Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:ОЦЕНКА СИСТЕМЫ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.09
Автореферат диссертации по медицине на тему ОЦЕНКА СИСТЕМЫ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
804618485
На правах рукописи
ТИХОНИНА Елена Александровна
ОЦЕНКА СИСТЕМЫ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 Р ДЕН 2010
Челябинск-2010
004618485
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», на кафедре клинической лабораторной и микробиологической диагностики
Научный руководитель
Доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты
Доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор
Базарный Владимир Викторович
Лклеев Александр Васильевич Смолягин Александр Иванович
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится «21» декабря 2010 года в часов на
заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Автореферат разослан «20» ноября 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Телешева Л.Ф.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по данным популяционных исследований неуклонно растет (Lloyd-Jones D. et al., 2009; Rosamond W. et al., 2008). ССЗ по-прежнему лидируют среди причин смертности людей во всем мире, и такая тенденция по прогнозам исследователей будет сохраняться ближайшие 15 лет. Это делает актуальным поиск принципиально новых подходов к профилактике, диагностике и лечению ССЗ.
Решение данной проблемы невозможно без глубокого понимания механизмов патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС). Известно, что в ее основе лежат развитие атеросклероза и нарушения коронарного кровотока (Гуревич B.C., 2006; Нал S. et al., 2009; Stary H. et al., 1995). Вместе с тем, в последние годы убедительно доказана важная роль в формировании и прогрессировании ИБС иммунокомпетентных клеток и продуцируемых ими цитокинов (Danesh J., 2008; Hazen S.et al., 2005; Koenig W.et al., 2008). В частности, активация нейтрофилов способствует развитию атеросклеротического повреждения сосудистой стенки (Slijkhuis W. et.al., 2009; Stephen G. et.al., 2006), патогенетически связанного с развитием острого коронарного синдрома (ОКС). Эти данные существенно расширили имеющиеся на рубеже XX века представления о роли гиперхолестеринсмии и гипертензии в патогенезе ИБС.
Учитывая важную роль иммунного воспаления в формировании нестабильности атеросклеротической бляшки и прогрессировании ИБС, внимание исследователей привлечено к изучению иммунологических маркеров воспаления: С-реактивного белка, лиганда CD 40, интерлейкинов, металлопротеиназ и других (Красносельский МЛ. и др., 2007: Агтоуо-Espliguero R. et al., 2004; Welsh P. et. al., 2008). К их числу следует отнести и нейтрофилы, а также продуцируемые ими энзимы и медиаторы. В частности, показана активация нейтрофилов при «нестабильности» атеросклеротической бляшки и ОКС (Taylor D. et.al., 2008; Wang L. et. al., 2009; Zohlnhofer D. et. al.,
2006). На этом основании ключевой фермент нейтрофильных гранулоцитов -миелопероксидаза (МПО) также заслуживает внимания как маркер сердечнососудистой патологии, уровень которого коррелирует с повышенным содержанием холестерина и наличием стенозов в коронарных артериях (Рулева Н.Ю. и др. 2007; Malle Е. et.al., 2ООО). Однако, накапливающиеся в литературе данные о диагностической эффективности определения МПО в клинической практике немногочисленны, а подчас и противоречивы (Brennan M., et. al., 2003; Hazen S. et. al., 2005; Meuwese M. et. al., 2007; Schindhelm R. et. al., 2009; Zohlnhofer D. et al., 2006). Кроме того, не решены некоторые методические вопросы оптимизации определения МПО, значение данного показателя в мониторировании пациентов в процессе лечения ИБС.
Таким образом, недостаток клинико-экспериментальных данных, их систематизации и осмысления ограничивает возможности разработки новых иммуноориентированных технологий профилактики, диагностики и лечения ИБС. Перспективным направлением в этой области нам представляется изучение возможностей использования тестов, характеризующих наиболее реактивное звено иммунной системы - нейтрофилов, в лабораторном иммунологическом мониторинге при ИБС.
Цель исследования. Оценить клинико-диагностическое значение показателей морфо-функционального состояния нейтрофилов при ишемической болезни сердца.
Задачи исследования:
1. Оценить морфо-функциональное состояние нейтрофилов при различных формах ишемической болезни сердца: остром инфаркте миокарда и стабильной стенокардии II-III функционального класса.
2. Оптимизировать алгоритм лабораторной иммунодиагностики острого инфаркта миокарда.
3. Определить значение состояния нейтрофильных гранулоцитов в ранней диагностике осложнений хирургического лечения ишемической болезни сердца.
Научная новизна. В работе дана клинико-иммунологическая характеристика нейтрофилов, проведен комплексный анализ лабораторных параметров системы нейтрофильных гранулоцитов, определены референтные значения показателей морфо-функциональной активности нейтрофилов у жителей г. Екатеринбурга, а также при различных формах ИБС, и в процессе ее хирургического лечения.
Теоретическая и практическая значимость. Теоретическое значение работы состоит в расширении представлений о морфо-фуикциональных свойствах нейтрофильных гранулоцитов при остром инфаркте миокарда и стабильной стенокардии II-III ФК, а также при осложнениях хирургического лечения ИБС.
На основании полученных данных предложен алгоритм иммунологического мониторинга пациентов с ИБС, в том числе - при осложнениях хирургического лечения.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры клинической лабораторной и микробиологической диагностики ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава».
Иммунологический мониторинг пациентов с ИБС внедрен в практику отделения клинико-диагностической лаборатории ГУЗ «Свердловская областная клиническая больница № 1» г. Екатеринбурга.
Методики определения показателей морфо-функциональной активности нейтрофилов у кардиологических больных используются в отделе общей
патологии ЦНИЛ ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава».
Положения, выносимые на защиту:
1. Ишемическая болезнь сердца сопровождается изменениями морфо-функциональных характеристик нейтрофильных гранулоцитов, зависящих от клинических особенностей заболевания.
2. Определение морфо-функциональных характеристик нейтрофильных гранулоцитов является новым методом лабораторного иммунологического мониторинга пациентов при хирургическом лечении ишемической болезни сердца.
Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2009), на иммунологических чтениях, семинаре-тренинге «Проточная цитометрия в клинической лабораторной диагностике» (Челябинск, 2008, 2009), на научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 2009), на международной школе - тренинге «Проточная цитометрия в клинической лабораторной диагностике» (Челябинск, 2010), на конференциях ЦНИЛ ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава» (Екатеринбург, 2009,2010).
Публикации. По теме диссертации 9 работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы
включает 121 отечественный и 112 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 13 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика материала. Работа основана на анализе клинико-лабораторных и иммунологических данных 103 здоровых лиц без патологии сердечно-сосудистой системы, и 165 пациентов с различными формами ишемической болезни сердца, поступивших в областной центр «Сердце и сосуды» (руководитель центра д.м.н., профессор Идов Э.М.), кардиологическое отделение №1 (неотложной кардиологии) и кардиохирургическое отделение №2 ГУЗ «Свердловская областная клиническая больница № 1» г. Екатеринбурга (главный врач д.м.н., профессор Бадаев Ф.И.) за период 2005 -2009 г.г..
Исследование ретроспективное по типу «случай-контроль». Все пациенты были разделены на группы в соответствии с установленным диагнозом.
В первую группу вошли 123 пациента с диагнозом ИБС: стабильная стенокардия II-1I1 функциональный класс, которым была выполнена операция маммарокоронарного и аортокоронарного шунтирования, 103 пациентам в условиях искусственного кровообращения, а 20 пациентам в условиях работающего сердца. У 79% пациентов проведено традиционное аортокоронарное шунтирование (АКШ), а у 21% пациентов - расширенное, альтернативное.
Внутри группы I пациенты были подразделены на три подгруппы по течению послеоперационного периода: подгруппа Ii включала 104 (84,7%) пациента, послеоперационный период которых протекал без осложнений. Подгруппа 12 была представлена 7 (5,6%) мужчинами с послеоперационными осложнениями ишемического генеза (приступы стенокардии, нарушения ритма). Подгруппа 13 состояла из 12 (9,7%) пациентов с воспалительными
осложнениями послеоперационного периода (нагноение швов). Летальных исходов в послеоперационном периоде не наблюдалось.
Во вторую группу вошли 22 пациента с ИБС: стабильная стенокардия II-III функциональный класс, вне приступа. Диагноз верифицировали с использованием стандартного комплекса клинико-инструментальных и лабораторных исследований. Выраженность стенокардии определялась по классификации CCS, определение сердечной недостаточности по стадиям осуществлялось согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA, 1964).
Третью группу составили 20 пациентов с ИБС: острый инфаркт миокарда (ОИМ), диагноз был установлен согласно стандартным критериям (клинические симптомы, электрокардиографическое исследование, лабораторные маркеры) согласно классификации ВОЗ (1989). До начала медикаментозной терапии диагноз был подтвержден ангиографией.
Четвертая группа (контрольная) - 64 мужчины и 39 женщин. Для отбора в данную группу использовались критерии исключения, предложенные Комитетом по референтным величинам Скандинавского Общества клинической химии и физиологии. На основании комплексного обследования эти лица были признаны практически здоровыми, без патологии сердечнососудистой системы. В группе контроля однократно выполнялись те же иммунологические исследования крови, что и у пациентов исследуемых групп.
Пациенты всех групп были сравнимы по возрасту, полу, росту, массе тела и проведенным диагностическим исследованиям (с оценкой одинаковых функциональных показателей).
Лабораторные исследования. Комплекс лабораторных тестов включал общеклинический анализ крови (Cell Dyne 3500), прежде всего - для подсчета абсолютного количества нейтрофилов. Для морфологического исследования форменных элементов крови и подсчета лейкоцитограммы готовили мазки из периферической крови, фиксировали и окрашивали азур-эозиновой смесью по
Романовскому-Гимзе, используя стандартную методику (Меньшиков В.В., 1999).
Оценка системы нейтрофильных гранулоцитов включала показатели «ранней» кислородзависимой активации - миелопероксидазу и «поздней» кислороднезависимой активации - лизосомальные катионные белки цитохимическими методами.
