Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка риска развития гепатоцеллюлярного рака

На правах рукописи

Простакова Наталья Александровна

ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО РАКА

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□0305Э582

Ростов-на-Дону 2007

003059582

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОЖОЛОГКЧЪСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСПЗА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ» (ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАН И РАМН, ПРОФЕССОР Ю С СИДОРЕНКО)

Научный руководитель

Официальные оппоненты

- доктор медицинских наук, профессор A.B. Шапошников

- доктор медицинских наук, профессор Г.К. Максимов

- кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Э.А Шурыгина

Ведущая организация: - Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится Ь» 2007 г в ¿С часов на заседа-

нии диссертационного совета Д208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава»

Автореферат разослан « Ab » (У^иЦ 2007 г,

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, професс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Первичный рак печени (ПРП) находится в числе наиболее часто встречаемых разновидностей рака в мире, в основном за счет стран Африки и Юго-Восточной Азии, и составляет 8,7% от всех опухолей Заболеваемость первичным раком печени колеблется от 2,8 до 40,1 на 100 ООО населения, в зависимости от пола, возраста и региона (Као J et al, 2005, West J et al, 2006, Hayat M J et al, 2007)

Для России рак печени является относительно редкой формой злокачественных новообразований В структуре онкологической патологии заболеваемость среди мужчин и женщин составляет 5,5 и 4,0 на 100 000 человек соответственно Смертность от рака печени в России на 2003 г составляет у мужчин и женщин 6,9 и 4,8 на 100 000 человек (Аксель Е M , Давыдов M И, 2005) Пятилетняя выживаемость крайне низка и составляет 4-10% (Jemae A et al, 2007)

Этиология и патогенез злокачественных поражений вообще, и печени в частности, на сегодняшний день остаются до конца не изученными

В основе возникновения и развития гепатоцеллюлярного рака лежит множество факторов экзогенного и эндогенного характера, хронические воспалительно-дегенеративные и наследственные заболевания печени, метаболические нарушения, приводящие к нестабильности генов печеночной клетки и их мутациям

Среди причин, дестабилизирующих структуры гепатоцитов, следует в первую очередь выделить хроническую вирусную инфекцию, циррозы печени и алкогольную интоксикацию

В мире 16,0-50,0% гепатоцеллюлярных карцином обусловлены хронической HBV и 20,0-30,0% - HCV-инфекцией (Michielsen Р Р et al, 2005) Риск возникновения рака печени при хроническом носительстве вируса гепатита В в 150-200 раз выше, чем у здоровых людей Коэффициент риска заболеваемости гепатоцеллюлярным раком оценивается как 7,28 для гепатита В и 40,38 - для гепатита С (Mon M et al, 2000)

Частота ежегодного возникновения рака печени у больных с различными формами цирроза составляет 3-6%, а общий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы на фоне цирроза составляет 19-57% (Майер К П, 2004) Многие авторы выделяют алкоголь как самостоятельный фактор риска возникновения рака печени Процент больных с первичным раком печени злоупотреблявших алкоголем составляет 23-58% (Morgan Т R et al, 2004, Donaeto F et al, 2006)

Ранняя диагностика первичного рака печени и его предшественников является одной из наиболее сложных в современной онкологии Несмотря на наличие ряда диагностических методов, способствующих выявлению предопухо-левых состояний, позволяющих установить диагноз, а также выявить ранние фазы злокачественного процесса, многие аспекты этой проблемы остаются не решенными

В частности, не разработан простой организационно-методический и клинический подход, позволяющий дать своевременную и объективную оценку статуса пациента, у которого имеются предраковые заболевания

В связи с этим, нами предпринято изучение влияния некоторых факторов онкологического риска на возникновение гепатоцеллюлярного и холангиоцеллю-лярного рака Оценивались половозрастные различия, существующие хронические заболевания, особенности образа жизни и привычки (употребление алкоголя), а также питательный статус пациентов при раке в сопоставлении с неопухолевыми процессами печени

Целью проведенного исследования явилось улучшение методов раннего выявления злокачественных новообразований печени на базе данных о факторах риска их возникновения с последующим формированием групп пациентов, подлежащих специальной санации

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 Изучить частоту и распространенность рака печени и желчевыводя-щих путей в Ростове-на-Дону и Ростовской области за период с 1994 по 2003 гг, а также определить потери ожидаемых лет жизни при гепатоцеллюлярном раке

2 Оценить частоту перенесенных вирусных гепатитов А, В, С, Д, как фактора риска гепато- и холангиокарциномы

3 Оценить частоту и характер наличия цирротических поражений при злокачественных поражениях печени

4 Определить степень влияния продолжительности и объема употребления алкоголя на возможность развития рака печени

5 Выяснить характер и частоту сопутствующих доброкачественных процессов у больных с опухолями печени, а также питательный статус пациентов

6 Провести анализ колебаний уровней некоторых онкомаркеров (АФП, СА 19-9, РЭА) в сыворотке крови при раке печени и доброкачественных заболеваниях печени

7 Сопоставить исследуемые показатели с данными, полученными у пациентов с неопухолевыми процессами печени и желчевыводящих путей (гепатиты различной этиологии, циррозы печени различной стадии компенсации, ге-мангиомы, паразитарные и непаразитарные кисты печени, желчнокаменная болезнь)

8 Разработать шкалу онкологического риска и дать рекомендации по характеру и объему необходимых исследований для выявления предраковых процессов печени и ранних стадий их развития

Научная новизна и значимость полученных результатов

• Впервые в работе на базе сопоставительного анализа некоторых эндогенных и экзогенных факторов риска возникновения рака печени, сопутствующих хронических заболеваний, разработан организационно-методический «инструмент» - новая органная шкала риска

• Впервые сформированы группы риска возникновения гепатоцел-люлярного рака, а также его неманифестированных форм

• Впервые установлены оптимальные объемы и временные интервалы необходимых первичных и повторных исследований в зависимости от наличия и степени выраженности факторов риска возникновения рака печени

