Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка результатов комбинированного лечения рака желудка с учетом способов введения антиметаболитов

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ЖДЩИНСКШ5 НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ , ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАМ!

На правах рукописи

ТУЗИКОВ Сергей Александрович

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА С УЧЕТОМ СПОСОБОВ ВВЕДЕНИЯ АНТИ1.ЕТАБОЛИТОВ

14.00.1-1 - Онкология Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томе и 1992

Работа пополнена к Научно-исслэдовательсютм институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской- академии медицинских наук

Н- а у ч. Н' Ы' е руководители: член-корреспондент РАМН, профессор Зырянов Б, Н. кандидат медицинских наук, с.н.с. Тихонов Е Я

Официальные опоненти:

доктор медицинских наук, профессор Коваленко Г. 11

кандидат медицинских наук . Гольдберг Е Е. .

Ведущая организация; онкологический научный центр РАМН

Зашита, состоится " " ^1992 г, в _час.

на заседании специализированного созета К. 001.34.01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАИН по адресу: 634001, г. "Томск, пер. Кооперативный, С.

О диссертацией можно ознакомится в библиотеке Научно-исследовательского института онкологии СО РАМН.

Автореферат разослан ''■■ о-'-'- 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

к. м. н. Е И. Тихонов

1 I

гаций4 ктуальность. В структуре заболеваемости и смерт-"Йости среди всех злокачественных заболеваний в СССР рак желудка занимает первое место. При этом результаты лечения рака келудгса оставляют желать лучшего. Хирургический метод лечения данной локализации исчерпал себя, так как увеличение объема операции не приводит к увеличению продолжительности жизни (Березкин Д. 11 с соавт. ,1989; Напалков а П. с соавт., 1989).

В последнее время утверждается мнение о преимуществах комбинированного лечения Сольных раком желуде Так, по литературным данным, дополнение радикальной операции лучевой или химиотерапией существенно увеличивает продолжительность жизни больных (Блохина Н. Г. с соавт., 1986; Гнатшзк А.И.. о соавт., 1904; Магиуатэ К. е1 а1., 1907). Предоперационная химиотерапия предназначена для подавления биологической активности опухоли вплоть до появления процессов деструкции, повреждения и нарушения жизнеспособности раковых клеток, создания препятствия дис-семинации и имплантации их во врем операции (Блохина И. Г., 1978; >.

Из немногочисленного арсенала противоопухолевых препаратов, наиболее активными при раке желудка являются фторафур и 5-фтору-рацил. Отсутствие у этих препаратов органо- и гистотропности, заставляет исследователей разрабатывать различные новые пути подведения антиметаболитов к патологическому очагу. (Блохина Я Г. , 1983; Бобров А. Д. , 1984; Дукач ЕЛ., 1985). К этим методам относятся длительная регионарная внутриартериальная инфуаия и эндолимфэтическое введение препаратов: в лимфатические сосуды и непосредственно в периферические лимфоузлы. ' ,

Литература последних лет содержит разноречивые данный о эффективности предоперационной химиотерапии с использованием системного и регионарного применения противоопухолевых антиметаболитов. Остается неясным вопрос о преимуществах и недостатках различных способов введения химиопрепаратов (Гаспарян С. А. с соавт., 1970; Лыткии Г. а , 1981; Климентов А. А. с соавт. л 1982).

Недостаточно освещен в литературе вопрос о патоморфологичес-ких изменениях, происходящих в опухоли под влиянием предоперационной химиотерапии. Мы не встретили в литературе работ по сравнительной оценке эффегаа предоперационной химиотерапии с учетом

- 4 -

способов введения цитостатических препаратов.

Учитывая вышеизложенное, представляет несомненный интерес изучить в сравнительном аспекте на материалах одной клиники эффективность предоперационной химиотерапии рака желудка с использованием системного и регионарного применения Б-фторурацила и фгорафура.

Цель работы. Изучить в сравнительном аспекте эффективность предоперационной химиотерапии в комбинированном лече-■ нии рака желудка III стадии в зависимости от способа введения цитостатического препарата.

При этом предполагается решение следующих задач:

1. Оценить субъективный аффект проводимой химиотерапии в зависимости от способа введения препаратов.

?., Изучить непосредственный объективный аффект лечения антиметаболитами рака желудка при различных способах введения препаратов.

3, Оценит^ в сравнительном аспекте патоморфологические изме-

. ненил в опухоли, происходящие под влиянием предоперационной химиотерапии.

4, Научить характер осложнений, с учетом способа введения цитостатика.

В. Изучить фармококинетику химиопрепаратов, при различных способах их введения.

б. Научить трех- и пятилетнюю выживаемость больных в группах с разными схемами лечения.

К о е из н а работы. Впервые на материале одного лечебного учреждения проведена сравнительная оценка эффективности предоперационной химиотерапии рака желудка с учетом различных способов введения цигостатических препаратов на основании изучения фармакокинетики препаратов, особенностей химиотерапевти-ческого патоморфоа- опухоли, иашнений клинической манифестации заболевания, 3-х и Б-ти летней выживаемости больных.

ft р а к т ич е с к в я а н а ч и мо с т ь. Изученные методы предоперационной химиотерапии peita желудка улучшат отдаленные.. результаты лечения. . Схемы лечения могут быть рекомендованы для внедрения а практику онкологических - учреждений. - Доказанное отсутствие существенных различий-в результатах лечения при раз--

- 5 - .

