Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оценка методов диагностики характера и степени распространения опухолевого процесса в планировании лечения рака молочной железы

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ Александр Геннадьевич

Оценка методов диагностики характера и степени распространения опухолевого процесса в планировании лечения рака молочной железы.

14.01.12 онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ФЕВ 2013

Санкт-Петербург 2013

005049579

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН

Доктор медицинских наук, профессор Владимир Федорович Семиглазов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель и заведующий отделением ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Сергей Янович Максимов

доктор медицинских наук, профессор, заведующий онкологическим отделением ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, заслуженный врач РФ

Эскендер Гафурович Топузов

Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский университет им. акад. И. П. Павлова

Защита диссертации состоится «_» _ 2013 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (197758, г. Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Е.В. Бахидзе

2

Актуальность темы.

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин (В.М. Миробишвили, 2007; 2012; Чиссов В.И. и соавт., 2007). По данным ВОЗ в мире ежегодно заболевает РМЖ 1 миллион женщин (2011).

Благодаря достижениям маммографического скрининга (там, где он широко практикуется) и определенным успехам ранней диагностики рака молочной железы объем хирургического вмешательства на молочной железе сузился до квадрантэктомии или даже секторальной резекции Органосохраняющее направление онкохирургии до последних лет не касалось характера и объема хирургического вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах метастазирования РМЖ (&иПапо, 2011). Ограниченные (сохраняющие молочную железу) хирургические вмешательства, дополняемые лучевой терапией, являются безопасной альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных с ранними формами РМЖ.

Рак молочной железы может метастазировать гематогенным, лимфогенным или смешанным путём. Наиболее часто РМЖ метастазирует в кости, затем по частоте встречаемости идут лёгкие, печень и головной мозг. Важные данные получены в исследовании Р.Науез (2000), оценившим наиболее частую локализацию метастазов РМЖ, выявленных при жизни больных и при аутопсии. При жизни поражение головного мозга выявляется в 5-10%, при аутопсии - 30-50%, поражение костной системы при жизни — 20%, по данным аутопсии до 60%.

Определение характера и степени распространения опухолевого процесса до начала лечения и, в особенности, до проведения хирургического вмешательства является чрезвычайно важным при планировании адекватного и безопасного для пациента местного (операция и/или лучевая терапия) и системного (химиотерапия и/или гормонотерапия) лечения.

Цель работы.

Улучшение планирования лечения РМЖ с помощью клинических и лучевых методов оценки характера и степени распространения опухолевого процесса.

Задачи:

1. Определить точность оценки местного регионарного и отдалённого распространения рака молочной железы при помощи основных методов получения изображения первичной опухоли, регионарных метастазов (ультразвуковое изображение, маммография, магнито-резонансная томография)

2. Провести сравнение оценки степени объективного ответа опухоли на неоадъювантное лечение с помощью клинического метода и лучевых методов получения изображения и патоморфологического изучения степени регресса опухоли и регионарных метастазов.

3. Провести сравнение оценки степени объективного ответа опухоли на неоадъювантное лечение с помощью клинического метода и лучевых методов получения изображения и патоморфологического изучения степени регресса опухоли и регионарных метастазов.

4. Разработать алгоритм последовательности и комбинации диагностических методов для планировании адекватного лечения.

Научная новизна.

1. В рамках клинического испытания неоадъювантной (предоперационной терапии) системной терапии проведено изучение информативности динамической оценки клинического исследования (осмотр, пальпация), рентгенографии, ультрасонографии в сопоставлении со степенью патоморфологического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов.

2. При обследовании с помощью лучевых методов получения изображения вновь выявленных (первичных) больных с клинически ранними стадиями РМЖ установлена частота клинически скрытых (окультных) метастазов опухоли в различные органы.

3. Определен алгоритм лействий для максимально достоверного определения местно-регионарного распространения рака молочной железы, что позволило индивидуализировать объём проводимого хирургического лечения.

Научно-практическая значимость.

Разработан алгоритм последовательности применения различных методов получения изображения опухоли и её метастазов для планирования адекватного лечения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Для оценки местного распространения опухоли в большинстве случаев достаточно выполнения «стандартных» методов обследования: клинического осмотра (пальпации), маммографии и эхографии молочных желёз.

2. Для оценки поражения лимфатических узлов подмышечной области у пациентов с любой стадией РМЖ необходимо использовать клинический осмотр (пальпацию) и эхографию. При отсутствии данных за поражение лимфатических узлов всем пациентам показано проведение биопсии сигнального лимфатического узла подмышечной области.

3. Всем пациентамм имеющим III клиническую стадию РМЖ необходимо рекомендовать дополнительно к "стандартным" методам обследрвания выполнение KT органов грудной клетки и брюшной полости и остеосцинтиграфии в связи с высоким риском наличия метастатического поражения различных органов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на заседании общества онкологов Санкт-Петербурга и области от 26 ноября 2009 г ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России совместно с кафедрой онкологии ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также на VII Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы", Санкт-Петербург, 2011.

