Автореферат и диссертация по медицине (14.00.50) на тему:Молекулярные механизмы атерогенных дислипидемий у шахтеров с сердечно-сосудистой патологией и профессиональными заболеваниями органов дыхания

На правах рукописи

УШАТИКОВА Ольга Николаевна

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АТЕРОГЕННЫХ ДИСЛИПИДЕМИЙ У ШАХТЕРОВ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИЕЙ И

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

*

14.00.50 - медицина труда

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении «Центр восстановительной медицины и реабилитации» Министерства Здравоохранения Ростовской области.

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Л.П. Кузьмина

•I

Научный консультант:

доктор медицинских наук Ю.10. Горблянский Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук А.Ю. Бушманов

доктор биологических наук, профессор В.М. Девиченский

Ведущая организация - Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится «_» _ 2005 года в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д.001.012.01 при ГУ Научно-исследовательском институте медицины труда РАМН по адресу: 105275 Москва, Проспект Буденного, 31.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ медицины труда РАМН.

Автореферат разослан «_»_2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Н.Б. Рубцова

¿/Y83

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Проблема сердечно-сосудистых заболеваний является

j одной из важных в медицинской науке и практическом здравоохранении. Она переросла

I

1 узкомедицинские рамки и стала государственной, что объясняется высокими

показателями заболеваемости и смертности населения от этих болезней, большими трудовыми потерями в результате временной нетрудоспособности и ранней инвалидизации [Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2000; Е.В. Ощепкова, 2002]. Эта проблема является актуальной дня медицины труда, так как в условиях современного производства огромные контингенты людей в различных отраслях промышленности подвергаются длительному комплексному воздействию производственных факторов различного характера действия.

Сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца) составляют значительный удельный вес в структуре общесоматической патологии у шахтеров, страдающих профессиональными заболеваниями органов дыхания, что свидетельствует о триггерной роли вредных производственных факторов в формировании этих заболеваний [J1.T. Малая, В.В. Черкесов, Г.П. Кобец, 1989; Т.Н. УрсакиЙ, P.A. Копытина, Т.В. Кудинова, 1989; Я.В. Оберемченко, Л.А. Бурцева, 1990; АЛ. Синица, 1990; Г.П. Кобец, В.В. Черкесов, P.A. Копытина, 1992; 1993; 1995].

Современная концепция этиопатогенеза ИБС включает в себя общие положения о мультифакториальности и полигенности этой патологии, а также о сложном характере взаимодействия генетических факторов с факторами среды в процессе развития заболевания. Известно, что основным патогенетическим механизмом, приводящим к развитию ИБС (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз) и других заболеваний сердечнососудистой системы является атеросклероз, одним из главных факторов риска развития которого является дислипопротеидемия [В.Н. Титов, 1991; A.B. Сусеков, В.В. Кухарчук, 1997; В.А. Метельская, Н.В. Перова, 2002; А.Г. Обрезан, K.M. Николин, 2003; H.A. Ваулин, 2003; М. Austin, 1998; D. Morrow, 2000; P. Ridker, 2001; G. De Backer, 2003].

В последние годы была сформулирована концепция, обосновывающая существование свободнорадикального звена в патогенезе атеросклероза, а также участие воспаления в инициации и прогрессировании этого процесса [Л.Ф. Дмитриев, 1995; А.Н. Закирова, 1996; АХ Тихазе, 1999; Е.Л. Насонов, 1998, 1999; Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин, 2001; В.Н. Титов, 2000, 2003]. В научной литературе имеются работы, доказывающие значительную роль нарушений деятельности систем «перекисное окисление липидов (ПОЛ) -антиоксидантная защита (АОЗ)», «протеиназы - ингибиторы» в развитии не только профессиональной патологии бдонхо-легочной системы, но и сердечно-сосудистых

заболеваний [Л.А. Белова, О.Г. Оглоблина, Н.М. Чихладзе, 1998; Г.А. Парфенова, О.Г. Оглоблина, Г.Ю. Домба, 1989; В.З. Панкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков, 2000].

Несмотря на многочисленные исследования состояния сердечно-сосудистой системы у шахтеров, особенности формирования метаболических нарушений, приводящих к развитию атеросклероза, а также доля влияния производственных факторов в их возникновении у шахтеров с сочетанной патологией кардиореспираторной системы изучены недостаточно. Это определило необходимость изучения активности свободнорадикальных процессов и системы «протеолиз-антипротеолиз», состояния белкового-гликопротеидного и липидного обменов у шахтеров для выявления механизмов метаболических сдвигов, способствующих формированию атерогенных дислипопротевдемий (ДЛП), как одного из основных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - изучение молекулярных механизмов развития атеротенных дислипопротеидемий для обоснования биохимических критериев риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров.

В соответствии с целью данной работы предстояло решить следующие задачи:

1. Оценить роль нарушений в системе «перекисное окисление липидов -антиоксидантная защита» в развитии атерогенных дислипопротеидемий у шахтеров с сердечно-сосудистой, профессиональной бронхо-легочной и сочетанной патологией в сравнении с лопуляционным и производственным контролем.

2. Изучить состояние системы «протеолиз-антипротеолиз» и показателей белкового-гликопротеидного обмена для оценки выраженности воспалительно-деструктивных процессов в организме обследованных лиц в сравнении с популяционным и производственным контролем.

3. Изучить состояние липидного обмена у обследованных шахтеров с оценкой этиологической доли производственно-обусловленных дислшшдемий.

4. Определить индивидуальный суммарный риск развития фатальных сердечнососудистых заболеваний у обследованных шахтеров.

5- Обосновать комплекс информативных биохимических показателей, отражающих нарушение метаболических процессов, характеризующих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено комплексное исследование показателей активности свободнорадикальных процессов, состояния белкового-гликопротеидного, липидного обменов у шахтеров, имеющих заболевания сердечно-сосудистой системы и

профессиональную патологию органов дыхания. Определена значимость систем «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», «протеиназы-ингибиторы» и уровня белков острой фазы (БОФ) в формировании нарушений обмена липидов и развитии атерогенных дислипопротеидемий. Установлено, что дисбаланс в системе «аг антитр ипсин-церул опл азмин» способствует более значительному нарушению биологического равновесия в системе «протеиназы-ингибиторы», что в свою очередь вызывает деструкцию белков, участвующих в транспорте липидов. Изучены структура и частота развития дислипопротеидемий; показано соотношение этиологических факторов и роль производственного фактора в развитии атерогенных дислипопротеидемий. Впервые определен индивидуальный суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров по системе SCORE (European Guidelines on CVD Prevention, 2003).

