Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка прогностической значимости суммарного сердечно-сосудистого риска и факторов, его определяющих, в когорте мужчин – государственных служащих (клинико-эпидемиологическое исследование)
Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка прогностической значимости суммарного сердечно-сосудистого риска и факторов, его определяющих, в когорте мужчин – государственных служащих (клинико-эпидемиологическое исследование)
На правах рукописи
Чепурина Наталия Александровна
Оценка прогностической значимости суммарного сердечно-сосудистого риска и факторов, его определяющих, в когорте мужчин - государственных служащих (клинико-эпидемиологическое исследование)
14.00.06 - Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
I о гут,?
V V; I I
•^J —Л
Москва-2009
003461965
Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» на базе филиала ГЛПУ «Лечебно-оздоровительный центр МИД России» - Поликлиника (Москва)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Мамедов Мехман Ниязи оглы
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Шальнова Светлана Анатольевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич
доктор медицинских наук, профессор Васкж Юрий Александрович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава»
Защита диссертации состоится « 2009 г. в
на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» по адресу: 101990, г. Москва, Петроверигский пер., 10
С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГУ «ГНИЦ ПМ» Автореферат разослан «_»_2009 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета,
кандидат медицинских наук Киселева Н.В.
Список сокращений и условных обозначений
АГ артериальная гипертония
АГТ антигипертензивная терапия
АД артериальное давление
БИБС безболевая ишемическая болезнь сердца
ВИМ возможный инфаркт миокарда
ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов
ГЛЖ гипертрофия миокарда левого желудочка
ГНИЦ ПМ Государственный научно-исследовательский центр профилактической
медицины
ГХС гиперхолестеринемия
ДАД диастолическое артериальное давление
ДИ доверительный интервал
ЕОК Европейское общество кардиологов
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИМ инфаркт миокарда
ИМТ индекс массы тела
КТ конечные точки
JIC липидный спектр
МИ мозговой инсульт
МК Миннесотский код
МТ масса тела
ОПИМ определенный перенесенный инфаркт миокарда
ОР относительный риск
ОХС общий холестерин
ОШ отношение шансов
РФ Российская Федерация
САД систолическое артериальное давление
СД-1, СД-2 сахарный диабет 1 и 2 типа
СН стенокардия напряжения
ССЗ сердечно-сосудистые заболевания
ССО сердечно-сосудистые осложнения
ССР сердечно-сосудистый риск
ССС сердечно-сосудистые события
ТГ триглицериды
уд/мин ударов в минуту
УЗДГ ультразвуковая допплерография
ФК функциональный класс
ФР факторы риска
ХС ЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности
ЧСС частота сердечных сокращений
ЭКГ электрокардиография
Эхо-КГ эхокардиография
CVD cardiovascular diseases - сердечно-сосудистые заболевания
SCORE Systematic COronary Risk Evaluation - Оценка системного коронарного риска
ARIC Atherosclerosis Risk in Communities Study - Изучение риска атеросклероза
NYHA New York Heart Association - Нью-Йоркская Ассоциация сердца
Общая характеристика работы
Актуальность темы. За последние 50 лет ССЗ прочно удерживают первое место среди всех причин смертности взрослого населения экономически развитых стран (Eur. Guidelines on CVD Prevention, 2003, 2007; Muller-Nordhom J et al, 2008). В Европе они являются причиной 49% всех смертей и 30% смертей в возрасте до 65 лет (Ferrari R, 2006).
По уровню смертности от ССЗ Россия опережает большинство европейских стран (Оганов Р.Г. с соавт., 2002, 2007; Levi F, 2002). В возрастной структуре сердечнососудистой смертности отчетливо прослеживается преобладание лиц трудоспособного возраста - 25-64 года (Оганов Р.Г. с соавт., 2002; Шальнова С.А., 2005). Среди мужчин в возрасте < 60 лет частота развития ССЗ достоверно выше по сравнению с женщинами (Prince JF, 1997; Anand S, 2008). Определенный интерес как в РФ, так и за рубежом вызывает проблема своевременного выявления ССЗ у лиц, занятых напряженным умственным трудом, представляющих интеллектуальный потенциал страны (Константинов В.В. с соавт., 1996, 2001; Калинина A.M. с соавт., 2008; Dennis et al, 1993; Cirera L et al, 1998). Это обосновывает необходимость проведения комплексных мероприятий (Puska Р et al, 1998, 2006), среди которых первичная профилактика ССЗ, прежде всего, раннее выявление и коррекция ФР, является приоритетной и вполне осуществимой задачей для улучшения демографической ситуации в России (Шальнова С.А. с соавт., 2005; Оганов Р.Г. с соавт., 2007).
Понятие о ФР ССЗ было введено в практику научных исследований в конце 40-х годов XX века (Мясников АЛ., 1965; Dawber TR, 1951; Keys А, 1972). Сейчас известно > 250 ФР ССЗ, среди которых выделяют 7-9 основных, имеющих преимущественное значение в развитии ССО (Шальнова С.А., 1999; Аронов Д.М., 2000; Панченко Е.П., 2006; Eur. Guidelines on CVD Prevention, 2003, 2007; Yusuf S, 2004). В реальной клинической практике у пациентов, как правило, имеется сочетание > 2 ФР (Оганов Р.Г., 2001; Neaton JD, 1992, Assmann G et al, 1998; D'Agostino RB et al, 2008). До настоящего времени в практическом здравоохранении коррекция ФР проводится в большинстве случаев без учета суммарного ССР. Этим обусловлены зачастую несвоевременное начало адекватной медикаментозной терапии и ее недостаточная эффективность.
Для комплексной оценки риска развития ССЗ в 90-х гг XX века начались разработки многомерных моделей оценки суммарного ССР с учетом совокупности основных факторов, определяющих прогноз. В настоящее время наиболее известными моделями являются Фремингемская шкала коронарного риска (Anderson КМ, 1991, D'Agostino RB, 2001) и европейская шкала SCORE, прогнозирующая 10-летний фатальный риск всех ССЗ
для стран Европы с низким и высоким уровнем риска (Conioy RM et al, 2003). В 2004 г. вариант модели SCORE для стран высокого риска был рассчитан для российской популяции (Оганов Р.Г., Шальнова С.А. с соавт., 2004). В практической медицине оценка суммарного ССР играет важную роль для выявления пациентов высокого риска среди лиц без клинических проявлений атеросклероза (Eur. Guidelines on CVD Prev, 2007).
В последние годы в РФ представлены результаты многолетних эпидемиологических исследований количественной оценки вклада ФР в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (Константинов В.В., 1995, 2001; Шальнова С.А., 1999; Акимова Е.В., 2003; Киреев C.B., 2008; Баланова Ю.А., 2008). Данные о практических аспектах применения концепции суммарного ССР немногочисленны и основаны, как правило, на результатах одномоментных исследований (Леонов Н.В., 2005; Осипова И.В., 2008; Мамедов М.Н., 2008). Имеются лишь единичные проспективные исследования прогностической значимости суммарного ССР и факторов, его составляющих, в профессиональных когортах, что и определило цель данной работы.
Цель исследования. Изучить прогностическую значимость показателей суммарного ССР в развитии новых случаев ССЗ и их осложнений за 10 лет наблюдения когорты мужчин 39-57 лет, занятых напряженным интеллектуальным трудом на руководящих должностях в органах федеральной власти.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту ФР ССЗ и их 10-летнюю динамику в когорте мужчин 39-57 лет по данным ретроспективного исследования.
2. Оценить динамику суммарного ССР за 10-летний период.
3. Проанализировать случаи развития ССЗ и их осложнений в обследуемой когорте.
4. Определить прогностическую значимость ФР и их сочетаний в развитии фатальных и нефатальных ССЗ, а также изучить связь между значениями суммарного риска и ССС в когорте мужчин 39-57 лет.
5. На основании результатов исследования построить собственную многомерную модель оценки суммарного ССР для лиц напряженного интеллектуального труда.
Научная новизна
Впервые в условиях поликлиники выполнено ретроспективно-проспективное исследование 10-летней динамики ФР ССЗ и суммарного ССР в когорте мужчин-
руководителей, занятых напряженным интеллектуальным трудом на государственной службе. Изучена распространенность основных и дополнительных ФР ССЗ: семейный анамнез ССЗ, АГ, ГХС, избыточная МТ и ожирение, курение, статус потребления алкоголя, повышенная ЧСС, ЭКГ признаки ГЛЖ.
Определена прогностическая значимость суммарного ССР и факторов, его составляющих, в развитии фатальных, а также всех новых случаев ССЗ и их осложнений за 10 лет наблюдения когорты мужчин-руководителей.
Продемонстрирована возможность использования в амбулаторно-поликлинических условиях двух моделей оценки суммарного риска (SCORE и Фремингемской) для прогнозирования фатальных и нефатальных случаев ССЗ за 10-летний период.
Впервые на основе полученных данных, используя метод многофакторного моделирования, построена собственная многомерная модель оценки суммарного ССР для лиц напряженного интеллектуального труда.
Практическая значимость
Определение суммарного ССР является новым подходом в диагностике и лечении ССЗ. Использование этого метода в амбулаторном звене практического здравоохранения дает возможность организовать своевременную первичную профилактику, в т. ч. среди пациентов без клинически выраженных симптомов ССЗ, что является приоритетным направлением при планировании и осуществлении целевых профилактических программ.
Преимуществом определения суммарного ССР является унифицированный подход в оценке состояния пациента и эффективности проводимой терапии, а также повышение мотивации пациента к выполнению врачебных рекомендаций.
Построенная в ходе исследования и предложенная для использования модель прогнозирования суммарного ССР является более индивидуализированной, учитывает большее число ФР и, тем самым, позволяет точнее рассчитывать индивидуальный риск лиц интеллектуального труда высокой напряженности.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу филиала ГЛПУ «Лечебно-оздоровительный центр МИД России» - Поликлиника.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в т. ч. 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Материалы диссертации были доложены на 1-м Приволжском кардиологическом форуме (Пенза, 16-18 марта 2007 г.), Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная
профилактика и реабилитация 2008» (Москва, 26-27 мая 2008 г.), Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября 2008 г.).
Апробация диссертации: состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии» 18 декабря 2008 г., протокол №8.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 182 источника, в т. ч. 65 отечественных и 117 зарубежных. Диссертация изложена на /20 страницах машинописного текста, содержит таблиц и рисунков.
Материал и методы
Исследование было организовано как ретроспективно-проспективное когортное (historical cohort study) с участием 174 мужчин - руководителей, занятых напряженным интеллектуальным трудом в органах федеральной власти. Когорта была сформирована на основе архивной документации 1996-1998 гг. и прослежена до 2007 г. Первоначально из архива поликлиники было отобрано 430 амбулаторных карт мужчин возрастного диапазона 39-57 лет (средний возраст 48,9±4,9). Обязательным условием включения являлось наличие у обследуемых медицинской документации 10-летней давности с анамнестическими данными и результатами стандартных клинических, инструментальных, лабораторных обследований. Из исследования были исключены: пациенты, имевшие исходно ИБС, АГ III ст. (по классификации ЕОК, 2007), СД-1 и -2, нарушения ритма сердца высоких градаций, недостаточность кровообращения III-IV ФК по классификации NYHA, онкологические заболевания. Вышеперечисленным критериям соответствовала сформированная когорта численностью 187 человек. При повторном обследовании через 10 лет отклик составил 93% (п=174). 13 человек (7%) был и исключены из исследования: 9 - уехали в длительные командировки; 4 - не явились на повторное обследование.
