума, оценить возможность ускоренного прогнозирования опасности развития отдалённых неспецифических (геронтогенных) вредных эффектов на ССС.

4. Изучить особенности технологического процесса, условия и характер труда основных профессиональных групп работников цеха окраски ОАО «АВТОВАЗ», подвергающихся сочетанному воздействию химических и физических факторов, дать качественную и количественную санитарно-гигиеническую характеристику факторов производственной среды и трудового процесса.

5. Выявить патогенетические особенности изменений у работников ССС и их зависимость от интенсивности и длительности воздействия факторов производственной среды с последующим обоснованием мер профилактики.

6. По данным экспериментальных и клинических исследований провести поиск и обосновать новые гигиенически значимые биомаркеры вредного эффекта на ССС при изолированном и сочетанном воздействии химических (органические растворители) и физических (общая и локальная вибрация, шум) производственных факторов.

7. Обосновать возможность использования модели повреждения мембран эритроцитов in. vitro для оценки и прогнозирования риска изолированного и соче-танного действия химических веществ и вибрации разной степени интенсивности.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Обоснованы критерии биологического возраста и новые биомаркеры старения для животных, пригодные для прогнозирования опасности развития отдалённых последствий влияния химических соединений на ССС в аспекте eè ускоренного старения.

Выявлены общие закономерности ускорения необратимых процессов старения ССС; для экспериментальных и клинических исследований разработаны новые физиологические и биохимические (патогенетические) биомаркеры поражения сердца и сосудов, которые являются научной базой для совершенствования системы гигиенического нормирования, оценки вредного эффекта сочетанкого действия различных факторов рабочей среды малой интенсивности.

Установлено, что действие ароматических углеводородов (ксилол, толуол) в эксперименте сопоставимо с наблюдаемыми изменениями при естественном старении животных. Показано усиление этого действия при сочетанном воздействии ксилола и толуола (на уровне ПДКрз) и общей вибрации с сопутствующим ей

шумом (на уровне, не превышающем ПДУ). Обнаруженные закономерности ускоренного старения соединительной ткани миокарда и аорты, носящие необратимый характер и усиливающиеся в период восстановления, являются научной основой гигиенического нормирования химических соединений с учётом отдаленных эффектов на ССС.

Разработанная адекватная задачам гигиенического нормирования модель нагрузки вибрацией (с сопутствующим ей шумом) может быть использована для раннего выявления развития непосредственных и прогнозирования отдалённых эффектов сочетанного воздействия химических и физических факторов на ССС.

При экспериментальном и клиническом исследованиях выявлено отрицательное влияние сочетанного действия химических веществ (главным образом, ароматических углеводородов), шума, локальной вибрации умеренной и низкой интенсивности и тяжести трудового процесса (класс 3.3 согласно Р. 2.2.2006-05) на деятельность ССС. Доказана прямая связь изменений ССС с условиями труда и стажем работы. Обнаружено, что сочетанное действие химических, физических факторов производственной среды и тяжелого труда (класса 3.3 согласно Р. 2.2.2006-05) через 10-15 лет вызывает у маляров цеха окраски кузовов стойкую артериальную гипертонию, нарушения липидного обмена и ускорение старения организма (на 7 лет).

Новизна работы подтверждена на уровне государственной патентной экспертизы (получено 7 авторских свидетельств на изобретения и 1 патент РФ),

Практическая значимость работы и внедрения в практику. Полученные результаты использованы при составлении пособия для врачей «Постановка экспериментальных исследований по оценке сочетанного действия химических веществ, общей вибрации и шума на сердечно-сосудистую систему» (утверждено Секцией "Гигиена" Ученого совета МЗ и СР РФ, 2005) и методических рекомендаций «Показатели жизнедеятельности крыс для целей гигиенического нормирования» (утверждены Научным советом 47 "Медико-экологические проблемы здоровья работающих" РАМН и МЗ СР РФ, 2007).

Результаты работы нашли отражение в авторских свидетельствах (А с. № 1553053, A.c. № 1590867, A.c. № 1591972, A.c. № 1628997, A.c. № 1644839, A.c. № 1664304, A.c. №1697784) и патенте РФ на изобретение (№ 2060722).

В модельных опытах in vitro обоснован и апробирован на 5 веществах в сочетании с вибрацией экспресс-метод выявления химических соединений, способных нарушать липидный обмен.

Полученные данные используются в образовательном процессе ТГУ.

Положения, выносимые на защиту-:

Обоснование критериально значимых маркеров возрастных изменений сердца и сосудов и маркеров нарушения липидного обмена при естественном старении и при воздействии вредных производственных факторов на лабораторных животных по комплексу функциональных, биохимических и морфологических параметров.

Острое, подосгрое и хроническое сочетанное воздействие органических растворителей с вибрацией и шумом усиливает выраженность нарушений различных систем организма и изменений морфо-функциональных показателей сердца и сосудов в эксперименте на животных.

Сочетанное воздействие химических (главным образом, ароматических углеводородов) и физических (шум, локальная вибрация) факторов производственной среды и тяжелого труда приводит к развитию нейроциркуляторной дистонии, дистрофии миокарда, артериальной гипертонии, нарушений липидного обмена и ускоренного старения организма работающих в цехе окраски автозавода. Нарушения подчиняются зависимости «доза-эффект» и «время-эффект».

Общие для человека и животных закономерности ускорения необратимых процессов старения ССС и неспецифических изменений липидного обмена как значимый элемент системы гигиенического нормирования и оценки вредного эффекта при изолированном и сочетанном воздействии факторов рабочей среды малой интенсивности.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научных конференциях Куйбышевского мединститута (Куйбышев, 1990, 1991);

научно-практической конференции «Новые приложения морфометрии и математическое моделирование в медико-биологаческих исследованиях» (Харьков, 1990); областной научно-технической конференции «Молодые ученые и специалисты - производству» (Куйбышев, 1990); международном симпозиуме «Автодорожная медицина» (Нижний Новгород, 1991); П Всероссийской научно-практической конференции «Социальные, медико-биологические и гигиенические аспект здоровья человека» (Пенза, 2004); IV международном симпозиуме «Контроль и реабилитация окружающей среды» (Томск, 2004); IX Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004); УП, VIII и IX международных научно-практических конференциях «Экология и жизнь» (Пенза, 2004, 2005, 2006); IX международной научно-практической конференции «Промышленные и бытовые отходы: проблемы захоронения, утилизации, контроля» (Пенза, 2005); Ш и IV Всероссийских научно-методических конференциях «Современный Российский менеджмент: состоящие, проблемы, развитие» (Пенза, 2005, 2006); IV и V международных научно-практических конференциях «Медицинская экология» (Пенза, 2005,2006); Всероссийской научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье» (Суздаль, 2005); V и VI Всероссийских конгрессах «Профессия и здоровье» (Москва, 2006, 2007); I международном экологическом конгрессе ЕЬР1Т-2007 (Тольятти, 2007); заседании Учёного Совета СамГМУ (Самара, 2006) и Подкомиссии №1 «Профессиональные риски и здоровье работающих при воздействии химических повреждающих факторов и промышленных аэрозолей» Проблемной комиссии «Научные основы медицины труда» Научного Совета РАМН МЗ и СР РФ «Медико-экологические проблемы здоровья работающих» (Москва, 2006).

Личный вклад автора. Материалы, использованные в диссертации, получены в результате исследований, в которых автор являлся ответственным исполнителем или исполнителем НИР по основному плану работ института (номера регистрации отчётов НИР № 01850052980; 028600283389; 918500552980; 1826008650; 1826006650; 01860000020).

Автор принимая непосредственное участие в постановке и проведении экспериментально-токсикологических и клинико-физиологических исследований. Во всех исследованиях, включённых в диссертацию, автором выполнены следующие виды работ: обоснование актуальности, научной и практической значимости, определение цели и задач исследования; выбор научно-методических подходов, освоение, апробация и применение необходимых методов исследований; планирование, организация и координация исследований, получение первичного материала и формирование исходных баз данных во всех экспериментальных работах; обоснование и формулировка исходных научных гипотез и их анализ на основе результатов исследований; обобщение результатов исследований, формулировка выводов, теоретических положений и концепций; разработка рекомендаций, написание научных отчётов.

По теме диссертации опубликовано 55 работ; из них 24 в рекомендованных ВАК РФ журналах и изданиях.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 350 источников отечественных и 166 зарубежных авторов, приложения. Работа изложена на 440 страницах машинописного текста, иллюстрирована 109 таблицами и 29 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты, методы и объём исследований. Для решения поставленных задач использовано 4000 белых крыс, приобретённых в питомнике РАМН и содержащихся в виварии СамГМУ на стандартном пищевом рационе. Статистическая группа состояла из 10-100 особей Животных отбирали с помощью «Устройства для проведения исследований на лабораторных животных» (A.c. № 1697784) и «Устройства для удержания и сбрасывания лабораторных животных при изучении их реакции на свободное падение» (A.c. № 1502025). Ингаляцию ксилола и толуола осуществляли в динамическом режиме, концентрации определяли стандартными газохроматографическими методами. Высокие концентрации создавались «Устройством для электронагрева текучих сред» (A.c. № 1590867). Воздействию

общей вибрации и сопутствующего ей шума при изолированном и сочетанном воздействии с ксилолом и толуолом животные подвергались в камере собственной конструкции (A.c. № 1628997). Синусоидальные колебания вертикального направления генерировались виброустановкой ВУ 10/3000 на вибростенде ЭВ-1М. Шумовое воздействие производилось вибростендом - животные находились около него. Параметры вибрации и шума контролировались с помощью частотного анализатора Тип-2120, датчика Тип-4366 и шумомера Тип-2203 фирмы «Брюль и Къер». Для стрессорных воздействий использована собственная методика (A.c. №1591972, A.c. №1664304 и Пат. РФ № 2060722).

Для оценки состояния ССС экспериментальных животных был сформирован следующий комплекс показателей. ЭКГ регистрировали во 2-м стандартном отведении на ЭЛКАР-2. Систолическое артериальное давление (САД) измеряли на полиграфе «Салют». О состоянии липидного обмена судили по уровню общих липидов (OJI) [В.Г. Колб, B.C. Камышников, 1982], ß-липопротеидов (ß-ЛП) [М.М. Ледвина, 1960], фосфолипидов (ФЛП) [В.Е. Предтеченский, 1960], свободного холестерина (СХЛ) [В.Н. Дружинин, 1973], общего холестерина (ОХЛ) [В.Б. Удинцев и соавт., 1968] и триглицеридов (ТГ) [В.Г. Колб, B.C. Камышников, 1982] в сыворотке крови. Во взвеси мембран эритроцитов [P. Lefevre, 1961] и го-могенате печени определяли холестерин (ХЛ) и ФЛП. Состав соединительной ткани миокарда и аорты оценивали по количеству гексуроновых кислот [L. Svennerholm, 1956], гексозаминов (ГА) [R. Gatt, Е. Berman, 1966] и оксипролина (ОП) [Н. Stegemann, 1958]. На поперечном срезе аорты микроокулярмикрометром MOB 1x15 измеряли толщину мышечного слоя и эластических волокон. Используя тестовую окулярную сетку (Г.Г. Автандилов, 1990], в препаратах миокарда определяли соотношение ядро/цитоплазма (Я/Ц) и соотношение соединительная ткань/кардиомиоцигы (СТ/КМ).