Основные результаты работы были представлены на Конгрессе « Невский радиологический форум - 2011», Санкт-Петербург, апрель 2011, в докладе - "Планирование обследования пациента с впервые выявленным раком молочной железы".

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них - 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК-

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, 7 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 5 рисунками. Библиографический указатель включает 137 публикаций, в том числе 37 отечественных и 100 зарубежных.

Внедрение результатов исследования.

Результаты настоящего исследования используются при планировании и оценке результатов лечения больных раком молочной железы в клинике ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, в СПбГУ Городской клинический онкологический диспансер.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

При подготовке диссертации были проанализированы данные обследований больных РМЖ различных возрастных групп, проходивших лечение в хирургическом отделении опухолей молочной железы в НИИ онкологии им. H.H. Петрова в 2001-2011 годы. В группу «А» были включены 358 больных РМЖ, которым для оценки местного распространения были выполнены клинический осмотр, маммография и УЗИ молочных желёз. В группу «В», вошли 157 пациентов получавших предоперационную терапию. Критерием для отбора явилась полнота информации в описании результатов исследований в первичной документации (амбулаторных картах и историях болезни). Пациенты после обследования и неоадъювантного лечения подвергались оперативным вмешательствам с дальнейшим патоморфологическим исследованием (таблица 1).

Таблица 1. Виды хирургического вмешательства.

Группа пациентов Объём хирургического вмешательства.

Мастэктоми я Органосохраня ющие операции Ампутация Не проводилось

п % п % п % п %

руппа «А» п=358 220 61,4 132 36,8 6 1,6 0 0

руппа«В» п=157 122 77,7 29 18,4 4 2,5 2 1,2

Чаще всего в обеих группах выполнялась мастэктомия (61,4% и 77,7%, соответственно). Значительные отличия между группами отмечались в частоте выполнения органосохраняющих операций (36,8% против 18,4%). Для группы неоадъювантной системной терапии это связано со значительным местным распространением опухоли в начале лечения (неоперабельные и условно операбельные больные T3-4N1-2, T4N0M0).

Математическая обработка произведена с использованием программы STATISTICA версия 6.) (корпорация Statsoft, 2011). Для сравнения велечины объективного ответа опухоли на неоадъювантную системную терапию (осмотр, пальпация, динамическая ренттено-маммография, динамическая сонография) применялся тест хи-квадрат. Показатели выживемости в зависимости от величины объектвного ответа на предоперационную терапию, включая полный патоморфологический регресс первичной опухоли (рСг) расчитывались по методу Kaplan-Meier. На основании показателей выживаемости построены графические изображенния - кривые выживаемости (survival curves), удобные для наглядного представления информации.

Результаты.

Совпадение размеров опухоли по данным клинического осмотра и патоморфологического заключения было отмечено у 215 из 358 пациентов (60,0%) Группа А. Возраст пациентов не оказал значимого влияния на эффективность клинического осмотра.

Использование маммографии позволило повысить точность определения размеров опухоли на 10-20% в зависимости от её истинного патоморфологического размера. Мультицентричность первичной опухоли выявлена при патоморфологическом исследовании у 13 из 358 (3,6%) случаев. Маммография позволила также выявить наличие дополнительных опухолевых очагов, в молочной железе (т.е. мультицентричность) у 5 (38,4%) из 13

пациентов, у которых наличие дополнительных опухолевых узлов было выявлено при патоморфологическом исследовании. Процент расхождения, размеры первичного очага не оказали влияния на точность оценки местного распространения. Размеры опухолевого узла по данным маммографии были больше, чем по данным патоморфологического исследования. Важно отметить, что в 68% наблюдений отклонение составило менее 1.0 см, что в большинстве случаев являлось клинически незначимым и не влияло на выбор дальнейшей тактики лечения.

Эффективность использования УЗИ молочных желёз сопоставима с маммографией. При помощи эхографии

мультицентричность/мультифокальность была выявлена у 7 (53,8%) из 13 больных с патоморфологическим подтверждением наличия нескольких узловых образований.

Сопоставление размеров РМЖ, установленных при пальпации, УЗИ и маммографии показало, что в 75,7% при выполнении эхографии и в 79,6% при выполнении маммографии результаты исследований соответствовали патоморфологическому заключению, тогда как при клиническом осмотре точные размеры образования были установлены лишь у 60,0% пациентов. Также при клиническом осмотре наблюдались отклонения на 10 и более мм: при выполнении маммографии - у 8,0%, а эхографии в 9,6% случаев. Совместное использование методов клинического осмотра, УЗИ молочных желёз и маммографии благодаря использованию различных физических принципов при оценке образования в ткани молочной железы позволяет увеличить число совпадений на 6,1%.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) была выполнена у 71 больной РМЖ. У 61 женщины показанием для проведения МРТ явилось наличие BRCA-мутации, что связано с более высоким риском развития

мультацентричного/мультифокального РМЖ или билатеральной синхронной формы опухоли.

