Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оценка риска преждевременных родов и возможности его снижения у женщин с отягощенным акушерским анамнезом

На правах рукописи

НИКОГОСЯН ДИАНА МЕЛИКОВНА

ОЦЕНКА РИСКА ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО СНИЖЕНИЯ У ЖЕНЩИН С ОТЯГОЩЕННЫМ АКУШЕРСКИМ

АНАМНЕЗОМ

14. 01. 01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2013

19 ДЕК 2013

005544235

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук, профессор Мальцева Лариса Ивановна Официальные оппоненты:

- Чечулина Ольга Васильевна - доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2

- Хасанов Албир Алмазович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО ДПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №1

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «27» декабря 2013 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.033.01 при ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д.Зб.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д.Зб).

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук,

доцент Тухватуллина Лилия Мухаметзяновна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Преждевременные роды - основная причина перинатальной заболеваемости и смертности и их профилактика является важной задачей для здравоохранения (Сухих Г.Т., 2007; Айламазян Э.К., 2011; Т. А. Колесникова, 2013). Частота преждевременных родов по данным различных авторов (Макаров О.В. и соавт., 2008; Серов В.Н., 2010) составляет в среднем 4-12%, по данным проекта клинического протокола (проект «Мать и Дитя», 2010) 5-10% и не имеет тенденции к снижению. На долю недоношенных детей приходится 60-70% ранней неонатальной смертности и 65-75% детской смертности, мертворождаемость при преждевременных родах наблюдается в 8-13 раз чаще, чем при своевременных родах (Протопопова Н.В., Шапошникова М.А., 2009; Saigal S. et al., 2006). Основная цель современной терапии преждевременных родов состоит в пролонгировании беременности для выполнения мероприятий, снижающих заболеваемость и летальность новорожденного. Лечение преждевременных родов направлено на снижение сократительной, деятельности матки и основная цель - отложить роды на 2-7 дней для проведения кортикостероидной терапии, необходимой плоду. В качестве основных групп препаратов используются р - адреномиметики, магнезии сульфат, нестероидные противовоспалительные препараты, блокаторы кальциевых каналов, причем наиболее эффективными являются блокаторы кальциевых каналов (Jeyabalan A and Caritis SN, 2002; Fonseca E.B, 2007).

Дискутабельным остается вопрос о применении прогестерона в комплексном лечении угрозы преждевременных родов, тем более что наличие его разнообразных препаратов и форм введения зачастую ставят врачей перед трудностью выбора.

В связи с этим основной целью исследования явилась, оценка риска преждевременных родов и возможности его снижения используя микронизированный прогестерон в комплексной терапии у женщин с отягощенным акушерским анамнезом.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения беременности у женщин с риском преждевременных родов.

2. Оценить уровень прогестерона, эстриола и цитокинов- у-ИФ, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови у женщин с риском преждевременных родов в динамике наблюдения и лечения микронизированным прогестероном.

3. Изучить изменения параметров гемостаза при использовании микронизированного прогестерона для лечения у женщин с риском преждевременных родов.

4. По уровню регуляторных аутоантител в крови изучить характер аутоиммунных сдвигов при лечении беременных и их связь с цитокиновой активностью, параметрами гемостаза и основными признаками риска преждевременных родов.

5.Оценить клиническую эффективность терапии различными дозами микронизированного прогестерона женщин с угрозой преждевременных родов.

Научная навизна. В результате проведенных исследований впервые установлено, что риск преждевременных родов у 83,7% женщин с отягощенным акушерским анамнезом (ОАА) на сроках 28-34 недель создается провоспалительным статусом, причина которого - хроническая урогенитальная инфекция и прежде всего хронический эндометрит и АФС, сочетанный с очагами хронической инфекции у 23,1% женщин. Собственно АФС и генетические тромбофилии высокого тромбогенного риска создают риск преждевременных родов только у 11,7% женщин. Научно новой является выявленная связь прогрессивного укорочения шейки матки в зависимости от уровня прогестерона и эстриола в крови. Снижение содержания прогестерона в 2,1 раза и эстриола в 1,8 раз неотвратимо приводит к преждевременным родам. Относительный риск преждевременных родов при низком уровне прогестерона увеличивается в 18 раз, по сравнению с женщинами, имеющими нормальные значения гормона в крови.

Впервые оценена эффективность использования увеличенных доз микронизированного прогестерона вагинально для лечения женщин с высоким риском преждевременных родов. Дифференцированная терапия различными дозами прогестерона позволяет снизить риск преждевременных родов, пролонгировать беременность до оптимальных сроков, снизить частоту перинатальной заболеваемости в 1,5-2 раза.

Практическая значимость. Практически значимым является обоснование применения различных доз микронизированного прогестерона в комплексной терапии для снижения риска преждевременных родов. Выбор дозы зависит от степени снижения содержания прогестерона в крови. Она может быть увеличена в 3-4 раза по сравнению с рекомендуемыми на пике угрозы прерывания беременности с постепенным уменьшением по мере снижения риска преждевременных родов. Установлено, что адекватные дозы микронизированного прогестерона вводимого вагинально нормализуют соотношение про и противовоспалительных цитокинов в крови, оказывают выраженный токолитический эффект, протективно влияют на положительную динамику параметров гемостаза и уровень регуляторных аутоантител. Это позволяет доносить беременность до срока родов у 83,7% либо пролонгировать ее до 35-37 недель у 16,3% женщин, снижая риск перинатальной заболеваемости в 2,5-3 раза, в отличие от беременных, неполучавших микронизированный прогестерон, где прерывание беременности происходит в 2 раза чаще, на более ранних сроках - 32-35 недель беременности с более тяжелыми перинатальными исходами для плода.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику родильного отделения ГАУЗ «Республиканская клиническая больница №2» МЗ РТ, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: научно - практической конференции «Мать и дитя» (Самара, 2009, 2010), научно - практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010,2011), XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва,2012), XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО КГМА, кафедры акушерства и гинекологии №2 ГБОУ ДПО КГМА, кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО КГМУ, кафедры акушерства и гинекологии №2 ГБОУ ВПО КГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 2 работы - в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК МО и НРФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из внедрения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 225 наименований, в том числе 75 отечественных и 150 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 49 таблицами и 21 рисунками.

Положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с одноплодной беременностью и отягощенным акушерским анамнезом (ОАА) риск преждевременных родов на сроках 28-34 недель формирует провоспалительный статус, вызванный очагами урогенитальной инфекции в 83,7%, из них в сочетании с АФС в 23,1%. Собственно АФС и генетические формы тромбофилии высокого тромбогенного риска создают угрозу преждевременных родов у 11,7% женщин.

2. Снижение содержания прогестерона в 2,1 раза, эстриола в 1,8 раза в крови по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности, приводит к прогрессивному укорочению шейки матки и наступлению преждевременных родов.