В результате исследования выявлено, что биохимические показатели систем «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», «протеолиз-антипротеолиз» являются критериями свободнорадикальных и воспалительно-деструктивных процессов, активация которых может играть патогенетическую роль в развитии у шахтеров не только профессиональной бронхо-легочной патологии, но и атеросклеротических процессов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты исследования по изучению молекулярных особенностей формирования метаболических нарушений могут служить критериями оценки риска развития дислипопротеидемий и являться основой для разработки лечебно-профилактических мероприятий. На основании результатов изучения уровней свободнорадикальных и воспалительно-деструктивных процессов, нарушений липидного обмена разработан и внедрен в клиническую практику Центра восстановительной медицины и реабилитации комплекс наиболее информативных биохимических показателей, характеризующих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров. При проведении экспертизы профпригодности шахтеров рекомендовано использовать определение суммарного риска развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по системе SCORE (European Guidelines on CVD Prevention, 2003). Результаты проведенных исследований используются при подготовке проекта методических рекомендаций совместно с ГУ НИИ медицины труда РАМН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на заседании специалистов клинического отдела по изучению клинико-патогенетических основ профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний ГУ НИИ медицины труда РАМН (05.12.2003) и на клинической конференции врачей Центра восстановительной медицины и реабилитации МЗРО (25.11.2004).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 56-й Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов (Ростов-на-Дону, 2002г.), 1-ом Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2002г.), 2-ом Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2003г.), 4-ой научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2004г.). В рамках 56-й Итоговой научной конференции (Ростов-на-Дону, 2002г.) проводился конкурс молодых ученых, по результатам которого данная работа удостоена диплома (II место).

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на _ страницах машинописного текста, состоит из 4 глав, обсуждения, выводов, списка литературы,

содержащего _ источников, из них _отечественных и _ зарубежных авторов.

Иллюстрации представлены таблицами и рисунками-ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В основе метаболических нарушений, приводящих к развитию атерогенных дислипопротеидемий у шахтеров, лежат гиперактивация ' процессов свободнорадикального окисления и снижение антиоксидантной защиты, активация протеолиза с нарушением белкового-гликопротеидного обмена.

2. У больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющих наибольший суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений, установлены наиболее выраженные изменения в системах «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» и «протеиназы -ингибиторы».

3. Изменения показателей липидного обмена у шахтеров являются производственно-обусловленными, при этом длительность воздействия производственных факторов имеет значение для развития атерогенных дислипопротеидемий и фатальных сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Для прогнозирования и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их фатальных осложнений у шахтеров целесообразно определение показателей систем «перекисное окисление липидов - антиоксид антная защита», «протеолиз -антипротеолиз», уровня индивидуальных белков (С-реактивный белок, гаптоглобин, фибриноген), состояния липидного обмена и суммарного риска развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для решения поставленные задач обследовано 330 шахтеров. Все обследованные лица в' зависимости от формы »тоофессионального органов дыхания и наличия сопутствующей сердечно-

сосудистой патологии были разделены на 5 групп. Первую группу обследованных составили 100 больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Во вторую группу вошли 73 больных антракосиликозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Третью группу, в количестве 61 человека, составили больные пылевым бронхитом без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Четвертая группа бьша представлена больными сердечно-сосудистыми заболеваниями без профессиональных заболеваний бронхо-легочной системы - 48 человек. Пятую группу - группу сравнения (производственный контроль) составили 48 шахтеров, не имевших заболеваний сердечнососудистой системы и профессиональной бронхо-легочной патологии.

Результаты биохимических исследований сопоставлялись с группой 40 практически здоровых лиц (контрольная группа), не имевших профессионального контакта с промышленными аэрозолями и не страдающих острыми и хроническими заболеваниями органрв дыхания и сердечно-сосудистой системы.

При общекпиническом обследовании больных особое внимание уделялось состоянию

V

органов, дыхания и сердечно-сосудистой системы. Всем обследованным проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки (рентгеноскопия, рентгенография в х!рямой и боковой проекциях, в некоторых случаях увеличенные рентгенограммы и томограммы), исследование функции внешнего дыхания (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ, МОС75%, МОС50%, МОС25%).

Броихофиброскопическое (БФС) исследование с последующим гистологическим анализом биоптатов различных отделов бронхиального дерева проведено 197 больным (59,7%).

Обследование включало заполнение анкеты, составленной с учетом международного опросника С1Щ)1 для выявления сердечно-сосудистой патологии, антропометрию, а также комплекс стандартных клинико-функциональных методов исследования, предложенных ВОЗ для выявления ИБС и артериальной гипертонии.

С учетом основных патогенетических механизмов формирования профессиональных заболеваний органов дыхания и атеросклероза был разработан комплекс биохимических показателей, характеризующий активность свободнорадикальных и воспалительных процессов, выраженность деструктивных изменений, уровень нарушения транспорта яипидов, а также функциональное состояние печени, выполняющей основную роль в метаболических процессах.

Для оценки интенсивности процессов перекиеного окисления липидов и антиоксидантной защиты у обследованных больных и лиц контрольной группы проводилось определение уровней продуктов ПОЛ, антиокислительной активности и

внеклеточного антиоксиданта церулоплазмина. Количественное содержание продуктов ПОЛ определялось в сыворотке крови в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК) спектрофотометрическим методом [О.Г. Архипова, 1988]. Для определения уровня антиокислительной активности (АОА) использовали метод, основанный на способности сыворотки крови ингибиройать накопление ТБК-активных продуктов ПОЛ в суспензии желточных липопротеидов (ЖЛП) [Г.И. Клебанов, И.В. Бабенкова, Ю.О. Теселкин, О.С. Комаров, Ю.А. Владимиров, 1988]. Содержание церулоплазмина в сыворотке крови обследованных больных и лиц контрольной группы4 определяли колориметрическим методом Равина (1956), принцип которого базируется на окислении церулоплазмином р-фенилендиамина.

Вьфаженность воспалительно-деструктивных процессов оценивали по показателям белкового-гликопротеидного обмена. Уровни С-реактивного белка и агантитрипсина определяли методом турбидиметрического иммуноанализа на биохимическом анализаторе «Keysys» с использованием диагностических систем фирм ,<<Dia-Sys» (Германия), «Sentinel diagnostics» (Италия). Количественное определение гаптоглобина осуществляли методом И.И. Геронимуса (1968) в модификации H.H. Панченко с соавторами. Содержание фибриногена определяли гравиметрическим методом P.A. Рутберга (1961) по количеству образовавшегося фибрина под действием тромбина.

Определение белковых фракций и альбумин-глобулинового коэффициента осуществлялось методом электрофоретического разделения на ацетат-целлюлозных пленках на устройстве для электрофореза (УЭФ) «01-Астра» с использованием стандартной компьютерной программы.

Уровень эластазы определяли с помощью наборов реагентов для твердофазного иммуноферментного анализа фирмы «Bioserv diagnostics» (Германия) с оценкой результатов на вертикальном фотометре.