В качестве интегральных показателей использовали динамику массы тела, коэффициенты массы внутренних органов. Состояние нервной системы оценивали по суммационно-пороговому показателю (СПП) [С.В. Сперанский, 1975] и «норковому рефлексу» (HP) [E.H. Буркацкая и соавт., 1980]; состояние почек - по

диурезу, содержанию белка и хлоридов в моче [Н.И. Шуйская, Н.М. Карамзина, 1970]; функции печени - по пробе Квика-Пытеля (синтез гиппуровой кислоты (ГК) в печени) [Н.Г. Степанова, 1962], активности кетозо-1-фосфат-альдолазы (КФА), специфичной для печени, и фруктозодифосфатальдолазы (ФДФ) [В. Кул-ганек, В. Клашка, 1961], активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и алани-наминотрансферазы (AJIT) [S. Reitman, S.Frankel, 1957]. Определялась активность общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ЛДГ миокарда (мЛДГ) [В.Г. Колб, B.C. Камышников, 1982]. Функциональное состояние надпочечников оценивали по содержанию аскорбиновой кислоты в них [О.Д. Кушманова, 1967] и уровню 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) в плазме крови [Ю.А. Панков, И .Я. Усватова, 1965]. Изменения в периферической крови оценивали по количеству гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов и лейкоцитарной формуле по общепринятым методам [Е.А. Кос, 1975].

Исследования проведены в условиях однократных, подосгрых (1 месяц) и хронических (4 месяца) опытов с одномесячным восстановительным периодом. Полученный массив данных составлял более 125 тысяч вариант.

При обосновании критериев естественного старения у животных различного возраста определяли в цитоплазматической фракции миокарда активность гексо-киназы [JI.A. Кильдема, JI.3. Терас, 1969] и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФД) [М.И. Прохорова, 1982]. Для профилактики гипокинезии у животных использовали собственное «Устройство» (A.c. № 1644839). Массив данных по разработке критериев биологического возраста составлял более 25 тысяч вариант.

Гигиенические и клинические исследования в ОАО «АВТОВАЗ» проводились совместно с сотрудниками НИИ гигиены и экологии человека СамГМУ. Обследовано 452 рабочих (мужчин) цеха окраски кузовов (основные профессиональные группы) и 194 рабочих (мужчин) главного сборочного конвейера (ГСК) (группа сравнения). Тяжесть трудового процесса рабочих соответствовала параметрам класса 3.3 согласно Р. 2.2.2006-05. Контрольную группу составили 190 работников инструментального цеха, которые работали при шуме ниже ПДУ, без влияния вибрации и химических веществ. Социально-бытовые условия лиц кон-

трольной группы не отличались от условий маляров и работников ГСК. Статистически достоверных различий по возрасту между основными и контрольными группами не выявлено. Для изучения влияния производственных факторов в зависимости от стажа работы была проведена стандартизация обследованных по возрасту косвенным методом [A.M. Мерков, Л.Е. Поляков, 1974; О.Ю. Реброва, 2003]. В возрасте от 20 до 29 лет (стаж до 2-х лет) было 239 человек (28,6%), в возрасте 30-39 лет (стаж от 2-х до 5-ти лет) - 242 человека (29%), в возрасте 40-49 лет (стаж от 6-ти до 9-ти лет) - 235 человек (28,1%), остальные 120 человек (14,3%) были со стажем от 10-15 лет в возрасте 50-59 лет. В соответствии с гигиеническими исследованиями и поставленными целью и задачами рабочие были распределены на следующие группы.

В первую основную (I) группу вошли маляры, выполняющие следующие операции: обработка кузова уайт-спиритом и другими спецрастворами, нанесение уплотнительной и противошумной мастики, устранение дефектов аквалитного грунта, нанесение грунта пульверизатором, эмали и красок кистью, монтаж электродов. Средневзвешенная концентрация ксилола в воздухе рабочей зоны составляла 73±2 мг/м3 (ПДКрз. 150/50 мг/м3), толуола - 64±1 мг/м3 (ПДКрз 150/50 мг/м3). Концентрации изопропилового спирта, уайт-спирита, триэтиламина, эпихлоргид-рина не превышали соответствующих ПДК. Суммарная нагрузка веществами однонаправленного типа действия составляла 4 ПДК (класс 3.1). Рабочие подвергались воздействию постоянного широкополосного шума превышающего ПДУ на 1-9 дБА (ПДУ 80 дБА).

Вторую основную (II) группу составили рабочие, выполняющие шлифовку кузова с помощью пневматических шлифовальных машин, подвергающиеся в сравнении с I группой дополнительному воздействию (64% от времени рабочей смены) локальной вибрации, превышающей ПДУ на 1-3 дБ (ПДУ 112 дБ) (класс 3.1).

В группу сравнения вошли слесари-сборщики, выполняющие операции по установке и регулировке тяжелых механических узлов на днище кузова, прокачке системы тормозов и сцепления. Работа производится с помощью гайковёрта ве-

сом 4,5 кг на ходу движения кузова в вынужденной рабочей позе со значительным мышечным напряжением при воздействии широкополосного шума и локальной вибрации, не превышающих ПДУ

Функциональные исследования проводили через 1,5 часа от начала рабочей смены после 10-мин. отдыха. Регистрировали ЭКГ в 12-ти отведениях с нагрузочной пробой Мастера, поликардиографию (ПКГ) по методу B.JI. Карпмана (1982), эхокардиографию (ЭхоКГ), реоэнцефалографию (РЭГ) и реографию кистей. Измерение артериального давления (АД) проводилось по стандартной методике с использованием критериев его оценки, рекомендованных ВОЗ/МОГ (1999).

Липидный обмен оценивали по содержанию в сыворотке крови ОХЛ и ХЛ липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) [A.A. Покровский, 1969], ТГ, ФЛП и ß-ЛП. Для оценки функционального состояния печени определяли активность ЛДГ, ФДФ, КФА, ACT и АЛТ в сыворотке крови. Содержание белка и белковых фракций в сыворотке крови определяли методом бумажного электрофореза [В.Г. Колб, B.C. Камышников, 1982]. Для лабораторного исследования использовалась кровь, взятая из локтевой вены после 12-14 часового голодания и воздержания от приёма алкоголя в течение 72 часов.

Относительный риск рассчитывали как отношение шансов (Odds ratio - OR) на основе четырехпольной таблицы. Статистическая значимость связи «воздействие-эффект» оценивалась по 95% доверительному интервалу (95% CI) [Р. Бигл-холл и соавт., 1994; Р. Флетчер и соавт., 1998]. Интегральный биологический возраст определяли в соответствии с методикой Института геронтологии АМН Украины [A.B. Токарь и соавт., 1990]. Результаты обрабатывали методами математической статистики, использовали регрессионно-корреляционный анализ пакета программам Excel Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Обоснование критериев биологического возраста животных. На основании регрессионного, факторного и корреляционного анализа были выбраны биомаркеры характеристик деятельности ССС, обладающие наибольшей значимо-

стью и информативностью (табл. 1 и 2), Уравнения регрессии, отражающие зависимость этих показателей от возраста с высокой степенью достоверности >95% коррелировали с экспериментальными данными. Среди показателей предпочтение отдавалось тем, которые изменялись равномерно у животных обоего пола, обладали стабильным и слабым варьированием. Такими оказались ЧСС и ОП миокарда. На рис. 1 и 2 приведены уравнения регрессии, отражающие зависимость этих показателей от возраста. Использование уравнений позволяет без существенной погрешности оценить «биологический возраст» крыс с учётом всех возрастных

периодов.

Таблица 1

Показатели сердечно-сосудистой системы крыс-самцов зависимые от возраста (п=100)

Показатель Коэффициент корреляции, г (р<0,05) Вид модели

Зависимость показателя (у) от возраста (х) Зависимость возраста (х) от показателя (у)

ЧСС (уд./мин) -0,993 у = 575 - 5,79х х = 98,1 - 0,17у

ОП миокарда (мг/г) 0,978 у = 3,94 + 0,0981 х = -37,79 + 9,77у

ГА миокарда (мг/г) -0,929 у = 10,043 -0,185х х = 49,093-4,67у

ГбФД миокарда (мкМ/(мг ч) -0,918 у = 4,981 -0,14х х = 32,499-6,018у

Толщина эластических волокон аорты (мк) -0,888 у = 15,5429-0,0848х х= 147,845 - 9,294у

Толщина мышечных волокон аорты (мк) 0,879 у = 26,943 + 0,769х х =-23,461 + 1,006у

ФДФ миокарда (мкМ/(мг ч) 0,799 у = -66,329 + 19,842х х= 7,91 + 0,032у

ОП аорты (мг/г) 0,779 у = 37,286 + 0,081х х= -272,49 + 7,477у

Соотношение CT/КМ (усл. ед.) 0,722 у = 0,0329+ 0,00253х х = 0,87 +206,44у

Таблица2

Показатели сердечно-сосудистой системы крыс-самок зависимые от возраста (п=100)

Показатель Коэффициент корреляции, г (р<0,05) Вид модели

Зависимость показателя (у) от возраста (х) Зависимость возраста (х)от показателя (у)

ЧСС (удЛшн) -0,99 у = 571,57-5^86х х = 106,264 -0,185у

ОП миокарда (мг/г) 0,99 у = 3,514 + 0,129* х = -26,48 + 7,625у

Гексокиназа миокарда (мкМ/(мг ч) -0,957 у = 2838,37-87,69х х=31 -0,0104у

Соотношение CT/КМ (усл. ед.) 0,904 у = 0,0053+ 0,0054х х = 2,1 +152,7у

Толщина мышечных волокон аорты (мк) 0,894 у = 26,0 + 0,83х х =-21,82+ 0,96у

ОП аорты (мг/г) 0,887 у = 36,3 + 0,122х х =-230,15 + 6,43у

Толщина эластических волокон аорты (мк) -0,881 у = 15,0-0,06х х= 199,29-13,055у

Г6ФД миокарда (мкМ/(мг ч) -0,88 у = 4,517-0,133х х= 29,84-5,81у

ГА миокарда (мг/г) -0,876 у = 9,719-0,177х х = 45,764 -4,327у

ФДФ миокарда (мкЩмг ч) 0,819 у — 218,186 +34,626х х = 9,5 + 0,019у

Интервал PQ на ЭКГ (сек.) 0,768 у = 0,031 + 0,0005х х=-26,52+ 1082,4у

Доверительные интервалы уравнений регрессии сравнительно невелики; теоретическая кривая с высокой степенью корреляции (г=0,98-0,99) и достоверности (р<0,001) соответствует экспериментально полученным данным, что свидетельствует о надёжности предложенных способов расчёта «биологического возраста» крыс. Другие регрессионные зависимости оказались менее надёжными или менее эффективными.

Возраст (месяцы)

У-3.

12 16 го 24

Возраст (месяцы)

Рис. 1 Зависимость ЧСС и содержания ОП в миокарде от возраста крыс-самцов

Отрицательная корреляционная связь «САД/ЧСС» обнаруживалась у крыс-самцов в возрасте 20 (г=-0,б4, р<0,05), 24 (г=-0,63, р<0,05) и 28 (г=-0,67, р<0,05) месяцев, у крыс-самок в 18 (г=-0,63, р<0,05), 20 (г=-0,65, р<0,05), 24 (г=~ 0,75, р<0,05) и 28 (г=-0,7, р<0,05) месяцев.

Воараст (нняцы)

О 4 в 12 1в 20 24 26 33

Ввармт (маенцы)

Рис. 2. Зависимость ЧСС и содержания ОП в миокарде от возраста крыс-самок

Аналогичная корреляционная связь формировалась у рабочих. В контрольной группе в возрасте 55,8±0,4 года (стаж 14-15 лет), в I группе и группе сравнения в возрасте 54,6±0,1 года (стаж 12-13 лет). Во II группе отрицательная корреляционная связь «САД/ЧСС» формировалась в возрасте 48,6±0,2 года (стаж 8-9 лет), что значительно раньше, чем в I группе (р<0,001), группе сравнения (р<0,001) или контрольной группе (р<0,001). Следовательно, развитие отрица-

тельной корреляционной связи «САД/ЧСС» зависит от возраста и/или характера трудовой деятельности.