3. Терапия различными дозами микронизированного прогестерона вагинально в зависимости от уровня гормона в крови, приводит к восстановлению соотношения про и противовоспалительных цитокинов в крови, параметров гемостаза, регуляторных аутоантител и позволяет доносить беременность до срока родов у большинства женщин с невысоким риском преждевременных родов. При низком содержании прогестерона и высоком риске преждевременных родов увеличение лечебной дозы прогестерона в 3-4 раза по сравнению с рекомендуемыми, позволяет пролонгировать беременность до 3537 недель и снизить частоту перинатальной заболеваемости в 1,5-2 раза.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Исследование было проведено в период с 2006 по 2010 год в родильном отделении ГАУЗ «Республиканская клиническая больница №2» МЗ РТ -клинической базы кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, родильном отделении МУЗ ГБ №9 г. Казани МЗ РТ. Согласно поставленным задачам было обследовано 230 женщин в возрасте 26,1±3,5 лет с риском развития преждевременных родов на сроке 28-36 недель беременности. Критериями включения явились - наличие преждевременных родов в анамнезе, привычное невынашивание беременности, укорочение шейки матки менее 3 см и ОАА.

Из группы были исключены женщины с разрывом плодного пузыря и укорочением шейки матки менее 1,0 см. Исследования были проведены в динамике комплексного лечения с использованием микронизированного прогестерона.

Все беременные были разделены на 3 группы:

1 группа - основная - 170 беременных с риском развития преждевременных родов, в основе лечения которых был использован микронизированный прогестерон интравагинально;

2 группа - сравнения - 30 беременных с риском преждевременных родов с традиционными методами лечения;

3 группа контрольная - 30 здоровых беременных без признаков угрозы преждевременных родов.

Изучение анамнеза и оценка клинического течения беременности у женщин, вошедших в исследование, показали различие фона, на котором формировался риск преждевременных родов, и его влияние на этот процесс. В связи с этим основная группа была разделена на 3 подгруппы- 1а, 16,1в.

В 1а подгруппу вошли 99 (58,2%) женщин с очагами урогенитальной инфекции: у 38 был хронический пиелонефрит (37,62%), причем у 17 (17,2%) наблюдалось обострение хронического пиелонефрита, у 9 (9,1%) - первично возникший острый процесс. Хронический кольпит был у 87 (88,9%) женщин, хронический эндометрит - у 38 (38,4%). В эту подгруппу вошли 25 (14,7%) беременных с рубцами на матке, причем у 7 (4,1%) рубец на матке после консервативной миомэктомии, из них у 2(1,2%) - операция выполнялась лапароскопическим доступом без ушивания ложа узла, у 3 (1,8%) - было два рубца на матке после КС по Гусакову, у 4 (2,4%) - корпоральный рубец.

В 16 подгруппу были включены 53 (31,2%) пациентки с тромбофилическими состояниями и очагами урогенитальной инфекции: АФС — у 41 (24,1%), генетические тромбофилии - у 12 (7,1%), причем, из них с наследственным дефицитом протеина С и Э - 4 (2,4%), мутацией V фактора Лейдена - 2 (1,2%), гомозиготной мутацией гена МТНП1 С677Т с гипергомоцистеинемией - 6 женщин (3,5%).

В 1в подгруппу вошли 18 (10,6%) беременных с тромбофилическими состояниями без очагов урогенитальной инфекции, у 13 (7,6%) - АФС, у 2 (1,2%) - наследственный дефицит протеина С и S, у 1 (0,6%) - мутация V фактора Лейдена, у 2 (1,2%) - гомозиготная мутация гена MTHFR С677Т с гипергомоцистеинемией.

Группа сравнения была составлена из 30 беременных. Из них у 7 (23,3%) установлено обострение хронического пиелонефрита, у 4 (13,3%) беременность протекала на фоне хронического эндометрита, у 24 (80 %) -хронического кольпита. Беременные с тромбофилическими состояниями составили 30% (9 женщин), из них 5 (16,7%) - пациентки с АФС, 2 (6,6%) - с наследственным дефицитом протеина С и S, 1 (3,3%) - мутацией V фактора Лейдена, 1 (3,3%) - гомозиготной мутацией гена MTHFR. У 4(13,3 %) беременных имелся рубец на матке после консервативной миомэктомии и КС. Лечение этих женщин проводили без использования микронизированного прогестерона.

Всем пациенткам в условиях акушерского стационара было проведено общеклиническое обследование, включая:

ультразвуковое сканирование и допплерометрию сосудов фетоплацентарного комплекса на ультразвуковом сканере Aloka 3500 (Япония), кардитохограмму для оценки состояния плода в соответствующие сроки беременности; оценку сократительной деятельности матки, с помощью фетального монитора Fetalguard (USA).

Специальные исследования:

- культуральное исследование отделяемого цервикального канала, мочи с использованием стандартных сред для грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, диагностика ИППП методом ПЦР и ИФА;

- определение уровня регуляторных аутоантител к ДНК, ХГЧ, СФЛ, ß2 ГП, ANCA по методике профессора Полетаева А.Б. (2006 г.) для оценки иммунной реактивности беременных;

- изучение нарушений продукции про и противовоспалительных цитокинов -Y-ИФ, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-10, в сыворотке крови методом ИФА;

- определение прогестерона и эстриола в сыворотке крови беременных методом ИФА;

- изучение системы гемостаза по стандартным методикам с обязательным определением антитромбина III, спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов, Д-димера. Исследование у беременных проводилось в динамике лечения.

Статистическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики с вычислением средних значений показателей (М), среднеквадратических отклонений (8) и соответствующих ошибок (т), а также был проведен множественный корреляционный анализ с оценкой достоверности коэффициентов корреляции. Достоверность различий оценивалась с помощью критерия х2(р) и точного критерия Фишера, различия считались достоверными при уровне значимости р< 0,05. Сила ассоциаций с риском развития преждевременных родов оценивалась в значениях показателя

соотношения шансов (ОШ, odds ratio, OR) по формуле: OR = (a*d)/(b*c), где а -число индивидуумов с наличием данного маркера в исследуемой группе; b -число индивидуумов с отсутствием данного маркера в исследуемой группе; с -число индивидуумов с наличием данного маркера в контрольной группе; d -число индивидуумов с отсутствием данного маркера в контрольной группе. Соотношение шансов указано с 95% интервалом. Границы доверительного интервала (ДИ или confidence interval - CI) вычисляли по методу Katz. При OR=l - нет ассоциации, OR>l - рассматривали как положительную ассоциацию угрозы преждевременных родов («фактор повышенного риска») и 0R<1 - как отрицательную ассоциацию («фактор пониженного риска»). Математический анализ полученных результатов проводился с использованием стандартного набора функций статистической обработки с помощью пакета программ Excel MS Office ХР и STATISTICA 6.0.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Анализ анамнестических данных показал высокую частоту соматической, гинекологической и акушерской патологии у беременных с риском развития преждевременных родов. Заболевания мочевых путей (хронический пиелонефрит) имели в анамнезе 25,5% женщин, болезни ЖКТ (гастрит, гастродуоденит, ДЖВП) наблюдались у 27,5%, дыхательных путей (бронхит, бронхиальная астма) - у 13%. В 16, 1в подгруппе доминировала «сосудистая» патология - варикозная болезнь у 21 и 7 пациенток, что составило 42% и 38,9% соответственно, ПМК без недостаточности кровообращения - у 34% (17), гипертоническая болезнь - у 10% (5), коррегированные пороки сердца - у 18% (9), что объясняется условием формирования подгруппы. При оценке гинекологического анамнеза установлено, что у 85,3% женщин группы риска преобладали заболевания воспалительного характера (хронический эндометрит, хронический эндоцервицит, кольпит, бактериальный вагиноз). Акушерский анамнез был отягощен медицинскими абортами с осложненным течением у 27,3%, преждевременными родами - у 23,9%, самопроизвольными абортами - у 14,5%. В анамнезе у 47,2% 16 подгруппы доминировала неразвивающаяся беременность, у 22% - антенатальная гибель плода, у 30% - преэклампсия, у 36% - ПОНРП, то есть характер осложнений определялся, вероятно, АФС. При анализе развившихся осложнений настоящей беременности установлено, что у 43 женщин (21,5%) в 1 триместре беременности наблюдалось образование ретрохориальной гематомы, чаще всего у беременных 16 и 1в подгрупп, где доминировал АФС, у 15,5% (36) - частичная отслойка нормально расположенной плаценты, причем из 36 беременных 18 относились к подгруппе 16 (сочетание АФС и хронической урогенитальной инфекции) и 9 - имели генетические формы тромбофилии. Каждая третья наблюдаемая беременная имела многоводие (30%), но большая часть этих женщин состоялись в 1а подгруппе (40 из 60), где были собраны пациентки с хронической урогенитальной инфекцией. Патология околоплодных вод проявилась и маловодием. Оно было диагностировано у 12 (6%) беременных, их них в 7 случаях также у женщин 1а подгруппы.