Состояние лгащцного обмена оценивалось на основании определения содержания общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и низкой плотности (ХС-ЛПНП) энзиматическим колориметрическим методом. Исследования проводились на биохимическом фотометре «Stat - Fax 1904 Plus» (США) с использованием наборов реагентов фирмы «Ольвекс" диагностикум» (Россия). Индекс атерогенности рассчитывали по формуле, предложенной A.B. Климовым:

„д ХС-ЛПНП+ХС-ЛПОНП

ИА =-

ХС-ЛПВП

Фенотипирование гиперлипопротеидемий проводили по методу Fredrickson с учетом методических рекомендаций B.C. Камышникова и Б.М. Лиловецкого. Суммарный (десятилетний) риск развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний оценивался по таблице,- основанной на данных системы SCORE (European Guidelines on CVD Prevention, 2003). Для определения риска использовались такие факторы, как пол, возраст, САД и холестерин. При этом выделяли следующие уровни риска развития, фатальных ССЗ: низкий (<1%), умеренный (1-2%), средний (3-4%), высокий (5-9%) и очень высокий (>10%). При оценке производственно-обусловленных атерогенных ДЛП у шахтеров использовали методологию профессионального риска, разработанную специалистами института медицины труда РАМН, которая основана на принципах ВОЗ и МОТ [Э.И. Денисов, 2002].

Для выявления метаболических нарушений печени, включая биосинтетические и секреторные, было проведено определение в сыворотке крови обследованных больных и лиц контрольной группы содержания общего билирубина и его фракций, активности аспарагиновой и аланиновой амшотрансфераз (ACT и AJIT), гамма-глутамилтранспептвдазы (у-ГТП) унифицированными колориметрическими методами. Также в сыворотке крови обследованных лиц определялся уровень глюкозы глюкозооксидазным методом.

Для лабораторного исследования использовалась кровь, взятая из локтевой веньгпосле 12- 14-часового голодания и воздержания от приема алкоголя в течении 72 часов. Определение уровня белковых фракций методом электрофореза, содержания С-реактивного белка, cti-антитрипсина иммунотурбидиметрическим методом и активности эластазы методом иммуноферментного анализа осуществляли в лаборатории биохимии ГУ НИИ МТ РАМН (зав. лабораторией д.б.н., профессор Л.П. Кузьмина).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием компьютерной программы «Биостат» и компьютерной системы «Аркада». :

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Характеристика обследованного контингента больных и условий их труда.

Условия труда шахтеров оценивались нами по данным санитарно-гигиенических характеристик условий труда, представленных территориальными ЦГСЭН и отечественной литературы, в соответствии с «Гигиеническими критериями оценки и классификации условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса» (Руководство РФ 2.2. 755-99). Установлено, что все шахтеры-угольщики подвергались воздействию промышленных аэрозолей в концентрациях, превышающих ПДК. Основными

профессиями у обследованных шахтеров-угольщиков были: горнорабочие очистных забоев (ГРОЗы), проходчики, подземные электрослесари. Концентрации угольно-породной пыли на рабочих местах колебались от 15 до 120 мг/м3 (максимально достигая 140-180 мг/м3), при этом содержание двуокиси кремния в большинстве случаев (93,9%) не превышало 10,0%. Необходимо отметить, что кроме выраженного воздействия пылевого фактора, на организм шахтеров значительное влияние оказывали высокая /низкая температура окружающей среды, влажность воздуха, шум от работающих механизмов, вибрация, тяжелый физический труд, глубина залегания вырабатываемых пластов породы.

Большинство обследованных больных I, II, III и IV групп представлено высокостажированными рабочими со стажем работы во вредных условиях 20 и более лет. В группе сравнения преобладали шахтеры со стажем работы во вредных условиях менее 15 лет. Все обследованные были лицами мужского пола, преимущественно среднего возраста - 40-49 лет. Группа сравнения представлена шахтерами более молодого возраста - 30-39 лет. Статистически значимых различий по возрасту и стажу работы в подземных условиях среди обследованных больных I, И, III и IV групп, а также лиц контрольной группы получено не было. Группа сравнения статистически значимо отличалась по возрасту и стажу работы в подземных условиях от всех вышеперечисленных групп.

У 88,0% больных I группы имелись клинико-функциональные проявления пылевого обструктивного бронхита, у 12% - пылевого необструктивного бронхита. Рентгенологически у 78% лиц этой группы выявлялась эмфизема легких. Проявления дыхательной недостаточности в данной группе были более выражены. Так, у 48,0% больных отмечена дыхательная недостаточность 1-Й степени и у 11,0% - II степени выраженности. У 20 человек (20,0%) диагностировалось хроническое легочное сердце в стадиях компенсации и субкомпенсации. Гипертоническая болезнь выявлялась у 82,0% обследованных данной группы и ишемическая болезнь сердца - у 59,0%.

II группу составили больные антракосиликозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. У большинства больных этой группы (91,8%) выявлялась интерстициальная форма (I стадия) антракосиликоза. Мелкоузелковые и узелковые проявления кониотического фиброза по типу р, & г наблюдались у 8,2% обследованных. У 14 больных этой группы (19,2%) выявлена эмфизема легких. Признаки дыхательной недостаточности, преимущественно I и 1-Н степени выраженности, отмечались у всех больных. У 4-х человек (5,5%) диагностировалось хроническое легочное сердце в стадии субкомпенсации. Гипертоническая болезнь выявлялась у 84,9% обследованных данной группы и ишемическая болезнь сердца - у 49,4%.

III группа характеризовалась наличием у большинства больных (60,7%) пылевого обструктивного бронхита; пылевой необструктивный бронхит отмечался у 24 человек (39,3%). Рентгенологические признаки эмфиземы легких определялись у 57,4% лиц этой группы. У большинства больных (91,8%) отмечались признаки дыхательной недостаточности I и 1-П степени выраженности. Хроническое легочное сердце в стадии субкомпенсации осложнило течение пылевого обструктивного бронхита у 2-х человек (3,3%). Сопутствующая сердечно-сосудистая патология в данной группе не выявлялась.

Большинство обследованных шахтеров IV группы страдали гипертонической болезнью (91,7%), реже ишемической болезнью сердца (22,9%).

Группа сравнения была представлена 48 шахтерами, не имеющими профессиональных бронхо-легочных заболеваний и сердечно-сосудистой патологии.

Биохимические исследования. При изучении состояния данной системы у обследованных шахтеров выявлены однонаправленные биохимические изменения: увеличение содержания продуктов ПОЛ и снижение уровня антиокислительной активности, более выраженные в группе больных пылевым бронхитом и сердечнососудистыми заболеваниями (таблица 1). Значительное достоверное повышение (р<0,05) содержания продуктов ПОЛ и снижение (р<0,01) уровня АО А у больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями свидетельствуют о наличии дисбаланса в системе «ПОЛ-АОЗ» и декомпенсации этой системы, что может приводить не только к развитию и прогрессированию бронхо-легочной патологии, но и формированию более выраженных атеросклеротических процессов в этой группе.

Таблица 1.

Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в группах _____обследованных шахтеров._ ..