них способах введения препарата дает право онкологам применять . любой из них для комбинированного лечении больных раком колудка III стадии.

Предоперационная химиотерапия при различных способах введения цитостатшса, обеспс-чивает частичку» регрессию опухоли, сникает биологическую активность рагавых клеток.

Предоперационная химиотерапия 5-фторурацилом улучшает течение послеоперационного периода, за счет уменьшения осложнений воспа-о ительного характера. Способ введения цитостатика не оказывает существенного' валяния на характер и частоту послеоперационных, осложнений. ' „

Применение предоперационной химиотерапии позволяет улучшить блииайшие и отдаленные результаты лечения больных с местно-распространенным раком желудка. Способ введения Б--фторурацила не влияет на отдаленные результаты лечения.

Основные положения, выносимы'е на эаииту:

1. Предоперационная химиотерапия, вне зависимости от способа введения цитостатшса, вызывает деструктивные изменения в опухоли далудга, угнетает биологическую активность раковых клеток.

2. Предоперационная химиотерапия 5-фгорурацилом улучглет Олидайшпе и отдаленные результаты лечейия мвсгнораспространрн-ного рака яелудка. Способ сведения цитостатика не оказывает существенного влиянии i:a 3-х и b-тп летнюю выживаемость больных.

3. При равнозначных ближайших и отдаленных [юэультатах лечения выявлена меньшая токсишюсть 5-фтсрурацила при эндолимфати-, ческом Введении.

Фрагменты р а б ото долодоны: на X отчетной сессии НИИ онкология THIJ АМН СССР (Томск, 1990), республиканской конференции "Актуальные вопросы клинической онкологии и преканцерогенеза"(Якутск,1990), республиканской конференции "А1стуальные проблемы лечения рака желудка и пище но-» да"(Казань,1991), II всесоюзной конференции "Актуальные проблемы клинической лимфологии'Ч Андижан,1991), объединенной конференции отделения торако-абдоминальной онтологии, отделения химиотерапии, лаборатории патологической анатомии и цитологии НИИ онкологии ТНЦ РАМН (Томск,199Й).

И у 0 л и к а ц и и. Ш тема диссертации опубликовано 7 fie чат ши работ. Получено 1 удостоверение на рационализаторское предложение. •

Объем работы. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и указателя литературы. Изложена на 185 страницах машинописного текста. Габота иллюстрировЕша 30 таблицами, 28 схемами и рисунками. Указатель литературы содержит 125 названий отечественных и 135 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и . м. е т о д ы исследования:

Исследования выполнены у 227 ранее не леченных больных раком мзлудкз Ш стадии с местным распространением опухоли ТЗ - Т4, находившихся на обследовании и лечении в - торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии СО РАМН.

Для проведения лечения больные методом рандомизации разделены на 5 групп.

I группа (30 больных) получала в предоперационном периоде 5-фгорурацил путем регионарной внутриЕфтериальной инфузии. Методика разработана IL А. Макаркиным с соавторами (1990). Техника предусматривает пункцию абдоминального отдела аорты и селективную катетеризацию чревной артерии.

Енутриартериалъная регионарная химиотерапия начиналась на следующий день после катетеризации. Средняя разовая доаа внутри-артериально вводимого б-фгорурацила составила 400-500 мг, курсовая доза - 4500-5000 мг. Лечение проводилось ежедневно в течении 10-12 дней.

Внутриартериальцая инфузия осуществлялась с помощью аппарата обеепечивавдэгр подачу лекарственных смесей под регулируемым дззлениеы. Длительность введения разовой дозы составила 2,5-3 часа.

II группа (55 больных) в предоперационном периоде проходила курс дополнительного лечения фторафуром. .Фгорафур аналог 5-фто-р'уацила и по своим характеристикам ео многом состьетсвует атому аитцметаболиту, для приема внутрь мы использовали капоулироваи-ную форму фгорефура.

Фгорафур пр|шималсй в суточной дозе 2,0 г., путем двукратного

приема с интервалом в 12 часов до суммарной доаы 20-30 г. в течении 10-15 дней. Утром больные принимали по 3 капсулы (1,2 г:), вечером по 2 (0,8 г.).

III группа (40 больных) в предоперационном периоде получала химиотерапии 5-фгорурацилом внутривенно.

Внутривенное введение осуществлялось методом пункции куби-талькой вены и капельным вливанием 5-фторурацила в SCO, О мл фи-8иологическо1'о раствора ежедневно, в течение 10 дней. Разовая«» деза 5-фторурацила составила 500 мг, курсовая - 4,0-5,0 г. Инфу-эат вводился со скоростью 3-4 мл/мин в течение 2-3 часов.

В IV группе (35 больных) 5-фторурацил в предоперационном периоде вводился зчдолимфатически. Эндолимфатическая химиотерапия проводилась аналогично методике прямой лимфографии, при этом препарат вводился в лимфатические сосуды тыла • стопы. Введете препаратов осуществлялось лимфоинъектором с электроприводом, позволяющим проводить инфузию под постоянным давлением, с регулируемой скоростью и подогрезом инфузата до температуры тела

Объем вводимых препаратов составил 40-50 мл. Скорость введения - от 0,5 до 1,0 мл/мин. Курсовая доза вводилась в два приема поочередно в лимфатические сосуды правой и левой стопы, с интервалом между введениями 5-5 дней.