Изучались следующие ФР ССЗ: семейный анамнез ранних ССЗ у родственников первой линии, ГХС, АГ, избыточная МТ и ожирение, курение, злоупотребление
алкоголем. Также учитывались дополнительные ФР: повышенная ЧСС, ЭКГ признаки ГЛЖ.
Для выявления вышеназванных ФР использовались модифицированный русифицированный вопросник ARIC, а также стандартные методы и критерии диагностики в соответствии с европейскими и российскими рекомендациями.
• Офисное измерение АД: в группу с АГ были включены обследуемые с АД > 140/90 мм рт. ст., а также лица, получавшие АГТ в течение последних 2 недель.
• Офисное измерение ЧСС: повышенной считали ЧСС > 80 уд/мин.
• Антропометрическое обследование: измерение роста с точностью до 0,5 см, МТ - с точностью до 0,1 кг с последующим расчетом ИМТ по формуле: ИМТ = вес (кг) / рост (м2). За избыточную МТ принимались значения ИМТ 25,0-29,9 кг/м2, за ожирение - ИМТ > 30,0 кг/м2.
• Статус курения: регулярно курившими считались лица, выкуривавшие > 1 сигареты в день.
• Статус потребления алкоголя: 0 - никогда не употреблял алкоголь в течение последнего года; 1 - < 168 г этанола в неделю; 2 - >168 г этанола в неделю.
• Регистрация ЭКГ: в положении лежа в 12-ти стандартных отведениях с последующим кодированием по МК. ЭКГ признаки ГЛЖ рассчитывались при значении индекса Соколова-Лайояа >38 мм. О наличии ИБС судили по строгим и расширенным критериям (Rose GA et al, 1968), в связи с чем различали определенную ИБС и возможную ИБС.
• Суточный мониторинг ЭКГ для диагностики БИБС и нарушений ритма сердца.
• УЗДГ сонных и периферических артерий для определения субклиническях признаков атеросклероза.
• Эхо-КГ в М- и В-режимах.
• Забор крови из локтевой вены утром натощак с последующим определением энзиматическим методом параметров ЛС: содержание ОХС, ХС ЛВП, ТГ (ммоль/л) в плазме венозной крови. Содержание ХС ЛНП определяли по формуле Friedwald W et al, 1972: ХС ЛНП = ОХС - (ХС ЛВП+ТГ/2,2), ммоль/л (при концентрации ТГ < 4,5 ммоль/л). Градация ГХС проводилась в соответствии с Рекомендациями ЕОК, 2007 и ВНОК, 2007, принимая за оптимальный уровень ОХС < 5,0 ммоль/л.
• Уровень глюкозы натощак определяли гексокиназным методом в плазме венозной крови. Нормальным считали показатель < 6,1 ммоль/л (110 мг/дл).
Поскольку в ходе исследования оценивались как фатальные, так и нефатальные случаи всех ССЗ, для расчета суммарного ССР были использованы две модели:
европейская шкала SCORE для стран высокого риска и Фремингемская шкала суммарного коронарного риска (электронные версии). Согласно градациям европейской шкалы, за высокий риск принимались значения 5,0-10,0%, за очень высокий > 10,0%. Во Фремингемской модели высоким считается риск 20,0-40,0%, очень высоким > 40,0%.
В течение 10 лет регистрировались фатальные и нефатальные случаи ССЗ -конечные точки (КТ). В качестве строгих критериев - жестких КТ - рассматривались верифицированный ИМ, ишемический МИ, летальный исход ССЗ. В группу комбинированных КТ, кроме жестких, были включены случаи развития нестабильной стенокардии, в т. ч. с госпитализацией, БИБС, СН, операции реваскуляризации миокарда, ангиопластика коронарных, сонных, периферических артерий. На рисунке 1 представлена схема организации и анализа исследования.
Статистический анализ. Ввод данных, их редактирование и статистический анализ осуществлялись с использованием системы SAS (Statistical Analysis System), версия 6. Анализ включал стандартные методы описательной статистики: вычисление средних - М, стандартных отклонений - SD, стандартных ошибок - SE; определение критериев значимости - %2 Вальда, t-тест Стьюдента и F-критерий Фишера; категоризацию данных, построение таблиц сопряженности. Для выявления связи между ФР, суммарным ССР и инцидентом ССС был выполнен линейный регрессионный анализ. Определялись ОР, рассчитывались их 95% ДИ (min-max). Статистически значимым считалось различие при р < 0,05.
На основании результатов исследования, используя метод многофакторного моделирования, была построена многомерная логистическая модель прогнозирования суммарного ССР. Для сопоставления собственной модели с используемыми общепринятыми шкалами риска проводился корреляционный анализ по методу Спирмена.
Скрининг 430 амбулаторных карт мужчин 1939-1957 г.р.
Формирование выборки численностью 187 человек е соответствии с критериями отбора
• семейный анамнез ССЗ
• наличие АГ
• статус курения
• уровень ОХС
• уровень ХСЛВП
• уровень гликемии натощак
• рост, вес {расчет ИМТ)
Кл и ни ко-инстру ментальное обследование и анкетирование с использованием анкеты А№С 174 пациентов (2006-2007 гг.)
I
Повторное определение ФР и их сочетаний
Повторный анализ ЭКГ по мк
Анализ ЭХО-КГ
Суточный мониторинг ЭКГ по Holter
О
УЗДГ МАГ, периферических артерии нижних конечностей
Анализ случаев развития СД-2
Выявление KT
X
Жесткие КТ
' Комбинированные KT
»верифицированный ИМ »ишемический МИ • летальный исход ССЗ
Ж
Жесткие, а также:
•нестабильная стенокардия, в т.ч. с
госпитализацией
•стабильная СН
•БИБС
•операции реваскуляризации миокарда •ангиопластика коронарных, сонных, периферических артерий
Ж
Анализ данных и статистическая обработка полученных результатов:
ЗЕ
iE
ЗЕ
ЗЕ
ЗЕ
Расчет исходного суммарного ССР (шкалы SCORE, Фремингемская)
Расчет конечного суммарного ССР (шкалы SCORE, Фремингемская)
Оценка динамики ФР
за 10 лет наблюдения
Оценка связи между суммарным риском и сердечнососудистой заболеваемостью и смертностью
Построение собственной многомерной
модели суммарного ССР
Рис. 1 Схема организации и апализа исследования
Результаты исследования и их обсуждение
Динамика средних значений и распространенности ФР ССЗ за 10 лет
Стандартизованные по возрасту средние уровни (М±вВ) САД и ДАД исходно были равны 134,1±13,9 мм рт. ст. и 85,2±9,3 мм рт. ст., соответственно, и варьировали для САД от 90 до 165 мм рт. ст., для ДАД - от 60 до 115 мм рт. ст. Диапазон ЧСС составлял от 52 до 95 уд/мин, среднее ее значение - 70,3±9,3 уд/мин. Значения ИМТ изменялись от 20,3 до 35,9 кг/м2, средний показатель - 25,3±2,8 кг/м2.
Содержание ОХС в плазме крови варьировало от 3,0 до 10,5 ммоль/л, глюкозы натощак - от 3,9 до 6,4 ммоль/л; их средние уровни составляли 5,8±1,0 ммоль/л и 5,0±0,6 ммоль/л, соответственно.
В начале исследования, согласно критериям исключения, у обследуемых мужчин отсутствовали изменения комплекса 0118, характерные для ОПИМ и ВИМ.
За 10 лет наблюдения установлено достоверное увеличение средних значений основных параметров. Возросли показатели САД и ДАД - на 9,9% и 9,5% от исходного уровня, соответственно. Средняя ЧСС увеличилась на 6,4%. Как первоначально, так и через 10 лет ИМТ превышал 25,0 кг/м2, т. е. среди обследуемых мужчин преобладали лица с избыточной МТ или ожирением. За период наблюдения отмечено достоверное увеличение ИМТ на 8,7%.
Имело место статистически значимое повышение содержания глюкозы натощак на 18,0%, при этом средний уровень гликемии составил 5,9±0,1 ммоль/л. Изменения концентрации ОХС оказались незначительными - 0,04 ммоль/л (0,7%) (рисунок 2).
160
а 140 о
& 120
0
1 100 а
2 80 в;
| 60 <и
I 40
« 20 0
Примечание: ***р<0,0001
Рис. 2 10-летняя динамика средних значений основных параметров
САД, мм ДАД, мм ЧСС, ИМТ, ОХС, Глюкоза, рт. ст. рт. ст. уд/мин кг/м2 ммоль/л ммоль/л
(В Визит 1 ■ Визит 2
При оценке ЭКГ в динамике рубцовые изменения выявлены в 10,9% случаев. Исходно этот показатель был равен нулю согласно критериям исключения.
Проведен анализ 10-летней динамики ФР ССЗ в различных возрастных группах обследованной когорты, для чего пациенты были разделены на группы по пятилетиям: 39-44, 45-49, 50-54, 55-59 лет. При сравнении параметров внутри каждой группы определялись следующие закономерности. За 10 лет достоверно увеличивается ИМТ, примерно в равной степени во всех группах (на 2,0-2,3 кг/м2). Возрастают средние уровни САД и ДАД, в большей степени в самой молодой группе - на 16,8 мм рт. ст. (р < 0,0001) против 9,8 мм рт. ст. (р < 0,001) в группе 55-летних - для САД и на 10,8 мм рт. ст. (р < 0,0001) против 5,4 мм рт. ст. (р < 0,01) - для ДАД. Отмечена тенденция увеличения ЧСС во всех возрастных группах (на 3,7-5,4 уд/мин), более выраженная среди молодых пациентов (р < 0,0001). Напротив, концентрация глюкозы крови больше возрастает в самой старшей группе - на 1,3 ммоль/л (р < 0,0001) против 0,6 ммоль/л - у 40-летних (р < 0,0001). Внутригрупповые изменения содержания ОХС не являлись статистически значимыми.
Специфичной для данной когорты была установленная уже на первом этапе исследования высокая распространенность ряда ФР ССЗ. Согласно опросу, проведенному с использованием анкеты АЫС, половина обследуемых (55,2%) имела неблагоприятный семейный анамнез в отношении ССЗ. Исходно у 51,8% диагностирована АГ 1-П ст., что превышает популяционные показатели. Избыточная МТ была выявлена почти у половины пациентов (40,2%), ожирение - у 6,3%. ГХС присутствовала у 81% обследованных, из них более половины имели умеренную ГХС (ОХС 5,1-6,5 ммоль/л), свойственную лицам с высоким уровнем образования. Регулярными курильщиками являлись 65,5%. Почти все участники исследования (98,3%) употребляли алкоголь, 4,6% злоупотребляли им. Ускоренная ЧСС > 80 уд/мин имела место у 11,5% обследованных; у 15,5% исходно на ЭКГ присутствовали признаки ГЛЖ.
За 10-летний период, несмотря на АГТ, распространенность АГ увеличилась на 37%, что связано, прежде всего, со старением когорты: возраст вносит существенный вклад в прогрессирование всех ССЗ. Во-вторых, данный контингент испытывает постоянную повышенную психоэмоциональную нагрузку, обусловленную спецификой работы. Это способствует развитию среди обследуемых так называемой «стресс-индуцированной АГ на рабочем месте», распространенность которой возрастает по мере продвижения по службе за 10 лет наблюдения.
Достоверно увеличилась доля пациентов с избыточной МТ и ожирением - на 27% и 9,2%, соответственно, что характерно для лиц умственного труда. По результатам
опроса, большая часть обследуемых ведет сидячий образ жизни (8-12 часов на работе), не занимается спортом, пользуется автомобилем.
