Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Оценка сердечно-сосудистой терапии и ее соответствие современным клиническим рекомендациям у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения

На правах рукописи

СУВОРОВ Александр Юрьевич

ОЦЕНКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ТЕРАПИИ И ЕЕ СООТВЕТСТВИЕ СОВРЕМЕННЫМ КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.01.05 - кардиология

1* ОКТ 2015

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2015

005563215

Работа выполнена в отделе профилактической фармакотерапии ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Марцевич Сергей Юрьевич

Официальные оппоненты:

Руководитель лаборатории кардионеврологии ФГБНУ «Научный центр неврологии» (г. Москва),

доктор медицинских наук, профессор Фонякин Андрей Викторович

Заведующий кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (г. Москва),

доктор медицинских наук, профессор Федулаев Юрий Николаевич

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России

Защита состоится « ^ » МсЛсу/^ 2015 г. в^часов на заседании диссертационного совета Д 208.016.0^ри ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России по адресу: 101990, г. Москва, Петроверигский пер., д. 10, стр. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России и на сайте www.gnicpm.ru

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Киселева Наталия Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия; АРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину;

АСК - ацетилсалициловая кислота;

Р-АБ - Р - адреноблокаторы;

БКК - блокаторы кальциевых каналов;

БЛ - больничная летальность;

ГХС - гиперхолестеринемия;

ДИ - доверительный интервал;

ДЭП - дисциркуляторная энцефалопатия;

ИАПФ - ингибиторы

ангиотензинпревращающего фермента;

ИБС - ишемическая болезнь сердца;

ИМ - инфаркт миокарда;

ИППНМК - индекс профилактики

повторного нарушения мозгового

кровообращения;

КР - клинические рекомендации;

ЛИС-2 - Люберецкое исследование

смертности больных, перенесших

мозговой инсульт;

ЛРБ №2 - Люберецкая районная

больница № 2;

ЛПУ - лечебно-профилактическое

учреждение;

Ме - медиана;

МНО - международное нормализованное отношение;

И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ОАК — оральные антикоагулянты;

ОНМК - острое нарушение мозгового

кровообращения;

ОР - относительный риск;

ОХС - уровень общего холестерина

плазмы крови;

СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; ТИА - транзиторная ишемическая атака; ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии;

УЗДГ МАГ - ультразвуковое исследование кровотока магистральных артерий шеи и головы; ФГБУ «ГНИЦГТМ» - Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России;

ФП/ТП - фибрилляция или трепетание

предсердий;

ФР - факторы риска;

ХСН — хроническая сердечная

недостаточность;

ЦВБ - цереброваскулярная болезнь;

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. ОНМК является одной из лидирующих причин заболеваемости и смертности в мире и в Российской Федерации (РФ). Патогенез и риск развития ОНМК тесно связаны с другими ССЗ и ФР (O'Donnell, 2010).

Результаты многочисленных международных клинических исследований продемонстрировали, что прогноз жизни у больных, перенесших ОНМК можно улучшить при назначении таких классов препаратов, как иАПФ, АРА, антиагреганты, ОАК, диуретики и статины. Эти данные были подтверждены в ряде нескольких крупных контролируемых исследованиях (Atrial Fibrillation Investigators, 1994; Gijn van, 2002; Julius, 2003; Collins, 2003, 2004; Halkes, 2008; Cushman, 2012). Эти исследования, a также многие другие, подготовили базу для создания и совершенствования современных международных и отечественных КР (Марцевич, 2011; European Stroke Organisation Executive Committee, 2008; Connolly, 2012; Steiner, 2013; Kernan, 2014; Meschia, 2014; Steiner, 2014).

Несмотря на усилия научных медицинских обществ, специалистов и исследователей, частота назначения терапии, обоснованной данными доказательной медицины, оставляет желать лучшего. Попытки оценить качество терапии с позиций соответствия КР предпринимались в ряде зарубежных исследований-регистров (Niewada, 2006; Scholte ор Reimer, 2006; Sposato, 2008; George, 2009; Fonarow, 2010; Grau, 2010; Meretoja, 2010;). В РФ аналогичных работ на основании системного подхода не проводилось, а оценка лечения включала лишь расчет количества назначенных препаратов без учета показаний или противопоказаний к их назначению (Вельская, 2008; Малакшинова, 2008; Ощепкова, 2009; Спирин, 2012; Стародубцева, 2012). В настоящее время оценка лечения в РФ представляет собой сравнение проведенного лечения и утвержденных Министерством здравоохранения стандартов и порядков лечения. Госпитальная летальность, качество жизни пациента, отдаленный прогноз, а также соответствие лечения этими документами не учитываются.

Работ, где проводилась бы интегральная оценка качества лечения с позиций современных КР и известных данных доказательной медицины, в РФ крайне мало. Попытка оценки качества лекарственной терапии в плане их соответствия клиническим рекомендациям и создание алгоритма для осуществления такой оценки представляется актуальным для РФ, т.к. позволит заложить принципы системной оценки качества терапии в соответствии с современными КР и данными доказательной медицины.

Цель исследования. Разработать алгоритм оценки качества кардиалыюй терапии у пациентов, перенесших ОНМК и на основе созданного алгоритма в рамках регистра провести оценку реально получаемой терапии у данной группы.

Задачи исследования:

1. Разработать алгоритм оценки адекватности терапии сердечно-сосудистыми препаратами с применением балльной системы у группы, перенесших ОНМК, с позиций современных клинических рекомендаций и данных доказательной медицины в области профилактики и снижения риска повторного ОНМК;

2. Провести анализ профилактической сердечно-сосудистой терапии при выписке пациентов из неврологического отделения ЛРБ №2 в рамках регистра ЛИС-2, а также на догоспитальном этапе среди пациентов с повторным ОНМК;

3. С помощью разработанного алгоритма провести оценку качества профилактической сердечно-сосудистой терапии при выписке пациентов из стационара; провести аналогичный субанализ в группе пациентов, уже перенесших ОНМК на момент госпитализации;

4. Верифицировать предлагаемый алгоритм оценки качества лечения с помощью информации об отдаленных исходах заболевания.

