Оценка морфо-функционального состояния печени в выборе тактики лечения больных с механической желтухой

Давыдов, Владислав Георгиевич

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Оценка морфо-функционального состояния печени в выборе тактики лечения больных с механической желтухой

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Давыдов, Владислав Георгиевич Казань 2007 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.27

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка морфо-функционального состояния печени в выборе тактики лечения больных с механической желтухой

На правах рукописи

ДАВЫДОВ Владислав Георгиевич

ОЦЕНКА МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ В ВЫБОРЕ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХОЙ

14.00.27 - хирургия 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2007

003160046

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент

Шаймарданов Равил Шамилович доктор медицинских наук, профессор Бойчук Сергей Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Красильников Дмитрий Михайлович, ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» доктор медицинских наук, профессор Цибулькин Анатолий Павлович, ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация: Институт хирургии

им. А. В. Вишневского РАМН

Защита диссертации состоится « . .. »...........2007 г. в......час.

на заседании диссертационного Совета Д 208.033.01 Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11.

Автореферат разослан «... » ............ 2007 г

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного Совета

кандидат медицинских наук, доцент Л. М. Тухватуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В 60-е - 70-е годы XX века послеоперационная летальность при лечении больных с механической желтухой различной этиологии достигала 45-50 % [Гальперин Э. И. с соавт., 1978]. Основной причиной смерти больных при этом являлась гепатоцеребральная недостаточность. Внедрение малоинвазивных технологий позволило выполнять лечение больных с механической желтухой в два этапа, что привело к снижению послеоперационной летальности у этих пациентов до 1,5-14,3% [Борисов А. Е с соавт., 1997; Мумладзе Р. Б. с соавт, 2005; Hotineanu V. et al., 2005; Bhati С. S. et al., 2007]. Ha первом этапе выполняется декомпрессия желчевыводящих путей. После разрешения билиарной гипертензии и восстановления функционального состояния печени, выполняется радикальное или паллиативное оперативное вмешательство.

Одной из основных причин неудовлетворительных результатов двухэтапного лечения больных с механической желтухой является длительность предоперационного дренирования. Установлено, что при длительных сроках декомпрессии желчевыводящих путей наблюдается бактериальная контаминация желчи, развиваются иммунные нарушения, при желтухах злокачественной природы происходит прогрессирование опухолевого процесса [Roughneen Р. Т. et al., 1987; Jiang W. G., Puntis M. C., 1997; Aly E A. H., Johnson C. D., 2001; Мок К. T. et al, 2001; Matsumoto Y. et al., 2002]. Поэтому в последние годы хирурги стремятся к сокращению сроков предоперационного желчеотведения [Кубышкин В. А., Вишневский В. А., 2003; Путов Н. В. с соавт., 2005]. Наиболее важной проблемой при этом является оценка риска оперативного вмешательства и прогнозирование развития печеночной дисфункции в послеоперационном периоде.

Таким образом, разработка способа, позволяющего характеризовать морфо-функциональное состояние печени и определять сроки хирургического лечения больных с механической желтухой, является исключительно актуальной проблемой.

Особый интерес представляет индекс MELD (Model for End-Stage Liver Disease), предложенный в 2000 году M. Malinchoc et al. [Malmchoc M et al., 2000]. Разработанный вначале как индекс для определения риска развития печеночной недостаточности и прогноза у больных с циррозом, он в настоящее время используется и при

других заболеваниях печени [Steth M et al-, 2002, Dunn W. et al., 2005; Northup P. G et al, 2005, Sumskiene J. et al., 2005; Weng Z. H., Cai S. Q, 2005; Habib S. et al., 2006]. Прогностическая ценность индекса MELD при диагностике печеночной дисфункции у больных с механической желтухой ранее нигде не была изучена Индекс учитывает биохимические параметры крови, изменения которых наиболее часто наблюдаются при обструктивном холестазе: общий билирубин, креатинин, международное нормализованное отношение протромбинового теста.

Установлено, что основным морфологическим субстратом печеночной недостаточности является повреждение гепатоцитов [Назаренко Г. И , Кишкун А. А., 2002]. Известны два вида клеточной смерти- некроз и апоптоз [Лушников Е. Ф., Абросимов А. К)., 2001]. В патогенезе многих заболеваний печени наряду с некрозом гепатоцитов немаловажную роль играет и их апоптоз [Аруин Л. И, 1998, Patel Т., 2000; Ghavami S et al., 2005]. Исследования показывают, что ведущую роль при гибели клеток печени в условиях обструктивного холестаза играют желчные кислоты [Данченко Е. О., 2001; Fricker G et al, 1989; Schmucker D L. et al., 1990]. В то же время, работ, посвященных количественной оценке гибели гепатоцитов при обструктивном холестазе в эксперименте и в клинике, в доступной нам литературе не встретилось Также не установлены изменения биохимических параметров крови и желчи, позволяющие оценивать интенсивность процессов гибели клеток печени при механической желтухе

Таким образом, изучение механизмов гибели гепатоцитов и оценка роли клеточной смерти в патогенезе печеночной недостаточности также является актуальной проблемой.

Цель исследования

Улучшить результаты хирургического лечения больных с механической желтухой различной этиологии путем совершенствования методов оценки морфо-функционального состояния печени для выбора оптимальных сроков оперативного вмешательства.

Задачи исследования

1 Определить механизмы гибели гепатоцитов и изменения некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе у крыс.

2. Изучить механизмы гибели гепатоцитов у больных с механической желтухой различной этиологии и определить степень корреляции интенсивности процессов гибели гепатоцитов с изменениями некоторых биохимических параметров крови

3. Обосновать возможность применения индекса MELD (Model for End-Stage Liver Disease) для оценки морфо-функционального состояния печени при лечении больных с механической желтухой и выявить его прогностическую значимость для определения степени риска оперативного вмешательства.

4. Разработать алгоритм лечебной тактики у больных с механической желтухой в зависимости от морфо-функционального состояния печени.

Научная новизна

Впервые установлено, что у больных с механической желтухой гепатоциты погибают преимущественно по механизму некроза. Основным вариантом гибели клеток печени при экспериментальном обструктивном холестазе у крыс является апоптоз

Определены биохимические параметры крови, которые наиболее информативно отражают интенсивность процессов гибели гепатоцитов при механической желтухе в эксперименте и в клинике.

Впервые для оценки морфо-функционального состояния печени и определения степени риска оперативного вмешательства у больных с механической желтухой предложено использование индекса MELD (Model for End-Stage Liver Disease). Установлено значение индекса MELD, при котором после оперативного лечения больных с механической желтухой риск развития у них печеночной дисфункции является минимальным.

Разработан алгоритм лечебной тактики, позволяющий выбрать оптимальные сроки для хирургического лечения больных с механической желтухой после проведения малоинвазивной декомпрессии желчевыводящих путей.

Практическая значимость

Применение индекса MELD для оценки морфо-функционального состояния печени у больных с механической желтухой дает возможность определять сроки оперативного лечения пациентов с наименьшим риском развития у них печеночной недостаточности и позволяет сократить длительность предоперационной декомпрессии желчевыводящих путей при двухэтапной тактике лечения больных с механической желтухой.

Использование проточной цитометрии при исследовании первичной культуры гепатоцитов позволяет изучать их морфо-функциональные характеристики в эксперименте и клинике. Высокая чистота полученных популяций дает возможность для последующего исследования функциональной активности гепатоцитов m vitro.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в практической работе отделений неотложной и плановой хирургии городской клинической больницы №7 г Казани, Казанского городского центра панкреатобилиарной хирургии Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры хирургии с курсом скорой медицинской помощи ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» и кафедры патофизиологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на. научно-практических конференциях молодых ученых Казанского государственного медицинского университета (2005, 2006, 2007 г г ) и научно-практических конференциях молодых ученых Казанской государственной медицинской академии (2006, 2007 г.г.), заседании научного общества хирургов Республики Татарстан (Казань, 2007), совместном заседании кафедр хирургии с курсом скорой медицинской помощи, эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии, онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия», кафедр общей хирургии, травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний, патофизиологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на ИЗ страницах машинописного текста. Состоит из 3 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 44 отечественных и 124 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 15 рисунками.

Положения, выносимые на защиту

1. Индекс MELD может быть использован как прогностический тест, который позволяет объективно оценить морфо-функциональное состояние печени у больных с механической желтухой и определить оптимальные сроки оперативного вмешательства после проведения малоинвазивной декомпрессии желчевыводящих путей.

2. Апоптоз и некроз играют различную роль в патогенезе гибели гепатоцитов при механической желтухе в эксперименте и клинике. Концентрация желчных кислот в сыворотке крови служит показателем интенсивности гибели клеток печени в том и в другом случае.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Количественный анализ гибели гепатоцитов при механической желтухе in vivo выполнен в эксперименте при моделировании обструктивного холестаза у крыс. Полученные результаты проверены в условиях клиники.

Экспериментальное исследование выполнено на 30 белых беспородных крысах самцах массой 230-345 г (Ме=282,5 г), которые случайным образом были разделены на 5 групп по 6 животных в каждой При выполнении оперативных вмешательств анестезия животных осуществлялась внутрибрюшинным введением 25% раствора уретана (Sigma)

12 крыс составили две основных группы. Им была выполнена перевязка и пересечение общего желчного протока с целью моделирования механической желтухи. 12 крысам (группы ложнооперированных животных) выполнена лапаротомия, выделение

общего желчного протока без его перевязки при тех же условиях, что и у животных основных групп. Изучение гибели гепатоцитов у оперированных крыс осуществляли на сроках через 1 и 3 недели от момента операции. Контрольную группу составили 6 интактных крыс

В сыворотке крови крыс определяли общий билирубин, щелочную фосфатазу (ЩФ), аланиновую (АЛТ) и аспарагиновую (ACT) трансаминазы, желчные кислоты (ЖК). Количественную оценку гибели гепатоцитов проводили в образце печени массой 100,0 мг. Желчь для определения концентрации ЖК забирали путем аспирации из кистозно-расширенного общего желчного протока у крыс с механической желтухой.