За 10 лет распространенность ГХС незначимо снизилась на 5,8% (р > 0,05) (рисунок За).
СЗ Визит 1 П Визит 2
Примечание: ***р<0,0001
Рис. За 10-летняя динамика распространенности ФР ССЗ
У 24 мужчин (13,8% когорты) зарегистрированы новые случаи СД-2. В этой группе пациентов 70,8% исходно имели АГ 1-11 ст., 83,3% - ГХС, 87,5% - семейный анамнез ранних ССЗ, 70,8% лиц являлись регулярными курильщиками.
Отмечена положительная динамика поведенческих факторов. Доля пациентов, употребляющих алкоголь, достоверно снизилась на 8,6%. Число курящих мужчин сократилось за 10 лет в 2 раза, что частично связано с возрастным фактором: после 60 лет частота курения в популяции уменьшается. С другой стороны, это может быть обусловлено и сознательным отказом от курения лиц, у которых развились осложнения ССЗ. В ходе исследования было показано, что через 10 лет КТ чаще встречаются среди некурящих пациентов: жесткие - у 67% некурящих, комбинированные - у 60% некурящих. Достоверно возросло число пациентов с ЧСС > 80 уд/мин и с ЭКГ признаками
Курение Уп.алк. Зл.алк. Уч.ЧСС ГЛЖ (ЭКГ) факторы риска
Визит 1 В Визит 2
Примечание: ***р<0,0001
Рис. 36 10-летняя динамика распространенности ФР ССЗ
Как правило, у обследуемых регистрировались несколько ФР. Исходно в исследовании всего 2% мужчин не имели ФР ССЗ, один ФР встречался у каждого пятого пациента. Через 10 лет доля лиц с 1 и 2 ФР снизилась на 7,5% и 8%, соответственно. В то же время на 18% увеличилось число обследуемых с > 3 ФР - с 40% до 58%. Если исходно наиболее частым было сочетание ГХС + курение + АГ на фоне семейного анамнеза ССЗ -17,8%, а также ГХС + курение - 14,9% и ГХС + семейный анамнез + курение - 12,6%, то через 10 лет чаще встречались комбинации ГХС + АГ - 14,4% или ГХС + АГ + семейный анамнез ССЗ - 12,1%. Изменение комбинаций ФР связано с уменьшением за период наблюдения числа курящих пациентов и, напротив, увеличением в когорте частоты АГ.
Динамика суммарного ССР за 10-летний период
Поскольку в данном исследования определялись фатальные и нефатальные случаи всех ССЗ (а не только коронарных), для оценки суммарного ССР были использованы две шкалы: европейская модель SCORE для стран высокого риска и Фремингемская шкала суммарного коронарного риска. Значения исходного суммарного риска колебались для SCORE от 0,3% до 23,1% (M±SD 3,8±3,4%), для Фремингемской шкалы - от 1,6% до 40,9% (M±SD 12,3±7,4%). За 10 лет средние значения суммарного ССР, оцененные с помощью моделей SCORE и Фремингемской, увеличились на 5,5±0,4% и 8,6±0,7% и составили 9,3% и 20,9%, соответственно (р < 0,0001).
На рисунке 4 представлена 10-летняя динамика распределения пациентов в градациях суммарного ССР шкалы SCORE. Исходно 74,7% имели умеренный риск ( < 5%) и только 4,0% - очень высокий ( > 10%). Через 10 лет число обследуемых умеренного риска сократилось в 3 раза, тогда как доля лиц высокого ССР увеличилась вдвое, очень высокого - почти в 8 раз. Сходные данные получены при использовании Фремингемской шкалы: за 10 лет наблюдения доля лиц высокого и очень высокого ССР возросла в 3 и 10 раз, соответственно. во
70
ч? 60
50 40 30 20 10 О
<5,0 5,0-10,0 >10,0
Риск SCORE, % Ь Визит 1 □ Визит 2 |
Рис. 4 10-летняя динамика распределения пациентов в градациях шкалы SCORE
Новые случаи ССЗ и их осложнений
Одной из задач исследования было определение КТ, т. е. новых случаев ССЗ и их осложнений, возникших в когорте мужчин за 10 лет. Всего за период наблюдения в изучаемой когорте было выявлено 13,2% жестких КТ. ИМ развился у 10,9% обследуемых (п=19), ишемический МИ - у 2,9% (п=5), летальный исход - у 1,1% (п=2). У 34,5% пациентов зарегистрированы новые случаи ИБС, в т. ч. СН - 15,5%, БИБС - 14,9%, операции реваскуляризации миокарда - 8,6%. Установленная в данном исследовании распространенность ИБС в 1,3-1,4 раза превышает таковую в неорганизованной популяции России, что можно объяснить спецификой работы обследуемого контингента -значительные психоэмоциональные нагрузки, ответственность за принимаемые решения, а также хорошей диагностикой в условиях ведомственных поликлиник. Более низкая, чем в мужской популяции в целом, сердечно-сосудистая смертность характерна для лиц с высоким уровнем образования. В настоящем исследовании она может быть обусловлена диагностикой ССЗ на ранних стадиях во время ежегодных медицинских осмотров, а также относительно своевременным, по сравнению с неорганизованной популяцией, началом профилактического вмешательства, в т. ч. проведением операций реваскуляризации миокарда.
Связь исходных ФР с развитием фатальных и нефатальных случаев ССЗ: прогностическая значимость ФР
Для выяснения, имеют ли самостоятельное прогностическое значение в развитии фатальных и нефатальных ССЗ исходные уровни ФР, был выполнен линейный регрессионный анализ (таблица 1).
Наиболее сильно инцидент ССЗ ассоциирован с возрастом. С каждым годом жизни риск развития жестких КТ увеличивается на 12,0% - ОР=1,12 (95% ДИ 1,02-1,24; р=0,02). При наличии семейного анамнеза ССЗ вероятность возникновения жестких КТ значительно выше - ОР=3,37 (95% ДИ 1,17-9,67; р=0.02), чем у обследуемых без отягощенного анамнеза. Среди лиц с повышенным АД (> 140/90 мм рт. ст.) риск развития «жесткого» события почти в 3 раза выше, чем у пациентов без АГ - ОР=2,87 (95% ДИ 1,12-7,38; р=0,03), причем эта тенденция усиливается по мере возрастания АД: для высокой АГ(> 160/100 мм рт. ст.) ОР=4,01 (95% ДИ 1,16-13,83; р=0,04).
Между жесткими КТ и статусом потребления алкоголя установлена И-образная зависимость, т. е. наилучшие прогностические шансы имеют умеренно пьющие. Как
непьющие, принятые за референсную категорию, так и злоупотребляющие алкоголем имеют более высокий ОР.
Таблица 1
Связь между ФР и жесткими KT
Признак Состояние признака (градации) ОР 95% ДИ Р
Возраст 1 год 1,12 1,02-1,24 0,02
Курение да 2,07 0,72-5,97 0,18
Семейный анамнез ССЗ да 3,37 1,17-9,67 0,02
ОХС (классификация) < 5,0 ммоль/л 1,00
5,1 - 6,5 ммоль/л 2,43 0,74-7,98 0,14
> 6,5 ммоль/л 3,07 0,77-12,3 0,11
АГ > 140/90 мм рт. ст. 2,87 1,12-7,38 0,03
Употребление алкоголя непьющие 1,00
умеренно пьющие 0,08 0,01-0,92 0,04
злоуп.алкоголем 0,14 0,01-2,62 0,19
непьющие 13,09 1,08-158,14 0,04
Злоуп.алкоголем да 1,63 0,29-9,02 0,58
Ожирение ИМТ > 30,0 кг/м2 1,94 0,37-10,14 0,43
ИМТ, кг/м5
(классификация) <25,0 1,00
25,0-29,9 2,18 0,8 4-5,66 0,11
>30,0 2,59 0,46-14,56 0,28
ГЛЖ (ЭКГ) да 2,9 1,03-8,15 0,04
Сочетание ФР 0-1 1,00
2-3 1,18 0,23-6,21 0,84
4 и > 9,27 1,92-44,73 0,006
У пациентов с ЭКГ признаками ГЛЖ вероятность развития жестких КТ достоверно выше, чем у обследуемых без ГЛЖ - ОР=2,9 (95% ДИ 1,03-8,15; р=0,04).
Сочетание ФР также является очевидным предиктором возникновения ССС. Согласно полученным данным, наличие > 4 ФР достоверно повышает вероятность развития как жестких КТ - ОР=9,27 (95% ДИ 1,92-44,73; р=0,006), так и комбинированных - ОР=5,91 (95% ДИ 2,10-16,61; р=0,001) по сравнению с группой, имеющей < 1ФР. Выраженная связь была определена, кроме того, между комбинированными КТ и возрастом - ОР=1,15 (95% ДИ 1,07-1,24; р=0,0001), ГХС > 5,0 ммоль/л - ОР=5,49 (95% ДИ 1,90-15,86; р=0,002) и АГI ст. - ОР=2,09 (95% ДИ 1,02-4,29; р=0,05).
Некоторые установленные независимые ФР - курение, ожирение, ГХС в данном исследовании не имели высокой прогностической значимости, что связано с относительно небольшим числом наблюдений (п=174) и ограниченным количеством жестких КТ. К
примеру, повышенный уровень ОХС влиял на вероятность возникновения только комбинированных КТ.
Частота развития фатальных и нефатальных случаев ССЗ и градации суммарного ССР Анализ распределения КТ (жестких и комбинированных) в градациях шкал SCORE и Фремингемской продемонстрировал достоверное увеличение числа новых случаев ССЗ по мере возрастания степени суммарного ССР. При использовании шкалы SCORE наименьшее число жестких КТ - 10% определялось в группе умеренного риска, наибольшее - 43% - в группе очень высокого риска (рисунок 5). Комбинированные КТ выявлены в 30% случаев в группе умеренного риска и вдвое чаще — в группах высокого и очень высокого риска. Аналогичное увеличение частоты развития ССС по мере нарастания суммарного ССР установлено и при использовании Фремингемской шкалы. Очевидно, что развитие новых случаев ССЗ положительно ассоциируется со степенью суммарного ССР, т.е. наибольшее число КТ регистрируется в высоких градациях шкал риска.
Риск SCORE, %
Рис. 5 Распределение КТ в градациях европейской шкалы SCORE
Условная категоризация суммарного ССР на степени (низкий, умеренный, высокий и очень высокий), принятая в современных моделях, рекомендованных к практическому применению, не показала в настоящем исследовании достоверных ассоциаций между градациями риска и КТ. Единственная достоверная связь отмечена между высоким риском по Фремингемской шкале и жесткими КТ - ОР=3,19 (95% ДИ 1,06-9,64; р=0,04), а также, в меньшей степени, между очень высоким риском по SCORE и также «жестким» событием - ОР=3,55 (95% ДИ 0,56-22,4; р=0,18).
Более выраженные ассоциации установлены при анализе порядковых распределений с поправкой на возраст. Квинтильное распределение демонстрирует достоверное увеличение ОР по мере нарастания выраженности шкалы. В европейской модели риск развития комбинированных КТ увеличивается от 1-й к 5-й квинтили шкалы риска в 7 раз. Та же зависимость установлена при использовании Фремингемской модели: в ней ОР возрастает от первой к пятой квинтили почти в 8,5 раз. Следовательно, между степенью выраженности шкалы и вероятностью развития ССС имеется положительная, близкая к линейной зависимость, независимо от вида используемой шкалы (таблица 2). Таким образом, хотя абсолютные значения суммарного ССР, рассчитанные с использованием шкал SCORE и Фремингемской, существенно отличаются в силу различия пороговых значений шкал, квинтильное порядковое распределение не дает существенных различий частоты развития фатальных и нефатальных ССЗ в обеих моделях.