Научная новизна. Разработан алгоритм в виде индекса и балльных шкал оценки качества сердечно-сосудистой терапии у пациентов, перенесших ОНМК, опирающийся на современные клинические рекомендации и данные доказательной медицины.

С помощью разработанного алгоритма впервые дана оценка, во-первых, качеству догоспитального лечения у пациентов, перенесших повторный ОНМК, и влиянию такого лечения на смертность в стационаре, во-вторых, рекомендациям при выписке с целью профилактики повторного ОНМК, изучено влияние результата такой оценки на отдаленную смертность.

Практическая значимость. Продемонстрировано качество реально получаемой терапии, направленная на снижение риска повторного ОНМК до развития инсульта, а также при выписке из стационара. Дан анализ соответствия терапии данным доказательной медицины и существующим КР. Разработанный алгоритм позволяет оценить проводимую терапию с позиции современных КР и доказательной медицины на различных этапах оказания медицинской помощи - догоспитальном, а также при выписке и реабилитации. Оценку возможно осуществлять как для отдельного врача, так и для отделения лечебно-профилактического учреждения (ЖГУ), и всего подразделения. Использование разработанного алгоритма и балльных шкал позволит практическому врачу оценить соответствие проводимой профилактики повторного ОНМК данным

доказательной медицины, другим структурам здравоохранения и надзора созданный способ позволит оценить качество такой профилактики быстрым и дешевым способом.

Внедрение. Разработанный индекс в настоящее время используется для оценки качества назначенной и реально принимаемой терапии в ЛРБ №2. Использование разработанного алгоритма оценки можно рекомендовать в терапевтических отделениях стационаров врачами-терапевтами и кардиологами при участии врача-невролога, а также в амбулаторно-поликлинических учреждениях, консультативно-диагностических и реабилитационных центрах теми же специалистами, с привлечением врача-невролога.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совете по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «ГНИЦПМ» 20 мая 2015 г.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 14 печатных работ, в т.ч. 7 публикаций в журналах, входящих в Перечень ВАК. Результаты исследования доложены на Всероссийских конгрессах и конференциях: IX Национальный конгресс терапевтов. Москва, 12-14 ноября 2014; XVIII Межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ, Рязань, 26-27 февраля 2015; Всероссийская научно-практическая конференция «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России 2015», Москва, 27-29 мая 2015.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработан новый алгоритм оценки качества терапии у пациентов, перенесших ОНМК, в виде интегрального индекса на основании имеющихся современных КР;

2. Проведенный с помощью разработанного алгоритма анализ оценки качества терапии в рамках регистра ЛИС-2 показал, что на догоспитальном этапе среди пациентов, перенесших ОНМК ранее, и среди всех пациентов при выписке медикаментозная профилактика повторного ОНМК не соответствовала требованием КР и данным доказательной медицины;

3. При выписке из стационара медикаментозная профилактика повторного инсульта проводилась неудовлетворительно: пациенты преимущественно получали антигипертензивную терапию, препараты с доказанным действием других классов назначались недостаточно, антитромботические и гиполшщдемические препараты назначались крайне редко;

4. Результаты оценки с помощью разработанного интегрального индекса достоверно связаны с отдаленными исходами у пациентов после перенесенного ОНМК.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 25 отечественных и 83 зарубежных источников. Работа изложена на 87 странице машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 4 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Общая характеристика исследования-регистра ЛИС-2

Характеристика материала. Материалом для работы послужил регистр ЛИС-2 (Бойцов, С .А., 2015). Дизайн регистра ЛИС-2 представлен на рисунке 1. Проведение исследования было одобрено Этическим комитетом ЛРБ№2 и Независимым этическим комитетом ФГБУ ГНИЦПМ Минздрава РФ.

Регистр ЛИС-2 является локальным регистром ОНМК ЛРБ №2. В регистр включены пациенты, госпитализированные в неврологическое отделение ЛРБ №2 с подтвержденным в стационаре диагнозом ОНМК по ишемическому или геморрагическому типу, или с ТИА, за период с 1 января 2009 г. по 31 декабря 2011 г. ОНМК, по поводу которого проводилось включение в регистр, получило статус референсного.

Рис. 1 Дизайн исследования-регистра ЛИС-2.

Всего за период существования регистра были включены 960 пациентов, из которых 219 уже имели ОНМК в анамнезе. Данные из историй болезни пациентов с

клиническим диагнозом «ОНМК» или «ТИА» фиксировались в специально разработанной карте пациента, а затем переносились в электронную базу данных.

При отдаленном наблюдении Me составила 2,3 года (1,5;3,3)) скончались 237 пациентов. Информация о причинах смерти была получена из ЛПУ, где наблюдались пациенты, из моргов, если проводилось вскрытие.

Первичной конечной точкой настоящего исследования являлась общая смертность. Критерии включения в регистр ЛИС-2:

• Госпитализация в неврологическое отделение в ЛРБ №2 за период с 01.01.2009 г. по 31.12.2011г. с установленным диагнозом ОНМК по ишемическому или геморрагическому типу.

• Наличие сопутствующих ССЗ, либо наличие ФР ССЗ в случае необходимости их медикаментозной коррекции.

Критерии исключения:

• предварительный диагноз ОНМК не подтвердился в стационаре;

• отсутствие ССЗ и факторов риска, либо низкий риск ССЗ, не требующий медикаментозной коррекции, например, в случаях, когда ОНМК прямо или косвенно вызвано травмой головного мозга.

