Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Оценка клинико-эпидемиологической эффективности новых средств для профилактики гриппа и ОРИ другой этиологии у часто болеющих детей

На правах рукописи

Эрман Елена Сергеевна

Оценка клинико-эпидемиологической эффективности новых средств для профилактики гриппа и ОРИ другой этиологии у часто болеющих

детей

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.30 - эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003462541

Работа выполнена в ГУ «Научно-исследовательский институт гриппа РАМН»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Осидак Людмила Викторовна Ерофеева Мариана Константиновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доцент Степанова Елена Владимировна

доктор медицинских наук профессор Нечаев Виталий Владимирович

Ведущая организация - ФГУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека»

на заседании ■ диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82).

Автореферат разослан "_"_2009 г.

Защита диссертации состоится

2009 г. в

часов

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук старший, научный сотрудник

Соболев А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

По данным Федерального Центра гигиены и эпидемиологии ФГУ Здравоохранения России ежегодная заболеваемость гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРИ), занимающая ведущее место в общей инфекционной заболеваемости, определяется стабильно высоким уровнем, составившим в 2007 году 19189,2 на 100 тыс. населения, а среди детей в возрасте до 17 лет - 63453,1 на 100 тыс. населения данного возраста (выше, чем у взрослых в 3,3 раза) без тенденции к снижению.

Удельный вес этих заболеваний у часто болеющих детей (ЧБД), составил 47,1-75,0% среди всех случаев ОРИ, зарегистрированных у детского контингента, т.е. практически больше половины всех ОРЗ у детей переносятся представителями данной группы.

Термин ЧБД, не применяющийся в зарубежных школах педиатрии, появился в отечественной медицинской практике в 80-х годах прошлого века (Альбицкий В.Ю., Баранов

A.А.,1986). По определению национальной научно-практической программы Союза педиа-торов России «ОРЗ у детей: лечение и профилактика» (2002 г.), ЧБД - это не диагноз, а группа диспансерного наблюдения, включающая детей с частыми инфекциями, преимущественно респираторными, возникающими из-за транзиторных корригируемых отклонений в защитных системах организма и не имеющих стойких органических нарушений в них.

Вместе с тем, по мнению других авторов (Н.А.Коровина,2001; М.Г. Романцов,2007;

B.Н.Тимченко,2005) повторные респираторные заболевания приводят, как правило, к нарушению деятельности многих систем, в том числе угнетению функциональной активности системы иммунитета с формированием в ней дисбаланса и порочного круга с возникновением новых заболеваний. Развитию иммуносупрессии способствует и частое использование лекарств (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики и др.).

Эти данные, а также ограниченность в выборе специфических противовирусных средств для лечения ОРИ у детей определяют актуальность поиска дополнительных путей совершенствования лечебной тактики у этой группы больных.

Наиболее перспективным нам представилось использование средств, обладающих либо более широким спектром противовирусной активности, либо способностью к иммунокор-рекции. К таким препаратам относятся адаптогены, интерфероны, их индукторы. Цель исследования

Оценить клинико-эпидемиологическую эффективность и разработать критерии назначения новых препаратов (противовирусных, и их индукторов, растительных адаптоге-нов) для профилактики гриппа и ОРИ другой этиологии у часто болеющих детей. Задачи исследования

1. Изучить клшшко-лабораторные особенности острых респираторных заболеваний у ЧБД.

2. Оценить профилактическую эффективность различных препаратов при ОРИ у ЧБД.

3. Разработать критерии назначения указанных препаратов.

Положения, выносимые на защиту

1. Структура категории ЧБД неоднородна, она состоит из детей с наличием хронической патологии, с аллергической настроенностью, детей первого года посещения ДУ и т.д.

2. Практически по всем изученным показателям активность различных звеньев иммунитета (продукция интерферонов и иммуноглобулинов и др.) у ЧБД значительно снижена по сравнению с РБД (редко болеющие дети), что проявляется более затяжным течением заболевания, более частым развитием осложнений и суперинфекций.