МРТ молочных желёз позволила выявить рак молочной железы у 63 больных (88,7 %). Показатели чувствительности различных методов диагностики представлены в таблице 32

Таблица 2. Показатели чувствительности при различных методах диагностики.

Метод Чувствительность в %

Клинический осмотр (пальпация) 60,0

Маммография 79,6

УЗИ молочных желез 75,7

МРТ молочных желез 88,7

У 9 из 63 пациентов (14,2%) по данным МРТ была выявлена мультифокальная/мультицентричная форма роста опухоли, но патоморфологическое исследование в 33% (3 из 9) не выявило дополнительных очагов поражения. Выявление дополнительных очагов опухоли приводит к увеличению объёма хирургического вмешательства.

Анализ полученных данных свидетельствует о сопоставимой эффективности использования МРТ молочных желёз и сочетания «стандартных методов обследования».

Оценка зон регионарного метастазирования выполнена у 100% больных методом пальпации и УЗИ подмышечной, над- и подключичной областей с обеих сторон. Эхография продемонстрировала превосходство над клиническим осмотром (пальпацией). Правильно местное распростанение опухоли было определено по данным эхографии у 77,9% пациентов, а по данным пальпации у 61,7%. Результаты представлены в таблице 3.

ю

Таблица 3. Выявление поражения лимфоузлов подмышечной области методом пальпации и УЗИ.

Метод оценки Совпадение оценки распространения N=359 Ошибочное заключение

Клинический (пальпация) 221 (61,7%) 137 (38,2%)

ложноположительный ложноотрицательный

100 (72,9%) 37 (27,0%)

Эхография 279 (77,9%) 79 (22,0%)

ложноположительный ложноотрицательный

55 (69,6%) 24 (30,3%)

р<0.05

В группа «В» вошли 157 женщин, кому перед началом неоадъювантной терапии и после её окончания перед операцией были проведены: клинический осмотр, маммография и УЗИ молочных желёз.

С помощью клинического осмотра (пальпации) правильно определить эффект проводимого лечения удалось лишь у 50,9% больных.

Маммография позволила точно определить ответ опухоли на проводимое системное лечение уже у 79,2%. При выполнении маммографии до начала лечения у 26,1% пациентов (41 случай) были выявлены сгруппированные микрокальцинаты в зоне опухоли. На маммографии, выполненной после окончания неоадъювантной химиотерапии, у 56,0% пациентов микрокальцинаты остались без изменений, у 12,1% пациентов произошло уменьшение количества микрокальцинатов в ткани молочной железы, у 29,2% произошло сгущение или конденсация микрокальцинатов и только у 1 пациента было отмечено увеличение их количества. По данным патоморфологического заключения в группе пациентов, имевших на маммографических снимках микроизвесть, у 26 из 41 больной (63,4%) была отмечена стабилизация

заболевания, что совпадало с сохранением прежней картины распространения микрокальцинатов в ткани молочной железы или отмечалось сгущение микрокальцинатов. У 15 (36,5%) пациентов был зафиксирован частичный регресс, который характеризовался уменьшением количества, либо сгущением микрокальцинатов. Случаев полного регресса в группе пациентов с наличием микрокальцинатов в ткани молочной железы отмечено не было.

Оценка распространения опухоли в подмышечной зоне является сложной задачей и без предшествовавшего предоперационного лечения (таблица 4.), но изменения происходящие как с поражёнными, так и с не поражёнными лимфатическими узлами делают её ещё более трудной. Сочетание клинического метода оценки и эхографии подмышечной зоны в большинстве случаев позволили правильно оценить эффект проводимого лечения. Клинический метод оценки уступает в точности методикам УЗИ молочных желёз и маммографии, но обладает преимуществом в оценке изменений кожи, связанных с опухолевым поражением (таблица 4).

В данном исследовании прослежена судьба больных с достигнутыми частичным и полным регрессом по данным клинического метода обследования (пальпации), маммографии, эхографии и патоморфологического заключения. Полученные результаты представлены на рис 1. для полного регресса и рис 2. для частичного регресса.

Таблица 4. Состояние подмышечных лимфатических узлов после проводимого неоадювантного лечения у больных с Ы+.

Диагностический метод п=136 Полный регресс п=12 (8,8%) Частичный регресс п=103 (75,7%) Стабилизация п=21 (15,4%)

Совпадение результатов с патоморфологическим заключением Совпадение результатов с патоморфологическим заключением Совпадение результатов с патоморфологическим заключением

УЗИ молочных желёз 83,3% 10(12) 76,7% 79(103) 85,7% 18(21)

Клинический осмотр. 50,0% 6(12) 63,1% 65(103) 80,9% 17(21)

Рисунок 1. Кривые безрецидивной выживаемости при достижении полного клинического регресса (группа 1) и полного патоморфологического регресса (группа 2).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier о Complete Censored

- Group 1

...... Group 2

Рисунок 2. Кривые безрецдивной выживаемости при достижении частичного клинического регресса (группа 1) и частичного патоморфологического регресса (группа 2).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier о Complete Censored

1,0 --1--Г-.