V группа (67бопьных) подверглась толыа хирургическому лечения (группа контроля).

Выбор длительности лечения во всех схемах (10-15 дней) объясняется тем, что за такой промежуток антиметаболиты не вызывают выраженных побочных явлений, не терпя своей эффективности.

Формирование групп больных осуществлялось после комплексного обследования, ьшшчахщрго е ceGi< клинико-рентгенологическое, ко мп ъ кгг е р н о - т с мо г оафи ч» с кс ^, эндоскопическое и морфологическое исследование.

Состав групп больных существенно не различался по возрасту, полу, стадии рака, типу роста опухоли, локализации поражения-жолудка, гистологическому типу опухоли.

Имеющиеся различия в группах по некоторым перечисленным характеристикам статистически недостоверны, что позволило нам в дальнейшем провести сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения приразных способах про-

- 8 -

ведения предоперационной химиотерапии.

Определялась почасовая концентрация 5-фторурацила в периферической крови больных в течении суток. Исследование проведено у 20 больных. Для количественного определения концентрации 5-фго-рурацила в плазме крова применялся волътамперомэтрический метод, основанный на определении степени окисления исследуемого вещества. Метод позволяет определить концентрацию 5-4горурацила в плазме крови.в диапазоне от 0,0004 до 5,0 шшь/л (tni.f),

Субъективный эффеют лечения оценивался по изменению клинической манифестации заболевания.

Объективный з$фо!СГ воздействия химиопрепаратов на первичную опухоль оценивался с помощью инструментальных методов обследования, включающих в себя рентгенографию, фиЬрогастроскопию, компьютерную томографию, которые выполнялись дважды: перед первой ип-фузией и накануне операции на 14-15 день после окончания химиотерапии.

Морфологические исследования использовались для оценки степени и глубины повреждающего действия вводимых разными способами химиопрепаратов. Для количественной оценки эффекта проводимой терапии использовали индекс повреждения (Лавникова Г. Д., 1379). С помовд>ю измерительной сетки (Автандилоь Г. Г. ,1972) расчитывался объем паренхимы опухоли в контрольной группе и в группах с предоперационной химиотерапией. Индекс повреждения (ИП) показывает долю погибшей паренхимы (выражнную в процентах) в группе опухолей подвергшихся химиотерапии. Расчет производили по формуле ц р^ Ли. - По х !££> , гдз Пи - средний арифмети-171ч,

ческий. объем, паренхиш контрольной группы, ГЬ - то же в исследуемой. группе, Значения. ИП могут колебаться, от 0 до 100. Ш = Р - при отсутствии разницы объемов паренхимы в леченных и не-леченных опухолях, Ш = 100 - полная резорбция паренхиш опухоли.

Нронеленр изучение митоткческого режима опухоли в контрольной группе и его изменения под влиянием химиотерапии, проводимой ^различными способами. При этом подсчитывалась митотическая ак-■ тпвиость (число, митозов на. 1000 клеток опухоли) и процент патологических мнто8.рь па- классификации Алова И. А; ( 1972).

Для. всесторонней, оценки вффективнсети различных методов вве-

дения цитостатиксв проведен анализ непосредственных, ближайших н отдаленных результатов лечения. Прослежен характер осложнений связанный с тем или иным способом введения химиопрепаратов.

Шред химиотерапией, на этапах лечения и по завершению проводился контроль за показателями периферической крови для изучения гематологической токсичности.

Проведен анализ характера оперативных вмешательств и частоты послеоперационных осложнений и летальности в исследуемых груп- ■ пах. В работе дана сравнительная оценка эффективности химиотерапии, при разных способах введения препаратов з прэдопераци-окнэм периоде, по частот«! и срокам появления рецидивов и метас- . тазоз опухоли в ближайшие 2 года после выполнения радикальной операции. Для изучения отдаленных результатов комбинированного лечения произведен расчет скорректированной трех- и пятилетней выживаемости больных, используя интервальный метод построения таблиц дожития (Береакин Д. П.,. 1982;, Двойрин В. Е ,' 1932). Для статистической обработ|си сун^ственности различий мелду кривыми выживаемости применен обобнрствленнай показатель X2 (Двойрин ЕВ., 1934).

Достоверность различий средних арифмэтичесгапс величии определяли по абсолютному показателю точности "о таблице процентшге точек распределения Стыэдеита в зависимости от коэффициента достоверности (I) и числа степеней свободы (п). На основании критерия "1" по таблице Стьюдента определялась вероятность различил. Рааличйе считалось достоверным при Р < 0,05, т. е. в тех случаях, ' когда вероятность различия составляла больше 95£. • '

Результаты исследования

и к х о б с у ж д е и и е .

При введении Б-фторурацила в чревную артерию в дозе БОО мг в течении 3 часов, максимальная концентрация препарата в периферическом кровотоке выявлена в конце инфузии и составила 0,316 х 0,042 м!1 Через б часов от начала терапии, концентрации антиметаболита снизилась до 0,18 ± 0,028 мМ, что составило 55,9% от наивысшей концентрации. Через 12 часов уровень препарата пони зился до 0,102 ± 0,03 мМ и к концу суток 5-фторурацил в периферическом крови практически не определялся.