• Впервые представлены данные о частоте рака печени в г Ростове-на-Дону и Ростовской области и определены потери ожидаемых лет жизни при данной патологии

Основные положения, выносимые на защиту

• В возникновении гепатоцеллюлярного рака главными предрасполагающими факторами являются хронические вирусные гепатиты В и С, циррозы печени различной этиологии и злоупотребление алкоголем

• Разработанные шкалы риска объективно отражают роль предшествующих поражений печени в генезе гепатоцеллюлярного рака

Апробация работы Апробация диссертации состоялась 29 марта 2007 г на заседании ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176 страницах печатного текста Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, приложения, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 220 источников, из них 108 отечественных и 112 иностранных Работа иллюстрирована 74 таблицами и 63 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Настоящая работа основана на анализе клинических данных о 491-м больном с наличием злокачественных (91) и доброкачественных (400) поражений печени и желчевыводящих путей, находившихся на обследовании и лечении в отделении превентивной онкологии, лапароскопической и общей хирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 01 05 1997 по 1 03 2006 гг

Характер поражения печени у пациентов был верифицирован путем эксци-зионной или пункционной биопсии под ультразвуковым или видеолапароскопи-

ческим контролем, либо в ходе открытых операций По гистоструктуре больные с первичным раком печени распределились следующим образом гепатоцел-люлярный рак - 66 чел (72,5±4,7%), холангиоцеллюлярный рак - 25 чел (27,5±4,7%)

Распределение больных с доброкачественными заболеваниями по характеру патологического процесса представлено в таблице 1

Таблица 1

Распределение пациентов с доброкачественным» заболеваниями печени по характеру процесса

Диагноз абс ч %

Хр вирусные гепатиты 40 10,0

Хр невирусные гепатиты 43 10,7

Циррозы печени различной этиологии 108 27,0

Жировой гепатоз 24 6,0

Гемангиомы печени 25 6,3

Кисты печени (паразитарные) 8 2,0

Кисты печени (непаразитарные) 13 3,3

Хр калькулезный холецистит 139 34,7

ВСЕГО 400 100,0

Всем больным проводилось комплексное многостороннее обследование, включающее общеклинические, лабораторные (общий и биохимический анализы крови), инструментально-визуальные (ультразвуковое исследование, спиральная рентген-компьютерная томография органов брюшной полости, видеолапароскопия) методы, определение маркеров вирусных гепатитов А, В, С, Д, определение содержания онкомаркеров (альфа-фетопротеина, углеводного антигена С А 19 9, раково-эмбрионального антигена - РЭА) в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа Для объективизации питательного статуса рассчитывался индекс массы тела (ИМТ), по разработанной нами карте производился сбор информации о частоте и продолжительности употребления алкоголя Всего изучено 20 параметров

В работе были использованы следующие классификации для гепатоцел-люлярного рака - Международная классификация по системе ТЫМ (пересмотр 2002 г), по гистоструктуре (2000), Барселонская клиническая классификация

(LlovetJ M et al 1999), классификация по системе Okuda (1985), для холангио-целлюлярного рака - классификация Yamasaki (2000), циррозы печени классифицировались по системе тяжести Child-Pugh (1948), хронические гепатиты - по этиологии (WCOG, 1994)

В соответствии с поставленными задачами в работе освещены данные об онкологической заболеваемости и смертности от первичного рака печени и желчевыводящих путей в Ростове и Ростовской области за период с 1 01 1994 по 31 12 2003 гг Было проанализировано 2264 извещения по форме 090/у о больных с впервые установленным диагнозом - первичный рак печени и желчевыводящих путей, из них 1 803 извещения о больных только с первичным раком печени

Были вычислены и проанализированы следующие показатели относительные (интенсивные) показатели заболеваемости (смертности), удельный вес и место в структуре онкозаболеваемости, рассчитаны стандартизованные показатели заболеваемости первичным раком печени

По модифицированной методике N G Burnet (2005), определены потери ожидаемых лет жизни (ПОЛЖ) Для расчетов использовались данные Ростовского областного комитета государственной статистики и данные о больных, умерших от первичного рака печени в Ростовской области (1541 чел ) Использовались следующие показатели

А х К=В,

где А - средняя ожидаемая продолжительность предстоящей жизни в рассматриваемой возрастной группе населения в данном году (по таблицам дожития областного статуправления Ростовской области),

К - среднее количество умерших от рака печени в данной возрастной группе для данного года,

В - условное общее количество лет ожидаемой предстоящей жизни у всех умерших,

ПОЛЖ=В/Гх 100%,

где Г - общее количество лет условной продолжительности жизни у больных раком печени Полученные данные были конверсированы в годы

Для построения шкалы риска гепатокарциномы изучались процентное соотношение изучаемых факторов в каждой группе больных, индекс превалирования - Odds Ratio (Bland J М et al, 2000), чувствительность и специфичность изучаемых факторов (Sackett DL 1991), вероятный и относительный риски (Bland J М et al 2000) Достоверность различий в необходимых случаях проверялась с использованием критерия р по общепризнанной методике (Ойвин-Стьюдент, 1959)

Результаты исследования

Частота и распространенность первичного рака печени в Ростове-на-Дону и Ростовской области. В структуре заболеваемости населения Ростовской области злокачественными новообразованиями первичный рак печени занимает 13-16 места Данные о динамике изменений структуры заболеваемости первичным раком печени в период с 1994 по 2003 гг представлены в таблице 2

Таблица 2

Сравнительна» характеристика удельного веса (%) н место первичного рака печени в структуре онкозаболеваемости населешш Ростовской области с 1994 по 2003 гг