0,9 —: ......' ']

? j

1 i ■

g ' I. -;—-,-;

f °'7 '

E 0,6 О

0,5 __

0,4 ----Group 1

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500___Group 2

В случаях полного патоморфологического регресса (рСг) и частичного патоморфологического регресса видна тенденция к увеличению времени до прогрессирования заболевания (безрецидивной выживаемости), по сравнению с пациентами у которых полный или частичный регрессы были установлены на основании клинического метода обследования (пальпации), маммографии и УЗИ молочных желёз, но не подтвердились данными патоморфологического исследования.

Нами было изучены результаты биопсии сигнальных лимфатических узлов у 118 пациентов, проходивших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с 2002 по 2011 годы. В исследование вошли пациентыи разного возраста от 36 до 80 лет. Во всех случаях по данным клинического осмотра, маммографии и УЗИ молочных желёз была установлена 1 стадия заболевания (cTl-2N0M0).

У 93 пациентов для визуализации пути лимфоотока от опухоли

применялся краситель - лимфозурин, вводимый внутрикожно в область

проекции опухоли. У 77,4% больных сигнальный лимфатический узел был

14

успешно визуализирован. В 22,5% случаев наблюдался «блок» распространения красителя. Метастатическое поражение сигнального лимфатического узла было выявлено у 24 пациентов (25,8%). С целью определения информативности метода несмотря на результаты биопсии сигнального лимфатичекого узла 77 пациентамм (82,7%) была выполнена стандартная лимфаденэктомия. Случаи «блока» распространения красителя от опухоли в подмышечную область в 59,0% (13 из 22 больных) были связаны с метастатическим поражением лимфатических узлов опухолью. В нашем исследовании у 6 больных (8,4%) с успешно визуализированным красителем лимфатическим узлом в остальных удалённых "несигнальных" лимфатических узлах были выявлены метастазы. Чувствительность метода биопсии сигнальных лимфатических узлов включаяслучаи развития «блока» оттока лимфы от опухоли равнялась 80,0% у пациентов с окрашенным сигнальным лимфатическим узлом, специфичность -100%.

У 32 больных следующей серии была выполнено радиоизотопное определение локализации сигнального лимфатического узла. При этом у 29 пациентов (90,6%) первым на пути оттока лимфы от опухоли стал лимфоузел Соргиуса в подмышечной области. У 6,2% пациентов отмечался основной вектор лимфоттока в парастернальную область, у 18,7% больных лимфотток происходил как в подмышечную, так и в парастернальную область, в 12,0% случаях наблюдался вектор оттока как в подмышечную, так и в подключичную область. Лишь у 3% больных отмечался «блок» распространения туморотропного препарата. Из 32 случаев выполнения биопсии сигнального лимфатического узла у 6 пациентов (18,7%) лимфоузел оказался поражённым. У 26 женщин, несмотря на данные полученные при биопсии сигнального лимфоузла, выполнена подмышечная лимфаденэктомия в стандартном объёме. При этом ещё в 3 случаях (8,8%) при отсутствии метастазов в сигнальных узлах выявлено поражение от 1 до 4 узлов подмышечной области. Таким образом,

частота ложноотрицательных заключений при использовании метода идентификации лимфоузлов (визуализация с помощью красителя или радиоизотопом) совпаает с данными крупных международных исследований (Fisher и соавт. 2007).

Определение характера и степени распространения опухолевого процесса до начала лечения является жизненно важным при планировании адекватного и безопасного для пациента местного (операция и/или лучевая терапия) и системного (химиотерапия и/или гормонотерапия) лечения. В данном исследовании прослежены отдалённые результаты у 2595 прооперированных первичных больных РМЖ, у которых при проведени комплексного обследования отдалённых метастазов не выявлено, но в дальнейшем 178 пациентов уже в первые 6 месяцев после операции были выявлены отдалённые метастазы, что составило 6,8%. Эти пациентыи вошли в первую группу, тех у кого наличие отдалённых метастазов оценивалось "стандартными" методами: рентгенографии органов грудной клетки, эхографии органов брюшной полости и остеосцинтиграфии перед операцией. Выявление прогрессирования заболевания в течение 0.5 года после первичного лечения может свидетельствовать о недооценке распространения опухоли при первичном обращении.

Среди обследованных женщин с поражение метастазами только одного органа и поражение сразу нескольких органов распределились примерно поровну, 96 пациентов (53,9%) с метастазами в одном органе и 82 больных (46,0%) с поражением сразу нескольких органов. Наиболее часто отмечалось поражение костей, печени и лёгких.

Метастазы в лёгкие выявляются относительно редко при первичной диагностике РМЖ (3,1% случаев). Чувствительность рентгенографии лёгких равнялась 64,2%, специфичность 84,2%, а компьютерной томографии грудной клетки 100% и 92,8% соответсвенно.