В клинике изучение вариантов гибели гепатоцитов при механической желтухе выполнено у 10 пациентов с желтухой различной этиологии и длительности (основная группа) Забор образцов печени для исследования осуществлялся при тонкоигольной биопсии под эхолокационным контролем во время малоинвазивной декомпрессии желчевыводящих путей (ЖВП) или во время оперативных вмешательств. Группу сравнения составили 5 пациентов, оперированных по поводу различных заболеваний, не связанных с патологией печени и ЖВП. У пациентов обеих групп определяли в крови общий билирубин, ЩФ, АЛТ, ACT, ЖК и международное нормализованное отношение протромбинового теста (MHO).

Полученные образцы печени человека и животных подвергали ферментативной диссоциации в 0,05% растворе коллагеназы (БиолоТ, г. Санкт-Петербург) Изучение оптических характеристик клеток печени и определение интенсивности флуоресценции различных маркеров выполняли методом проточной цитометрии (FacsCalibur, Becton Dickinson) в программе CellQuest Идентификация гепатоцитов производилась по экспрессии асиалогликопротеиновых рецепторов, которые являются специфичными для клеток паренхимы печени С этой целью использовали немеченые моноклональные антитела (IgGO мыши Clone 8D7 (Hycult Biotechnology, Netherlands). Указанные антитела имеют перекрестную специфичность к гепатоцитам человека и крысы Чистота полученных при исследованиях популяций гепатоцитов варьировала от 89% до 97%.

Апоптоз и некроз гепатоцитов регистрировали методом проточной цитометрии по изменениям в клеточной мембране.

Количество погибших клеток оценивали по уровню экспрессии молекул фосфатидилсерина на наружной мембране гепатоцитов с помощью флуорохрома мероцианина 540 (MC 540) (Sigma). Некроз гепатоцитов оценивали по увеличению проницаемости их плазматической мембраны с помощью флуорохрома пропидия йодида (PI) (Sigma). Критерием апоптоза являлась повышенная экспрессия фосфатидилсерина на мембранах гепатоцитов при неизмененной проницаемости для PI (MC 540-PI).

В клиническую часть исследования вошли 32 пациента с механической желтухой различной этиологии и длительности, которые находились на лечении в Казанском городском центре панкреатобилиарной хирургии с декабря 2005 года по апрель 2007 года

Определение роли индекса MELD как критерия для оценки степени риска оперативного вмешательства у больных с механической желтухой выполнено в два этапа. На первом этапе изучено прогностическое значение индекса как показателя функционального состояния печени Были определены диапазоны значений индекса MELD для оценки степени риска развития печеночной дисфункции у больных с механической желтухой. На втором этапе исследования тактика лечения была изменена с учетом полученных данных.

Индекс MELD рассчитывали по формуле: MELD = 0,378*^е(билирубин [мг/дл]) + l,120*loge(MHO) + 0,957* logg (креатинин [мг/дл])

Хирургическое лечение больных с механической желтухой осуществлялось по принятой в клинике двухмоментной тактике Вначале всем пациентам выполнялась малоинвазивная декомпрессия ЖВП - эхолокационная чрезкожная чрезпеченочная холецисто- или холангиостомия. Затем больным проводилась инфузионная детоксикационная терапия, парентеральное введение викасола, осуществлялся возврат желчи через назодуоденальный катетер После разрешения желтухи и нормализации функционального состояния печени выполняли радикальное или паллиативное оперативное вмешательство.

Первый этап исследования проведен у 22 пациентов с механической желтухой различной этиологии и длительности. Больные были разделены на две группы: с благоприятным и с неблагоприятным (летальным) исходом В группу больных с

благоприятным исходом вошли 16 пациентов, которым были выполнены радикальные или паллиативные операции, направленные на восстановление желчеоттока или обеспечение возврата желчи в желудочно-кишечный тракт Все больные были выписаны в удовлетворительном состоянии. В группу больных с неблагоприятным исходом были отнесены 3 пациента, умерших в результате печеночной недостаточности, развившейся в послеоперационном периоде и 3 пациента, которые были признаны инкурабельными и выписаны при нарастающих явлениях печеночной энцефалопатии, несмотря на адекватную малоинвазивную декомпрессию ЖВП. Смертью в результате нарушения функции печени считали летальный исход, наступивший при нарастании признаков печеночной энцефалопатии, в отсутствие других видимых причин, таких как декомпенсация сопутствующих заболеваний или осложнения оперативных вмешательств.

Возраст пациентов в группе с благоприятным исходом варьировал от 42 до 69 лет (Ме=56,5), а в группе с неблагоприятным исходом - от 55 до 82 лет (Ме=76,5). Таким образом, возраст пациентов в группе с неблагоприятным исходом был значимо выше (р=0,011) В группе пациентов с благоприятным исходом мужчин было 5 (31,25%), женщин - 11 (68,75%), в группе с неблагоприятным исходом: мужчин - 4 (66,67%), женщин - 2 (33,33%) Длительность желтухи в группе пациентов с благоприятным исходом составила 25,07 (20,14) дней, в группе с неблагоприятным исходом - 22,80 (8,64) дней Статистически значимых различий по длительности желтухи в изучаемых группах не было (р=0,723).

В группах пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходом было изучено прогностическое значение индекса MELD как критерия для оценки функционального состояния печени у больных с механической желтухой. Индекс определяли независимо от характера и объема оперативного вмешательства Забор крови для анализа осуществляли накануне малоинвазивной декомпрессии ЖВП, а затем - накануне оперативного вмешательства или фиксировали значение индекса MELD при последнем заборе крови у пациентов с летальным исходом.

Второй этап исследования проведен у 26 больных с механической желтухой различной этиологии и длительности. Больные были разделены на две группы: основную группу (10 пациентов) и группу сравнения (16 пациентов). В группе сравнения

была проанализирована принятая в клинике тактика лечения больных с механической желтухой Особое внимание было уделено изучению длительности восстановительного периода между малоинвазивной декомпрессией ЖВП (I этап лечения) и радикальным/паллиативным оперативным вмешательством (II этап лечения) Основной задачей этой части исследования было сокращение длительности между I и II этапами лечения больных с механической желтухой.

Средний возраст пациентов в группе сравнения составил 56,44 (8,03) лет, в основной группе - 64,00 (11,21) лет. В группе сравнения мужчин было 5 (31,25%), женщин - 11 (68,75%), в основной группе: мужчин - 3 (30,00%), женщин - 7 (70,00%). Средняя длительность желтухи в группе сравнения составила 25,07 (20,14) дней, в основной группе - 17,80 (7,18) дней. По характеру заболеваний в обеих группах преобладали злокачественные опухоли В группе сравнения они составили 68,75%, в основной группе - 90,00%. Статистически значимых различий по возрасту (р=0,073), полу (р=0,614), длительности желтухи (р=0,207) и частоте доброкачественных и злокачественных заболеваний (р=0,084) в исследуемых группах не было. Из сопутствующей патологии у больных обеих групп имели место заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем в стадии компенсации. По частоте сопутствующих заболеваний различий между основной группой и группой сравнения не было (р=0,227).

Основным критерием нормализации функционального состояния печени и хорошего прогноза для радикального/паллиативного оперативного лечения больных с механической желтухой в группе сравнения являлся уровень общего билирубина в сыворотке крови, как метод традиционно принятый в клинике. При оперативном лечении больных основной группы критерием прогноза являлось значение индекса MELD Оперативные вмешательства, выполненные больным в исследуемых группах представлены в таблице 1

Средняя продолжительность оперативного вмешательства в основной группе составила 195,50 (87,64) минут, в группе сравнения - 145,60 (102,30) минут Статистически значимых отличий между группами по длительности выполненных операций не было (р=0,195).

Анализ особенностей течения послеоперационного периода, не связанных с нарушением функции печени, нами не проводился Все больные были выписаны в удовлетворительном состоянии

Таблица 1

Распределение больных в группах по характеру выполненных оперативных вмешательств*

Группы больных

Сравнения Основная

(п=16) (п=10)

Вид операции:

- еюностомия для возврата желчи 5 1

- гепатикоеюностомия на 4 7

выключенной по Ру петле

- гастропанкреатодуоденальная 2 1

резекция

- холедохолитотомия 1 1

- холедоходуоденостомия 1 -

- лапароскопическая 1 -

холецистэктомия с

эндоскопической

литоэкстракцией

- реканализация опухоли на 1 -

каркасном дренаже по Прадери

- панкреатоцистоеюностомия 1 -

* Указан основной этап операции

Определение биохимических параметров сыворотки крови: общий билирубин, ЩФ, AJIT, ACT, креатинин выполняли с помощью наборов реагентов («Эко-Сервис», г. Санкт-Петербург) на спектрофотометре СФ-103 («Аквилон», г. Санкт-Петербург). В качестве критерия изменений в системе гемостаза у больных с механической желтухой использовали MHO. Протромбиновое время, при расчете MHO, определяли в плазме крови с помощью препарата Медипластин («МедиоЛаб», г. Москва) на гемокоагулометре CGL2110 («Солар», Беларусь). Концентрацию ЖК в желчи крыс определяли методом, основанным на способности 0,1% раствора хлорного железа в смеси равных объемов ледяной уксусной и концентрированной серной кислот реагировать с ЖК [Мирошниченко В. П с соавт., 1978] Метод адаптирован нами для определения концентрации ЖК в сыворотке крови Для этого была построена калибровочная кривая с использованием стандартных сывороток, содержащих известные концентрации ЖК (Dialab, Austria). В

качестве нормы исследуемых биохимических параметров определили их у 20 пациентов различного возраста и пола, не имеющих в анамнезе заболеваний печени и ЖВП и не получавших антикоагулянтную терапию.