Биохимические показатели Группа ;

I (ПБи ССЗ) П (Asi и ССЗ) ш (ПБ без ССЗ) IV (ССЗ без бронхо-легочных) Группа сравнения Контроль

Количество обследованных лиц

100 73 61 J 48 48 40

Продукты ПОЛ, м км оль/л * 2,86±0,1 * 2,83±0,1 2,58±0,1 2,64+0,1 2,50+0,1 2,40±0,1

Антиокнслительная активность, % ** 34,97±1,1 37,22+2,9 * 35,48±1,8 37,41±2,б 38,03±1,9 41,20±0,6

Церулоплазмин * М.23 7 « ЗЛ,Ь0±1,1 27,16±0,7 ' " ,* 3?,4ЯА1,0 29,16+1,2 26,52±0,3

Обозначения: * - достоверность по сравнению с контрольной группой (* - Р<0,05; ** - Р<0,01). fPHi - достоверность по отношению к III группе (Р<0,01).

Одним из главных ферментных антиоксидантов сыворотки крови является церулоплазмин. В результате исследования уровня церулоплазмина было установлено достоверное увеличение (р<0,01) его содержания в группах больных сердечнососудистыми заболеваниями и сочетанной сердечно-сосудистой и профессиональной бронхо-легочной патологией. В группе сравнения концентрация церулоплазмина оказалась также более высокой, чем в контроле. Выявленные изменения в содержании церулоплазмина у обследованных шахтеров свидетельствуют о большом значении этого белка в защите организма от оксидантного повреждения, в результате развития, как профессиональных заболеваний органов дыхания, так и сердечно-сосудистой патологии.

Уровень свободнорадикальных процессов во многом определяет и активность воспаления. Оценку выраженности воспалительных процессов в группах обследованных лиц проводили на основании определения показателей белкового-гликопротеидного обмена. При анализе содержания белковых фракций во всех обследованных группах отмечалась диспротеинемия, включающая гипоальбуминемию и повышение содержания аг-, ß- и 7 - глобулинов, что является не только характерным биохимическим признаком воспалительной реакции, но и может свидетельствовать о нарушении транспорта липидов [В.Н. Титов, И.Н. Староверов, В.А. Амелюшкина, 2001; В.Н. Титов, 2003].

Исследование индивидуальных белков выявило достоверное повышение уровней С-реактивного белка, гаптоглобина и фибриногена во всех обследованных группах больных (I, П, III и IV группы) по сравнению с контрольной группой (рисунок 1).

ИНН

I II III IV Групп» Контроль ...... 1V ГруппаКонтроль

сравнения сравнения

НСРБ(мг/л) ЕЗГаптоглобин (г/л) Н Фибриноген (г/л)

Рис. 1. Уровни индивидуальных белков в обследованных группах.

При этом более высокие уровни С-РБ, гаптоглобина и фибриногена определялись в группе больных пылевым бронхитом и ССЗ. В группе сравнения статистически значимо (р<0,05) оказалось увеличение содержания С-РБ. Повышение уровня БОФ у шахтеров,

страдающих пылевыми заболеваниями органов дыхания и сердечно-сосудистой патологией (I, II группы), а также больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (IV группа) может свидетельствовать о значительной роли воспаления в развитии как профессиональных заболеваний органов дыхания, так и сердечно-сосудистой патологии. Более высокий уровень маркеров воспаления у больных пылевым бронхитом и сердечнососудистыми заболеваниями позволяет предполагать наличие более значительных нарушений в системе транспорта липидов в этой группе.

В развитии профессиональных заболеваний органов дыхания большое значение имеют протеолитические процессы, выполняющие ключевую роль в формировании и модификации биологических функций белков, а также их нарушении при, патологии. Дисбаланс в системе «протеиназы-ингибиторы» может приводить к развитию не только бронхо-легочных, но и сердечно-сосудистых заболеваний, что подтверждается выявлением более высокого уровня эластазы и низкого уровня альфа1-антитрипсина у больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями по сравнению с лицами, страдающими пылевым бронхитом без ССЗ (таблица 2).

Таблица 2.

Состояние протеиназно-ингибиторной системы у обследованных шахтеров.

\ Группа Биохимический показатель \ I (ПБи ССЗ) П (Аз1 и ССЗ) Ш (ПБ без ССЗ) IV (ССЗ без бронхо-легочных) Группа сравнения Контроль

Количество больных ■

100 73 61 48 48 40

Эластаза, Е/л * 103,1б±4,2 90,3б±3,5 * 97,4б±3,1 * 95,15±3,4 93,12±3,3 82,27±4,8

Альфа 1 -антитрипсин, г/л - " , ^ 2,57±П,1 3,20±0,2 ' г 2,94+0,1 3,15±0,2 * 3,68±0,1 3,38±0,1

Обозначения: * - достоверность по сравнению с контрольной группой (* - Р<0,05; ** - Р<0,01);

ЙИ - достоверность по отношению к группе сравнения (Р<0,01).

О влиянии избыточного количества протеолитических ферментов на развитие сердечно-сосудистых заболеваний свидетельствует также достоверное повышение активности эластазы у больных ССЗ без бронхо-легочной патологии.

Следует отметить, что в группе сравнения достоверно повышался уровень а1-антитрипсина на фоне увеличения активности эластазы. Это можно рассматривать как наличие напряжения компенсаторных возможностей организма, что является критериев.

воздействия вредных производственных факторов - промышленных аэрозолей [Л.П. Кузьмина, 2004], а также может свидетельствовать о риске развития сердечно-сосудистых заболеваний [A.M. Вихерт, 1988; Л.А. Белова, О.Г. Оглоблина, 1998; К.Н. Веремеенко, В.Е. Досенко, 2000; Т. Ooyama, Н. Sakamato, 1995].

Интенсификация свободнорадикальных и воспалительных процессов лежит в основе формирования нарушений липидного обмена. Анализ показателей липидного обмена выявил наиболее значительное достоверное (р<0,01) увеличение уровней общего ХС, ТГ, ХС-ЛПНП и ИА, а также снижение содержания ХС-ЛПВП у больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями (табл. 3). Выявленные изменения в состоянии обмена липидов - повышение содержания общего ХС, ТГ, ХС-ЛПНП и снижение уровня ХС-ЛПВП позволяют говорить о формировании атерогенной дислипопротеидемии при воздействии производственных факторов.

Таблица 3.

Показатели липидного обмена в обследованных группах.

\ Группа БиохимиХ ческий \ показатель \ I (ПБ и СО) II (Asi и ССЗ) Ш (ПБ без ССЗ) IV (ССЗ без бронхо-легочных) Группа сравнения Контроль

Количество больных

100 73 61 48 48 40

Общий ХС, ммоль/л 5,410,1 5,310,1 ** 4,9±0,1 . ** 5.4±0,1 4,7±0,2 4,3±0,1

ТГ, ммоль/л 1,55±0,1 * 1,32±0,1 * 1,32±0,1 1.53+0,2 1,08+0,1 0,93±0,1

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,25±0,1 1,31±0,1 1,28±0,1 1,4б±0,1 1,37±0,1 1,41±0,04

ХС-ЛПНП, ммоль/л о ** \5ШЛ t* >f л* 3,42+0.1 ** 3,01±0,1 f , .<,30*1,1 * 2,81±0,1 2,50±0,1

ИА fi '■ 3,7±0,2 3,5-^0,7 ** 3,1±0,2 * 3,0±0,2 2,6±0,2 2,2+0,2

Обозначения: * - достоверность различий с контрольной группой (* - Р<0,05;

** -Р<0,01);

ШШ - достоверность по сравнению с группой сравнения (Р<0,01).