Методика оценки качества медикаментозной терапии Для проведения оценки качества профилактики повторного ОНМК были созданы 2 специальные шкалы мероприятий по профилактике повторного инсульта (в зависимости от типа ОНМК: ишемическое и ТИА были объединены или геморрагическое) на основании данных доказательной медицины и существующих КР European Stroke Organisation, а также American Stroke Assosiation, American Heart Assosiation 2008-2014 it. (European Stroke Organisation Executive Committee, 2008; Connolly, 2012; Steiner, 2013; Keman, 2014; Meschia, 2014; Steiner, 2014). Шкалы построены на основании выполнения фармакотерапевтических и диагностических мероприятий по профилактике повторного ОНМК с классом рекомендаций I и Па с любым уровнем доказанности. Рекомендации классов Ilb и Ш не учитывались. За выполнение мероприятий шкалы у пациента при наличии показаний начислялся 1 балл. При наличии в клинических рекомендациях сведений о доказанном положительном эффекте от использования конкретных препаратов, например, периндоприл из класса иАПФ для пациентов с АГ после ишемического ОНМК, дополнительно начислялось еще 0,5 балла. В табл. 1 и 2 представлен набор мероприятий, начисляемые за них баллы, а также группы пациентов, у которых данные мероприятия должны быть выполнены:

Шкала оценки профилактики повторного ишемического ОНМК.

Мероприятие Начисляемый балл Пациенты, у которых необходимо выполнять мероприятие

Постоянная антигипертензивная терапия 1 балл У всех пациентов, при отсутствии непереносимости;

• Антигипертензивная терапия: использование иАПФ/АРА или диуретика или их комбинации дополнительно 0,5 балла У всех пациентов, при отсутствии непереносимости;

• Антигипертензивная терапия: использование рациональной комбинации периндоприла и индапамида дополнительно 0,5 балла У всех пациентов, при отсутствии непереносимости;

Использование антиагрегантов у пациентов с некардиоэмболическим ОНМК: АСК 50-325 мг или клопидогрел 75 мг (допускается их комбинация при необходимости двойной антиагрегантной терапии при сопутствующем ОИМ) или сочетание АСК (25 мг) и дипиридамола 200 мг 2 раза в день 1 балл У пациентов с некардиоэмболическим инсультом, у пациентов в отсутствии ФП/ГП;

Проведение гиполипидемической терапии 1 балл У пациентов с ГХС в анамнезе, у пациентов с уровнем ОХС > 5,0 ммоль/л в биохимическом анализе крови при госпитализации, при отсутствии непереносимости;

• Гиполипидемическая терапия: использование аторвастатина или симвастатина дополнительно 0,5 балла У пациентов с ГХС в анамнезе, у пациентов с уровнем ОХС > 5,0 ммоль/л в биохимическом анализе крови при госпитализации, при отсутствии непереносимости;

Использование варфарина и достижение MHO 2,0-3,0 в стационаре или использование OAK, не требующих контроля MHO 1,5 балла за данное сочетание мероприятий У пациентов с ФП/ТП при отсутствии противопоказаний или непереносимости;

Ультразвуковое исследование кровотока магистральных артерий шеи и головы (УЗДГ МАГ) 1 балл У всех пациентов.

Таблица Шкала оценки профилактики повторного геморрагического ОНМК.

Мероприятие Начисляемый балл Пациенты, у которых необходимо выполнять мероприятие;

Постоянная антигипертензивная терапия 1 балл У всех пациентов, при отсутствии непереносимости;

Антигипертензивная терапия: использование рациональная дополнительно 0,5 балла У всех пациентов, при отсутствии непереносимости;

иАПФ/АРА или диуретика или их комбинации

Антигипертензивная терапия: использование рациональной комбинации периндоприла и индапамида дополнительно 0,5 балла У всех пациентов, при отсутствии непереносимости;

Использование антиагрегантов у пациентов с ФП/ТП: АСК 50-325 мг или клопидогрел 75 мг (допускается их комбинация при необходимости двойной антиагрегантной терапии при сопутствующем инфаркте миокарда). 1 балл У пациентов с ФП/ТП при отсутствии противопоказаний или непереносимости;

Проведение гиполипидемической терапии 1 балл У пациентов с ГХС в анамнезе, у пациентов с уровнем ОХС > 5,0 ммоль/л в биохимическом анализе крови при госпитализации, при отсутствии непереносимости;

Гиполипидемическая терапия: использование аторвастатина или симвастатина дополнительно 0,5 балла У пациентов с ГХС в анамнезе, у пациентов с уровнем ОХС > 5,0 ммоль/л в биохимическом анализе крови при госпитализации, при отсутствии непереносимости.

Формула расчета оценки качества терапии.

Для каждого пациента, включенного в процесс оценки, было рассчитана сумма баллов, за мероприятия шкалы, которые необходимо было выполнить у данного пациента. После этого рассчитывалась сумма баллов за реально проведенных мероприятий шкалы. Отношение реально полученных баллов к необходимым получило название иППНМК. Индекс рассчитывается в процентах. При наличии противопоказаний к тому или иному мероприятию баллы не начислялись ни в числитель, ни в знаменатель, что позволяло избежать ложного занижения или завышения оценки.

Формула индекса для одного пациента в общем виде приведена ниже:

ИППНМК терапии ОДНОГО Пациента = Баллы реальные— # Ю0%; г " Баллы гипотетические

При оценке выполнения мероприятий в группе пациентов, необходимо в числитель дроби вставить сумму баллов за реально проведенные мероприятия во всей группе, а в знаменатель - сумму баллов за необходимые мероприятия в группе:

ХиППНМК группы пациентов = а™, п*ши .