Активность МПО определяли по методу Грэхема-Кнолля, основанном на том, что в присутствии пероксидазы бензидин окисляется перекисью водорода в коричневый оксибензидин, с использованием набора реагентов ДИАХИМ-ЦИТОСТЕЙН-МПО («Абрис-плюс», Россия).
Лизосомально-катионный тест (ЛКТ) позволяет оценить уровень неферментных катионных белков (лизоцим, лактоферрин и другие), локализованных в лизосомах нейтрофилов, которые выявляли цитохимическим методом, с окрашиванием мазков крови бромфеноловым синим по В.Е. Пигаревскому (1987).
Результат цитохимических реакции выражали в виде среднего цитохимического коэффициента (СЦК) по L. Kaplow (1955).
Поскольку цитохимические реакции позволяют получить полуколичественный результат, для определения содержания цитоплазматической МПО был использован метод проточной цитометрии. Для этого клетки периферической крови подвергались процедуре пермобилизации с использованием набора IntroPrep (Beckman Coulter, США), затем окрашивались четырехцветной комбинацией моноклональных антител к MPO/CD79a/CD3/CD45 коньюгированных с флуоресцентными красителями FITC/PE/ECD/PC5 соответственно (Beckman Coulter, США). Окрашенные образцы анализировали на проточном цитометре FC 500 (Beckman Coulter, США) с помощью мультипараметрического анализа (рисунок 1). Эритроциты удаляли из исследуемых образцов за счет прямого лизиса с использованием реагента Versalyse (Beckman Coulter, США). Популяцию нейтрофилов выделяли
при помощи гетерогенного гейтирования (область событий, имеющих низкую флуоресценцию СЭ45-РС5 и высокий уровень сигнала светорассеяния под углом 90° (88).
Интенсивность флюоресценции от каждой конкретной клетки, выражали средней интенсивностью флюоресценции популяции клеток (МР1), что служит количественным критерием, характеризующим экспрессию антигенов (плотность рецепторов) на клетке или внутри нее.
itfh
ЗН1
4.2%
о и
102-
10Р-
Н2 95.8
НЗ
0.0%
Н4
0.0%
.......fo '
cytMPO-FITC
103
Рис. 1. Двухпараметрическая гистограмма распределения нейтрофилов периферической крови, содержащих внутриклеточную миелопероксидазу, полученная в результате многоцветного анализа с использованием комбинации моноклональных антител MPO/CD79a/CD3/CD45. Анализ проводился с использованием гейтирования по CD45.
Для оценки активности воспалительного ответа определяли концентрацию острофазовых белков - С-реактивного белка количественным иммунотурбодиметрическим методом с использованием наборов фирмы Hoffman la Roche (Швейцария) на биохимическом анализаторе Olympus 640 (Япония) и фибриногена хронометрически по методу Clauss с использованием наборов фирмы Технология стандарт (Россия).
Верификация диагноза острого инфаркта миокарда требовала определения рутинных и современных маркеров повреждения миокарда. Активность
изофермента креатинфосфокилазы MB [КФК-МВ; КФ 2.7.3.2] лактатдегидрогеназы [ЛДГ; КФ 1.1.1.27] в сыворотке крови исследовали кинетическими методами, основанными на рекомендациях Международной федерации по клинической химии (IFCC), на биохимическом анализаторе Olympus 640 (Япония). Уровень тропонина оценивали иммунохроматографически (Hoffman la Roche, Швейцария) с использованием экспресс-анализатора Cardic Reader. Протокол обследования пациентов включал и определение концентрации холестерина ферментативным методом без осаждения на биохимическом анализаторе Olympus 640 (Япония). Кроме того, в крови исследовали содержание аминотерминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида - NT-proBNP (Elecsys, Hoffman la Roche, Швейцария) и оксид азота (NOx) с помощью реакции Грисса.
Статистический анализ. Математическая обработка полученных результатов проводилась при помощи персонального компьютера IBM PC под управлением операционной системы Microsoft Windows ХР. Для ввода первичных данных использовался табличный процессор Microsoft Excel 2000, а для обработки - статистический программный пакет NCSS&PASS 2001.
Поскольку гипотеза о том, что выборка извлечена из нормально распределенной совокупности, проверенная с помощью критериев Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова, была подтверждена для всех исследуемых параметров, математический анализ проводили с использованием параметрических критериев статистики.
Диагностические характеристики лабораторного теста (диагностическая чувствительность и диагностическая специфичность) определяли на основе общепринятого подхода (Меньшиков В.В., 1999).
Результаты собственных исследований и их обсуждение. Активность МПО в цитохимическом тесте у здоровых лиц составила 1,94 усл. ед., а уровень лизосомальных катионных белков (ЛКБ) - 1,61 усл. ед. При этом для изучаемых показателей не было выявлено половых различий, а уровень МПО
достоверно увеличивался от зимы к осени, самое высокое значение наблюдалось в осенний период (р<0,05).
При стабильной стенокардии количественные показатели системы нейтрофильных гранулоцитов не менялись (рисунок 2). При ОИМ отмечался нейтрофильный лейкоцитоз.
В Лейкоциты □ Нейтрофилы
ФК
Рис. 2. Сравнительная оценка показателей клеточного состава крови у пациентов с ишемической болезнью сердца Примечание: * р<0,05 по сравнению с группой контроля.
Цитохимические показатели функционально-метаболического статуса нейтрофилов изменялись в зависимости от клинической формы ИБС. Так, при стабильной стенокардии (группа II) повышался СЦК МПО на 12 % (р<0,05) (рисунок 3) по сравнению с группой контроля, а при ОИМ данный показатель не изменялся. У пациентов, как со стабильной стенокардией, так и с ОИМ отсутствовало изменение уровня ЛКБ в нейтрофилах. Поскольку заметное изменение при ИБС выявлено только в отношении МПО при стабильной стенокардии, то нами были определены диагностические характеристики данного теста. При значении СЦК МПО более 1,63 усл. ед. можно судить о стабильной стенокардии (чувствительность теста - 78 %, диагностическая специфичность - 65%, диагностическая эффективность - 72%).
Отсутствие выраженных изменений уровня цитоплазматической МПО при ОИМ, мы связываем с тем обстоятельством, что при ОИМ вследствие повышенной активационной дегрануляции содержимое гранул нейтрофилов частично выходит в плазму и показатель цитоплазматической МПО достоверно не отличается от группы контроля, и даже имеет тенденцию к снижению в сравнении со стабильной стенокардией. Полученные нами данные лишь на первый взгляд отличаются от представленных в литературе, поскольку мы определяли цитоплазматическое, а не сывороточное содержание МПО (Meuwese М. et. al., 2007; Schindhelm R. et.al., 2009; Zhang R. et. a!., 2001).
Рис. 3. Функционально-метоболическая активность нейтрофилов у пациентов с ишемической болезнью сердца Примечание: * р<0,05 по сравнению с группой контроля.
Поскольку диагноз ИБС устанавливался на основании стандартных критериев, включающих определение биохимических маркеров повреждения миокарда, то нами был проведен корреляционный анализ кардиомаркеров и цитохимических характеристик нейтрофилов (таблица 1).
Таблица 1
Сравнительная оценка парной корреляции признаков у исследуемых пациентов
Параметры Коэффициент корреляции
Группа II (ИБС:Ст. II-III ФК) п= 22 Группа III (ОИМ) п=20
ЛКБ МПО ЛКБ МПО
ДЦГ 0,72 р<0,05 0,46 р>0,05 0,21 р>0,05 0,29 р>0,05
КФК 0,44 р>0,05 0,73 р<0,05 0,03 р>0,05 0,42 Р >0,05
Холестерин 0,68 р>0,05 0,51 р>0,05 0,88 р<0,05 0,92 р<0,01
Тропонин 0,56 р>0,05 0,47 р>0,05 0,88 р<0,05 0,81 р<0,05
При стабильной стенокардии была установлена прямая связь сильной степени между миелопероксидазой и креатинфосфокиназой (г=0,73; р<0,05).
У больных с ОИМ характер корреляционных связей менялся. По степени выраженности прямой корреляции выделялись пары признаков миелопероксидаза-холестерин (г=0,92; р<0,01) и лизосомальные катионные белки-холестерин (г=0,88; р<0,05). В группе III также выявлена сильной степени прямая корреляция изучаемых показателей с концентрацией тропонина и холестерина.
Поскольку цитохимическое выявление МПО является простым и экономичным, но полуколичественным методом, не позволившим выявить заметное изменение активности фермента при ОИМ, мы провели оценку возможности иммунофенотипирования для выявления МПО при ИБС. Так, при цитометрической оценке внутриклеточной МПО показатели процента клеток, содержащих МПО в группах со стабильной стенокардией и ОИМ достоверно снижались по сравнению с контролем на 9% и на 22% (р<0,05) соответственно
(рисунок 4). Уменьшающийся показатель средней интенсивности флуоресценции (МР"1) данного маркера также свидетельствует о снижении содержания МПО внутри клеток и достоверно отличается от группы контроля на 92% и 81% (р<0,05) соответственно.
Снижение уровня цитоплазматической МПО одновременно с повышением содержания в крови уровня рго-ВЫР и оксида азота косвенно указывают на наличие взаимосвязи между состоянием системы нейтрофильных гранулоцитов и механизмов регуляции функции миокарда и сосудистой стенки.
8
120 100 80 60 40 20 0
В Группа IV, п=103 □ Группа И, п=22 □ Группа Ш, п=20
Рис. 4. Активность внутриклеточной миелопероксидазы с использованием метода проточной цитометрии в исследуемых группах
Примечание. * - р <0,05 в сравнении с контрольной группой. МР1 - средняя интенсивность флуоресценции, МПО цитометричеки, % клеток позитивных на внутриклеточную миелопероксидазу среди всех нейтрофилов
Таким образом, при развитии ишемического повреждения миокарда изменяются показатели функционально-метаболической активности нейтрофилов, причем выраженность этих сдвигов зависит от характера повреждения миокарда при ИБС. Нейтрофильный лейкоцитоз у пациентов с ОИМ сопровождается выраженными изменениями функционально-
метаболической активности нейтрофилов, определяемыми цитометрически, и коррелирующими с уровнем активности сывороточных маркеров кардиодеструкции.