Сильная корреляционная связь «ЧСС/ГбФД», «ЧСС/ФДФ» у животных обоего пола до 12-16-ти месяцев свидетельствует о значимости механизмов, их поддерживающих (табл. 3). По-видимому, утрату этих корреляционных связей в «старших возрастных группах» можно расценивать как биомаркер старения.

Известно, что 0-ЛП в сыворотке крови являются переносчиками ХЛ. У крыс-самцов в 4 (1=0,74, р<0,05), 5 (г=0,71, р<0,05), 6 (г=0,76, р<0,05) и 8 (1=0,75, р<0,05) месяцев ОХЛ и р-ЛП имеют сильной степени линейную связь. У крыс-самок аналогичный характер связи наблюдался в 4 (г=0,79, р<0,01), 5 (г=0,69, р<0,05), 6 (г=0,8, р<0,01) и 8 (г=0,84, р<0,01) месяцев. В дальнейшем взаимосвязь утрачивалась. Снижение корреляционной связи «ОХЛ/р-ЛП» в сыворотке крови у рабочих I и II групп происходило в возрасте 45,4±0,3 года (стаж 6-9 лет). В контроле и группе сравнения - в 55,2±0,2 года (стаж 10-15 лет), т.е. значительно позже (р<0,001) чем в обеих основных группах. Таким образом, корреляционная связь «ОХЛ/р-ЛП» в сыворотке крови с возрастом уменьшается.

Таблица 3

Динамика изменений коэффициентов корреляции показателей сердечно-сосудистой системы у

крыс (п= 30)

Показатель Пол Возраст, месяцы

4 8 12 16 20 24 28

«ЧСС/Г6ФД» миокарда самцы 0,63** 0,58** 0,7** 0,59** 0,2 0,15 0,24

самки 0,51** 0,47* 0,65** 0,54** 0,09 0,22 0,09

«ЧСС/ФДФ» миокарда самцы 0,51** 0,54** 0,52** 0,1 0,19 0,24 0,04

самки 0,65** 0,54* 0,47** 0.04 0,06 0,12 0,02

«ОП/ГА» миокарда самцы 0,43» 03** 0,6** 0,66** 0,54** 0,57** 0,6**

самка 0,54** 0,48** 0,54** 0,48** 0,69** 0,62** 0,53**

«ОП миокарда/ соотношение СТ/КМ» самцы 0,49** 0,51** 0,44* 0,52** 0,45* 0,61** 0,48**

самки 0,51** 0,5** 0,55** 0,52** 0,57** 0,49** 0,57**

«ОП аорты/мышечные волокна аорты» самцы 0,5** 0,53** 0,57** 0,47** 0,52** 0,14 0,09

самки 0,59** 0,6** 0,49** 0,46** 0,61** 0,12 ОД

«ОП аорты/ эластические волокна аорты» самцы 0,67** 0,57** 0,53** 0,54** 0,55** 0,56** 0,7**

самки 0,69** 0,59** 0,65* 0,6** 0,48** 0,49** 0,52**

*-р<0,05, ** - р<0,01

Характерным для атеросклероза нарушением липидного обмена, способствующим инфильтрации и отложению ХЛ, является изменение коэффициента ХЛ/ФЛП. У крыс-самцов сильной степени линейная связь «ОХЛ/ФЛП» сформи-

ровалась в 18 (г=0,78, р<0,01), 20 (1*0,77, р<0,01), 24 (г=0,75, р<0,01) и 28 (г=0,8, р<0,01) месяцев, у крыс-самок в 24 (г=0,81, р<0,01) и 28 (г=0,85, р<0,01) месяцев. Линейная корреляционная связь «ОХЛ/ФЛП» в сыворотке крови наблюдалась у рабочих II группы, начиная с возраста 35,3±0,2 года (стаж 2-5 лет). В остальных группах она формировалась в 55,2±0,2 лет (стаж 10-15 лет), т.е. значительно позже (р<0,001) чем во П труппе. Зависимость «ОХЛ/ФЛП» в сыворотке крови с возрастом увеличивается, причём у рабочих II группы это происходит при более раннем возрасте и стаже работы.

Известно, что только клетки печени способны выделять ФЛП в кровь, поэтому печень - единственный орган, поддерживающий уровень ФЛП в крови. Изучено соотношение ФЛП и активности специфичного для печени фермента, катализирующего реакцию расщепления фруктозо-1-монофосфата на глицериновый альдегид и диоксиацетонфосфат - КФА в сыворотке крови. У крыс-самцов корреляционная связь «ФЛП/КФА» формировалась в 4 (г=0,67, р<0,05), 5 (г=0,68, р<0,05) и 6 (г=0,72, р<0,05) месяцев. У крыс-самок - в 4 (г=0,75, р<0,05), 5 (г=0,66, р<0,05), 6 (г=0,73, р<0,05) и 7 (г=0,66, р<0,05) месяцев. В дальнейшем взаимосвязь утрачивалась.

Во всех возрастных группах (табл. 3) у животных обоего пола наблюдалась положительная корреляционная связь «ОП/ГА» миокарда, «ОП миокарда/соотношение CT/КМ левого желудочка сердца», что подтверждает рекомендации некоторых авторов [Л.И. Слуцкий, 1969] рассчитывать соотношение ГАУОП для определения биологического возраста животных. Высокая корреляционная связь «ОП миокарда/соотношение CT/КМ» - свидетельство «взаимозаменяемости» биохимического и морфометрического метода определения объёмных фракций соединительной ткани в миокарде. Устойчивая корреляционная связь между ОП аорты и толщиной мышечных и эластических волокон аорты подчеркивает тесную взаимосвязь прироста соединительнотканных белков в стенке аорты с мышечными и, особенно, эластическими волокнами (табл. 3).

Ранее [Н.С. Гродецкая, 1989] на крысах-самцах популяции Вистар показана высокая прогностическая значимость показателей, характеризующих скорость ге-

ронтогенеза ССС, для ОП аорты и соотношения CT/КМ левого желудочка сердца, что подтвердилось и в наших исследованиях. Вместе с тем, нами впервые установлена высокая информативность и значимость ЧСС и ОП миокарда, а изменение характера корреляционных связей между биологически связанными показателями («САД/ЧСС», «ЧСС/Г6ФД», «ЧСС/ФДФ», «охл/р-лп», «ОХЛ/ФЛП», «ФЛПУКФА») могут использоваться как биомаркеры старения для крыс, Следует подчеркнуть, что «САД/ЧСС», «ОХЛ/р-ЛП», «ОХЛ/ФЛП» имеют возрастную и/или стажевую зависимость и при исследовании у рабочих.

Оценка ингаляционного воздействия ксилола. Острое воздействие ксилола в концентрации 5127±180 мг/м3 вызывало изменение почти всех изученных систем организма, что позволяет считать её действующей (табл. 4). Выявленные изменения при воздействии ксилола на уровне 500 и 50 мг/м3, по современным представлениям, не обладают критерием вредности, поэтому их следует расценивать как недействующие. Порог однократного действия ксилола по интегральным показателям и действию на ССС находится между концентрациями 5127 и 551 мг/м3.

Ксилол в динамике подострого (1 месяц) эксперимента в концентрации на уровне 10 ПДКр3 (507,3±8,4 мг/м3) вызывал у подопытных животных стойкие, выраженные, выходящие за пределы физиологических колебаний изменения показателей нервной системы (СПП, HP), печени (проба Квика-Пытеля), ССС (САД, интервал PQ на ЭКГ, СП, ОП миокарда и аорты, изменение соотношения Я/Ц и CT/КМ), липидного обмена (ОЛ, ТГ, СХЛ сыворотки крови, ХЛ печени, ХЛ эритроцитов) и изменение содержания 11-ОКС и активности АЛТ плазмы крови, сохранившиеся и в период восстановления. Между САД и ЧСС на 1-м месяце воздействия (г=-0,81, р<0,01) и в период восстановления (г=-0,76, р<0,05), между синтезом ПС и активностью КФА в плазме крови на 1-м месяце воздействия (г=-0,9, р<0,01) формировалась отрицательная корреляционная связь. Между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови в конце эксперимента (г=0,79, р<0,01) и в период восстановления (г=0,81, р<0,01) развивалась линейная зависимость.

Таблица 4

Показатели состояния организма крыс при однократном изолированном и сочетанием воздействии ксилола, общей вибрации и шума

ПОКАЗАТЕЛЬ Изолированно Сочетанно

Ксилол (мг/м3) Общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум 75 дБА Ксилол 513±5 мг/м3, общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум 75 дБА

5127±180 551±18,4

Сроки обследования (сутки) 123 123 123 123

СПП (уел ед.) »+0 0 000 000 + + 0

HP (усл. ед.) -00 000 000 000

САД (мм рт. ст) + 00 000 000 + + 0

ЧСС (уд./мин ) *-0 0 000 000 --0

Комплекс QRST на ЭКГ (сек.) -00 000 -00 -00

Зубец R на ЭКГ (мВ) -00 000 000 000

СП(%) -00 000 000 -00

ЛДГ миокарда (мкМ/(мг ч) -00 000 000 -00

мЛДГ плазмы крови (%) + 00 000 000 + 00

ЛДГ плазмы крови (мкМ/(мл ч) + 00 000 000 000

ЛДГ печени (мкМ/(мг ч) + 00 000 000 000

КФА плазмы крови (мкМ/(мл ч) + 00 000 000 + 00

КФА печени (мкМ/(мг ч) -00 000 000 ООО

ACT печени (мкМ/(мг ч) -00 000 000 000

Общие липиды плазмы крови (г/л) -00 000 000 + 00

11-ОКС плазмы крови (мкМ/л) -00 000 000 + 00

Соотношение Я/Ц миокарда (уел ед) + 00 000 000 000

Лимфоциты (%) -00 000 000 000

Хлориды мочи (мг/мл) + 00 ООО 000 + 00

Белок мочи (мг/мл) + 00 000 000 ООО

Корреляционное соотношение «САД/ЧСС» + 00 000 000 + 00

Корреляционное соотношение «ОХЛ/ Р-ЛП» сыворотки крови -00 -00 000 -00

Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» плазмы крови + 00 000 000 + 00

Корреляционное соотношение «ФЛП/КФА» плазмы крови -00 -00 000 -00

Корреляционное соотношение «ГК/КФА» плазмы крови + 00 000 ООО + 00

Корреляционное соотношение «АСТ/АЛТ» плазмы крови + 00 + 00 000 + 00

0 - отсутствие изменений; + - увеличение изучаемого показателя (р<0,05), - - уменьшение изучаемого показателя (р<0,05); * - выход за пределы физиологической нормы (± 2с) параллельного контроля.

Повышение коэффициента корреляции происходило между активностью ACT и AJIT в сыворотке крови на 2-й неделе воздействия (г=0,78, р<0,01), 1-м месяце эксперимента (г=0,88, р<0,01) и в период восстановления (i=0,65, р<0,05). Корреляционные связи («САД/ЧСС», «ОХЛ/ФЛП», «ГК/КФА», «АСТ/АЛТ») при подостром воздействии ксилола (10 ПДКрз) соответствовали их характеру при

однократном действии ксилола на действующем уровне. Выявлено сходство корреляционных соотношений («САД/ЧСС», «ОХЛ/ФЛП») при воздействии ксилола и естественном старении животных в старших возрастных группах. По уровню ОП в миокарде скорость наступления старения превышала параллельный контроль в конце эксперимента на 9,9 мес. (р<0,05), а в период восстановления - на 10,3 мес. По ЧСС это превышение составило соответственно 7,1 и 8,5 мес.