При внутривенном введении препарата в дозе 500 ка- в течении 3 часов наибольшая концентрация зафиксирована через <1 часа после начала инфузми и составила 1,46*0,05 мМ. Через 8 часов концентрация снизилась до 0,58±0,0б мМ и в течении суток постепенно снижалась до О.

Зндолимфатическое введение 5-фторурацкла в аналогичной дозе позволило достигнуть максимальной концентрации в периферическом кровотока также Через 4 часа после начала инфузии - 0,7?±С,034 мМ. В течении первых и последующих 4 суток концентрация не снижалась и держалась приблизительно на одном уровне (0,6+0,052).

Прием фт-орафура в капсулах создает концентрацию 5-фторураци-ла в периферическом кровотоке через 4 часа 0,51+0,03 мМ, через 8 часов 0,£8+0,024 мМ , через 12 часов 0,3310,01 Ш и через 24 чаоа 0,1 10,05 мМ.

Полученные результаты подтверждают экспериментальные данные Александрова IIII с соаьт. (1970), указывающие на повышение адсорбции цитостатиков желудочной стенкой при внутриартериальном введении. На это указывает более низкая концентрация антимета-болнта в периферическом кровотоке при Еведении в чревный ствол, . чем при внутривенных инфузиях аналогичных доз препарата. В то же время внутривенное введение позволяет создать достаточно высокую концентрацию химиоагента не только для воздействия на регионарную зону, но и на организм в целом.

Паше исследование подтверждает мнение ряда исследователей о возможности депонирования в лимфатическом русле водных растворов антиметаболитов (Дукач В. А., 1935; Сидоренко Ю. С. , 1985). Исследование почасовой концентрации 5-фторурацила показало, что в течение 5 суток после эндолимфатического введения полукурсо-ьой дозы препарат фиксируется в периферическом кровотоке в почти постоянной концентрации.

Фгорафур при приеме внутрь расщепляется в печени с образованием активного 5-„горурацила. Наше исследование показало, что п течение суток в организме определяется 5-фторурацил. Двукратный прием препарата позволяет в течение суток поддерживать концентрацию антиыетаболита на одном уровне. .Медленное снижение почасовой концентрации в периферическом кровотоке подтверждает данные о сщти фгорафура с белками крови (Гиллер О. А. с соавт., 1975).

- 11 -

Проведенные исследования показывают целесообразность эндолимфзтической химиотерапии при применении 5-фторурацила, поскольку при этом методе становится возможным контакт опухолевых клеток с достаточно высокой концентрацией препарата в. течение длительного времени.

Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии сравнивали по данным объективного и субъективного эффекта лечения.

При фиброгастроскопии оценивали динамику размеров экзофитного компонента опухоли или зоны инфильтрации при ее эндофитном росте, характер перистальтики, уменьшение участков изъязвления, восстановление нормального рельефа слизистой оболочки желудка

Рентгенологический контроль эффективности лечения осуществлялся по следующим признакам: уменьшение дефекта наполнения, уменьшение или исчезновение аперистальт1;ческой зоны, увеличение просвета стенозированнах участков, уменьшение или стабилизация изъязвлений слизистой оболочки желудка

3 дополнение к указанным методам обследования явились данные компьютерной томографии желудка, позволявшие на дооперационном этапе оценить распространенность опухолевого процесса, степень инеззии желудочной стенки опухолы?, более точно определить размеры опухоли.

Субъективный эффект оценивали по игнононию клинической манифестации заболевания: динамике болевого синдрома, степени дис-фагии, тошноты, слабости, изменения веса

Проведенный анализ.показал, что уменьшение ил» исчезновение Соленого синдрома наблюдалось после регионарной пнутриартериаль-1Юй химиотерапии л f>Z.9G±9,29Z случаев, после внутривенного курса лечения - в 54,05iS,19Z, после эндолимфатической химиотерапии - в УСЦв.ЗТХ к после приема фгорзфура per os - в 71,11±б, 767. случаев. Уменьшение или исчезновение тошйоты зафиксировано у 44.44il6,56Z больных 1-ой группы, у 57,14*13.232 больных 2-ой группы, у 62,5*17,12£ больных 3-ей группы и у 60tlQ, 95Z больныг 4-oít группы. Различия в группах по критериям уменьшения болеЕС-го синдрома и тошноты статистически недостоверны.

Регрессия опухоли после предоперационной внутриартериально.". регионарной химиотерапии отмечена у 10 из 30 больных (33,83+ 8,61%), после внутривенной предоперационной химиотерапии - у 14

из 40 больных (35t7,64X), после эндолимфатичоской химиотерапии г у 10 на 35 больных (28,57±7,64Х) и после предоперационной химиотерапии с приемом препарата per os - у 18 из 55 (32,73i6,33Z). Равличиа в группах статистически недостоверны (Р>0,С5).

Таким образом, проводимая в предоперационном периоде химиотерапия вызывает частичную регрессию опухоли региесгрируечуи с помощь» инструментальных методов. Регрессия опухоли, как правило сопровождается уменьшением шш исчезновением клинической симптоматики рака мелудка. Мы не выявили зависимости степени регрессии опухоли и изменения клинической симптоматики от способа введения актиметабрлиток. Улучшение субъективного состоя-• шш мы объясняем том, что 5-фторурацил и фторафур кроме противоопухолевого аффекта обладают выраженным протировоспалительньм действием, У^ньшшощш нэркфакэльное воспаление.