Таблица 2
Связь между выборочными квинтилями суммарного ССР и комбинированными КТ
Признак Состояние признака (градации) ОР 95% ДИ Р
Риск
SCORE 1-я квинтиль 1,00
2-я 1,83 0,47-7,16 0,39
3-я 3,42 0,87-13,39 0,08
4-я 7,39 1,67-32,65 0,008
5-я 6,99 1,24-39,53 0,03
Риск
Framingham 1-я квинтиль 1,00
2-я 1,83 0,48-7,02 0,38
3-я 5,75 1,65-20,12 0,006
4-я 4,11 1,14-14,81 0,03
5-я 8,43 2,24-31,72 0,002
Многомерная модель оценки суммарного ССР CD RISK
Поскольку в большинстве клинических исследований рассматривается воздействие не одного, а нескольких взаимодействующих параметров, для одновременного учета их влияния используется метод многофакторного моделирования. Анализ прогностической ценности исходных параметров изучаемой когорты мужчин позволил выделить несколько ФР, наиболее значимых в отношении развития фатальных и нефатальных случаев ССЗ. На основании полученных данных была построена и предложена для использования многомерная модель логистической регрессии CD RISK, демонстрирующая связь между
совокупностью прогностически значимых ФР и КТ - жесткими и комбинированными (таблицы 3,4).
Таблица 3
Многомерная модель связи прогностически значимых ФР с жесткими КТ (п=23)
Признак Состояние признака (градации) р- коэффициент ОР 95% ДИ Р
Свободный член Ро+3 -12,17 - . -
Возраст 1 год 0,08 1,08 0,97-1,21 0,18
Курение да 1,21 3,35 0,88-12,7 0,08
ГХС > 5,0 ммоль/л 0,37 1,45 0,95-2,22 0,08
САД > 140 мм рт. ст. 0,04 1,04 1,003-1,09 0,04
Употребление непьющие 4,25 70,3 3,61-999,0 0,005
алкоголя
ГЛЖ-ЭКГ да 0,88 2,41 0,83-6,95 0,1
Таблица 4
Многомерная модель связи прогностически значимых ФР с комбинированными КТ(п=65)
Признак Состояние признака (градации) Р- коэффициент ОР 95% ДИ Р
Свободный член Ро+6 -5,95 - - -
Возраст 1 год 0,12 1,13 1,05-1,22 0,001
Курение да 0,31 1,36 0,65-2,83 0,41
ГХС >5,0 ммоль/л 0,26 1,3 0,93-1,81 0,13
САД > 140 мм рт. ст. 0,03 1,03 1,001-1,05 0,04
В логистическую модель были включены как общепринятые параметры (пол, возраст, статус курения, САД, концентрация ОХС), так и два дополнительных - статус потребления алкоголя и ЭКГ признаки ГЛЖ.
В математическом выражении многомерная модель CD RISK применительно к жестким и комбинированным КТ выглядит следующим образом:
CD STR = (Ро+6) +£ pisXi CD EXT = (Ро+3) +£ PmXi, где CD STR - собственная шкала прогнозирования развития жестких КТ, CD EXT - шкала прогнозирования развития комбинированных КТ, £ - сумма, ро - свободный член, Pis - коэффициент регрессии для жестких КТ, Pie - коэффициент регрессии для комбинированных КТ, X,- - уровень ФР.
В представленной многомерной модели высокую прогностическую значимость для возникновения жестких КТ имеют САД > 140 мм рт. ст. (р=0,04) и, принимая во внимание низкую точность измерений, - статус потребления алкоголя - неупотребление (р=0,005). Инцидент комбинированных КТ достоверно ассоциирован с возрастом (р=0,001) и САД > 140 мм рт. ст. (р=0,04). Поскольку число КТ в данном исследовании невелико, в логистической модели специально оставлены предикторы, для которых 0,05<р<0,2. Возраст (ОР=1,08; р=0,18), статус курения (ОР=3,35; р=0,08), ГХС (ОРИ,45; р=0,08), ЭКГ признаки ГЛЖ (ОР=2,41; р=0,1) также значительно повышают вероятность развития «жесткого» события (таблица 3). Для комбинированных КТ (таблица 4) некоторую степень значимости имеет ГХС (ОР=1,3; р=0,13).
При квинтильном распределении, скорректированном на возраст, для шкалы CD RISK выявлена та же положительная линейная зависимость между выраженностью шкалы и вероятностью новых случаев ССЗ, что и для шкал SCORE и Фремингемской. В предложенной собственной модели CD RISK OP возрастает от 1-й к 5-й квинтили в 11 раз (рисунок 6).
50 45 40
s 35
? 30
§ 25
о>
-20
О 15 10 5 0
Примечание: *р<0.05, **р<0.01
Рис. 6 Относительный риск развития комбинированных КТ (с 95% ДИ) в квинтилях риска шкалы CD RISK
При анализе порядковых распределений без поправки на возраст все три шкалы, как и следовало ожидать, демонстрируют тенденцию увеличение частоты новых случаев ССЗ по мере нарастания выраженности шкалы (рисунок 7). Таким образом, можно говорить о сопоставимости трех шкал.
2 3
Квинтили
Квинтили риска
Рис. 7 Распределение комбинированных КТ в квинтилях трех шкал: SCORE, Фремингемской, CD RISK
Сопоставление предложенной многомерной модели CD RISK с европейской и Фремингемской шкалами риска: корреляционный анализ
Более точное подтверждение сопоставимости многомерной модели, построенной в представленном исследовании, с общепризнанными моделями риска SCORE и Фремингемской дает корреляционный анализ. Для определения достоверности взаимосвязи между шкалами суммарного риска использовали непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Поочередно сравнивали два варианта шкалы, составленные в ходе исследования, - для жестких и комбинированных КТ со шкалами SCORE или Фремингемской (таблица 5).
Таблица 5
Корреляционная зависимость между шкалами CD EXT, CD STR и шкалами SCORE и Фремингемской (FRAM)
Пары сравнения CD ЕХТ-SCORE CD STR -SCORE CD EXT-FRAM CD STR-FRAM
Коэффициент корреляции 0,91 0,83 0,74 0,75
Уровень достоверности 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Во всех парах сравнения выявлена высоко достоверная положительная корреляционная связь, наиболее выраженная между двумя вариантами шкалы CD RISK и европейской шкалой SCORE: коэффициенты соответствия Спирмена в сравниваемых парах равны 0,91 и 0,83. Между созданной шкалой и Фремингемской соответствие также высокое, хотя ниже, чем в первом случае: коэффициенты корреляции 0,74 и 0,75.
выводы
1. В когорте мужчин исходного возраста 39-57 лет, занятых напряженным умственным трудом на руководящей работе, выявлена высокая распространенность артериальной гипертонии - 52%, гиперхолестеринемии - 81%, избыточной массы тела - 40% и ожирения - 6%, курения - 66%, злоупотребления алкоголем - 5%.
2. За 10-летний период (с 1996-1998 гг. по 2006-2007 гг.) распространенность артериальной гипертонии достоверно увеличилась в 1,7 раза (на 37%), избыточной массы тела и ожирения - в 1,7 и 2,5 раза (на 27% и 9%, соответственно). У 14% мужчин зарегистрированы новые случаи сахарного диабета 2 типа. Отмечена положительная динамика поведенческих факторов риска: уменьшение в 2 раза числа курящих мужчин и на 9% - употребляющих алкоголь. Распространенность гиперхолестеринемии практически не изменилась. Число пациентов высокого и очень высокого риска увеличилось по шкале SCORE в 2 и 8 раз, соответственно, по Фремингемской - в 3 и 10 раз, соответственно.
3. За 10 лет наблюдения у 34,5% пациентов впервые установлена ишемическая болезнь сердца. Жесткие конечные точки выявлены у 13,2% обследованных мужчин: верифицированный инфаркт миокарда - 10,9%, ишемический мозговой инсульт - 2,9%, внезапная сердечно-сосудистая смерть - 1,1%. Комбинированные конечные точки зарегистрированы у 37,4% обследованных.
4. Наиболее значимыми факторами риска развития жестких конечных точек оказались возраст, отягощенный семейный анамнез, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка. Между жесткими конечными точками и статусом потребления алкоголя определяется U-образная зависимость. Комбинированные конечные точки достоверно ассоциированы с возрастом, артериальной гипертонией и умеренной гиперхолестеринемией. Сочетание 4-х и более факторов риска вносит наибольший вклад в развитие сердечно-сосудистых событий.
5. В разработанной по результатам исследования многомерной модели прогнозирования суммарного сердечно-сосудистого риска CD RISK наряду с пятью общепринятыми параметрами включены два дополнительных (статус потребления алкоголя и гипертрофия левого желудочка). С конечными точками достоверно ассоциированы возраст, систолическая артериальная гипертония и неупотребление алкоголя.
6. При анализе распределений установлена положительная линейная зависимость между частотой новых случаев и степенью выраженности суммарного риска, однотипная для трех шкал (SCORE, Фремингемской и CD RISK). Наиболее сильная положительная связь определяется между шкалой CD RISK и европейской SCORE - коэффициент соответствия 0,91, тогда как корреляция с Фремингемской шкалой несколько слабее - коэффициент соответствия 0,74. Это указывает на большее сходство профиля риска обследованной когорты с профилем риска европейской популяции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Высокая распространенность ряда ФР ССЗ среди мужчин-руководителей, занятых напряженным интеллектуальным трудом: стресс-индуцированная АГ, ГХС, избыточная МТ, курение, СД-2, позволяет рассматривать данную когорту как группу повышенного ССР, требующую регулярного мониторинга ФР.
2. Наблюдение ФР в динамике и создание регулярно обновляемой базы данных реально осуществимо в условиях ведомственных поликлиник, где ежегодные профилактические осмотры (диспансеризация) контингента являются одним из основных направлений работы.
3. Обследованная когорта мужчин относится к категории лиц с высоким социальным статусом, хорошо информированных о ССЗ и мотивированных на здоровый образ жизни. Определение суммарного ССР должно использоваться врачами первичного звена для повышения приверженности пациентов лечению и, как следствие, эффективной медикаментозной и немедикаментозной коррекции ФР, в т. ч. поведенческих.
4. В программу кардиологических скринингов необходимо включать не только определение уровней ФР, но также оценку суммарного ССР для быстрого выявления пациентов высокого и очень высокого риска и максимально раннего начала агрессивной медикаментозной терапии.
5. Поскольку профиль риска представленной когорты ближе к европейской популяции, при определении суммарного ССР более обосновано использование европейской шкалы SCORE для стран высокого риска.
6. При выборе тактики профилактического вмешательства наряду с определением параметров, формирующих суммарный риск по шкале SCORE, желательно учитывать наличие и других ФР, характерных для той или иной социальной группы (профессиональной когорты).