Таким образом, 1-мес. ингаляция ксилола, на уровне 10 ПДКрз, нарушает функцию нервной системы и печени, приводит к необратимым изменениям биохимических и морфологических показателей аорты и миокарда, свидетельствующих о старении соединительной ткани в них.

Хроническое воздействие ксилола на уровне ПДКР,3 (55±1 мг/м3) характеризовалось единичными изменениями со стороны нервной и выделительной систем, повышением активности АЛТ в сыворотке крови. Все они не имели критерий вредности, поэтому концентрация ксилола на уровне ПДКР 3. - недействующая.

Оценка ингаляционного воздействия толуола. Как следует из табл. 5, порог однократного действия толуола по интегральным показателям и действию на ССС находится между концентрациями 4967 и 562 мг/м3.

Действие толуола в эксперименте, продолжительностью 1 месяц, в концентрации на уровне 10 ПДКрз, (513±6 мг/м3) вызывало у подопытных животных стойкие, выраженные, выходящие за пределы физиологических колебаний изменения показателей нервной системы (СПП, HP), печени (проба Квика-Пытеля), ССС (САД, СП, комплекс QRST на ЭКГ, ОП миокарда и аорты, изменение соотношений Я/Ц и CT/КМ), липидного обмена (OJI, ТГ, ФЛП, ОХЛ, СХЛ сыворотки крови, ХЛ печени, ХЛ эритроцитов), изменение содержания 11-ОКС и активности КФА в сыворотке крови, сохранившиеся и в период восстановления. Между САД и ЧСС на 1-м месяце воздействия (г=-0,78, р<0,01), между содержанием ГК и активностью КФА в сыворотке крови в период восстановления (г=-0,75, р<0,05) формировалась обратная корреляционная связь. Между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови в конце эксперимента (т=0,85, р<0,01) и в периоде восстановления (г=0,7, р<0,05) развивалась линейная зависимость.

Таблица 5

Показатели состояния организма крыс при однократном изолированном и сочетанием воздействии толуола, общей вибрации шума

ПОКАЗАТЕЛЬ Изолированно Сочетание

Толуол (мг/м3) Общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум 75 дБА Толуол 507±5 мг/м5, общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум75дБА

4967±190 562±16

Сроки обследования (сутки) 123 123 123 123

СИП (усл. ед) *+0 0 000 000 + + 0

HP (уел ед ) -00 000 000 -00

САД(ммрт ст) + + 0 000 000 *+ + 0

ЧСС (уд /мин.) --0 000 000 -00

Интервал PQ на ЭКГ (сек) *-0 0 000 000 + 00

Зубец R на ЭКГ (мВ) -00 000 000 -00

СП(%) --0 000 000 -00

ЛДГ миокарда (мкМ/(мг ч) --0 ООО 000 -00

ФДФ миокарда (мкМ/(мг ч) -00 000 000 -00

ЛДГ плазмы крови (мкМ/(мл ч) + 00 + 00 000 0 + 0

мЛДГ плазмы крови (%) + 00 000 000 + 00

ACT плазмы крови (мкМ/(мл ч) + + 0 000 000 0 + 0

АЛТ плазмы крови (мкМ/(мл ч) *+ + 0 000 000 000

Проба Квика-Пытеля (мг гиппуровой кислоты в 1 мл мочи) --0 000 000 -00

КФА плазмы крови(мкМ/(мл ч) + 00 000 000 + 00

ACT печени (мкМ/(мг ч) -00 000 000 000

ЛДГ печени (мкМ/(мг ч) + 00 000 000 000

11-ОКС плазмы крови (мкМ/л) *--0 000 000 + 00

ОХЛ плазмы крови (мМ/л) 000 000 000 + 00

Эритроциты крови (млнУмкл ) -00 000 000 000

Гемоглобин крови -00 ООО 000 0-0

Хлориды мочи (мг/мл) + 00 000 000 000

Корреляционное соотношение «САД/ЧСС» + 00 + 00 000 + 00

Корреляционное соотношение «ОХЛ/ Р-ЛП» сыворотки крови -00 -00 000 -00

Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» плазмы крови + 00 000 000 + 00

Корреляционное соотношение «ФЛП/КФА» плазмы крови -00 -00 000 -00

Корреляционное соотношение «ГК/КФА» плазмы крови + 00 000 000 + 00

Корреляционное соотношение «АСТ/АЛТ» плазмы крови + 00 + 00 000 + 00

О - отсутствие изменений; + - увеличение изучаемого показателя (р<0,05), - уменьшение изучаемого показателя (р<0,05); * - выход за пределы физиологической нормы (± 2с) параллельного контроля

Повышение коэффициента корреляции происходило между ФЛП и активностью КФА в сыворотке крови на 2-й неделе воздействия (г=0,67, р<0,05) и между активностью ACT и АЛТ в сыворотке крови на 2-й неделе воздействия (г=0,64,

р<0,05) и 1-м месяце эксперимента (г=0,91, р<0,01). Корреляционные связи показателей («САД/ЧСС», «ОХЛ/ФЛП», «ГК/КФА», «АСТ/АЛТ») при подостром воздействии толуола (10 ПДКрз) соответствовали их значениям при однократном действии толуола на действующем уровне. Выявлены сходство математических характеристик коэффициентов парной корреляции «САД/ЧСС», «ОХЛ/ФЛП» при воздействии толуола и естественном старении животных в старших возрастных группах. По уровню ОП в миокарде, возраст подопытных животных превышал параллельный контроль в конце воздействия на 3,3 мес., а в период восстановления на 7,9 мес. По ЧСС это превышение составило соответственно 2 и 6 мес.

Подострое (1 месяц) воздействие толуола, на уровне 10 ПДКрз, приводит к повреждению печени и нервной системы, вызывает необратимые изменения биохимических и морфологических показателей аорты и миокарда, свидетельствующих о старении соединительной ткани.

Хроническое изолированное воздействие толуола на уровне ПДКрз (52±2 мг/м3) приводило к умеренным изменениям со стороны почек, активности КФА, ACT, АЛТ и ФЛП в сыворотке крови, нарушениям со стороны ЭКГ. Анализ этих изменений показал, что они не обладают критерием вредности, концентрация толуола 52±2 мг/мэ - недействующая.

Оценка воздействия общей вибрации и шума. Однократное воздействие общей вибрации интенсивностью 91 дБ на частоте 63 Гц (ПДУ 92 дБ) вместе с шумом в 85 дБА (ПДУ 80 дБА) (табл. 6) приводит к изменению ряда показателей организма экспериментальных животных, причём, СПП, HP, САД, уровень 11-ОКС, мЛДГ плазмы крови, активность ACT плазмы крови, уровень ОЛ, ОХЛ и ФЛП плазмы крови выходили за пределы физиологических колебаний (±2с) параллельного контроля. Между САД и ЧСС (г=-0,71, р<0,05), ГК и активностью КФА в плазме крови (г=-0,65, р<0,05) развивалась обратная корреляционная связь. Между ОХЛ и ФЛП (п=0,61, р<0,05), активностью ACT и АЛТ (г=0,7, р<0,05) в плазме крови развивалась линейная зависимость, а связь «ОХЛ/р-ЛП» и «ФЛП/КФА» исчезала. Вибрация интенсивностью 81 дБ на частоте 63 Гц и шум на уровне 75 дБА при 4-х часовой экспозиции каких-либо значимых изменений

выбранных показателей у животных не вызывала. Для оценки значимости вклада шума в эффект воздействия общей вибрации проведены однократные эксперименты (табл. б), которые показали, что изолированное действие шума (75 и 85 дБА) не вызывало изменений избранных показателей.

Однократное действие шума интенсивностью 105 дБА (ПДУ 80 дБА) приводило к изменению показателей организма экспериментальных животных, причём СПП, НР, САД, интервал PQ на ЭКГ, активность ЛДГ миокарда, активность ЛДГ и мЛДГ плазмы крови, активность АСТ плазмы крови, уровень 11-ОКС плазмы крови, содержание ОХЛ и ФЛ в плазме крови выходили за пределы физиологических колебаний (±2о) параллельного контроля (табл. 6). Между САД и ЧСС (i=-0,75, р<0,05), ГК и активностью КФА в плазме крови (г=-0,63, р<0,05) развивалась обратная корреляционная связь. Изменялась активность ФДФ и АСТ миокарда. Липидный обмен характеризовался снижением р-ЛП и увеличением ОХЛ и ФЛП в плазме крови. Повышалось корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» (п=0,81, р<0,01), исчезала корреляционная связь «ОХЛ/р-ЛП» и «ФЛП/КФА» в плазме крови. Выявлено снижение синтеза ГК в печени. Увеличивалось корреляционное соотношение «АСТ/АЛТ» (г=0,63, р<0,05) в плазме крови. Повышение уровня 11-ОКС плазмы крови с одновременным снижением содержания аскорбиновой кислоты надпочечников и увеличение их коэффициентов массы, свидетельствует о стрессорном действии шума интенсивностью 105 дБА.

Однократное действие шума в 95 дБА (ПДУ 80 дБА) приводило к выходу за пределы физиологических колебаний (±2о) параллельного контроля СПП, НР, активности АСТ, уровня ОХЛ и ФЛ в плазме крови. Повышалось САД, снижалась активность ЛДГ миокарда, в плазме крови увеличивалась активность ЛДГ и мЛДГ. Снижался синтез ГК. Повышенный уровень 11-ОКС в плазме крови, снижение аскорбиновой кислоты в надпочечниках свидетельствуют о стрессорном действии шума интенсивностью 95 дБА (табл. 6).

В целом, 4-х часовая экспозиция шума интенсивностью 105 и 95 дБ А (ПДУ 80 дБА) вызывала значимые изменения показателей состояния организма крыс.

Шум интенсивностью 85 дБА и 75 дБА изменений избранных показателей не вы^ зывал.

Таблица б

Показатели состояния организма крыс при 4-х часовом воздействии общей вибрации и шума

ПОКАЗАТЕЛЬ Общая вибрация 91дБ на частоте 63 Гц и шум 85 дБА Общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум 75 дБА ШумСдБА)

105 95 85

Сроки обследования (сутан) 123 123 123 123 123

СПЩуслед) *+*+0 000 *+ + 0 ♦+0 0 000

HP (уел, ей) 000 *--0 »-00 000

САД (мм рт.ст) *+0 0 000 ♦+0 0 + 00 000

Интервал PQ на ЭКГ (сек) ООО 000 *+0 0 000 000

Зубец R на ЭКГ (мВ) --0 000 -00 000 000

СП(%) 0-0 000 -00 000 000

ДЦГ миокарда (мкМ/(мг ч) ООО 000 *-0 0 -00 000

ФДФ миокарда (мкМ/(мг ч) -00 000 -00 000 000

ACT миокарда (мкМ/(мг ч) -00 000 + 00 000 000

АЛТ миокарда(мкМ/(мг ч) -00 000 000 000 000

ЛДГ шшш крови (мкМ/(мл ч) + 00 000 *+00 + 00 000

мЛДГ плазмы кровн (%) *+00 000 »+00 + 00 000

ACT плазмы крови (мкМ/(мл ч) *+0 0 000 »+ + 0 »+0 0 000

ФДФ плазмы крови (мкМ/(мл ч) + 00 000 000 000 000

Проба Квика-Пытеля (мг гиппу-ровой кислоты в 1 мл мочи) 000 000 -00 -00 000

ЛДГ печени (мкМ/(мг ч) -00 000 000 000 000

11-ОКС плазмы крови (мхМ/л) •+0 0 000 *+ + 0 + 00 000

Аскорбиновая кислота надпочечников (мкМ/г) -00 000 -00 -00 000

ОЛ плазмы крови (г/л) *+0 0 000 000 000 000

ОХЛ плазмы 1фови (мМ/л) *+00 000 »+0 0 »+0 0 000

ФЛП плазмы крови (мМ/л) *+00 000 »+ + 0 »+0 0 000

Р-ЛП сыворотки крови (мМ/л) -00 000 -00 000 000

Корреляционное соотношение «САД/ЧСС» + 00 000 + 00 000 000

Корреляционное соотношение «ОХЛ/ В-ЛП» сыворотки крови -00 000 -00 000 ООО

Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» плазмы крови + 00 000 + 00 000 000

Корреляционное соотношение «ФЛШСФА» плазмы крови -00 000 -00 000 000

Корреляционное соотношение «ГК/КФА» плазмы крови + 00 000 + 00 000 000

Корреляционное соотношение «АСТ/АЛТ» плазмы крови + 00 000 + 00 000 000

О - отсутствие изменений; + - увеличение изучаемого показателя (р<0,05); - - уменьшение изучаемого показателя (р<0,05); * - выход за пределы физиологической нормы (± 2а) параллельного контроля

Сравнительная оценка стрессорной нагрузки. Для изучения некоторых патогенетических механизмов нарушений в деятельности ССС была использована стрессовая нагрузка в «Устройстве для стрессового воздействия на лабораторное животное» (А.с. № 1591972).