Все полученные данные являлись количественными При анализе информации использовали параметрические и непараметрические методы. Уровень статистической значимости (р) считали равным 0,05. Статистическую обработку результатов проводили методом вариационной статистики с помощью программы BIOSTATISTICA (S. А. Glantz, McGraw Hill)

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Исследования показали, что спонтанная гибель гепатоцитов в контрольной группе животных составила 6,83 (1,47)% Клеток, погибших по механизму некроза, было 1,33 (0,52)%, а по механизму апоптоза - 5,50 (1,38)%.

Суммарная гибель гепатоцитов у крыс после перевязки общего желчного протока и у ложнооперированных животных складывается из следующих составляющих: суммарная гибель гепатоцитов после перевязки общего желчного протока = гибель в результате холестаза + гибель в результате оперативного вмешательства + спонтанная гибель клеток; суммарная гибель гепатоцитов ложнооперированных крыс = гибель в результате оперативного вмешательства + спонтанная гибель клеток.

Чтобы исключить влияние оперативного вмешательства на характер повреждения гепатоцитов и определить степень гибели клеток в условиях «чистого» холестаза произведено вычисление разности средних значений в группах крыс с механической желтухой и ложнооперированных животных в соответствующие сроки. Также произведено вычисление разности средних значений в группах ложнооперированных и интактных крыс для определения гибели гепатоцитов в результате травматического (операция) и/или токсического (введение анестетика) воздействий при исключении спонтанной гибели клеток Полученные результаты представлены на рисунке 1.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что при экспериментальной механической желтухе гепатоциты погибают преимущественно по механизму апоптоза. При увеличении

длительности обструктивного холестаза имеет место усиление клеточной гибели.

11,33 8

1 7 -

6 -6 •

■::§В5

% 4 ■

3 ■

2 ■

щш 1 -

0 ■

1 неделя 3 неделя

Сроки

□ Р! ИВЛС-Р1 ШМС540

1 неделя 3 неделя

Сроки

□ р| ВМС-Р! ЕЗМС540

Рисунок 1. Р1 - некроз, МС-Р1 - апоптоз, МС 540 - некроз+апоптоз. Приведенные данные отражают гибель гепатоцитов на различных сроках в условиях «чистого» холестаза (А) и при воздействии травматических /токсических факторов у ложнооперированных животных (Б).

Биохимические параметры сыворотки крови у оперированных и интактных крыс представлены в таблице 2.

Уровень ЖК в желчи крыс составил 4,55 (1,75) ммоль/л и 1,02 (0,14) ммоль/л через 1 и 3 недели после перевязки общего желчного протока соответственно. Снижение уровня ЖК в желчи животных с механической желтухой при увеличении длительности холестаза статистически значимо (р<0,001) и свидетельствует о задержке экскреции ЖК гепатоцитами.

Из приведенных данных видно, что имеется прямая зависимость между процессами гибели гепатоцитов с активностью ЩФ и концентрацией ЖК в сыворотке крови, а также обратная зависимость с уровнем ЖК в желчи крыс.

Таблица 2

Биохимические параметры сыворотки крови в различных группах оперированных животных и сравнение с контрольной группой

<и Группы животных

Биохимически параметры 1 неделя перевязка п=6 1 неделя ложноопер п=6 3 неделя перевязка п=6 ... 3 неделя ложноопер п=6 ...... Контроль п=б Р

Билирубин общий 159,73 4,38 87,95 4,18 3,14 Р1< 0,001 Рн = 0,177

(мкмоль/л) (18,54) (1,13) (29,07) (0,52) (1,76) Рш< 0,001 PIV = 0,193

Рх< 0,001

ЩФ 236,20 134,93 401,28 143,38 101,38 Р11 = 0,014

(Ед/л) (27,96) (23,55) (60,24) (56,60) (14,45) Р11^ 0,001 PIV = 0,109

Р1 = 0,076

АЛТ 15,72 16,43 69,29 21,43 23,93 Р" = 0,018

(Ед/л) (8,75) (3,99) (23,97) (5,42) (5,15) Рш = 0,001 P1V= 0,432

Р1 = 0,463

ACT 102,86 62,15 186,44 94,29 93,58 Р11 = 0,002

(Ед/л) (25,46) (11,18) (74,80) (19,68) (15,43) Рш = 0,014 PIV= 0,946

Р1 = 0,273

ЖК 8,22 6,38 8,64 6,99 6,99 Рп = 0,306

(мкмоль/л) (2Д8) (0,29) (0,99) (0,88) (1,37) Рш = 0,038 PIV = 0,988

По данным литературы, при обструктивном холестазе повышение активности ЩФ в сыворотке крови обусловлено усилением синтеза фермента в гепатоцитах и попаданием его в кровь Повышение активности ЩФ в сыворотке крови и в ткани печени сопровождает увеличение концентрации ЖК в гепатоцитах при перевязке общего желчного протока у крыс. Известно, что при увеличении длительности холестаза происходит уменьшение

концентрации ЖК в желчи животных и нарастание ее в сыворотке крови. В то же время ЖК, накапливаясь в гепатоцитах оказывают дозозависимое токсическое действие на клетки печени, что и наблюдалось нами при количественной оценке гибели гепатоцитов на различных сроках обструктивного холестаза.

Изучение таких биохимических показателей, как общий билирубин, AJIT и ACT показало, что их динамика не соответствует интенсивности процессов гибели гепатоцитов как у крыс с обструктивным холестазом, так и у ложнооперированных животных. Это означает, что указанные параметры не могут быть использованы при оценке гибели гепатоцитов при экспериментальной механической желтухе.

Особый интерес представляет изучение механизмов и количественная оценка гибели гепатоцитов у больных с механической желтухой. Исследования показали, что спонтанная гибель гепатоцитов у пациентов без патологии печени и ЖВП (группа сравнения) составила 3,20 (0,84)%. Клеток, погибших по механизму некроза, было 2,60 (0,55)%, а по механизму апоптоза - 0,60 (0,55)%. Данные о гибели гепатоцитов в группе больных с механической желтухой и сравнение их с группой пациентов, не страдающих заболеваниями печени и ЖВП, представлены в таблице 3

Таблица 3

Частота гибели гепатоцитов у пациентов с механической желтухой и у пациентов, не страдающих заболеваниями печени и ЖВП

Вид клеточной гибели Группы пациентов Р

Основная (п=10) Сравнения (п=5)

МС 540 % (некроз+апоптоз) 29,60(10,65) 3,20 (0,84) <0,001

Р1% (некроз) 24,50 (10,02) 2,60 (0,55) <0,001

MC-PI % (апоптоз) 5,10 (4,43) 0,60 (0,55) 0,006

Из таблицы 3 видно, что ведущим механизмом гибели гепатоцитов у больных с механической желтухой является их некроз Для диагностики синдрома цитолиза при механической желтухе изучена корреляция между биохимическими параметрами крови (общий билирубин, ЩФ, АЛТ, ACT, ЖК, MHO) и интенсивностью гибели гепатоцитов. Полученные результаты представлены в таблице 4

Таблица 4

Коэффициенты корреляции Спирмена между интенсивностью гибели гепатоцитов и биохимическими

параметрами крови у больных с механической желтухой

Биохимические параметры крови

Билирубин общий ЩФ АЛТ ACT ЖК MHO

Коэффициент корреляции Спирмена 0,94 0,71 0,33 0,77 0,95 0,33

Р <0,001 0,013 0,171 0,006 <0,001 0,185

Данные таблицы 4 показывают, что имеется сильная корреляция между интенсивностью процессов гибели гепатоцитов и уровнем общего билирубина, а также концентрацией ЖК в сыворотке крови Также имеется статистически значимая умеренная корреляция с активностью ЩФ и с ACT, в то время как корреляция между гибелью гепатоцитов и активностью АЛТ, а также с MHO не значима.

Результаты первого этапа клинического исследования показали, что среднее значение индекса MELD у пациентов с механической желтухой в группе с благоприятным исходом накануне малоинвазивной декомпрессии ЖВП составило 7,13 (0,65), медиана в группе с неблагоприятным (летальным) исходом - 7,87 (6,95-8,65). Различия индекса в группах пациентов статистически значимы (р=0,006).

При анализе крови у пациентов обеих групп накануне оперативного вмешательства или при последнем заборе крови у пациентов с летальным исходом индекс MELD составил 6,41 (0,44) в группе с благоприятным исходом и 8,56 (0,73) в группе с неблагоприятным исходом. Различия между группами статистически значимы (р<0,001).

Данные биохимических параметров крови, формирующих индекс MELD, у пациентов с механической желтухой в группах с благоприятным и неблагоприятным исходами и сравнение их с биохимическими параметрами пациентов, не страдающих заболеваниями печени (норма), представлены в таблице 5.

Можно утверждать, что в группе пациентов с благоприятным исходом в результате механической желтухи имело место повреждение гепатоцитов (повышение общего билирубина), которое не привело к нарушению функционального состояния печени (значение MHO) и к развитию гепаторенального синдрома (концентрация креатинина). Проведенное лечение позволило подготовить больных к оперативному вмешательству и добиться у них благоприятного исхода В группе пациентов с неблагоприятным исходом на момент поступления в клинику имело место тяжелое морфо-функциональное поражение печени, о чем свидетельствуют высокие значения общего билирубина (гибель гепатоцитов) и MHO (нарушение синтетической функции). На фоне проводимого лечения произошло некоторое улучшение морфо-функционального состояния печени, однако, присоединение гепаторенального синдрома, по нашему мнению, обусловило неблагоприятные исходы у этих больных.

Анализ значений индекса MELD в группах пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходами показал, что значения индекса между группами статистически значимо отличались как на момент поступления пациентов в клинику, так и к моменту операции или наступления исхода. На фоне проводимого лечения индекс MELD в группе пациентов с благоприятным исходом имел тенденцию к снижению (функция печени улучшалась), тогда как у пациентов с неблагоприятным исходом - повышался (функция печени ухудшалась). Это дает возможность утверждать, что индекс MELD у больных с механической желтухой позволяет характеризовать морфо-функциональное состояние печени и оценивать степень риска оперативного вмешательства.