^гипотетических баллов группы

С помощью иППНМК возможно оценить выполнение отдельных мероприятий шкал у группы пациентов. Оценка проводилась для следующих мероприятий шкал: • антигипертензивной терапии (проведение антигипертензивной терапии с учетом препаратов с доказанной эффективностью, максимально 2 балла);

и

• антиагрегантной терапии (у пациентов с ишемическим ОНМК без ФП/ТП или у пациентов с геморрагическим ОНМК при наличии ФП/ТП, максимально 1 балл);

• антитромботической терапии у пациентов с ишемическим ОНМК и с ФП/ТП (назначение OAK или варфарина с титрованием MHO, максимально 1,5 балла);

• гиполипидемической терапии у пациентов с ГХС в анамнезе или при уровне ОХС в стационаре свыше 5,0 ммоль/л, с учетом препаратов с доказанной эффективностью (максимально 1,5 балла);

При такой оценке целесообразно распределить пациентов в зависимости от типа перенесенного ОНМК, расчет проводился по аналогичной общей формуле: иППНМК за мероприятие А группы = £реальиых 6алло°группы 33 мероприятиеА._ . 100%

^гипотетических баллов группы за мероприятие А

Статистическая обработка данных.

Статистическая обработка полученных результатов выполнена с использованием статистического пакета SAS v.9.2. Для количественных признаков, распределение которых было отличным от нормального, были рассчитаны медианы (Me) и произведено процентильное ранжирование (25 и 75 процентили). Различия по количественным признакам были оценены с помощью U-критерия Манна-Уитни, по качественным - с помощью критерия у! Пирсона или, при необходимости, с помощью точного теста Фишера. Для сравнения групп на основании количественных признаков выполнялось ранжирование с учетом величины признака. Влияние признаков на смертность в стационаре изучалось на основании величины относительного риска (с поправками на пол и возраст пациентов). Выживаемость пациентов в стационаре оценено с помощью метода Каплана-Мейера, достоверность различий выживаемости - с помощью Лог-ранк критерия.

Этапы оценки качества терапии

Исследование состояло из 3-х этапов, в соответствии с дизайном регистра ЛИС-2 (схема представлена на рисунке 2). ПЕРВЫЙ ЭТАП. Оценка качества догоспитальной сердечно-сосудистой терапии у пациентов, с ОНМК в анамнезе и ее влияние на БЛ.

Среди всех включенных в регистр ЛИС-2 (п=960), были выделены 219 пациентов, перенесших ОНМК в анамнезе до включения в ЛИС-2. Таким образом, референсное ОНМК для этих пациентов было повторным. Для этих пациентов проведена оценка «догоспитальной» терапии, которую они получали до включения в ЛИС-2, а также изучено влияние такой терапии на уровень БЛ. С учетом результатов иППНМК для каждого пациента. Затем, на основании результатов иППНМК, произведен анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера за время нахождения пациентов в стационаре.

II ЭТАП. ВЫПИСКА

Пациенты, выжившие в стационаре, с рекомендациями при выписке (п=753)

Ме=2,3 года (1,5;3,:

г 1 Установление жизненного статуса при отдаленном наблюдении «01.01.2013 - 28.12.2013)

Статус неизвестен, п=65 Г ; ЛЯ Пациент скончался, п=237 " ... ,„. • . .Л Пациент жив, п=451

Рис. 2 Этапы проведения исследования

ВТОРОЙ ЭТАП. Оценка сердечно-сосудистой терапии, направленной на снижение риска повторного ОНМК при выписке и влияние показателей такой оценки на отдаленную смертность. За время проведения регистра ЛИС-2 в стационар были госпитализированы 960 пациентов, из них выжили и были выписаны из стационара 753 пациента. При выписке пациентам была назначена сердечно-сосудистая терапия, для снижения риска повторного ОНМК. На этом этапе с помощью иППНМК оценивалось качество рекомендаций при выписке: была рассчитана общая оценка качества назначенной терапии для всех выписанных пациентов, а также оценено выполнение отдельных мероприятий шкал в зависимости от типа ОНМК. Затем с помощью метода Каплана-Мейера была изучена динамика выживаемости при отдаленном наблюдении в зависимости от результатов иППНМК.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ПЕРВЫЙ ЭТАП. Оценка качества догоспитальной терапии у пациентов с ОНМК в анамнезе и ее влияние на БЛ.

Общая характеристика пациентов. До референсного инсульта ОНМК в анамнезе перенесли 219 пациентов: 20 пациентов - ТИА, 4 пациента - и ТИА, и ОНМК по

ишемическому типу, 192 пациента - ОНМК по ишемическому типу, 3 пациента - ОНМК по геморрагическому типу.

Среди этих пациентов мужчин было 37,4% (п=82), женщин - 62,6% (п=137). Ме возраста составила 71,0 год (64;78). Референсное ОНМК по ишемическому типу диагностировано у 90,9% (п=199), по геморрагическому типу - у 3,2% (п=7), ТИА - у 5,9% (п=13) пациентов. Медиана времени нахождения в стационаре составило 17 суток (10;20). В таблице 3 представлены основные демографические характеристики и распространенность ССЗ и ФР в этой группе пациентов:

Таблица 3

Демографические характеристики и распространенность ССЗ и ФР среди пациентов

с повторным ОНМК (п=219).

Признак/ФР/ССЗ Число пациентов, п (% от всей группы)

Пол Женщины 137 (62,6%), Мужчины 82 (37,4%)

Возраст (медиана) 71,0 год (64;78)

АГ 198 (90,4%)

СД 2 типа 50 (22,8%)

ФП/ТП 61 (27,9%)

ГХС* 22 (10,0%)

ХСН ранее 65 (29,7%)

ИБС 39 (17,8%)

Перенесенное ОНМК ранее: Ишемическое - 192; Ишемическое + ТИА- 4; ТИА - 20. Геморрагическое - 3;

Референсное ОНМК Ишемическое - 199 (90,9%), ТИА - 13 (5,9%), геморрагическое - 7 (3,2%).