7. Созданная в ходе исследования модель прогнозирования суммарного ССР является более индивидуализированной, учитывает большее число ФР, что позволяет точнее рассчитывать индивидуальный риск лиц интеллектуального труда высокой напряженности. Шкалу целесообразно применять для оценки суммарного ССР в популяциях умственного труда.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Бармотин Г.В., Чепурина H.A., Алисова Т.М., Заботина О.Н., Гребенюк Н.В. Индивидуализированный подход к терапии артериальной пшертензии антагонистами кальция в амбулаторных условиях. В сб. статей «Актуальные вопросы клинической медицины» М., Изд-во Регион отделения РАЕН, 2001; с. 46-9
2. Чепурина H.A., Мамедов М.Н. Изучение 10-летней динамики суммарного сердечно-сосудистого риска и его связи с развитием осложнений сердечнососудистых заболеваний у амбулаторных пациентов. Материалы 1-го Приволжского кардиол форума, Пенза, 16-18 марта 2007; с. 131
3. Мамедов М.Н., Чепурина H.A. Суммарный сердечно-сосудистый риск: от теории к практике. Пособие для врачей под ред. акад. Оганова Р.Г. М., 2008; 40 с.
4. Мамедов М.Н., Чепурина H.A., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Прогнозирование сердечно-сосудистых осложнений в когорте взрослых лиц трудоспособного возраста. Материалы Всеросс конф с междунар участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008», М., 26-27 мая 2008. Кардиоваск тер профил 2008; 7(4) Приложение 2: с. 19
5. Чепурина H.A. Суммарный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений: методы оценки. Кардиол и серд-сосуд хир 2008; 4(1): 24-8.
6. Чепурина H.A., Деев А.Д. Оценка 10-летней динамики факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в когорте мужчин, занятых в сфере интеллектуального труда. Материалы Российск нац конгр кардиол, М., 7-9 октября 2008, с. 399-400
7. Чепурина H.A., Мамедов М.Н., Деев А.Д. Оценка 10-летней динамики факторов риска и суммарного сердечно-сосудистого риска в когорте мужчин, занятых в сфере интеллектуального труда. Кардиоваск тер профил 2008; 7: 27-34
8. Чепурина H.A., Шальнова С.А., Деев А.Д. Прогностическая значимость суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний и факторов, его определяющих: 10-летнее наблюдение выборки мужчин - государственных служащих. Кардиол и серд-сосуд хир 2009; 1:15-20
Заказ №833. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 wvw.postator.ru
Оглавление диссертации Чепурина, Наталия Александровна :: 2009 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность как медико- 13 социальная проблема в Российской Федерации
1.2 Концепция факторов риска — основное звено профилактики 17 сердечно-сосудистых заболеваний
1.3 Суммарный риск сердечно-сосудистых заболеваний: мета-анализ 29 основных методов прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений
1.4 Практические аспекты использования различных моделей 34 суммарного сердечно-сосудистого риска
Глава 2. Материал и методы
2.1 Формирование когорты
2.2 Методы и программа исследования
2.3 Критерии оценки ИБС
2.4 Определение суммарного сердечно-сосудистого риска
2.5 Дизайн исследования
2.6 Статистическая обработка данных
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1 Частота ФР ССЗ и их 10-летняя динамика в когорте мужчин 47 39-57 лет, занятых напряженным умственным трудом на государственной службе
3.1.1 Клинико-эпидемиологическая характеристика обследуемой когорты (данные 1996-1998 гг.)
3.1.2 Изучение динамики средних значений ФР ССЗ и их сочетаний за 48 10 лет наблюдения
3.1.3 Изучение динамики распространенности ФР ССЗ за 10-летний период
3.1.4 Оценка динамики суммарного ССР за 10 лет наблюдения с 51 использованием европейской шкалы SCORE и Фремингемской шкалы суммарного коронарного риска
3.2 Частота развития фатальных и нефатальных случаев сердечнососудистых заболеваний и их связь с факторами риска в когорте мужчин 39-57лет. Прогностическая значимость факторов риска
3.2.1 Прямой анализ связи фатальных и нефатальных сердечно- 53 сосудистых событий с исходными уровнями ФР и их сочетаниями
3.2.2 Изучение прогностической значимости ФР и их сочетаний
3.5 Сердечно-сосудистые события и суммарный риск за 10 лет наблюдения когорты мужчин 39-57 лет. Построение собственной многомерной модели оценки суммарного риска CD RISK
3.3.1 Частота развития фатальных и нефатальных ССЗ и градации 56 суммарного ССР
3.3.2 Связь суммарного ССР с развитием новых случаев ССЗ и их 57 осложнений
3.3.3 Многомерная модель оценки суммарного риска CD-RISK
3.3.4 Сопоставление многомерной модели CD-RISK с европейской и 60 Фремингемской шкалами суммарного риска: корреляционный анализ
Глава 4. Обсуждение результатов исследования
Выводы
Введение диссертации по теме "Кардиология", Чепурина, Наталия Александровна, автореферат
Актуальность темы
За последние 50 лет ССЗ прочно удерживают первое место среди всех причин смертности взрослого населения экономически развитых стран (Eur. Guidelines on CVD Prevention, 2003, 2007; Muller-Nordhorn J et al, 2008). В Европе они приводят к 49% всех смертей и к 30% смертей в возрасте до 65 лет (Ferrari R, 2006). По данным ВОЗ, в структуре смертности от ССЗ на долю ИБС приходится 47%, на долю МИ - 39% (Ezzati М, 2003). По уровню сердечно-сосудистой смертности Россия по-прежнему опережает большинство стран Центральной, Западной и Южной Европы (Оганов Р.Г. с соавт., 2002, 2007; WHO ERICA Project, 1988; Levi F, 2002). Смертность от ССЗ среди российских мужчин составляет 1477 случаев па 100 тысяч населения, что в 3 раза выше показателя в США (Шевченко Ю.Л., 2001).
В возрастной структуре сердечно-сосудистой смертности в РФ отчетливо прослеживается преобладание лиц трудоспособного возраста — 25-64 год. Среди мужчин в возрасте до 60 лет частота развития ССЗ достоверно выше по сравнению с женщинами (Shaper AG et al, 1981; Prince JF, 1997; Anand S, 2008). Определенный интерес как в РФ, так и за рубежом вызывает проблема раннего выявления ССЗ у лиц, занятых напряженным умственным трудом, представляющих интеллектуальный потенциал страны (Тимофеева Т.Н., 1986; Константинов В.В., 1996, 2001; Калинина A.M., 2008; Luepker RV, 1990; Dennis В, 1993; Cirera L et al, 1998). Это обосновывает необходимость проведения комплексных мероприятий (Puska Р et al, 1983, 1998, 2006), среди которых первичная профилактика ССЗ, прежде всего, раннее выявление и коррекция ФР, является приоритетной и вполне осуществимой задачей для улучшения демографической ситуации в России (Шальнова С.А. с соавт., 2005; Оганов Р.Г. с соавт. 2007).
Понятие о ФР ССЗ было введено в практику научных исследований с конца 40-х годов XX века (Мясников А.Л., 1965; Dawber TR, 1951; Epstein FH, 1959; Keys A., 1970).
Сейчас известно более 250 ФР ССЗ, среди которых выделяют 7-9 основных, имеющих преимущественное значение в развитии ССО (Шальнова С.А., 1999; Аронов Д.М., 2000; Панченко Е.П., 2006; WHO MONICA Project, 1989; Tuomilehto J, 1999; Yusuf S, 2004). В реальной клинической практике у амбулаторных пациентов, как правило, имеется сочетание двух и более ФР (Оганов Р.Г., 2001; Акимова Е.В., 2003; Neaton JD, 1992; Assmann G et al, 1998; D'Agostino RB et al, 2008). Поэтому даже если уровень каждого из них повышен умеренно, риск развития ССЗ у данного пациента может быть высоким вследствие сочетанного влияния этих факторов (Жуковский Г.С., 1995; Калинина A.M., 1997, 2005; Шальнова С.А., 1999, 2006; Stamler J, 1986; MRFIT, 1990).
Для комплексной оценки риска развития ССЗ в 90-х гг. XX века начались разработки различных многофакторных моделей расчета суммарного ССР, предназначенных для выявления групп высокого риска с учетом их профиля риска, т. е. совокупности основных факторов, определяющих прогноз. В настоящее время наиболее известными моделями являются американская Фремингемская шкала суммарного коронарного риска (Anderson КМ, 1991; DAgostino RB, 2001) и европейская шкала суммарного риска SCORE, прогнозирующая 10-летний фатальный риск всех ССЗ для стран Европы с низким и высоким уровнем риска (Conroy RM et al, 2003). В 2004 г. вариант модели SCORE для стран высокого риска был рассчитан для российской популяции (Оганов Р.Г., Шальнова С А. с соавт., 2004).
В последние годы концепция суммарного ССР нашла отражение в национальных рекомендациях по АГ и атеросклерозу, подготовленных экспертной комиссией ВНОК (Рек. ВНОК 2004, 2007 гг.). В практической медицине оценка суммарного ССР играет важную роль для выявления пациентов высокого риска развития ССЗ в ближайшие 10 лет среди лиц без клинических проявлений атеросклероза (Eur. Guidelines on CVD Prevention, 2007).
До настоящего времени в практическом здравоохранении коррекция ФР проводится в большинстве случаев без учета суммарного ССР. Этим обусловлено зачастую несвоевременное начало комплексной медикаментозной терапии и ее недостаточная эффективность.
Особенно остро вопрос своевременного выявления лиц высокого риска для организации среди них первичной профилактики встал в постперестроечный период в связи с возросшей сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Так, резкий скачок смертности был отмечен в 1993 г., а затем — в 2000 - 2003 гг., особенно среди мужчин. По сравнению с 1990 г. этот показатель вырос на 37 % у мужчин и на 15% - у женщин (Баланова Ю.А. с соавт., 2007).
В последние годы в РФ представлены результаты многолетних эпидемиологических исследований количественной оценки вклада ФР в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (Константинов В.В., 1995, 2001; Шальнова С.А., 1999; Гаврилова Н.Е., 2006, Баланова Ю.А., 2008; Киреев С.В., 2008). Данные о практических аспектах применения концепции суммарного ССР в отечественной литературе немногочисленны и основаны, как правило, на результатах одномоментных исследований (Леонов Н.В., 2005; Осипова И.В., 2008; Мамедов М.Н., 2008). Имеются лишь единичные проспективные исследования прогностической значимости суммарного ССР и факторов, его составляющих, в профессиональных когортах, что и определило цель данной работы.
Цель исследования
Изучить прогностическую значимость показателей суммарного ССР в развитии новых случаев ССЗ и их осложнений за 10 лет наблюдения когорты мужчин 39-57 лет, занятых напряженным интеллектуальным трудом на руководящих должностях в органах федеральной власти.
Задачи исследования
1. Изучить частоту ФР ССЗ и их 10-летнюю динамику в когорте мужчин -руководителей 39-57 лет по данным ретроспективного исследования.
2. Оценить динамику суммарного ССР за 10-летний период.
3. Проанализировать случаи развития ССЗ и их осложнений в обследуемой когорте.
4. Определить прогностическую значимость ФР и их сочетаний в развитии фатальных и нефатальных ССЗ, а также изучить связь между значениями суммарного ССР и ССС в когорте мужчин 39-57 лет.
5. На основании результатов исследования построить собственную многомерную модель оценки суммарного ССР для лиц напряженного интеллектуального труда.
Научная новизна
Впервые в условиях поликлиники выполнено ретроспективно-проспективное исследование 10-летней динамики ФР ССЗ и суммарного ССР в когорте мужчин-руководителей, занятых напряженным интеллектуальным трудом на государственной службе. Изучена распространенность как основных ФР ССЗ - семейный анамнез ССЗ, АГ, ГХС, избыточная МТ и ожирение, курение, употребление алкоголя, так и 2-х дополнительных - повышенная ЧСС, ЭКГ признаки ГЛЖ.
Определен вклад суммарного ССР и определяющих его факторов в развитие фатальных, а также всех новых случаев ССЗ и их осложнений за 10 лет наблюдения когорты мужчин-руководителей.