Хроническая урогенитальная инфекция в исследуемых группах выявлена у 87,5% беременных, причем хламидийная - у 28,6%, ЦМВИ - у 30,3%, ВПГ 2 типа - у 17,6%, ВПГ 1 типа - у 47,5%. С помощью корреляционного анализа установлена достоверная связь между хламидийной инфекцией и рубцами на матке после консервативной миомэктомии (г=0,68; р< 0,05), причем дисперсионный анализ подтверждает высокую степень влияния (99,2%) инфекционного фактора на развитие и рост миоматозных узлов.

При оценке характера микрофлоры мочи у беременных основной группы и группы сравнения отмечена высокая частота Staphylococcus epidermidis - у 53,9% женщин, Enterococcus faecalis выявлен у 46,8%, E.coli - у 53,1%, Klebsiella - у 52,7%, грибы Candida - у 31,5%. Ассоциация этих возбудителей наблюдалась у 76 беременных (38%). Таким образом, инфекция мочевых путей диагностирована у 94 (47%) пациенток с риском преждевременных родов, из них бессимптомная бактериурия - у 43 (21,5%), пиелонефрит - у 51 (25,5%), который в 4,5% (9) случаев возник первично, в 8,5% (17) протекал как обострение, в 19% (38) имел хроническое течение.

Клинические симптомы угрозы преждевременных родов у женщин субъективно отличались. Так, в 1а подгруппе при поступлении в стационар основной жалобой были тянущие боли внизу живота, с иррадиацией в поясничную область, и у части сопровождались дизурическими явлениями. У беременных 16, 1в подгруппы, наряду с болями ведущей жалобой при поступлении была сукровичные или кровянистые выделения из половых путей, у 54% на фоне повышенного тонуса матки, из них у 22% по данным УЗИ была частичная отслойка нормально расположенной плаценты.

Вместе с тем, субъективные ощущения больных не всегда соответствовали объективному критерию риска преждевременных родов -длине шейки матки. Следует отметить, что наибольшая зафиксированная при УЗИ длина шейки матки у женщин различных групп не превышала Зсм, наименьшая - 1,5см.

В 1а подгруппе длина шейки матки Зсм отмечалась у 49 (49,5%) пациенток, 2,5см - у 36 (36,4%), 2,0см - у 9 (9,1%), 1,5см - у 5 (5,1%), то есть 14 беременных в этой подгруппе имели более короткую шейку матки. Это были женщины с хроническим эндометритом и цервицитом или хроническим пиелонефритом и кольпитом (у 7 пациенток - обострение хронического пиелонефрита). В 16 подгруппе длина шейки матки Зсм наблюдалась у 21 (39,6%), 2,5см - у 20 (37,7%), 2см - у 9 (16,9%), 1,5см - у 3 (5,7%). Короткую шейку матки имели 12 пациенток с хроническим эндометритом или пиелонефритом и АФС. В 1в подгруппе длина шейки матки Зсм отмечена у 8 (44,4%), 2,5см - у 5 (27,8%), 2см - у 4 (22,2%), длина шейки матки 1,5 см наблюдалось у 1 (5,6%) беременной с АФС. В группе сравнения у 18 (60%) женщин длина шейки равнялась Зсм, у 5 (16,7%)- 2,5см, у 5 (16,7%)- 2,0см, у 2 (6,6%) -1,5см. Две беременные имели АФС и хроническим цервицит, 2 -хронический эндометрит и рубцы на матке после консервативной миомэктомии, 3 - хронический эндометрит и обострение хронического пиелонефрита.

Рассчитанный коэффициент соотношения шансов подтвердил протективный эффект длины шейки матки Зсм в отношении риска преждевременных родов, коэффициент относительного риска не превышал 0,81 - (Ж=0,81; 95% ¿1:0,26-0,95. Возрастание риска прерывания беременности начиналось с длины шейки в 2,5см среди женщин 1а, 16 подгрупп и группы сравнения, тогда как у беременных с генетической тромбофилией (1в подгруппа) эта длина шейки не ассоциировалась с угрозой преждевременных родов. Если при длине шейки 2,5см ОК= 1,68; 95% С1:1,77-4,40, то укорочение шейки матки до 1,5см повысило относительный риск в 2,1 раза ((Ж=3,68; 95% С1:1,66-5,20). Однако, если к такому признаку, как длина шейки матки добавить данные, характерные для высокого риска преждевременных родов (преждевременные роды в анамнезе, медицинские аборты, хронический эндометрит), то относительный риск значительно увеличивается даже при длине шейки 3,0-2,5см (таблица 1).

Таблица1

Сочетание признаков, ассоциированных с высоким риском угрозы преждевременных родов

Сочетание признаков: преждевременные роды в анамнезе+мед.аборты+хронический эндометрит+ длина шейки матки, см Риск развития угрозы преждевременных родов (согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов)

1а подгруппа 2,5-3 см 2-2,5см 1,5-2см 011=3,3; 95% С1:1,31-4,89 011=3,6; 95% С1: 1,61-5,23 ОЯ=3,8; 95% С1: 1,80-5,41

16 подгруппа 2,5-3,0см 2,5-2см 1,5-2см ОЯ=6,8; 95% С1:4,46-9,04 011=7,0; 95%С1:4,65-9,24 011=7,2; 95% С1:4,67-9,26

1 в подгруппа 2,5-Зсм 2-2,5см 1,5-2см 011=1,6; 95%С1: 1,07-3,94 ОЯ=1,7;95% С1: 1,17-4,02 ОЯ=2,5;95% С1: 2,14-5,21

Группа сравнения 2,5-3,0см 2,5-2,0см 1,5-2,0см 011=3,8; 95% С1:1,2-7,73 011=4,7;95% С1:1,78-21,01 011=5,1; 95% С1:1,5-9,03

Важно отметить, что наличие хронического эндометрита у беременных всех исследованных групп всегда ассоциировалось с высоким риском преждевременных родов, независимо от длины шейки матки.