4-х часовое стрессовое воздействие приводило к изменению показателей жизнедеятельности экспериментальных животных с выходом СПП, НР, САД, уровня 11-ОКС в плазме крови, содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках, активности АСТ плазмы крови, мЛДГ плазмы крови и ФЛП в сыворотке крови за пределы физиологической нормы (±2с) параллельного контроля. В миокарде активность ЛДГ снижалась, а в плазме крови - увеличивалась, увеличивалась активность АЛТ плазмы крови. Содержание ОХЛ и СХЛ в плазме крови повышалось. Между САД и ЧСС развивалась обратная корреляционная связь (г=-0,78, р<0,01). Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» (i=0,9, р<0,01), «АСТ/АЛТ» (г=0,7, р<0,01) и «ГК/КФА» (г=-0,7, р<0,05) увеличивалось. Корреляционное соотношение «ОХЛ/р-ЛП» и «ФЛП/КФА» в плазме крови уменьшалось.

2-х часовое стрессовое воздействие приводило к менее выраженным изменениям показателей жизнедеятельности экспериментальных животных. СПП, НР, уровень 11-ОКС плазмы крови и активность АСТ плазмы крови выходили за пределы физиологической нормы (±2а) параллельного контроля. Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» (г=0,93, р<0,01), «ГК/КФА» (г=-0,64, р<0,05) и «АСТ/АЛТ» (г=0,69, р<0,05) увеличивалось.

1-часовое стрессовое воздействие характеризовалось выходом за пределы физиологической нормы (±2 а) параллельного контроля активности АЛТ и мЛДГ плазмы крови. Изменялись: НР, САД, ЛДГ миокарда и уровень ФЛП в плазме крови. Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» (г=0,7, р<0,05) увеличивалось. При получасовом стрессовом воздействии изменялись САД и НР.

Таким образом, стрессовое воздействие вызывает сходные с однократным 4-х часовым воздействием общей вибрации (интенсивностью 91 дБ на частоте 63 Гц и сопутствующим ей шумом в 85 дБА) или однократным 4-х часовым шумовым воздействием (интенсивностью 105 и 95 дБА). Именно поэтому ряд авторов

[Г.А. Суворов и соавт., 2002; Н.С. Давыдова и соавт., 2003; Н.Ф. Измеров, и соавт. 2006] рассматривают физические факторы производственной среды (шум, вибрация и др.) как стрессирующие.

Оценка хронического воздействия общей вибрации и шума. При хроническом воздействии общей вибрации интенсивностью 81 дБ на частоте 63 Гц и шума в 75дБА у животных повышалось содержание 11-ОКС на 2-й неделе воздействия с одновременным увеличением относительной массы надпочечников и снижением в них аскорбиновой кислоты. Повышенное содержание 11-ОКС сохранилось и на 1-м месяце воздействия. На 2-м, 3-м и 4-м месяцах воздействия повышалось САД. Полагаем, что выявленные функциональные изменения гипо-физарно-надпочечниковой системы отражают степень напряженности адаптационных механизмов и приводят к стойкому повышению САД (на 2-4 мес. воздействия) без изменения морфологических параметров ССС и надпочечников у экспериментальных животных.

Таким образом, изученный уровень вибрации и шума (не превышающий ПДУ) является эффективным и его можно использовать в качестве «функциональной нагрузки», наряду со стрессом, для выяснения резервов приспособительных возможностей ССС у экспериментальных животных.

Оценка действия хнцичссккт веществ я вибрацни пз эритроциты in vitro. Действие ксилола, толуола, изопропилового спирта, триэтиламина и бутил-ацетата на эритроциты in vitro приводило к выходу XJI из них. Ксилол и толуол обладали наибольшим мембраноповреждающим действием (действующие концентрации соответственно 1х10'3 и lxlO"1 М). Действие вибрации на эритроциты приводило к снижению в них XJI при интенсивности 101 и 91 дБ на частоте 63 Гц. Сочетанное воздействие ксилола и вибрации, толуола и вибрации на недействующих в условиях изолированного применения уровнях способствовало усилению выхода XJI из эритроцитов.

Таким образом, модель повреждения мембран in vitro (на примере мембран эритроцитов человека и крысы) по факту выхода го них XJI позволила в короткие

сроки определить пороговые значения изучаемых факторов производства и прогнозировать характер юс сочетанного действия.

Одеяка сочетаемого воздействия ксилола, обшей вибрации и шума. Однократное сочетанное воздействие ксилола и общей вибрации с шумом на не действующих в условиях изолированного применения уровнях приводит к изменению показателей жизнедеятельности экспериментальных животных (табл. 4), формирует корреляционные связи («САД/ЧСС», «ГК/КФА», «АСТ/АЛТ»)., сходные с изменениями, наблюдаемыми при воздействии ксилола на действующем уровне, что свидетельствует об усилении токсического действия ксилола при нагрузке вибрацией и шумом. Результаты однократного сочетанного воздействия в опытах на животных согласуются с данными, полученными в опытах in vitro, как по характеру сочетанного действия (более чем аддитивный), так и по механизму действия на липидный обмен. Содержание ОЛ и корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» увеличивалось, а математическая связь между ОХЛ и ¡3-ЛП, а также ФЛП и КФА в плазме крови исчезала.

Хроническое сочетанное воздействие ксилола на уровне ПДКр з. (5¥±0,9 мг/м3), общей вибрации (81 дБ на частоте 63 Гц - уровень, недействующий при однократном эксперименте и вызывающий повышение САД у животных при хроническом воздействии) и шума в 75 дЕА (не эффективный уровень при однократном и хроническом воздействии) вызывало у подопытных животных стойкие, выраженные, выходящие за пределы физиологической нормы изменения функции нервной системы (HP), печени (проба Квика-Пытеля), активности КФА, ACT и АЛТ в сыворотке крови. Между ГК и КФА формировалась обратная линейная связь на 3-м (г=-0,8, р<0,01), 4-м (г=-0,85, р<0,01) месяце эксперимента и в периоде восстановления (г=-0,75, р<0,05). Соотношение «АСТ/АЛТ» в сыворотке крови на этих же сроках эксперимента увеличивалось (соответственно г=0,91, р<0,01; г=0,65, р<0,05; г=0,75, р<0,05). Снижение экскреторной функции печени (проба Квика-Пытеля), увеличение активности ферментов (КФА, АЛТ и ACT), изменение корреляционной связи «ГК/КФА» и «АСТ/АЛТ» в сыворотке крови свидетельствуют, на наш взгляд, о сниженной функциональной способности печени.

Начиная с 1-го месяца воздействия, отмечалось стойкое повышение САД, сохраняющееся в период восстановления. Между САД и ЧСС формировалась отрицательная корреляционная связь в конце эксперимента (г=-0,81, р<0,01) и в период восстановления (г=-0,84, р<0,01). Выявленная зависимость «САД/ЧСС» обладает критерием вредности, так как соответствует значениям у животных в старших возрастных группах при естественном старении и значениям при действии ксилола на действующем уровне.

Содержание ОП в миокарде в конце эксперимента увеличивалось (р<0,001), соотношение ГА/ОП уменьшалось (р<0,01). Снижалось соотношение Я/Ц кар-диомиоцитов (р<0,01). В период восстановления повышенный уровень ОП в миокарде сохранился (р<0,001). На 4-м месяце эксперимента содержание ОП в аорте увеличивалось (р<0,01). В аорте одновременно с этим происходило утолщение эластических волокон (р<0,05). В период восстановления повышенный уровень ОП в аорте сохранился (р<0,01), снижалось соотношение ГА/ОП (р<0,01/ Всё это соответствует ускоренной возрастной динамике изучаемых показателей. По ОП миокарда «биологический возраст» животных, подвергавшихся сочетанному воздействию ксилола и общей вибрации с сопутствующим ей шумом, опережал параллельный контроль в конце воздействия на 8,4 мес., в период восстановления -на 9,2 мес. По ЧСС это опережение составило, соответственно, 7,6 мес. и 10 мес.

Изменения структуры и биохимического состава соединительной ткани происходили параллельно с нарушениями липидного обмена. Содержание Р-ЛП в сыворотке крови увеличивалось, на 3-м (р<0,05), 4-м (р<0,01) месяцах воздействия и в период восстановления (р<0,001). Содержание ОЛ сыворотки крови оказалось увеличенным на 3-м месяце эксперимента (р<0,01). Уровень ТГ и ФЛП повышался в конце эксперимента (р<0,01; р<0,001) и в период восстановления (р<0,05; р<0,001). СХЛ оказался повышенным на 2-м и последующих месяцах эксперимента. Содержание ОХЛ оказалось повышенным на 3-м (р<0,001) и 4-м (р<0,01) месяцах эксперимента. Повышение коэффициента корреляции между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови на 1-м (г=0,83, р<0,01), 3-м (г=0,74, р<0,05), 4-м (г=0,81, р<0,01) месяцах эксперимента и в период восстановления (г=0,89, р<0,01)

свидетельствует о нарушение механизмов, поддерживающих равновесие в системе «ОХЛ/ФЛП», что наблюдалось при однократном воздействии ксилола на действующем уровне или субхроническом его воздействии на уровне 10 ПДКрз, а также у животных старших возрастных групп при естественном старении.

Одновременно с этим в конце эксперимента в печени увеличивалось содержание ХЛ (р<0,01) и ФЛП (р<0,001). Снижалось соотношение ХЛ/ФЛП (р<0,001). Содержание ТГ в печени на 4-м месяце эксперимента также повышалось (р<0,01). В конце эксперимента в мембранах эритроцитов животных снижалось содержание ХЛ (р<0,001) с одновременным снижением соотношения ХЛ/ФЛП в них (р<0,001), что согласуется с результатами опытов in vitro.

Оценка сочетанного воздействия толуола, общей вибрации и шума. Однократное сочетайте воздействие толуола и общей вибрации на недействующих в условиях их изолированного применения уровнях приводит к изменению показателей жизнедеятельности экспериментальных животных (табл. 5.), формированию корреляционных связей («САД/ЧСС», «ГК/КФА», «АСТ/АЛТ»), сходных с изменениями, наблюдаемыми при воздействии толуола на действующем уровне, что свидетельствует об усилении токсического действия толуола при нагрузке вибрацией и сопутствующим ей шумом. Это согласуется с данными, полученными в опытах in vitro, как по характеру сочетанного действия (более чем аддитивный), так и по механизму действия на липидный обмен. Содержание ОХЛ и корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» в плазме крови увеличивалось. Корреляционная связь «ОХЛ/р-ЛП», «ФЛП/КФА» в плазме крови снижалась.