Таблица 5

Биохимические параметры крови у пациентов с

механической желтухой в группах с благоприятным и неблагоприятным исходом и в группе пациентов, не страдающих заболеваниями печени и ЖВП

Ü Группы пациентов

О 3 I* (п=16) Ii" (п=6)

1 Биохимиче! параметр крови . **** А ***** В А В N"* (п=20) Р

Билирубин общий (мкмоль/л) 154,60 (84,16) 29,61 (16,70) 374,12 (271,29650,33) 241,60 (131,20) 11,41 (4,77) Р|А-"А=0,001 РТВ"11В<0,001 PIA"N<0,001 PIB_N<0,001 PIIA"N<0,001 PIIB'N<0,001

1 Креатинин (ммоль/л) 70,49 (31,05) 63,18 (22,22197,37) 86,84 (26,25106,25) 131,25 (97,50478,38) 71,54 (12,54) P1A41A=0,817 Pm"IIB<0,001 P1a"n=0,902 Pffi"N=0,136 PIIA"N=0,709 P"B'N<0,001

мно 1,05 (0,12) 0,98 (0,12) 1,41 (1,031,79) 1,29 (0,943,34) 1,01 (0,12) P1A"UA=0,020 рш-1ш=0,003 PIA'N=0,667 P®'n=0,589 Piia"n=0,007 Piib"n=0,004

I - группа пациентов с благоприятным исходом "II - группа пациентов с неблагоприятным исходом N - группа пациентов, не страдающих заболеваниями печени и

ЖВП

А - данные на момент поступления в клинику

* $ ** *

В - данные на момент наступления исхода

Для того чтобы количественно оценить степень риска оперативного вмешательства по значению индекса MELD у больных

с механической желтухой, были определены доверительные интервалы индекса в группах больных с благоприятным и неблагоприятным исходом, рассчитанные накануне оперативного вмешательства или наступления летального исхода. Определение доверительных интервалов производилось исходя из того, что при нормальном распределении признака 95% значений попадает в интервал: среднее значение плюс/минус два стандартных отклонения. Доверительные интервалы для обеих групп представлены на рисунке 2.

I I 1

5,53 7,10 7,29 10,02

MELD

—♦—Благоприятные исходы —в—Неблагоприятные исходы

Рисунок 2. Доверительные интервалы индекса MELD у больных с механической желтухой в группах благоприятных и неблагоприятных исходов накануне оперативного вмешательства

Из рисунка 2 видно, что доверительные интервалы индекса MELD в группах с благоприятным и неблагоприятным исходом, в диапазоне от 7,10 до 7,29 перекрывают друг друга. Полученные результаты позволили выделить следующие значения индекса MELD как критерия для оценки риска оперативного вмешательства у больных с механической желтухой: менее 7,10 - низкий риск, от 7,10 до 7,29 - средний риск, более 7,29 - высокий риск.

На втором этапе клинического исследования, при выборе сроков оперативного лечения пациентов в качестве критерия для оценки морфо-функционального состояния печени использовался индекс MELD. Эти больные составили основную группу. Верхняя граница значения индекса MELD, при которой риск оперативного лечения сведен к минимуму была рассчитана на первом этапе клинического исследования и составила 7,10.

Среднее значение индекса MELD у пациентов с механической желтухой в группе сравнения накануне малоинвазивной декомпрессии ЖВП составило 7,13 (0,65), в основной группе - 7,27 (0,41). Статистически значимых различий по индексу MELD, а следовательно по тяжести печеночной дисфункции, у пациентов -обеих групп не выявлено (р=0,537). Таким образом, основная группа и группа сравнения были сопоставимы друг с другом по основным описываемым критериям (пол, возраст, длительность и причина желтухи, исходное функциональное состояние печени, сопутствующие заболевания).

После выполнения малоинвазивной декомпрессии ЖВП, проведения комплекса диагностических и лечебных манипуляций и нормализации функционального состояния печени больным в основной группе и в группе сравнения были выполнены радикальные или паллиативные оперативные вмешательства.

Индекс MELD накануне оперативного вмешательства в группе сравнения составил 6,41 (0,47), а в основной группе - 6,85 (0,21). Различия между группами статистически значимы (р=0,003).

При оценке функционального состояния печени по уровню общего билирубина в сыворотке крови (группа сравнения) продолжительность между малоинвазивной декомпрессией ЖВП и оперативным лечением составила 43,27 (18,32) дня. В том случае, когда для оценки функции печени использовался индекс MELD (основная группа), это время составило 19,70 (2,67) дней, то есть в 2,2 раза меньше Различия статистически значимы (р<0,001).

Результаты проведенного исследования дают возможность предложить следующий алгоритм при лечении больных с механической желтухой При установлении диагноза «механическая желтуха» морфо-функциональное состояние печени следует оценивать с помощью индекса MELD. В том случае, если индекс MELD не превышает критического значения (7,10) и установлена причина обструкции ЖВП, больные могут быть подвергнуты одномоментной радикальной или паллиативной операции. Если по данным индекса MELD имеет место повышенный риск развития печеночной дисфункции и, соответственно, риск оперативного вмешательства, то лечение больных с механической желтухой следует проводить в два этапа. На первом этапе выполняется малоинвазивная декомпрессия ЖВП, на втором - радикальное или паллиативное оперативное вмешательство. При определении

длительности предоперационной декомпрессии ЖВП следует также ориентироваться на снижение индекса MELD менее критического значения.

Выводы

1 Преимущественным механизмом гибели гепатоцитов при экспериментальной механической желтухе у крыс является апоптоз. Активность ЩФ в сыворотке крови и концентрация ЖК в сыворотке крови и в желчи крыс являются индикаторами интенсивности процессов гибели гепатоцитов при экспериментальной механической желтухе.

2. Основным механизмом гибели гепатоцитов у больных с механической желтухой является некроз. Концентрация ЖК и уровень общего билирубина в сыворотке крови являются критериями интенсивности процессов гибели гепатоцитов.

3 Индекс MELD позволяет достоверно оценивать морфо-функциональное состояние печени и степень риска оперативного вмешательства у больных с механической желтухой вне зависимости от возраста, пола, соматического состояния пациента, этиологии и длительности холестаза. При значении индекса MELD менее 7,10 риск операции следует оценивать как низкий, от 7,10 до 7,29 - как средний и более 7,29 - как высокий

4 В зависимости от значения индекса MELD разработан алгоритм лечения больных с механической желтухой. При индексе MELD менее 7,10 больным с установленной причиной обструкции ЖВП можно выполнить одномоментную радикальную или паллиативную операцию. При значении MELD более 7,10 хирургическое лечение необходимо проводить в два этапа- (1) малоинвазивная декомпрессия ЖВП, (2) радикальное или паллиативное оперативное вмешательство. Второй этап лечения можно выполнять при снижении индекса MELD менее 7,10. По данным проведенного исследования, подобная тактика позволила сократить длительность предоперационного дренирования ЖВП с 43,27 (18,32) дней до 19,70 (2,67) дней.

Практические рекомендации

1. Для оценки морфо-функционального состояния печени при оперативном лечении больных с механической желтухой различной этиологии целесообразно использовать индекс MELD, позволяющий определить степень риска развития печеночной недостаточности в послеоперационном периоде. При значении индекса MELD менее 7,10 риск печеночной дисфункции следует оценивать как низкий.

2. При изучении механизмов гибели гепатоцитов и их количественной оценке в норме и при патологии высокоинформативным является метод проточной цитометрии С целью получения суспензии гепатоцитов ткань печени следует подвергать ферментативной диссоциации, что позволяет выделить гомогенную популяцию клеток печени.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Давыдов В Г. Оптимизация метода получения первичной культуры гепатоцитов крысы / В Г Давыдов // X Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». 26-27 апреля 2005 г Тезисы докладов. - Казань* Меддок, 2005. - С 218-219.

2 Давыдов В. Г Диагностическое значение аминотрансфераз, как маркера гибели гепатоцитов при экспериментальной механической желтухе / В. Г. Давыдов, С. В. Бойчук // Научно-практическая конференция молодых ученых тезисы докладов. -Казань: [Б. и.], 2006 - С 120-121.

3. Давыдов В. Г. Роль апоптоза и некроза гепатоцитов в патогенезе механической желтухи (экспериментальное исследование) / В. Г Давыдов // XI Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». 26-27 апреля 2006 г. Тезисы докладов. - Казань: ЗАО «Новое знание», 2006. -С. 211.

4. Давыдов В. Г. Молекулярные механизмы апоптоза и некроза гепатоцитов. Особенности гибели гепатоцитов при обструктивном холестазе / В. Г Давыдов, С. В. Бойчук, Р. Ш. Шаймарданов, М. М. Миннебаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16 -№ 5 -С 11-19.

5 Давыдов В Г Количественная оценка гибели гепатоцитов и динамика некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе / В. Г Давыдов, С. В. Бойчук, Р. Ш. Шаймарданов, И. X Валеева, М, М Миннебаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2007 -Т. 17.-№ 1.-С 25-31.

6. Давыдов В. Г К вопросу о нарушениях в системе гемостаза у больных с механической желтухой / В. Г. Давыдов, А. П. Киршин, К. Д Гафуров, Р. Ф Губаев // Научно-практическая конференция молодых ученых: тезисы докладов - Казань: Меддок, 2007. - С 186-187

7. Давыдов В. Г. Механизмы гибели гепатоцитов у больных с механической желтухой / В. Г. Давыдов, А. П. Киршин // XII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». 25-26 апреля 2007 г. Тезисы докладов -Казань: Отечество, 2007. - С. 311.

Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать ризографическая Пел.л 1,5 Услпечл 1,39 Учиздл. 1,06 Тираж 100 Заказ №1148

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии «Си1аРппЬ> 420073, г Казань, ул А Кутуя, 88

Оглавление диссертации Давыдов, Владислав Георгиевич :: 2007 :: Казань

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современная тактика при лечении больных с механической желтухой.

1.2. Способы определения нарушения функции печени в хирургии.