Как показал рассчитанный коэффициент соотношения шансов, наличие хронического кольпита и бактериального вагиноза также повышали риск

преждевременных родов в 1а подгруппе, даже при длине шейки матки 2,5см (СЖ=2,5;95% С1:2,26-3,72), и этот риск прогрессивно нарастал по мере укорочения шейки, достигая показателя (Ж=4,2; 95% С1:1,19-20,42 при длине шейки 1,5-2,0см. Аналогичные взаимоотношения в 16 подгруппе женщин, у которых воспалительный процесс сочетался с АФС. Следует подчеркнуть, что собственно АФС (без урогенитальной инфекции) определял относительный риск как СЖ=2,6; 95% С1: 1,98- 3,82, тогда как генетические тромбофилии высокого тромбогенного риска (мутация V фактора Лейдена, наследственный дефицит протеина Сив, гипергомоцистеинемия) имели показатель менее единицы - (Ж=0,44; 95% С1: 0,27-1,38.

Таким образом, проведенный анализ показал, что основным фоном формирования риска преждевременных родов является провоспалительный статус, развившийся вследствие хронической урогенитальной инфекции и АФС. Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов, провоспалительный статус создает достоверно высокий риск

преждевременных родов и при длине шейки матки 2,5-Зсм, но закономерно нарастает при ее укорочении. Наибольшую опасность имеет сочетание хронического эндометрита и АФС.

В соответствии с задачами исследования были изучены изменения уровней прогестерона, эстриола в сыворотке крови у наблюдаемых женщин. Как показали результаты исходные уровни прогестерона и эстриола были в пределах нормальных значений при физиологическом течении беременности и составляли 534,7±29,7нмоль/л и 7,2±1,1 нг/мл соответственно. В таблице 2 представлены показатели прогестерона и эстрола в крови у беременных с риском преждевременных родов.

Таблица 2

Содержание прогестерона и эстриола в сыворотке крови у беременных с риском преждевременных родов

Обследуемые группы Содержание гормонов

прогестерон (нмоль/л) эстриол (нг/мл)

Группа сравнения п=30 451,8±23,9 4,3±0,7*

1а подгруп п=99 449,3±19,7 4,3±0,7*

16 подгруп п=53 432,9±19,5 3,9±0,8*

1в подгруп а п=18 438,5±27,4 4,2±0,8*

Контрольная группа п=30 534,7±29,7 7,2±1,1

* - р<0,05 по сравнению с контрольной группой

Как показал анализ достоверной разницы средних значений прогестерона у женщин основной группы и здоровых - не было, наблюдалась лишь тенденция к снижению показателей у больных. В отличие от прогестерона, концентрации эстриола у женщин была достоверно ниже, чем у здоровых беременных и равнялась 4,3±1,2 нг/мл, 3,9±0,8 нг/мл, 4,2±0,8 нг/мл, 4,3±0,7

нг/мл в 1а, 16, 1в и группе сравнения соответственно. Наиболее выраженные изменения наблюдались у женщин 16 подгруппы (тромбофилические состояниями на фоне очагов урогенитальной инфекции), где концентрация эстриола снижалась на 45,8%, что, вероятно, отражает степень снижения функциональных резервов плаценты и высокого риска преждевременных родов. Это подтверждают корреляции между низкой концентрацией эстриола и ФПН (г=0,80 р=0,004), а также укорочением длины шейки матки (0,50 р=0,045), и рассчитанный показатель относительного риска, (Ж=14,66; 95%: 12,58-24,4.

Вместе с тем детальный анализ показал, что из 200 женщин с риском развития преждевременных родов, 40 имели достоверно сниженный уровень прогестерона по сравнению со здоровыми беременными. Его значения колебались от 216,Знмоль/л до 353,1 нмоль/л, в среднем - 238,2±19,5 нмоль/л. Корреляционный анализ позволил установить связь между низкой концентрацией прогестерона и инфекцией мочевых путей (г=0,52 р=0,045), хроническим эндометритом (г=0,54 р=0,004), развитием ФПН (г=0,8 р=0,004), СЗРП (г=0,78 р=0,003). Можно предположить, что снижение значений прогестерона, также как и эстриола, отражает степень плацентарной недостаточности. Содержание гормона по подгруппам и группе сравнения было в 1,8; 1,9; 1,7; 1,8 раза соответственно ниже, чем у беременных контрольной группы (таблица 3).

Таблица 3

Низкие значения прогестерона в сыворотке крови у женщин в исследуемых группах

Низкое содержание прогестерона п=40 прогестерон (нмоль/л)

Группа сравнения п=9 298,2±17,8*

1а подгруппа п=15 297,4±19,2*

16 подгруппа п=10 285,7±17,4*

1 в подгруппа п=6 315,8±19,4*

Контрольная группа п=30 534,7±29,7

*- р<0,05 по сравнению с контрольной группой

Из 40 беременных с низким содержанием прогестерона в крови 36 имели выраженные проявления хронической урогенитальной инфекции с доминированием хронического эндометрита или его ассоциации с АФС, 4 — сочетанные генетические тромбофилии, при этом длина шейки 1,5см отмечена у 16 беременных, 2см - у 14; 2,3-2,5см - у 10.

Сопоставляя длину шейки матки и значения прогестерона, можно выявить определенные параллели: при длине шейки 1,5см уровень прогестерона в среднем составлял 220,9±19,4 нмоль/л, 1,8см - 298,4±17,3 нмоль/л, 2,0см - 317,2 нмоль/л, 2,3см - 398,5±19,4 нмоль/л, 2,5см - 441,7±17,8 нмоль/л. Длина шейки матки со значением 3,0см ассоциирована с уровнем

прогестерона более 400 нмоль/л. Прямая корреляция длины шейки с уровнем прогестерона (г=0,72, р<0,05) подтверждает эту связь.

Расчет коэффициента соотношения шансов для 40 беременных с низким уровнем прогестерона в крови позволил определить риск развития преждевременных родов у этих женщин. Так, при содержании прогестерона 216,3 нмоль/л - 299,4 нмоль/л и длине шейки матки 1,5-1,8см вероятность преждевременных родов оказалась очень высокой ((Ж=14,68; 95% С1: 12,6024,26).

Оценивая 3 показателя - длину шейки матки, уровень прогестерона и эстриола в прогнозировании риска преждевременных родов мы пришли к выводу, что беременные с длиной шейки матки 1,5см, уровнем прогестерона в пределах 216 нмоль/л, эстриола 3,2нг/мл имеют наивысший риск развития преждевременных родов (011=18,95; 95% С1: 14,60-23,26).

Согласно поставленным задачам изучение цитокиновой активности по уровню у-ИФ, ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-10 в крови проводилось всем обследованным беременным при поступлении в стационар на пике клиники угрозы преждевременных родов (таблица 4).