Широкое внедрение интервенционных технологий в лечение ИБС привело к необходимости разработки алгоритма лабораторного мониторинга пациентов, что сделало актуальной задачу оценки изменений содержания МПО и ЛКБ у пациентов с данной патологией при АКШ.
В подгруппе пациентов с благоприятным исходом оперативного лечения отмечено достоверное увеличение числа лейкоцитов на 22% (р<0,05), главным образом за счет увеличения нейтрофилов на 65% относительно исходного уровня. В подгруппе пациентов с послеоперационными осложнениями воспалительного характера достоверное увеличение лейкоцитов составило 28% также, в основном, вследствие прироста нейтрофилов на 51% (р<0,05) по сравнению с дооперационным уровнем. Достоверное увеличение на 21% от общего количества лейкоцитов и нейтрофилов на 41% (р<0,05) наблюдалось и в подгруппе с послеоперационными осложнениями ишемического генеза (рисунок 5).
К Лейкоциты □ Нейтрофнлы
О
До операция
Группа без осложнена»
Ишемические Воспалительные осложнения осложнения
Рис. 5. Нейтрофильная реакция крови при ишемической болезни сердца у пациентов после аортокоронарного шунтирования Примечание: *р<0,05 по сравнению с дооперационным уровнем
При оценке системы нейтрофильных гранулоцитов в подгруппе с ишемическими осложнениями СЦК МПО был достоверно ниже контрольных значений на 47% (р<0.05). Также отмечается достоверное увеличение СЦК ЛКБ на 60% (р<0,05) (рисунок 6). Хотелось бы отметить тот факт, что все ишемические осложнения в ближайшем послеоперационном периоде были выявлены у пациентов, оперированных с использованием аппарата искусственного кровообращения. Снижение содержания МПО в клетке, вероятно, связано с дегрануляцией нейтрофилов.
Таким образом, снижение активности МПО до операции по сравнению с группой контроля, и увеличение ЛКБ является вероятным фактором риска развития ишемических осложнений после АКШ. Следует отметить определенную простоту и скорость исполнения этих цитохимических тестов.
Рис. 6. Функционально-метоболическая активность нейтрофилов при ишемической болезни сердца после аортокоронарного шунтирования с различным послеоперационным периодом
1 -пациенты с ИБС до операции АКШ
2 -пациенты с ИБС после операции АКШ, без осложнений
3 -пациенты с ИБС после операции АКШ, с ишемическими осложнениями
4 -пациенты с ИБС после операции АКШ, с воспалительными осложнениями
5 -контрольная группа (доноры)
Примечание: *р<0,05 по сравнению с группой контроля
На основании установленной зависимости между уровнем функционально-метаболической активности нейтрофилов и характером повреждения сердечной мышцы методом логистической регрессии было разработано решающее правило, которое позволяет выявить ОИМ и дифференцировать его от стабильной стенокардии П-Ш ФК. Оказалось, что достаточным для этого являются известный уровень нейтрофилов, совокупное содержание моноцитов, эозинофилов и базофилов- (MID), а также известные концентрации AJIT и фибриногена.
Решающее правило для пациентов с ангинальной болью за грудиной:
У= 5,05 - 0,48 х NEU - 0,03 * ALT + 1,33 * MID - 0,32 х ФИБР ± 0,09
при значении Y<0 (со знаком минус) пациента относят к группе ОИМ
при значении Y>0 (со знаком плюс) пациента относят к группе стабильной стенокардии II-III ФК
Чувствительность данного уравнения по группе ОИМ 90%, специфичность 83%, эффективность 86%.
Следует отметить, что в данном уравнении наибольшее значение имеет общее содержание нейтрофилов, в то время как уровни МПО и ЛКБ не имели значения для построения решающего правила. Однако это не исключает вероятности использования определения МПО и ЛКБ в лабораторном мониторинге при ИБС, в частности - цитометрическим методом.
Таким образом, нейтрофильные гранулоциты являются клетками, участвующими в воспалении, и рассматриваются участниками прогрессирования ИБС. На этом основано и их применение в диагностике ИБС. Нами показана возможность использования цитохимической оценки нейтрофилов в иммунологическом лабораторном мониторинге, в частности - в ранней диагностике послеоперационных осложнений после АКШ.
19
ВЫВОДЫ
1. Нейтрофильный лейкоцитоз при остром инфаркте миокарда сопровождается изменением показателей функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови, прежде всего снижением активности миелопсроксидазы, что коррелирует с уровнем маркеров повреждения миокарда.
2. Снижение активности миелопероксидазы и увеличение активности лизосомальных катионных белков у пациентов с ишемической болезнью сердца является вероятным признаком развития кардиальных ишемических осложнений после аортокоронарного шунтирования.
3. Определение активности миелопероксидазы и лизосомальных катионных белков по диагностическим характеристикам не исключают применения стандартных маркеров повреждения миокарда, но характеризуются удовлетворительными диагностическими свойствами, а также простотой исполнения и экономичностью.
4. Иммунофенотипирование нейтрофильных гранулоцитов является адекватным способом оценки внутриклеточной миелопероксидазы и может быть использовано в лабораторном иммунологическом мониторинге пациентов с ишемической болезнью сердца.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При исследовании пациентов с ИБС рекомендуется определение уровня миелопероксидазы в нейтрофилах т.к. изменение её активности коррелирует с уровнем маркеров повреждения миокарда в крови.
2. При подозрении на развитие послеоперационных кардиальных ишемических осложнений у пациентов с ИБС рекомендуется определение миелопероксидазы в нейтрофилах, поскольку позволяет прогнозировать возможность развития данных осложнений.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Базарный В.В. Оценка функционально-метоболической активности нейтрофилов при ишемической болезни сердца / В.В. Базарный, Ю.В. Шилко, Е.А. Тихонина, О-В. Бердюгина, Н.К. Левчик // Медицинская Иммунология. - 2006. - Т.8. - № 2-3. - С.394.
2. Тихонина Е.А. Тропонин: современные взгляды на клинико-диагностическое значение его определения / Е.А. Тихонина // Вестник первой областной клинической больницы. - 2006. - выпуск XV. - №2. - С.23-27.
3. Тихонина Е.А. Особенности функционально-метаболической активности нейтрофилов при ишемической болезни сердца/Е.А. Тихонина, Ю.В. Шилко,
B.В. Базарный, О.В. Бердюгина // Материалы V конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической аллергологии и иммунологии» Оренбург. - 2006. - №1(5). - С.75.
4. Базарный В.В. К вопросу об участии иммунной системы в восстановительных процессах / В.В. Базарный, П.И. ХЦекоддин, Е.А. Тихонина, И.Е. Валамина, А.И. Исайкин, О.Н. Селянина, A.B. Шешенина, Н.Б. Крохина, О.В. Бердюгина // Материалы V конференции Иммунологов Урала.- Иммунология Урала.- 2006,- № 1(5).-С.2.
5. Базарный В.В. Цитохимическая характеристика нейтрофильиых гранулоцитов при различных вариантах ишемической болезни сердца / В.В. Базарный, Е.А. Тихонина, Ю.В. Шилко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - №8. - С.48-49.
6. Базарный В.В. Новый взгляд на оценку лейкоцитарной реакции при ишемической болезни сердца / В.В. Базарный, Ю.В. Шилко, Е.А. Тихонина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. -
C.44-45.
7. Тихонина Е.А. Клиническое значение определения оксида азота в ряду диагностических тестов при ишемической болезни сердца / Е.А. Тихонина, К.В. Кондрашов, Ю.В. Шилко, Д.А. Мазеин, С.Я. Маларева, Н.С. Киселев, В.В. Базарный // Труды научно-практической конференции «Лабораторная
медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года». - 2009. - С.79.
8. Базарный В.В. Морфо-функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов при аортокоронарном шунтировании / В.В. Базарный, Е.А. Тихонина, К.В. Кондрашов // Труды научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года». - 2009. - С.100.
9. Базарный В.В. Экспериментальное обоснование иммуноорисн-тироваиных технологий для коррекции восстановительных процессов / В.В. Базарный, О.Ю. Береснева, И.Б. Валамина, А.П. Исайкин, Н.С. Киселев, Н.Б. Крохина, Т.М. Мельникова, Д.С. Самойлов, О.Н. Селянина, Е.А. Тихонина, П.И. Щеколдин // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009.-№ 2.- С.118-121.
Тихонина Елена Александровна
ОЦЕНКА СИСТЕМЫ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 17.11.2010 г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 140. Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Росздрава, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.
Оглавление диссертации Тихонина, Елена Александровна :: 2010 :: Челябинск
Введение.
Глава I Морфо-функцмональные особенности нейтрофилов при различных формах ишемической болезни сердца.
1.1 Нейтрофилы как одно из звеньев врожденного иммунитета.
1.2 Современные представления об этиологии и иммунопатогенезе ишемической болезни сердца.
1.3 Диагностика и прогнозирование исхода острого коронарного синдрома.
Глава П Методические вопросы исследования.
2.1 Общая характеристика клинического материала.
2.2 Анестезиологическое пособие.
2.3 Лабораторные методы исследования.
2.3.1 Химико-микроскопические методы.
2.3.2 Биохимические маркеры повреждения миокарда
2.3.3 Иммунологические методы.
2.4 Инструментальные методы исследования.
2.5 Методы статистической обработки.
Глава III Особенности морфо-функциональных характеристик нейтрофилов периферической крови при различных вариантах ишемической болезни сердца.
3.1 Цитохимическая характеристика нейтрофилов у практически здоровых людей.
3.2 Цитохимическая характеристика нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Глава IV Морфо-функциональная оценка нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца при аортокоронарном шунтировании.
Глава V Общее заключение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Тихонина, Елена Александровна, автореферат
Актуальность исследования.
Нейтрофильные гранулоциты являются наиболее реактивными клетками системы крови. Они не только первыми контактируют с патогенами, которые внедряются в ткани, но и принимают активное участие в механизмах воспалительных и репаративных процессов [39], что позволяет использовать показатели их мофро-функционального состояния в лабораторной диагностике. Поэтому интерес специалистов, в частности, к закономерностям реагирования нейтрофилов при патологии миокарда очевиден [14].