Расчет индекса атерогенности также свидетельствует в пользу этого: во всех обследованных группах показатель был выше, чем в контрольной группе. Изменение индекса атерогенности и достоверно высокий уровень ХС-ЛПНП в группе сравнения могут свидетельствовать о раннем формировании атерогенных ДЛП, которые являются одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Изучение структуры фенотипов ДЛП у обследованных шахтеров показало, что чаще всего атерогенные ДЛП (На-, 116-, ГУ-типы ГЛП и гипоальфа-ЛП) выявлялись у больных, имеющих наиболее выраженные изменения в системах «ПОЛ-АОЗ» и «протеолиз-антипротеолиз», т.е. страдающих пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. У больных пылевым бронхитом без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии частота атерогенных ДЛП (Па-, ГУ-типы ГЛП и гипоальфа-ЛП) была достоверно выше, чем у лиц группы сравнения и контроля (рис.2). Полученные результаты согласуются с данными литературы, свидетельствующими об усугубляющей роли воспаления в инициации и прогрессировании атеросклеротического процесса.

Группа Контроль сравнения

□ IIa-ГЛП ЁШб-ГЛП ' SIV-ГЛП ■ rnuoL-ЛП О гиперЬ-ЛП

Рис. 2. Частота дислипидсмических фенотипов в обследованных группах (в %).

Высокая распространенность атерогенных фенотипов ДЛП (Па-, IV-типы ГЛП) в группе сравнения по сравнению с контролем позволяет предполагать возникновение предпосылок к атерогенезу уже на ранних этапах воздействия производственных факторов.

Для изучения частоты выявления фенотипов ДЛП в зависимости от длительности подземного стажа работы была проведена стандартизация обследованных по возрасту косвенным методом [A.M. Мерков, Л.Е. Поляков, 1974; О.Ю. Реброва, 2003]. Результаты распределения дислипидемических фенотипов у обследованных шахтеров в зависимости от длительности подземного стажа работы представлены на рисунке 3.

□ до 10 лет Ш10-14 лет И15-19 лет И >20 лет

Рис. 3. Распределение дислииидемических фенотипов (в%) у обследованных в зависимости от длительности подземного стажа работы.

С увеличением длительности подземного стажа работы свыше 10 лет наблюдалось повышение частоты развитая Иа- и ГУ-типов ГЛП в среднем в 1,9 и 2,5 раза соответственно. Фенотип Пб-ГЛП выявлялся при стаже работы в подземных условиях свыше 15 лет. Частота выявления фенотипов гипоальфа-ЛП и гиперальфа-ЛП снижалась при увеличении стажевой свыше 10 лет в среднем в 1,7 и 2,1 раза соответственно. Данные результаты позволяют предполагать, что увеличение подземного стажа работы (длительность воздействия производственных факторов) имеет значение для развития Па-, Нб-и IV-типовГЛП.

Фенотип гиперальфа-ЛП, по-видимому, формируется в связи с адаптационными реакциями организма на воздействие неблагоприятных факторов производственной среды. Известно, что липопротеидам высокой плотности принадлежит определенная роль, в защите от перекисного окисления липидов. Эти липопротеиды являются переносчиками особого фермента - параоксоназы; фермент способен инактивировать продукты перекисного окисления липидов [М. МаскпеБэ, 3. АггоИ, Р. Оитп^оп, 1991].

Изучение степени выраженности нарушений липидного обмена в различных, возрастных группах обследованных шахтеров в сравнении с данными популяционного исследования показало, что темп прироста средних значений триглицеридов и индекса атерогенности у шахтеров превышал таковой прирост в популяции во всех возрастных группах (рис. 4). Темп прироста содержания общего холестерина и ХС-ЛПНП у шахтеров в возрастной группе 50-59 лет оказался выше, чем в общей популяции. Уровень ХС-ЛПВП во всех возрастных группах : гнахтеров снижался по сравнению с популяцией.

----О --- популяция —♦— шахтеры

Рис. 4. Темп прироста средних значений показателей липидного обмена у шахтеров и мужчин разного возраста по результатам иопуляционного обследования.

Данные изменения темпа прироста показателей липидного обмена позволяют говорить о большей степени выраженности атеросклеротических изменений с увеличением возраста у шахтеров по сравнению с популяцией.

При оценке производственно-обусловленных изменений липидного обмена выявлены достоверно высокие (доверительный интервал 95%) относительные риски (КЮ и этиологические доли (ЕЙ) производственно-обусловленных атерогенных ДЛП у шахтеров.

страдающих сердечно-сосудистой, профессиональной бронхо-легочной и сочетанной патологией (рис. 5).

RR=l,4 Р>0,05

Рис. 5.1. Этиологическая доля производственно-обусловленных атерогенных ДЛП в группе сравнения.

RR=1,9

3,5>RR>1,1, Р<0,05

Рис. 5.2. Этиологическая доля производственно-обусловленных атерогенных ДЛП в группе больных пылевым бронхитом без сердечно-сосудистых заболеваний.

53,7%

RR=2,2

3,9>RR2l,2, Р<0,05

Рис. 5.3. Этиологическая доля производственно-обусловленных атерогенных ДЛП в группе больных сердечно-сосудистыми заболеваниями без профессиональной бронхо-легочной патологии.

RR=2,2

3,7>RR>1,3, Р<0,05

Рис. 5.4. Этиологическая доля производственно-обусловленных атерогенных ДЛП в группе больных антракосиликозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

RR=2,5

4,0>RR>1,6, Р<0,05

Рис. 5.5. Этнологическая доля производственно-обусловленных атерогенных ДДП в группе больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Рис. 5. Этиологическая доля производственно-обусловленных атерогенных дислипоиротеидемий в обследованных группах.

При этом нарушения липидного обмена у лиц, не страдающих бронхо-легочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, но подвергающихся воздействию производственных факторов (гоупнэ сравнения) носили производственно-обусловленный

характер с малой степенью обусловленности. Данные результаты свидетельствуют о значительной роли производственных факторов в развитии атерогенных ДЛП у шахтеров, имеющих сердечно-сосудистую, профессиональную бронхо-легочную и сочетанную патологию, т.е. можно говорить о наличии причинно-следственной связи.

Используя методологию системы SCORE определен суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров. У большинства обследованных выявлялись очень высокий (>10%) и высокий (5-9%) уровни риска развития фатальных ССЗ в ближайшие 10 лет (рис.6).

32,4%

О <1 % низкий 01 -2% умеренный В 3-4% средний

□ 5-9% высокий Ж >10% очень высокий %

Рис. 6. Структура обследованных лиц в зависимости от уровня суммарного фатального риска ССЗ.

Представляется интересным тот факт, что наибольший (очень высокий и высокий) риск развития фатальных ССЗ чаще встречался в группе больных пылевым бронхитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, которая характеризовалась наличием значительных нарушений в системах «ПОЛ-АОЗ», «протеолиз-антипротеолиз» и высоким уровнем БОФ (рис.7).