БЛ 52 (23,7%)

Примечание-. *- уровень ОХС >5 ммоль/л при обследовании в стационаре или ГХС в анамнезе

Общая характеристика догоспитальной терапии у пациентов с повторным инсультом и ее влияние на БЛ.

Общая характеристика сердечно-сосудистой терапии, назначаемой пациентам с ОНМК в анамнезе до развития референсного инсульта приведена в таблице 4. Сравнение групп выживших и умерших не показало достоверного влияния терапии на БЛ.

Характеристика терапии, назначенной до госпитализации пациентам, ранее перенесшим ОНМК, и влияние этой терапии на смертность в стационаре (п=219).

Препарат Терапия у выживших (п=167) Терапия у умерших (п=52) Достоверность различий*, р ОР»** да Достоверность ОР, р

иАПФ 57 (34,1%) 11 (21,2%) 0,08 0,57 0,29-1,11 0,1

АРА 6 (3,6%) 0 - - - -

БКК 12 (7,2%) 1 (1,9%) 0,31" 0,34 0,05-2,47 0,29

(З-АБ 19 (12,1%) 2 (3,8%) 0,079" 0,34 0,08-1,38 0,13

Диуретики 15 (9,0%) 2 (3,8%) 0,373** 0,49 0,12-2,01 0,32

Статины 0 0 - - - -

Варфарин* **» 1 (2,4%) 2 (10,5%) 0,226** 2,28 0,55-9,43 0,26

Антиагрега нты 13 (7,8%) 1 (1,9%) 0,196** 0,29 0,04-2,1 0,22

Примечание: * - использован критерий у2 Пирсона; **-использован точный тест Фишера; *** - расчет ОР производился с поправкой на возраст и пол; **** - среди пациентов с ФП/ТП, п=61.

Оценки качества догоспитальной терапии с помощью иППНМК и влияние результатов на БЛ.

Для всех 219 пациентов был рассчитан иППНМК терапии, получаемой до госпитализации, с учетом перенесенного ранее типа ОНМК, а также наличия определенных ССЗ и ФР ССЗ.

В связи с особенностями шкалы оценки, иППНМК для ряда пациентов принимал дискретные значения. Оценка рассчитывалась на основании рассмотренных выше формул (см. «Материалы и методы»).

У большинства пациентов медикаментозная профилактика повторного инсульта вообще не была назначена: для 62,6% (137) пациентов иППНМК равен 0. У 55 пациентов иППНМК составил 22,2%, еще для 23 пациента - 44,4%. У троих пациентов проводимая терапия получила оценку 50,0 и у 1 пациента 54,5%. В таблице 5 представлены результаты оценки при выполнении отдельных мероприятий шкал в зависимости от типа перенесенного ранее инсульта.

Оценка догоспитальной терапии с помощью иППНМК в зависимости от типа ОНМК в анамнезе (п=219).

Объединенные мероприятия шкалы Перенесенное ранее ишемическое ОНМК (п=21б). иППНМК, % Перенесенное ранее геморрагическое ОНМК (п=3). иППНМК, %

Антигипертензивная терапия 21,9% 50,0%

Антиагрегантнах терапия 4,8% 0%*

Антикоагулянтная терапия 1,7%* Не оценивается при данном типе ОНМК

Гиполипидемическая терапия 0%*» 0%**

Примечание: *- среди пациентов с ФП/ТП; **- уровень ОХС > 5 ммоль/л при обследовании в стационаре или ГХС в анамнезе.

Результаты иППНМК для дальнейшего анализа были ранжированы следующим образом: в первую группу включили пациентов, у которых не проводилось никаких мероприятий по разработанным шкалам (иППНМК=0; п=137 пациентов), во вторую - со всеми остальными значениями иППНМК, то есть пациенты, у которых мероприятия шкалы проводилась хотя бы частично (иППНМК>0; п=82 пациентов).

Обе группы пациентов были сопоставлены по основным демографическим характеристикам, а также по наличию в группах ССЗ и их ФР. Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Сопоставимость групп пациентов с иППНМК=0 и с иППНМК>0 (п=219).

Признак/ФР/ССЗ Группа пациентов с иППНМК>0, (п=82) Группа пациентов с иППНМК=0, (п=137) Достоверность различий*, р

Возраст Медиана 71,0 (64;77) Медиана 72,0 (64;78) 0,420**

Пол Мужчины: 28 (34,1%), женщины: 54 (65,9%) Мужчины: 54 (39,4%), женщины: 83 (60,6%) 0,445

Курение 9(11,0%) 15 (10,9%) 0,995

Злоупотребление алкоголем 5 (6,1%) 7 (5,1%) 0,76

АГ В данной группе у всех пациентов была АГ: 82 (100%) 116(84,7%) -

ГХС*** 14(17,1%) 8 (5,8%) 0,007

СД 2 типа 21 (25,6%) 29 (21,2%) 0,448

ФП/ТП 21 (25,6%) 40(29,2%) 0,567

хсн 19 (23,2%) 46 (33,6%) 0,103

ИБС 14(17,1%) 25(18,2%) 0,826

Перенесенный ОИМ 13 (15,9%) 21 (15,3%) 0,917

Перенесенное геморрагическое ОНМК 2 (3,9%) 1 (1,1%) 0,266****

Перенесенная ТИА 9(17,0%) 15 (19,7%) 0,692

БЛ 12 (14,6%) 40(29,2%) 0,014

Примечание: *- использован критерий %2 Пирсона; ** - использован и-критерий Манна-Уитни; ***- в анамнезе, а также уровень ОХС > 5,0 ммоль/л при госпитализации; ****- использован точный критерий Фишера.