3. Профилактика ОРИ у ЧБД обязательно должна начинаться правильным лечением очередного эпизода ОРИ с использованием иммуномодуляторов с противовирусной активностью (арбидол, гриппферон, изопринозин).

4. Для плановой (сезонной) профилактики достаточно применения растительных адапто-генов (фитолон, лесмин) и индукторов интерферона (анаферон детский), для экстренной (при контакте с больным и при возникновении вспышки ОРЗ)- иммуномодуляторов с противовирусной активностью. Препараты, используемые для профилактики

ЧБД, зависят от фоновой патологии, возраста ребенка и начала посещения ребенком

детского учреждения.

Научная новизна

1. Впервые предложен дифференцированный подход к выделению различных групп по фоновому состоянию в категории ЧБД.

2. Установлена значимость показателей периферической крови и интерферонового статуса для выбора оптимальных методов профилактики ОРИ у детей с различным преморбидным фоном.

3. Доказана возможность проведения профилактики суперинфицирования либо путем включения в терапию ЧБД противовирусных препаратов с иммунокорригирующими свойствами (арбидол, гриппферон), либо сочетанием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов (изопринозин).

4. Впервые изучена эффективность проведения плановой профилактики ОРИ у ЧБД в организованных коллективах средствами из хвои ели и сосны.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют более дифференцированно подойти к профилактике ОРИ у различных групп ЧБД, составив основу для методических рекомендаций по профилактике ОРИ у данной категории детей.

Внедрение в практику

Результаты исследований отражены в методических пособиях для врачей: «Фитолон. Использование для оздоровления и в качестве лечебно-профилактического средства» и «Лесмин - хвойные таблетки. Использование для оздоровления, в комплексной терапии и профилактике гриппа и других ОРИ».

Полученные данные включены в лекции для врачей Санкт-Петербурга и СевероЗападного федерального округа, внедрены в программу подготовки клинических ординаторов отделения РВИ у детей ГУ НИИ гриппа РАМН.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (СПБ, 2006г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилакти-ка, иммунотерапия, иммунокоррекция» (М.2004г.); на международной научной конференции «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты» (СПб, 2004г.); на I конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (М. 2002г); на III научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (М. 2005 г.); III, IV, V и VI Российско-Итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (Архангельск, 2006г., Мурманск, 2007г., СПб.2007, 2008гг.); на научно-практической конференции «Грипп и другие воздушно-капельные инфекции: специфическая и неспецифическая профилактика и лечение» (СПб. 2007); на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей" (СПб, 2007г.); на научно-практической конференции по СЗФО «Актуальные вопросы педиатрии на современном этапе. Дефицитные состояния в практике педиатра" (СПб. 2008г).

Личный вклад автора заключен в проведении ретроспективного анализа историй болезни и клинико-эпидемиологического мониторинга у изучаемого контингента детей; оценке профилактической эффективности изучавшихся препаратов; обследовании детей с диагностической целью и выполнении ряда иммунологических исследований, а также проведении анализа и статистической обработки полученных результатов. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет около 80%. Все исследования выполнялись в соответствии с планами НИР отделения РВИ у детей ГУ НИИ гриппа при участии сотрудников отделения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, вклю-

чающего 230 источников, в том числе 195 отечественных и 35 зарубежных. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 51 таблицами и 3 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Клинико- лабораторные особенности ОРИ и частота развития госпитальных инфекций у ЧБД в сравнении с РБД были изучены по архивным и текущим историям болезни 2600 детей в возрасте от 1 мес. до 18 лет, госпитализированных в инфекционно-боксовое и инфекционно-пульмонологическое отделения ДГБ Св. Ольги (базовые для отделения РВИ у детей ГУ НИИ гриппа РАМН)

Профилактическая эффективность (по отношению к суперинфекциям) средств этио-тропной и иммунореабилитирующей терапии у ЧБД в сравнении с РБД изучена в условиях стационара у 438 детей, амбулаторно - у 2699 человек (по результатам анализа постмаркетингового исследования), средств для плановой и экстренной профилактики в ДУ - у 1226 и 485 детей, соответственно.