1.2.1. Функциональные пробы печени.

1.2.2. Динамические тесты.

1.2.3. Бальные системы тестов.

1.3. Молекулярные основы гибели гепатоцитов и их особенности при обструктивном холестазе.

1.3.1. Механизмы гибели гепатоцитов.

1.3.2. Гибель гепатоцитов при обструктивном холестазе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика объектов морфологического исследования.

2.1.1. Моделирование механической желтухи у крыс.

2.1.2. Клиническая характеристика биопсийного материала.

2.2. Общая клиническая характеристика больных.

2.2.1. Клиническая характеристика больных с механической желтухой на первом этапе исследования.

2.2.2. Клиническая характеристика больных с механической желтухой на втором этапе исследования.

2.3. Методы исследований.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Количественный анализ гибели гепатоцитов и динамика некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе.

3.2. Количественный анализ гибели гепатоцитов и динамика некоторых биохимических параметров крови у больных с механической желтухой.

3.3. Прогностическое значение индекса MELD как критерия для оценки функционального состояния печени у больных с механической желтухой.

3.4. Применение индекса MELD как критерия для определения тактики лечения больных с механической желтухой.

Введение диссертации по теме "Хирургия", Давыдов, Владислав Георгиевич, автореферат

Актуальность проблемы

В 60-е - 70-е годы XX века послеоперационная летальность при лечении больных с механической желтухой различной этиологии достигала 45-50 % [Гальперин Э. И. с соавт., 1978]. Основной причиной смерти больных при этом являлась гепатоцеребральная недостаточность. В последнее десятилетие удалось добиться снижения послеоперационной летальности у этих пациентов до 1,5-14,3% [Борисов А. Е. с соавт., 1997; Мумладзе Р. Б. с соавт., 2005; Hotineanu V. et al., 2005; Bhati С. S. et al., 2007]. Это обусловлено совершенствованием методов диагностики и лечения. В частности, внедрение малоинвазивных технологий позволило выполнять лечение больных с механической желтухой в два этапа. На первом этапе выполняется чрескожное дренирование под эхолокационным контролем или эндоскопическое стентирование желчевыводящих путей. После разрешения билиарной гипертензии и восстановления функционального состояния печени, выполняется радикальное или паллиативное оперативное вмешательство.

В то же время, общее количество осложнений при лечении больных с механической желтухой по-прежнему остается высоким и составляет 10,850,4% [Борисов А. Е. с соавт., 1997; Мумладзе Р. Б. с соавт., 2004; Sewnath М. Е. et al., 2001; Tomazic A., Pleskovic А., 2006].

Поэтому в последние годы хирурги стремятся к сокращению сроков предоперационного желчеотведения [Кубышкин В. А., Вишневский В. А., 2003; Путов Н. В. с соавт., 2005]. Наиболее важной проблемой при этом является оценка риска оперативного вмешательства и прогнозирование развитая печеночной дисфункции в послеоперационном периоде.

Широко распространенные «функциональные пробы», включающие в себя определение таких биохимических показателей крови, как аланиновая и аспарагиновая трансаминазы, щелочная фосфатаза, общий билирубин и его фракции, протромбиновое время и альбумин, при изолированном применении не позволяют правильно характеризовать функциональное состояние печени, а тем более прогнозировать его изменения [Родионов В. В. с соавт., 1991; Лисенко В. М., Аникина Е. В., 2000; Zimmermann Н., Reichen J., 1998]. Поэтому предложено большое количество шкал, объединяющих те или иные лабораторные тесты с целью улучшения диагностики и прогнозирования печеночной дисфункции в хирургии [Мачулин Е. Г., 2000; Федоров В. Д. с соавт., 2000; Вишневский В. А. с соавт., 2003; Тарасенко С. В. с соавт., 2005; Pugh R. N. Н. et al., 1973; Hamilton М., 1977; Malinchoc М. et al., 2000; Han X. С. et al., 2003; Pitiakoudis M. et al., 2004; Nagashima I. et al., 2005].

Установлено, что основным морфологическим субстратом печеночной недостаточности является повреждение гепатоцитов [Назаренко Г. И., Кишкун А. А., 2002]. Известны два вида клеточной смерти: некроз и апоптоз [Лушников Е. Ф., Абросимов А. Ю., 2001]. Показано, что в патогенезе многих заболеваний печени наряду с некрозом гепатоцитов немаловажную роль играет и их апоптоз [Аруин Л. И., 1998; Patel Т., 2000; Ghavami S. et al., 2005]. Большинство исследований, посвященных изучению механизмов гибели гепатоцитов при обструктивном холестазе, выполнены с использованием культур клеток или экспериментальных животных. При этом установлено, что ведущую роль в патогенезе гибели клеток печени играют желчные кислоты [Данченко Е. О., 2001; Fricker G. et al., 1989; Schmucker D. L. et al., 1990]. В то же время, работ, посвященных количественной оценке гибели гепатоцитов при обструктивном холестазе в эксперименте и в клинике, в доступной нам литературе не встретилось. Также не установлены изменения биохимических параметров крови и желчи, позволяющие оценивать интенсивность процессов гибели клеток печени при механической желтухе.

Цель исследования

Задачи исследования

1. Определить механизмы гибели гепатоцитов и изменения некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе у крыс.

Научная новизна

Практическая значимость

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в практической работе отделений неотложной и плановой хирургии городской клинической больницы №7 г. Казани, Казанского городского центра панкреатобилиарной хирургии. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры хирургии с курсом скорой медицинской помощи ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» и кафедры патофизиологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практических конференциях молодых ученых Казанского государственного медицинского университета (2005, 2006, 2007 г.г.) и научно-практических конференциях молодых ученых Казанской государственной медицинской академии (2006, 2007 г.г.), заседании научного общества хирургов Республики Татарстан (Казань, 2007), совместном заседании кафедр хирургии с курсом скорой медицинской помощи, эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии, кафедры онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия», кафедр общей хирургии, травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний, патофизиологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Положения, выносимые на защиту

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка морфо-функционального состояния печени в выборе тактики лечения больных с механической желтухой"

выводы

1. Преимущественным механизмом гибели гепатоцитов при экспериментальной механической желтухе у крыс является апоптоз. Активность ЩФ в сыворотке крови и концентрация ЖК в сыворотке крови и в желчи крыс являются индикаторами интенсивности процессов гибели гепатоцитов при экспериментальной механической желтухе.

3. Индекс MELD позволяет достоверно оценивать морфо-функциональное состояние печени и степень риска оперативного вмешательства у больных с механической желтухой вне зависимости от возраста, пола, соматического состояния пациента, этиологии и длительности холестаза. При значении индекса MELD менее 7,10 риск операции следует оценивать как низкий, от 7,10 до 7,29 - как средний и более 7,29 - как высокий.

4. В зависимости от значения индекса MELD разработан алгоритм лечения больных с механической желтухой. При индексе MELD менее 7,10 больным с установленной причиной обструкции ЖВП можно выполнить одномоментную радикальную или паллиативную операцию. При значении MELD более 7,10 хирургическое лечение необходимо проводить в два этапа: (1) малоинвазивная декомпрессия ЖВП, (2) радикальное или паллиативное оперативное вмешательство. Второй этап лечения можно выполнять при снижении индекса MELD менее 7,10. По данным проведенного исследования, подобная тактика позволила сократить длительность предоперационного дренирования ЖВП с 43,27 (18,32) дней до 19,70 (2,67) дней.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. При изучении механизмов гибели гепатоцитов и их количественной оценке в норме и при патологии высокоинформативным является метод проточной цитометрии. С целью получения суспензии гепатоцитов ткань печени следует подвергать ферментативной диссоциации, что позволяет выделить гомогенную популяцию клеток печени.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Давыдов, Владислав Георгиевич

1. Аруин Л. И. Апоптоз и патология печени / Л. И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - № 2. - С. 611.

2. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М. В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - 368 с.

3. Ближайшие результаты хирургического лечения рака головки поджелудочной железы / С. А. Касумьян и др. // Анн. хир. гепатол. 1998. - Т. 3. - № 2. - С. 65-70.

4. Бойчук С. В. Механизмы апоптоза лимфоцитов при атопических заболеваниях: дис.д-ра мед. наук / С. В. Бойчук; Казан, гос. мед. ун-т. Казань, 2002. - 234 с.

5. Борисов А. Е. Эндобилиарные вмешательства в лечении механической желтухи / А. Е. Борисов, Н. А. Борисова, В. С. Верховский. СПб.: Эскулап, 1997. - 152 с.

6. Борщева Л. И. Билирубин и его фракции при экспериментальной обструкции общего желчного протока / Л. И. Борщева //Актуальные вопросы патологии печени Душанбе, 1969. - Вып. 5.-С. 225-233.

7. Возможности чрескожных эндобилиарных вмешательств у больных с механической желтухой / Р. Б. Мумладзе и др. // Хирургия 2005. - № 5. - С. 23-27.

8. Гальперин Э. И. Недостаточность печени / Э. И. Гальперин, Е. Н. Семендяева, Е. А. Неклюдова. М.: Медицина, 1978. - 328 с.

9. Данченко Е. О. Влияние препаратов желчных кислот на биосинтез ДНК, апоптоз и некроз гепатоцитов in vitro / Е. О. Данченко // Вопросы медицинской химии 2001. - Т. 47. - № 2. - С. 236-242.

10. Дудник Л. Б. Антиоксидантное и антиапоптотическое действие билирубина при патологии печени и ЖВП: автореф. дис. . докт.биол. наук: 03.00.02 / JI. Б. Дудник; Институт биохимической физики им. Н. М. Эммануэля РАН. Москва, 2004. - 44 с.

11. Евдокимов В. И. Подготовка медицинской научной работы: методическое пособие / В. И. Евдокимов СПб.: СпецЛит, 2005. -190 с.

12. Ермолов А. С. Декомпрессия ЖВП для подготовки больных с обтурационной желтухой и холангитом к радикальной операции / А. С. Ермолов, С. В. Юрченко, Н. А. Дасаев // Хирургия 1994. -№9.-С. 24-28.