Печень является одной из наиболее частых локализаций для метастазирования РМЖ. В нашем исследовании метастазы в печень в первые 6 месяцев после операции были выявлены в 2,4% случаев из 2595 первично обследованных женщин, хотя в структуре локализации метастазов, изменения в печени занимали третье место после поражения костей и лёгких 35,3%. Показатели чувствительности и специфичности методов УЗИ брюшной полости и компьютерной томографии брюшной полости 73,3%, специфичность 93,7%, а компьютерной томографии грудной клетки 86,6% и 98,4% соответсвенно.

Метастазы в кости являются одной из основных локализаций метастазов. Наиболее часто поражаются позвоночник, рёбра, кости таза, бедренные кости или кости черепа. В нашем исследовании при первичном обращении метастазы в кости выявлены у 3,7% больных. При этом в структуре больных с костными метастазами 15,4% из этих пациентов имели I стадию заболевания, 32,9% II стадию, а 51,5% III стадию заболевания. Нужно отметить, что пациенты с T1N0M0 составили 5,7% от всех пациентов с метастазами в кости и 1,0% среди впервые выявленных больных с установленной "стандартными" методами диагностики I стадией заболевания.

В структуре локализации метастазов, поражение скелета занимает первое место 54,4% случаев. Чувствительность остеосцинтиграфии оказалась выше, чем у рентгенографии. Поражение костей скелета было выявлено у 42 пациентов (79,2%). Ложноотрицательные заключения наблюдались в 11 случаях были связаны с остеолитическим типом костных метастазов. Остеосцинтиграфия костей скелета является основной диагностической методикой для оценки наличия поражения при первичном РМЖ. В случае выявления накопления радиофармпрепарата предпочтительнее выполнять компьютерную томографию в связи с её более высокой чувствительностью по сравнению с рентгенографическим исследованием.

Во вторую группу вошли 87 больных, кому после выполнения стандартного обследования была выполнена компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости. Отдалённые метастазы при КТ обследовании были выявлены у 23 из 87 пациентов (26,4%). У 14 больных (60,8%) были поражены лёгкие, у 15 (65,2%) отмечалось также поражение печени, у 15 больных (65,2%) имелись метастазы в кости скелета. В целом у 20 из 23 больных (86,9%) метастатические изменения имелись сразу в нескольких органах.

Заключение.

Для оценки местного распространения опухоли в большинстве случаев достаточно выполнения «стандартных» методов обследования: клинического осмотра (пальпации), маммографии и эхографии молочных желёз. Клинический осмотр, обладая меньшей чувствительностью по сравнению с маммографией и УЗИ молочных желёз в оценке первичного очага и регионарных лимфатических узлов (64% и 61% соответственно), позволяет оценить кожные симптомы РМЖ (лимонная корка, локальный отёк, гиперемия, изъязвление кожи), которые имеют принципиальное значение в оценке местного распространения опухоли и предполагаемого ответа опухоли на проводимое системное лечение. Результаты применения МРТ молочных желёз демонстрируют необходимость строгого отбора пациентов для исследования (группы высокого риска развития РМЖ у пациентов с В11СА-мутацией, подозрение на мультицентричность/мультифокальность, наличие эндопротеза в ткани молочной железы). Вместе с тем в 1/3 случаев, МРТ молочных желёз может привести к неоправданному расширению объёма хирургического вмешательства в случае ложноположительных заключений о мультицентричности/мультифокальности опухоли.

Для оценки поражения лимфатических узлов подмышечной области у

пациентов с любой стадией РМЖ необходимо использовать клинический

18

осмотр (пальпацию) и эхографию. При отсутствии данных за поражение лимфатических узлов всем пациентам показано проведение биопсии сигнального лимфатических узлов по крайней мере с использованием радиографического метода введения радиофармпрепарата и гамма-навигатора.

Для оценки объективного ответа опухоли на лечение всем пациентамм необходимо выполнять динамическую маммографию и УЗИ молочных желёз и подмышечной области через каждые 2 курса. Сочетание клинического метода оценки и эхографии подмышечной зоны в большинстве случаев позволило правильно оценить эффект проводимого лечения. Совпадение результатов методов клинического осмотра (пальпации) и эхографии подмышечной зоны с патоморфологическим заключением наблюдалось в 64,3%, и 82,0% случаев, соответсвенно.

Депозиты в кости скелета наблюдались у 3,7%, в лёгкие у 3,1%, в печень 2,4% пациентов с впервые установленным диагнозом РМЖ вне зависимости от стадии. Как и следовало ожидать частота отдалённого метастазирования резко возрастала от I к III стадии. Полученные данные соответствуют данным Сох 1992., о частоте выявления отдалённых изменений равной 0,9% при 1-П стадиях и 16,9% при III стадии.

Выводы

1. Для оценки метастатического поражения лимфатических узлов подмышечной и подключичной области у пациентов с любой стадией РМЖ необходимо использовать клинический осмотр (пальпацию) и эхографию. Пальпация позволила правильно оценить степень распространения опухоли лишь у 61,7%, а эхография у 77,9% пациентов.