Продемонстрированы практические аспекты использования в амбулаторно-поликлинических условиях двух моделей оценки суммарного риска (SCORE и Фремингемской) для прогнозирования фатальных и нефатальных случаев ССЗ за 10-летний период.
Впервые на основе полученных данных, используя метод многофакторного моделирования, построена собственная многомерная модель оценки суммарного ССР для лиц напряженного интеллектуального труда.
Практическая значимость
Определение суммарного ССР является новым подходом в диагностике и лечении ССЗ. Использование этого метода в амбулаторном звене практического здравоохранения дает возможность организовать своевременную первичную профилактику ССЗ, в т. ч. среди пациентов без клинических проявлений ССЗ, что является приоритетным направлением при планировании и осуществлении целевых профилактических программ.
Преимуществом определения суммарного ССР является унифицированный подход в оценке состояния пациента и эффективности проводимой терапии, а также повышение мотивации пациента к выполнению врачебных рекомендаций.
Проведенное исследование позволяет разработать программы первичной профилактики ССЗ в условиях ведомственных поликлиник для пациентов высокого и очень высокого риска.
Построенная в ходе исследования и предложенная для использования модель прогнозирования суммарного ССР является более индивидуализированной, учитывает большее число ФР и, тем самым, позволяет точнее рассчитывать индивидуальный риск лиц интеллектуального труда высокой напряженности.
Внедрение
Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу филиала ГЛПУ «Лечебно-оздоровительный центр МИД России» - Поликлиника.
Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка прогностической значимости суммарного сердечно-сосудистого риска и факторов, его определяющих, в когорте мужчин – государственных служащих (клинико-эпидемиологическое исследование)"
выводы
В когорте мужчин исходного возраста 39-57 лет, занятых напряженным умственным трудом на руководящей работе, выявлена высокая распространенность артериальной гипертонии — 52%, гиперхолестеринемии - 81%, избыточной массы тела - 40% и ожирения - 6%, курения - 66%, злоупотребления алкоголем - 5%.
В динамике за 10 лет (с 1996-1998 гг. по 2006-2007 гг.) выявлено достоверное увеличение стандартизованных по возрасту средних значений систолического и диастолического артериального давления - на 10% и 9,5%, соответственно, частоты сердечных сокращений - на 6,4%, индекса массы тела - на 8,7%, концентрации глюкозы в крови - на 18%. На электрокардиограмме в 10,9% случаев зарегистрированы рубцовые изменения.
За 10-летний период распространенность артериальной гипертонии достоверно увеличилась в 1,7 раза (на 37%), избыточной массы тела и ожирения — в 1,7 и 2,5 раза (на 27% и 9%, соответственно). У 14% мужчин зарегистрированы новые случаи сахарного диабета 2 типа. Отмечена положительная динамика поведенческих факторов риска: уменьшение в 2 раза числа курящих мужчин и на 9% - употребляющих алкоголь. Распространенность гиперхолестеринемии практически не изменилась.
За 10 лет наблюдения у 34,5% пациентов впервые установлена ишемическая болезнь сердца. Жесткие конечные точки выявлены у 13,2% обследованных мужчин: верифицированный инфаркт миокарда - 10,9%, ншемический мозговой инсульт - 2,9%, внезапная сердечно-сосудистая смерть - 1,1%. Комбинированные конечные точки зарегистрированы у 37,4% обследованных.
5. Как правило, у обследуемых мужчин встречается не один, а сочетание нескольких факторов риска, что отрицательно влияет на прогноз, приводя, в конечном итоге, к резкому возрастанию суммарного сердечно-сосудистого риска, не связанному только лишь со старением обследуемой когорты. г г
6. За время наблюдения средние значения суммарного риска достоверно увеличились на 5,5% и 8,6% в двух моделях риска и составляли в конце исследования 9,3% и 20,9%, соответственно. Достоверно уменьшилось число обследуемых группы умеренного риска, тогда как доля пациентов высокого и очень высокого риска возросла по шкале SCORE в 2 и 8 раз, соответственно, по Фремингемской - в 3 и 10 раз, соответственно.
7. Наиболее значимыми факторами риска развития жестких конечных точек оказались возраст, отягощенный семейный анамнез, артериальная гипертония, гипертрофия миокарда левого желудочка. Между жесткими конечными точками и статусом потребления алкоголя выявлена U-образная связь, т.е. как непьющие, так и злоупотребляющие алкоголем имеют худшие, по сравнению с умеренно пьющими, прогностические шансы. Комбинированные конечные точки достоверно ассоциированы с возрастом, артериальной гипертонией и умеренной гиперхолестерннемиен. Сочетание 4-х и более факторов риска вносит наибольший вклад в развитие сердечно-сосудистых событий.
8. В разработанную на основе результатов данного исследования многомерную логистическую модель прогнозирования суммарного риска CD RISK наряду с пятью параметрами, используемыми в традиционных шкалах оценки риска (пол, возраст, уровни систолического АД и общего холестерина, статус курения), включены два дополнительных фактора (статус потребления алкоголя и гипертрофия левого желудочка). С конечными точками достоверно ассоциированы возраст, систолическая артериальная гипертония и неупотребление алкоголя.
9. При анализе распределений установлена положительная линейная зависимость между частотой новых случаев и степенью выраженности суммарного риска, однотипная для трех шкал (SCORE, Фремингемской и CD RISK). Наиболее сильная положительная связь, установленная в ходе корреляционного анализа, определяется между шкалой CD RISK и европейской SCORE - коэффициент соответствия 0,91, тогда как корреляция с Фремингемской шкалой несколько слабее - коэффициент соответствия 0,74. Это указывает на большее сходство профиля риска обследованной когорты с профилем риска европейской популяции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Высокая распространенность ряда модифицируемых факторов риска сердечнососудистых заболеваний среди мужчин-руководителей, занятых напряженным интеллектуальным трудом: стресс-индуцированпая артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, курение, сахарный диабет 2 типа, позволяет рассматривать данную когорту как группу повышенного сердечнососудистого риска, требующую регулярного мониторинга факторов риска.
2. Наблюдение факторов риска в динамике и создание регулярно обновляемой базы данных реально осуществимо в условиях ведомственных поликлиник, где проведение ежегодных профилактических осмотров (диспансеризации) контингента является одним из основных направлений работы.
3. Обследованная когорта мужчин относится к категории лиц с высоким социальным статусом, хорошо информированных о сердечно-сосудистых заболеваниях и мотивированных на здоровый образ жизни. Определение суммарного ССР должно использоваться врачами первичного звена для повышения приверженности пациентов лечению и, как следствие, эффективной медикаментозной и немедикаментозной коррекции ФР, в т. ч. поведенческих.
4. В программу кардиологических скринингов необходимо включать не только определение уровней факторов риска, но также оценку суммарного сердечнососудистого риска для быстрого выявления пациентов высокого и очень высокого риска среди лиц без клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии, но с неблагоприятным профилем риска.
5. Поскольку профиль риска представленной когорты ближе к европейской популяции, при определении суммарного ССР более обосновано использование европейской шкалы SCORE для стран высокого риска.
6. При выборе тактики профилактического вмешательства наряду с определением параметров, формирующих суммарный риск по шкале SCORE, желательно учитывать наличие и других ФР, характерных для той или иной социальной группы (профессиональной когорты).
7. Созданная в ходе исследования модель прогнозирования суммарного ССР является более индивидуализированной, учитывает большее число ФР, что позволяет точнее рассчитывать индивидуальный риск лиц интеллектуального труда высокой напряженности. Шкалу целесообразно применять для оценки суммарного ССР в популяциях умственного труда.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Чепурина, Наталия Александровна
1. Акимова Е.В. Ишемическая болезнь сердца и ее факторы риска в Тюмени: распространенность, динамика, прогнозирование. Автореф дисс докт мед наук. Томск, 2003
2. Акимова Е.В., Смазнов В.Ю., Каюмова М.М. и др. Курение, риск сердечно-сосудистой смерти в мужской когорте и социальный градиент. Проф забол укреп здор 2007; 3: 2328
3. Александри А.Л. Связь потребления алкоголя с уровнем артериального давления и ишемической болезнью сердца у мужчин 20-59 лет (эпидемиологическое исследование). Автореф дисс канд мед наук. М., 1997
4. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. Триада X, 2000, 412 с.