ПБ и ССЗ Asi и ССЗ ССЗ без ПБ без ССЗ Группа бронхо- сравнения

легочных

□ <1% низкий Е31 -2% умеренный ШЗ-4% средний £35-9% высокий Я>10% очень высокий

Рис. 7. Суммарный риск развития фатальных ССЗ в обследованных группах.

Оценка суммарного риска развития фатальных ССЗ у обследованных шахтеров в зависимости от длительности подземного стажа работы показала, что с увеличением подземного стажа работы свыше 10 лет резко возрастает частота выявления очень высокого и высокого риска и снижается частота выявления умеренного и низкого риска .развития фатальных ССЗ (рис. 8).

0% 20% 40% 60% 80% 100%

ш <1% низкий В1-2% умеренный В 3-4% средний

В 5-9% высокий ЕВ >10% очень высокий

Рис. 8. Суммарный риск развития фатальных ССЗ у обследованных лиц в зависимости от длительности подземного стажа работы.

В результате анализа установлена прямая зависимость между частотой выявления очень высокого (>10%) риска развития фатальных ССЗ и длительностью подземного стажа работы. Это позволяет рассматривать длительность воздействия производственных факторов как риск развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний.

На основании вышеизложенных результатов комплексного изучения состояния систем «ПОЛ-АОЗ», «протеиназы-ингибиторы», уровня БОФ, нарушений липидного обмена у шахтеров можно заключить, что воспаление, которое развивается в результате воздействия на организм неблагоприятных факторов производственной среды, является основой формирования не только бронхо-легочных заболеваний, но и сердечнососудистой патологии. При этом, чем выше активность свободнорадикальных и воспалительных процессов, тем более выражен дисбаланс в системах «ПОЛ-АОЗ», «протеолиз-антипротеолиз», приводящий к развитию нарушений в системе транспорта липидов, и выше риск развития фатальных ССЗ. Таким образом, метаболические нарушения, возникающие при комплексном воздействии неблагоприятных факторов производственной среды и трудового процесса, приводят к развитию атерогенных дислипопротеидемий, что способствует формированию сердечно-сосудистой патологии.

ВЫВОДЫ:

1. В основе метаболических нарушений, приводящих к развитию атерогенных дислипопротеидемий у шахтеров-угольщиков, лежат гиперактивация процессов свободнорадикального окисления и снижение антиоксидантной защиты, активация протеолиза с нарушением белкового-гликопротеидного обмена. Дисбаланс в системах «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», «протеиназы-ингибиторы» и высокий уровень белков острой фазы способствуют модификации, опсонизации липопротеидов, а также вызывают деструкцию белков, участвующих в транспорте липидов.

2. Значительные изменения липидного обмена, характеризующиеся достоверным повышением- содержания общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, индекса атерогенности, отмечались у шахтеров-угольщиков, имеющих бронхо-легочную, сердечно-сосудистую и сочетанную патологию; Выявленные нарушения в обмене лишдов свидетельствовали о формировании дислипопротеидемий разной степени атерогенности: у больных пылевым бронхитом и ССЗ - преимущественно На-, Г/-типы ГЛП и гипоальфа-ЛП; антракосиликозом и ССЗ - Па-тип ГЛП, гипоальфа- и гиперальфа-ЛП; пылевым бронхитом без ССЗ - ]У-тил ГЛП, гипоальфа ЛП; сердечно-сосудистыми заболеваниями без бронхо-легочной патологии - Па-, IV-типы ГЛП и гиперальфа-ЛП.

3. Установленные нарушения липидного обмена с формированием дислипопротеидемий разной степени атерогенности были наиболее выражены у шахтеров, страдающих сердечно-сосудистой патологией и профессиональными заболеваниями органов дыхания, и имеющих наибольший суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

4. Выявленное достоверное повышение уровней С-реактивного белка, аг антитрипсина, холестерина липопротеидов низкой плотности у шахтеров, не имеющих бронхо-легочной и сердечно-сосудистой патологии (группа сравнения), может являться фактором риска развития атерогенных дислипопротеидемий при воздействии вредных производственных факторов.

5. Установлена более высокая степень выраженности атеросклеротических изменений с увеличением возраста у шахтеров-угольщиков по сравнению с популяцией. Развитие нарушений липидного обмена, с преобладанием атерогенных фенотипов - На-, IV- типы ГЛП, и повышением суммарного риска развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний отмечалось с

увеличением подземного стажа работы свыше 10 лет. Выявление атерогенных дислипопротеидемий и высокого риска фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров-угольщиков является следствием воздействия производственных факторов. 6. Биохимические показатели нарушения деятельности систем «ПОЛ-АОЗ», «протеиназы-ингибиторы» и уровень БОФ являются критериями свободнорадикальных и воспалительно-деструктивных процессов, которые могут способствовать формированию не только бронхо-легочной патологии, но и являться показателями нарушения липидного обмена как фактора риска развития атеросклероза.

* * :Н

Автор выражает благодарность доктору медицинских наук Г.К. Радионовой за консультации по статистическим методам анализа полученных материалов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ушатикова О.Н., Горблянский Ю.Ю., Корганов Н.Я. Распространенность дислипопротеидемий среди шахтеров Восточного Донбасса // 5б-я Итоговая научная конференция студентов, молодых ученых и специалистов: Сб. тезисов.

- Ростов-на-Дону, 2002.-С. 127.

2. Ушатикова О.Н., Горблянский Ю.Ю., Пиктушанская И.Н., Корганов Н.Я. Особенности липидного обмена и распространенность дислипопротеидемий у шахтеров Ростовской области //Актуальные вопросы профпатологии: Сб. докл.

- Ростов-на-Дону, 2002. - С. 131 -136.

3. Ушатикова О.Н., Горблянский Ю.Ю., Пиктушанская И.Н., Корганов Н.Я. Дислипопротеидемии у шахтеров Ростовской области // Региональные проблемы гигиены окружающей среды и здоровья населения: научные труды Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. - Ростов-на-Дону, 2002. - вып. №7. - С. 301-302.

4. Ушатикова О.Н., Горблянский Ю.Ю., Корганов Н.Я., Качан Т.Д. Структура фенотипов дислипопротеидемий у шахтеров Ростовской области // Материалы I Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье»: Сб. тезисов. - М., 2002. - С. 265-266.

5. Ушатикова О.Н., Горблянский Ю.Ю., Пиктушанская И.Н., Корганов Н.Я. Особенности структуры липопротеидов и распространенность дислипопротеидемий у шахтеров Ростовской области И Медицина труда и промышленная экология. - М., 2003. - №1,- С. 37-40.

6. Ушатикова О.Н., Горячева Ю.В., Кузовлева Е.Г., Горблянский Ю.Ю., Яковлева Е.П. Изменения липидного обмена и антиоксидантной защиты при невротических расстройствах у шахтеров Восточного Донбасса И Материалы II Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье»: Сб. тезисов. - М., 2003. -С.104-105.