Лнтиметаболиты относятся к одним из самых биологически активных фармакологических средств. Воздействуя на активно проли-ферирувщие ткани организма, помимо противоопухолевого аффекта, цитостатики оказываю? повреадающее действие на костный мозг, эпителий слизистой оболочки полости рта и млудочло-кишечного тракта, волосяные фоликулы. Вследствие атого, проведение химиотерапии полет сопровождаться осложнениями и побочными реакциями различной степени выраженности, такими как диспептические расстройства, миедодепрессия, аллергические реакции. При атом выраженность и частота осложнений находятся в прямой зависимое-, ти от противоопухолевой активности и эффективности используемых цитостатиков (Герианович М. Л., 1QS2; Bjerkeset Т. at al. ,1986).

Примешга предоперационную химиотерапию 160 больным с использованием внутривенного, регионарного виутриартериалъного» зндо-лимфатичесгаго и орального методов введения цитсстатиков, мы , евдекли ряд осложнений, вызванных токсическим действием антиме-тьболитав на орга.лзм'больного. Отмечены мастные осложнения, связанные непосредственно с методом введения препарата

В аазисшостй от сроков возникновения осложнений токсическо-■ го характера, кы выделили непосредственные и ближайшие осложне-; нил. . Непосредственный - осложнения возникающие в момент икфуаии йрепарата, а Сликайшне -в процессе курса лечения.

Бдажайшие,токсические осложнения наблюдались в группе с

регионарной химиотерапией у 26,77* больных, в группе с внутривенным введением препарата у 27,5* Сольных, й группе о приемом фторафура per оз - 21.82Z. Са\ый малый процент токсических явлений отмечен при эндолимфатичсском введении 5-£ггорурацила - 8, 37%,

Из непосредственных осложнений, имевших место н момент да фузий, тошнота зафиксирована у 3 (1СХ) больных с внутрипртергеш» -ной химиотерапией, у 5 (12,5Z) больных с внутривенным введением Б-фторурацила, у 2 (5,712) с йндолимфчтичеагй. химиотерапией и у 6 (Ю,97.) больных, получавших фторафур внутрь. Рвота имела место только при системной химкотэралии. Ta<t, il ut внутривенном введении 2 (5Х) больных жаловались на зтот сиуптом, а в группе, принимаЕшей фторафур рог os - 4 (7,277). Еоли спастического характера в эпигастральной области в момент введения г оргаяиам химиопрепаратоп отметили 1 (3.S3X) больной при внутриарт-гриаль-ной химиотерапи ,. 1 (2.5Z) больной при внутривенном приеуа и 3 (6,453) больных при приеме фторафура per as. Эндолинфатичеокое введение 3-фторурацила ни в одном случав не вызывало рвоты и спастических болей в зпигастрзльной области. . ' В конце курса предоперационной химиотерапии энтерит. легкой степени выявлен у 2 (6,672) больных при регионарной внутриарте-ризльной химиотерапии, у 3 (7,5Х) больных с вкутриавнпым введением 5-фторурацила, у 1 (2.35Z) больного с зндолиыфатическйЯ химиотерапией и у 4 (7,27%) - принимавших фторафЛ».

Нэ было случаев лейкопении и грэмбоцлтопении, что з извэст-пой степени объясняется подбором больных, при котором патенты с осложненными формами рака желудка ( тяжелой анемией, лейкопенией, декомпенсированным стенозом привратника)•не включались в исследование. .

Осложнения, возникающее при проведении предоперационной хи-иис-ерапии, менее всего были вырааены при эндолимфатическом введении химиопрепаратов, носили времзцный характер, кутгрова-лись перерывом в лечении на 1-2 дня, или уменьшением суточной доза При клинических проявлениях энтерита химиотерапия прекращалась, и втечение 2-3 суток проводилась.деаинтоксикьционная терапия.

Из осложнений связанных с методом введением цитостатика в организм, следует отметить у 2 Сольных (6,5721), получавших

внугриартериальную химиотерапию, смощение катетера, что не позволило провести до конца курс лечения. В группе с эндолимфа-тмчеокии введением 5-фгорурацила у 3 (6.572.) больных отмечены явления флебита нижней конечности на стороне введония препарата.

Овлолнвкий местного характера в виде нагноения по ходу ка - ■ тгтзра, в место иыделония лимфатических сосудов, аорталоных кроЕотечэниА с образованием парааорталыюй гематомы мы не наб -падали.

Операции выполнялись на 20 - 22 сутки от начала химиотерапии при клиническом улучшении состояния больных и купировании осложнений, возникших в ходе предоперационной химиотерапии.