Хроническое сочетайте воздействие толуола на уровне ПДКрз. (54±1,6 мг/м3), общей вибрации интенсивностью 81 дБ на частоте 63 Гц и шума 75 дБА вызывало у животных стойкие, выраженные, выходящие за пределы физиологической нормы изменения избранных показателей нервной системы (СПП, HP), печени (проба Квика-Пытеля), активности КФА, ACT и АЛТ в сыворотке крови. Между ГК и активностью КФА сыворотки крови формировалась отрицательная линейная связь на 4-м (г=-0,7б, р<0,05) месяце эксперимента. Между ACT и АЛТ в сыворотке крови формировалась линейная зависимость на 2-й неделе воздейст-

ВИЯ (r=0,75, р<0,05), 3-м (г=0,76, р<0,05) и 4-м (г=0,66, р<0,05) месяце эксперимента.

Снижение экскреторной функции печени (проба Квика-Пытеля), увеличение активности КФА, АЛТ и ACT в сыворотке крови, изменение характера корреляционной связи «ГК/КФА» и «АСТ/АЛТ» в сыворотке крови свидетельствуют о функциональных нарушениях в деятельности печени крыс.

С 1-го месяца воздействия отмечалось стойкое повышение САД. Выявленные изменения со стороны ЭКГ (комплексы QRST и QRS, зубец R и СП) у животных свидетельствуют о снижении сократительной способности миокарда. Развивалась отрицательная корреляционная связь «САД/ЧСС» в конце эксперимента (г=-0,94, р<0,01) и в период восстановления (г=-0,66, р<0,05). Аналогичный характер связи формировался при однократном воздействии тл\ir^ на действующем уровне, подостром его воздействии в концентрации на уровне 10 ПДК, или развивался у животных в старших возрастных группах при их естественном старении. Поэтому изменения характера связи «САД/ЧСС» - обладают критерием вредности. Увеличивались (З-ЛП в сыворотке крови в конце эксперимента (р<0,001) и в период восстановления (р<0,001). Аналогичные изменения были выявлены для ТГ (р<0,001; р<0,01) и ФЛП (р<0,001; р<0,05) в сыворотке крови. ОХЛ в сыворотке крови повышался на 1-м (р<0,05), 3-м (р<0,01) и 4-м (р<0,01) месяцах эксперимента. Уровень СХЛ повышался на 3-м (р<0,001), 4-м (р<0,001) месяце воздействия и в период восстановления (р<0,05). Повышение коэффициента корреляции между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови происходило на 1-м (г=0,82, р<0,01), 2-м (г=0,б6, р<0,05), 3-м (г=0,65, р<0,05) и 4-м (г=0,84, р<0,01) месяцах эксперимента, что свидетельствует о нарушении механизмов, поддерживающих равновесие в системе «ХЛ/ФЛП». Это наблюдалось при однократном воздействии толуола на действующем уровне, субхроническом его воздействии на уровне 10 ПДК и у животных в старших возрастных группах при их естественном старении. Изменения липидного обмена сыворотки крови сочетались с изменениями в печени и мембранах эритроцитов. В печени нарастало содержание ТГ и ФЛП. В мембранах эритроцитов, в конце эксперимента отмечалось снижение содержания ХЛ

(р<0,01), что согласуется с результатами опытов in vitro. Все выявленные изменения липидного обмена, по современным представлениям, обладают критерием вредности, поскольку стойко сохранялись в эксперименте.

Толуол в концентрации на уровне ПДКрз в сочетании с общей вибрацией и сопутствующим ей шумом, приводит к ускорению процессов старения ССС крыс. Увеличивалось содержание ОП в миокарде в конце эксперимента (р<0,01). В период восстановления повышенный уровень ОП в миокарде сохранился (р<0,01), снижалось соотношение ГА/ОП в нём. В аорте в этот же период содержание ОП увеличивалось (р<0,01). Соотношение Я/Ц в миокарде животных в конце эксперимента снижалось (р<0,01), а соотношение CT/КМ увеличивалось на 4-м месяце эксперимента (р<0,01) и в период восстановления (р<0,05). «Биологический возраст» (по ОП миокарда) опережал параллельный контроль в конце воздействия на 5,9 мес., а в период восстановления - на 7,9 мес. По ЧСС это опережение составило соответственно 6,5 мес. и 7,2 мес.

Таким образом, воздействие общей вибрации и сопутствующего ей шума позволяет выявлять критериально значимые изменения ССС в аспекте её ускоренного старения при воздействии ксилола и толуола.

Оценка биоэлектрической активности миокарда у рабочих цеха окраски. У рабочих обеих групп имеется тенденция к тахикардии, увеличение СП. Изменения конечной части желудочкового комплекса, нарушения процессов ре-поляризации выражающиеся в снижении амплитуды зубца Т, его уплощении и изменении сегмента ST, пороговая реакция на пробу с физической нагрузкой равномерно встречались во всех стажевых подгруппах. Разница была достоверной по отношению к контролю и группе сравнения. В I группе признаки нарушения проводимости, снижение вольтажа зубцов R и Т встречались по сравнению с контролем и группой сравнения во всех стажевых подгруппах, а во II группе, преимущественно, при стаже 10-15 лет. Несмотря на большую распространенность изменений показателей ЭКГ у рабочих I группы, относительный риск развития негативных эффектов у маляров обеих групп был высоким для всех используемых для анализа ЭКГ показателей, как по отношению к контролю, так и группе сравнения.

Результаты пробы с физической нагрузкой показали, что наибольшая частота патологических реакций выявлена у рабочих II группы (рис. 3).

□ Астеническая реакция АД

В Гипертоническая реакция АД

□ Замедление восстановления АД

НЗамедление восстановления пульса

2-я группа 1-я группа Группа сравнения Контрольная группа

* - р<0,05;** - р<0,01;*** - р<0,001 - достоверность отличий относительно контроля + - р<0,05;++ - р<0,01;+++ - р<0,001 - достоверность отличий относительно I группы

# - р<0,05; - ## - р<0,01; # # # - р<0,001 - достоверность отличий относительно группы сравнения

Рис. 3. Частота патологических реакций на физическую нагрузку у рабочих цеха окраски

Относительный риск развития негативных патологических реакций у них был выше по отношению к контролю, группе сравнения и показателям рабочих I группы. Наибольшая частота патологических реакций встречалась в старших ста-жевых группах при стаже 6-9 и 10-15 лет, за исключением развития астенических реакций АД, которые встречались при стаже до 6-ти лет. Гипертонические реакции были характерны для высокостаживанных рабочих II группы со стажем 6-9 (27,3%) и 10-15 лет (43,3%), у которых они регистрировались чаще, чем у лиц контрольной группы (р<0,05 и р<0,002), группы сравнения (р<0,01 и р<0,001) и лиц I группы (р<0,001 и р<0,01). Замедление восстановления АД и ЧСС до исходных величин обнаруживалось у рабочих со стажем более 6-ти и 10 лет чаще, чем у лиц контрольной группы, группы сравнения или лиц I группы с высокой степенью достоверности (р<0,001). Изменения показателей гемодинамики на физическую нагрузку свидетельствуют о несовершенстве механизмов регуляции в первые годы работы, на что указывает значительный процент астенических реакций

АД. Увеличение гипертонических реакций АД у стажированных рабочих свидетельствует о нарушении регулирования кровообращения.

Таким образом, ЭКГ исследования рабочих цеха окраски выявили у значительной части обследованных неспецифические изменения биоэлектрической активности миокарда.

Оценка сократительной способности миокарда. ПКГ-исследования с учетом фазовых синдромов [B.JI. Карпман, 1982] показали, что синдром гиперди-намии чаще обнаруживался у рабочих со стажем до 2-х лет, как в I (32,8% против 5,6% в контроле, р<0,001), так и во II (22,7% против 5,6% в контроле, р<0,01) группах. Отмечался высокий относительный риск его формирования по отношению к контролю.

Развитие фазового синдрома гипердинамии вызвано усилением деятельности сердца под влиянием вегетативной нервной системы, а также активацией белкового синтеза [Ф.З. Меерсон, 1993] и повышения выработки энергии, вследствие увеличения нагрузки на сократительные элементы миоцитов [B.C. Пауков, В.А. Фролов, 1982]. Гиперфункция миокарда является, по-видимому, приспособительной реакцией на гиперкинетическую форму гемодинамики и призвана обеспечить увеличенный сердечный выброс. Этот период следует оценить как первичную реакцию.

Стаж работы 2-5 лет характеризовался улучшением ЭКГ и ПКГ-показателей. Уменьшалось количество случаев нарушений проводимости, снижений вольтажа зубцов R и Т, фазового синдрома гипердинамии и нарушений процессов реполяризации. Этот период характеризовался адаптацией системы кровообращения. Хотя адаптация у части рабочих сопровождалась напряжением механизмов регуляции, о чём свидетельствовало увеличенное количество случаев с фазовым синдромом гиподинамии (рис. 4). У рабочих I группы отмечался повышенный риск его формирования по отношению к контролю (OR=6,02, 95%С1=1,66-21,85) (х-7,55, р<0,01).

* - р<0,05;** - р<0,01;*** - р<0,001 - достоверность отличий относительно контроля

# - р<0,05; - ## - р<0,01; ### - р<0,001 - достоверность отличий относительно группы сравнения

Рис. 4. Распространенность фазового синдрома гиподинамии у рабочих цеха окраски в

зависимости от стажа

При стаже 6-9, и особенно 10-15 лет, у ряда рабочих происходил срыв компенсаторно-приспособительных механизмов, что и приводило к развитию гипертонической болезни. Повышались все виды АД, развивался синдром гиподинамии. Неадекватно учащался пульс, происходило его замедленное восстановление. У 26,7% выявлялась гипертоническая реакция АД. Значительная частота фазового синдрома гиподинамии (рис. 4), высокий относительный риск его формирования в I обеих группах в сравнении с контролем и группой сравнения, дистрофические ' изменения на ЭКГ - всё это свидетельствует о снижении сократительной способ-| ности миокарда у рабочих со стажем 6-9 и 10-15 лет и подтверждается результа-j тами ЭхоКГ и изменением фазовой структуры систолы левого желудочка.

Мы считаем, что выявленные нарушения сократительной способности миокарда у высокостажированных рабочих с синдромом гиподинамии обусловлены, ! прежде всего, дисфункцией вегетативной нервной системы, особенно её симпати-i ческих отделов, что приводит к изменению метаболизма и развитию дистрофических процессов в миокарде [В.М. Николаев и соавт., 1991, 1995; З.М. Киселева, 1992; Б.М. Липовецкий и соавт., 1996: J. Cohn, 1990].

Оценка центральной гемодинамики. Для рабочих I группы с небольшим стажем работы характерна тенденция к снижению САД и СДД, увеличение стажа до 6-ти лет и более характеризуется повышением СДД, минимального АД и САД. Для рабочих II группы с небольшим стажем характерно повышение минимального АД, а работа в цехе более 10-ти лет вызывает артериальную гипертонию с повышением всех видов АД.

Частота повышения СДД (рис. 5) у рабочих I группы в сравнении с контролем увеличивалась во всех стажевых подгруппах, а по отношению к группе сравнения - при стаже 6-9 и 10-15 лет. При этом отмечался высокий относительный риск его повышения (в сравнении с контролем) при стаже до 2-х, 6-9 и 10-15 лет, а по отношению к группе сравнения - при стаже 6-9 и 10-15 лет.