Ишемическая болезнь сердца давно стала одной из актуальных проблем здравоохранения. В частности, острый инфаркт миокарда, как следствие атеросклероза, является, распространенным заболеванием на планете и остается до сих пор одной из главных причин смертности. В диагностике данной нозологии используется комплекс методов: клинические, инструментальные (электрокардиография, ультразвуковое исследование сердца, ангиография), лабораторные. Диагноз основан на критериях, рекомендованных международным кардиологическим сообществом, включающих клинические симптомы поражения миокарда, типичную электрокардиограмму и лабораторные маркеры повреждения.
Так как клинические признаки ишемической болезни сердца и электрокардиографические изменения не всегда выражены, лабораторные маркеры занимают свое весомое место. Существуют традиционные и современные маркеры повреждения миокарда. В согласительном документе [99] по новому определению острого инфаркта миокарда тропонины признаны «золотым стандартом» в диагностике этого заболевания. Однако следует отметить определенные ограничения данного теста [134].
При высоких диагностических характеристиках этого показателя, существуют проблемы, связанные с его использованием. За последнее время накопились данные о гипертропонинемии миокардиального и немиокардиального генеза без острого инфаркта миокарда. Это могут быть: миокардиты, травмы сердца, полиорганная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, сепсис, шок. И это далеко не полный перечень. Исследования на тропонины остаются дорогостоящими и не всегда доступны практическому врачу. Определенная проблема связана и с тем, что на рынке существует большое количество производителей тест-систем, а вопросы стандартизации данных тестов находятся в стадии разработки. Поскольку повышение уровня тропонинов сопровождает различные патологические состояния, сохраняется интерес к другим маркерам воспаления, повреждения миокарда и нестабильности бляшек и ведется поиск новых [99].
В лечении ишемической болезни сердца используется большое количество терапевтических и хирургических технологий. Однако до настоящего времени остается стандартный алгоритм лабораторного мониторинга, в частности, при аортокоронарном шунтировании, который не учитывает последних диагностических разработок иммунологии и кардиологии и, достаточно часто, не соответствует запросам клиницистов касательно прогноза и динамики заболевания.
Ишемическая болезнь сердца устойчиво доминирует в статистике заболеваемости, инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистой патологии [8,46, 50, 89, 98,205].
Установлено, что сложные, обширные оперативные вмешательства, особенно кардиохирургические операции с искусственным кровообращением сопровождаются синдромом воспалительного ответа организма. В настоящее время уточнено, что одним из наиболее мощных поражающих воздействий на миокард обладают провоспалительные цитокины (интерлейкин-1Ь, фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-6, интерлейкин-8,). Чрезвычайно важное значение в прямом поражении миокарда и развитии реперфузионного синдрома при операциях аортокоронарного шунтирования и при ишемической болезни сердца в целом имеет активация нейтрофилов под воздействием провоспалительных медиаторов. Результатом чего является выброс большого количества свободных радикалов, которые разрушают фосфолипиды мембран кардиомиоцитов и приводят к дисфункции миокарда [6,21, 65, 73, 92, 96, 100, 115, 118, 132, 138, 145, 146, 153, 169, 192, 198, 199, 202,214, 224].
Более того, имеющиеся сведения о влиянии на миокард и уровне про- и противовоспалительных цитокинов в крови пациентов с ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения противоречивы и не достаточно изучены [12, 33, 76, 110, 130, 137, 144, 145, 146, 154, 164, 165, 170]. Несмотря на то, что в настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении свободнорадикального окисления у больных ишемической болезнью сердца, остается не до конца изученным вопрос о роли окислительного стресса и антиоксидантной системы в развитии послеоперационных осложнений у кардиохирургических больных [35, 87,166,167,203,211,213].
Актуальной и малоизученной является проблема определения основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений в раннем послеоперационном периоде у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших аортокоронарное шунтирование. До конца не уточнены механизмы адаптации у этих пациентов, предопределяющие послеоперационное течение и ранние исходы реваскуляризации миокарда [73,110, 117, 121,224].
Таким образом, процесс выявления факторов риска и механизмов адаптации у пациентов с ишемической болезнью сердца, играющих роль не только в развитии сердечно-сосудистых осложнений при консервативном лечении больных, но и определяющих исход операции реваскуляризации миокарда, не закончен и подлежит дальнейшему анализу.
Оценка лабораторных показателей у пациентов с ишемической болезнью сердца сохраняет свою значимость. Давно известно, что острый инфаркт миокарда сопровождается развитием нейтрофильного лейкоцитоза.
В последние годы разными авторами получены данные об участии нейтрофильных гранулоцитов в патогенетических механизмах формирования сердечно-сосудистой патологии, в том числе - при ишемической болезни сердца и в частности при остром инфаркте миокарда. В свою очередь, широкое распространение ишемической болезни сердца и высокая общая смертность увеличивают потребность лечебно профилактических учреждений в операциях коронарной реваскуляризации [12, 13, 14]. Повсеместное применение операции аортокоронарного шунтирования позволило определить место и значение хирургического метода лечения ишемической болезни сердца в сравнении с медикаментозным: реваскуляризация миокарда при данной патологии, в отличие от консервативной терапии, стойко и с высокой долей вероятности купирует клинику стенокардии [13,16].
Затраты на профилактику, диагностику и лечение кардиоваскулярных заболеваний составляют значительную часть средств, выделяемых на здравоохранение, и даже временная нетрудоспособность, обусловленная ишемической болезнью сердца, ведет к весьма ощутимым экономическим издержкам [10, 40, 47]. Так, в Соединенных Штатах Америки Управление (комитет) по сердечной недостаточности ежегодно выделяет почти 20 млрд. долларов только на лечение сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на такое финансирование, ежегодно отмечается около 1,5 млн. случаев развития инфаркта миокарда или клиники нестабильной стенокардии [227]. Ранняя сердечная недостаточность, являющаяся зачастую следствием коронарной патологии, стала самым дорогостоящим синдромом в кардиологии [7].
Однако, несмотря на успехи в использовании аортокоронарного шунтирования, остается много нерешенных вопросов, связанных с развитием послеоперационных осложнений, нередко фатальных для пациента [9, 64, 110, 121, 136, 193]. Накопился обширный материал по оценке состояния иммунной системы при ишемической болезни сердца и о влиянии на иммунную систему различных способов лечения данного заболевания кардиохирургические вмешательства, статины и др.). Большинство авторов уделяет внимание таким иммунологическим тестам, интерлейкинам, различным популяциям лимфоцитов, в то время как доступные и простые показатели состояния нейтрофильных гранулоцитов оценки в диагностике сердечно-сосудистой патологии не получили.
Цель исследования.
Оценить клинико-диагностическое значение морфо-функционального состояния нейтрофилов при ишемической болезни сердца.
Задачи исследования.
1. Оценить морфо-функциональное состояние нейтрофилов при различных формах ишемической болезни сердца: остром инфаркте миокарда и стабильной стенокардии П-Ш функционального класса.
2. Оптимизировать алгоритм лабораторной иммунодиагностики острого инфаркта миокарда.
3. Определить значение состояния нейтрофильных гранулоцитов в ранней диагностике осложнений хирургического лечения ишемической болезни сердца.
Научная новизна.
В работе впервые дана клинико-иммунологическая характеристика нейтрофилов с использованием цитохимических и иммунофенотипических методов при различных формах ишемической болезни сердца, а также в процессе ее хирургического лечения. Проведен комплексный анализ лабораторных параметров системы нейтрофильных гранулоцитов, определены референтные значения показателей морфо-функциональной активности нейтрофилов у жителей г. Екатеринбурга.
Теоретическая и практическая значимость и реализация результатов.
Теоретическое значение работы состоит в расширении представлений о морфо-функциональных свойствах нейтрофильных гранулоцитов при остром инфаркте миокарда и стабильной стенокардии, а также при осложнениях хирургического лечения ишемической болезни сердца.
На основании полученных данных предложен алгоритм иммунологического мониторинга пациентов с ишемической болезнью сердца, в том числе - при осложнениях хирургического лечения.
Апробация работы.
Результаты исследования доложены и обсуждены на Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2009), на иммунологических чтениях, семинаре-тренинге «Проточная цитометрия в клинической лабораторной диагностике» (Челябинск, 2008, 2009), на научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 2009), на международной школе - тренинге «Проточная цитометрия в клинической лабораторной диагностике» (Челябинск, 2010), на конференциях ЦНИЛ ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Екатеринбург, 2009,2010).
Публикации и внедрение.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры клинической лабораторной и микробиологической диагностики ФПК и ПП ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Иммунологический мониторинг пациентов с ишемической болезнью сердца внедрен в практику отделения клинико-диагностической лаборатории ГУЗ «Свердловская областная клиническая больница № 1» г. Екатеринбурга.
Методики определения показателей морфо-функциональной активности нейтрофилов у кардиологических больных используются в отделе общей патологии ЦНИЛ ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 121 отечественный и 112 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 13 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "ОЦЕНКА СИСТЕМЫ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА"
ВЫВОДЫ
1. Нейтрофильный лейкоцитоз при остром инфаркте миокарда сопровождается изменением показателей функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови, прежде всего снижением активности миелопероксидазы, что коррелирует с уровнем маркеров повреждения миокарда.
2. Снижение активности миелопероксидазы и увеличение активности лизосомальных катионных белков у пациентов с ишемической болезнью сердца является вероятным признаком развития кардиальных ишемических осложнений после аортокоронарного шунтирования.
3. Определение активности миелопероксидазы и лизосомальных катионных белков по диагностическим характеристикам не исключают применения стандартных маркеров повреждения миокарда, но характеризуются удовлетворительными диагностическими свойствами, а также простотой исполнения и экономичностью.
4. Иммунофенотипирование нейтрофильных гранулоцитов является адекватным способом оценки внутриклеточной миелопероксидазы и может быть использовано в лабораторном иммунологическом мониторинге пациентов с ишемической болезнью сердца.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При исследовании пациентов с ИБС рекомендуется определение уровня миелопероксидазы в нейтрофилах т.к. изменение её активности коррелирует с уровнем маркеров повреждения миокарда в крови.