2. Для оценки местного ответа опухоли на лечение всем пациентам необходимо выполнять маммографию и УЗИ молочных желёз через каждые два

19

курса. Наиболее точно эти методы позволяют оценить стабилизацию опухолевого процеса (91,6% и 83,3% соответственно), а наибольшее число ошибок наблюдается при оценке полного регресса опухоли (25% и 50% соответственно).

3. Сочетания клинического метода оценки и эхографии подмышечной зоны в большинстве случаев позволяют правильно оценить эффект проводимого лечения (в 64,3% и 82,5% случаев соответственно).

4. При отсутствии данных за поражение лимфатических узлов всем пациентам показано проведение биопсии сигнальных лимфатических узлов.

5. Остеосцинтиграфия показана всем первичным больным РМЖ T2N0, T2N1-3, T3N0-3, T4N0-3, МО, любая Т, любая N, М1.

6. Всем пациентами, имеющим III стадию заболевания при первичном обращении в связи с высоким риском наличия бессимптомно протекающего метастатического поражения необходимо рекомендовать выполнение компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости и остеосцинтиграфии.

Практические рекомендации

При выборе плана обследования необходимо дифференцированно подходить к пациентам с различными стадиями заболевания. Алгоритм представлен на рисунке 3.

Для оценки местного ответа опухоли на лечение всем пациентам необходимо выполнять маммографию, УЗИ молочных желёз и подмышечных, над- и подключичных областей с обеих сторон через каждые два курса.

Рисунок 3. Алгоритм последовательности и комбинации диагностических методов для планирования адекватного лечения.

Рак молочной железы подтверждённый трепан-биопсией и гистологическим исследованием или тонкоигольной биопсией и цитологическим исследованием

Т1N0M0-T2N0M0

Клинический осмотр (пальпация) Маммография

Ультразвуковое исследование

Биопсия сигнальных

мфатических узлов

МРТ молочных желез [полняется в том, случае если юется мутация BRCA1 и/или 1СА2, наличие кровных дственников с заболеванием 1Ж или рак яичников или при дозрении по УЗИ или ммографии на

льтицентричность/мультифока

ность

Остеосцинтиграфия при T1N0M0 полняется при наличии вышения уровня щелочной ¡сфатазы, кальция крови или лобах на боли в костях

Рентгенография органов грулной екти

УЗИ брюшной полости

T1-2N1M0

1. Клинический осмотр (пальпация)

2. Маммография

3. Ультразвуковое исследование

4. МРТ молочных желез выполняется в том, случае ссли имеется мутация BRCА1 и/или BRCA2, наличие кровных родственников с заболеванием РМЖ или рак яичников или при подозрении по УЗИ или маммографии на мул ьтицентри чность/мульти фока

льность

5. Остеосцинтиграфия

6. Рентгенография органов грулной клекти

7. УЗИ брюшной полости

T2N2M0, T3N1-3MO T4NO-1MO

1. Клинический осмотр (пальпация)

2. Маммография

3. Ультразвуковое исследование

4. Биопсия сигнальных лимфатических узлов

МРТ молочных желез выполняется в том, случае ссли имеется мутация BRCA1 и/или BRCA2, наличие кровных

родственников с

заболеванием РМЖ или рак яичников или при подозрении по УЗИ или маммографии на

мультицснтричность/мульти фока

льность

6. Остеосцинтиграфия

7. Компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости.

Список работ опубликованных по теме диссертаци

1. Васильев А.Г., Семиглазов В.Ф., Семёнов И.И., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Жильцова Е.К., Криворотько П.В., Бараш Н.Ю., Мигманова Н.Ш., Иванова O.A., Шамина Е.А., Коларькова В.В.. Значение клинических и лучевых методов оценки характера и степени распространения опухолевого процесса в планировании лечения рака молочной железы. Вопросы онкологии. 2010. Том 56. Выпуск 3. 370-372.

2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Палтуев P.M., Никитина И.В., Семиглазова Т.Ю., Васильев А.Г., Дашян Г.А., Криворотько П.В., Табагуа Т.Т., Пеньков К.Д., Королькова В.В. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы/ Фарматека, 201 l.-N 7.-С.8-13.

3. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Мигманова Н.Ш., Васильев А.Г., Дашян Г.А., Криворотько П.В., Табагуа Т.Т. Рак молочной железы и беременность/ Фарматека, 2009.-N 18.-С. 18-22.

4. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Королькова В.В. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного РМЖ // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. Санкт-Петербург - 2011. — С. 117133.

5. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г., Бессонов А., Палтуев Р., Семиглазова Т., Гречухина И., Пеньков К., Васильев А.Г., Манихас А. ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ// Врач, 2011.-N 12.-С.2-7.

6. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ АДЪЮВАНТНОЙ ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ ГОРМОН-РЕЦЕПТОРПОЛОЖИТЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ /Вопросы онкологии, 2011, том 57, выпуск 5, 567-577.

7. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Божок A.A., Дашян Г.А., Васильев А.Г., Петровскии С.Г., Мацко Д.Е., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Иванов В.Г., Зернов К.Ю., Донских Р.В., Бессонов A.A., Шамина Е.А. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ □ ЖЕЛЕЗЫ С ПОВЫШЕННОЙ □ ЭКСПРЕССИЕЙ П HER-2/ Фарматека. - 2010.-№14(28). - с. 12-17

8. Semiglazov V.F., Paltuev R.M., Nikitina I.V., Semiglazov V.V., Dashyan G.A., Bozjok A.A., Manikhas A.G., Bessonov A.A., Vasiliev A.G., Penkov K.D. Factors influencing prognosis in node-negative early breast cancer (p)TlNOMO // The Breast.-2011 .-Mar.-Vol.20.-Suppl. 1 .-S39.

Подписано в печать 17.01.13 Формат 60x84'/i6 Цифровая Печ. л. 1.3 Тираж 100 Заказ 08/01 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)

Актуальность темы.

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин (В.М. Миробишвили, 2007; 2012; Чиссов В.И. и соавт., 2007). По данным ВОЗ в мире ежегодно заболевает РМЖ 1 миллион женщин (2011).

Благодаря достижениям маммографического скрининга (там, где он широко практикуется) и определенным успехам ранней диагностики рака молочной железы объем хирургического вмешательства на молочной железе сузился до квадрантэктомии или даже секторальной резекции Органосохраняющее направление онкохирургии до последних лет не касалось характера и объема хирургического вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах метастазирования РМЖ (ОшПапо, 2011). Ограниченные (сохраняющие молочную железу) хирургические вмешательства, дополняемые лучевой терапией, являются безопасной альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных с ранними формами РМЖ.

Рак молочной железы может метастазировать гематогенным, лимфогенным или смешанным путём. Наиболее часто РМЖ метастазирует в кости, затем по частоте встречаемости идут лёгкие, печень и головной мозг. Важные данные получены в исследовании Б-Науез (2000), оценившим наиболее частую локализацию метастазов РМЖ, выявленных при жизни больных и при аутопсии. При жизни поражение головного мозга выявляется в 5-10%, при аутопсии - 30-50%, поражение костной системы при жизни -20%, по данным аутопсии до 60%.

Определение характера и степени распространения опухолевого процесса до начала лечения и, в особенности, до проведения хирургического вмешательства является чрезвычайно важным при планировании адекватного и безопасного для пациента местного (операция и/или лучевая терапия) и системного (химиотерапия и/или гормонотерапия) лечения.

Цель работы.

Улучшение планирования лечения РМЖ с помощью клинических и лучевых методов оценки характера и степени распространения опухолевого процесса.

Задачи:

1. Определить точность оценки местного регионарного и отдалённого распространения рака молочной железы при помощи основных методов получения изображения первичной опухоли, регионарных метастазов (ультразвуковое изображение, маммография, магнито-резонансная томография).

2. Провести сравнение оценки степени объективного ответа опухоли на неоадъювантное лечение с помощью клинического метода и лучевых методов получения изображения и патоморфологического изучения степени регресса опухоли и регионарных метастазов.

3. Разработать алгоритм последовательности и комбинации диагностических методов для планировании адекватного лечения.

Научная новизна.

1. В рамках клинического испытания неоадъювантной (предоперационной терапии) системной терапии проведено изучение информативности динамической оценки клинического исследования (осмотр, пальпация), рентгенографии, ультрасонографии в сопоставлении со степенью патоморфологического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов.

2. При обследовании с помощью лучевых методов получения изображения вновь выявленных (первичных) больных с клинически ранними стадиями РМЖ установлена частота клинически скрытых (окультных) метастазов опухоли в различные органы.

3. Определен алгоритм лействий для максимально достоверного определения местно-регионарного распространения рака молочной железы, что позволило индивидуализировать объём проводимого хирургического лечения.

Научно-практическая значимость.

Разработан алгоритм последовательности применения различных методов получения изображения опухоли и её метастазов для планирования адекватного лечения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Для оценки местного распространения опухоли в большинстве случаев достаточно выполнения «стандартных» методов обследования: клинического осмотра (пальпации), маммографии и эхографии молочных желёз.

2. Для оценки поражения лимфатических узлов подмышечной области у пациентов с любой стадией РМЖ необходимо использовать клинический осмотр (пальпацию) и эхографию. При отсутствии данных за поражение лимфатических узлов всем пациентам показано проведение биопсии сигнального лимфатического узла подмышечной области.

3. Всем пациентамм имеющим III клиническую стадию РМЖ необходимо рекомендовать дополнительно к "стандартным" методам обследрвания выполнение KT органов грудной клетки и брюшной полости и остеосцинтиграфии в связи с высоким риском наличия метастатического поражения различных органов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на заседании общества онкологов Санкт-Петербурга и области от 26 ноября 2009 г ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России совместно с кафедрой онкологии ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также на VII Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы", Санкт-Петербург, 2011.

Основные результаты работы были представлены на Конгрессе « Невский радиологический форум - 2011», Санкт-Петербург, апрель 2011, в докладе - "Планирование обследования пациента с впервые выявленным раком молочной железы".