По основным клинико-демографическим и анамнестическим показателям обе группы пациентов оказались сопоставимы, различия были продемонстрированы лишь в случае наличия ГХС. В то же время, отмечался достоверно более высокий уровень смертности в стационаре (р=0,014) в группе с иППНМК=0, по сравнению с пациентами, у которых выполнялись хотя бы отдельные мероприятия по шкалам. ОР смерти в стационаре (с учетом поправок на пол и возраст) для группы с иППНМК=0 составил 2,04 [1,07-3,91] (р=0,031) по сравнению с пациентами с иППНМКХ). Для обеих групп был выполнен анализ выживания за время нахождения в стационаре по методу Каплана-Мейера (рисунок 3). Оказалось, что смертность в стационаре была достоверно выше в группе пациентов с иППНМК=0, что было подтверждено на основании Лог-ранк критерия (р=0,032).

Длительность пребывания в стационаре, дни

Рис. 3 Выживаемость пациентов, перенесших повторный ОНМК/ТИА за время нахождения в стационаре (N=219)

ВТОРОЙ ЭТАП. Оценка качества рекомендация при выписке и их влияние на отдаленную смертность.

За время пребывания в стационаре среди 960 включенных в регистр пациентов скончались 207. Таким образом, смертность в стационаре в регистре ЛИС-2 составила 21,6%. На втором этапе исследования связан с анализом группы выписанных из стационара пациентов (п=753), в таблице 7 представлены их основные демографические и анамнестические характеристики.

Таблица 7

Основные демографические и анамнестические характеристики пациентов, выписанных из стационара (п=753).

Признак/Фактор рнска/ССЗ Число пациентов, п (% от всей группы)

Возраст Me = 72 года (64;78)

Количество койко-дней в стационаре Me =17 дней (15;20)

Пол 289 мужчин (38,4%), 464 женщины (61,6%)

Референсное ОНМК: Ишемическое Геморрагическое ТИА 689 (91,5%) 7 (0,9%) 57 (7,6%)

Куреиие 107 (14,2%)

Злоупотребление алкоголем 84(11,2%)

АГ 664 (88,2%)

ГХС* 90 (12,0%)

СД 2 типа 153 (20,3%)

ФП/ТП 168 (22,3%)

ХСН 141 (18,7%)

Наличие ИБС 120 (15,9%)

Перенесенный ОИМ 100 (13,3%)

Перенесенное ОНМК до референсного 150 (19,9%)

Перенесенная ТИА 20 (2,7%)

Примечание: *- в анамнезе, а также уровень ОХС >5,0 ммоль/л при госпитализации.

Всем выписанным из стационара пациентам были даны рекомендации, с целью снижения риска повторного ОНМК в отдаленной перспективе (таблица 8).

Важно отметить, что при выписке всем 753 пациентам были назначены те или иные комбинации ноотропных, вазоактивных и метаболических препаратов, которые в настоящее время не доказали влияние на прогноз. Самыми назначаемыми препаратами

этих классов были винпоцетин - назначен 69,2% (п=521) пациентам, пирацетам - 59,0% (п=445) пациентам, аминалон - 14,9% (п=112) пациентам, также использовались циннаризин, пентоксифиллин, мексидол, рибоксин, глиатилин.

Таблица 8

Характеристика рекомендаций при выписке, направленных на профилактику

повторного ОНМК (N=753).

Препарат Кол-во назначений, п, (% от количества выживших, если не указано иначе)

Антигипертензивная терапия 607 (80,6%)

• иАПФ и АРА 572 (76,0%)

• БКК 11 (1,5%)

• Диуретики 243 (32,3%)

• ß-АБ 34 (4,5%)

Статины 5(1,9%)*

Варфарин 9 (5,4%)**

Антигреганты 487 (83,2%)***

Примечание: *- в анамнезе, а также уровень ОХС > 5,0 ммоль/л при госпитализации; **- среди пациентов с ФП/ТП с ишемическим ОНМК; ***- среди пациентов без ФП/ТП с ишемическим ОНМК и пациентов с ФП/ТП с геморрагическим

ОНМК.

Оценка качества терапии при выписке с помощью иППНМК.

Для каждого выписанного из стационара пациента был рассчитан суммарный иППНМК терапии, рекомендованной при выписке, медиана составила 44,4% (22,2;44,4%). Было произведено ранжирование с разделением результатов иППНМК на квинтили с помощью статистического пакета SAS. Результат ранжирования указан в таблице 9.

Таблица 9

Ранжирование на квинтили результатов оценки рекомендаций при выписке (п=753).

Ранг Величина иППНМК Кол-во пациентов, п

5 67,0-100% 153

4 45,0-55,0% 10

3 44,0% 298

2 22,0-36,0% 125

1 0-18,0% 167

Для рангов был проведен анализ выживания по методу Каплана-Мейера за период отдаленного наблюдения, представленный на рисунке 4.

|§

С к

Длительность наблюдения, годы

Рис. 4 Выживаемость пациентов при отдаленном наблюдении в зависимости от оценки рекомендаций при выписке (п=753).

точкой являлась общая смертность. В связи тем, что качество терапии было низким, произведено объединение 3 верхних и 2 низших квинтилей. Среди пациентов с высокими иППНМК (3 верхних квинтиля) была отмечена более высокая выживаемость (Лог-ранк, р<0,003) по сравнению с пациентами с низкими иППНМК (2 низших квинтиля).

Оценка выполнения отдельных мероприятий среди рекомендаций при выписке.

Качество выполнения отдельных мероприятий при выписке было оценено среди всех выживших пациентов. ИППНМК был рассчитан в зависимости от типа референсного инсульта, результаты отражены в таблице 10.

Таблица 10

Оценка выполнения в стационаре отдельных мероприятий шкал у выживших

пациентов (п=753).

Объединенные мероприятия шкалы Референсное ишемическое ОНМК (п=746). иППНМК, % Референсное геморрагическое ОНМК (п=7). иППНМК, %

Антигипертензивная терапия 54,9% 50,0%

Антиагрегантная терапия 65,3% 0%*

Антикоагулянтная терапия 5,4%* Не оценивается при данном типе ОНМК

Гиполипидемическая терапия 0,7%** 0%**

Общая оценка качества

Ме=44,4% (22,2;44,4%)

Ме=50,0% (0;6б,7%)

Примечание: *- среди пациентов с ФГОТП; **- уровень ОХС > 5 ммоль/л при обследовании в стационаре или ГХС в анамнезе.