Этиологию ОРИ, в том числе развившихся в виде суперинфекции (в стационаре или дома), устанавливали путем обнаружения антигенов возбудителей ОРИ в эпителии носовых ходов с помощью иммунофлюоресцентного метода (ИФМ) со стандартными препаратами флюоресцирующих антител и прямого твердофазного иммуноферментного анализа (П-ТФ-ИФА) с диагностическими наборами, приготовленными ООО «Предприятие по производству диагностических препаратов» при ГУ НИИ гриппа РАМН, обнаружения РНК/ДНК респираторных возбудителей в материалах из носоглотки с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также с использованием серологических реакций РСК, РТГА, РНГА и ИФА для определения уровня соответствующих антител в парных сыворотках крови.

Состояние иммунологической реактивности пациентов оценивали по динамике ряда показателей иммунитета, определяемых дважды: в начале наблюдений и в конце.

• по уровню структурных элементов клинического анализа крови, позволяющему получить самые первые представления о состоянии иммунной системы пациента;

• по относительному и абсолютному содержанию в крови основных субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20) методом проточной цитометрии;

• по концентрации секреторного slgA в носовых смывах и общего IgE в сыворотке крови, определяемых методом ИФА с использованием стандартных наборов производства ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск.

• по содержанию циркулирующего в сыворотке крови интерферона (ИФН а и у) и продукции ИФН( спонтанной и индуцированной) in vitro биологическим или ИФА методами. Для индукции -а ИФН использовался вирус болезни Ньюкасла, штамм Канзас (ВБН) (концентрация ВБН - 1 ЦПЕ/мл); у-ИФН - ФГА (фитогемагглютинин с концентрацией 5 мкг/мл) (ГригорянС.С.,1990). Показатели ИНФ статуса определяли трехкратно - в начале наблюдений, на 3 день и в конце.

В качестве профилактических средств изучались препараты

• этиотропного действия (противовирусные): альгирем, арбидол;

• интерфероны и их индукторы: гриппферон, анаферон детский;

• иммунокорректоры: растительные адаптогены (фитолон, лесмин), изопринозин.

- «Альгирем» («ОРИрем») - комплекс ремантадина (альфа-Метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид), фиксированного к полимеру (альгинату натрия) в соотношении 1:1, и сахарного сиропа (производство ЗАО «Корпорация Олифен» (Москва); регистрационное удостоверение МЗ РФ №000044/01-2000 от 06.10.2000). Разрешен для применения детям в возрасте >1 г. с целью профилактики и лечения гриппа и ОРИ другой этиологии.

- «Арбидол» - этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат, производится группой компаний ОАО «Фармстандарт» (Москва); регистрационное удостоверение МЗ РФ №000143/02-2001 от 05.12.2001). Его применение разрешено детям с 2-х летнего возраста

при лечении всех вариантов гриппа и ОРИ другой этиологии. Регистрационный номер: р.003610/01

- «Гриппферон» - смесь интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2 (не менее 10000 МЕ/мл), полученного генно-инженерным способом с поливинилпирролидоном, поли-этиленоксидом и трилоном Б.производства ЗАО "Фирн-М", г. Москва (Регистрационное удостоверение Минздрава РФ Рег.№000089/01-2000 от 09.11.2000 г, продлено 09.11.2005 г.)

- «Анаферон детский» - индуктор у-интерферона (регистрационное удостоверение №000372/01-2001 от 05.04.2001), производства ООО «Материа Медика Холдинг» (Москва). Разрешен для применения у детей с 6 месячного возраста.