Год Локализация

первичный рак печени и желчевыводящих путей в том числе первичный рак печени

всего зл обр абс ч уд вес место абс ч уд вес место

1994 13730 263 1,9 13 218 1,6 13

1995 13535 296 2,2 13 198 1,5 13

1996 13157 278 2,1 13 223 1,7 14

1997 13537 226 1,7 14 195 1,4 16

1998 13820 201 1,5 14 162 1,2 16

1999 14417 197 1,4 15 175 1,2 16

2000 14684 191 1,3 16 173 1,2 16

2001 15264 207 1,4 15 179 1,2 16

2002 15142 208 1,4 14 170 1,1 15

2003 14799 197 1,3 14 110 0,7 16

Прослеживается относительная стабильность этих величин и показателей, однако, для рака печени наблюдается тенденция к снижению удельного веса и соответственно занимаемого места в изучаемой структуре Следует отметить, что величина этого показателя снизилась с 1994 по 2003 гг в два раза (с 1,6 до 0,7%)

При изучении ежегодных показателей заболеваемости первичным раком печени и жёлчевыводящих путей (рис. 1) минимальное число заболевших по Ростовской области - 191 чел, (4,4 на 100 тыс.) зарегистрировано в 2000 году, Максимальное—296 (6,7 на 100 тыс.) - в 1995 году. На протяжении всего десятилетнего периода отмечена тенденция к снижению Заболеваемости,

Рис. 1. Заболеваемость первичным раком печени в г. Ростове-иа-Дону и по Ростовской области (на 100 тыс. населения).

В г. Ростову-на-Дону, во все годы исследуемого периода, регистрировались более низкие показатели заболеваемости пер яичным раком печени, чем по городам области. Минимальный уровень заболеваемости составил здесь 2,2 на 100 тыс. в 2003 году, максимальный - 6,4 в 1996 году.

Определение потерь ожидаемых лет жизни. Нами изучены материалы о смертности от первичного рака печени в Ростовской области за 10 лет (19942003 гг.).

Расчеты потерь ожидаемых лет жизни среди умерших от рака печени мужчин и женщин проводились по данным повозрастной смертности в Ростовской области за 1994-2003 гг.

Всего за этот десятилетний период умерло 1 541 человека: женщин -706 (45,8%), мужчин - 835 (54,2%).

После вычисления средних показателей смертности в каждой возрастной группе, рассчитана потеря ожидаемых лет жизни. Показатели потери ожидаемых ЮТ ЖШШ Для мужского населения представлены на рисунке 2.

б 6,7 6,3 I Ростовская область 3--

— • 4,9 4,8 4,4 4,8 4,7 4,5

•, --♦

4,5 . - . * - .

3,3 3,5 3,3 - г в " - «

г,г

| г. Роста ¡¡-на-До ну |

1158 4 1955 139Б 1997 1996 1Э99 2000 2001 2902 2003 год

и

годы жизни 45

40.5

■средняя ожидаемая

40

25

35

20

30

10

15

5

0

80 84 лет

51

03

Рис 2 Потеря ожидаемых лет жизни от первичного рака печени у мужского населения

Анализ смертности при первичном раке печени показывает, что среди пожилых этот показатель в десятки раз выше Так, если в возрастной группе 35-39 лет он равен 0,65%, то в 70-74 г - уже 20,7%, что в 31,8 раза выше

Больные, умирающие от рака печени в возрасте 30-34 года, теряют более 50% от средней продолжительности ожидаемой жизни, т е 25-30 лет

В социально-экономическом и демографическом аспектах это означает потерю «пользы» индивида для государства, утрату человеческих ресурсов и другие социо-культуральные и демографические сдвиги

Хронические вирусные гепатиты Изучение суммарного выявления хронических вирусных гепатитов В и С при гепатоцеллюлярном раке показало, что треть (34,8%) больных с гепатоцеллюлярной карциномой были вирус-инфицированными (табл 3) При холангиокарциноме эта цифра была значительно ниже - 12,0% (р<0,05)

Анализ распространения вирусной инфекции в других изучаемых группах показал почти аналогичный подъем при циррозах печени (34,3%), которые в настоящее время считаются переходной стадией возникновения гепатокарциномы

Оценка степени активности хронического вирусного гепатита при различной патологии печени, по показателям сывороточных аминотрансфераз, выявила низкую и умеренную активность воспалительного процесса в печени, как при ее злокачественном поражении, так и при доброкачественных заболеваниях Уве-

личение АЛТ более трех норм при раке и циррозах печени, наблюдалось в 26,9 и 16,2% соответственно.

Таблица 5

Общее количество НВУ/НСУ-инфицнровпЕшых при ГСП атоце л лю л я рн о й кпрцштмс

Заболевание абс. ч. %

ГЦК на фоне акрусиото гепатита HBV 13 19,7±4,9

HCV 10 15,1 ±4,3

ИТОГО 23 34,8*5,8

ГЦК без вирусного гепатита 43 65,2±5,S

ВСЕГО 66 100,0

При раздельном анализе выявлено, что хронический вирусный гепатит В имел место почти в одинаковых процентных соотношениях при гепатокарц и номе и циррозах печени и составлял 19,7 и 21,3% соответственно. Аналогичная картина характерна и для хронического вирусного гепатита С - 15,1 и 20,4%.

Для определения периода развития вирусной инфекции (HBV) мы также определяли наличие антигенов к вирусному гепатиту в сыворотке крови. Наибольший процент - 16,7 и 12,0% с наличием в крови поверхностного антигена HBsAg или сочетание его с антигеном внутренней мембраны HBsAg + HBeAg, был отмечен при гепатокарциноме и цирротическом поражении печени соответственно, При всех других доброкачественных заболеваниях печени данные сывороточные антигены наблюдались в единичных случаях.

При определении фазы хронического вирусного гепатита С было определено, что большинство больных (9,1 из 15,1%) с ге 11 атоце л л юля р ¡1 о Я карциномой, так же как и циррозом печени (12,0 из 20,1%) находились в фазе реактивации.

Циррозы печени. Гепато карцином а на фоне цирроза печени выявлена у (27,3%) больных. При холанги о карциноме не наблюдалось ни одного случая развития опухоли на фоне цирроза. При этом, 88,9% больных с гепатомами, возникшими на фоне цирроза печени, находились в стадии суб- и декомпенсации (стадия В и С по шкале Child-Pugh), что свидетельствует о значительной продолжительности процесса, предшествующего развитию рака (р<0,05).