45 40 38 30 25 20 15 10 5 О

2-я группа 1-я группа группа сравнения Контрольная группа

* - р<0,05;** - р<0,01;*** - р<0,001 - достоверность отличий относительно контроля

# - р<0,05; - ## - р<0,01; ### - р<0,001 - достоверность отличий относительно группы сравнения

Рис. 5. Частота повышения СДД у рабочих цеха окраски в зависимости от стажа

Частота повышения САД и СДД у рабочих II группы была выше во всех стажевых подгруппах, как по отношении к контролю, так и группе сравнения (рис. 5). Частота повышения минимального АД была выше при стаже 6-9 и 10-15 лет в сравнении с контролем. Относительный риск повышения СДД у рабочих II

группы наблюдался во всех стажевых подгруппах по отношению к контролю, а по отношению группе сравнения - при стаже до 2-х лет и стаже 10-15 лет. Отмечался и высокий относительный риск повышения САД и минимального АД по отношению к контролю и группе сравнения.

Таким образом, у рабочих, длительно работающих в условиях воздействия комплекса химических и физических факторов малой интенсивности, развиваются нарушения, приводящие к артериальной гипертонии.

Оценка периферической гемодинамики. Реоэнцефалографические исследования у рабочих цеха окраски свидетельствуют об умеренных нарушениях мозгового кровообращения в виде сосудистых дистошш, неравномерности кровенаполнения полушарий головного мозга. При стаже 10-15 лет у рабочих обеих групп выявлялись признаки церебральной ангиодистонии, снижение кровенаполнения головного мозга. Изменения наиболее выражены у рабочих II группы. Жалобы на головную боль, у 31,4% рабочих I группы и у 49,1% рабочих II группы можно объяснить повышением сосудистого тонуса мозговых артерий. Высокий относительный риск развития у персонала II группы в сравнении с персоналом I группы головной боли и головокружения (OR=2,14, 95%С1=1,4б-3,14) (%2=14,57, р<0,001) позволяет говорить об усугубляющей роли локальной вибрации в её возникновении. Изменения регионарной гемодинамики у рабочих II группы носили более выраженный характер с развитием асимметрии во всех стажевых подгруппах, При стаже 10-15 лет значительно снижалось кровенаполнение кистей с обеих сторон по отношению к контролю, группе сравнения и показателям рабочих I группы.

Оценка корреляционных связей показателей ССС. У рабочих I группы, отрицательная корреляционная связь между САД и ЧСС формировалась при стаже 12-13 (г=-0,38, р<0,01) и 14-15 (г=-0,27, р<0,05) лет. В группе сравнения - при стаже 12-13 (г=-0,26, р<0,05) и 14-15 (г=-0,29, р<0,05) лет. В контрольной группе -при стаже 14-15 (г=-0,26, р<0,05) лет. У рабочих II группы - при стаже 8-9 (г=-0,27, р<0,05), 10-11 (г=-0,53, р<0,01), 12-13 (г=-0,46, р<0,01) и 14-15 (г=-0,41, р<0,01) лет, что значительно раньше, чем в остальных группах.

Оценка показателей липидного обмена и функции печени. Увеличение ОХЛ, ХЛ ЛПНП, ТГ и Р-ЛП наблюдалось у рабочих обеих групп по отношению к контролю и группе сравнения. Во II ipynne ОХЛ и р-ЛП был выше, в сравнении с показателями рабочих I группы. Снижение корреляционной связи «ОХЛ/р-ЛП» в сыворотке крови у рабочих обеих групп наблюдалось при стаже 6-9 лет, в контроле и группе сравнения при стаже 10-15 лет. Повышение коэффициента корреляции между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови у рабочих II группы происходило при стаже 2-5 (г=0,51, р<0,01), 6-9 (г=0,68, р<0,01) и 10-15 (г=0,77, р<0,01) лет, у рабочих I группы (г=0,55, р<0,05), группы сравнения (г=0,68, р<0,01) и контрольной группы (г=0,59, р<0,01) - при стаже 10-15 лет. Все это свидетельствует о более раннем нарушении механизмов, поддерживающих равновесие в системе «ОХЛ/р-ЛП» и «ОХЛ/ФЛП» у рабочих II группы.

Рекомендации Европейского общества кардиологов (2003) по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний позволили выявить превышение оптимальных значений липидных параметров у рабочих обеих групп (рис. 6). У рабочих II группы отмечался высокий относительный риск повышения ОХЛ, ХЛ ЛПНП и ТГ, а у рабочих I группы - ОХЛ и ХЛ ЛПНП в сравнении с контролем и группой сравнения. Изменения обмена липидов у рабочих цеха окраски по отношению к контролю и группе сравнения свидетельствуют о доминирующей роли химического фактора в его возникновении; выраженность изменений у рабочих II группы подчеркивает усугубляющую роль локальной вибрации в развитии атерогенной дислипопротеидемии.

Увеличение активности ЛДГ, ФДФ, ACT и АЛТ в сыворотке крови у рабочих обеих групп по сравнению с контролем и группой сравнения происходило при стаже более 6-ти лет и свидетельствовало о функциональных изменениях в печени. У рабочих II группы обнаруживалась КФА и повышение коэффициента корреляции между активностью ACT и АЛТ в сыворотке крови при стаже 6-9 (г=0,66, р<0,01) и 10-15 лет (г=0,86, р<0,01). В сыворотке крови при стаже 10-15 лет наблюдались изменения белкового спектра - снижение альбуминов (р<0,01),

повышение Р-глобулинов (р<0,01) и у-глобулинов (р<0,001), что сопровождалось значительным снижением (р<0,001) альбумин-глобулинового коэффициента.

35

%

31.7

30

##

2S.3

т

23.3

Ей ОХЛ сыворотки крови □ ХЛ ЛПНП сыворотки крови И ТГ плазмы крови

##

20

##

* - р<0,05;** - р<0,01;*** - р<0,001 - достоверность отличий относительно контроля

# - р<0,05; - # # - р<0,01; # # # - р<0,001 - достоверность отличий относительно группы сравнения Рис. 6. Частота превышения оптимальных значений липидных параметров в крови рабочих

Повышение коэффициента корреляции между ACT и АЛТ в сыворотке крови только у рабочих II группы позволяет говорить об усугубляющей роли локальной вибрации в развитии биохимических изменений в печени. При этом нельзя исключить повреждение клеточных мембран печени, сопровождающееся выходом её специфического фермента (КФА) в кровь. Следовательно, работа в цехе окраски кузовов характеризуется развитием функциональной недостаточности печени и формированием атерогенной липидемии.

Оценка биологического возраста. Превышение разности биологического и календарного возраста в I группе (4,4±0,3 года, р<0,001) и группе сравнения (4,0±0,4 года, р<0,05) по отношению к значениям рабочих контрольной группы установлено при стаже 2-5 лет. Во II группе превышение наблюдалось во всех стажевых подгруппах (по отношению к контролю и группе сравнения) с максимальной величиной 7,2±0,4 года, (р<0,001), в возрасте 47,1±2,1 года и стаже рабо-

ты 6-9 лет. Для маляров, дополнительно подвергающихся воздействию локальной вибрации, характерно более значительное ускорение темпа старения организма.

ВЫВОДЫ

1. Сочетанное хроническое воздействие органических растворителей, вибрации и шума (на уровне ПДК и ПДУ) по сравнению с изолированным действием указанных факторов вызывает у животных изменение функции печени, неспецифическое значимое ускорение процессов старения ткани миокарда и аорты и нарушение липидного обмена.

2. Разработаны новые значимые, информативные критерии биологического возраста (естественного старения) для крыс: функциональные (частота сердечных сокращений), биохимические (активность Г6ФД, уровень оксипролина и гексоза-минов в миокарде) и морфологические (толщина мышечных и эластических волокон аорты), которые могут применяться при экспериментальном обосновании гигиенических нормативов химических и физических факторов производственной среды.

3. Статистически значимые изменения величины или знака коэффициента корреляции между биологически связанными функциональными и биохимическими показателями сердечно-сосудистой системы (САД/ЧСС, ОХЛ/р-ЛП, ОХЛ/ФЛП) при изолированном (однократном, подостром и хроническом) и со-четанном воздействии химических веществ, шума или вибрации в эксперименте служат биомаркерами вредного эффекта. Динамика изменения характера связей показателей ССС и липидного обмена имеет одинаковую направленность и возрастную зависимость, как для животных, так и для человека. Сочетанное хроническое действие производственных факторов приводит к появлению этих изменений в более ранние сроки, как в эксперименте, так и у работающих, что подтверждает прогностическую значимость выявленных нарушений.

4. Выявленная тождественность изменений САД, липидного обмена и уровня 11-ОКС, характера корреляционных связей функциональных и биохимических параметров (САД/ЧСС, ОХЛ/р-ЛП, ОХЛ/ФЛП, ФЛП/КФА) при однократном воз-

действии ксилола и толуола на уровне 10 ПДК, шума на уровне 2,5-1,5 ПДУ, либо сочетания общей вибрации на уровне ПДУ с повышенным уровнем шума, в сравнении с модельным стрессорным воздействием свидетельствует об общности механизмов повреждения сердечно-сосудистой системы при кратковременной экспозиции факторами разной природы.

5. Работающие в цехе окраски кузовов подвергаются сочетанному воздействию химического (суммарное превышение ПДК по комплексу органических растворителей = 4; класс 3.1) и физических факторов (локальная вибрация с незначительным превышением ПДУ и шума на уровне 89 дБ А; класс 3.1); тяжесть трудового процесса соответствует классу 3.3, напряженность - классу 3.1 (согласно Р. 2.2.2006-05).

6. Параметры нарушения липидного обмена и функции сердечнососудистой системы, индексы их корреляционных связей подчиняются зависимости «время-эффект», а также отражают интенсивность и характер сочетания вредных факторов производственной среды. Повышенный (в 3-14 раз) риск нарушения ответа ССС на дополнительную физическую нагрузку, увеличение биологического возраста и максимальные нарушения в состоянии здоровья характерны при сочетании всех профессиональных факторов (химический фактор, шум, вибрация, тяжёлый труд), причём наибольший негативный вклад приходится на химический фактор. Отсутствие вибрации в рассматриваемом сочетании факторов труда в 1,5-2 раза снижает темпы ускоренного старения и риск развития патологии сердца, сосудов и обмена липидов.

7. Изменения функциональной способности миокарда у рабочих носят фазовый характер (гипердинамия сменяется гиподинамией). Протрессирование нарушений сердечно-сосудистой системы и формирование стойкой патологии (мио-кардиодистрофии, периферического ангиодистонического синдрома, вегетативно-сосудистой дистонии и гипертонии) у рабочих цеха окраски связано с продолжительностью сочетанного воздействия факторов производственной среды и трудового процесса и несвоевременной диагностикой доклинических и начальных клинических проявлений заболевания. Для повышения эффективности медицинских

осмотров, необходимо учитывать гипертоническую направленность реакции сердечно-сосудистой системы у рабочих, возможность развития атерогенной липи-демии, функциональной недостаточности печени и ускоренного старения организма.

8. Обоснована и апробирована модель повреждения мембран эритроцитов (по факту выхода из них холестерина). Показана целесообразность использования данной модели in vitro для прогнозирования характера сочетанного действия химических веществ и вибрации. В качестве функциональной нагрузки при гигиеническом нормировании химических веществ или оценки сочетанного эффекта химического и физического факторов целесообразно использовать комплекс общей вибрации интенсивностью 81 дБ на частоте 63 Гц с шумом 75 дБ А.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Власов В.Н. Экспериментальное изучение комбинированного воздействия общей вибрации и шума // Вопросы гигиены труда, профпатологии и токсикологии: Сборник научных трудов / Московский НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. - М., 1990.-С. 19-24.