13. Журавлев В. А. К вопросу о способах восполнения желчи при полном наружном билиарном дренировании / В. А. Журавлев, В. М. Русинов, Е. Н. Касаткин // Анн. хир. гепатол. — 1998. Т. 3. — № 3. - С. 252-253.

14. Ившин В. Г. Чрескожные диагностические и желчеотводящие вмешательства у больных с механической желтухой / В. Г. Ившин, А. Ю. Якунин, О. Д. Лукичев. Тула.: Б.и., 2000. - 312 с.

15. Каркищенко Н. Н. Основы биомоделирования / Н. Н. Каркищенко. М.: Издательство ВПК, 2004. - 608 с.

16. Кубышкин В. А. Рак поджелудочной железы / В. А. Кубышкин, В.

17. A. Вишневский. М.: ИД Медпрактика-М, 2003. - 386 с.

18. Кузнецова Е. Л. Новые данные о молекулярных механизмах гепатобилиарного транспорта / Е. Л. Кузнецова, Е. Н. Широкова,

19. B. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. — № 6. — С. 9-15.

20. Лушников Е. Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е. Ф. Лушников, А. Ю. Абросимов. М.: Медицина, 2001. - 192 с.

21. Магдиев Т. Ш. Динамика функциональных и морфологических изменений печени при механической желтухе: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.27 / Т. Ш. Магдиев; Институт хирургии им. А. В. Вишневского АМН СССР. Москва, 1973. - 24 с.

22. Максимова Л. А. Роль желчных кислот в оценке функционального состояния печени / Л. А. Максимова, В. А. Смоголь // Советская медицина 1978. - № 12. - С. 13-16.

23. Малярчук В. И. Заболевания большого дуоденального сосочка: Монография / В. И. Малярчук, Ю. Ф. Пауткин, Н. Ф. Плавунов. -М.: Издательский дом «Камерон», 2004. — 168 с.

24. Мачулин Е. Г. Механическая желтуха неопухолевого генеза / Е. Г. Мачулин. Минск: Харвест, 2000. - 160 с.

25. Мораска Л. Проточная цитометрия / Л. Мораска, Э. Эрба // Культура животных клеток. Методы: пер. с англ. / под ред. Р. Фрешни. М.: Мир, 1989. - С. 182-213.

26. Назаренко Г. И. Лабораторные методы диагностики неотложных состояний / Г. И. Назаренко, А. А. Кишкун. М.: Медицина, 2002. -568 с.

27. Напалков П. Н. Принципы хирургического лечения обтурационной желтухи / П. Н. Напалков, Н. Н. Артемьева // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. — 1973. — Т. 111. № 8. - С. 100-104.

28. Операции на печени. Руководство для хирургов / В. А. Вишневский и др.. М.: МИКЛОШ, 2003. - 156 с.

29. Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи / В. П. Мирошниченко и др. // Лаб. дело. 1978. - № 3. - С. 149153.

30. Осложнения чрескожных чреспеченочных рентгеноэндобилиарных вмешательств у больных с механической желтухой опухолевой этиологии: причины, лечение и профилактика (обзор литературы) / А. В. Кукушкин и др. // Мед. визуализация. 2003. - № 1. - С. 87-95.

31. Паршиков В. В. Хирургическое лечение механической желтухи у больных пожилого и старческого возраста: автореф. дис.д-ра мед. наук / В. В. Паршиков; Военно-медицинский институт ФСБ России. Нижний Новгород, 2005. - 47 с.

32. Патютко Ю. И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени / Ю. И. Патютко. М.: Практическая медицина, 2005.-312 с.

33. Повзун С. А. Диагностика острой печеночной недостаточности в хирургической клинике / С. А. Повзун // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 1993. -№ 7-12. - С. 93-97.

34. Подымова С. Д. Болезни печени / С. Д. Подымова. М.: Медицина, 2005. - 768 с.

35. Путов Н. В. Рак поджелудочной железы / Н. В. Путов, Н. Н. Артемьева, Н. Ю. Коханенко. СПб.: Питер, 2005. - 416 с.

36. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

37. Родионов В. В. Калькулезный холецистит / В. В. Родионов, М. И. Филимонов, В. М. Могучев. М.: Медицина, 1991. - 320 с.

38. Современные аспекты диагностики и хирургического лечения больных с механической желтухой неопухолевого генеза / Р. Б. Мумладзе и др. // Анналы хир. 2004. - № 4. - С. 41-45.

39. Сравнительный анализ функциональных характеристик проточных цитоанализаторов, ручной микроскопии и комплексов автоматизированной микроскопии / В. С. Медовый и др. // Медико-фармацевтический вестник Татарстана. 2007. — № 1 (279).-С. 18.

40. Тактика и хирургическое лечение при злокачественных опухолях панкреатодуоденальной зоны / С. В. Тарасенко и др. // Хирургия -2005.-№3.-С. 30-35.

41. Транспеченочное дренирование желчных протоков у больных с механической желтухой различной этиологии / М. В. Лысенко и др. // Анн. хир. гепатол. 2006. - Т. 11. - № 2. - С. 70.

42. Хазанов А. И. Прогностическое значение функциональных проб печени и систем тестов (на примере больных циррозом печени, перенесших операцию) / А. И. Хазанов // Анн. хир. гепатол. — 1997. Т. 2. - № 2. - С. 41-46.

43. Хирургическое лечение рака общего печеночного протока / В. Д. Федоров и др. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. -2000. № 2.

44. Шиманко И. И. Острая печеночно-почечная недостаточность / И. И. Шиманко, С. Г. Мусселиус. М.: Медицина, 1993. - 288 с.

45. Щелочная фосфатаза: современное состояние вопроса (обзор литературы) / Б. Пехливанов и др. // Лаб. дело. 1989. — № 11.— С. 4-7.

46. Actual long-time outcome of extrahepatic bile duct cancer after surgical resection / J. Y. Jang et al. // Ann. Surg. — 2005. Vol. 241. -№ l.-P. 77-81.

47. Aly E. A. H. Preoperative biliary drainage befor resection in obstructive jaundice / E. A. H. Aly, C. D. Johnson // Dig. Surg. -2001.-Vol. 18.-P. 84-89.

48. Aminopyrine breath test predicts surgical risk for patients with liver disease / R. A. Gill et al. // Ann. Surg. 1983. - Vol. 198. - № 6. -P. 701-704.

49. A meta-analysis on the efficacy of preoperative biliary drainage for tumors causing obstructive jaundice / M. E. Sewnath et al. // Ann. Surg.-2002.-Vol. 236. -№ l.-P. 17-27.

50. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts / M. Malinchoc et al. // Hepatology 2000. - Vol. 31. - № 4. - P. 864-871.

51. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease / P. S. Kamath et al. // Hepatology 2001. - Vol. 33. - № 2. - P. 464470.

52. Anwer M. S. Hepatotoxic bile acids increase cytosolic Ca++ activity of isolated rat hepatocytes / M. S. Anwer, P. Zimnak, R. Lester // Hepatology 1988. - Vol. 8. - № 4. - P. 887-891.

53. Apoptosis in liver diseases detection and therapeutic applications / S. Ghavami et al. // Med. Sci. Monit. - 2005. - Vol. 11. - № 11. - p. RA337-RA3345.

54. A scoring system for the assessment of the risk of mortality after partial hepatectomy in patients with chronic liver dysfunction / I. Nagashima et al. // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2005. - Vol. 12.-P. 44-48.

55. Association of preoperative biliary drainage with postoperative outcome following pancreatoduodenectomy / S. P. Povoski et al. // Ann. Surg. 1999. - Vol. 230. - № 2. - P. 131-142.

56. Azzaroli F. Ursodeoxycholic acid diminishes Fas-ligand-induced apoptosis in mouse hepatocytes / F. Azzaroli, W. Mehal, J. L. Boyer // Hepatology 2002. - Vol. 36. - № 1. - P. 49-54.

57. Bacterial translocation and gut microflora in obstructive jaundice / R. W. Parks et al. // J. Anat. 1996. - Vol. 189. - P. 561-565.

58. Benz С. Effect of tauroursodeoxycholic acid on bile-acid-indused apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes / C. Benz, A. Stiehl // J. Hepatol.-1998.- Vol.28.-№ 1.-P. 99-106.

59. Beuers U. Modulation of protein kinase С by taurolithocholic acid in isolated rat hepatocytes / U. Beuers, I. Probst, G. Paumgartner // Hepatology 1999. - Vol. 29. - № 2. - P. 477-482.

60. Bile acid-induced liver toxicity: relation to the hydrophobic-hydrophilic balance of bile acids / A. F. Attili et al. // Med. Hypotheses 1986.-Vol. 19.-№ l.-P. 57-69.

61. Bile acids affect liver mitochondrial bioenergetics: possible relevance for cholestasis therapy / A. P. Rolo et al. // Toxicol. Sci. 2000. — Vol. 57.-№ l.-P. 177-185.

62. Bile salts mediate hepatocyte apoptosis by increasing cell surface trafficking of Fas / T. Sodeman et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. G992-G999.

63. Biliary bile acid concentration is a simple and reliable indicator for liver function after hepatobiliary resection for biliary cancer / Y. Kurumiya et al. // Surgery 2003. - Vol. 133. - № 5. - P. 512-520.

64. Bilirubin inhibits bile acid induced apoptosis in rat hepatocytes / A. Granato et al. // Gut-2003. Vol. 52. - P. 1774-1778.

65. Borgognone M. Signaling modulation of bile salt-induced necrosis in isolated rat hepatocytes / M. Borgognone, M. G. Roma // Toxicol. Sci. -2005.-Vol. 83.-№ l.-P. 114-125.

66. Burra P. Dynamic tests to study liver function / P. Burra, A. Masier // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2004. - Vol. 8. - № 1. - P. 19-21.