Таблица 4

Сывороточное содержание цитокинов в исследуемых группах (п=230)

Сыворото чное содержан ие цитокино в 1Ь 1р (пкг/мл) 1Ь-10 (пкг/мл) у-интерферон (пкг/мл) 1Ь -6 (пкг/мл)

Контроль ная группа 62,8±3,5 95,7±9,8 12,9±1,6 71,6±1,5

1а 344,9±1,3 * 23,8±1,1* 56,4±2,8* 19,8±2,1*

16 298,1±1,9 * 19,8±1,6* 45,3±2,4* 27,2±2,4*

1в 285,6±2,3 * 24,6±1,2* 39,6±3,5* 31,4±2,6*

Группа сравнения 330,1±19, * 21,1±1,6* 53,8±2,4* 22,9±2,4*

*р<0,05 по сравнению с контрольной группой

Повышенными оказались уровни провоспалительных цитокинов - ИЛ-1Р и у-ИФ, в наибольшей степени выраженные в подгруппе женщин с хронической урогенитальной инфекцией: ИЛ-1 р - 344,9±1,3 пкг/мл (у здоровых-62,8±3,5 пкг/мл) и у-ИФ- 56,4±2,8пкг/мл (у здоровых-12,85±1,62 пкг/мл). Содержание противовоспалительных цитокинов по сравнению со

здоровыми ИЛ-10 и ИЛ-6 было сниженным в среднем в 4,3 и 3,1 раза соответственно. Равная степень снижения в отдельных подгруппах свидетельствовала о неслучайности этих изменений.

При проведении отдельного анализа показателей цитокиновой активности у беременных с низким содержанием прогестерона в крови, соотношение цитокинов было еще более нарушенным: значение ИЛ-ip в среднем составило 383 пкг/мл, что в 6,1 раз больше, чем у беременных с физиологическим течением беременности, у- ИФ оказался равным 57,8пкг/мл, что в 4,5 раза больше, чем у здоровых. Содержание противовосполительных цитокинов - ИЛ-10 и ИЛ-6 было сниженным в 5,5 и 2,7 раза по сравнению с контрольной группой соответственно.

Таким образом, угроза преждевременных родов у этих женщин сопровождалась значительным повышением провоспалительных цитокинов и снижением противовоспалительных, что в свою очередь способствовало активации цитотоксических иммунных реакций и приводило к усугублению функциональных изменений в системе плацента/плод. Установлена прямая корреляция между содержанием ИЛ-6 и низким уровнем прогестерона (г=+0,76, р<0,05), СЗРП, ФПН (г=+0,62, р<0,05), многоводием (г=+0,59, р<0,05), инфекцией мочевых путей (г=+0,72, р<0,05), а также найдена корреляция с повышенным содержанием ИЛ- ip в сыворотке крови и короткой шейкой матки (г=+ 0,8, р<0,05). У женщин с низким уровнем прогестерона в крови повышение ■у-ИФ коррелировало с хроническим эндометритом в анамнезе (г=0,56 р<0,05), увеличение содержания ИЛ-ip - с инфекцией мочевых путей (г=0,64 р<0,05), что доказывает непосредственное влияние инфекции на уровень цитокинов и риск прерывания беременности.

Наряду с цитокинами были изучены некоторые аутоиммунные аспекты развития преждевременного прерывания беременности, а именно AT к ХГЧ, двуспиральной ДНК, СФЛ, ANCA и р2 ГП. Обращал на себя внимание тот факт, что физиологический уровень естественных аутоантител был отмечен лишь у 17 (8,5%) беременных, тогда как более 90% обследованных женщин характеризовались аномалиями в содержании определяемых аутоантител. Анализ сдвигов аутоантител показал выраженное подавление иммунных реакции у большинства женщин, что сопровождалось резким угнетением продукции к ХГЧ, ДНК, ANCA. Именно эти антитела отражают функциональную активность плаценты и эндотелия. Корреляционный анализ выявил прямые взаимосвязи между снижением аутоантител к ХГЧ и фетоплацентарной недостаточностью (г=0,69; р<0,005), низким уровнем прогестерона (г=0,73; р<0,005). Найдены корреляции между снижением аутоантител к ДНК и хроническим эндометритом и хроническим цервицитом (г=0,75; р<0,005), низкими значениями ИЛ-10 (г=0,53; р<0,005) и ИЛ-6 (г=0,39; р<0,005).

Анализ параметров гемостаза у обследованных беременных показал, что изменения в виде синдрома ДВС наблюдались у 27,5% (55 больных), гиперфибриногенемия с гиперагрегацией тромбоцитов, что можно отнести к «гиперкоагуляционному синдрому» имели 55,5% (111 женщин). Колебания

показателей фибриногена находились в рамках от 4,2 до 6,8 г/л (в среднем 5,4±1,2 г/л) и, отражая чаще всего активность воспалительного процесса, были максимально выраженными у женщин с активацией мочевой (у 26) и внутриматочной инфекцией - у 38. Уровень фибриногена коррелировал с симптомами угрозы прерывания беременности: болями в нижних отделах живота (г=0,43 р<0,05), напряжением матки (г=0,51 р<0,01). При содержании Д-димера у здоровых женщин 0,44±0,08 мг/дл показатель в среднем у больных составил 0,73±0,15мг/дл. Повышенный уровень Д-димера и повышенная агрегация тромбоцитов были более выражены у женщин с тромбофилическими состояниями или их сочетание с урогенитальной инфекции (16 и 1в подгруппы).

Измененные параметры гемостаза у беременных с низким уровнем прогестерона имели более выраженный характер: хронический ДВС синдром диагностирован у 30% женщин, у 70% - выраженные признаки гиперкоагуляции (повышение уровня фибриногена в среднем до 6,1±0,6 г/л, спонтанной агрегации тромбоцитов до 0,98±0,01 против 0,03±0,12 у здоровых, показателей агрегации до 0,83±0,4 против 1,13±0,07 в контрольной группе). По данным корреляционного анализа установлена достоверная связь между повышенными цифрами Д-димера с увеличенным содержанием ИЛ-1Р и у-ИФ в сыворотке крови г=0,62 р<0,05 и г=0,51 р<0,05 соответственно.

Согласно поставленным задачам в комплекс лечения беременных основной группы был включен микронизированный прогестерон вагинально. Доза препарата определялась в зависимости от содержания гормона в крови. Беременным с нормальным уровнем прогестерона (п=139) препарат назначался в дозе 800-600мг на пике симптомов, как правило, не более 1 суток, а затем дозу снижали до 400-200мг/сут, продолжая лечение длительно до стабилизации состояния женщины. У беременных с низким содержанием прогестерона в крови (п=31) препарат применялся в дозировке 1000мг вагинально для купирования пика симптом (не более 4-5дней), с последующим уменьшением дозы до 800 и бООмг/сут, которую использовали до стабильного снижения риска преждевременных родов. Женщинам из группы сравнения проводилась традиционная терапия в виде применения токолитических, спазмолитических средств и симптоматической терапии. Беременным 16, 1в подгруппы и группы сравнения с тромбофилическими состояниями, для коррекции нарушений гемостаза были использованы низкомолекулярные гепарины - надропарин кальция или эноксапарин натрия. Низкомолекулярные гепарины назначались курсами в профилактических дозах или непрерывно в зависимости от тяжести тромбофилии и состояния гемостазиограммы. Фолиевую кислоту не менее 4 мг в сутки получали беременные при мутации МТНГК С677Т (9 беременных) в непрерывном режиме.

Содержание прогестерона и эстряола в динамике лечения микронизированным прогестероном отражено в таблице 5.

Таблица 5

Содержание прогестерона и эстриола в сыворотке крови у беременных основной группы при лечении микронизированным прогестероном

Содержание гормонов прогестерон (нмоль/л) эстриол (нг/мл)

до лечения после лечения до лечения После лечения

Группа сравнения п=30 451,8±23,9 485,9±19,7 4,3±0,7 4,2±0,7

1а подгруп п=99 449,3±19,7 498,6±21,9 4,3±0,7 5,8±0,5*

16 подгруп п=53 432,9±19,5 485,3±18,7 3,9±0,8 4,7±0,8*

1в подгруп а п=18 438,5±27,4 490,7±20,1 4,2±0,8 4,6±0,8*

Контрольная группа п=30 534,7±29,7 - 7,2±1,1 -

*- различие показателей в группах достоверно (р>0,05).

Как следует из таблицы не отмечено изменений в содержании эстриола у больных группы сравнения, неполучавших микронизированный прогестерон, тогда как у женщин основной группы уровень эстриола достоверно повысился, но не достиг показателей здоровых. Содержание прогестерона на фоне лечения имело лишь тенденцию к повышению.

У беременных с исходно низким уровнем прогестерона в крови его значения после лечения достоверно не изменились и некоторое увеличение показателей можно оценить как тенденцию, однако значений здоровых беременных достичь не удалось. Найдена сильная корреляционная зависимость между низким содержанием прогестерона и низкой концентрацией эстриола (г=0,70 р=0,000). Таким образом, микронизированный прогестерон, независимо от дозы (от стандартных до увеличенных), не изменяет содержание эндогенного прогестерона в сыворотке крови, но увеличивает уровень эстриола, что может быть свидетельством улучшения плацентарного кровообращения и состояния плода.

Проведенные наблюдения показали, что при применении стандартных доз прогестерона цитокиновая активность нормализовалась у всех беременных основной группы, имевших нормальные значения прогестерона в крови. Через 2 недели лечения ИЛ- 10 снизился в 1,8, у-ИФ -в 2,7 раза, противовоспалительная активность ИЛ-10 и ИЛ-6 повысилась в 2,7 и 2,3 раза соответственно по сравнению с исходными. Важно отметить, что стандартные дозы прогестерона (200мг) позволил добиться подавления цитокиновой активности к 25 дню лечения. Подобный эффект был получен при использовании увеличенных доз прогестерона в течении 2-3 дней и поддерживающая доза 600мг сохранял этот эффект. Таким образом, дифференцированное лечение микронизированного прогестерона вагинально в зависимости от уровня гормона в крови оправдано, так как дает возможность

корректировать цитокиновую активность крови снижая уровень провоспалительных и повышая - противовоспалительных.

Через 2 недели лечения с использованием прогестерона, динамика измененных параметров гемостаза и аутоантител, была абсолютно положительной у большинства больных. У женщин с нормальным содержанием прогестерона в крови и длиной шейки матки 2,0-2,5см использование доз прогестерона по 200мг длительно привело к нормализации показателей фибриногена, Д-димера, АТ-Ш, агрегации тромбоцитов во всех подгруппах. Лечение низкомолекулярными гепаринами в сочетании с микронизированным прогестероном достоверно повышало содержание протеина Сив, сниженное у 17 больных. Позитивные изменения в системе гемостаза коррелировали со снижением активности воспалительного процесса в мочевых путях (г=0,66 р<0,01, г=0,58 р<0,01), снижением тонуса матки (г=0,45 р<0,05). Следует подчеркнуть, что в группе сравнения, несмотря на комплексную терапию (антибиотики, низкомолекулярные гепарины) наметилась лишь тенденция к нормализации уровня фибриногена, Д-димера и агрегационных показателей тромбоцитов; уровня здоровых женщин ни один из этих показателей не достиг (рисунок 1).

Рисунок 1

Динамика показателей гемостаза у беременных основной группы и группы сравнения в процессе лечения

.........................Р-димер.мг/дл

0,87 0,88

основная группа группа сравнения

г,-"/ Фибриноген, г,/л

5,9...........................6'3 **.........

I I I ..........................................................I.........т.................

' шУ- щШ

основная группа группа сравнения

Скорость агрегации тромбоцитов,отн.ед/мин.

/......0,14.........................Щ.........

.... |.................................................А..........од.1.........................

основная группа фуппа сравнения

До лечения

После лечения

У беременных с низким содержанием гормона в крови увеличение дозы микронизированного прогестерона не нормализовало параметры гемостаза, хотя и оказало очевидное положительное влияние — тенденцию к

нормализации. У больных с генетическими тромбофилиями при любой степени риска преждевременных родов назначение адекватных доз прогестерона и низкомолекулярных гепаринов привели к усилению активности противосвертывающей системы (достигают нормы показатели протеин Си 8) снижению уровня гомоцистеина, что, безусловно, весьма благоприятно для снижения риска тромботических осложнений.

Главным результатом терапии явилась возможность максимально пролонгировать беременность, подготавливая плод к родоразрешению при стабильном состоянии матери. Исходы беременности у женщин представлены в таблице 6.

Таблица 6

Исходы родов у женщин с риском преждевременных родов (абс, %)

Течение родов Здоровые беременные (п=30) 1а подгруппа (п=99) 16 подгруппа (п=53) 1в Подгруппа (п=18) Группа сравнения (п=30)

Роды через естественные родовые пути 28(93,3%) 64(64,6%) 44(83,1%) 15(83,3%) 24(80%)

Своевременн ые 28(93,3%) 86 (86,9%) 43(81,1%) 13(72,2%) 18(60%)

Преждевреме иные - 11 (11,1%) 8(15,1%) 4(22,2%) 11(36,7%)

Запоздалые 2(6,7%) 2 (2%) 2(3,8%) 1(5,6%) 1(3,3%)

Кесарево сечение 2 (6,7%) 35(35,4%) 9(16,9%) 3(16,7%) 6(20%)

Наибольшее число преждевременных родов, несмотря на лечение, произошло у беременных группы сравнения (36,7%), где в комплекс терапии не был включен микронизированный прогестерон. У беременных с очагами урогенитальной инфекции лечение оказалось эффективным в 88,9%, при тромбофилических состояниях на фоне инфекции преждевременные роды наступили у 15,1% женщин, при тромбофилии без наслоения инфекционного процесса - у 22,2%. Важно отметить, что включение прогестерона в комплекс лечения позволило доносить беременность у этих женщин до срока в 84,9% и 77,8% случаев соответственно. Оперативное родоразрешение женщин основной группы (1а, 16, 1в) и группы сравнения произведено в 5,3; 2,5; 2,4 и 2,9 раза чаще соответственно по сравнению с контрольной, где процент КС составил 6,7%. Увеличение оперативного родоразрешения в 1а подгруппе было связано с наибольшей концентрацией беременных с рубцами на матке после предыдущих операций КС и миомэктомии, в других подгруппах - с состоянием плода или экстрогенитальной патологией матери.

Все преждевременные роды произошли на сроках 32-37 недель беременности. В основной группе, где женщины получали увеличенные дозы микронизированного прогестерона в составе комплексной терапии, преобладали роды на сроках 35-37 недель, в группе сравнения - 32-35 недель. Доношенные дети, рожденные от матерей, получавших в составе комплексной терапии стандартные дозы микронизированного прогестерона, имели более высокую оценку по шкале Апгар, чем новорожденные группы сравнения. Так, 8-10 баллов преобладали в 1а подгруппе - у 58,6% против 16,7% группы сравнения, асфиксия легкой степени - у 25,9% против 33,3% группы сравнения. Средняя масса новорожденных основной группы составила 3425±60,4 г, в группе сравнения -3100 ±95,7г.

Функциональное состояние недоношенных детей при преждевременных родах различалось: при лечении беременных увеличенными дозами прогестерона средняя оценка по Апгар новорожденных составила 6,2±0,1 баллов и 4,8±0,2 - в группе сравнения. У 36,4% детей из группы сравнения при рождении была отмечена асфиксия тяжелой степени, тогда как у детей из основной группы наблюдалась асфиксия только легкой степени в 40,2%. Состояние у 17 новорожденных при преждевременных родах (из 34) оценивалось по шкале Сильверман, и было обусловлено степенью тяжестью дыхательных расстройств, причем 9 (39,1%) детей из основной группы (23), 8 (72,7%) - из группы сравнения. Эти новорожденные были переведены на второй этап выхаживания. Масса новорожденных детей в обследуемых группах, родившихся преждевременно, представлена в таблице 7.

Таблица 7

Масса новорожденных детей в обследуемых группах, родившихся преждевременно (абс.,%)

Новорожденные от здоровых беременных (п=30) Новорожденные от беременных основной группы (п=23) Новорожденные от беременных группы сравнения (п=11)

Средняя масса тела, г 3678,48±6 2868±72,8 2150±43,8

Применение увеличенных доз прогестерона позволило улучшить и структуру заболеваемости детей, рожденных преждевременно (таблица 8).

Таблица 8

Структура заболеваемости новорожденных, родившихся преждевременно

(абс.,%)

Заболеваемость новорожденных Новорожденные от здоровых беременных (п=30) Новорожденные от беременных основной группы (п=23) Новорожденные от беременных группы сравнения (п=11)

Геморрагический синдром 0 5 (22,2%)* 5(45,5%)

Постгипоксичес кие повреждения ЦНС 0 14 (60,9%)* 9(81,8%)

ВУИ 0 9 (34,8%)* 7(63,6%)

СДР 0 9 (34,8%)* 8(72,7%)

Морфофункцио нальная незрелость 0 12(52,1%)* 9(81,8%)

*Р<0,05 по сравнению с группой сравнения

В отличие от детей женщин, получавших рекомендуемые дозы прогестерона, частота ВУИ у недоношенных детей на увеличенных дозах гормона, была в 1,9 раза ниже, чем в группе сравнения, в 2,1 раза оказалась ниже частота СДР, в 1,6- морфофункциональная незрелость, в 1,3 раза -постгипоксическое повреждение ЦНС, в 2,1 раза - геморрагический синдром. Таким образом, очевидно, что увеличение доз прогестерона оказывает выраженный протективный эффект на снижение перинатальной заболеваемости недоношенных детей.

Важно отметить, что частота послеродовых осложнений у женщин основной группы оказалась также ниже, чем в группе сравнения. Немассивная кровопотеря в раннем послеродовом периоде имела место у 21% родильниц основной группы, тогда как в группе сравнения - у 30%, послеродовый эндометрит, протекавший как субинволюция матки или гематометра у женщин, получавших прогестерон, отмечен в 17,6% случаев, в группе сравнения — у 26,7%.

Таким образом, определяющим фактором преждевременных родов является провоспалительный статус, вызванный хронической урогенитальной инфекцией и АФС и связанное с этим снижение функциональной активности плаценты, маркером которой является низкий уровень прогестерона в крови. Повышенные дозы экзогенно вводимого прогестерона для лечения женщин могут быть оправданными, и явиться резервом для снижения риска преждевременных родов, осложнений в послеродовом периоде у матери и перинатальной заболеваемости новорожденного.

Выводы

1. Риск преждевременных родов у женщин с одноплодной беременностью обусловлен провоспалительным статусом, вызванным очагами урогенитальной инфекции в 83,7%, АФС в сочетании с хронической урогенитальной инфекцией в 23,1%, АФС и генетическими тромбофилиями высокого тромбогенного риска в 11,7%. Наибольший относительный риск создает сочетание хронического эндометрита и АФС.

2. Уровень эстриола в крови у женщин с риском преждевременных родов уменьшен в 1,2 раза по сравнению со здоровыми беременными, тогда как содержание прогестерона в 80% случаев соответствует показателям здоровых, в 20% снижается в 2,1 раз. Независимо от причины угрозы преждевременных родов содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-ip и у-ИФ в крови превышает показатели здоровых в 5,5 и 4,5 раза соответственно, тогда как уровень противовоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 снижается в 4,3 и 3,1 раз. Дифференцированная терапия микронизированным прогестероном вагинально приводит к нормализации цитокиновой активности, увеличению содержания эстриола и не изменяет уровень прогестерона в крови.

3. У беременных с риском преждевременных родов нарушение в системе гемостаза в виде «гиперкоагуляционного» синдрома отмечено в 55,5%, хронического синдрома ДВС в 27,5% случаев. Применение стандартных доз микронизированного прогестерона для лечения беременных с невысоким риском преждевременных родов приводит к нормализации параметров гемостаза. При низком содержании прогестерона в крови увеличение дозы препарата вызывает выраженную тенденцию приближения значений к уровню здоровых, но не достигает его. У больных с генетической тромбофилией при любой степени риска преждевременных родов назначение адекватных доз прогестерона и низкомолекулярного гепарина сопровождается нормализацией противосвертывающей системы, снижением уровня гомоцистеина в отличие от беременных, неполучавших прогестерон.

4. Нарушения синтеза регуляторных аутоантител наблюдается у 90% женщин с риском преждевременных родов. Подавление продукции антител к ХГЧ, ДНК, ANCA и р2 ГП отмечается у всех женщин с генетическими тромбофилиями, сочетанной с урогенитальной инфекцией. У 60,3% больных, имеющих только хронические очаги инфекции, преобладает снижение синтеза антител к ХГЧ, ДНК, коррелирующее с ФПН. Повышение продукции изученных антител установлено у беременных с генетическими формами тромбофилии, что свидетельствует об активации иммунной системы. Применение адекватных доз микронизированного прогестерона в составе комплексной терапии достоверно нормализует измененные показатели регуляторных антител.