2. При подозрении на развитие послеоперационных кардиальных ишемических осложнений у пациентов с ИБС рекомендуется определение миелопероксидазы в нейтрофилах, поскольку позволяет прогнозировать возможность развития данных осложнений.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Тихонина, Елена Александровна
1. Антитела против Chlamydia pneumoniae в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца и риск развития осложненного поражения коронарных артерий / Э.Е. Власова и др. // Кардиология. -2006. -№ 1. С. 8 - 13.
2. Аронов Д.М. Функциональные пробы в кардиологии. Часть 1 / Д.М. Аронов // Кардиология. 1995. - № 3. - С. 74 - 82.
3. Аронов Д.М. Функциональные пробы в кардиологии. Часть 2 / Д.М. Аронов, В.Н. Лупанов, Т.Г. Михеева // Кардиология. 1995. - № 12. -С. 83 - 93.
4. Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Q10) / Д.М. Аронов // Русский медицинский журнал. 2006. -Т. 14,№4.-С. 223-229.
5. Атеросклероз и роль перекисного окисления липидов Электронный ресурс.: реф. Электрон, текстовые дан. - Режим доступа: http: // www.erudition.ru/referat/ref/id.33836lhtml.
6. Атрощенко Е.С. Возвратная стенокардия проблема XXI века / Е.С. Атрощенко // Российский медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 43 -46.
7. Ахмеджанов Н.М. Доказанный путь улучшения прогноза больных после инфаркта миокарда / Н.М. Ахмеджанов // Клиническая геронтология. 2006. - № 10. - С. 93 - 97.
8. Барабой В.А. Стресс. Окислительный стресс / В.А. Барабой // Биоантиоксиданты. Киев, 2006. — С. 45 - 107.
9. Беляев A.A. Инвазивное лечение острого коронарного синдрома при многососудистом поражении коронарного русла / A.A. Беляев, E.H. Олейникова // Хирургия. 2006. - № 12. - С. 13 - 19.
10. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз / Н.М. Бережная Киев, 1988. - 202 с.
11. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы: обзор / Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 2. - С. 26 — 34.
12. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - 368 с.
13. Богова О.Т. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз / О.Т. Богова, И.И. Чукаева // Рос. кардиол. журн. 2003. - №4. - С. 37 - 42.
14. Бокарев И.Н. Острый коронарный синдром и его лечение / И.Н. Бокарев // Consiliummedicum. -2005. -T. 8, № 5. С. 72- 81.
15. Бокерия JI.A. Анализ результатов съездов по проблеме «Хирургическое лечение ишемической болезни сердца (ИБС)» / JI.A. Бокерия, JI.JI. Стрижанова, Т.И. Юшкевич. Новосибирск, 1999. - С. 4 -5.
16. Верткин A.JI. Роль статинов в лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / A.JI. Верткин, Е.А. Прохорович, Т.В. Кульниченко // Фарматека. 2006. - № 20. - С. 63 -69.
17. Влияние некоторых антиангинальных препаратов на чувствительность к ишемии миокарда у больных со стенокардией припроведении тестов с физической нагрузкой / Е.В. Бочкарева и др. // Кардиология. 2000. - № 6. - С. 24 - 30.
18. Влияние противотромботической терапии на исходы острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST / Т.М. Попонина и др. // Сибирский медицинский журнал. 2006. - № 3. - С. 49 - 53.
19. Влияние рецепторного антагониста IL-1 на развитие оксидативного стресса в легких / JI.H. Данилов, Е.С. Лебедева, И.В. Двораковская и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т . 2, № 4. - С. 14 - 20.
20. Влияние системной энзимотерапии на клинические и гемореологические показатели у больных ИБС: стенокардией напряжения / А.Ю. Коняхин и др. // Российский кардиологический журнал. 2005. - Т. 3, № 53. - С. 53 - 57.
21. Внезапная сердечная смерть: основные механизмы, принципы прогноза и профилактики / Г.Г. Иванов и др. // Кардиология. 1998. -Т. 38, №12.-С. 1-10.
22. Возможности диагностики острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST у лиц пожилого возраста / М.Я. Красносельский и др. // Кардиология. -2007. № 11. - С. 86 - 89.
23. Галенко A.C. Применение аторвастатина в комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения П и Ш функциональных классов и его влияние на функциональное состояние эндотелия / A.C. Галенко, С.Н. Шуленин // Фарминдекс практик. 2006. - № 9. - С. 19-27.
24. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц, пер. с англ. М.: Практика, 1998. - 495 с.
25. Голиков А.П. Лечение и профилактика неотложных состояний при сердечно-сосудистых заболеваниях / А.П. Голиков, В.А. Рябинин // Терапевтический архив. 2006. - № 8. - С. 81 - 84.
26. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П.П. Голиков. М.: Медпрактика - М, 2004. - 180 с.
27. Грацианский H.A. Возможная коррекция алгоритма лечения острого коронарного синдрома без подъемов сегмента ST на электрокардиограмме / H.A. Грацианский // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2007. - № 1. - С. 36 - 42.
28. Грацианский H.A. К выходу рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъёмов сегмента ST на ЭКГ / H.A. Грацианский // Кардиология. 2002. - № 1. - С. 4 - 14.
29. Грацианский H.A. Статины как противовоспалительные средства / H.A. Грацианский // Кардиология. 2001. - № 12. - С. 14 - 19.
30. Гуревич B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза / B.C. Гуревич // Болезни сердца и сосудов. 2006. - Т.1, № 4. - С. 26-30.
31. Демьянов A.B. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / A.B. Демьянов, А.Ю. Котов, A.C. Симбирцев // Воспаление и цитокины. 2003. - № 3. - С. 20 - 35.
32. Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности / Редакционная статья // Клиническая фармакология и терапия. 2005. -№14 (4).-С. 12-24.
33. Дисфункция эндотелия и факторы риска при ишемической болезни сердца / А.Е. Филиппов и др. // Клиническая медицина. 2006. - № 2. -С. 28-32.
34. Джанашия П.Х. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение / П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко. М.: РГМУ, 2000. - 48 с.
35. Долгушин И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин — Екатеринбург.: УрО РАН, 2001. 284 с.
36. Дуглас С.Д. Исследование фагоцитоза в клинической практике / С.Д. Дуглас, П.Г. Куй М.: Медицина, 1983. - 110 с.
37. Елисеев О.М. Ивабрадин (кораксан). Инновационный подход к борьбе с ишемией миокарда / О.М. Елисеев // Терапевтический архив. -2006. № 9. - С. 78 - 86.
38. Желудочковые аритмии и поздние потенциалы сердца у больных острым коронарным синдромом после реперфузионной терапии / И.П. Татарченко и др. // Клиническая медицина. 2005. - № 5. - С. 19 - 22.
39. Задиенченко B.C. Применение карведилола в комплексной терапии больных инфарктом миокарда с зубцом Q / B.C. Задиенченко, М.С. Яковлева, Г.Г. Шехян и др. // Терапевтический архив. 2005. - № 8. -С. 14-19.
40. Закирова Н.Э. Клинико-функциональные и биохимические детерминанты острого коронарного синдрома / Н.Э. Закирова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 53 -58.
41. Защита миокарда триметазидином от реперфузионных повреждений при тромболитической терапии острого инфаркта / Т.Ю. Реброва и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2004. Т. 67, № 2. - С. 27 - 30.
42. Зяблов Ю.И. Ближайшие исходы нестабильной стенокардии / Ю.И. Зяблов, С.А. Округин, А.Г. Гурченок и др. // Клиническая медицина. -2006.-№5.-С. 45-47.
43. Иммунологические маркеры дисфункции сосудистого эндотелия в диагностике острого коронарного синдрома / А.Р. Бабаева и др. // Вестник ВолГМУ. 2006. - № 19. - С.18 - 23.
44. Ишемическая болезнь сердца: патофизиология ишемии миокарда, функциональное исследование, хирургическое лечение / В.С. Клименко и др. // Клиническая геронтология. 2006. - № 10. - С. 62 - 76.
45. Карпов Ю.А. Принципы ведения больных после инфаркта миокарда: профилактика осложнений с первых часов заболевания / Ю.А. Карпов // СошИшт тесПсит. 2006. - Т. 8, № 5. - С. 62 - 65.
46. Клебанов Г.И. Клеточные механизмы прайминга и активации фагоцитов / Г.И. Клебанов, Ю.А. Владимиров // Успехи соврем. Биол. -1999. Т. 119, № 5. - С. 462 - 475.
47. Клеточные и биохимические предпосылки применения Омега-3 ПНЖК для профилактики и лечения ИБС / В.В. Кухарчук и др. // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 4. - С. 290 - 295.
48. Клиническая лабораторная аналитика / В.В. Меньшиков, М.: Лабпресс, 2000. - 384 с.
49. Клиническое руководство по лабораторным тестам / под ред. проф. Норберта У. Тица, пер. с англ. М.: ЮНИМЕД-Пресс, 2003. - 942 с.
50. Коган А.Х. О механизмах усиления свободнорадикальных процессов у больных ИБС стенокардией в зависимости от ее тяжести / А.Х. Коган, В.И. Ершов, И .Я. Соколов // Тер. архив. - 1994. - № 4. -С. 32-36.
51. Козлов В.А. Вакцины против атеросклероза: состояние проблемы и перспективы ее развития / В.А. Козлов, М.И. Душкин, Е.И. Верещагин // Цитокины и воспаление. 2008. - Т. 7, № 1. - С. 8 - 14.
52. Кривоносое Д.С. Возможности оптимизации догоспитальной антитромботической терапии у больных инфарктом миокарда сподъемом сегмента БТ / Д.С. Кривоносов, Н.И. Тарасов, Е.П. Юркин, Э.П. Землянух // Скорая медицинская помощь. 2007. - № 4. - С. 20 -24.
53. Куликов К.Г. Вторичная митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: возможности диагностики, принципы медикаментозного воздействия / К.Г. Куликов // Клиническая медицина. 2007. - № 7. - С. 16 - 19.
54. Куликов К.Г. Принципы диагностики и медикаментозной коррекции вторичной митохондриальной дисфункции при остром коронарном синдроме / К.Г. Куликов, Ю.А. Васюк, О.Н. Кудряков // Российский медицинский журнал. 2007. - № 5. - С. 49 - 51.