67. Carcinoma of the ampulla of Vater: factors influencing long-term survival of 127 patients with resection / Q. Qiao et al. // World J. Surg.-2007.-Vol. 31.-p. 137-143.

68. Carcinoma of the pancreatic head and periampullary region / T. G. John et al. // Ann. Surg. 1995. - Vol. 221. - № 2. - P. 156-164.

69. Cathepsin В contributes to TNF-a-mediated hepatocyte apoptosis by promoting mitochondrial release of cytochrome с / M. E. Guicciardi et al. // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 106. - № 9. - P. 1127-1137.

70. Catheter tract implantation metastases associated with percutaneous biliary drainage for extrahepatic cholangiocarcinoma / J. Sakata et al. // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - № 44. - P. 7024-7027.

71. Chamberlain R. S. Hilar cholangiocarcinoma: a review and commentary / R. S. Chamberlain, L. H. Blumgart // Ann. Surg. Oncol.- 2000. Vol. 7. - № 1. - P. 55-66.

72. Chamberlain R. S. Hepatobiliary surgery / R. S. Chamberlain, L. H. Blumgart. Georgetown.: Landes Bioscience, 2003. - 287 p.

73. Chen C. Y. Indicators of liver excretory function in patients underdoing biliary decompression for obstructive jaundice / C. Y. Chen, S. C. Shiesh, X. Z. Lin // Hepatogastroenterology. 1998. -Vol. 45. -№ 21. - P. 786-790.

74. Combettes L. Release of calcium from the endoplasmatic reticulum by bile acids in rat liver cells / L. Combettes, S. Erlinger, M. Claret // J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263. -№ 5. - P. 2299-2303.

75. Conclusive evidence of endotoxaemia in biliary obstruction / W. D. B. Clements et al. // Gut 1998. - Vol. 42. - P. 293-299.

76. Danchenko E. Effect of bile acids on the proliferative activity and apoptosis of rat hepatocytes / E. Danchenko, R. Dargel // Exp. Toxicol. Pathol. 2001. - Vol. 53. - № 2-3. - P. 227-233.

77. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests / D. R. Dufour et al. // Clin. Chem.- 2000. Vol. 46. - № 12. - P. 2027-2049.

78. Diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma / C. D. Anderson et al. // The Oncologist 2004. - Vol. 9. - P. 43-57.

79. Diagnostic value of serum bile acids and routine liver function tests in hepatobiliary diseases. Sensitivity, specificity, and predictive value /

80. R. Ferraris et al. // Dig. Dis. Sci. 1983. - Vol. 28. - № 2. - P. 129136.

81. Differential signaling to apoptotic and necrotic cell death by Fas-associated death domain protein FADD / Т. V. Berghe et al. // J. Biol. CHem. 2004. - Vol. 279. - № 9. - P. 7925-7933.

82. Ding W. X. Dissection of the multiple mechanisms of TNF-alpha-induced apoptosis in liver injury / W. X. Ding, X. M. Yin // J. Cell. Mol. Med. 2004. - Vol. 8. - № 4. - P. 445-454.

83. Effect of different drainage procedures on levels of serum endotoxin and tumor necrosis factor with malignant obstructive jaundice / Y. J. Yang et al. // HBPD Int. 2003. - Vol. 2. - № 3. - P. 426-430.

84. Effect of preoperative biliary decompression on pancreatoduodenectomy-associated morbidity in 300 consecutive patients / P. W. T. Pisters et al. // Ann. Surg. 2001. - Vol. 234. - № l.-P. 47-55.

85. Effect of preoperative biliary drainage on outcome of classical pancreaticoduodenectomy / C. S. Bhati et al. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13. - № 8. - P. 1240-1242.

86. Effect of preoperative endoscopic decompression on malignant biliary obstruction and postoperative infection / J. S. dos Santos et al. // Hepatogastroenterology 2005. - Vol. 52. - № 61. - P. 45-47.

87. Effects of biliary drainage in obstructive jaundice on microcirculation, phagocytic activity, and ultrastructure of the liver in the rats / Y. Matsumoto et al. // HPB Surg. 2002. - Vol. 9. - P. 360-366.

88. Effects of biliary endoprotheses on the extraxepatic bile ducts in relation to subsequent operation of the biliary tract / Т. M. Karsten et al. // J. Am. Coll. Surg. 1994. - Vol. 178. - № 4. - P. 343-352.

89. Endotoxin, cytokines, and endotoxin binding protein in obstructive jaundice and after preoperative biliary drainage / A. N. Kimmings et al. // Gut 2000. - Vol. 46. - P. 725-731.

90. Etiology of bile infection and its association with postoperative complications following pancreatoduodenectomy / S. Grizas et al. // Medicina (Kaunas)-2005. Vol. 41. -№ 5. - P. 386-391.

91. Evaluation of fulminant hepatic failure by scintigraphy with technetium-99m-GSA / S. Shiomi et al. // J. Nucl. Med. 1997. -Vol. 38. -№ l.-P. 79-82.

92. Experimental and clinical studies on the effect of biliary drainage in obstructive jaundice / K. Koyama et al. // Am. J. Surg. 1981. - Vol. 142.-P. 293-299.

93. External biliary drainage plus bile acid feeding is not equal to internal drainage in preserving the cellular immunity following prolonged obstructive jaundice / К. Т. Мок et al. // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46. -№ 9. - P. 1864-1870.

94. Factors influencing postoperative morbidity, mortality, and survival after resection for hilar cholangiocarcinoma / С. H. Su et al. // Ann. Surg. 1996. - Vol. 223. - №. 4. - P. 384-394.

95. Faybik P. Plasma disappearance rate of indocyanine green in liver dysfunction / P. Faybik, H. Hetz // Transplant. Proc. 2006. - Vol. 38. -№ 3. - P. 801-802.

96. Fricker G. Extrahepatic obstructive cholestasis reverses the bile salt secretory polarity of rat hepatocytes / G. Fricker, L. Landmann, P. J. Meier // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 84. - P. 876-885.

97. Giannini E. G. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians / E. G. Giannini, R. Tests, V. Savarino // CMAJ. 2005. - Vol. 72. - № 3. -P. 367-379.

98. Glutathione status of isolated rat hepatocytes affect bile acid-induced cellular necrosis but not apoptosis / E. Gumpricht et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2000. - Vol. 164. - P. 102-111.

99. Hall P. A. Assessing apoptosis: a critical survey / P. A. Hall // Endocrine-Related Cancer. 1999. - Vol. 6. - P. 3-8.

100. Hamilton M. A simple discriminant function for hepatic disease / M. Hamilton // J. Clin. Path. 1977. - Vol. 30. - P. 454-459.

101. Han X. C. Surgical mortality in patients with malignant obstructive jaundice: a multivariate discriminant analysis / X. C. Han, J. L. Li, G. Han // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2003. - Vol. 2. - № 3. - P. 435-440.

102. Hepatic injury induced by bile salts: correlation between biochemical and morphological events / D. L. Schmucker et al. // Hepatology — 1990.-Vol. 12. — № 5. P. 1216-1221.

103. Higuchi H. Bid antisense attenuates bile acid-induced apoptosis and cholestatic liver injury / H. Higuchi, H. Miyoshi, G. Gores // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 299. - № 3. - P. 866-873.

104. Higuchi H. Bile acid regulation of hepatic physiology IV. Bile acids and death receptors / H. Higuchi, G. J. Gores // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. G734-G738.

105. Hotineanu V. Surgical strategy in the managing of benign obstructive jaundice / V. Hotineanu, A. Ferdohled, A. Hotineanu // Chirurgia (Bucur). 2005. - Vol. 100. - № 3. - P. 241-250 Abstract.

106. Impaired nonspecific cellular immunity in experimental cholestasis / P. T. Roughneen et al. // Ann. Surg. Vol. 206. - № 5. - P. 578-582.

107. Increased renal expression of bilirubin glucuronide transporters in a rat model of obstructive jaundice / Y. Tanaka et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. G656-G662.

108. Involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in lidocaine N-deethylation and 3-hydroxylation in humans / J. S. Wang et al. // Drug Metab. Dispos. 2000. - Vol. 28. - № 8. - P. 959-965.

109. Jiang W. G. Immune dysfunction in patients with obstructive jaundice, mediators and implications for treatments / W. G. Jiang, M. C. Puntis //HPB Surg.-1997.-Vol. 10. — № 3. P. 129-142.

110. Knight J. A. Liver function tests: their role in the diagnosis of hepatobiliary diseases / J. A. Knight // J. Infos. Nurs. 2005. - Vol. 28.-№2.-P. 108-117.

111. Lemasters J. J. Mechanisms of hepatic toxicity V. Necroapoptosis and the mitochondrial permeability transition: shared pathways to necrosis and apoptosis / J. J. Lemasters // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. G1-G6.

112. Limidi J. K. Evaluation of abnormal liver function tests / J. K. Limidi, G. M. Hyde // Postgrad. Med. J. 2003. - Vol. 79. - P. 307-312.

113. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis / W. Dunn et al. // Hepatology 2005. - Vol. 41. - № 2. - P. 353358.

114. MELD and prediction of post-liver transplantation survival / S. Habib et al. // Liver Transpl. 2006. - Vol. 12. - P. 440-447.

115. Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of necrotic and apoptotic cell death / J. J. Lemasters et al. // J. Bioenerg. Biomembr. -1999.-Vol. 31.-№4.- P. 305-319.

116. Miyoshi H. Hepatocyte apoptosis after bile duct ligation in the mouse involves Fas / H. Miyoshi, C. Rust, G. J. Gores // Gastroenterology — 1999. Vol. 117. - № 3. - P. 732-736.

117. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) predicts nontransplant surgical mortality in patients with cirrhosis / P. G. Northup et al. // Ann. Surg. 2005. - Vol. 242. - № 2. - P. 244-251.

118. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation / M. Senzolo et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - № 48. - P. 7725-7736.

119. Non-resolving jaundice: bilirubin covalently attached to serum albumin circulates with the same metabolic half-life as albumin / R. G. Reed et al. // Clin. Chem. 1988. - Vol. 34. 10. - P. 1992-1994.