7. Ушатикова О.Н., Горблянский Ю.Ю., Пиктушанская И.Н. Механизмы формирования дислипидемий у работников угольной промышленности // IV научная сессия Ростовского государственного медицинского университета: Сб. тезисов. - Ростов-на-Дону, 2004. - С. 155-156.

8. Ушатикова О.Н., Горблянский Ю.Ю., Пиктушанскай И.Н. Изменение процессов липопероксидации, антиоксидантной защиты и показателей липидного обмена у шахтеров Восточного Донбасса // Медико-экологические проблемы здоровья работающих: Сб. тезисов. - Ростов-на-Дону, 2003. - С.122-124.

9. Аденинская Е.Е., Ковалева Ю.Л., Василенко A.A., Ушатикова О.Н. Клиника, диагностика, особенности течения профессиональной нейросенсорной тугоухости у летчиков // Медико-экологические проблемы здоровья работающих: Сб. тезисов. - Ростов-на-Дону, 2003. - С.135-137.

10. Горблянский Ю.Ю., Пиктушанская И.Н., Качан Т.Д., Корганов Н.Я., Холопкина H.A., Ушатикова О.Н., Шабловская Л.М. Организация и проведение предварительных и периодических медицинских осмотров работников. Учебно-методическое пособие для врачей. - Ростов-на-Дону, 2004. - 110 С.

Сдано в набор 20.12.04 г. Подписано в печать 29.12.04 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman Суг. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. пл. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 2253. Отпечатано в типографии ЗАО «Сервис-связь» п. Каменоломни, пер. Советский, 12. Тел. (86360) 2-24-06, 2-30-11.

РЫБ Русский фонд

2006-4 4183

Проблема сердечно-сосудистых заболеваний является одной из важных в медицинской науке и практическом здравоохранении. Она переросла узкомедицинские рамки и стала государственной, что объясняется высокими показателями заболеваемости и смертности населения от этих болезней, большими трудовыми потерями в результате временной нетрудоспособности и ранней инвалидизации [183, 184].

К концу XX столетия сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти населения большинства развитых стран Европы, составляя до 40% всех случаев смерти в этом регионе [151, 206,451].

В структуре причин общей смертности населения России за последние 30 лет, доля болезней системы кровообращения составила около 56% и основными заболеваниями, формирующими высокую смертность, являлись ишемическая болезнь сердца (46,9%) и цереброваскулярные заболевания (37,6%) [191].

На развитие и прогрессирование указанных заболеваний наряду с генетическими, соматическими, поведенческими, социально-экономическими, экологическими и другими факторами риска, существенно влияют неблагоприятные производственно-профессиональные факторы (физические - вибрация, шум, нарушение температурного режима, эргономические - гиподинамия и монотонный труд, физическое перенапряжение, химические, биологические, стрессовые и т.д.) [78].

Особенностями труда горнорабочих в современных глубоких угольных шахтах Донбасса являются значительная физическая и психоэмоциональная нагрузка в условиях высокой температуры, относительной влажности, а также повышенная запыленность воздуха, шум, вибрация, перепады барометрического давления. Этот комплекс производственных факторов оказывает существенное влияние на распространенность ишемической болезни сердца у горнорабочих [20, 96].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о значительной распространенности среди горнорабочих ИБС и артериальной гипертензии, увеличении в последние десятилетия частоты развития острых осложнений в виде различных жизнеопасных нарушений ритма и проводимости сердца, инфаркта миокарда, мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти. При этом свыше 44% случаев внезапной сердечной смерти зарегистрировано на рабочих местах [60, 73, 94, 96, 107, 108, 141, 163, 164, 165, 181]. Л.Т. Малая, В.В. Черкесов и соавторы (1989) выявили, что внезапная смерть от ИБС у горнорабочих может быть связана с развитием острого инфаркта миокарда, обусловленного тяжелым стенозирующим атеросклеротическим поражением коронарных артерий, осложненным в отдельных случаях их тромбозом [141].

По данным А.Л. Синица, у подземных рабочих частота ИБС (в среднем 9%) находится в прямой зависимости не только от традиционных факторов риска (возраст, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, курение), но и от влияния производственной среды [218].

Распространенность ИБС среди горнорабочих угольных шахт выше, чем среди неорганизованной популяции населения крупных городов и других групп промышленных рабочих. Наиболее велики эти различия в возрастных группах 20-29 и 30-39 лет, с возрастом они уменьшаются и постепенно нивелируются [95, 281]. Вместе с тем установлено, что в каждой возрастной группе распространенность ИБС значительно зависит от производственного стажа, особенно в старших возрастных группах [96].

В то же время эпидемиологические сведения касаются, как правило, одного фактора и не позволяют однозначно ответить на вопрос о существовании причинно-следственной связи между хроническим действием на организм профессиональных факторов и развитием ИБС.

Современная концепция этиопатогенеза ИБС включает в себя общие положения о мультифакториальности и полигенности этой патологии, а также о сложном характере взаимодействия генетических факторов с факторами среды в процессе развития заболевания [78].

Известно, что основным патогенетическим механизмом, приводящим к развитию ИБС (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз) и других заболеваний сердечнососудистой системы является атеросклероз, в патогенезе которого принимают участие наследственность, нарушения липидного обмена, состояние сосудистой стенки, нарушение рецепторного аппарата [132, 186, 187].

Разработка концепции факторов риска развития атеросклероза стала одним из очень важных достижений медицины во второй половине XX века. Эта концепция позволяет предсказать вероятность заболевания или смерти среди популяций -популяционный риск, а также для отдельного пациента - индивидуальный риск. Главную роль в создании этой концепции сыграло Фремингемское исследование, которое позволило установить, что одним из главных факторов риска развития атеросклероза является дислипопротеидемия [37, 157, 182, 223, 239, 286, 314].

Липопротеидный комплекс - гомеостатическая система с элементами саморегуляции и соподчинения нейрогуморальной регуляции. По сути, он является одной из важнейших ключевых систем регуляции гомеостаза всего организма [92, 93].

Изучению липопротеидного комплекса в норме и при сердечно-сосудистых заболеваниях, в связи с наличием таких факторов риска, как курение, ожирение, эссенциальная гипертония, сахарный диабет и т.д., посвящено значительное число работ. В то же время остается малоизученной роль факторов профессионально-производственного характера как возможных факторов риска развития ДЛП. В связи с эти существующая теория общепопуляционных факторов риска позволяет объяснить не более половины всех случаев ИБС среди населения.

В 70-е годы усилиями преимущественно отечественных исследователей была сформирована свободнорадикальная теория развития атеросклероза, основные положения которой включают активацию процессов перекисного окисления липидов, повышение уровня липопротеидов низкой плотности, модификацию ЛПНП вторичным продуктом ПОЛ - малоновым диальдегидом, с их последующим накоплением в стенке сосудов [246].