55. Курс лекций по клинической кардиологии / В.Й. Целуйко, М.Ф. Шустваль, Г.И. Колиушко и др. X.: Гриф, 2004. - 576 с.
56. Лабораторные методы исследований в клинике / Под ред. В.В. Меньшикова.-М.: Медицина, 1987.-368 с.
57. Лабораторная оценка эндогенной интоксикации у больных инфарктом миокарда / А.Н. Афанасьева и др. // Российский кардиологический журнал. 2007. - Т. 3, № 65. - С. 36 - 40.
58. Лагута П.С. Антитромбическая терапия при ИБС / П.С. Лагута // Лечащий врач. 2005. - № 4. - С. 8 - 12.
59. Лазеротерапия и физическая реабилитация больных с инфарктом миокарда / А.Д. Куимов и др. // Вестник ИГУ. 2005. - С. 26 - 31. "
60. Лейкоцитарно-тромбоцитарная агрегация при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии / А.А. Громов и др. // Вестник НГУ. -2006. -Т. 4, № 2. С. 31 - 38.
61. Литвицкий П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда / П.Ф. Литвицкий, В.А. Сандриков, Е.А. Демуров. М.: Медицина, 1994. - 320 с.
62. Литвицкий П.Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока / П.Ф. Литвицкий // Патол. физиология и эксперимент, терапия. 2002. - № 2. - С. 2 - 12.
63. Мазур H.A. Острый коронарный синдром / H.A. Мазур // Терапевтический архив. 1999. - № 12. - С. 5 - 7.
64. Марков Х.М. Оксидный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патологическая физиология 2005. - № 4. - С. 5 - 10.
65. Маянская С.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром / С.Д. Маянская, А.Д. Куимов // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 3. - С. 76 - 84.
66. Маянский Д.Н. Об оценке функций нейтрофилов человека по их реакции на бактерийный стимул / Д.Н. Маянский, Э.Г.Щербакова // Антибиотики. 1983. - № 7. - С. 521 - 526.
67. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский Новосибирск: Наука, Сиб. Отделение, 1989. - 344 с.
68. Маянский А.Н. Реактивность нейтрофила / А.Н. Маянский, А.Н. Галиуллин Казань: Издательство Казан, университета. - 1984. - 159 с.
69. Методические рекомендации по разработке референтных величин лабораторных показателей / В.В.Меньшиков, Л.М.Пименова М:: МЗ СССР, 1983.-39 с.
70. Миролюбова O.A. Роль цитокинов и апоптоза в развитии постперфузионного синдрома после операций на открытом сердце с искусственным кровообращением / O.A. Миролюбова, Л.К. Добродеев, М.Ю. Аверина и др. // Кардиология. 2001. - № 1. - С. 67 -69.
71. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследовании / Г.И. Назаренко, A.A. Кишкун М.: Медицина. - 2000. — 544 с.
72. Нестабильная стенокардия: эффективность и переносимость терапии аспирином и аспирином в комбинации с тиклопидином / A.A. Кириченко и др. // Кардиология. 2007. - № 5. - С. 24 - 27.
73. Особенности изменений интервала Q Т и его прогностическая роль у больных острым инфарктом миокарда / Т.Я. Бурак и др. // Кардиология. - 2006. - № 10. - С. 21 - 29.
74. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Прогностическое значение определения сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты. Результаты 12-месячного наблюдения / А.Д. Эрлих и др. // Кардиология. 2005. - № 5. - С. 13 - 21.
75. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST у пожилых лиц: нерешенные проблемы диагностики / М.Я. Красносельский и др. // Клиническая геронтология. 2007. - № 6. - С. 52 - 56.
76. Оценка электрической нестабильности сердца при тромболитической терапии острого коронарного синдрома / И.П. Татарченко и др. // Врач. 2005. - № 8. - С. 36-38.
77. Пигаревский В.Е. Методика совместного выявления пероксидазы и катионных белков в гранулоцитах крови / В.Е. Пигаревский, Ю.А. Мазинг, В.Н.Кокряков // Лаб. Дело. 1982. - № 5. - С. 7 - 9.
78. Пинегин Б.В. Нейтрофилы: структура и функция / Б.В. Пинегин, А.Н. Маянский // Иммунология. 2007. - № 6. - С. 374 - 382.
79. Плехова Н.Г. Бактерицидная активность фагоцитов / Н.Г. Плехова // Журн. эпидемиол. микробиол. иммунобиол. 2006. - № 6. - С. 89 - 96.
80. Попова Т.Н. Медицинская энзимология: учебное пособие / Т.Н. Попова, Т.И. Рахманова, С.С. Попов // Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета. 2008. - 64 с.
81. Послеоперационная динамика уровня цитокинов в крови в зависимости от использования вариантов общей анестезии / И.З. Китиашвили, Н.Е. Буров, И.В. Срибный и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 4. - С. 27 - 33.
82. При остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST фондапаринукс превзошел эноксапарин. Результаты испытания MICHAELANGELO/OASIS-5 / Редакционная статья // Кардиология. -2005.-№11.-С. 76-78.
83. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е.И. Чазова и Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2005. - 972 с.
84. Рецидивирующие расстройства коронарного кровообращения при остром инфаркте миокарда / В.А. Люсов и др. // Российский кардиологический журнал. 2006. - № 2 (58). - С. 88 - 93.
85. Робинсон М.В. Апоптоз и цитокины / М.В. Робинсон, В.А. Труфакин // Успехи соврем, биологии. 1999. - № 4. - С. 352.
86. Роговин В.В. Пероксидазосомы клеток растений / В.В. Роговин, P.A. Муравьев, В.А. Фомина, В.М. Муштакова //Изв. Минск: Наука и техника, 1992. - 270 с.
87. Роль лейкоцитарного звена в активации процессов перекисного окисления липидов в организме / С.Л. Плавинский и др. // Физиология человека. 1999. - Т. 25, № 5. - С. 99 - 104.
88. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». Секция атеросклероза ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - № 2. - С. 36.
89. Руководство по кардиоанестезиологии / A.A. Бунятян, H.A. Трекова, A.B. Мещеряков и др. ; под ред A.A. Бунятяна, H.A. Трековой. М.: Мед. информ. агентство, 2005. - 688 с.
90. Рулева Н.Ю. Миелопероксидаза: биологические функции и клиническое значение / Н.Ю. Рулева, М.А. Звягинцева, С.Ф. Дугин // Современные наукоемкие технологии. 2007. - № 8. - С. 7 - 11.
91. Сапрыгин Д.Б. Современная диагностика и оценка острогоtкоронарного синдрома: значение определения тропонинов / Д.Б. Сапрыгин // Лечащий врач. 2005. - № 4. - С. 54 - 56.
92. Сапрыгин Д.Б. Гипертропонинемии, не обусловленные повреждением миокарда, при остром коронарном синдроме / Д.Б. Сапрыгин // Лабораторная медицина 2005. - № 7. - С. 25-28.
93. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2.-С. 16-22.
94. Солтоски И. Секреты кардиохирургии: Пер. с англ. под общей редакцией акад. РАМН проф. P.C. Акчурина / И. Солтоски, X. Караманукян, Т. Салерно М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 328 с.
95. Стандарт медицинской помощи больным сердечной недостаточностью // Врач. 2005. - № 8. - С. 73 - 77.
96. Стандарт медицинской помощи больным со стабильной стенокардией // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2005. -№ 12.- С. 84-90.
97. Теплова С.Н. Особенности иммунологического гомеостаза у женщин с бесплодием трубно-перитонеального и смешанного генеза / С.Н. Теплова, Б.И. Медведев, Т.В. Астахова и др. // Акушерство и гинекология. 1994. - № 2(28). - С. 3.
98. Теплова С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев — Челябинск.: Уро РАН, 2002. 200 с.
99. Титов В.Н. Атеросклероз проблема общей биологии: нарушение биологических функции питания и эндоэкологии / Титов В.Н. // Успехи современной биологии. - 2009. - Том 129, № 2. - С. 124 - 143.
100. Титов В.Н. Первичный и вторичный атеросклероз. Атероматоз и атеротромбоз // В.Н. Титов. Тверь: Триада, 2008. - 344 с.
101. Тотолян A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин Спб.: Наука, 2000. - (Т.1 , Т.2), 231с.
102. Фактор Виллебранда и растворимый Р-селектин у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST при лечении антагонистом гликопротеинов ПЬ/П1а эптифибатидом / Мазаев A.A. и др. // Кардиология. 2007. - № 6. - С. 4 - 9.
103. Хаитов P.M. Основные задачи клинической иммунологии по изучению функциональной активности фагоцитирующих клеток / P.M. Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология. 1995. - № 3. - С.6 - 10.
104. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов -М.: Изд.ВНИРО, 1995. 213 с.
105. Цитокин-зависимые механизмы Т-клеточных дисфункций при хирургическом сепсисе / Е.Р. Черных, Е.В. Курганова, В.В. Сенюков и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 2. - С. 45 - 53.
106. Шабалкин Б.В. Летальность и ее причины при АКШ / Б. В. Шабалкин, С. Г. Ковалев // Материалы УШ Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов. М.: Медицина, 1999. - С. 81.
107. Шерстобоев Е.Ю. Модуляция выработки цитокинов адреномиметиками на фоне стресса и антигенного воздействия / Е.Ю. Шерстобоев, А.П. Бабенко //Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 3. - С. 40 - 43.
108. Шилов A.M. Антиагреганты в практике профилактики и лечения коронарных болезней сердца / A.M. Шилов, М.В. Мельник, С.А. Князева // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 9. - С. 713 -717.
109. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови Монография, 2000. -446 с.
110. Яворовский А.Г. Дисфункция миокарда при кардиохирургических вмешательствах / А.Г. Яворовский, А.В. Мещеряков // Руководство по кардиоанестезиолоши / под ред. А.А. Бунягяна, НА. Трековой. М.: Медицина, 2005. - С. 123 - 170.