120. Oellerich M. The MEGX test: a tool for real-time assessment of hepatic function / M. Oellerich, V. W. Armstrong // Ther. Drug Monit. -2001.-Vol. 23. -N° 2. P. 81-92.

121. Origin of mammalian biliprotein and rearrangement of bilirubin glucuronides in vivo in the rat / A. F. McDonagh et al. // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74. - P. 763-770.

122. Osada S. The clinical significance of monitoring alkaline phosphatase level to estimate postoperative liver failure after hepatectomy / S. Osada, S. Saji // Hepato-Gastroenterology. 2004. - Vol. 51. - P. 1434-1438.

123. Pancreaticoduodenectomiy for periampullary malignancies: the effect of bile colonization on the postoperative outcome / A. M. Isla et al. // Langenbecks. Arch. Surg. 2007. - Vol. 392. - P. 67-73.

124. Patel T. Apoptosis in hepatic pathophysiology / T. Patel // Clin. Liver Dis. 2000. - Vol. 4. - № 2. - P. 295-317.

125. Pratt D. S. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients / D. S. Pratt, M. M. Kaplan // N. Engl. J. Med. -2000.-Vol. 342.-№ 17.-P. 1266-1271.

126. Predective value of risk factors in patients with obstructive jaundice / M. Pitiakoudis et al. // J. Int. Med. Res. 2004. - Vol. 32. - № 6. -P. 633-638.

127. Preoperative biliary drainage, colonization of bile and postoperative complications in patients with tumors of the pancreatic head: analysisof 241 consecutive patients / Т. M. Karsten et al. // Eur. J. Surg. -1996. Vol. 162. -№ 11. -p. 881-888.

128. Preoperative galactose elimination capacity predicts complications and survival after hepatic resection / C. A. Redealli et al. // Ann. Surg. -2002. Vol. 235. - № 1. - P. 77-85.

129. Preoperative internal biliary drainage is superior to external biliary drainage in liver regeneration and function after hepatectomy in obstructive jaundiced rats / S. Saiki et al. // Ann. Surg. — 1999. Vol. 230.-№.5-P. 655-662.

130. Prognostic factors for shot and long-term survival in patients selected for liver transplantation / J. Sumskiene et al. // Medicina (Kaunas) -2005.-Vol. 41,-№ l.-P. 39-46.

131. Recovery of liver functions following surgical biliary decompression in obstructive jaundice / V. Singh et al. // Hepatogastroenterology -1998. Vol. 45. - № 22. - P. 1075-81.

132. Relation of biliary bile acid output to hepatic adenosine triphosphate level and biliary indocyanine green excretion in humans / K. Chijiiwa et al. // World J. Surg. 2002. - Vol. 26. - № 4. - P. 457-461.

133. Relief of extrinsic pathway inhibition by the Bid-dependent mitochondrial release of Smac in Fas-mediated hepatocyte apoptosis / S. Li et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - № 30. - P. 2691226920.

134. Resective surgery for liver tumor: a multivariate analysis of causes and risk factors linked to postoperative complications / E. Benzoni et al. // Hepatobiliary Pancrat. Dis. Int. 2006. - Vol. 5. - № 4. - P. 526533.

135. Reversibility of cholestatic changes following experimental common bile duct obstruction: fact or fantasy? / D. C. Aronson et al. // J. Hepatol. 1993.-Vol. 18.l.-P. 85-95.

136. Roberts L. R. Cathepsin В contributes to bile salt-induced apoptosis of rat hepatocytes / L. R. Roberts, F. Mao, G. J. Gores // Gastroenterology 1997. - Vol. 113. - № 5. - P. 1714-1726.

137. Schneider P. H. Preoperative assessment of liver function / P. D. Schneider // Surg. Clin. N. Am. 2004. - Vol. 84. - P. 355-373.

138. Schwabe R. F. Mechanisms of liver injury. I. TNF-alpha-induced liver injury: role of IKK, JNK, and ROS pathways / R. F. Schwabe, D. A. Brenner // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. - Vol. 290.-№4.-P. G583-589.

139. Schwartz A. L. Traffiking of asialoglycoproteins and the asialoglycoprotein receptor / A. L. Schwartz // Targeted Diagn. Ther. — 1991.-Vol. 4.-P. 3-39.

140. Sharma M. P. Aetiological spectrum of obstructive jaundice and diagnostic ability of ultrasonography: a clinican's perspective / M. P. Sharma, V. Ahuja // Trop. Gastroenterol. 1999. - Vol. 20. - № 4. -P. 167-169.

141. Siegel J. H. Biliary tract diseases in the elderly: management and outcomes / J. H. Siegel, Kasmin F. E. // Gut. 1997. - Vol. 41. - P. 433-435.

142. Spivey J. R. Glycochenodeoxycholate-induced lethal hepatocellular injury in rat hepatocytes / J. R. Spivey, S. F. Bronk, G. J. Gores // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 92. - P. 17-24.

143. Steth M. Utility of the Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) score in assessing prognosis of patients with alcoholic hepatitis / M. Steth., M. Riggs., T. Patel // BMC Gastroenterology 2002. - Vol. 2: 2.

144. Takada Т. Is preoperative biliary drainage necessary according to evidence-based medicine? / T. Takada // J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg.-2001.-Vol. 8. -№ 1.-P. 58-64.

145. Taurine-conjugated bile acids act as Ca2+ ionophores / P. Zimniak et al. //Biochemestry- 1991. Vol. 30. -№ 35. - P. 8598-8604.

146. Tauroursodeoxycholic acid activates protein kinase С in isolated rat hepatocytes / U. Beuers et al. // Gastroenterology 1996. - Vol. 110. -№ 5. - P. 1553-1563.

147. Thannickal V. J. Reactive oxygen species in cell signaling / V. J. Thannickal, B. L. Fanburg // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. -2000. Vol. 279. - P. L1005-L1028.

148. The bile acid glycochenodeoxycholate induces TRAIL-Receptor 2/DR5 expression and apoptosis / H. Higuchi et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - № 42. - P. 38610-38618.

149. The effect of preoperative biliary drainage on postoperative complications after pancreatoduodenectomy / M. E. Sewnath et al. // J. Am. Coll. Surg. -2001. Vol. 192. -№ 6. - P. 726-734.

150. The lidocaine (MEGX) test as an index of hepatic function: its clinical usefulness in liver surgery / G. Ercolani et al. // Surgery. 2000. — Vol. 127. -№ 4. - P. 464-471.

151. The mean transit time and functional image in asialoglycoprotein receptor scintigraphy: a novel modality for evaluating the regional dynamic function of hepatocytes / Y. Ohno et al. // J. Nucl. Med. -2002.-Vol. 43.-№ 12.-P. 1611-1615.

152. The value of bile replacement during external biliary drainage / S. Kamiya et al. // Ann. Surg. 2004. - Vol. 239. - № 4. - P. 510-517.

153. TNF-a-mediated lysosomal permeabilization is FAN and caspase 8/Bid dependent / N. W. Werneburg et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. - Vol. 287. - P. G436-G443.

154. Tomazic A. Surgical outcome after pancreatoduodenectomy: effect of preoperative biliary drainage / A. Tomazic, A. Pleskovic // Hepatogastroenterology 2006. - Vol. 53. - № 72. - P. 944-946.

155. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fas / W. A. Faubion et al. // J. Clin. Invest. 1999. -Vol. 103. -№ l.-P. 137-145.

156. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices / R. N. H. Pugh et al. // Br. J. Surg. 1973. - Vol. 60. - № 8. - P. 646-649.

157. Trauner M. Bile salt transporters: molecular characterization, function, and regulation / M. Trauner, J. L. Boyer // Physiol. Rev. 2003. - Vol. 83.-P. 633-671.

158. Trump B. F. The role of cytosolic Ca2+ in cell injury, necrosis and apoptosis / B. F. Trump, I. K. Berezesky // Curr. Opin. Cell Biol. -1992. Vol. 4. - № 2. - P. 227-232.

159. Tumor necrosis factor-a-associated lysosomal permeabilization is cathepsin В dependent / N. W. Werneburg et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. G947-G956.

160. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways / C. Scaffidi et al. // EMBO J. 1998. - Vol. 17. — № 6. - P. 1675-1687.

161. Vermes I. Flow cytometry of apoptotic cell death / I. Vermes, C. Haanen, C. Reutelingsperger // J. Immunol. Methods. 2000. — Vol. 243.-P. 167-190.

162. Watanapa P. Recovery patterns of liver function after complete and partial surgical biliary decompression / P. Watanapa // Am. J. Surg. -171.-№2.-P. 230-234.

163. Weng Z. H. Analysis of prognosis on patients with severe viral hepatitis using the model for end-stage liver disease / Z. H. Weng, S. Q. Cai // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 16. - № 6. - P. 899902.

164. Willingham M. С. Cytochemical methods for the detection of apoptosis / M. C. Willingham // J. Histochem. Cytochem. 1999. -Vol. 47.-№9.-P. 1101-1109.

165. Yin X. M. Bid-deficient mice are resistant to Fas-induced hepatocellular apoptosis / X. M. Yin, K. Wang, S. J. Korsmeyer // Nature 1999. - Vol. 400. - № 6747. - P. 886-891.

166. Yin X. M. Signal transduction mediated by Bid, a pro-death Bcl-2 family proteins, connects the death receptor and mitochondria apoptosis pathways / X. M. Yin // Cell Research 2000. - Vol. 10. -P. 161-167.

167. Yin X. M. Death receptor activation-induced hepatocyte apoptosis and liver injury / X. M. Yin, W. X. Ding // Curr. Mol. Med. 2003. - Vol. 3.-P. 491-508.

168. Zimmermann H. Hepatectomy: preoperative analysis of hepatic function and postoperative liver failure / H. Zimmermann, J. Reichen // Dig. Surg. 1998.-Vol. 15.-P. 1-11.1. ПРИМЕЧАНИЯ