Смертность во время отдаленного наблюдения (Ме = 2,3 года (1,5;3,3)) была обусловлена преимущественно сердечно-сосудистыми причинами, при этом 36% пациентов скончались от повторного ОНМК (табл. 11).

Таблица 11

Структура смертности во время отдаленного наблюдения (п-237).

Причины смерти п %

Повторный ОНМК 86 36,3%

ЦВБ ДЭП 6 2,5%

ОИМ 10 4,2%

ХСН 53 22,4%

ТЭЛА 5 2,1%

Онкологические заболевания 20 8,4%

Другое (травмы и др.) 19 8,0%

Нет данных 38 16,1%

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основная цель проведенной работы - создание простого, основанного на данных доказательной медицины способа оценки медикаментозной профилактики повторного ОНМК. Лучше всего подобная задача могла быть выполнена в рамках регистра ОНМК. Выбор был остановлен на регистре ЛИС-2, т.к. в нем были детально изучены как ближайшие, так и отдаленные исходы.

Регистр мозгового инсульта ЛИС-2 был методически грамотно выстроен. Полученные в исследовании ЛИС-2 результаты позволяют детально оценить проведение определенных фармакотерапевтических мероприятий на разных этапах, а также проследить влияние таких мероприятий на ближайший и отдаленный прогноз. Среди всех включенных в ЛИС-2 пациентов распространенность ССЗ и ФР была достаточно высокой, что требовало активного терапевтического вмешательства.

Выполненный анализ демонстрирует, что частота назначения препаратов с доказанной эффективностью остается крайне низкой на всех этапах проведения регистра.

Более половины (63%) группы пациентов с ОНМК в анамнезе до включения в ЛИС-2 на догоспитальном этапе не получали препаратов с доказанной эффективностью в качестве профилактической терапии. Остальные пациенты этой группы получали не соответствующую КР терапию, назначенная им лечение соответствовала оптимальному

менее, чем наполовину, большинство пациентов получали терапию с иППНМК=22,2% и 44,4%. Используя метод Калана-Мейера было продемонстрировано, что интегральный показатель в виде результата иППНМК на I этапе достоверно связан с выживаемостью пациентов в остром периоде ОНМК, среди пациентов без профилактической терапии (иППНМК=0) смертность возрастала.

У выживших пациентов при выписке назначена в основном антигипертензивная и антиагрегантная терапия, коррекция ГХС и использование ОАК у пациентов с ФП/ТП проводилась крайне неудовлетворительно. В то же время, профилактическая терапия, рекомендованная при выписке, обладала довольно низким соответствием мероприятиям КР (табл. 10 и 13). При выписке широко применялись препараты, относящиеся к ноотропным и вазоактивным, однако их влияние на исходы ОНМК не было доказано в клинических исследованиях. Анализ выживаемости при отдаленном наблюдении на II этапе показал, что среди пациентов с более высоким соответствием терапии КР по результатам иППНМК была отмечена более высокая выживаемость.

Качество терапии, оцененное по назначению отдельных классов препаратов с доказанным действием, оказалось невысоким. Использование отдельных классов препаратов не оказало влияния на прогноз, по-видимому, из-за того, что их назначали небольшому количеству больных, а также из-за того, что один препарат не может полностью решить проблему профилактики.

Разработанные шкалы и индекс позволили интегрально оценить качество назначенной терапии, складывающееся из влияния отдельных препаратов с доказанным действием, было достоверное влияние оценки качества на прогноз.

Таким образом, предложенный алгоритм является достоверным методом оценки качества терапии и может быть косвенно использован для оценки риска смерти. Назначаемая терапия на обоих этапах, где проводилась оценка, практически не соответствовала современным КР, что, возможно, объясняет достаточно высокую смертность в регистре ЛИС-2.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная шкала, основанная на современных клинических рекомендациях и данных доказательной медицины для оценки качества терапии сердечно-сосудистых заболеваний и коррекции факторов их риска у пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения, позволяет количественно оценить соответствие проводимой терапии и приверженность врачей современным клипическим рекомендациям.

2. В рамках регистра ЛИС-2 установлено, что на догоспитальном этапе среди пациентов, ранее перенесших нарушение мозгового кровообращения, более половины пациентов не получали терапии с доказанной эффективностью; медикаментозная профилактика повторного инсульта в стационаре и при выписке также была недостаточной.

3. Антитромботическая и гиполипидемическая терапия практически не назначалась при выписке и на догоспитальном этапе у пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения ранее, что не соответствовало требованиям клинических рекомендаций. Антиагрегантная терапия при выписке назначалась почти 90% пациентов, при этом назначаемые препараты не являлись оптимальным выбором с точки зрения современных клинических рекомендаций.

4. Антигипертензивную терапию проводили у 80,6% при выписке, однако соответствие терапии клиническим рекомендациям не превышало 65% при любом типе инсульта в связи с нерациональным выбором препаратов.

5. Установлено, что при выписке из стационара широко назначались ноотропные, метаболические препараты с недоказанным влиянием на отдаленные исходы заболевания.

6. Показатели ближайшей и отдаленной смертности были статистически достоверно связаны с результатами оценки качества терапии, полученными с помощью разработанного алгоритма, что может косвенно отражать риск смерти пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка лечения по разработанной шкале в виде индекса профилактики повторного ОНМК в полной мере может служить простым, дешевым и быстрым способом оценки качества показателей работы врача в практическом здравоохранении по профилактике повторного ОНМК.

2. Создание шкал по оценке лечения на базе современных KP помогает объективно оценить качество и недостатки оказываемой медицинской помощи.