111. Armstrong E.J. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes. Part Ш: biomarkers of oxidative stress and angiogenic growth factors /E.J. Armstrong,D.A. Morrow,M.S. Sabatine //Circulation. 2006. -Vol. 113,№8.-P. 289-292.
112. Asselbergs F.W., Tervaert J.W., Tio R.A. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain / F.W. Asselbergs, J.W. Tervaert, R.A.Tio // NEngl J Med.-2004.-Vol. 350(5).-P. 516-518.
113. Baggiolini M. Exocytosis by neutrophils / M. Baggiolini, B. Dewald // Reguiat. Leucocyte Funct. New York, London, 1984. - P. 221 - 246.
114. Bainton D.F. Morphology of neutrophils, eosinophils and basophils / D.F. Bainton // Williams Hematology. 1995. - Vol. 5 - P. 753 - 765.
115. Biasucci L.M. Inflammation, atherosclerosis and acute coronary syndromes / L.M. Biasucci, M. Santamaría, G. Liuzzo // Minevra Cardioangiol. 2002. - Vol. 50, № 5. - P. 475 - 486.
116. Biasucci L.M. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery diseases / L.M. Biasucci, C. Colizzi, V. Rizzello et al. // Scand. J. Clin.Lab. Invest.Suppl. 1999. - Vol. 230. -P.12-22.
117. Biphasic pro-thrombotic and inflammatory responses after coronary artery bypass surgery / N. Li, R. Astudillo, T. Ivert, P. Hjemdahl // J. Thromb Haemost. 2003. - Mar. - 1(3): P. 470 - 476.
118. Bjorkbacka H. Reduced atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways / H. Bjorkbacka, V.V. Kunjathoor, K.J. Moore, et al. // Nat Med. -2004.-Vol. 10.-P. 416-421.
119. Blankerberg S. Cytomegalovirus infection with interleukin-6 response predicts cardiac mortality in patients with coronary artery disease / S.
120. Blankerberg, H. J. Rupprecht // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 2915 -2921.
121. Botha A.J. Early neutrophil sequestration after injury: a pathogenic mechanism for multiple organ failure / A.J. Botha, F.A. Moore, E.E. Moore et. al. // J. Trauma. 1995. - Vol. 39, № 3. - P. 411 - 417.
122. BrennanM.L. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain / M.L. Brennan , M.S. Penn, F. Van Lente et al. // N Engl J Med. 2003. - Vol. 349(17). - P. 1595 - 1604.
123. Butler J. Inflomatory response to cardiopulmonary bypass / J. Butler, G.M. Rocker, S. Westaby // Ann. Thorac. Surg. 1993. - Vol. 56. - P. 92 -96.
124. Casey L.C. Role of cytokines in pathogenesis of cardiopulmonary-induced multisystem organ failure / L.C. Casey // Ann. Thorac. Surg. -1993. Vol. 55. - P. 552 - 559.
125. Cavallo M.G. Cytokines and autoimmunity / M.G. Cavallo, P. Rozzilli, R. Thorpe // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 96 (1). - P. 1 - 7.
126. Chen M.S. ACC/AHA. Highlights of the 2002 update to the 2000 American College of Cardiology. Ammerican Heart Association acute coronary syndrome guidelines / M.S. Chen, D.L. Bhatt // Cardiol. Rev. -2003. Vol. 11, № 3. — P. 113-121.
127. Cheserbo J.H. Thrombosis in unstable angina / J.H. Cheserbo, V. Fuster // N. Engl. J. Med. 1992. - № 327. - P. 192 - 194.
128. Cohen M.S. Fagocytes, 02 reduction and hydroxyl radical / M.S. Cohen, B.E. Britigan, D.J. Hasselt et. al. // Rev. Infect. Dis. 1988. - Vol. 10. - P. 1088.
129. C-reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery disease / R. Arroyo-Espliguero et al. // Eur. Heart J. -2004.-Vol. 25.-№ 5.-P. 1809-1840.
130. Courville K.A. Lipid-lowering therapy for elderly patients at risk for coronary events and stroke / K.A. Courville, C.J. Lavie, R.V. Milani // Am Heart Hosp J. 2005. - Vol. 3(4). - P. 256 - 62.
131. Cytokine responses and myocardial injury in coronary artery bypass grafting / M. Wei, P. Kuukasjarvi, J. Laurikka et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -2001. Apr. - 61(2): P. 161 - 166.
132. Cytokine responses in patients undergoing coronary artery bypass surgery after ischemic preconditioning / M. Wei, P. Kuukasjarvi, J. Laurikka et al. // Scand. Cardiovasc J. 2001. - Mar. - 35(2): P. 142 -146.
133. Cytokine responses to myocardial revascularization on cardiopulmonary bypass: intermittent crossclamping versus blood cardioplegic arrest / S. Wan, A. A. Arifi, I. Y. Wan et al. // Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2002. -Feb.-8(1): P. 12-17.
134. Danesh J. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review / J. Danesh, S. Kaptoge, A.G. Mann, N. Sarwar, A. Wood et al. // PLoS Med. 2008. - Vol. 5. - P. 78.
135. De Waal Malefyt R. Interleukin 10(IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes / R. de Waal Malefyt, J. Abrarns, B. Bennett et al. // J Exp Med -1991. Vol. 174.-P. 1209-1220.
136. Donnely R. Cardiac troponins: upgrade for the heart / R. Donnely, M.W. Millar-Craig // Lancet. 1998. - № 351. - P. 1512 - 1513.
137. Doran A. C. The role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis / A.C. Doran, N. Meller, C.A. McNamara // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2008. - Vol. 28(5). -P. 812-819.
138. Dorn G.W. Novel pharmacotherapies to abrogate postinfarction ventricular remodeling / G.W. Dorn // Nature Reviews Cardiology. 2009. -Vol. 6.-P. 283-329.
139. Duranteau J. Intracellular signaling by reactive oxygen species during hypoxia in cardiomyocytes / J. Duranteau, N.S. Chandel, A. Kulisz // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, №19. - P. 11619 - 11624.
140. Dynamic change of tumor necrosis factor and endothelin during perioperative period in patients imdergoing coronary artery bypass grafting / S. Wen, J. Wang, C. Zhang // ZhonghuaYiXueZaZhi. 2001. - Dec. - 10; 81(23): P. 1450-1452.
141. Eriksson E.E. Importance of primary capture and L-selectin-dependent secondary capture in leukocyte accumulation in inflammation and atherosclerosis in vivo / E.E. Eriksson, X. Xie, J. Werr et al. // J Exp Med. -2001. Vol. 194. - P. 205-218.
142. Gleissner C.A. Mechanisms by which diabetes increases cardiovascular disease / C.A. Gleissner, E. Galkina, J.L. Nadler et al. // Drug Discov Today Dis Mech. 2007. - Vol. 4(3). - P. 131 - 140.
143. Gregory J. Using the 12-lead ECG to assess acute coronary patients / J. Gregory // Br. J. Nurs. 2005. - Vol. 14, № 21. - P. 1135 - 1140.
144. Hampton M.B. Inside the neutrophil phagosome: oxidants, mieloperoxidase, and bacterial killing / M.B. Hampton, A.J. Kettle , C.C. Winterbourn // Blood 1998. - Vol. 92. P. 3007 - 3017.
145. Han S.H. Antiatherosclerotic and anti-insulin jesistance effects of adiponectin: basic and clinical studies / S.H. Han, I. Sakuma, E.K. Shin et al. // Prog Cardiovasc Dis. 2009. - Vol. 52(2). - P. 126 - 140.
146. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease / G.K. Hansson // Engl J Med. 2005. - Vol. 352. - P. 1685 - 1695.
147. Hansson G.K. Toll To Be Paid at the Gateway to the Vessel Wall / G.K. Hansson, K. Edfeldt // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. -2005.-Vol. 25.-P. 1085.
148. Hazen S.L. Myeloperoxidase and Cardiovascular Disease// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology // 2005 Vol.25. - P. 1102.
149. Higher levels of serum cytokines and myocardial tissue markers during on-pump versus off-pump coronary artery bypass surgery / N. Nesher, I. Frolkis, M. Vardi et al.J . // J. Card. Surg. 2006. - Vol. 21. - P. 395 -402.
150. Imbalance of pro- and anti-inflammatory cytokine responses in elderly patients after coronary artery bypass grafting / M. Wei, P. Kuukasjarvi, J. Laurikka et al. // Aging Clin Exp Res. 2003. - Dec. - 15(6): P. 469 -474.
151. Interleukin-10 and transferming growth factor beta cooperate to induce anti-CD40 activated nanve human B-cells to secrete immunoglobulin A / T. Defrance, B. Vanbervliet, F. Briere et al. // J. Exp. Med. - 1992. -Vol.175.-P. 671 -682.
152. Janeway C.A. Jr. Innate immune recognition / C.A. Janeway, R. Medzhitov // Annu Rev Immunol. 2002. - Vol. 20. - P. 197 - 216.
153. Karmazin M. Myocardial ischemia: mechanisms, reperfusion, protection / M. Karmazin. Switzerland: Birkhauser Verlag Basel, 1996. -P. 85.
154. Kinetics of pro-inflammatory cytokines release in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass / S. Hirai, T. Sueda, K. Orihashi et al. // Jpn. J. Thorac Cardiovasc Surg. 2001. - Apr. - 49(4): P. 216 - 219.
155. Klebanoff S.J. Phagocytic cells: products of oxygen metabolism / S.J. Klebanoff New York. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 1988. - P. 391 -444.
156. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase: contribution to the microbicidal activity of intact leukocytes / S.J. Klebanoff // Science. 1970. -Vol. 169.-P. 1095-1097.
157. Kost G.J. Point—of-Care Testing and Cardiac Biomarkers: The Standard of Care and Vision for Chest Pain Centers I G.J. Kost, N.K. Tran I I Cardiol. Clin. 2005. - Vol. 23, № 4. - P. 467 - 490.
158. Lamontagne F. Pneumococcal vaccination and risk of myocardial infarction / F. Lamontagne, M. Garant, J. Carvalho et al. // CMAJ. 2008. -Vol. 179(8).-P. 773-777.
159. Law M. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment / M. Law, N J. Wald // Lancet. 2006. - №11. - P. 469 - 470.
160. Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in atherosclerosis / N. Leitinger // Curr Opin Lipidol. 2003. - Vol. 14. - P. 421-430.
161. Ley K. Sequantial contribution of L- and P-selectin to leucocyte rolling In vivo / K. Ley, D.C. Bullard, M.L. Arbones et. al. // J. Exp. Med. 1995. -Vol. 181,№2.-P. 669-675.
162. Libby P. Inflammation: a common pathway in cardiovascular diseases / P. Libby // Dialog Cardiovascular Med. 2003. - № 8. - P. 59 - 73.
163. McCoy C. The role of toll-like receptors in macrophages / C. McCoy, L. O'Neill // Frontiers in Bioscience. 2008. - Vol. 13. - P. 62 - 70.
164. Medzhitov R. A mechanism for the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses / R. Medzhitov, C.L. Sokol, G.M. Barton, A.G. Farr // Nat. Immunol. 2008. - Vol. 9 (3). - P. 310 - 318.
165. Microorganism in the aetiology of atherosclerosis / S.A. Morre et al. // J. Clin. Pathol. 2000. - № 53. - P. 647 - 654.
166. Millas B. L. Management of bleeding and coagulopathy after heart surgery / B.L. Millas, D.R. Jobes, R.C Gorman // Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2000: - Vol. 12, № 4. - P. 326 - 336.
167. Miller Y.I. Oxidized low density lipoprotein and innate immune receptors / Y.I. Miller, M.K. Chang, C J. Binder et al. // Curr Opin Lipidol. -2003. Vol. 14. - P. 437 - 445.
168. Nicholls J.R. The Effect of TBC Morphology and Aging on the Erosion Rate of EB-PVD TBCS // J.R. Nicholls, R.G. Wellman, M:J. Deakin // Tribology International: 2005. - Vol. 38. - P. 798 - 804.
169. Oxidative injury and antioxidants in coronary artery bypass graft surgery: off-pump CABG significantly reduces oxidative stress / Acila, B. D'souza, P. Vishwanath et al.J // Clin. Chim. Acta. 2007. - Vol. 375. - P. 147-152.
170. Oxidative stress during myocardial ischemia and heart failure / R. Ferrari, L. Agnoletti, L. Comini, G. Gaia // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. -P. 2 -11.
171. Pacher P. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease / P. Pacher, J.S. Beckman, L. Liaudet II Physiol Rev. 2007. - Vol. 87(1). - P. 315 -424.
172. Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction // Clin Chem. 2008. -Vol. 54 (l).-P. 24-38.
173. Peiser L. Scavenger receptors in innate immunity / L. Peiser, S. Mukhopadhyay, S. Gordon // Curr Opin Immunol. 2002. - Vol. 14. - P. 123 - 128.
174. Pratico D. Vascular biology of eicosanoids and atherogenesis / D. Pratico, J.M. Dogne // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009. - Vol. 7(9). - P. 1079-1089.
175. Prediction of clinical outcome after cardiac surgery: the role of cytokines, endotoxin, and anti-endotoxin core antibodies I M. Rothenburger, R. Soeparwata, M.C. Deng et al. // Shock. 2001. - Vol. 16(1): P. 44-50.
176. Pyruvate mitigates oxidative stress during reperfusion of cardioplegia-arrested myocardium / E.M. Knott, J. Sun, Y. Lei et al. // Ann Thorac Surg. 2006. - Vol. 81, №3. - P. 928 - 934.
177. Quyyumi A. Endothelial function in health and disease; new in sights into the genesis of cardiovascular disease / A. Quyyumi // Am. J. Med.1998.-№ 105.-P. 32-39.
178. Rakita R.M. Differential inactivation of Escherichia coli membrane dehydrogenases by a myeloperoxidase-mediated antimicrobial system / R.M. Rakita, B.R. Michel, H. Rosen // Biochemistry 1990. - Vol. 29. - P. 1075-1080.
179. Reactive oxygen species are involved in the stimulation of the mitochondrial permeability transition by dihydrolipoate / S. Morkunaite-Haimi, A.G. Kruglov, V.V. Teplova, K. Stolze // Biochem. Pharmacol. -2003. Vol. 65, № 1. - P. 43 - 49.
180. Relation of cytokines to vasodilation after coronary artery bypass grafting / M. Wei, P. Kuukasjarvi, J. Laurikka et al. // World J. Surg. -2003. Oct. 27(10): P. 1093 - 1098.
181. Rhee S.G. Intracellular messenger function of hydrogen peroxide and its regulation by peroxiredoxins / S.G. Rhee, S.W. Kang, W. Jeong et.al. // Curr.Opin. In Cell Biol.-2005.-Vol. 17.-P. 183-189.
182. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // N. Engl. J. Med.1999. Vol. 325, № 340. - P. 115 - 126.
183. Ruby J. Leucocyte migration and inflammation // Immunology. N.Y.: 3rd Ed. Freeman Press, 1995. P. 175.
184. Sattar N. Are markers of inflammation more strongly associated with risk for fatal than for nonfatal vascular events? / N. Sattar, H.M. Murray, P. Welsh et al. // PLoS Med. 2009. - Vol. 6. - P. 1099.
185. Sattar N. Leptin and coronary heart disease: prospective study and systematic review / N. Sattar, G. Wannamethee, N. Sarwar et al. // J Am Coll Cardiol. 2009. - Vol. 53. - P. 167 - 175.
186. Schindhelm R.K. Myeloperoxidase: a useful biomarker for cardiovascular disease risk stratification review.? / R.K. Schindhelm; L.P.van der Zwan, T. Teerlink et al.// Clinical Chemistry. 2009. - Vol. 55. - P. 1462-1470.
187. Segal A.W. How neutrophils kill microbes / A.W. Segal // W.R. Washington DC: ASM Press. 2005. - Vol. 405. - P. 26.
188. Sekido N. Revention of lung reperfiision injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8 / N. Sekido, N. Mucaida // Nature. 1993. - Vol. 365. - P. 654 - 657.
189. Serum cardiac troponin I increase in acute type of aortic dissection: a new independent predictor of mortality / P. Gordon et al. // JACC. 2000.- Vol. 35. Issue 2, Suppl. A. - P. 276.
190. Sica A. IL-1 transcriptionally activates the neutrophil chemotactic factor / IL-8 gene in endothelial cells / A. Sica, K. Matsushima // Immunology. -1990. Vol. 69. - P. 548 - 553.
191. Sica A. Monocyte chemotactic and activating factor gene expression induced in endothelial cells by IL-1 and tumor necrosis factor / A. Sica, F. Colotta, E. Dejana // J. Immunol. 1990. - V ol. 144. - P. 3034 - 3038.
192. Simon A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. 2001. -Vol. 54, №2.-P. 211-217.
193. Skalen K. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. / K. Skalen, M. Gustafsson, E.K. Rydberg et al. // Nature. -2002. Vol. 417. - P. 750 - 754.
194. Slijkhuis W. A historical perspective towards a non-invasive treatment for patients with atherosclerosis / W. Slijkhuis, Y. Appelman // Neth Heart J.- 2009. Vol. 17(4). - P. 140 - 144.
195. Smith R.J. Characteristics of aggregated immunoglobulin G as an immunologic phagocytic stimulus for granules enzyme release from human neutrophils / RJ.Smith, S.C. Speziale, R.G. Ulrich et. al. // Inflam. 1986. -Vol. 10., №2.-P. 131-143.
196. Smolen J.E. Function of neutrophils / J.E. Smolen, L.A. Boxer // Williams Hematology 1995. - P. 779 - 798.
197. Steinbeck M.J. Intracellular singlet oxygen generation by phagocytosing neutrophils in response to particles coated with a chemical trap / M.J. Steinbeck, A.U. Khan, M.G. ICarnovsky // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267.-P. 123-129.
198. Strategic approaches in coronary intervention, 3d ed. / Ed. by Stephen G. Ellis and David R. Holmes. Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - 546 p.
199. Talstad I. Degranulation and enzyme release during phagocytosis of inert particles and of bacteria by polymorphonuclear neutrophil granulocytes /1. Talstad, H. Dalen, V. Lehman // Acta Pathol. Microbiol. Scand. C Immunol. 1983.-Vol. 91-P. 60.
200. Taylor D. A. Cardiovascular cell therapy and endogenous repair / D.A. Taylor, A.G. Zenovich // Diabetes Obes Metab. 2008. - Vol. 10. - P. 5 -15.
201. Thukkani A.K. Identification ofalpha-chloro fatty aldehydes and unsaturated lysophosphatidylcholine molecular species in human atherosclerotic lesions / A.K. Thukkani, J. McHowat, F.F. Hsu et al.// Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 3128 - 3133.
202. Troponins is more useful than creatine kinase in predicting one-year mortality among acute coronary syndrome patients / A.T. Yan et al. II Eur. Heart J. 2004. - Vol. 25, № 22. - P. 2006 - 2012.
203. Vascular diseases and rehabilitation-vascular / J.K. Robert et al. // Medicine. 2006. - №> 1. - P. 3 - 7.
204. Viscoelasticity and red blood cell aggregation in patients with coronary heart disease / R. Hahn et al. // Angiology. 1998. - Vol. 40, № 10. - P. 333-341.
205. Wang L. Functional analysis of the C-reactive protein (CRP) gene -717A>G polymorphism associated with coronary heart disease / L. Wang , X. Lu, Y. Li // BMC Med Genet. 2009. - Vol. 10. - P. 73.
206. Zhang R. Association between myeloperoxidase levels and risk of coronary artery disease / R. Zhang, M.L. Brennan, X. Fu, RJ. Aviles, G.L. Pearce et.al. // JAMA 2001. - Vol. 286. P. 2136 - 2142.
207. Zimetbaum P.J. Use of the electrocardiogram in acute myocardial infarction / P.J. Zimetbaum, M.E. Josephson // N. Engl. J. Med. 2003. -Vol. 348, № 10. - P. 933 - 940.
208. Zohlnhofer D. Stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor in patients with acute myocardial infarction: a randomized controlled trial / D. Zohlnhofer, I. Ott, J. Mehilli et al. // Jama. 2006. - Vol. 295. - P. 1003-1010.