Мы детально изучили сведения о 18 пациентах с наличием гепатоцеллюляр-

НОЙ карциномы, возникшей на фоне цирроза печени. В зависимости от этиологических факторов распределение этой группы больных представлено в таблице 4,

Таблица 4

Этиологические факторы, циррозов печени при генатоцеллюлпрпон карциноме

Этнологический фактор Всего больных

абс. ч. %

Вирусные гепатиты 9 50,0* П,7

Алкоголь + вирусные гепатиты 3 16,7*8,8

Алкоголь 5 27,8± 10,5

Крпптогеннме 1 5,5*5,3

ВСЕГО 18 100,0

Ведущая роль вирусных гепатитов очевидна - 50,0% (р<0,05). Алкогольная интоксикация отмечена была у 27,8%.

Сводная таблица суммарного количества всех перенесенных вирусных гепатитов (А, В, С, Д) и циррозов печени у больных со злокачественными и доброкачественными заболеваниями печени приведена ниже (табл. 5).

Таблица 5

Вирусные инфекции н циррозы при раке и доброкачественных заболеваниях печени

Основной патологический процесс Вирусные гепатиты (изолированные + микст варианты) Циррозы печени по CliiM-Ptigh

А В С Д ВСЕГО А В С ВСЕГО

Гепатоцеллюлярный рак 10,6 19,7 15,1 3,0 48,4±6,1 3,0 15,2 9,1 27,3±5,4

Холан гиоце'шо.щрн ый рак 12,0 - - - 12,0±6,4 - - - -

Циррозы печени 6,6 21,3 20,4 2,К 51,1±4,8 17,6 65,7 16,7 100,0

Кисть! печени 4,7 - - - 4,7±4,6 - - - -

Гемангиомы печени 5,0 7,0 3,5 - 16,0*5,6 - - - -

Жировой гепатоз - 4,2 - - 4,2±4,0 - - - -

Желчнокаменная болезнь 7,9 5,0 0,7 - 13,6±5,4 - - - -

При этом мы подсчитали суммарное количество вирусной инфекции как изолированной, так и в микстах для всех видов вируса. При таком подходе выявилось очевидное доминирование вирусной инфекции как при Г ЦК, так и при циррозах печени (48,4 и 51,1% соответственно) и значительно более низкая частота при кистах, гемангиомах печени и желчнокаменной болезни (4,7, 16,0 и 13,6% соответственно) (р<0,01).

Роль алкогольной интоксикации По специально разработанной нами карте опроса проводилось изучение роли алкогольной интоксикации на возникновение гепатокарциномы

Учитывалось абсолютное количество алкоголя (г/неделю) и длительность его потребления За безопасный уровень ежедневного потребления алкоголя (этанола) принята доза 25 грамм Низкий уровень риска для мужчин составлял 168 грамм в неделю, у женщин - 114 грамм, высокий уровень риска у мужчин -176-392 и более, у женщин - 120-280 грамм и более

Злоупотребление алкоголем было отмечено у 27,3% больных с гепатокар-циномой, более высокие цифры - 40,7% наблюдались при циррозах печени

При анализе продолжительности употребления алкоголя обнаружено, что лица, страдающие гепатоцеллюлярным и холангиоцеллюлярным раком, употребляли алкоголь более длительно, чем другие группы (31,8% - при раках печени, 6,2% - при желчнокаменной болезни) (р<0,05) Прямой корреляции между заболеваниями печени и количеством принимаемого алкоголя не определено От тяжелых поражений печени, таких как рак, цирроз, страдает менее 50% лиц, употребляющих алкоголь в опасных дозах Это может свидетельствовать о том, что само по себе употребление алкоголя не является облигатным спутником рака печени Тем не менее, очевидно, что именно длительное (более 10 лет) и массивное злоупотребление алкоголем (т е в больших дозах) отмечено у трети больных раком печени и циррозами (31,8 и 29,6% соответственно) Во всех остальных группах больных этот процент колебался в пределах 1-11,8 (р<0,001), т е в три раза ниже

Как при гепатоцеллюлярном раке, так и при циррозах печени, у одной трети больных выявлено сочетание хронических вирусных гепатитов (НВУ, НСУ) и злоупотребления алкоголем (38,9 и 31,8%)

Уровни онкомаркеров. Нами проведено радиоиммунологическое определение альфа-фето-протеина (АФП) у 40 больных с наличием первичного рака и у 103 пациентов с различными доброкачественными заболеваниями печени

Обнаружено, что у 70% больных с наличием гепатокарциномы и в 80% случаях с холангиоцеллюлярной карциномой уровень альфа-фетопротеина не превышал верхней границы нормы Общее увеличение концентрации было от-

мечено у 30,0 и 20,0% больных соответственно. Максимальный процент увеличения: при гегштокарциноме, соответствовал превышению нормы в 164 раза и составлял 1 429 МЕ/мл; при холангиоцелл юл яркой Карциноме уровень АФП не превышал 2-х норм. При детальном анализе причин столь низких цифр альфа-фето-протеина при гепатокарцнноме было выявлено, что повышение АФП напрямую связано с уровнем активности хронического вирусного гепатита. Так, у 70% больных гепатокарциномой с низкими значениями АФП, маркеры вирусных гепатитов были отрицательными или отмечалось наличие только антител класса в (85,7 и 14,3% соответственно. Незначительное увеличение уровня АФП (до 40 МЕ/мл) было отмечено у 4-х больных с отсутствием вирусной инфекции. У больных с наличием хронической вирусной инфекции (НВУ н НОУ) в фазе активации (55,5%) уровень АФП увеличивался значительно (в 7 и более раз).

При доброкачественных заболеваниях печени в 85,4% уровень альфа-фетолротенна не превышает верхнюю границу нормы. Увеличение его концентрации при циррозах печени различной этиологии констатировано в 25,8%,

При анализе уровней концентрации в сыворотке крови углеводного антигена СА ¡9:9, определенного у 26] больного (56 - с первичным раком печени и 205 - с неопухолевыми заболеваниями печени), н уровня концентрации раково-эмбрионапьного антигена (РЭА), было выявлено превалирование их содержания в крови прн гепатокарцнноме но сравнению с а л ь фа-ф ето протеи н о м (рис. 3).