В последние годы была сформулирована концепция, обосновывающая существование свободнорадикального звена в патогенезе атеросклероза, а также участие локального и системного воспаления в инициации и прогрессировании этого процесса [63, 71, 85, 86, 126, 128, 160, 174, 233, 237, 238, 242, 243, 275, 413, 438, 439, 440, 444].

Воспалительные процессы играют существенную роль в механизме формирования как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждения стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Согласно воспалительной теории атеросклероза, выдвинутой еще в середине XIX века, воспаление является одним из «краеугольных камней» атерогенеза и важнейшим «пусковым механизмом» острых сердечно-сосудистых осложнений [86, 238, 448,449].

Несмотря на многочисленные исследования состояния сердечно-сосудистой системы у подземных горнорабочих, особенности формирования метаболических нарушений, приводящих к развитию атеросклероза, а также доля влияния производственных факторов в их возникновении у шахтеров с сочетанной сердечнососудистой и профессиональной бронхо-легочной патологией изучены недостаточно. Это определило необходимость изучения состояния систем «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», «протеолиз - антипротеолиз», белкового-гликопротеидного и липидного обменов у шахтеров для выявления механизмов метаболических сдвигов, способствующих формированию атерогенных дислипопротеидемий, как одного из основных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний.

Целью настоящей работы явилось изучение молекулярных механизмов формирования атерогенных дислипопротеидемий для обоснования биохимических критериев риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров.

Задачи исследования:

1. Оценить роль нарушений в системе «перекисное окисление липидов -антиоксидантная защита» в развитии атерогенных дислипопротеидемий у шахтеров с сердечно-сосудистой, профессиональной бронхо-легочной и сочетанной патологией в сравнении с популяционным и производственным контролем.

2. Изучить состояние системы «протеолиз - антипротеолиз» и показателей белкового-гликопротеидного обмена для оценки выраженности воспалительно-деструктивных процессов в организме обследованных лиц в сравнении с популяционным и производственным контролем.

3. Изучить состояние липидного обмена у обследованных шахтеров с оценкой этиологической доли производственно-обусловленных дислипидемий.

4. Определить индивидуальный суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у обследованных шахтеров.

5. Обосновать комплекс информативных биохимических показателей, отражающих нарушение метаболических процессов, характеризующих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное исследование показателей активности свободнорадикальных процессов, состояния белкового-гликопротеидного, липидного обменов у шахтеров, имеющих заболевания сердечнососудистой системы и профессиональную патологию органов дыхания. Определена значимость систем «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», «протеиназы-ингибиторы» и уровня белков острой фазы в формировании нарушений обмена липидов и развитии атерогенных дислипопротеидемий. Установлено, что дисбаланс в системе «ai-антитрипсин - церулоплазмин» способствует более значительному нарушению биологического равновесия в системе «протеиназы-ингибиторы», что в свою очередь вызывает деструкцию белков, участвующих в транспорте липидов. Изучены структура и частота развития дислипопротеидемий; показано соотношение этиологических факторов и роль производственного фактора в развитии атерогенных дислипопротеидемий. Впервые определен индивидуальный суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров по системе SCORE (European Guidelines on CVD Prevention, 2003).

В результате исследования выявлено, что биохимические показатели систем «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», «протеолиз-антипротеолиз» являются критериями свободнорадикальных и воспалительно-деструктивных процессов, активация которых может играть патогенетическую роль в развитии у шахтеров не только профессиональной бронхо-легочной патологии, но и атеросклеротических процессов.

Практическая значимость работы. Полученные результаты исследования по изучению молекулярных особенностей формирования метаболических нарушений могут служить критериями оценки риска развития дислипопротеидемий и являться основой для разработки лечебно-профилактических мероприятий. На основании результатов изучения уровней свободнорадикальных и воспалительно-деструктивных процессов, нарушений липидного обмена разработан и внедрен в клиническую практику Центра восстановительной медицины и реабилитации комплекс наиболее информативных биохимических показателей, характеризующих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у шахтеров. При проведении экспертизы профпригодности шахтеров рекомендовано использовать определение суммарного риска развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний по системе SCORE (European Guidelines on CVD Prevention, 2003). Результаты проведенных исследований используются при подготовке проекта методических рекомендаций совместно с ГУ НИИ медицины труда РАМН.

Выводы:

1. В основе метаболических нарушений, приводящих к развитию атерогенных дислипопротеидемий у шахтеров-угольщиков, лежат гиперактивация процессов свободнорадикального окисления и снижение антиоксидантной защиты, активация протеолиза с нарушением белкового-гликопротеидного обмена. Дисбаланс в системах «перекисное окисление липидов -антиоксидантная защита», «протеиназы-ингибиторы» и высокий уровень белков острой фазы способствуют модификации, опсонизации липопротеидов, а также вызывают деструкцию белков, участвующих в транспорте липидов.

2. Значительные изменения липидного обмена, характеризующиеся достоверным повышением содержания общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, индекса атерогенности, отмечались у шахтеров-угольщиков, имеющих сердечно-сосудистую, профессиональную бронхо-легочную и сочетанную патологию. Выявленные нарушения в обмене липидов свидетельствовали о формировании дислипопротеидемий разной степени атерогенности: у больных пылевым бронхитом и ССЗ - преимущественно На-, 1У-типы ГЛП и гипоальфа-ЛП; антракосиликозом и ССЗ - Па-тип ГЛП, гипоальфа- и гиперальфа-ЛП; пылевым бронхитом без ССЗ - 1У-тип ГЛП, гипоальфа ЛП; сердечнососудистыми заболеваниями без бронхо-легочной патологии - Па-, 1У-типы ГЛП и гиперальфа-ЛП.

3. Установленные нарушения липидного обмена, с формированием дислипопротеидемий разной степени атерогенности, были наиболее выражены у шахтеров, страдающих сердечно-сосудистой патологией и профессиональными заболеваниями органов дыхания, и имеющих наибольший суммарный риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

4. Выявленное достоверное повышение уровней С-реактивного белка, аг антитрипсина, холестерина липопротеидов низкой плотности у шахтеров, не имеющих бронхо-легочной и сердечно-сосудистой патологии (группа сравнения), может являться фактором риска развития атерогенных дислипопротеидемий при воздействии вредных производственных факторов.

5. Установлена более высокая степень выраженности атеросклеротических изменений с увеличением возраста у шахтеров-угольщиков по сравнению с популяцией. Развитие нарушений липидного обмена, с преобладанием атерогенных фенотипов - Па-, IV- типы ГЛП, и повышением суммарного риска развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний отмечалось с увеличением подземного стажа работы свыше 10 лет. Выявление атерогенных дислипопротеидемий и высокого риска фатальных сердечнососудистых заболеваний у шахтеров-угольщиков является следствием воздействия производственных факторов.

6. Биохимические показатели нарушения деятельности систем «ПОЛ-АОЗ», «протеиназы-ингибиторы» и уровень белков острой фазы являются критериями свободнорадикальных и воспалительно-деструктивных процессов, которые могут способствовать формированию не только бронхо-легочной патологии, но и являться показателями нарушения липидного обмена как фактора риска развития атеросклероза.