5. Баланова Ю.А. Оценка и прогноз эпидемиологической ситуации в отношении сердечно-сосудистых заболеваний среди мужского населения г. Москвы 35-64 лет (26-летнее наблюдение). Дисс канд мед наук. М., 2008
6. Бойцов С.А., Ипатов П.В., Кротов А.В. Смертность п летальность от болезней системы кровообращения, актуальность развития первой помощи для их снижения. Кардиоваск терапия и проф 2007; 4: 86-95
7. Бритов А.Н. Вторичная профилактика артериальной гипертонии в организованных популяциях. Автореф дисс докт мед наук. М., 1985
8. Вихирева О.В. Лечение табачной зависимости с помощью никотинзаместительнон терапии как один из методов снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Дисс канд мед наук. М., 2003
9. Волож О.И. Эпидемиология ишемической болезни сердца у населения трудоспособного возраста. Автореф дисс докт мед наук. М., 1992
10. Гаврилова Н.Е. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, их динамика за 25-летний период и значение для здоровья пожилых. Автореф дисс канд мед наук. М., 2006
11. П.Гафаров В.В. Эпидемиология и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в условиях крупного промышленного центра Западной Сибири. Автореф дисс докт мед наук. Новосибирск, 1988
12. Герасименко Н.Ф., Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. и др. Необходимые действия для реализации Рамочной конвенции Всемирной организации здравоохранения по борьбе против табака в Российской Федерации. Кардиоваск терапия и проф 2008; 7: 5-8
13. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Москва, Универсум Паблишинг, 2003, стр.13-19
14. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Кардиоваск терапия и проф 2007; 6. Приложение 3: 5-23
15. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Кардиоваск терапия и проф 2007; 6. Приложение 2: 1-26
16. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). Кардиоваск терапия н проф, 2008; 7(6), Приложение 2
17. Жуковский Г.С. Влияние некоторых основных факторов риска на смертность от ИБС у мужчин в возрасте 40-59 лет (по данным проспективного исследования). Вестн АМН СССР 1981: 9: 66-72
18. Жуковский Г.С., Глазунов И.С., Деев А.Д. Курение и риск развития ИБС, Кардиология 1987, 1: 11-14
19. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А. и др. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах. Русс мед журнал 1997, 5(9): 537-58
20. Калинина A.M., Концевая А.В., Омельяненко М.Г. Оценка потребности в профилактической медицинской помощи в первичном звене здравоохранения г. Иваново. Проф забол укреп здор 2007, 4: 39-44
21. Калинина A.M., Чазова JI.B., Павлова Л.И. Отдаленные результаты многофакторной профилактики артериальной гипертонии в популяции мужчин 40-59 лет (10-летнее наблюдение). Матер докл 1-го конгр ассоциации кардиологов стран СНГ. М., 1997, с.126
22. Карпов Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. Исследование ПРЕМЬЕРА: достижение целевого уровня артериального давления — успех в лечении ишемической болезни сердца. Кардиоваск терапия и проф 2006; 6: 53-60
23. Константинов В.В. Особенности эпидемилогии ишемической болезни сердца и факторов риска среди мужского населения в городах различных регионов. Дисс докт мед наук. М., 1995
24. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Константинова О.С. и др. Ишемическая болезнь сердца, факторы риска и смертность среди мужского населения в связи с уровнем образования. Кардиология 1996, 1: 37-41
25. Константинов В.В., Деев А.Д., Капустина А.В. Распространенность избыточной массы тела и ее связь со смертностью от сердечно-сосудистых и других ХНИЗ среди мужского населения в городах различных регионов. Кардиология 2002, 10: 15-19
26. Концевая А.В., Калинина A.M. Романенко Т.С. Оценка потребности в профилактике факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в организованных коллективах работников умственного труда. Кардиоваск терапия и проф 2008; 7: 15-21
27. Леонов Н.В. Научное обоснование и разработка модели прогнозирования исходов болезней системы кровообращения на уровне популяции на основании оценки индивидуального риска. Автореф дисс канд мед наук. М., 2005
28. Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н. Может ли частота сердечных сокращений рассматриваться в качестве фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний? Кардиоваск терапия и проф 2006; 6: 5-9
29. Мамедов М.Н., Деев А.Д. Оценка суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых лиц трудоспособного возраста: уроки исследования КРОССВОРД. Кардиология 2008; 10: 28-33
30. Мясников A.JI. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М., Медицина, 1965
31. Небиеридзе Д.В. Мягкая артериальная гипертония: гетерогенность и риск сердечнососудистых осложнений (по данным одномоментных и проспективных исследований). Автореф дисс докт мед наук. М., 1994
32. Никитин Ю.П., Клочкова Е.В., Родигина Т.А. и др. Питание и уровни факторов риска ишемической болезни сердца у мужчин 30-59 лет Новосибирска и приезжих жителей Чукотки. Кардиология 1987; 9: 28-32
33. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваск терапия и проф 2002; 3: 4-8
34. Оганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечнососудистых заболеваний. Врач 2001; №7: 3-6
35. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваск терапия и проф 2002; 1: 5-9
36. Оганов Р.Г., Деев А.Д., Жуковский Г.С. и др. Влияние курения на смертность от хронических неинфекционных заболеваний по результатам проспективного исследования. Проф забол укреп здор 1998; 3: 13-15
37. Оганов Р.Г., Калинина A.M., Поздняков Ю.М. Профилактическая кардиология (руководство для врачей). Москва 2007, стр.8-98, 108-143
38. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографическая ситуация и ССЗ в России: пути решения проблем. Кардиоваск терапия и проф 2007; 6(8): 7-14
39. Оганов Р.Г., Небиеридзе Д.В. Возможности использования модели SCORE в клинической практике. Кардиоваск терапия и проф 2007; 6(1): 125
40. Оганов Р.Г., Погосова Г.В., Шальнова С.А., Деев А.Д. Депрессивные расстройства в общемедицинской практике по данным исследования КОМПАС: взгляд кардиолога. Кардиология 2005; 8: 38-44
41. Оганов Р.Г., Фомина И.Г. Кардиология. Руководство для врачей. Москва, Медицина, 2004, стр. 12-53, 146-55, 266-86, 339-77, 399-404
42. Осипова И.В., Зальцман А.Г., Воробьева Е.Н. и др. Распространенность факторов риска и особенности поражения органов-мишеней при стресс-индуцированной артериальной гипертонии у мужчин трудоспособного возраста. Кардиоваск терапия и проф 2006; 2: 10-14
43. Осипова И.В., Антропова О.Н. Воробьева Е.Н., Симонова Г.И. и др. Оценка суммарного коронарного риска у лиц, чья профессия связана со стрессом. Кардиоваск терапия и проф 2008; 6: 33-37
44. Панченко Е.П. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и подходы к их коррекции в начале XXI века (по материалам регистра REACH). Кардиоваск терапия п проф 2006; 6: 91-94
45. Перова Н.В., Метельская В.А. Атерогенные нарушения в системе транспорта липидов: подходы к диагностике и коррекции. Атмосфера (Кардиология) 2002, 1: 24-27
46. Погосова Г.В. Депрессия новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти. Кардиология 2002; 4: 86-91
47. Поздняков Ю.М. Оптимизация лечения и реабилитации больных стенокардией в амбулаторных условиях. Дисс докт мед наук в виде науч доклада. М., 1996
48. Смулевич А.Б., Сыркин A.JI. Психокардиология. М., Изд-во МИА, 2005; с. 13-56
49. Тимофеева Т.Н. Особенности эпидемиологической характеристики ишемической болезни сердца и ее факторов риска среди научных работников (по данным одномоментного обследования мужчин трудоспособного возраста). Автореф дис канд мед наук. М., 1986
50. Тимофеева Т.Н., Жуковский Г.С., Халтаев Н.Г. и др. Особенности эпидемиологической характеристики ишемической болезни сердца у научных работников. Тер арх 1987: 29-33
51. Халтаев Н.Г. Ишемическая болезнь сердца и питание по данным популяционных исследований. Автореф дисс докт мед наук. М., 1986
52. Халтаев Н.Г. Распространенность ишемической болезни сердца, холестерин липопротеидов высокой плотности и его связь с различными факторами. Автореф дисс канд мед наук. М., 1979
53. Чазова JI.B. Многофакторная профилактика ишемической болезни сердца среди населения. Автореф дисс докт мед наук. М., 1984
54. Чазова JI.B., Калинина A.M. Основные эпидемиологические методы изучения сердечно-сосудистых заболеваний (Методические материалы). М., 1993. 73 с.
55. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России (по результатам обследования национальной представительной выборки). Автореф дисс докт мед наук. М., 1999
56. Шальнова С.А., Деев А.Д. Уроки исследования ОСКАР — «ЭпидемиОлогия и особенности терапии пациентов высоКого риска в реАльной клинической пРактике 2005-2006 гг.» Кардиоваск терапия и проф, 2007; 6(1): 47-53
57. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. Артериальная гипертония глазами амбулаторных пациентов. Первые результаты исследования ГАРАНТ. Кардиоваск тер и проф; 2007, 5: 30-33
58. Шальнова С.А., Дсев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Проф забол укреп здор 2001; 2:3-7
59. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога. Кардиоваск терапия и проф, 2006; 5(2): 73-80
60. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Распространенность курения в России. Результаты обследования национальной представительной выборки населения. Проф забол укреп здор 1998; 3: 9-12
61. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваск терапия и проф, 2005; 1:4-8
62. Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Деев А.Д. Оценка и управление риском сердечнососудистых заболеваний у населения России. Кардиоваск терапия и проф, 2004; 4: 4-11
63. Шальнова С.А., Деев А.Д. Масса тела у мужчин и женщин (результаты обследования российской национальной представительной выборки населения). Кардиоваск терапия и проф, 2008; 6: 60-63
64. Школа по диагностике и лечению метаболического синдрома. Пособие для врачей под редакцией Оганова Р.Г., Мамедова М.Н. Москва, Мед книга, 2007. стр. 18-27
65. Anand S, Islam S, Rosengren A et al. Risk factors for myocardial infarction in women and men: insights from the INTERHEART study. Eur Heart J 2008; 29: 932-40
66. Anderson KM, Wilson PW, Odel PM, Kannel WB. An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation 1991; 83: 356-62
67. Assmann G, Cullen P, Schulte H et al. The Munster Heart Study (PROCAM). Eur Heart J 1998; 19(Suppl. A): A2-A11
68. Barrett J, Connor E. Sex differences in coronary heart disease. Why are women so superior? The 1995 Ancel Keys Lecture. Circulati&n 1997; 95: 252-64
69. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2004 Nov; 25(21): 1880-90
70. Boland LL, Folsom AR, Sorlie PD. Occurrence of unrecognized myocardial infarction in subjects aged 45-65 years (the ARIC study).Am J Cardiol 2002; 90: 927-31
71. Buitrago RF, Canon BL, Diaz HN et al. Comparison of the SCORE function chart and the Framingham-REGICOR equation to estimate the cardiovascular risk in an urban population after 10 years of follow-up. Med clin (Bare), 2006 sep 16; 127(10): 368-73
72. Brewer HB Clinical Significance of Plasma Lipid Levels. Am J Cardiol 1989; 64: 3G-9G
73. Brindle P, Emberson J, Lample F et al. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men: prospective cohort study, BMJ 2003; 327: 1267-70
74. Carlson LA, Bottiger LE. Risk factors for ishaemic heart disease in men and women. Results on the 19-Year Follow-up of the Stockholm Prospective Study. Acta Med Scand. 1985; 218: 207-11
75. Castelli WP, Anderson KM. A population at risk. Prevalence of high cholesterol levels in hypertensive patients in the Framingham Study. Am J Med. 1986; 80(suppl 2A): 23-32
76. Chalmers J, Chapman N. Challengers for the prevention of primary and secondary stroke. The importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk. Blood pressure 2001; 10: 344-51
77. Chapman JM, Massey FJ. The interrelationship of serum cholesterol, hypertension, body weight and risk of coronary disease results of the first 10-years follow-up in the Los Angeles Heart Study. J Chron Dis 1964; 17: 933-41
78. Cirera L, Tormo MJ, Chirlaque MD et al. Cardiovascular risk factors and educational attainment in Southern Spain: a study of a random sample of 3 091 adults. Eur J Epidemiol 1998 Dec; 14(8): 755-63
79. Clay CM, Dyer AR, Liu К et al. Education, smoking and non-cardiovascular mortality. Finding in three Chicago epidemiological studies. Int J Epidemiol 1988; 17: 341-47
80. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood Pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2: Short-tenn reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38
81. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur heart J 2003; 24: 987-1003
82. Corrao G, Rubbiati L, Bagnardi V et al. Alcohol and coronary heart disease: a meta-analysis. Addiction 2000; 95: 1505-23
83. Countinho M, Gerstein HC, Wang Y et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A meta-regression analysis of published data on 20 studies of 95 783 individuals followed for 12,4 years. Diabet Care 1999, Vol.22: 233-40
84. Criqui MH. Alcohol and hypertension: new insights from population studies. Eur Heart J 1987; 8(SupplB): 19-26
85. D'Agostino RB, Grundy S CHD Risk Prediction Group. Validation of the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation. JAMA 2001; 286: 180-87
86. Dawber TR, Meadors GF, Moore FE. Epidemiologic approaches to heart disease: The Framingham Study.Am J Public Health 1951; 41: 279-86
87. Deev AD, Shalnova SA, Kapustina AV. The national program of arterial hypertention monitoring in Russia: the first results of mortality follow up. Eur Heart J 2008; 29 (Abs Suppl): 482
88. Dennis B, Zhukovsky G, Shestov D et al. The association of Education with Coronary Heart Disease mortality in the U.S.S.R. Lipid Research Clinics Study. Intern J of Epidemiol 1993; 223: 420-27
89. Diabetes Prevention Program research group. Reduction in the incidence of the type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403
90. Doll R. Mortality in relation to smoking: 20 years observation in male British doctors. BMJ 1976; 2:1525-36
91. Dyer A, Stamler J, Shekellc R et al. The relationship of education to blood pressure. Circulation 1976; 54: 987-92
92. Dyer A, Stamler J, Paul OD. Alcohol, cardiovascular risk factors and mortality: The Chicago Experience. Circulation 1981; 64 (3): 20-27
93. Ellison RC. Balancing the risks and benefits of moderate drinking. Ann NY Acad Sci 2002; 957:1-6
94. Epstein FH, Ostrander LD, Johnson ВС et al. Epidemiological studies of cardiovascular disease in a total community Tecumseh. Ann Intern Med 1965; 62: 1170-82
95. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. 3rd Joint European Societies' Task Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur J Cardio Vase Prev & Rehabil 2003; 10(Suppl 1): S1-S78
96. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. 4th Joint European Societies' Task Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur J Cardio Vase Prev & Rehabil 2007; 4(Suppl 2)
97. Ferrari R, Lettino M, Ceconi С et al. Ischemic Heart Disease. 130 Questions & Answers. 2nd Edition, 2006
98. Friedman GD, Dales LG, Ury HK. Mortality in middle-aged smokers and nonsmokers. N Engl J Med. 1979; 300: 213-17
99. Friedman GD, Klatsky AL. Is Alcohol Good for your Health? N Engl J Med. 1993; 329; №25: 1882-83
100. Friedwald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use the preparative ultracentrifiige. Clin Chem 1972; 18:499-502
101. Gordon T, Kannel W. Drinking habits and cardiovascular disease: The Framingham Heart Study. Am Heart J 1983; 105: 667-73
102. Hagman M, Wilhelmsen L, Wedel H et al. Risk factors for angina pectoris in a population study of Swedish men. J Chron Dis 1987; 40: 265-75
103. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals (HPS): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 361: 2005-16
104. Heyden S, Cassel J, Bartel A et al. Body weight and cigarette smoking as risk factors. Arch Int Med 1971; 128: 915-22
105. Higgins MW. Patients, families and populations at high risk for coronary heart disease. Eur Heart J 2001 ;22: 1682-90
106. Hippisley-Cox J, Coupland C, Vinogradova Y et al. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom: prospective open cohort study. BMJ 2007 Jul 21; 335 (7611): 136-41
107. Hopkins P, Williams R. A survey of 246 suggested coronary risk factors. Atherosclerosis 1981,40: 1-52
108. Hubert WD, Feinleib M, Mc Namara PM et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983; 67: 968-76
109. Huhtasaari F, Asplund K, Wester P. Cardiovascular risk factors in the Northen Sweden Monica Study. Acta Med Scand 1988; 224: 99-108
110. Jackson PR. Updated New Zealand cardiovascular disease risk-benefit prediction guide. BMJ 2000; 320: 709-10
111. Jacobsen BK, Thelle D. Risk factors for coronary heart disease and level of education. Am J Epidemiol 1988; 127: 923-32
112. Jensen K, Kenneth J, Overvad К et al. Alcohol Consumption, TaqlB polymorphism of cholesterol ester transfer protein, high-density lipoprotein cholesterol, and risk of coronary heart disease in men and women. Eur Heart J 2008; 29(1): 104-12
113. Jeppesen J, Hein HO. Triglyceride concentration and ischemic heart disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen Male Study. Circulation 1998; 97: 1029-36
114. Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J. Sex, age, cardiovascular risk factors and coronary heart disease: a prospective follow-up study of 14 786 middle-aged men and women in Finland. Circulation 1999; 99: 1165-72
115. Kannel WB, Castelli WP. Latest perspective on cigarette smoking and cardiovascular disease: the Framingham Study. J Cardiac Rehabil 1984; 4: 267-77
116. Kannel WB, Kannel C, Patfenbargen et al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489-94
117. Keys A. Predicting coronary heart disease. Preventive Cardiology. Stockholm 1972: 2132
118. Keys A. Seven Countries: a multivariate analysis of death and coronary heart disease. Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press 1980, 381 p.