2. Музуров И.В., Власов В.Н., Лукачёва Н.В. Нормы некоторых показателей жизнедеятельности крыс в токсикологическом эксперименте // Гигиена и санитария. -1990.-№9.-С. 69-71.

3. Власов В.Н. Токсикологическая характеристика ксилола / Куйбышевский филиал НПО «Гигиена и профпатология» МЗ РСФСР. - Куйбышев, 1990. - 15 с. -Библиогр.: 85 назв. - Деп. в ВИНИТИ 18. 09.90; № 5078-В90.

4. A.c. 1553053, А 61 В 5/103. Стенд для исследования динамических характеристик тела человека / В.Н. Власов, Т.В. Власова, Н.П. Карханин и др. // Бюллетень изобретений и открытий. - 1990. - № 12. - 3 с.

5. A.c. 1590867, F 24 Н 1/00. Устройство для электронагрева текучих сред / В.Н. Власов, Б.Г. Перевозчиков, О.Б. Борский и др. // Бюллетень изобретений и открытий. - 1990. -№ 33. - 2 с.

6. А.с. 1591972, А 61 Б 3/00. Устройство для стрессового воздействия на лабораторное животное / В.Н. Власов, М.С. Брук, Л.О. Борский и др. // Бюллетень изобретений и открытий - 1990. - № 34. - 2с.

7. Власов В.Н., Музуров И.В. Изучение изолированного и сочетанного действия ксилола и вибрации на эритроциты // Окружающая среда и здоровье: Сборник научных трудов / Московский НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. - М., 1991. —

С. 98-103.

8. А.с. 1628997, А 01 К 1/03. Затравочная камера / В.Н. Власов, О.Б. Борский, М.С. Брук и др. // Бюллетень изобретений и открытий. -1991. - № 7. - 2 с.

9. А.с. 1644839, А 01 К 1/00. Устройство для проведения принудительного моциона лабораторных животных / Л.В. Кведер, Н.Л. Лукьянчук, О.Б. Борский, В.Н. Власов и др. //Бюллетень изобретений и открытий. - 1991. — Ха 16. -2 с.

10. А.с. 1664304, А 61 Б 3/00. Устройство для создания стрессовых ситуаций у лабораторных животных / В.Н. Власов, Л.О. Борский, М.С. Брук и др. // Бюллетень изобретений и открытий. -1991. - № 27. - 3 с.

11. А.с. 1697784, А 61 Б 3/00; А 01 К 1/03. Устройство для проведения исследований на лабораторных животных / Ю.М. Шарлот, О.Б. Борский, В.Н. Власов // Бюллетень изобретений и открытий.-1991. - № 46. - 2 с.

12. Музуров И.В., Власов В.Н., Лукачева Н.В. Сезонные нормы некоторых показателей жизнедеятельности у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте // Гигиена и санитария. -1992. - № 7-8. - С. 70-72.

13. Пат. 2060722, А61 Б 3/00. Устройство для создания стрессовых ситуаций у лабораторных животных / Ю.М. Шарлот, Н.П. Карханин, О.Б. Борский, И.В. Музуров, В.Н. Власов (РФ)//Бюллетень изобретений и открытий. - 1996. -№ 15.-4 с.

14. Власов В.Н., Карханин Н.П., Музуров И.В. Использование методов математического моделирования эксперимента для установления порогов вредного действия химических соединений (на примере ксилола и вибрации) // Гигиена труда, профпатология и здоровье населения: Сборник научных трудов / Московский НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. - М., 1998. - С. 129-135.

15. Власов В.Н. Реакция сердечно-сосудистой системы на комплексное воздействие химических и физических факторов производственной среды // Социальные, медико-биологические и гигиенические аспекты здоровья человека: Сборник статей II Всероссийской научно-практической конференции. - Пенза, 2004. -С.68-70.

16. Власов В.Н. Сочетанное воздействие толуола, общей вибрации и шума на сердечно-сосудистую систему экспериментальных животных И Труды IX Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека». - Самара, 2004. - С. 41-45.

17. Власов В.Н. Использование методов математического моделирования эксперимента для установления порогов вредного действия химических соединений // IV международный симпозиум «Контроль и реабилитация окружающей среды». -Томск, 2004.-С. 175-176.

18. Власов В.Н. Математическое моделирование эксперимента при установлении порогов вредного действия толуола и вибрации // Экология и жизнь: Сборник материалов VII международной научно-практической конференции - Пенза, 2004. -С. 96-98.

19. Власов В.Н. Показатели старения организма как критерии загрязнения окружающей среды // Промышленные и бытовые отходы: проблемы хранения, захоронения, утилизации, контроля: Сборник материалов IX международной научно-практической конференции. -Пенза, 2005. - С. 19-21.

20. Власов В.Н. Математическое моделирование экологического эксперимента // Современный Российский менеджмент: состояние, проблемы, развитие: Сборник статей международной научно-методической конференции - Пенза, 2005. -С. 29-31.

21. Власов В.Н. Комплексное моделирование химических и физических факторов производственной среды // Экология и жизнь: Сборник материалов VIII международной научно-практической конференции. - Пенза, 2005. - С. 35-37.

22. Власов В.Н. Изучение изолированного и сочетанного действия химических веществ и вибрации на эритроциты // Материалы Всероссийской научно-

практической конференции молодых учёных и специалистов «Окружающая среда и здоровье». - Суздаль, 2005. - С. 422-424.

23. Власов В.Н. Сочетанное действие ксилола, вибрации и шума на липидный обмен // Медицинская экология: Сборник статей IV международной научно-практической конференции. - Пенза, 2005. - С. 28-31.

24. Власов В.Н. Показатели старения сердца и сосудов как критерии опасности химических веществ // Токсикологический вестник. - 2005. - № 5. - С. 27-31.

25. Власов В.Н. Сочетанное действие толуола и общей вибрации в хроническом токсикологическом эксперименте //Гигиена и санитария. - 2005. - № 5. - С. 75-78.

26. Власов В.Н. Применение специальных устройств при гигиенической стандартизации химических веществ // Экология и жизнь: Сборник статей VIII международной научно-практической конференции. - Пенза, 2005. - С. 51-54.

27. Власов В.Н. Показатели старения сердечно-сосудистой системы как критерии отдалённых последствий загрязнения окружающей среды // Вестник Самарского государственного университета. - 2005. - № 6 (40), - С. 173-183.

28. Власов В.Н. Изучение изолированного и сочетанного действия ксилола, толуола и общей вибрации на сердечно-сосудистую систему в эксперименте: Монография. - Тольятти: ТГУ, 2005. - 90с.

29. Власов В.Н. Реакция сердечно-сосудистой системы на сочетанное воздействие химических и физических факторов малой интенсивности // Бюллетень научного совета Медико-экологические проблемы работающих. - 2006. -№ 1. - С. 47-53.

30. Власов В.Н. Сочетанное и изолированное воздействие толуола и общей вибрации на организм // Гигиена и санитария. - 2006. - № 2. - С. 63-65.

31. Власов В.Н. Состояние липидного обмена при стрессе // Современный Российский менеджмент: состояние, проблемы, развитие: Сборник статей V международной научно-методической конференции. - Пенза, 2006. - С. 37-39.

32. Власов В.Н. Корреляционные связи показателей липидного обмена как критерии химической опасности // Экология и жизнь: сборник статей IX международной научно-методической конференции. - Пенза, 2006. - С. 51-53.

33. Власов В.Н. Корреляционные связи показателей сердечно-сосудистой системы у работающих цеха окраски автомобильного завода // Медицинская экология: сборник статей V международной научно-практической конференции. - Пенза, 2006.-С. 43-45.

34. Власов В.Н. Влияние толуола на липидный обмен // Гигиенические проблемы оптимизации окружающей среды и охрана здоровья населения. Научные труды Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. Выпуск 17. - Самара. -2006.-С. 128-131.

35. Власов В.Н. Состояние кардио-респираторной системы экспериментальных животных при воздействии ксилола и толуола в низких концентрациях // Гигиенические проблемы оптимизации окружающей среды и охрана здоровья населения, Научные труды Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. Выпуск 17. - Самара. - 2006. - С. 132-139.

36. Власов В.Н. О возможности использования общей вибрации в качестве функциональной нагрузки при изучении воздействия ксилола и толуола // Медицина труда и промышленная экология. - 2006. - № 9. - С. 12-16.

37. Власов В.Н. Использование корреляционных связей для оценки деятельности сердечно-сосудистой системы // Материалы V Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье». - М.: «Дельта», 2006. - С. 507-509.

38. Власов В.Н., Самыкина JI.H., Шумилина A.B. и др. Постановка экспериментальных исследований по оценке сочетанного действия химических веществ, общей вибрации и шума на сердечно-сосудистую систему: Пособие для врачей. -Самара-Тольятти, 2006. - 32с.

39. Власов В.Н., Самыкина JI.H., Музуров И.В. и др. Показатели жизнедеятельности лабораторных крыс для целей гигиенического нормирования: Методические рекомендации. - М., 2007. - 50с.

40. Власов В.Н. Показатели обмена липидов как критерии химической опасности // Медицина труда и промышленная экология. - 2007. - № 2. - С. 29-34.

41. Власов В.Н. Функциональное состояние миокарда у маляров-шлифовщиков автомобильного завода // Медицина труда и промышленная экология. - 2007. -№8.-С. 19-25.

42. Власов В.Н. Изучение динамических характеристик и резонансных частот вибрации частей тела человека // Сборник трудов I международного экологического конгресса «Экология и безопасность жизнедеятельности промышленно-транспортных комплексов» ЕЬРГГ. - Тольятти, 2007. - Т. 2. - С. 333-336.

43. Власов В.Н. Однократное действие шума на лабораторных животных // Сборник трудов I международного экологического конгресса «Экология и безопасность жизнедеятельности промышленно-транспортных комплексов» ЕЬР1Т. -Тольятти, 2007. - Т.2. - С. 337-341.

44. Власов В.Н. Изменения липидного обмена у маляров-шлифовщиков // Материалы VI Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье». - М.: «Дельта», 2007.-С. 57-59.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИИ

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ГА - гексозамины

ГК - гиппуровая кислота

Г6ФД - глюкозо-6-фосфат-

дегидрогеназа

КФА - кетозо-1-фосфат-альдолаза ЛДГ - лактатдегидрогеназа М - моль

мЛДГ - ЛДГ миокарда мВ - милливольт мкМ - микромоль мМ - миллимоль HP - «норковый рефлекс» ОЛ - общие липиды ОП - оксипролин ОХЛ - общий холестерин ПКГ - поликардиография САД - систолическое АД

ССС - сердечно-сосудистая система СДД - среднее динамическое давление

СХЛ - свободный холестерин СП - систолический показатель СПП - суммационно-пороговый показатель

СТ/КМ - соотношение соединительная ткань/кардиомиоциты по гистологической картине ТГ - тригдицериды ФДФ - фруктозодифосфатальдолаза ФЛП - фосфолипиды ХЛ - холестерин

ХЛ ЛПНП - холестерин липопротеи-

дов низкой плотности

ЭхоКГ - эхокардиография

Я/Ц - соотношение ядро/цитоплазма

по гистологической картине

¡3-ЛП - бетга-липопротеиды

11-ОКС - 11-оксикортикостероиды

Подписано в печать 07.06.2008. Формат 60x84/16. Печать оперативная. Усл. п. л. 3,1. Уч.-изд. л. 2,8. Тираж 130 экз. Заказ № 3-105-08.

Отпечатано в редакционно-издательском центре Тольятгинского государственного университета 445667, г. Тольятти, ул. Белорусская, 14