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них - 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, 7 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 5 рисунками. Библиографический указатель включает 137 публикаций, в том числе 37 отечественных и 100 зарубежных.

Выводы

1. Для оценки метастатического поражения лимфатических узлов подмышечной и подключичной области у пациентов с любой стадией РМЖ необходимо использовать клинический осмотр (пальпацию) и эхографию. Пальпация позволила правильно оценить степень распространения опухоли лишь у 61,7%, а эхография у 77,9% пациентов.

2. Для оценки местного ответа опухоли на лечение всем пациентам необходимо выполнять маммографию и УЗИ молочных желёз через каждые два курса. Наиболее точно эти методы позволяют оценить стабилизацию опухолевого процеса (91,6% и 83,3% соответственно), а наибольшее число ошибок наблюдается при оценке полного регресса опухоли (25% и 50% соответственно).

3. Сочетания клинического метода оценки и эхографии подмышечной зоны в большинстве случаев позволяют правильно оценить эффект проводимого лечения (в 64,3% и 82,5% случаев соответственно).

4. При отсутствии данных за поражение лимфатических узлов всем пациентам показано проведение биопсии сигнальных лимфатических узлов.

5. Остеосцинтиграфия показана всем первичным больным РМЖ Т21Ч0, Т2Ш-3, ТЗШ-З, Т4Ш-3, МО, любая Т, любая N. М1.

6. Всем пациентамм, имеющим III стадию заболевания при первичном обращении в связи с высоким риском наличия бессимптомно протекающего метастатического поражения необходимо рекомендовать выполнение компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости и остеосцинтиграфии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При выборе плана обследования необходимо дифференциально подходить к пациентам с различными стадиями заболевания.

При любой стадии РМЖ для оценки местного распространения опухоли необходимо проводить клинический осмотр (пальпацию), маммографию, эхографию молочных желёз, подмышечных, над- и подключичных областей с обеих сторон. Применение МРТ молочных желёз оправдано в группах высокого риска развития РМЖ (у пациентов с BRCA-мутацией) или у пациентов при подазрении на мультицентричное/мультифокальное поражение.

При отсутствии данных за поражение лимфатических узлов всем пациентам показано проведение биопсии сигнального лимфатического узла с использованием метода введения радиофармпрепарата и красителя.

При I и II стадии рака молочной железы для оценки местного и системного распространения опухолевого процесса необходимо выполнять маммографию, эхографию молочных желез, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и остеосцинтиграфию (при T1N0M0 выполняется при наличии повышения уровня щелочной фосфатазы, кальция крови или жалобах на боли в костях).

При III стадии заболевания всем пациентам необходимо рекомендовать выплнение остеосцинтиграфии, КТ грудной клетки и брюшной полости.

Для оценки местного ответа опухоли на лечение всем пациентам необходимо выполнять маммографию, УЗИ молочных желёз и подмышечных, над- и подключичных областей с обеих сторон через каждые два курса.

Алгоритм рекомендаций диагностических методов представлен на рисунке 3.

Рис 3. Алгоритм последовательности и комбинации диагностических методов для планирования адекватного лечения.

Рак молочной железы подтверждённый трепан-биопсией и гистологическим исследованием или тонкоигольной биопсией и цитологическим исследованием

T1N0M0-T2N0M0

1. Клинический осмотр (пальпация)

2. Маммография

3. Ультразвуковое исследование

4. Биопсия сигнальных лимфатических узлов

5. МРТ молочных желез выполняется в том, случае если имеется мутация BRCA1 и/или BRCA2, наличие кровных родственников с заболеванием РМЖ или рак яичников или при подозрении по УЗИ или маммографии на мультицентричность/мультифока льность

6. Остеосцинтиграфия при T1N0M0 выполняется при наличии повышения уровня щелочной фосфатазы, кальция крови или жалобах на боли в костях

7. Рентгенография органов грулной клекти

8. УЗИ брюшной полости

Т1-2ШМ0

1. Клинический осмотр (пальпация)

2. Маммография

3. Ультразвуковое исследование

4. МРТ молочных желез выполняется в том, случае если имеется мутация ВИСА1 и/или ВЫСА2, наличие кровных родственников с заболеванием РМЖ или рак яичников или при подозрении по УЗИ или маммографии на мультицентричность/мультифока льность

5. Остеосцинтиграфия

6. Рентгенография органов фулной клекти

7. УЗИ брюшной полости

120

Т2М2М0, ТЗШ-ЗМО Т4М)-1М0

1. Клинический осмотр (пальпация)

2. Маммография

3. Ультразвуковое исследование

4. Биопсия сигнальных лимфатических узлов

МРТ молочных желез выполняется в том, случае если имеется мутация ВШ:А1 и/или ВЫСА2, наличие кровных родственников с заболеванием РМЖ или рак яичников или при подозрении по УЗИ или маммографии на мул ьти центр ич ность/мул ьти фока льность

6. Остеосцинтиграфия

7. Компьютерная томография органов фудной клетки и брюшной полости.