3. В связи с расхождением результатов реальной клинической практики с существующими KP необходимо регулярно обучать врачей с обязательным контролем качества эффективности назначаемого лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. 1. Suvorov, A.Y. Lyubertsy study on mortality rate in patients after cerebral stroke or transient ischemic attack (L1S-2). Design and medical treatment estimation before admission. Abstract book World Cardiology Congress 2014 / S.Y. Martsevich, N.P. Kutishenko, L.Y.

Drozdova, M.L. Ginzburg, A.Y. Suvorov, A.V. Akimova, et al. // Glob Heart. - 2014. - T. 9, №1. - el 10.

2. Суворов, А.Ю. Оценка медикаментозной терапии на соответствие современным клиническим рекомендациям у пациентов после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения по данным регистра ЛИС-2 / А.Ю. Суворов, С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко // Сборник тезисов IX Национального конгресса терапевтов. -Москва,

2014.-С. 242.

3. Суворов, А.Ю. Локальный регистр острого нарушения мозгового кровообращения ЛИС-2: клинико-анамнестические особенности, анализ терапии до инсульта и на госпитальном этапе / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Л.Ю. Дроздова, М.Л. Гинзбург, А.Ю. Суворов, A.B. Акимова, Н.Ю. Журавская, Е.В. Даниэльс, A.B. Фокина // Сборник тезисов IX Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2014. - С. 115.

4. Суворов, А.Ю. Способ оценки качества терапии, направленной на снижение риска повторного ОНМК / А.Ю. Суворов, С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, М.Л. Гинзбург, А.Д. Деев // Сборник тезисов "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России 2015". - Москва, 2015. - С. 108.

5. Суворов, А.Ю. Применение шкалы оценки медикаментозной терапии у пациентов перенесших мозговой инсульт (по данным регистра ЛИС-2) / А.Ю. Суворов, С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко // Сборник тезисов XXII РНК "Человек и лекарство". -Москва,

2015.-С. 102-103.

6. Марцевич, С.Ю. Локальный регистр мозгового инсульта ЛИС-2: клинико-анамнестические характеристики, анализ терапии. / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, М.Л. Гинзбург, А.Ю. Суворов, Н.Ю. Журавская, Л.Ю. Дроздова, A.B. Акимова, Е.В. Даниэльс, A.B. Фокина // Сборник тезисов ХХП РНК "Человек и лекарство". - Москва, 2015.-С. 121-122.

7. Бойцов, С.А. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ЛИС-2). Дизайн и оценка лекарственной терапии / С.А. Бойцов, С.Ю. Марцевич, М.Л. Гинзбург, Н.П. Кутишенко, Л.Ю. Дроздова, A.B. Акимова, А.Ю. Суворов, М.М. Лукьянов, H.A. Дмитриева, О.В. Лерман, Н.Ю. Журавская, Е.В. Даниэльс, A.B. Фокина, В.Н. Юдаев, В.П. Смирнов, A.M. Калинина, C.B. Котов, Л.В. Стаховская // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2013.- Т. 9, №2. -С. 114-123.

8. Бойцов, С.А. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ЛИС-2). Дизайн и оценка лекарственной терапии / С.А. Бойцов, С.Ю. Марцевич, М.Л. Гинзбург, Н.П. Кутишенко, Л.Ю. Дроздова,

A.B. Акимова, А.Ю. Суворов, М.М. Лукьянов, H.A. Дмитриева, О.В. Лерман, Н.Ю. Журавская, Е.В. Даниэльс, A.B. Фокина, В.Н. Юдаев, В.П. Смирнов, A.M. Калинина, C.B. Котов, Л.В. Стаховекая // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. -

2014. - Т.2, №2. - С.3-11.

9. Суворов, А.Ю. Современные принципы оценки качества проводимого лечения сердечно-сосудистых заболеваний / АЛО. Суворов, С.Ю. Марцевич // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2014. - Т.10, №.4. - С. 397-401.

10. Суворов, А.Ю. Оценка качества терапии в регистрах острого нарушения мозгового кровообращения зарубежный опыт, перспективы России / А.Ю. Суворов, С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. -Т. 13,№4. -С. 81-6.

11. Марцевич, С.Ю. Характеристика пациентов с мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой, включенных в регистр ЛИС-2 (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт) / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, А.Ю. Суворов, М.Л. Гинзбург, А.Д. Деев, С.А. Бойцов, от имени рабочей группы исследования «ЛИС-2» // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -

2015.-Т. 11,№1.-С. 18-24.

12. Суворов, А.Ю. Способ оценки соответствия современным клиническим рекомендациям медикаментозной терапии, направленной на снижение риска повторного инсульта (по данным регистра ЛИС-2) / А.Ю. Суворов, С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, А.Д. Деев, М.Л. Гинзбург, от имени рабочей группы исследования «ЛИС-2» // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - Т. 11, №1. - С. 45-52.

13. Марцевич, С.Ю. Анализ анамнестических факторов и их роль в определении ближайшего (госпитального) прогноза у больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку, результаты регистра ЛИС-2 / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, А.Ю. Суворов, М.Л. Гинзбург, А.Д. Деев, С.А. Бойцов, от имени рабочей группы исследования «ЛИС-2» // Российский кардиологический журнал. - 2015. - Т. 122, №6. - С. 18-24.

14. Суворов, АЛО. Оценка соответствия современным клиническим рекомендациям сердечно-сосудистой терапии, направленной на улучшение исходов у пациентов после перенесенного инсульта (по данным регистра ЛИС-2) / А.Ю. Суворов, С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, А.Д. Деев, М.Л. Гинзбург, от имени рабочей группы исследования «ЛИС-2» // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - Т. 11, №3. - С. 247-252.

Заказ № 413. Объем 1 п.л. Тираж 170 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru