Оценка риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы

Иваненко, Ирина Львовна

Диссертации по медицине → Клиническая лабораторная диагностика

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Оценка риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Иваненко, Ирина Львовна Саратов 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.46

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы

На правах рукописи

00347 1780

Иваненко Ирина Львовна

ОЦЕНКА РИСКА ГЕМОКО АГУЛЯЦИОШПЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2009

003471780

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гладилин Геннадий Павлович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Коршунов Геннадий Васильевич; доктор медицинских наук, профессор Савченко Римма Павловна.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «18» июня 2009 г. в _часов на заседании диссертационного

совета Д 208.094.04 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « »_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.Б. Бородулин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Злокачественные опухоли молочной железы являются ведущей онкологической патологией у женщин (Бохман Я.В., 1989; Кечаева Е.А., Селезнева Т.Д., 2005). Рак молочной железы - одна из наиболее агрессивных опухолей, характеризующаяся большой склонностью к тромбогенным осложнениям и метасгазированию (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2001; Булавкин Ю.В. и соавт., 2003; Xie W.Z., Leibi М, Clark MR. et al., 2005).

По литературным данным, у онкологических больных гемостазиологическая картина крови характеризуется гиперкоагуляцией, повышенной агрегационной активностью тромбоцитов и опасностью внутрисосудисгого свертывания крови (Калишевская Т.М. и соавт., 1992; Новицкий В.В., 1999; Державец Л.А. Прохорова В.И., 2004; Donati М.В., 1995). Злокачественный процесс приводит к метаболическим нарушениям обмена веществ (Данилова А.Б., Окулов В.Б., Папаян J1.H. и соавт., 1998; Boccaccio С., Medico Е., 2006). Развивающийся метаболический синдром вызывает или усугубляет дисфункцию эндотелия сосудов и повышенную агрегационную активность тромбоцитов (Семенкин A.A. и соавт., 2003; Мингазетдинова Г.Ф., Каневская Н.П., Фаткуллина Г.Ф., 2004).

Нарушения гемостаза происходят и при ряде заболеваний, часто сопутствующих раку молочной железы. При артериальной гипертензии эти нарушения обусловлены мембранной дисфункцией эндотелия - клетки эндотелия становятся мишенью воздействия катехоламинов и холестерина, которые существенно смещают паритет в синтезе эндотелиальных факторов в пользу прокоагулянтных (Гусев A.B., Некрутенко Л.А., Щекотов В.В. и соавт., 1993; Lind L., Granstam S.-O., Millgard J., 2000). Повышенная наклонность крови к тромбообразованию отмечается и при атеросклерозе сосудов (Грицюк А.И., 1973; Чазов Е.И., 1975; Губанов В.В., 1998). Атерогенез сосудов изменяет геометрию сосудистого русла, что приводит к нарушению реологических свойств крови с явлениями турбулентности, которое является одним из гидродинамических факторов, способствующих сосудистому тромбозу (Белоусов Ю.Б., 1986; Плотников М.Б. и соавт., 2001).

Оперативное вмешательство еще более усугубляет нарушения системы гемостаза (Малиновский H.H., 2001). Травматичность операционного вмешательства у онкологических больных, значительная интраоперационная кровопотеря, развивающиеся на ее фоне адренергические реакции и уменьшение тканевой перфузии являются основой для развития диссеминированного свертывания крови, которое оказывает отрицательное влияние на течение послеоперационного периода (Зильбер А.П., 1984; Шнпаков В.Е. и соавт., 2004). Снижение двигательной активности в послеоперационный период приводит

к угнетению антикоагуляционной активности сосудистой стенки, что на фоне нарушенных регуляторно-приспособительных механизмов в системе гемокоагуляции еще более увеличивает риск развития тромботических осложнений (Едигарова Л.В., Акопян В.П., 2000; ТаШ^а А., А., 2004).

, К сожалению, в многочисленных исследованиях изменения системы гемостаза рассматриваются в основном изолированно от сопутствующих факторов; не учитываются их взаимное влияние и изменяющаяся, в связи с этим, степень риска тромбоэмболий и метастазирования. Остались неизученными выраженность и характер изменений в сосудисто-тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза в зависимости от возраста, сопутствующей патологии, стадии онкозаболевания и этапа противоопухолевой терапии.

Изменения в системе гемостаза во многом определяют не только течение послеоперационного периода, но и исход онкологического заболевания. Состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза заслуживает более пристального внимания в связи с тем, что позволяет выявить ; ранние нарушения гемостазиологического баланса (Каневская Н.П., Шигаев Н.И., Лузин В.Ю. и соавт., 2002). Выявление повышенной наклонности крови к внутрисосудистому тромбообразованию, факторов риска возникновения тромбоза при различных сопутствующих заболеваниях, при подготовке больных к операции и в послеоперационном периоде является актуальной проблемой гемостазиологии. Вышеизложенное стало основанием для выбора темы диссертационного исследования.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: выявление изменений в функциональном состоянии гемокоагуляции и обоснование риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. - Изучить изменения в свертывающей системе крови у больных раком молочной железы в зависимости от возраста, стадии онкозаболевания, этапа противоопухолевой терапии и сопутствующей патологии.

2. Изучить фибринолитическую, антикоагулянтную и антиагрегационную активность сосудистой стенки у больных раком молочной железы в зависимости от возраста, стадии онкозаболевания, этапа противоопухолевой терапии и сопутствующей патологии.

3. Оценить соотношение функционального состояния систем гемокоагуляции и фибринолиза у больных раком молочной железы.

4. Создать алгоритм выделения группы риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы.

Научная новизна исследования

Проведено исследование активности отдельных звеньев системы гемостаза у больных раком молочной железы в зависимости от комплекса дополнительных факторов: возраста, стадии злокачественного процесса, этапа противоопухолевой терапии и сопутствующей патологии.

Уточнена сопряженность в работе свертывающей системы крови и фибринолиза у больных раком молочной железы.

Предложен алгоритм выделения группы риска у больных рахом молочной железы по возможности возникновения у них тромбогеморрагических осложнений.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют оценить возможность возникновения тромбогеморрагических осложнений у больных раком молочной железы в зависимости от возраста, стадии злокачественного процесса, этапа противоопухолевого лечения и сопутствующей патологии.

Выявленные закономерности изменений в функциональном состоянии системы гемокоагуляции позволяют выделить группу риска среди больных онкологического профиля, нуждающихся в проведении специального комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

Показана необходимость исследования у онкологических больных не только функционального состояния тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза, но и резервной возможности сосудистой стенки. Обнаруженное у больных раком молочной железы снижение способности эндотелия сосудов синтезировать и выбрасывать в кровоток активаторы фибринолиза, антиагреганты и антикоагулянты на фоне усиления коагуляционных процессов является фактором, способствующим возникновению тромбогеморрагических осложнений.

Предложен алгоритм выделения группы риска развития гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На степень риска тромбогеморрагических осложнений у больных раком молочной железы влияет комплекс дополнительных факторов: возраст, стадия опухолевого процесса, консервативная противоопухолевая терапия и сопутствующая патология.

2. У больных раком молочной железы система гемостаза характеризуется усилением прокоагулянтяой активности плазмы крови на фоне угнетения фибринолитической, ангиагрегационной и ангикоагулянтной активности сосудистой стенки.

3.; Нарушение сопряженности в работе системы свертывания крови и фибринолиза у онкологических больных является фактором, способствующим возникновению гемокоагуляционных осложнений.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VII Общероссийской конференции с международным участием «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Москва, 2006); на IV общероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования» (Москва, 2009).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной конференции кафедр клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС, онкологии ФПК и ППС, биохимии, ЦНИЛ ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» и ФГУ СарНИИТО.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты внедрены в практику работы клинико-диагностической лаборатории и онкологического отделения НУЗ «ДКБ» на ст. Саратов-Н ОАО «РЖД». Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр нормальной физиологии, патологической физиологии человека, клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС, онкологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, одна из них в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственного исследования и их обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 31 таблицу и 46 рисунков. Библиографический указатель включает 189 литературных источников, из которых 107 отечественных и 82 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование системы гемостаза проводилось у 353 женщин, находившихся на лечении в онкологическом отделении Дорожной клинической больницы с "диагнозом рак молочной железы". Группу сравнения составили 114 женщин без онкологической патологии аналогичного возраста.

Выделение групп больных по стадиям онкологического процесса проводили согласно Классификации злокачественных опухолей, принятой Международным противораковым союзом (TMN, Классификация злокачественных опухолей (шестое издание); перевод и редакция про^>. H.H. Блинова, 2003). В группу исследования включены 137 больных с 1 стадией рака молочной железы, 121 женщина со II (А и В) стадией рака молочной железы и 95 больных с III (А, В и С) стадией рака молочной железы Женщины со стадиями 0 и IV в диссертационное исследование не вошли.

Все больные раком молочной железы распределены по трем группам в зависимости от этапа комплексной противоопухолевой терапии: I группу составили 128 больных раком молочной железы, поступившие на операцию на I этап противоопухолевого лечения; во II группу вошли 128 женщин, ранее получавших курсы консервативной противоопухолевой терапии (ДЛТ или ПХТ) по поводу рака молочной железы, и операционное лечение им назначено на II этапе лечения; III группа состояля из 97 пациенток, ранее получавших курсы комплексной полихимио-лучевой терапии (ПХТ+ДЛТ). Операция этим женщинам назначена на III этапе противоопухолевого лечения.

В зависимости от наиболее часто встречаемой сопутствующей патологии у больных раком молочной железы выделили следующие группы: с варикозной болезнью - 79 человек; с атеросклерозом сосудов головного мозга - 58 человек; с гипертонической болезнью (ГБ) - 61 человек; с фибромиомой матки - 36 человек; с патологией щитовидной железы (диффузное увеличение щитовидной железы, эутиреоидное состояние) - 31 человек. Группу больных раком молочной железы без сопутствующей патологии составили 88 человек.

Исследования проводили всем больным в первый день поступления в онкологическое отделение (до операции), в 1-е сутки после операции, на 5-е и 10-е сутки после операции.

Критериями исключения пациентов из исследования были возраст старше 80 лет, врожденная патология системы гемостаза, заболевания печени, декомпенсация со стороны

сердечно-сосудистой системы, наличие инфекционного процесса и отказ от участия в исследовании.

При исследовании системы гемостаза определяли следующие показатели функционального состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза:

1) количество и средний объем тромбоцитов на гематологическом анализаторе «Medonik СА-530»;

2) агрегационную активность тромбоцитов в присутствии индукторов АДФ и ристомицина пробирочным методом по R.M. Biggs;

3) время кровотечения по Дьюку.

Методы исследования плазменного звена системы гемостаза:

1) протромбиновое время (ПВ);

2) активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) по методу Caen et al. (1968);

3) тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane (1962);

4) содержание фибриногена по Clauss (1957);

, 5) концентрация РФМК по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987);

6) активность АТ-Ш клоттииговым методом по U. Abildgaard (1990);

7) активность фибринолиза крови по Г.Ф. Еремину и А. Г. Архипову (1980) в модификации А.Н. Копылова (1981).

, Исследование сосудистого звена гемостаза проводили с помощью функциональной манжеточной пробы ,по И.А. Ойвину и С.И. Чекалиной (1964), в модификации Г.П. Гладилина (1994). Модификация заключается в определении не только фибринолитической, но антикоагулянтной, антиагрегационной активности сосудистой стенки и выделении группы повышенного риска развития тромбогенных осложнений. В rpyrpiy; исследования сосудистого звена системы гемостаза вошли 84 больных раком , молочной железы и 3S женщин группы сравнения.

Полученные при исследовании данные обрабатывали вариационно-статистическими методами с учетом оценки распределения полученных данных на соответствие нормальному закону распределения. Проводили подсчет средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (т). Для определения достоверности отличий между группами использовали вычисление парного t-критерия Стьюдента с определением статистической значимости полученных результатов (р). Нулевую гипотезу отвергали при р<0,05....

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенное комплексное исследование системы гемостаза показало, что степень риска тромбогеморрагических осложнений у больных раком молочной железы зависит от возраста, стадии злокачественного заболевания, проведенной противоопухолевой терапии и сопутствующей патологии.

В зависимости от возраста больных раком молочной железы показатели активности тромбоцитарного, плазменного и сосудистого звеньев гемостаза менялись по-разному. С увеличением возраста усиливалась активность сосудисто-тромбоцитарного механизма системы гемостаза, мкм^

В Группа сравнения Я Исследуемая группа

Рис. 1. Средний объем тромбоцитов в зависимости от возраста женщин

Об этом свидетельствовали увеличение среднего объема кровяных пластинок, усиление агрегационной активности тромбоцитов и времени кровотечения у женщин в возрасте от 45 до 59 лет и от 60 лет и старше (рис. 1). У женщин в старших возрастных группах отмечали снижение количества тромбоцитов в периферической крови.

У пациенток данных групп изменения в функциональном состоянии плазменного звена гемостаза также были более выраженными. У больных в возрасте от 20 до 44 лет отмечали незначительную активацию факторов внешнего пути образования протромбиназы и конечного этапа свертывания крови, а у больных в возрасте от 45 до 59 лет и от 60 лет и старше изменения коснулись всех изучаемых показателей плазменного звена системы гемостаза.

Манжеточная проба у женщин молодого возраста (от 20 до 44 лет) характеризовалась положительными результатами. У больных старших возрастных групп способность сосудистой стенки вырабатывать антикоагулянты, активаторы фибринолиза и антиагреганты после создания венозного стаза была значительно ниже, чем в первой, и результаты манжеточной пробы относили к сомнительным.

В послеоперационный период наиболее выраженные и постоянные изменения показателей морфофункциональной активности тромбоцитов (средний объем тромбоцитов, агрегационная активность) обнаружены нами в группах больных 45-59 лет и старше 60 лет. По-видимому,; такие изменения обусловлены особенностями состояния регуляторных и защитных механизмов. ■

Хирургическое вмешательство у больных раком молочной железы оказывало выраженное влияние на состояние плазменного звена системы гемостаза. В 1-е сутки после операции нами установлена значительная активация плазменных факторов внешнего, внутреннего механизмов образования протромбиназы и факторов конечного этапа свертывания крови во всех возрастных группах. На 5-е сутки послеоперационного периода АЧТВ, содержание фибриногена и РФМК оставались значительно измененными у больных в возрасте от 45 до 59 лет и от 60 лет и старше. На 10-е сутки после операции во всех возрастных группах больных большинство изучаемых показателей гемокоагуляции вернулось к значениям дооперационного периода. У женщин старших возрастных групп оставалось высокое содержание продуктов паракоагуляции, указывающее на активацию внутрисосудистого свертывания крови. К 10-м суткам во всех возрастных группах была снижена лишь фибринолитическая активность плазмы крови, а у женщин в возрасте от 45 до 59 лет и старше 60 лет нами обнаружено угнетение активности AT-III.

Результаты манжеточной пробы у оперированных больных в возрасте от 20 до 44 лет свидетельствовали о снижении функциональной способности эндотелия сосудов синтезировать активаторы фибринолиза и антикоагулянты и относились к сомнительным. У пациенток старших возрастных групп манжеточная проба, проведенная на 10-е сутки послеоперационного периода, характеризовалась отрицательными результатами, так как активация фибринолиза и замедление агрегации тромбоцитов были незначительными, а активность AT-III не повышалась, а снижалась на 20-23%, что указывало на высокий риск тромбогенных осложнений.

В зависимости от стадии опухолевого процесса нами выявлены изменения в активности сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза. Усиление активности и распространенности злокачественного заболевания сопровождается увеличением среднего объема кровяных пластинок, усилением их агрегационной активности и снижением количества тромбоцитов в периферической крови с развитием тромбоцитопении у больных с III стадией заболевания. У данных больных наиболее значимо укорачивается и время кровотечения в пробе Дьюка.

У больных со II и III стадиями патологического процесса мы наблюдали усиление активности плазменных факторов внешнего, внутреннего пути образования протромбиназы и конечного этапа свертывания крови по сравнению с группой контроля (табл. 1).

Таблица 1

Показатели плазменного звена системы гемостаза у женщин контрольной группы и

больных раком молочной железы в зависимости от стадии рака молочной железы (М+т)

Показатели Группа сравнения (п= 144) Группы по стадиям рака молочной железы

I (п= 137) 11 (п = 121) III (п = 95)

ПВ, сек 17,7+0,66 16,1+3,36* 16,4+1,72* 15,6±0,37*

АЧТВ, сек 30,2+1,27 27,6+1,22 26,9+1,61* 25,7+1,46*

ТВ, сек 16,5+0,79 15,8+3,17 15,7+1,15 15,3+0,33*

Фибриноген, г/л 3,1+0,42 4,2+0,22* 4,1+0,24* 4,3+0,18*

РФМК, хЮ"' г/л 0,5+0,18 3,4+0,03* 3,5+0,05* 3,6±0,06*

Активность АТ-Ш, % 107,4+4,11 99,3.+1,55 87,3+1,42* 84,9+1,39*

Активность фибринолиза, мин 8,5+1,75 7,9+0,65 9,8+0,55* 13,9+0,6*

Примечание: * - р<0,05 - достоверность по отношению к данным группы сравнения

На фоне активации коагуляционных процессов с увеличением стадии заболевания снижалась активность AT-III и фибринолиза. Самое выраженное угнетение антитромбиновой и фибринолитической активности плазмы нами отмечено у больных с III стадией рака молочной железы.

Функциональное состояние сосудистого звена гемостаза находилось в прямой зависимости от стадии опухоли. У больных с I и II стадиями заболевания манжеточная проба выявила достаточно значимую способность сосудистой стенки синтезировать и выбрасывать в кровоток активаторы фибринолиза и AT-III. Наложение манжеты вызывало усиление фибринолитической и антитромбиновой активности более чем на 30% и 25%, соответственно (рис. 2). Результаты манжеточной пробы у больных с III стадией рака молочной железы носили сомнительный характер, усиление активности фибринолиза произошло всего на 16%, а АТ-Ш - на 20%. Агрегационная активность тромбоцитов увеличилась на 15% во всех группах больных раком молочной железы.

Операционное лечение оказывало выраженное влияние на состояние сосудисго-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза. В 1-е сутки послеоперационного периода у женщин с различными стадиями рака молочной железы выявлена выраженная активация сосудисто-тромбоцитарного механизма свертывания крови. В прямой зависимости от стадии опухоли находились показатели агрегационной активности

тромбоцитов и времени кровотечения. У больных с I стадией заболевания в ответ на хирургическое вмешательство изменения данных показателей от параметров дооперационного периода произошли на 15-25%, со II стадией опухоли - на 30%, с III стадией - более чем на 30%. Изменение количества и среднего объема тромбоцитов после операции не зависело от стадии рака молочной железы. Плазменные факторы внешнего пути образования протромбиназы в 1-е сутки после операции активировались у всех больных, а активация факторов внутреннего пути образования протромбиназы и конечного этапа свертывания крови носила зависимый характер от стадии заболевания. Ускорение АЧТВ у больных с I стадией опухоли произошло на 17%, а со II и III стадиями - на 20% по сравнению с исходными значениями. Активация факторов, участвующих в фибринообразовании (ТВ и фибриноген), в зависимости от стадии рака носила сходный характер. Концентрация РФМК сразу после операции повысилась в I группе - в 4 раза, а во II и III группах - более чем в 6 раз.

Большинство показателей плазменного звена системы гемостаза на 10-е сутки послеоперационного периода не имело достоверно значимых отличий от дооперационных значений, но высокое содержание фибриногена и продуктов паракоагуляции у больных с II и III стадиями опухоли указывало на активацию внутрисосудистого свертывания крови. У больных данных категорий отмечалось снижение фибринолктической активности плазмы крови, а у больных с III стадией - снижение активности и AT-III (табл. 1).

Манжеточная проба, проведенная в этот период, у пациенток с I стадией рака вызывала незначительное усиление активности фибринолиза, AT-I1I и замедление агрегации тромбоцитов. У женщин со II и III стадиями заболевания манжеточная проба приводила к снижению активности естественного антикоагулянта в 1,2 раза. При этом время фибринолиза и агрегации тромбоцитов практически не изменились (рис, 2).

□Группа сравнения

В Исследуемая группа до операции

□ Исследуемая группа после операции

i стадия рака Ü стадия рака [11 стадия рака

Рис. 2. Изменение активности фибринолиза при проведении манжеточной пробы в зависимости от стадии рака молочной железы

Установленные факты свидетельствуют о выраженном влиянии стадии рака молочной железы на все звенья системы гемостаза. II и III стадии онкозаболевания повышали функциональную активность тромбоцитов, увеличивали степень активации плазменных факторов системы гемостаза и снижали способность сосудистой стенки синтезировать и выбрасывать в кровоток антикоагулянты и активаторы фибринолиза. Самые выраженные изменения во всех звеньях системы гемостаза нами выявлены у больных с III стадией рака молочной железы. Наибольшие изменения при этой стадии онкологического процесса обнаружены в сосудистом звене системы гемостаза, о чем свидетельствует резкое снижение способности эндотелия синтезировать и выбрасывать в кровоток активаторы фибринолиза, AT-III и антиагреганты. Таким образом, возрастание степени тяжести рака молочной железы увеличивало тромбогенный риск, особенно после операционного вмешательства.

Различные этапы противоопухолевого лечения больных раком молочной железы вызывали определенные изменения в активности тромбоцитарного, плазменного и сосудистого звеньев системы гемостаза. У больных, поступивших на операцию без предварительной химио- и лучевой терапии, существенных изменений в системе гемостаза не выявили.

Таблица 2

Показатели тромбоцитарного звена системы гемостаза в зависимости от этапа

противоопухолевой терапии (М+га)

Показатели Группа сравнения (п = 114) Исследуемая группа

I этап лечения (п = 128) II этап лечения (п = 128) III этап лечения (и =97)

Количество тромбоцитов, х10"*/л 264,6+4,98 248,9+4,68 210,5+5,08* 165,0+4,49*

Средний объем тромбоцитов -МРУ, мкм3 8,0+0,12 8,3+0,12 8,7+0,1* 9,5+0,11*

Агрегация тромбоцитов с АДФ, с 34,3+0,21 32,8+0,25* 31,1+0,25* 30,9+0,26*

Агрегация тромбоцитов с ристомицином, сек 13,7+0,18 13,1+0,21 12,3+0,2* П,7+0,19*

Время кровотечения по Дькжу, мин 4,4+0,14 3,7+0,07* 2,4+0,1* 2,6+0,09*

Примечание: * - р<0,05 - достоверность по отношению к данным группы сравнения

Обнаружены незначительное повышение агрегационной активности тромбоцитов и укорочение времени кровотечения по сравнению с группой контроля. У женщин, поступивших на II этап противоопухолевого лечения (после курсов химио- или лучевой

терапии), состояние тромбоцитаркого звена гемостаза до операции менялось более выраженно (табл. 2).

У пациенток, которым операция проводилась на III этапе противоопухолевого лечения (после комплекса полихимио-лучевой терапии), состояние тромбоцитарного звена гемостаза изменялось наиболее значительно. У данных больных выявлены выраженная тромбоцитопения, значительное увеличение среднего объема тромбоцитов, повышение их агрегационной активности и укорочение времени кровотечения.

Установлены снижение количества тромбоцитов, увеличение среднего объема кровяных пластинок, усиление агрегационной активности и укорочение времени кровотечения.

Наши исследования показали, что консервативное противоопухолевое лечение оказывало выраженное влияние на изучаемые показатели плазменного звена системы гемостаза. Больные, поступившие впервые на противоопухолевое лечение, имели незначительные нарушения гемокоагуляционных процессов. Отмечали только умеренное повышение концентрации РФМК по сравнению с группой контроля. У больных, поступивших на II и III этапы противоопухолевого лечения, наблюдали активацию факторов внешнего, внутреннего механизма образования протромбиназы, ускорение конечного этапа свертывания крови, снижение фибринолитической и антитромбиновой активности плазмы крови. Наиболее выраженные изменения в данных показателях нами установлены у женщин, поступивших на III этап противоопухолевого лечения. В этой группе повышение коагуляционного потенциала сопровождалось значительным угнетением фибринолитической активности плазмы крови

У больных раком молочной железы противоопухолевое лечение вызывало нарушения и в сосудистом звене системы гемостаза. Результаты манжеточной пробы у женщин, поступивших на операцию на I этап лечения, относятся к положительным, т.к. способность сосудистой стенки выбрасывать в кровоток антикоагулянты и активаторы фибринолиза была не нарушена. У больных, поступивших на И этап лечения, результаты манжеточной пробы нами оценены как сомнительные, что свидетельствует о снижении фибринолитической, антитромбиновой и антиагрегантной функциях сосудистой стенки. У больных, поступивших на III этап лечения, способность эндотелиоцитов синтезировать и выбрасывать в кровоток антикоагулянты, активаторы фибринолиза и антиагреганты была резко подавлена, что указывало на высокий риск внутрисосудистого тромбообразования у данной категории больных.

Таблица 3

Изменение показателей сосудистого звена системы гемостаза у больных раком молочной

железы в зависимости от этапа противоопухолевой терапии (М+т)

Показатели Время ^проведения Группы ч, обследуемых \ До операции ] 0-е су one гки после рации

до наложения манжеты после наложения манжеты до наложения манжеты после наложения манжеты

Активность фибринолиза, мин Группа сравнения (п = 114) 8,5+1,75 5,4+0,99 (-35,8%)

I (п= 128) 8,9+0,65 5,7+0,51 (-35,1%) 10,5+0,47* 8,7+0,63* (-17,3%)

II (п = 128) 9,8+0,55# 7,4+2,64# (-24,4%) 12,9+0,55* 11,6+5,48* (-10%)

III (п = 97) 13,9+0,6# 11,5+3,66# (-16,8%) 17,4+0,43* 15,6+3,51* (-10,5%)

Активность АТ-Ш, % Группа сравнения (n 114) 107,4+4,11 137,2+4,72 (+27,8%)

1 (п= 128) 103,7+1,44 131,5+6,38 (+26,8%) 103,4+6,57 107,1+8,66* (+3,6%)

II (п= 128) 84,3+1,36# 104,1+2,43# (+23,5%) 87,0+3,46 65,4+7,78* (-18,5%)

Ш (п = 97) 83,5+2,38# 99,4±4,39# (+19,1%) 88,2+2,63 57,3+2,65* (-24,8%) •

Агрегация тромбоцитов с АДФ, сек Группа сравнения (п= 114) 34,8+2,55 44,8+1,26 ' (+28,8%)

I (п= 128) 34,4+0,26 40,8+0,27# (+18,8%) 29,9+0,21* 34,2+0,26* (+14.4%) :

II (п =128) 30,6+0,32# 34,4+0,32# (+12,6%) 27,4+0,28* 30,1+0,29* (10,0%)

III (п = 97) 29,3±0,25# 32,2+3,36# (+10,1%) 27,0+4,30* 29,2+0,22* (+8,2%)

Примечание: # - р<0,05 - достоверность по отношению к группе сравнения

* - р<0,05 - достоверность по отношению к данным до операции I, II, III - группы больных раком молочной железы в зависимости от этапа противоопухолевого лечения Хирургическое вмешательство по-разному влияло на активность тромбоцитарного

звена у больных раком молочной железы в зависимости от этапа противоопухолевой

терапии. В 1-е сутки после операции у пациенток, поступивших на I и II этапы лечения,

средний размер тромбоцитов увеличился незначительно (на 10%), а у больных,

поступивших на III этап, - более выражение (на 25%). Агрегационная активность возросла

в 1,2 - 1,3 раза у всех больных независимо от этапа лечения, а укорочение времени

кровотечения было более значительное у больных, поступивших на III этап лечения, -

почти в 1,4 раза. Активация плазменных факторов свертывания крови в ответ на операционное вмешательство у пациенток, поступивших на I этап противоопухолевого лечения, была незначительная (10%). У женщин, поступивших на II и III этапы лечения, наблюдалась выраженная активация всех изучаемых показателей (на 20% и более). Исключение составило содержание РФМК, концентрация которого возросла в 5 и более раз во всех исследуемых группах. На 5-е сутки послеоперационного периода наибольшие изменения в коагуляционных тестах, содержании фибриногена и РФМК также сохранились у больных, ранее получавших консервативное противоопухолевое лечение.

На 10-е сутки после операции гемостазиологические показатели свидетельствовали о начале процесса нормализации в системе гемостаза. Признаки активации тромбоцитарного звена гемостаза сохранялись к концу раннего послеоперационного периода только у больных, ранее получавших консервативное противоопухолевое лечение. В этих группах больных содержание фибриногена и РФМК сохранялось на повышенных значениях, а состояние фибринолитической активности плазмы крови характеризовалось значительным угнетением.

Манжеточная проба, проведенная на 10-е сутки после операции, выявляла снижение фибринолитической, антитромбиновой и антиагрегационной активности сосудистой стенки у всех больных раком молочной железы, а у пациенток, ранее получавших консервативное лечение, отмечали значительное угнетение антитромбиновой активности сосудистой стенки (табл. 3). Результаты манжеточной пробы у данных больных после операции носили резко отрицательный характер.

Таким образом, у больных, ранее получавших консервативное противоопухолевое лечение, в послеоперационный период изменения в тромбоцитарном, плазменном и сосудистом звеньях гемостаза носили выраженный характер, а восстановление в послеоперационном периоде было длительным и неполным.

Различная сопутствующая патология оказывала влияние на состояние сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза больных раком молочной железы. У больных без сопутствующей патологии, с фибромиомой матки и патологией щитовидной железы изменения в функциональном состоянии сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза были незначительными. Нами отмечены только снижение количества тромбоцитов и укорочение времени кровотечения. У онкологических больных с такими сопутствующими заболеваниями, как ГБ, варикозная болезнь и атеросклероз сосудов, выявлены выраженные изменения во всех изучаемых показателях активности

тромбоцитарного звена гемостаза. Обнаружены не только снижение количества тромбоцитов, но и выраженное увеличение среднего объема тромбоцитов, значительное усиление их агрегационной активности и укорочение времени кровотечения.

Сопутствующая патология оказывала влияние на показатели плазменного звена системы гемостаза у больных раком молочной железы. У больных без сопутствующей патологии и с заболеванием щитовидной железы изменения в активности показателей плазменного звена были незначительными. У больных с такими сопутствующими заболеваниями, как ГБ, варикозная болезнь и атеросклероз сосудов состояние плазменного звена системы гемостаза характеризовалась значительной активацией факторов внешнего, внутреннего механизмов образования протромбиназы и конечного этапа свертывания крови. Повышение коагуляционного потенциала у больных данных категорий сопровождалось угнетением фибринолитической и антитромбиновой активности плазмы крови.

Изучая сосудистое звено системы гемостаза, нами установлена зависимость риска тромбогенных осложнений от наличия некоторых сопутствующих заболеваний. У больных без сопутствующих заболеваний, с фибромиомой матки и заболеваниями щитовидной железы положительные результаты манжеточной пробы свидетельствовали об отсутствии опасности развитая тромбогенных осложнений.

У женщин с атеросклерозом и ГБ результаты манжеточной пробы были сомнительными, что свидетельствовало о возможности тромбоэмболических осложнений при воздействии дополнительных факторов риска. Пациентки с варикозной болезнью имели отрицательные результаты манжеточной пробы и, соответственно, самый высокий риск тромбозов и эмболий (рис. 3).

Активность фибринолиза

Лрегационная активность тромбоцитов

Рис. 3. Изменение фибринолитической, антитромбиновой и агрегационной активности тромбоцитов при проведении манжеточной пробы у больных раком молочной железы с сопутствующей варикозной болезнью

Хирургическое вмешательство оказывало влияние на функциональное состояние сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у женщин с раком молочной железы без сопутствующих патологических процессов и при их наличии. Но у женщин без сопутствующей патологии, с сопутствующей патологией щитовидкой железы или фибромиомой матки в 1-е сутки после операции увеличение количества кровяных пластинок, среднего объема тромбоцитов и их агрегационной активности носило незначительный характер. У больных с такими сопутствующими заболеваниями, как варикозная болезнь, ГБ и атеросклероз сосудов, обнаружены выраженные отклонения морфологического и функционального состояния тромбоцитов. При этом, если агрегационная активность тромбоцитов была наиболее высокой у больных с ГБ, то наибольшие увеличение среднего объема тромбоцитов и укорочение времени кровотечения отмечали в группах больных с сопутствующими варикозной болезнью и атеросклерозом сосудов.

Послеоперационные изменения показателей плазменного звена системы гемостаза также были различными в зависимости от сопутствующей патологии. В 1-е сутки после операции наиболее выраженную активацию факторов внешнего пути образования протромбиназы фиксировали у больных с сопутствующей варикозной болезнью (на 19,8%) и у женщин с атеросклерозом сосудов (на 16,3%). В остальных группах изменение данного показателя было менее значительным. Усиление активности факторов внутреннего пути свертывания крови после операции произошло более выраженно (на 24-26%) у больных с варикозной болезнью, ГБ и атеросклерозом сосудов. Самые высокие значения содержания фибриногена в послеоперационном периоде отмечались у больных с сопутствующей варикозной болезнью. Нарастание гиперфибриногенемии сразу после операции в этой группе произошло более чем на 25%. Наличие ГБ и атеросклероза сосудов также сопровождалось высокой гиперфибриногенемией. У больных с сопутствующими варикозной болезнью, ГБ и атеросклерозом сосудов нарастание продуктов паракоагуляции сразу после операции произошло в 6-7 раз. У женщин без сопутствующей патологии, с фибромиомой матки, патологией щитовидной железы изменения носили менее выраженный характер и только у них на 5-е сутки после операции наблюдали заметную тенденцию к нормализации изучаемых показателей.

На 10-е сутки после операции восстановление активности сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев отмечали только у больных без сопутствующей патологии, с сопутствующей фибромиомой матки или патологией щитовидкой железы. Больные раком молочной железы с сопутствующими варикозной болезнью,

атеросклерозом сосудов и ГБ сохраняли выраженную активацию тромбоштгрв и плазменных факторов свертывания крови до 10-х суток послеоперационного периода.

Результаты манжеточной пробы на 10-е сутки после операции у женщин без сопутствующей патологии, с заболеваниями щитовидной железы и с фибромиомой матки оценивались нами как сомнительные и свидетельствовали о незначительном снижении функциональной активности сосудистой стенки. В группах больных с ГБ, атеросклерозом сосудов и с варикозной болезнью (рис. 3) манжеточная проба свидетельствовала о глубоком нарушении функции эндотелия сосудов вырабатывать активаторы фибринолиза, антиагреганты и, особенно, антикоагулянты.

Активность тромбоцитарного, сосудистого и плазменного звеньев системы гемостаза у больных раком молочной железы находится в зависимости от сопутствующей патологии. Наибольшие изменения всех исследуемых показателей как до операции, Так и после хирургического вмешательства, характерны для варикозной болезни, ГБ и атеросклероза сосудов. ГБ, развившаяся на фоне онкологического заболевания, сопровождалась самыми значительными изменениями в тромбоцитарном звене, а атеросклероз сосудов и, особенно, варикозная болезнь - в; сосудистом и плазменном звеньях системы свертывания крови.

Таким образом, у больных раком молочной железы с возрастом происходит нарастание коагуляционной и ослабление антикоагуляционной и фибринолитической активности плазмы крови. Увеличение стадии опухолевого процесса, проведение консервативной противоопухолевой терапии и наличие таких сопутствующих заболеваний, как ГБ, варикозная болезнь и атеросклероз сосудов, усугубляют изменения в системе гемостаза и становятся дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений. Среди сопутствующей патологии наибольшим влиянием на систему гемостаза онкологических больных оказывали варикозная болезнь, ГБ и атеросклероз сосудов. Следовательно, больные раком молочной железы в возрасте от 45 до 59 лет со И и III стадиями злокачественного процесса, получавшие ранее консервативное противоопухолевое лечение и имеющие в анамнезе сопутствующие варикозную болезнь, ГБ и атеросклероз сосудов относятся к группе высокого риска развития гемокоагуляционных осложнений.

Установлено, что у больных раком молочной железы на фоне значительной активации коагуляционных процессов не происходит ускорения фибринолитической и антитромбиновой активности плазмы крови. Манжеточная проба выявила у онкологических больных функциональную несостоятельность эндотелия сосудистой стенки вырабатывать активаторы фибринолиза, антикоагулянты и антиагреганты, особенно в послеоперационный период. Нарушение сопряженности в работе различных

звеньев и механизмов системы гемостаза свидетельствует о глубоком нарушении адаптивных процессов в организме онкологических больных и делает риск развития гемокоагуляционных осложнений у данной категории больных еще более высоким.

Выводы

1. Особенности изменений в свертывающей системе крови у больных раком молочной железы в зависимости от возраста, стадии онкологического процесса, этапа противоопухолевой терапии и сопутствующей патологии служат критерием выбора оптимальной схемы обследования.

2. Наибольшая степень активации свертывающей системы крови установлена у больных раком молочной железы старше 45 лет, со II и III стадиями злокачественного процесса, ранее получавших консервативную противоопухолевую терапию и имеющих сопутствующие варикозную болезнь, ГБ и атеросклероз сосудов.

3. Установлено значительное угнетение фибринолитической, антикоагулянтной и ■ антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных раком молочной железы старше 45 лет, со II и III стадиями злокачественного процесса, ранее получавших консервативную противоопухолевую терапию и имеющих сопутствующие варикозную болезнь, ГБ и атеросклероз сосудов

4. Система гемостаза больных раком молочной железы характеризуется нарушением сопряженности в работе системы свертывания крови и фибринолиза.

5. Предложен алгоритм выделения группы риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы

Практические рекомендации

Полученные результаты исследования сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза у онкологических больных могут быть использованы в практике работы хирургических отделений онкологического профиля, в учебном процессе кафедр клинической лабораторной диагностики, онкологии, нормальной физиологии и патологической физиологии.

Исследование особенностей системы гемокоагуляции в зависимости от дополнительных факторов риска показало целесообразность оценки у онкологических больных не только тромбошггарного и плазменного звеньев системы гемостаза, но и резервной возможности сосудистой стенки.

К группе высокого риска развития тромбогеморрагических осложнений следует относить больных в возрасте старше 45 лет, со II и III стадиями рака, ранее получавших консервативное противоопухолевое лечение и имеющих такую сопутствующую патологию, как варикозная болезнь, гипертония и атеросклероз сосудов.

Включение в план обследования онкологических больных алгоритма выделения группы риска тромбогенных осложнений позволит своевременно оценить возможность

гемокоагуляционных осложнений и повысить эффективность и направленность профилактических мероприятий. Алгоритм выделения группы риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы

г • • е^жШЙШ ■

больные |

свертывания крови Ц

Активация тромбоцитарного звена системы гемостаза

риском щ

тромбозмболических

осложнаняй §

Сопутствующая патология -фибромиома матки, патология щитовидной

Активность тромбЬцитарного звена

системы гемостаза повышена или N

Группа больных без риска тромбоэмбопических осложнений

I I - факторы, способствующие созданию риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Иваненко, И.Л. Риск тромбоопасносги у больных раком молочной железы при ряде сопутствующих заболеваний /И.Л. Иваненко, Г.П. Гладилин // Актуальные проблемы клинической лабораторной диагностики: материалы научно-практической конференции. - Саратов, 2004. - С. 36-38.

2. Иваненко, И.Л. Антиагрегационная активность сосудистой стенки при влиянии гидродинамических факторов у больных раком молочной железы /И.Л. Иваненко, Г.П. Гладилин, С.И. Веретенников П Клиническая лабораторная диагностика. -2005.-№9. -С.21.

3. Иваненко, И.Л. Диагностическая значимость исследования системы гемостаза у онкологических больных / И.Л.Иваненко, Г.П. Гладилин, С.И. Веретенников // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - № 4. - С. 75-78.

4. Иваненко, И.Л. Динамика гемостазиологических показателей у больных раком молочной железы / Г.П. Гладилин, И.Л. Иваненко // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 6. - С. 69-70.

5. Оценка состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных раком молочной железы / Г.П. Гладилин, И.Л. Иваненко, С.И. Веретенников, В.А. Павлов II Успехи современного естествознания. - 2009. - № 2. - С. 36-37.

Подписано к печати 06.05.2009. Формат 60x84/16. Бумага типографская офсет. Гарнитура Times New Roman Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № 227-Т

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография «Ризоп», 410028, г. Саратов, ул. Т.Шевченко, 2-а

Оглавление диссертации Иваненко, Ирина Львовна :: 2009 :: Саратов

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Объекты и методы исследования.

Глава III. Результаты собственных исследований.

1. Функциональное состояние тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных раком молочной железы.

2. Функциональное состояние плазменного звена системы гемостаза у больных раком молочной железы.

3. Резервная возможность сосудистой стенки у больных раком молочной железы.

Введение диссертации по теме "Клиническая лабораторная диагностика", Иваненко, Ирина Львовна, автореферат

Злокачественные опухоли молочной железы являются ведущей онкологической патологией у женщин (Бохман Я.В., 1989; Аксель Е.М., Летягин В.П., 1998; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002). Рак молочной железы - одна из наиболее агрессивных опухолей, характеризующаяся большой склонностью к тромбогенным осложнениям и метастазированию (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2001; Булавкин Ю.В. и соавт., 2003). Важная роль в развитии и течении онкологического заболевания принадлежит нарушению функции системы гемостаза (Данилова А.Б. и соавт., 1998; Державец JI.A., Прохорова В.И., 2004; Donati М.В., 1995). Проблема тромбозов в артериях, венах и микроциркуляторном русле в настоящее время является одной из самых актуальных в медицине (Петровский Б.В., Чазов Е.И., Андреева С.В., 1981; Балуда В.П. и соавт., 2000; Бокарев И.Н., 2000; Малиновский H.H., 2001).

Нарушение способности сосудистой стенки освобождать релаксирующие факторы, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, формирует дисфункцию эндотелия (Чазов Е.И., Смирнова В.Н., 1983; Петрищев H.H., Дубина М.В., 1995; Farasi F.M., Heistad D.D., 1998). Нарушение эндотелий-зависимой вазодилятации и угнетение выработки эндотелиальными клетками атромбогенных факторов в процессе роста опухоли создают условия для тромбоза и метастазирования опухоли (Балуда М.В., 1977; Балуда В.П. и соавт., 1995; Зубаиров Д.М. и соавт., 2002; Luster T.F., 1990; Gibbons G.N., 1997; Quyyumi A.A., 1998).

У больных раком молочной железы онкологический процесс приводит к метаболическим нарушениям обмена веществ (Кавецкий P.E., 1977; Петерсон Б.Е., 1980; Надирадзе И.Ш., 1989; Zimmet Р., 1999). Развивающийся метаболический синдром усугубляет дисфункцию эндотелия сосудов и повышенную агрегационную активность тромбоцитов

Гаврилов O.K., 1981; Каневская Н.П. и соавт., 2002; Кривохижина JI.B. и соавт., 2002).

Нарушения гемостаза происходят и при ряде заболеваний, часто сопутствующих раку молочной железы. При артериальной гипертензии эти нарушения обусловлены мембранной дисфункцией эндотелия - клетки эндотелия становятся мишенью воздействия катехоламинов и холестерина, которые существенно смещают паритет в синтезе эндотелиальных факторов в пользу прокоагулянтных (Зубаиров Д.М., 1978; Гусев A.B. и соавт., 1993; Некрутенко JI.A., 1993; Bernet F., 1992; Kennel W.B., 2000). Повышенная наклонность крови к тромбообразованию отмечается и при атеросклерозе (Ланкин В.З., 1976; Губанов В.В., 1998; Багракова C.B. и соавт., 2001; Woodford F.P. et al., 1995). Атерогенез изменяет геометрию сосудистого русла, что приводит к нарушению реологических свойств крови с явлениями турбулентности, которое является одним из гидродинамических факторов, способствующих сосудистому тромбозу (Гаврилов O.K., 1981; Симоненков А.П., 1998; Шиффман Ф.Дж., 2000).

Травматичность операционного вмешательства у больных раком молочной железы, значительная интраоперационная кровопотеря, развивающиеся на ее фоне адренергические реакции и уменьшение тканевой перфузии являются основой для развития диссеминированного свертывания крови, которое оказывает отрицательное влияние на течение послеоперационного периода (Петровский Б.В., 1985; Баешко A.A., 1999; Berquist D., 1983; Lassen M., 1999). Снижение двигательной активности в послеоперационный период приводит к угнетению антикоагулянтной активности сосудистой стенки, что на фоне нарушенных регуляторно-приспособительных механизмов в системе гемокоагуляции еще более увеличивает риск развития тромботических осложнений (Гладилин Г.П., 1994; Панченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999; Едигарова Л.В., Акопян В.П., 2000).

Учитывая изменения системы гемостаза у онкологических больных в послеоперационный период с целью профилактики тромбозов больным назначают гепарин по стандартным схемам. Но многократное введение гепарина снижает уровень АТ-Ш в сосудистом русле (Кузник Б.И., 2001; Магстак Е., Ооскегтеп 1.Р., 1977). Продолжительное снижение уровня АТ-III является дополнительным фактором риска развития тромбоэмболии легочной артерии в послеоперационном периоде (Поддубная И.В. и соавт., 1993; Баркаган З.С. и соавт., 2003; Папаян Л.П., 2004).

Изменения в системе гемостаза во многом определяют не только течение послеоперационного периода, но и исход онкологического заболевания. Состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза заслуживает более пристального внимания в связи с тем, что позволяет выявить ранние нарушения гемостазиологического баланса (Каневская Н.П., Шигаев Н.И., Лузин В.Ю., 2002). Выявление повышенной наклонности крови к внутрисосудистому тромбообразованию, факторов риска возникновения тромбоза при различных сопутствующих заболеваниях, при подготовке больных к операции и в послеоперационном периоде является актуальной проблемой гемостазиологии. Вышеизложенное стало основанием для выбора темы диссертационного исследования.

Цель и задачи исследования

Целью исследования является выявление изменений в функциональном состоянии системы гемокоагуляции и обоснование риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить изменения в свертывающей системе крови у больных раком молочной железы в зависимости от возраста, стадии онкозаболевания, этапа противоопухолевой терапии и сопутствующей патологии.

4. Создать алгоритм выделения группы риска развития гемокоагуляционных осложнений у онкологических больных.

Научная новизна исследования

Уточнена сопряженность работы свертывающей системы крови и фибринолиза у больных раком молочной железы.

Предложен алгоритм выделения группы риска у больных раком молочной железы по возможности возникновения у них тромбогеморрагических осложнений.

Практическая значимость

Выявленные изменения в функциональном состоянии системы гемокоагуляции позволяют выделить группу риска среди больных онкологического профиля, нуждающихся в проведении специального комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

Показана необходимость исследования у онкологических больных не только функционального состояния тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза, но и резервной возможности сосудистой стенки. Выявленное у больных раком молочной железы, снижение способности эндотелия сосудов синтезировать и выбрасывать в кровоток активаторы фибринолиза, антиагреганты и антикоагулянты на фоне усиления коагуляционных процессов является фактором, способствующим возникновению тромбогеморрагических осложнений.

Предложен алгоритм выделения группы риска развития тромбогеморрагических осложнений у больных раком молочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

2. У больных раком молочной железы система гемостаза характеризуется усилением прокоагулянтной активности плазмы крови на фоне снижения фибринолитической, антиагрегационной и антикоагулянтной активности сосудистой стенки.

3. Нарушение сопряженности работы систем свертывания крови и фибринолиза у онкологических больных является фактором, способствующим возникновению гемокоагуляционных осложнений.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VII Общероссийской конференции с международным участием «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Москва, 2006); на IV Общероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования» (Москва, 2009).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты внедрены в практику работы клинико-диагностической лаборатории и онкологического отделения НУЗ «Дорожной клинической больницы на ст. Саратов-Н ОАО «РЖД». Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр нормальной физиологии, патологической физиологии, клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС, онкологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы"

Выводы

1. Особенности изменений в свертывающей системе крови у больных раком молочной железы в зависимости от возраста, стадии онкологического процесса, этапа противоопухолевой терапии сопутствующей патологии служат критерием выбора оптимальной схемы обследования.

2. Наибольшая степень активации свертывающей системы крови установлена у больных раком молочной железы старше 45 лет, со II и III стадиями злокачественного процесса, ранее получавших консервативную противоопухолевую терапию и имеющих сопутствующие ГБ, варикозную болезнь и атеросклероз сосудов.

3. Установлено значительное угнетение фибринолитической, антикоагулянтной и антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных раком молочной железы старше 45 лет, со II и III стадиями злокачественного процесса, ранее получавших консервативную противоопухолевую терапию и имеющих сопутствующие ГБ, варикозную болезнь и атеросклероз сосудов

4. Система гемостаза больных раком молочной железы характеризовалась нарушением сопряженности работы систем свертывания крови и фибринолиза.

5. Предложен алгоритм выделения группы риска развития тромбогеморрагических осложнений у больных раком молочной железы.

Практические рекомендации

Полученные результаты исследования сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза у больных раком молочной железы могут быть использованы в практике работы хирургических отделений онкологического профиля; в учебном процессе кафедр клинико-лабораторной диагностики, онкологии, нормальной физиологии и патологической физиологии.

Исследование особенностей системы гемокоагуляции в зависимости от дополнительных факторов риска показало целесообразность оценки у онкологических больных не только тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза, но и резервной возможности сосудистой стенки.

К группе высокого риска развития тромбогеморрагических осложнений следует относить больных в возрасте старше 45 лет, со П и III стадиями рака, ранее получавших консервативное противоопухолевое лечение и имеющих такую сопутствующую патологию, как варикозная болезнь, ГБ и атеросклероз сосудов.

Включение в план обследования онкологических больных алгоритма выделения группы риска развития тромбогенных осложнений позволит своевременно оценить возможность гемокоагуляционных осложнений и повысить эффективность и направленность профилактических мероприятий.

Алгоритм выделения группы риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы fl

Онкологические больные

Сопутствующая патология ■ фибромиома матки, патология щитовидной железы

Г~ Возраст больных до 44 лет I

Возраст больны* от 45 лет до

59 лет от 60 лет и <

Консервативное противоопухолевое

-1

Сопутствующая патология гипертония, варикозная болезнь, атеросклероз сосудов

Активность тромбоцитарного звена системы гемостаза повышена или в пределах нормы

Активность свертывания крови повышена или а пределах нормы

Активность фибрин о лиза повышена или в пределах нормы

Сохранение резервной возможности сосудистой стенки антиагрег ацион ной от 30% и более внтикоагул иционной от 254 и более фибринопитечеоой от 35% и более

Активация тромбоцитарного звена системы гемостаза

Активация яания крови

Падение активности фибринолиза

Снижение резервной возможности сосудистой с гении -антиагрегационной m 15"* до О антикоагуляциокнойот 15 % до G фибрина питичоской от 15% до О

Группа больных без риска тромбозмбо л ических осложнений

Группа больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений - факторы, способствующие созданию риска гемокоагуляционных осложнений у больных раком молочной железы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Иваненко, Ирина Львовна

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1990. - 384 с.

2. Агаджанян, H.A. Адаптация человека и животных в условиях внешней среды / H.A. Агаджанян. М.: Изд-во УДН, 1985. - С. 3-9.

3. Адаптивные реакции в некоторых звеньях системы гемостаза в условиях гипокинезии / С.А. Георгиева, Т.П. Гладилин, Д.М. Пучиньян и др.// Мат-лы XV съезда Всесоюзн. физиол. общ-ва им. И.П. Павлова, Кишинев, 1987. Л., 1987. - Т.2. - С. 443.

4. Аксель, Е.М., Летягин В.П. Статистика рака молочной железы в России / Е.М.Аксель, В.П. Летягин // Маммология. 1998. - № 1. - С. 3-18.

5. Актуальные проблемы гемостазиологии / под ред. Б.В. Петровского, Е.И. Чазова, C.B. Андреева. М.: Наука, 1979. - С. 76-83.

6. Альфонсов, В.В. Гемостаз, морфологический эквивалент ДВС-синдрома и нарушение структуры органов при ацидозе / В.В. Альфонсов, Е.В. Альфонсова, Н.В. Бочкарникова // Международный конгресс. Тромбоз, гемостаз, патология сосудов. — С-Пб., 2004. — С. 66-67.

7. Альфонсова, Е.В. Закономерности развития сдвигов в системе гемостаза и морфологии органов иммунной системы при экспериментальной лактат-ацидозе: Автореф. дисс. . к.м.н. / Е.В. Альфонсова. Чита, 2001. - 23 с.

8. Андронов, Е.В. Половые и возрастные различия в тромбоцитарном и коагуляционном звене гемостаза и система фибринолиза у здоровых людей и больных инфарктом миокарда: Автореф. дисс. . к.м.н. / Е.В. Андронов. — Саратов, 2000. 22 с.

9. Афанасьева, А.Н. Влияние перекисного окисления липидов на спонтанную агрегацию тромбоцитов у больных раком молочной железы в раннем послеоперационном периоде / А.Н. Афанасьева, В.В. Удут, Б.Н. Зырянов //Вопросы онкологии, 2003. № 1. - С. 93-95.

10. П.Бешко, A.A. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и эмболия легочной артерии: предрасполагающие факторы и уровни риска развития / A.A. Бешко и др. // Хирургия. -1999.- № 3. С. 31-34.

11. Баженова, А.П. Оценка эффективности терапии операбельного рака молочной железы / А.П. Баженова, П.Г. Барвитенко // Вопросы онкологии. 1978. - T. XXIV. - № 11. - С. 65-70.

12. З.Баженова, А.П. Рак молочной железы / А.П. Баженова, Л.Д. Островцев, Г.Н. Хаханашвили. М.: Медицина, 1985. - 370 с.

13. Байерсдорфф, Д. Лечение и профилактика рака: комплексный подход / Д.Байерсдорфф. -М.: Интерэксперт, 2000. 224 с.

14. Балуда, В .П. Внутрисосудистое свертывание крови — компонент патогенеза различных заболеваний / В.П. Балуда // Пат. физиол. — 1977.-№2.-С. 3-13.

15. Балуда, В.П. Лекарственная коррекция системы гемостаза пятый вид «оружия» в борьбе за жизнь онкологических больных / В.П. Балуда, М.В. Балуда // Паллиат. медицина и реабилитация. - 1995. -№ 1.-С. 35-39.

16. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С.Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюдиамед - АО, 1999. - 224 с.

17. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С.Баркаган, А.П. Момот. М.: Ныодиамед — АО, 2001. -С. 38-44.

18. Белова, И.М. Гериатрические аспекты клинической фармакологии / И.М. Белова, С.И. Богословина, О.Л. Белова // Геронтология и гериатрия: сб. научн. работ. Саратов: изд-во СГМУ, 2005. - С. 28-35.

19. Белоусова, А.К. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей / А.К. Белоусова. М.: Медицина, 1993. - 206 с.

20. Бокарев, И.Н. Проблема постоянного и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Как их понимать? / И.Н. Бокарев // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 2. - С. 5-8.

21. Бохман, Я. В. Руководство по гинекологической онкологии / Я.В. Бохман. Л.: Медицина, 1989. - 463 с.

22. Булавкин, Ю.В. Динамика показателей гемокоагуляции и фибринолиза у больных раком молочной железы в процессе лечения / Ю.В. Булавкин, Л.В. Курашвили, С.А. Ситников и др. // Казан, мед. журн., 2003. Т. 84. - № 6. - С. 433-436.

23. Бышевский, А.Ш. О непрерывном осуществлении процесса свертывания крови / А.Ш. Бышевский // Гематология и трансфузиология, 1984. № 7. - С. 36-40.

24. Бышевский, А.Ш. Свертывание крови при реакции напряжения / А.Ш. Бышевский, В.Н. Кожевников. Свердловск, 1986. - 176 с.

25. Витковский, Ю.А. Взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелием и ДВС-синдромом / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник Б.И.,

26. A.B. Солпов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2006. - № 1. — С. 1528.

27. Воробьев, А.И. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение / А.И. Воробьев, С.А. Васильев, В.М. Городецкий // Тер. архив. 2002. - № 7. - С. 73.

28. Влияние соединений с антиоксидантными свойствами на функциональную активность тромбоцитов / A.A. Спасов, О.В. Островский, И.В. Ивахненко // Экспер. и клинич. Фармакология. — 1999.-№ 1.-С. 38-40.

29. Гаврилов, O.K. Биологические закономерности регулирования агрегатного состояния крови и задачи ее исследования / O.K. Гаврилов //Пробл. гематол., 1979. № 7. - С. 16-24.

30. Гаврилов O.K. Физиологическая система регуляции агрегатного состояния крови / O.K. Гаврилов // Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови. -М.: Медицина, 1981. С. 11-24.

31. Гилядтдинов, Г.С. Антитромбин-III: физиологическое и клиническое значение / Г.С. Гилядтдинов, Ю.Л. Корнилова // Гематология и трансфузиология, 2002. № 6. - С. 31.

32. Гилязутдинов, И.А. Выявление патогенеза некоторых эндокринных синдромов и гормонозависимых заболеваний с помощью лучевых и клинико-лабораторных методов исследования: Автореф. дисс. д.м. н. / И.А. Гилязутдинов; Казанский мед. ин-т. — Казань, 1998. 36 с.

33. Гипертиреоз и гемостаз (обзор литературы) / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, И.А. Ральченко и др. // Научный вестник Тюменской мед. академии 1999.-№ 2. - С. 3-7.

34. Гладилин, Г.П. Влияние длительной гиподинамии на некоторые показатели систем свертывания крови и фибринолиза / Клинич. и эксперим. аспекты регуляции агрегатного состояния крови. -Саратов, 1984. С. 94-96.

35. Гладилин Г.П. Клинико-физиологическая характеристика и профилактика нарушений в системе гемостаза при вахтовых формах трудовой деятельности: Дис. докт. мед. наук / Г.П. Гладилин; Саратовский госуд. мед. университет. — Саратов, 1994. — 324 с.

36. Гоцкий, В.Н. Проницаемость биомембран и ПОЛ при действии на организм поперечной перегрузки / В.Н. Гоцкий // Вопр. мед. химии. — 1980. Т. XXYI. - В. 2. - С. 187-194.

37. Грицюк, О.И. Практическая гемостазиология / О.И. Грицюк, K.M. Амосова, И.О. Грицюк. Киев: Здоровье, 1994. - 255 с.

38. Губанов, В.В. Единство природы рака и атеросклероза или гипотеза развития соматических заболеваний / В.В.Губанов. Казань: Новое знание, 1998. - 19 с.

39. Державец, Л.А. Диагностика нарушений гемостаза у онкологических больных / Л.А. Державец, В.И. Прохорова // Международный конгресс. Тромбоз, гемостаз, патология сосудов: СПб, 2004. с. 78.

40. Дильман, В.М. Эндокринологическая онкология / В.М. Дильман. — Л.: 1983.- 168 с.

41. Динамика перекисного окисления липидов и активности антиокислительной системы в процессе агрегации тромбоцитов / Л.В. Кривохижина, С.А. Кантюков, E.H. Ермолаева, Е.Ф. Марышева // Казан, мед. журн., 2002. № 4. - С. 273.

42. Дымарский, Л.Ю. Рак молочной железы / Л.Ю. Дымарский. М.: Медицина, 1980. - 200 с.

43. Едигарова, Л.В. Антиагрегантная активность сосудистой стенки и возможность ее регулирования ГАМК-ергическими средствами вусловиях гиподинамии / JI.B. Едигарова, В.П. Акопян // Экспер. и клинич. фармакология, 2000. № 5. - С. 41-43.

44. Иванов, В.М. Индивидуальное прогнозирование выживаемости больных раком молочной железы пожилого и старческого возраста / В.М. Иванов, JI.E. Ротобельская, Г.В. Летягина // Маммология, 1995. -№ 1.-С. 36-42.

45. К механизму связи перекисного окисления липидов и гемостаза / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, В.А. Полякова и др.// Научный вестник ТГМА. — 1999. — № 1.- С.10-14.

46. Кавецкий, P.E. Взаимодействие организма и опухоли / P.E. Кавецкий.-К.: Наук. Думка, 1977. 236 с.

47. Капустина, Е.В. Зависимость стрессорной реакции от биологических ритмов / Е.В. Капустина // Мат-лы 66-й науч.-практ. конф. студ. и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета Саратов, 2005. - С. 89-90.

48. Кинетические особенности первичного рака молочной железы и их значение для раннего выявления и лечения / В.М. Моисеенко, В.Ф. Семиглазов, K.M. Пожарский и др. // Мат-лы междунар. симпозиума. -СПб, 1996.-С. 127-128.

49. Кожемякин, Л.А. Биохимические закономерности формирования патологических состояний / Л.А. Кожемякин // Биохимия

50. Медицине. Молекулярные механизмы формирования патологических состояний. Л., 1988. - С. 5-7.

51. Кудряшов, Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания / Б.А. Кудряшов. — М.: Медицина, 1975.-488 с.

52. Кузник, Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, H.H. Цыбиков. М.: Медицина, 1989. - 320 с.

53. Кузник, Б.И. Современное представление о процессах свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов / Б.И. Кузник, З.С. Баркаган // Гематолог, и трансфуз., 1991. Т. 36. - № 11. -С. 22-25.

54. Кузник, Б.И. Тромбогеморрагический синдром в онкогинекологии / Б.И. Кузник, В.Д. Михайлов, В.В. Альфонсов // Томск: изд-во Том. ун-та, 1983. 166 с.

55. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг и др. Томск, 1980. — 313 с.

56. Ланкин, В.З. Перекиси липидов и атеросклероз / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Н.В. Котелевцева // Кардиол., 1976. № 2. - С. 23-30.

57. Леонтьева, Н.В. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на систему гемостаза больных с клинической манифестацией атеросклероза / Н.В. Леонтьева, Н.С. Ростова, М.В. Белоцерковский // Гематолог, и трансфуз. 2001. - № 1. - С. 39.

58. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы / В.П. Летягин, И.В. Высоцкая, A.A. Легков и др. -Москва, 1997.-287 с.

59. Малиновский, H.H. Возможна ли надежная профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений / H.H. Малиновский // Хирургия, 2001. № 1. - С. 6-11.

60. Маркосян, A.A. Физиология свертывания крови / A.A. Маркосян. -М.: Медицина, 1986. 464 с.

61. Методы исследования системы гемостаза: Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования гемостаза / НПО «Ренам»; Сост.: A.A. Козлов, A.A. Берковский, Н.Д. Качалова. М., 2002. - 94 с.

62. Механизм перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны / Ю.А. Владимиров, В.И. Оленев, Т.В. Суслова, А.Я. Потапенко. -М.: Наука, 1975. С. 56-117.

63. Механизмы сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза: клинико-физиологические аспекты: Учебно-методическое пособие / Сост.: В.Ф. Киричук, A.A. Свистунов, П.В. Глыбочко. Саратов, 1998.-37 с.

64. Момот, А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов): Автореф. дисс. докт. мед. наук. — Барнаул, 1997. 37 с.

65. Надирадзе, И.Ш. Рак, гемостаз и коагулоактивные препараты / И.Ш. Надирадзе // Вопросы онкологии, 1989. № 12. - С. 1411-1418.

66. Нарушения реакций образования тромбина / под ред. Р.У. Колмен, пер. с анг. проф. B.C. Ефимова. — М.: Медицина, 1988. — 240 с.

67. Нарушение свертывания крови у онкологических больных / А.Б.Данилова, В.Б. Окулов, JT.H. Папаян и др. // Вопросы онкологии, 1998.-Т. 44.-С. 12-16.

68. Некрутенко, JI.A. Эндотелиальный вклад в систему гемостаза и кислородное обеспечение тканей у больных гипертонической болезнью / Л.А. Некрутенко, В.В. Щекотов, O.A. Зонов // Акт. вопросы трансфузиол. и клин. мед. Киров, 1993. — С. 70-71.

69. Новый метод определения AT-III и его диагностическое значение при обследовании больных с онкологическими заболеваниями / З.С.

70. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза: Методические рекомендации /Под ред. З.С. Баркаган, А.П. Момот. Барнаул, 1998. - 127 с.

71. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. М., 1999.-С. 262-263.

72. Папаян, Л.П. Новые представления процесса свертывания крови // Трансфузиология. 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 7-22.

73. Переводчикова, Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н.И. Переводчикова. М. - 2000. - С. 128-137.

74. Пертурбация эндотелия причина острой гиперкоагулемии / Д.М. Зубаиров, И.А. Андрушко, Л.Д. Зубаирова, Т.Ю. Свинтенок // Казан, мед. журн., 2002. - № 5. - С. 327.

75. Петерсон, Б.Е. Онкология / Б.Е. Петерсон. М.: Медицина, 1980. -448 с.

76. Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия микрососудов как фактор метастазирования / H.H. Петрищев, М.В. Дубина // Вопросы онкологии, 1995. № 5. - С. 484-492.

77. Петровский, Б.В. Проблемы тромбозов и эмболий в современной хирургии / Б.В. Петровский, H.H. Малиновский // В кн.: Современные проблемы тромбозов и эмболий. Вопросы теории и клиники. М. - 1978. - С. 5-7.

78. Петровский, Б.В. Современное состояние и развитие исследований по тромбозам и эмболиям /Б.В. Петровский, H.H. Малиновский, В.А. Козлов // Актуальные проблемы гемостазиологии. М.: Наука, 1985. -С. 10-16.

79. Плохов, В.Н. Биологические факторы прогноза регионального метастазирования и пятилетней выживаемости при раке молочной железы / В.Н. Плохов, К.К. Калтаев, А.Н. Тахтамыш. — Саратов: СГАП. 2000. - 88 с.

80. Поддубная, И.В. Побочные реакции и осложнения противоопухолевой терапии, борьба с ними / И.В. Поддубная, Р.Ф. Орел, Н.Б. Смирнова // Справочник под ред. Ю.И. Переводчиковой. -М., 1993.-С. 191-206.

81. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов / Сост.: А.Л. Берковский, С.А. Васильев, Л.В. Жердева и др. М.: Ренам, 2000. - 31 с.

82. Рак и тромбозы / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.К. Тлепшуков, А.Ф. Цыб. Москва-Обнинск, 2001. - 153 с.

83. Регуляция коагуляционных превращений фибриногена / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, П.И. Левен и др. Свердловск, 1987. - 208 с.

84. Савушкин, A.B. Концентрация фибриногена и свойства фибринового сгустка / A.B. Савушкин // Гематология и трансфузиология, 2003. -№ 3. С. 29-33.

85. Семиглазов, В.Ф. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение) / В.Ф. Семиглазов, А.Г. Веснин, В.М. Моисеенко. СПб.: Гиппократ, 1992. - 240 с.

86. Семиглазов, В.Ф. Промежуточные результаты органосохраняющего лечения рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, C.B. Канаева, О.Л. Чагунава // Маммология, 1996. № 4. - С. 41-45.

87. Семиглазов, В.Ф. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Е. Клетсель. -М., 2008,-288 с.

88. Сидоренко, Ю.С. Влияние химиопрепаратов на структуру и функциональные свойства альбумина сывороткй крови больных раком молочной железы / Ю.С. Сидоренко, Л.Ю. Владимирова, Е.М. Францлянц // Вопросы онкологии, 2001. № 3. - С. 303-306.

89. Симоненков, А.П. О генезе нарушений микроциркуляции при тканевой гипоксии, шоке и диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови / А.П. Симоненков, В.Д. Федоров // Анестезиология и реаниматология, 1998. № 3. - С. 32-41.

90. Тютрин, И.И. Опасность тромбоэмболических осложнений у онкологических больных / И.И. Тютрин, В.В. Удут, М.Н. Шписман // Вопросы онкологии, 1985. № 9. - С. 27-31.

91. Федоров, Ю.Ю. Профилактика тромбоэмболических осложнений после эстетических и реконструкционных операции / Ю.Ю Федоров, Л.С. Розанова // Анн. пласт, хир., 2001. № 2. - С. 7279.

92. Ферменты системы антирадикальной защиты клеток при экстремальных состояниях / В.Г. Мхитрян, М.И. Агаджаков, Д.М. Геворян и др. // Вестн. АМН СССР. 1982. -№ 9. - С. 1519.

93. Ферстрате, М. Тромбозы. Пер. с англ. Е.В. Кабаевой / М. Ферстрате, Ж. Фермилен. М.: Медицина, 1986. - 336 с.

94. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков. М., 1995. - 244 с.

95. Чазов, Е.И. Стенка сосудов в атеро- и тромбогенезе / Е.И. Чазов, В.Н. Смирнова. М.: Медицина. - 1983. - 167 с.

96. Шиффман, Ф.Дж. Патофизиология крови / пер. с англ. под ред. Е.Б. Жибурда, Ю.Н. Токарева. М.:БИНОМ, Спб: Невский диалект, 2000.-446 с.

97. Abildgaard, C.F. A simple amidolytic method for the determination of functionally active antithrombin III / C.F. Abildgaard, M. Lie, O.R. Odegard // Scan. J. clin. Lab. Invest. 1976. - v. 36. - P. 109 - 112.

98. Activation of the coagulation system in cancerogenesis and metastasation / W.Z. Xie, M. Leibi, M.R. Clark et al. // Biomed. Pharmacother. 2005. - 59 (3). - P. 70-75.

99. Alexader, R.W. Vascular Biology / R.W. Alexader, V.J. Dzau // The Past 50 Year. Circulation. 2000. - v. 102. - P. IV 112 - IV 116.

100. Barnett, A. Hypertension and insulin resistance / A. Barnett // Hypertens. Ann. 1992. - P. 2-18.

101. Barrowcliffe, T.W. Antithrombin III and heparin / T.W. Barrowcliffe, E.A. Johnson, D.P. Thomas // Brit. Med. Bull. 1978. -v.34. - № 2. - P. 143 - 150.

102. Bennett, J.S. Novel platelet inhibitors / J.S. Bennett // Annu. Rev. Med.-2001.-52.-P. 161-184.

103. Berquist, D. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery of cancer / D. Berquist // N Engl. J. Med. 2002. - 346. - P. 975-980.

104. Berquist, D. Postoperative Thromboembolism / D. Berquist // Thromb. Haemost. 1983. - P. 234-236.

105. Biggs, R. Human blood coagulation, haemostasis and thrombosis /

106. Ed. R. Biggs, C.R. Rizza. Oxford exc., Bleckwell, 1984. - P. 310-332.

107. Blomback, B. Fibrinogen structure, activation, polymerization and fibrin gel structure / B. Blomback // Thromb. Res. 1994. - Vol. 75 -№3.-P. 327-328.

108. Boccaccio, C. A functional role for hemostasis in early cancer development / C. Boccaccio, P.M. Comoglio // Cancer Res. 2005. - 65 (19).-P. 8579-8582.

109. Boccaccio, C. Cancer and blood coagulation / C. Boccaccio, E. Medico // Cell. Mol. Life Sci., 2006. 63 (9). - P. 1024-1027.

110. Born, G.V.R. Ideas on the mechanism of platelet aggregation / G.V.R. Born//Ann. N. Y. Asad. Sci. 1972. - v. 201.-P. 4-8.

111. Born, G.V.R. In: Malignancy and haemostatic system / G.V.R. Born. New-York. - 1981. - P. 1 -3.

112. Bovil, E.G. Laboratory diagnosis of disseminated intravascular coagulation / E.G. Bovil // Seminars in Hematology. 1994. - Vol. 31. -№ 2 (Suppl. 1).-P. 35-39.

113. Bowie, E. J. Hemostasic failure in clinical medicine / E. J. Bowie, Ch.A. Qwen // Sem. Haematol., 1977. v. 14. - № 3. - P. 341 - 364.

114. Buchanan, J.R. Reduced antithrombin III Levels during L-asparaginase therapy / J.R. Buchanan, C.A. Holtkamp // Medical and Pediatric Oncology, 1980. 8. - P. 7-14.

115. Bydzynski, A.Z. Significance of intact human fibrinogen in ADP induced platelet aggregation / A.Z. Bydzynski, S. Niewiarowski // Fed. Proc., 1976. v. 35. - № 3. - P. 331.

116. Castelli, W. Lipid, rick factors and ischemic heart lisease / W. Castelli // Atherosclerosis. 1996. - 124. - Suppl: s. 1-9.

117. Cazennave, J.P., Platelet interaction with the endothelium and the subendothelium: the role of thrombin and prostacyclin / J.P. Cazennave, E. Dejana, R. Kinlough-Rathbone // Haemostasis, 1979. v. 8. - № 3-8. -P. 182-192.

118. Carey, M.J. Disseminated intravascular coagulation: Clinical and laboratory aspects / M.J. Carey, G.M. Rodgers // Am. J. Hematology. -1998.-Vol. 59.-P. 65-73.

119. Coagulation markers predict survival in cancer / J.H. Beer, A. Haeberli, A. Vogt et al. // Thromb. Haemost. 2002. - 88 (5). - P. 745749.

120. Copley, A.L. In Microcirculation / A.L. Copley, R.G. King, C.K. Huang // New York-London, 1976. Vol. 1. - P. 133.

121. Clung, D.W. In: Liu C.Y. Chen S. Eds. Fibrinogen, thrombosis, coagulation and fibrinolysis / D.W. Clung, J.E. Harris, E.W. Davie / — New York, Plenum Press, 1990. P. 39-48.

122. Dalen, J.E. Fourth ACCP Consensun Conference on Antithrombotic Therapy / J.E. Dalen, J. Hirsh // Chest. (Supplement). 1995. - Vol. 108. -P. 225-521.

123. Dyerberg, J., Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis / J. Dyerberg, H.O. Bang, E. Stoffersen // Lancet, 1978.-v. 1. № 8081. - P. 117-119.

124. Donati, M.B. Cancer and Thrombosis / M.B. Donati // Haemostasis, 1994.-24.-P. 128-131.

125. Donati, M.B. Cancer and Thrombosis: from Phlegmasia alba, dolens to transgenic mice / M.B. Donati // Thromb. Haemost. 1995. - 74. -P. 278-281.

126. Edson, J.R. Mechanisms und dynamics of intravascular coagulation. Geriatrics, 1974. - v. 29. - P. 65-78.

127. Egeberg, O. Inherited fibrinogen abnormality causing thrombophilia / O. Egeberg// Thromb. Diath. Haemorrh. 1999. - № 3. - P. 311-319.

128. Elliot, K., Mechanisms by which ADP induced blood platelets aggregation/ K. Elliot, J. Knight In: Symposium on biochemistry and pharmacology of platelets. Amsterdam, 1975. - P. 232-234.

129. Etiology of Metabolic syndrome: Potential Role of Insulin Resistance, Leptin Resistance and Other Players / P. Zimmet, E.J. Boyko, G.R. Collier, M. de Courten // Annals of the NY Academy of Sciences, 1999.-v. 892.-P. 25-44.

130. Fagerhol, M.K. Immunological studies on human antithrombin III. Influence of age, sex, and of oral contraceptives on serum concentration / M.K. Fagerhol, U. Abildgaard // Scand. Journal of Hematology. 1990. -V.7.-P. 10-17.

131. Falanga, A. Venous thromboembolism in oncology / A. Falanga, A. Vignoli // Eksp. Oncol. 2004. - 26 (1). - P. 11-14.

132. Faraci, F.M. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels / F.M. Faraci, D.D. Heistad // Physiol. Rev. 1998. - v. 78. - № 1. - P. 5397.

133. Fibrin D-dimer, markers of coagulation activation and the risk of major ischemic heart disease in the caerphilly study / G.M. Lowe, A. Rumley, P.M. Sweetnam et al. // Thromb. Haemost. -2001.-86 (3). P. 822-827.

134. Fibrin formation: the role of the fibrinogen-fibrin monomer complex / E.P. Brass, W.B. Forman, R.V. Edwards, O. Lindan // Thromb. Res. 1994. - Vol. 36. - № 1. - P. 37-48.

135. Fibrinogen is an important of the metastatic potential of circulating tumor cells / J.S. Palumo, K.W. Kombrinck, A.F. Drew et al. // Blood. -2000. 96 (10). - P. 3302-3309.

136. Fitzgerald, L.A. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principe's and Clinical Practice / L.A. Fitzgerald, D. R. Phillips // Eds.: R.W. Colman et al. Philadelphia, 1997. - P. 572-593.

137. Francis, I.L. Hemostasis and malignancy / I.L. Francis, I. Biggerstaff, A. Amirkhosravi // Semin. Thromb. Hemost. 1998. - 24 (2). -P. 93-109.

138. Furchgott, R.F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. 1980. - v. 288. - P. 373-376.

139. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // B. Cines Duglas, Eleanor S. Pollak, Clayton A. Buck et al. //Blood. 1998. - Vol. 91. - № 10. - P. 3527-3561.

140. Gibbons, G.N. Endothelial function as a determinant of vascular function and Structure: a new therapeutic target / G.N. Gibbons // Am. J. Cardiol. 1997. - v. 79. - P. 3-8.

141. Guder, W.G. Thrombocytes as interfering factors in Clinical Chemistry. Editorial Comment / W.G. Guder // J. Clin. Chem. Biochem. — 1990.-Vol. 28.-P. 445.

142. Haanen, C. Blood plateled aggregation under various. Conditions and in some diseases / C. Haanen, A. Holdrinet // Exp. Biol. Med. 2002. -3.-P. 164.

143. Hajjar, K.A. New concepts in fibrinolysis and angiogenesis / K.A. Hajjar, A. Deora // Curr. Atheroscler. Rep. 2000. - 2 (5). - P. 417-421.

144. Harris, L. The role of primary chemotherapy in early brest cancer / L. Harris, S.M. Swan // Semin. Oncol. 1996. - P. 23-31.

145. Hassouna, H.I. Blood stasis, thrombosis and fibrinolysis / H.I. Hassouna // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2000. - 14 (2) - P. 17-22.

146. Hyperfibrinogenemia is associated with lymphatic as well as hematogenous metastasis and worse clinical outcome in T2 gastric cancer / H. Yamashita, J. Kitayama, N. Kanno et al. // BMC Cancer. 2006. - 1. -P. 6-147.

147. Kakkar, A.K. Thrombosis and cancer / A.K. Kakkar // Hematol. -2004. Suppl. 3. - P. 20-23.

148. Kim, V. Spandofer J: Epidemiology of venous throboembolic disease / V. Kim // Emerg. Med. Clin. North. Am. 2001. - 19 (4). - P. 839-859.

149. Kennel, W.B. Fifty Years of Framingham Study contribution to understanding hypertension / W.B. Kennel // J. Hum Hypertens. 2000. -v. 14.-P. 83-90.

150. Kwaan, C. Fibrinolytic activity in human atherosclerotic coronary arteries / C. Kwaan, T. Astrup //Circulât. Res. 1967. - v. 6. - P.799-804.

151. Lassen, M. Deep vein thrombosis prophylaxis on orthopedic Surgery / M. Lassen // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 1999. -Suppl. 3.-P. 73-82.

152. Liberq, C. Synthesis of thromboplastin protein by a murine macrophagelike cell line / C. Liberq, O. Metland, H. Prydz // Thromb. Haemostasis. 1984. - v. 4. - P. 154-156.

153. Liberq, C. The role of cellular cooperation in thromboplastin synthesis / C. Liberq, H. Prydz // Thromb. Haemostasis. 1984. - v. 5. -P. 291-293.

154. Lind, L. Endothelium depended vasodilatation in Hypertension / L. Lind, S.-O. Granstam, J. Millgard // A Review. Blood Pressure. - 2000. -v. 9. — P. 4-15.

155. Luster, T.F. Endothelium derived vasoactive factors and regulation of vascular tone human blood vessels / T.F. Luster // Lung. 1990. - v. 168.-P. 27-34.

156. Luster, T.F. Endothelium in the control of vascular tone and grouth: rolle of local mediators and mechanical forces / T.F. Luster // Blood Press. 1994.-Vol. l.-P. 18-22.

157. Marcinak, E. Heparin induced desrease in circulating antithrombin III / E. Marcinak, I.P. Gockemen // Lancet. - 1977. - 2. - P. 581-584.

158. Maxson, J.H. Management of disseminated intravascular coagulation / J.H. Maxson // Crit. Care Nurs. Clin. North Am. 2000. -12 (3).-P. 341-352.

159. Microvesicles derived from activates platelets induce metastasis and lung cancer / A. Janowska-Wieczorek, M. Wysoczynski, J. Kijowski et al. // Int. J. Cancer. 2005. - 113 (5). - P.752-760.

160. Moylan, I. A. Current treatment of embolic disease / I.A. Moylan // Clin. Plast. Surg. 1989. - v. 16. - № 2. - P. 245-248.

161. Mustard, J.F. Platelet activation an overvein / J.F. Mustard, R.L. Kinlough-Rathboun, M.A. Packham // RAF, platelets and asthma Basel.- 1987.-P. 23-36.

162. Ogston, D. The physiology of haemostasis / D. Ogston. -Cambridge. 1983. - P. 56-68.

163. Pandoni, P. Antithrombotic strategies in patients with cancer / P. Pandoni // Thromb. Haemost. 1997. - 78. - P. 141-144.

164. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP / W. Geerts, G. Pineo, J. Heit et all. // Conference on Antithrombotic Therapy chest. 2004. - 126. - P. 338-400.

165. Primary mesenteric vein thrombosis associated with antithrombin III deficiency / F.R. Arco, M. Jewell, P. Dainer, W.A.J. MacLead // J.A.M.A. 1979. - v. 242. - № 21. - P. 2324 - 2326

166. Quyyumi, A.A. Endothelial function in heath and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease / A. A. Quyyumi // Am. J. Med. 1998.-v. 105.-P. 32-39.

167. Rickles, F.R. Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer / F.R. Rickles, A. Falanga // Thromb. Res. — 2001.- 102 (6).-P. 215-224.

168. Sagripanti, A. Antithrombotic and prothrombotic activitis of the vascular endothelium / A. Sagripanti, A. Carpi // Biomed. Pharmacother. -2000.-Vol. 54(2).-P. 107-111.

169. Sinzinger, H. Pathomechanisms of atherosclerosis beneficially affected by prostaglandin El (PGE1) an update / H. Sinzinger, J. Virgolini, P. Fitscha // Vasasuppl. 1989. - Vol. 28. - P. 6-13.

170. The adhesion of bloo'3~rplatelets on fibrinogen surface: comparison of two biochemical microplate assays / J. Suttnar, M. Vanickova, J. Dyr et al. // Platelets. 2006. - Vol. 17. - № 7. - p. 470-476.

171. The epidemiology of varicose vein the Framingham study / F.N. Brand, A.L. Dannenberg, R.D. Ablott et al. // Am J. Prev. Med. 1988. -4.-P. 99-100.

172. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Batting // New England Journal of Medicine. -1990.-v. 323.-P. 27-36.

173. Vascular endothelial growth factor-stimulated endothelial cells promote adhesion and activation of platelets / H.M. Verheul, A.S. Jorna, K. Hoekman et al. // Blood. 2000. - 96 (13). - P. 4216-4221.

174. Wojtukiewicz, M. Z. Contribution of the haemostatic system to angiogenesis in cancer / M.Z. Wojtukiewicz, E. Sierko, J. Rak // Semin. Thromb. Hemost. 2004. - 30 (1). - P. 5-20.

175. Younger women with breast carcinoma have a poorer prognosis than / M. Chung, H. R. Chang, K. Bland et al // Cancer. 1996. - № 1. - P. 97-103.

176. Zhu, Z. Changes in circulating endothelial cells in patients with essential hypertension // Chung Huahsuen Kuan Ping Tsa Chin. 1991. -Vol. 19(4).-P. 359-364.