Из 227 прооперированных больных, у 93 выполнены гастроктомии (40,97^3,2йХ), у lf:9 - дистальныз субтотальные резекции С56.831 3,292) и у 5 Сольных - проксимальные еуОтотальные рсаекциии (2, ZHQ,9'jZ). Лсзлзсперациоиная летальность составила 9,25 ± 1, 92 X. В группе больных с предоперационной внутриартериальной химиотерапией (20 человек) субтотапьная резекция желудка выполнена у 1С Ослъных (53.а±9,267.), гастрэктокия - у 14 (45,719,267.). Во второй группе (40 человек) с предоперационной внутривенной химиотерапией гастрэктомия произведена 16 пациента»! (4Э±?,7ЗД, субтотальная резекция желудка - £3 (57,5i7,82Ii и у 1 пациента прэксимааьиая субтотальная резекция жалудка (2,5±2,47t). При комбинированном льчекю: с использованием предоперационной андо-лимфатическсй химиотерапии (35 человек) у 16 Сольных (45,71±е.42Х) Еылолнена гастрэктомия и у 17 (48,57i8,4SX) - дис-тальнап субтотальная резекция желудка; 2 больным этой группы (6,72+2,3750 произведена проксимальная резекция дрлудка В четвертой группа Сольны* (55 человек), получавших предоперационную химиотерапию фторгфуром с приемом препарата per os, гастрэкто-миа опудаетьденз у 18 пациентов (32,73i6,33Z) ч субтота~ьвая дкетаяьная резекция у 37 ( 67.27i6.33X), Е контрольной группе число субтотаяьнш; рггекцкЛ желудка и гастрзктомий составило соответственно 36 (БЗ,7±5,0ЭД и 29 (43,3tC,052).

При комбинированном методе лечения общая при всех видах операций летальность составила в 1 группе больных 10+5,57% (3 из ЬО), во второй группе - 10i4,74Z (4 из 40), и III группе -b,72±3,77Z (2 кз 35) И з IV группе - 10,91i 4,22 (6 из 55). В

контрольной группе больных из 67 умерло 9 пациентов, что составило 13,4^4,162. Разница статистически не достоверна (р> 0,05).

При анализе послеоперационной летальности с учетом обгема выполненных операций мы не выявили существенных" различий в группах больных с различными способа».« введения цитостатичов.

Англизируя послеоперационные осложнения, следует отметить, что предоперационная химиотерапия не влияет на характер осложнений, наблюдаемых после радикальных операций по поведу рака желудка, достоверно укеньыал, однако, их частоту.

При хирургическом методе лечения осложнения отмечены у 28 больных из 67, что составило 4?,е±6,С22 тогда как при применении химотерапии с последующей операцией наблюдается статистически достоверное уменьшение их числа (р<0,05): в группе пациентов с предоперационной вчутриартериальной химиотерапией у Р из 30 ( 20 ± 7,3%), в группе с внутривенной химиотерапией у 6 из 40 больных (15 ±5,65%), в группе с эндолиыфатической химиотерапией у 4 ие 35 (11,42 + Б,387.) и в группе, принимавшей в предоперационном периоде фторафур, у 12 из 55 больных (21 1 5,492).

Общее количество осложнений в большинстве групп было бсльле, чем число больных, у которых они возникали, поскольку у некоторых иа них одновременно наблюдались нести ко осложнений.

В контрольной группе зарегистрировано 32 осложнения (47,3 ± 6,1*)» наиболеа часто наблюдался перитонит - 10 случаев (14,02), послеоперационная пневмония -■ 5 случаев (7,5%), нагноение лала-рэтомной раны - 4 (5,9,Т), острый послеоперационный ПЕн.^резгст -3 (4,5%) и абсцесс брюшной полости - 3 '4,52).

ь группах с комбинированным лечением отмечено статистически достоверное уменьшение количества осложнений. Та: в группе с внутриартериадьной химиотерапией отмечено б осложнений (20,0+7, 32), в группе с внутривенной терапией - э (22,5+5,62), в группе с предоперационной эндолимфатической теьапией - 5 (14,29±3,9%) И в группе с приемом фторэфура рог оз -16 осложнений (29*0,412:;.

Разница в количестве осложнений между группами с комбинированным лечением статистически недостоверна (Р>0,С5).

Уменьшение количества осложнений происходи? в основном аа счет снижения частоты гнойно-ьоспалителышх процессов. Так, послеоперационная пневмония наблюдалась только в 3,32 случаев в группе с предоперационной внутрвартериальной терапией, п трех

-.16.-.

других не зафиксировано ни одного случая. Заиетно снижена час- -тота перитонитов: о I группе - во II - ßZ, а Iii - С.86Х и в IV - 7,?.7Ъ случейв. Разница по сравнению с контрольной грулаий статистически достовэрна, в группах с комбинированным лечением статистической ана'шмих различий не получено.

При гистолг-гичаком анализе удаленных опухолей желудка, на 2022 сутки от начала лечения анхимегаболитами отмечено появление небольших O'iarGB некроза с обильной инфильтрацией сегмзнтоядер-ными лейкоцитами, удельная плотность которых в общей структуре опухоли велика.

Под влиянием течения в аденэкарциномах найлвдается диффузное разрастание волокнистой соединительной ткани, среди волокон которой располагсиогся комплексами и одиночно дистрофически иэие- . нешше раковые клетки. От рома онколей имеет очаги гкалннога к муксиднетс набухания, и некоторых случаях встречаются очагк с диапедезным кровоизлиянием .

Дистрофические иэменепи»: раковых клеток проявляются кариспикноэом, кчрцолизисом к вакуолизацией ядра и цитоплазмы. Ял>-р.'Ю- иитоплаамагическое соотношение изменяется в сторону увеличения цитоплазмы. Среди дистрофически измененных ракозйх клеток встречается гигантские одноядерные клегки. Существенно уменьшается число митозов На границе опухоли и прилегающей •здоргвой ткачи в большинстве каблвдений отчетливо наблюдалась лимфоиитарноллазмеиная инфильтрация.