ПЕРВИЧНЫЕ РАКИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ

ПЕЧЕНИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

!*ис. 3, Онкомаркеры при злокачественных и доброкачественных заболеваниях печени (% повышения уровней в сыворотке крови).

Питательный статус. Показатели индекса массы тела (ИМТ), свидетельствующие об общем состоянии эндокринных процессов и обмена жира, в частности, а также об уровне питания, позволили отказаться от имеющегося упрощенного представления о злокачественном процессе по парадигме рак —> пониженное питание —> кахексия

У подавляющего числа наших больных (98,0%) были выявлены поражения печени, соответствующие Ш-1У стадии процесса по системе ТЫМ, тогда как индекс массы тела ниже 18 был установлен только у 4,0% больных раком печени С другой стороны, индекс массы тела более 25, свидетельствующий об увеличении массы тела, имел место у 33,0% больных раками печени, но был все же ниже, чем при циррозах (50,0%), кистах (42,6%), желчнокаменной болезни (74,8%) и жировом гепатозе (91,3%)

Пол и возраст При анализе половозрастных различий найдено значительное - двукратное доминирование мужчин в группе пациентов с гепатокар-циномой Количество лиц старше 60-ти лет при гепатокарциноме составило 65,2%, т е их почти в полтора раза больше, чем при кистах печени

Сопутствующие заболевания Анализ сопутствующих заболеваний, не связанных с патологией печени, не выявил существенных межгрупповых различий, и они могут не включаться в шкалу риска рака печени

Группы крови и резус-фактор. Сравнительный анализ частоты групп крови и Ю>фактора выявили небольшое, но достоверное превалирование лиц с группой крови А(Н) и Ш1(-) среди пациентов с гепато- и холангиоцеллюлярной карциномой (19,2 и 18,2% соответственно) по сравнению с донорами (12,4%)

Построение шкалы онкориска Сравнительная оценка полученных данных выявила достоверное превалирование (р<0,05) таких изучаемых признаков, как циррозы печени, вирусные гепатиты В и С, злоупотребление алкоголем, половозрастной дисбаланс, доминирование А(П) ЯЬ(-) группы крови и повышение в крови уровней онкомаркеров СА 19-9 и раково-эмбрионального антигена (РЭА) среди лиц с гепатоцеллюлярным раком, что дало нам основание включить эти данные в разработку для создания шкалы риска возникновения гепатокарциномы

Для определения наибольшей ценности изучаемых нами различных факторов риска возникновения гепатоцеллюлярного рака, был использован оценочный индекс превалирования (ОК). Показатель данного индекса имеет цену, если он превышает единицу. На рисунке 4 представлены показатели индекса превалирования при ге патоцел лю лярном раке в сопоставлении с гемангиомами печени. Очевидно, что высокий индекс превалирования особенно характерен для вирусных гепатитов, циррозов печени, СА 19-9, РЭА и в меньшей степени информативен в отношении пола и возраста.

ГЕМАНГИОМЫ ПЕЧЕНИ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ РАКИ

Все вирусные гепатиты + ЦП вирусной ЭТИОЛОГИИ Циррозы печени (все) ттт

шш

СА 19-9 > 37 ЁдУмл °<7 шш 6,3

РЭА > 10 мг/мя 2.0 шшш

группа крови А[П) ЯЬ(-) 1-е ттт 4,0

Хр, вирусный гепатит В « шш 4,0

хр. вирусный гепатит С 0.8 ШШ

Злоупотребление алкоголем 1-е чшж 3,5

Возраст >60 лет 0,5 шт, ^Н 2'3

Поп (мужчины) 0,5 Н 1,7

|-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-г ■ I-1

В 6 4 г 0 2 4 6 8 10

Тис. 4, Показатели индекса превалирования при гепатоцеялюдярном раке и гемангиомах

печени.

На базе проведенного анализа были разработаны два варианта балльных шкал вероятного риска возникновения гепатокарциномы.

1. Для оценки риска в условиях первичного осмотра в поликлинике общего профиля и на открытых приемах, без использования лабораторных методов исследования;

2 Для оценки риска возникновения рака печени с добавлением сведений об уровнях повышения онкомаркеров, данных о группе крови и резус-факторе Второй вариант шкалы представлен в таблице б

Таблица 6

Расширенная балльная шкала риска развития гепатоцеллюлярного рака (для углубленной оценки)

Признак Балл

Циррозы печени вирусной этиологии Child-Pugh С 10

Циррозы печени вирусной этиологии Child-Pugh В 9

Циррозы печени вирусной этнологии Child-Pugh А 8

Нет цирроза 1

Хронический вирусный гепатит С 7

Хронический вирусный гепатит В 6

Микст гепатиты 6

Нет вирусных гепатитов 1

Алкогольные циррозы печени Child-Pugh С 5

Алкогольные циррозы печени Child-Pugh В 4

Алкогольные циррозы печени Child-Pugh А 3

Нет алкогольного цирроза печени 1

Злоупотребление алкоголем более 5 лет 3

Злоупотребление алкоголем менее 5 лет 2

Не злоупотребляет алкоголем 1

Мужской пол 2

Женский пол 1

Возраст более 60 лет 3

Возраст 40-60 лет 2

Возраст менее 40 лет 1

СА 19-9 >37 Ед/мл 3

СА 19-9 <37 Ед/мл 1

РЭА > 10 мг/мл 3

РЭА < 10 мг/мл 1

Группа крови A(II) Rh(-) 2

Группа крови А(Н) Rh(+) 1

Всем признакам были приданы баллы в зависимости от частоты их выявления и величины индекса превалирования При суммарном подсчете баллов

низкому риску развития гепатоцеллюлярного рака соответствовала сумма до 9; умеренному - от 10 до 20 и высокому - свыше 21 балла.