5. Дифференцированная терапия различными дозами прогестерона в зависимости от содержания гормона в крови, позволяет сохранить беременность у 83,7% женщин. Преждевременные роды при лечении

прогестероном происходят у 13,5% на сроках 35-37 недель с перинатальными исходами в виде гипоксических повреждений ЦНС у 60,9%, СДР - у 34,5%, геморрагического синдрома у 22,2%, асфиксии новорожденных - у 49,1%, ВУИ - у 34,8%, тогда как лечение без прогестерона приводит к преждевременным родам - у 36,7% женщин, с гипоксическим повреждением ЦНС у 81,8%, СДР - у 72,7%, асфиксией новорожденных - у 100%, геморрагическим синдромом - у 45,5%, ВУИ плода - 63,2%.

Практические рекомендации

1. У женщин группы риска по преждевременным родам при длине шейки матки 2,5см и менее, следует определять уровень прогестерона и эстриола в крови.

2. При снижении содержания прогестерона в крови в 2,1 раза, эстриола в 1,8 раз по сравнению со здоровыми беременными и длине шейки матки 1,5 см дозу микронизированного прогестерона следует увеличить до 800-1000мг вагинально до снижения риска преждевременных родов, и затем продолжать лечение до 36 недель с дозой 600-400мг.

3. Помимо микронизированного прогестерона, комплексная терапия должна включать санацию очагов урогенитальной инфекции, включая антибактериальные препараты, а также низкомолекулярные гепарины, ингибиторы простагландинов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Мальцева Л.И. Клиническое значение регуляторных аутоантител в развитии плацентарной недостаточности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом/ Л.И. Мальцева, P.C. Замалеева, А.Б. Полетаев, М.А. Нюхнин, Н.А.Черепанова, Д.М. Никогосян // Клиническая фармакология и терапия.-2006.-№15(4).-С. 96-98.

2. Нюхнин М.А. Оценка значимости регуляторных аутоантител в развитии плацентарной недостаточности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом/М.А.Нюхнин, Р.С.Замалеева, Л.И.Мальцева, А.Б.Полетаев, Н.А.Черепанова, Д.М.Никогосян//Практическая медицина.-2006.-№2(16).-С.35-37.

3. Никогосян Д.М. Новые возможности комплексной терапии угрозы преждевременных родов/Д.М.Никогосян//Тез.докл.научно-практ. конференции молодых ученых КГМА.-Казань, 2007.-С.122-123.

4. Никогосян Д.М. Новые возможности использования прогестерона в терапии угрожающих преждевременных родов/Д.М.Никогосян// Тез.докл.научно-практ. конференции молодых ученых КГМА,- Казань,2008.-С.92-93.

5. Замалеева P.C. Изменения в состоянии иммунной системы у женщин с предшествующей патологией беременности/Р.С.Замалеева, М.А.Нюхнин, Ф.А.Фаттахова, Д.И.Осадчая, Д.М.Никогосян//Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России-Москва, 2008.-С.91-92.

6. Никогосян Д.М. Клиническая эффективность натурального прогестерона при лечении угрожающих преждевременных родов/Д.М.Никогосян// Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России-Москва, 2008.-С.180.

7. Никогосян Д.М.Современные взгляды к оценке этиопатогенеза угрожающих преждевременных родов/Д.М.Никогосян// Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России-Москва, 2008.-С.180-181.

8. Замалеева P.C. Современные подходы к оценке риска развития преждевременных родов/Р.С .Замалеева, Л.И.Мальцева, Д.М.Никогосян//Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя»- Москва-2009.-С.78-79.

9. Мальцева JI.И.Патогенетическое обоснование терапии угрожающих преждевременных родов/Л.И.Мальцева, Е.Ю.Юпатов, Д.М.Никогосян//Научно-практический журнал Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии- 2009. Том 8, №4.-С.17-21.

10. Никогосян Д.М. Клинико-патогенетические особенности применения препарата натурального прогестерона при угрозе преждевременных родов/Д.М.Никогосян, Е.Ю.Юпатов//Тезисы доклада научно-практ. конференции молодых ученых КГМА.-Казань, 2009.-С.61-62.

11. Никогосян Д.М. Применение препаратов прогестерона при преждевременных родах/Д.М.Никогосян, Е.Ю.Юпатов// Тезисы доклада научно-практ. конференции молодых ученых КГМА- Казань, 2009.-С.62-64.

12. Никогосян Д.М. Новые аспекты этиопатогенеза угрожающих преждевременных родов/Д.М.Никогосян, Е.Ю.Юпатов// Тезисы доклада научно-практ. конференции молодых ученых КГМА- Казань, 2009.-С.64-65.

13. Никогосян Д.М. Наш опыт лечения угрозы преждевременных родов/Д.М.Никогосян//Тез. докл. научно-практ. конференции молодых ученых Приволжского Федерального округа с международным участием- Казань, 2010.-С.2-3.

14. Никогосян Д.М. Натуральный микронизированный прогестерон и его клиническая эффективность при угрозе преждевременных родов/Д.М.Никогосян// Тез. докл. научно-практ.конференции молодых ученых Приволжского Федерального округа с международным участием «Молодые ученые в медицине» - Казань, 2011.-С.91-92.

15. Никогосян Д.М. Фетоплацентарная недостаточность у беременных с угрожающими преждевременными родами и ее коррекция препаратом натурального прогестерона (Утрожестан)/Д.М.Никогосян// Тез. докл. научно-практ.конференции молодых ученых Приволжского Федерального округа с международным участием «Молодые ученые в медицине» - Казань, 2011.-С.92-94.

16. Никогосян Д.М. Роль аутоантител в этиопатогенезе угрожающих преждевременных родов/Д.М.Никогосян// Тез. докл. научно-практ.конференции молодых ученых Приволжского Федерального округа с международным участием «Молодые ученые в медицине» - Казань, 2011.-С.94-96.

/

17. Никогосян Д-М. Применение мнкронизнровянного прогестерона для снижения риска превдевременных родов/Д.М. Никогосян, Л.И.Мальцева, Е.Ю.Юпатов//Практнческая мед|пшна.-2012.-№9(65).-С.61-64.

18. Мальцева Л.И. Первый опыт снижения риска преждевременных родов. Какие перспективы?/Л.И. Мальцева, Д.М. Никогосян//Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и Дитя»- М.,2013.-С.118-119.

Список сокращений

АФС - антифосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВПГ - вирус простого герпеса ВПЧ - вирус папилломы человека ВУИ - внутриутробная инфекция

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЖВП -дискенезия желчевыводящих путей

ЖКТ - желудочно- кишечный тракт

ИППП - инфекции передаваемые половым путем

КС - Кесарево сечение

ОАА - отягощенный акушерский анамнез

ПМК - пролапс митрального клапана

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

СДР — синдром дыхательных расстройств

СЗРП - синдром задержки роста плода

СРБ - С - реактивный белок

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СФЛ - суммарная фракция фосфолипидов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФПН - фето- плацентарная недостаточность

ЦМВИ - цитомегаповирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

у-ИФ - у-интерферона

Р2 ГП - р2 гликопротеин

ХГЧ - хорионический гонадотропин

МТНП1 - ген 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазы

Подписано в печать 26.11.2013г. Формат 60х84'/|б. Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 100. Заказ К-100.

Отпечатано в «МеДДок» г. Казань, ул. Муштари, 11, тел. 259-56-48. Е-шаП: mcddok2005@niail.ru