Диффуяное разрастание'волокнистой ткани и дистрофические изменения раковых клеток сопровождаются лимфоцитарной инфильтрацией, с'образованием,, в ряде случаен очагов скопления лимфоцитов с виде лимфеидних фолликулов.

В результате проводимого лечения происходит статистически достоверное уменьшение пловдаи паренхимы опухолевых клеток. Так если я контрольной группе пловддь опухолзвых клеток сострила 31,65+4,14, то в .группе с внутризртериальной химиотерапией 24,80±3,В1%, в группа с внутривенной химиотерапией 18,64±3,52, в группе с эндолимфатической - 17,38 16,732. и в группе принимавшей фтсрафур -г 23,80±4,45Z, Шлученные данные указывают на большее уменьшение шюшади паренхимы при внутривенном и г.ндолимфг»тическом введении химиопрепаратов по сравнению с контролем. Прч сравнении групп между соСой ие получено

- 17 -

статистически значимых различий (Р>0,05).

Анализируя индекс повреждения, следует отметшь, чт"> наиболее повреждающим для опухол;; метсдсм введения антиметаболитов является энцолимфаткческий. Так в группе с зндолимфагическим введением 5-фторурацила ИП состазил 45,09, затем по убываний следу-вт внутривенный метод ( ИП»41,1), прием фторафурз внутрг. (Ш=24,3) и Енутриартериальный регионарный . способ подв5,це:нш препарата к желудку (ИП=21,54).

Прсводя предоперационную химиотерапию антиметаболитым ш преследовали цель мшхимально снизить биологическую активность опухоли л моменту оперативного вмешательства. Одним из критериев характеризующих активность опухоли является митотичэский режим.

При хирургическом лечении мгготическал шстивность опухоли составила 25,73 ± 5,34 X., патологические митозы встречались в 50,65 ± 6,12 X случаев. Проведение предоперационной химиотерапии во всех случаях приводит к снижению митотического индекса и увеличению процента патологических митозов. Так в группе с вкутрнартериалъкой предоперационной химиотерапией мнтотический яндете уменьшился до 11,91 + 5,Ь2 X., , а процечт патологических митозов вырос до 78,93 t 7.45Z. В группе с внутривенно»! химэте-рапией митотическзя активность снизилась до 9,5fi ± 4,05%. , а процент патологических митозов увеличился до 74,79 +• 6.87Х. В группе больных получавших предолерацконнуы эндолим$атичэс1цчо химиотерапию мнтотический индекс состазил 9,35 ±.5,03 Zo . а процент патологических митозов увеличился до 77,88 %. Песионько худшие данные получены в группа принимавшей фтсрафур внутрь, здесь скиленне митотической активности произошло до 20,32 ± 5,34%., а процент патологических митозов увеличился до 69,55 х 6,2%. Различия з группах статистически достоверны по. сравнению с контролем. В группах больных получивших комбинкрованое лечение нет статистически значимых различий по митотической активности опухоли после лечения Р>0,05.

Полученные данные свидетельствуют о угнетении биологической активности опухоли после проведения химиотерапии к моменту операции. Л, хотп степень выраженности патоморфологичесгах изменений не имеет статистически значимых различий в зависимости от способа введения цитостатика, необходимо отметить тенденцию к

большему повреждению при эндолимфатичесаом введении Б-фторура-цила.

Анализ ближайших результатов проведен на изучении двухлетней зктатаеиости без учета послеоперационной летальности. Частота появлении рецидивов и метастазов рака желудка в ближайшие 2 года после операции у больных получивших комбинированное лечение достоверно ниже чем в контрольной группе. Так, при проведение предоперационной внутриартериальной регионарной химиотерапии метастазы опухоли выявлены у 4 из 27 больных (14,8+6,90%), яри проведении внутривенной химиотерапии у 7 на 36 (16,67±5,242), пои эндолимфатичесной химиотерапии у 6 из 34 (17,65±6,722) и при проведении химиотерапии фторафуром с приемом препарата per os у 13 из 49 пациентов (26,73*6,12). В тоже время в контрольной группе метастазы зафиксированы у 32 из 53 больных (Б5,2±б,532). Следует отметить, что если в исследуемых группах по сразнению с контрольной разница статистически достоверна, то между исследуемыми группами по частоте мэтастмирования в двухлетний период статистически значимой разницы нет.

Проведение комбинированного ле»епия , позволило снизить в двухлетний период частоту местный рецидивов во всех исследуемых группах. Так, если в контрольной группе местные рецидивы выявлены у 11 и? 58 больных (1Э.9+5.142), то в группе получавшей 5-5'У внутркартериально у 2 из 27 (7,46+5,132), в группе получавшей пропарат внутривенно у 1 из 36 (2,78±Л,15%), в группе-с приемом химиопрепарата per оз у 4 из 49 больных (8,17*6,432). В групп? с экдолимфатичсской предоперациооной химиотерапией не зафиксированы местные рецидивы в двухлетний период. Разница статистически достоверна по сравнению с контрольной группой. В группах с разными методами лечения статистически значимых различий по частоте появления местных рецидивов не получено.

Пэлученчые результаты показывают, что применение предоперационной химиотерапии у больных раком желудка Ш стадии улучшает двухлетние результаты как ?а счет уменьшения местных рецидивов, так и появления метастазов. Статистически значимых различий. в группах с разными способами подведения химиоагента к опухолевому очагу не получено.