При ретроспективной проверке эффективности данной шкалы на наших больных с верифицированным диагнозом гепатоцеллголярной карциномы было выявлено, что распределение больных по количеству баллов (низкий - умеренный - высокий риск) точно соответствует выявленной патологий- Так, 91,0% больных гепатокарциномой вошли в группу высокого риска. При циррозах печени процент больных с высоким риском составил 59,0, а при гемапгиомах печени 9*1,0% больных вошли в группу низкого риска»

Чувствительность и специфичность всех признаков, входящих в наши балльные шкалы риска представлены на рисунке 5.

Рис. 5, Чувствительность И специфичность факто]юо риска возникновения гепато карт жомы.

При этом оказалось, что хронические вирусные гепатиты, циррозы печени, злоупотребление алкоголем обладает высокой специфичностью для пациентов с гепатоцеллюлярным раком, при относительно низкой чувствительности. Последнее обстоятельство вполне объяснимо, поскольку сравнение проводилось с группой пациентов, приближающихся к норме, то есть при не паразитарных кистах печени, среди которых указанные признаки отсутствовали.

С позиции клинициста, понятно, что отсутствие признака не всегда позволяет полностью исключить наличие гепатоцеллюлярного рака, но появление того или иного предиктора повышает вероятность злокачественного процесса

Дополнительным подтверждением важности циррозов печени и вирусных гепатитов в генезе гепатоцеллюлярного рака является определение вероятного и относительного риска их влияния для гепатокарциномы Результаты расчетов приводятся в таблице 7

Таблица 7

Вероятный и относительный риски развития гепатоцеллюлярного рака (группа сравнения - непаразитарные кисты печени)

Признак Вероятный риск Относительный риск

Циррозы печени вирусной этиологии 5 5,0

Хронический вирусный гепатит В 4,1 2,0

Хронический вирусный гепатит С 3,1 1,5

Злоупотребление алкоголем 1.8 1,9

Циррозы печени алкогольной этиологии 4,4 2,8

Расчеты вероятного риска говорят, что наличие циррозов алкогольной или вирусной этиологии, а также хронические вирусные гепатиты В и С повышают вероятность возникновения гепатоцеллюлярного рака в 3,1-5 раз Относительный риск несколько менее выражен и находится в пределах 1,9-5,0

Подводя итоги проделанного исследования, следует констатировать наличие прочно установленной связи возникновения гепатоцеллюлярной карциномы с тремя «большими» факторами риска

• хронические вирусные гепатиты В и С,

• циррозы печени вирусной и алкогольной этиологии,

• алкогольная интоксикация,

Они лежат в основе развития у 63,0% больных гепатоцеллюлярным раком

Другие предрасполагающие моменты, такие как мужской пол и возраст, имеют определенное значение и должны учитываться при оценки состояния больного, но не являются доминирующими

На базе анализа изучаемых признаков появилась возможность формирования групп риска возникновения гепатоцеллюлярного рака

В группу такого риска нами отнесены лица со следующими характеристиками

1) отсутствуют клинические, лабораторные и аппаратно-инструменталь-ные признаки хронических вирусных гепатитов и циррозов печени,

2) не злоупотребляют алкоголем,

3) возраст менее 40 лет,

4) женский пол,

5) нормальные показатели АФП, СА19 9 и РЭА

К группе умеренного риска относятся

1) пациенты перенесшие вирусные гепатиты В, С или микст-инфекцию,

2) пациенты, не страдающие циррозом печени,

3) умеренно употребляющие алкоголь, менее 5 лет,

4) возраст 40-60 лет,

5) мужской пол,

6) показатели АФП, СА 19 9 и РЭА не превышающие 2-3-х норм

В группу высокого риска включены

1) наличие клинико-лабораторных признаков хронического вирусного гепатита В, С, микст-формы, различной степени активности,

2) наличие цирроза печени любой этиологии, независимо от стадии процесса,

3) злоупотребление алкоголем более 5 лет,

4) возраст старше 60 лет,

5) повышение уровней АФП, С А 19 9, РЭА более 4-х норм

Наличие только одного из признаков - цирроза печени или хронического вирусного гепатита уже позволяет отнести пациента в группу высокого риска

Формирование групп риска требует выполнения минимального набора обследований для контроля за состоянием больных Такая общая схема представлена в таблице 8

Табчица 8

Минимальный уровень обследования в группах риска гепатоцеллюлпрного рака

Исследования Степень риска

низкий умеренный высокий

OAK, тромбоциты ежегодно 1 раз в 6 мес 1 раз в 3 мес

Билирубин сыворотки крови, ACT, АЛТ, щел фосфатаза + + +

Контроль виремии (вирусы гепатита В, С) - - ежегодно

Определение уровней онкомаркеров АФП, СА 19 9, РЭА 1 раз в 3 года ежегодно 1 раз в 6 мес

УЗИ органов брюшной полости ежегодно 1 раз в 6 мес 1 раз в 3 мес

СРКТ органов брюшной полости - - ежегодно

Посещение врача общего профиля ежегодно 1 раз в б мес 1 раз в 3 мес

Посещение врача-онколога - - ежегодно

В работе был рассмотрен и проанализирован большой спектр предраков и предшественников злокачественного роста Часть их, особенно группа доброкачественных общих, внепеченочных процессов была при анализе отсеяна, как несущественная Другие были подвергнуты детальному рассмотрению и признаны важными и достоверными

В результате получены статистически верифицированные данные о вероятных и относительных степенях риска, чувствительности и специфичности предикторов рака печени, сформированы группы риска и определены временные и объемные параметры обследования пациентов

Мы полагаем, что эти данные не являются конечными, но они послужат базой для дальнейших исследований с привлечением более тонких методов изучения сложной проблемы гепатоканцерогенеза

Вместе с тем, полученные результаты позволяют применять их в практической работе врачей общего профиля - терапевтов, гастроэнтерологов, как для построения программ для профилактики в рамках превентивных мероприятий, так и для специальных методов в случае выявления злокачественного процесса

ВЫВОДЫ

1 Заболеваемость гепатоцеллюлярным и холангиоцелюллярным раками печени, а также злокачественными новообразованиями желчевыводящих путей в Ростовской области составляет 5,1 на 100 00 населения и с 1994 по 2002 годы несколько снизилась (5,7 и 5,1 на 100 000 соответственно) Злокачественные поражения печени приводят к значительным потерям ожидаемых лет жизни в пределах 60,0—21,0% в зависимости от возраста, что имеет важное социально-демографическое значение

2 В возникновении гепатоцеллюлярного рака существенную роль играют хронические вирусные гепатиты В и С Они были выявлены суммарно у 34,8% больных раком печени, при холангиокарциноме их отмечено не было (р<0,05)

3 Циррозы различной этиологии выявлены у 27,3% больных гепатоцеллюлярным раком При этом, у 88,9% с гепатокарциномами, возникшими на фоне циррозов, имели место поздние стадии процесса - В и С по классификации Чайлд-Пью, что подтверждает прямую связь продолжительности предшествующих циррозов с их злокачественной трансформацией (р<0,05)

4 Количество и продолжительность приема алкоголя играют существенную роль в развитии гепатоцеллюлярного рака - 77,8% больных употребляли алкоголь более 5 лет и 27,3% в дозах, относящихся к высоким (р<0,05)

5 Определение уровней раково-эмбрионального (РЭА) и углеводного (СА 19-9) онкомаркеров выявило двух-десятикратное повышение у 40,7 и 64,6% больных раком печени Превышение уровня АФП более двух норм отмечено только у 30,0% пациентов (р<0,05)

6 Разработанные на базе сопоставительного анализа шкалы риска возникновения гепатоцеллюлярного рака и его неманифестированных форм, могут быть использованы в поликлиниках общемедицинского профиля и на открытых приемах в качестве инструмента первичной оценки онкостатуса пациентов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Использовать в работе поликлинических учреждений разработанную балльную шкалу для определения подбора больных входящих в группы низкого, умеренного и высокого риска возникновения гепатоцеллюлярного рака

2 Применять в работе поликлиник и стационаров общеклинической сети рекомендованный комплекс обследования, в зависимости от уровня риска возникновения гепатоцеллюлярного рака

3 Направлять пациентов с высоким риском возникновения гепатоцеллю-лярной карциномы в онкодиспансеры для специализированного динамического наблюдения с целью выявления опухолевого процесса на ранней стадии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Факторы риска злокачественных поражений печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2002 Т XII №5 С 95, приложение №17 (соавт А В Шапошников)

2 Частота вирусных гепатитов при раке печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2004 Т XIV №1 С 64, приложение №22 (соавт А В Шапошников)

3 Сравнительная частота различных факторов риска первичных злокачественных поражений печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2004 Т XIV №3 С 60-65 (соавт А В Шапошников)

4 Новые интегральные шкалы оценки функции печени // ЮжноРоссийский медицинский журнал 2004 №3 С 69 (соавт А В Шапошников, Д Г Пащенко, А А Перфилов)

5 Рак печени в Ростове-на-Дону и Ростовской области // Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии Сборник научных работ Ростов н/Д, 2005 С 192-193 (соавт А В Шапошников, Т В Шелякина)

6 Первичные раки печени в городе Ростове-на-Дону и Ростовской области // Гастроэнтерология Юга России Известия высших учебных заведений Се-

веро-Кавказский регион Естественные науки 2005 С 150 (соавт А В Шапошников)

7 Алкоголь и гепатоцеллюлярный рак // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России Ростов н/Д, 2005 С 228

8 Гепатоцеллюлярный рак, факторы риска // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2007 TXVII №1 С 16, приложение №29 (соавт А В Шапошников)

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 101 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность темы

Первичный рак печени (ПРП) находится в числе наиболее часто встречаемых разновидностей рака в мире, в основном за счет стран Африки и Юго-Восточной Азии, и составляет 8,7% от всех опухолей. Заболеваемость первичным раком печени колеблется от 2,8 до 40,1 на 100 ООО населения, в зависимости от пола, возраста и региона (Hamilton S.R., Aalto-nen L.A., 2000; Anthony P.P., 2001; Kao J. et al., 2005; West J. et al., 2006; HayatM. J. etal.,2007).

Для России рак печени является относительно редкой формой злокачественных новообразований. В структуре онкологической патологии заболеваемость среди мужчин и женщин составляет 5,5 и 4,0 на 100 000 населения соответственно. Смертность от рака печени в России на 2003 г. составляет у мужчин и женщин 6,9 и 4,8 на 100 000 населения (Аксель Е. М., Давыдов М. И~2005)7Пятилетняя выжишемость-крайне~низка~и"составля^ ет 4-10% (Jemae A. etal.,2007).

Этиология и патогенез злокачественных поражений вообще, и печени в частности, на сегодняшний день остаются до конца не изученными. Известен ряд факторов, оказывающих влияние на развитие злокачественного процесса.

К таким факторам относятся вирусные гепатиты (Engstrow Р.Е. et al., 2000; Hellerbrand С. et al., 2001; Levrero M., 2006).

В мире 16,0-50,0% гепатоцеллюлярных карцином обусловлены хронической HBV и 20,0-30,0% - HCV-инфекцией (Michielsen P.P. et al., 2005). Риск возникновения рака печени при хроническом носительстве вируса гепатита В в 150-200 раз выше, чем у здоровых людей. Коэффициент риска заболеваемости ГЦК оценивается как 7,28 для гепатита В и 40,38 -для гепатита С (Mori М. et al., 2000).

Важным этиологическим фактором возникновения первичного рака печени считаются циррозы печени. Частота ежегодного возникновения рака печени у больных с манифестными формами цирроза составляет 3-6%, а общий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы на фоне цирроза составляет 19-57% (Майер К.П., 2004).

Многое авторы выделяют алкоголь как самостоятельный фактор риска возникновения рака печени. Процент больных с первичным раком печени, злоупотреблявших алкоголем, составляет от 23 до 58% (Kubicka S. et al., 2000; Schoniger-Hekele М., 2000; Morgan T.R. et al., 2004; Donaeto F. et al., 2006).