119. Klatsky AL. Alcohol and coronary artery disease. Ale Health World 1990; 14: 289-300
120. Klatsky AL. Moderate drinking and reduced risk of heart disease. Alcohol Res Health 1999; 23:15-23
121. Laakso M. Diabetes and cardiovascular diseases in type 2 diabetes: challenge for treatment and prevention. J Intern Med 2001, 249: 225-35
122. Levi F, Lucchini F, Negri E et al. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the World. Heart 2002; 88: 119-24
123. Levy D, Salomon M, D'Agostino RB et al. Prognostic implication of baseline, elecrocardiographic features and their serial changes in left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90: 1786-93
124. Liu К, Cedres L, Stamler J et al. Relationship of education to major risk factors and death from coronary heart disease, cardiovascular disease and all-causes: Findings of three Chicago epidemiologic studies. Circulation 1982; 66: 1308-14
125. Lloid-Jones DM, Larson MG, Beiser A et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet 1999; 353: 89-92
126. Lorgeril M, Salen P, Defaye P. Is moderate drinking as effective as cholesterol lowering in reducing mortality in high-risk coronary patients? Eur Heart J 2008; 29-1: 4-6
127. Luepker RV, Rosamond W, Murphy R et al. Socioeconomic Status and Coronary Heart Disease Risk Factors Trends. The Minnesota Heart Survey. Circulation 1993; 88(partl): 2172-79
128. Luepker RV, Rosamond W, Sporafka M et al. Population trends in Coronary Heart Disease Risk Associations with Education and Income. Circulation 1990; 81:2, Abstract 5
129. Mainous AG 3rd. Koopman RJ, Diaz VA et al. A Coronary Heart Disease Risk Score based on patient-reported information. Am J Cardiol 2007 May; 99(9): 1236-41
130. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P et al. Helsinki Heart Study. Circulation 1992; 85: 37-45
131. McNeill AM, Rosamond WD, Girman CJ et al. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the ARIC study. Circulation 1992; 63: 245-53
132. Menotti A, Keys A, Blackburn H et al. Blood Pressure Changes as Predictors of Future Mortality in the Seven Countries Study. CVD Epidemiol Newslet 1991/1992; 47:113
133. Menotti A, Keys A, Kromhout D et al. Twenty-five-year Mortality from Coronary Heart Disease and it's Prediction in Fine Cohort of Middle-Aged Men in Finland, The Netherlands and Italy. Prev Med 1990; 19: 270-78
134. Menotti A, Lanti M, Puddu PE et al. Coronary heart disease incidence in northern and southern European populations: a reanalysis of the Seven Countries Study for a European coronary risk chart. Heart 2000; 84: 238-44
135. Mukamal KJ, Ascherio A, Mittleman MA. Alcohol and risk for ischemic stroke in men: the role of drinking patterns and usual beverage. Ann Intern Med 2005; 142: 11-19
136. Muller-Nordhorn J, Binting S, Roll S et al. An update on regional variation in cardiovascular mortality within Europe. Eur Heart J 2008; 29(10): 1316-26
137. Pedersen J, Heitmann BL, Schnohr P et al. The combined influence of leisure-time physical activity and weekly alcohol intake on fatal ischemic heart disease and all-cause mortality. Eur Heart J 2008; 29(2): 204-12
138. Prince JF, Fowkes FG. Risk factors and the sex differential in coronary artery disease. Epidemiology 1997; 8: 584-91
139. Puska P, Salonen JT, Nissinen A et al. Change in risk factors for coronary heart disease during 10 years of a community intervention program (North Karelia project). BMJ 1983; 287: 1840-44
140. Puska P, Vartiainen E, Tuomilehto J et al. Changes in premature deaths in Finland: successful, long-term prevention of cardiovascular diseases. Bull World Health Organ 1998; 76(4): 419-25
141. Pyorala К. Современное состояние и перспективы профилактики коронарных заболеваний сердца. Cor et Vasa 1991; 33 (2): 91-103
142. Reddy KS. Cardiovascular diseases in non-western countries. N Engl J Med 2004; 350: 2438-40
143. Rimm EB, Williams P, Fosher К et al. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999; 319: 1523-28
144. Rose GA, Blackburn H. Cardiovascular survey methods. Geneva: WHO, 1968, 187 p.
145. Rosengren A, Hawken S, Yusuf S et al. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11 119 cases and 13 648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 953-62
146. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med. 2001; 344: 3-10
147. SAS/STAT User's Guide, Version 6, Fourth Edition, Vol 1&2. SAS Institute Inc., Cary, NC, USA, 1990
148. Scandinavian Simvastatin Survival Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-89
149. Shaper AG, Cook D, Walker M et al. Prevalence of ischaemic heart disease in middle-aged British men. BHJ 1984; 51: 595-605
150. Shaper AG, Pocock SI, Walker M et al. British Regional Heart Study: Cardiovascular risk factors in middle-aged men in 24 towns. BMJ 1981;283; 18: 11-16
151. Shaper AG, Wannamethee G, Walker M. Alcohol and mortality in British men: explaining the "U"- shaped curve. Lancet 1988; 3: 1267-73
152. Shaper AG, Wannamethee G. Physical activity and ischaemic heart disease in middle-aged British men. BHJ 1991; 66: 484-94
153. Simons LA, Simons J, Magnus P et al. Education level and coronary risk factors in Australians. Med J Austral 1986; 145; 3: 446-50
154. Stamler J, Wentworth D, Neaton DJ. Prevalence and significance of hypercholesterolemia in men with hypertension. Prospective data on the primary screens of the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Med 1986:80 (Suppl 2A): 210-12
155. Stamler R, Shipley M, Elliott P et al. Higher Blood Pressure in Adults With Less Education. Some Explanations From INTERS ALT. Hypertension 1992; 19, 3: 237-41
156. Stamler R, Shipley M, Elliott P et al. Years Education and Blood Pressure:Findings of the INTERSALT Study. Circuilation 1991; 83: 2, Abstr P9
157. Stefenson J. Noncompliance may cause half of antihypertensive drug «failures». JAMA 1999; 282:313-14
158. Strandberg ТЕ, Salomaa VV, Vanhanen HT et al. Mortality in participants and non-participants of a multifactorial prevention study of cardiovascular diseases: a 28 year follow up of the Helsinki Businessmen Study. Brit Heart J 1995 Oct; 74(4): 449-54
159. Suh I, Shaten В J, Cutler JI et al. Alcohol use and mortality from coronary heart disease: the role of high-density lipoprotein cholesterol. The Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Ann Intern Med 1992; 116: 881-87
160. Sytkowski PA, D'Agostino RB, Belanger A. Sex and time trends in cardiovascular disease incidence and mortality: the Framingham Heart Study, 1950-1989. Am J Epidemiol 1996; 143:338-50
161. Teo KK, Ounpuu S, Hawken S. The INTERHEART study investigators. Tobacco use and risk of myocardial infarction in 52 countries in the INTERHEART study: a case- control study. Lancet 2006; 268: 647-58
162. The coronary heart disease risk map of Europe. The 1-st Report of the WHO ERICA Project. Eur Heart J 1988; 9 (Suppl 1): 1-36
163. Thelle DS. Epidemiology of hypercholesterolemia and European Management Guidelines. Carliology 1990, 77 (4): S2-7
164. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486-97
165. UKPDS group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53
166. Unwin N, Shaw J, Zimmet P et al. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention. Diabet Med 2002; 19: 1-17
167. Wannamethee SG, Shaper AG. Type of alcoholic drink and risk of major coronary heart disease events and all-cause mortality. Am J Public Health 1999; 89: 685-90
168. What's what. A guide to acronyms for cardiovascular trials. 2006 (www.incirculation.net)
169. WHO MONICA Project: Assessing Coronary Heart Disease mortality and morbidity. WHO MONICA Project. Intern J Epidemiol 1989;1 8:(Suppl.l): S38-S45; S46-S55
170. WHO. Adherence to long term therapies: evidence for action. Geneva: WHO, 2003
171. WHO/FAO. Diet, Nutrition and the Prevention of Chronic Diseases. Technical Report Series no. 916. WHO, Geneva, 2003
172. Wilhelmsen L, Johansson S, Ulvenstam G et al. CHD in Sweden: Mortality, Incidence and Risk Factors over 20 Years in Gotheburg. Intern J Epidemiol 1989; 18:3 (Suppl.l): S101-S108
173. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52
174. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 counties: a case-control study. Lancet 2005; 366: 1640-49