Расчет трех- и пятилетней кумулятивной выживаемости в исследуемых группах показал статистически достоверное увеличение

ожидаемой продолжительности жизни в группах с Енутриартериальнсй предоперационной химиотерапией до 72,6 и 487. соответственно, в группе с внутривенной химиотерапией до 75,16 и 46%, т, группе о эндолимфатической хи:яютерапией - ?б,8 v 46,91 и в группе принимавшей фторафур per оз до 67,40 и 47,002. Эти показатели достоверно выше (?<0,01), чем в контрольной группе Сольных, где трех- и пятилетняя выживаемость составила соответственно 32,7i6,l% и 23,7±5,бХ соответственно. В тек? время не получено статистически значимых различий по трех- и пятилетней выживаемости в группах с комбинированным лечением.

ВЫВОДЫ

1. Предоперационная химиотерапия антимэтнбелитами внутркар-териально, внутривенно, зндолкмфатически и иьрорально судест-венко улучшает результаты лэчения шстнораспространенпого рака иелудка

2. Применеиие химиопрепаратов перед операцией вызывает улучшение субъективного состояние больного и объективно регистрируемую рентгенологическим и эндоскопическим . методами регрессии опухоли (в 32,3±3,7Z).

3. Терапевтический эффект предоперационной химиотерапии зависит от локализации, типа роста, и морфологического варианта опухоли.

4. Изучение почасовой концентрации 5-фторурацпла в крови больных при различных методах введения химиопрепаратов выявило неодинаковое его распределение в течении суток. Наиболее бла-гоппиятным для проведения химиотерапии антиметаболиташ являете,i зндолимфатический метод, позволяющий создать высокую концентрации препарата на протяжении пяти сугок.

5. Воздействие 5-фтсрурацила и фторафура ,на опухоль желудка приводит к дистрофическим изменениям опухолевых теток, сни.чэ-ния их митотической активности и увеличении процента патологических/ митозов. Выраженность пагоморфологических изменений не зависит от метода введения цитостатика.

6. Обп^тожические проявления предоперационной химиотерапии в виде диспепсических явлений были кратковремешщ и наименее выралены при ондолнмфатическам введении химиопрепаратов.

7. Предоперационная химиотерапия при всех методах введения цитостатическНх препаратов уменьшает число воспалительных

послеоперационных осложнений и увеличивает грех- и пптилетнкю выживаемость за счет счияения частоты рецидивов и метастазов. Спосой введении ц/тостатиков не влияет на отдаленные результаты лечечил.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пролакгированная хиииотераиия фтсрчфуром и иммуностамуля-цил пирогеналои в гамбчпированном лечении рака ж-лудлз .//дуальные вопросы ¡слинической онкологии. Геа. докл.-Томск. - 1989.-С. 119-120 ( в соавт. с R И. Тихоновым, Е С. Медведевым, Я А. Ма-каркиным).

2. Патокорфоз рака ярлудка при регионарной внутриартериаль-иоя химиотерапии //5унд:ментальнь-9 науки - медицине »• здравоохранении). Тез.докл. - Иркутск- 1939.- С.28-29 (в ссавт. с Б. И. Зырянэвыы, И. П. Бурлаком, В. И. Тихоновым, Н. А Кдкаркиннм).

3. Шпосрсдстзенные результаты комбинированного лечения рака желудка с предоперационной внутриартериальяой химиотерапией // Фундаментальные науки •• медицине и здравоохранению. Тез. докл. -Иркутск. - ig39. - С. 43-44 ( в соешт. с Е. Н. Зыряновым, КЗ. П. Бурлаком, В. II. Тихоновым, II А. Мшсаркиным).

4. Компьютерная томография в оценке эффективности предоперационной химиотерапии рагл желудка. //Актуальные вопросы кшш-чтской отологии и преканиерогонеза. Тез.докл. - Якутск.- 1990. - С.'б9-70 (в соаьт. с Б. И Зыряновым, ЕЕ.Розумоч, Н. А. Макарки-ным).

Б. Влияние ьнутр^артериалыюй -регионарной хиниотералий на результаты комбинированного лечения рака желудка //Актуальные вопроси клинической онкологии и нреканцерог енега. Тез. докл.-Якутск. - 1990. - С.64-65 (в соавт. с Б. 1LЗыряновым, В. И.Тихоновым, Н. А. Макаркиным).

С. Митотический режим - показатель эффективности химиотерапии рака *£луд!;а при разных способах введения актиметаболктов / /Актуальные проблемы лечения рака пищевода и желудка. Тез. докл. г Казань, - 1991. - С. 151-152 (в соавт. с М. 4. Дикович, В. II Модл-евым, 3. И. Тихоновым).

7. Эидодлмфатическая химиотерапия в комбинированном лечении местнсраспространенного рака желудка // Актуальные проблемы клинической лимфологии. : Тез. докл. - Андижан. - 1991. - С. 225-226

(а соавт. с К К Зыряновым, Г. Н. Коваленко, С. А. Аягпш^вым),

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОНЕНИЯ . 1. Способ фиксации катетера а чревном стволе для внутриарта- ; риалъной инфуаии. - Рацпредложение N 130 от 21.03.10&8 г. (НИИ онкологии ТЩ АЫН СССР).