Ранняя диагностика первичного рака печени и его предшественников является одной из наиболее сложных в современной онкологии. Несмотря на наличие ряда диагностических методов, способствующих выявлению предопухолевых состояний, позволяющих установить диагноз, а также выявить ранние фазы злокачественного процесса, многие аспекты этой проблемы остаются не изученными.-

В частности, не разработан простой организационно-методический и клинический подход, позволяющий дать своевременную оценку статуса пациента, у которого имеются предраковые заболевания.

В связи с этим нами предпринято изучение влияния некоторых факторов онкологического риска на возникновение гепатоцеллюлярного (ГЦК) и холангиоцеллюлярного (ХЦК) рака. Оценивались половозрастные различия, существующие хронические заболевания, особенности образа жизни и привычки (употребление алкоголя), а также питательный статус при раке в сопоставлении с неопухолевыми процессами печени.

Целью проведенного исследования явилось: улучшение методов раннего выявления злокачественных новообразований печени на базе данных о факторах риска их возникновения с последующим формированием групп пациентов, подлежащих специальной санации.

Поставленная цель достигалась решением следующих задам:

1. Изучить частоту и распространенность рака печени и желчевыво-дящих путей в г. Ростове-на-Дону и Ростовской области за период с 1994 по 2003 гг., а также определить потери ожидаемых лет жизни при гепато-целлюлярном раке.

2. Оценить частоту перенесенных вирусных гепатитов А, В, С, Д как фактора риска гепато- и холангиокарцином.

3. Оценить частоту и характер наличия цирротических поражений при злокачественных поражениях печени.

4. Определить степень влияния продолжительности и объема употребления алкоголя на возможность развития рака печени.

5. Провести анализ колебаний уровней некоторых онкомаркеров (АФП, СА 19-9, РЭА) в сыворотке крови при раке печени и доброкачественных заболеваниях печени.

6,Сопоставить.исследуемыепоказатели с данными, полученными у пациентов с неопухолевыми процессами печени и желчевыводящих путей (гепатиты различной этиологии, циррозы печени различной стадии компенсации, гемангиомы, паразитарные и непаразитарные кисты печени, желчнокаменная болезнь).

7. Разработать шкалу онкологического риска и дать рекомендации по характеру и объему необходимых исследований для выявления предраковых процессов печени и ранних стадий их развития.

Научная новизна и значимость полученных результатов

• Впервые в работе на базе сопоставительного анализа некоторых эндогенных и экзогенных факторов риска возникновения рака печени, сопутствующих хронических заболеваний разработан организационно-методический «инструмент» - новая органная шкала риска.

• Впервые сформированы группы риска возникновения гепато-целлюлярного рака, а также его ^манифестированных форм.

• Впервые установлены оптимальные объемы и временные интервалы необходимых первичных и повторных исследований в зависимости от наличия и степени выраженности факторов риска возникновения рака печени.

• Впервые представлены данные о частоте рака печени в г. Ростове-на-Дону и Ростовской области и определены потери ожидаемых лет жизни при данной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В возникновении гепатоцеллюлярного рака главными предрасполагающими факторами являются хронические вирусные гепатиты В и С, циррозы печени различной этиологии и злоупотребление алкоголем.

2. Разработанные шкалы риска объективно отражают роль предшествующих поражений печени в генезе гепатоцеллюлярного рака. ;;

Апробация диссертации состоялась 29 марта 2007 г. на заседании Ученого совета «Ростовского научно-исследовательского онкологического института Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах печатного текста, состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, приложения, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 220 источников, из них 108 отечественных и 112 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость гепатоцеллюлярным и холангиоцелюллярным раком печени, а также злокачественными новообразованиями желчевыводящих путей в Ростовской области составляет 5,1 на 100 ООО населения и с 1994 по 2002 годы несколько снизилась (5,7 и 5,1 на 100 000 соответственно). Злокачественные поражения печени приводят к значительным потерям ожидаемых лет жизни в пределах 60,0-21,0% в зависимости от возраста, что имеет важное социально-демографическое значение.

2. В возникновении гепатоцеллюлярного рака существенную роль играют хронические вирусные гепатиты В и С. Они были выявлены суммарно у 34,8% больных раком печени. При холангиокарциноме их отмечено не было (р<0,05).

3. Циррозы различной этиологии выявлены у 27,3% больных гепатоцеллюлярным раком. При этом, у 88,9% с гепатокарциномами, возникшими на фоне циррозов, имеют место поздние стадии процесса - В и С по классификации Чайлд-Пыо, что подтверждает прямую связь продолжительности предшествующих циррозов с их злокачественной трансформацией (р<0,05).

4. Количество и продолжительность приема алкоголя играют существенную роль в развитии гепатоцеллюлярного рака - 77,8% больных употребляли алкоголь более 5 лет и 27,3% - в дозах, относящихся к высоким (р<0,05).

5. Определение уровней раково-эмбрионального (РЭА) и углеводного (СА 19-9) онкомаркеров выявило двух-десятикратное их повышение у 40,7 и 64,6% больных раком печени. Превышение уровня АФП более двух норм отмечено только у 30,0% пациентов (р<0,05).

6. Разработанные на базе сопоставительного анализа шкалы риска возникновения гепатоцеллюлярного рака и его ^манифестированных форм могут быть использованы в поликлиниках общемедицинского профиля и на открытых приемах в качестве инструмента первичной оценки онкостатуса пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в работе поликлинических учреждений разработанную балльную шкалу для определения подбора больных входящих в группы низкого, умеренного и высокого риска возникновения гепатоцеллюлярного рака.

2. Применять в работе поликлиник и стационаров общеклинической сети рекомендованный комплекс обследования, в зависимости от уровня риска возникновения гепатоцеллюлярного рака.

3. Направлять пациентов с высоким риском возникновения гепатоцеллюлярной карциномы в онкодиспансеры для специализированного динамического наблюдения с целью выявления опухолевого процесса на ранней стадии.