- «Фитолон» -таблетки без оболочки массой 0,25г, создан на основе медных производных хлорофилла (МПХ) из водоросли или хвои сосны и ели в липидном растительном комплексе. Производитель: ООО «Экофлор» (Санкт-Петербург) по заказу ООО «Фитолон» (Санкт-Петербург). Зарегистрирован в МЗ РФ (регистрационное удостоверение № 004148. Р.643.04. 2002).

- «Фитолон» сироп - содержит МПХ из тех же субстратов, душицу обыкновенную («ори-гано»), мяту перечную, яблочный пектин, сахар, воду, лимонную кислоту. Производитель тот же по заказу ООО «Фитолон» (Санкт-Петербург). Сан.эпид.закл. № 78.01.08.918.П.000147.01.05 от 17.01.2005г.

- «Лесмин» хвойные таблетки - природный поливитаминно-фитонцидный концентрат на основе хвойной хлорофилло-каротиновой пасты (ХХКП), приготовлен из липидной фракции хвои сосны и ели в виде таблеток массой 0,63 г, Производитель: тот же по заказу ООО «Фитолон» (Санкт-Петербург), зарегистрирован в МЗ РФ (регистрационное удостоверение № 004164. Р.643.05.2002).

Изопринозин (инозин пранобекс), соль параацетамидобензоевой кислоты и NjN-диметил-амино-2-пропанола и Р-изомера инозина в соотношении 3:1., производства Тева «Фармацевтические предприятия Лтд» Израиль, разрешенный для применения на территории РФ, в том числе и детям >1 года (Регистрационное удостоверение П N015167/01 от 10.05.2007, выданное Федеральной Службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития).

О профилактической эффективности изучавшихся средств судили по показателям заболеваемости детей, а также выраженности и продолжительности клинических проявлений ОРЗ в сравниваемых группах. Определяли индекс эффективности (ИЭ) и коэффициент эпидемической эффективности (показатель защищенности - КЭЭ) (Беляков В.Д.,2001)

Дополнительным методом оценки являлось изучение инфицированности детей в наблюдаемых группах путем обнаружения вирусных антигенов в мазках из носовых ходов, определяемых ИФМ до начала наблюдения и после его окончания. Этим же методом изучалась этиология развивающихся ОРЗ.

Оценку профилактической эффективности препаратов осуществляли согласно регламентированному стандарту условий и тестов, обеспечивающих достоверность и сопоставимость результатов в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005), идентичного правилам Надлежащей клинической практики (GCP) Всегда имелось заключение этической комиссии и информированное согласие родителей.

Статистическая обработка данных проводилась на ПК Pentium IV с использованием прикладных программ Microsoft Excel 7,0, Stat Soft Statistica v 6.0. Для оценки достоверности различий количественных признаков использовались параметрические (t-тест), качественных - непараметрические критерии (Манна-Уитни, Хи-квадрат с поправкой Йетса, точный критерий Фишера, а также критерии Вилкоксона и Мак Немара) (Реброва О.Ю., 2002).

Результаты исследований

Проведен анализ клинико-лабораторных показателей у 928 ЧБД с ОРИ при сравнении с показателями у 1672 РБД. Группы ЧБД и РБД создавались согласно классификации В.Ю. Альбицкого и А.А. Баранова, 1986, по которой к ЧБД относятся лица, переносящие за год >4 ОРЗ (в зависимости от возраста). Нами, кроме того, в обе группы анализируемого контин-

гента были включены дети с хронической инфекционной соматической патологией и проявлениями аллергоза. РБД (группа контроля) представлена детьми, болеющими ОРЗ в течение

I года не > 2 раз.

Весь анализируемый контингент (ЧБД и РБД) был разделен на 4 группы, различавшихся друг от друга состоянием преморбидпого фона, при этом ребенок мог быть отнесен только к одной из нижеперечисленных групп

1-е наличием хронических заболеваний (ЛОР, почечная и др. патология);

II - с наличием заболеваний аллергической ила инфекционно - аллергической природы (респираторный или дерматоаллергоз, БА);

III - дети первого года посещения ДДУ или школы,

IV- дети неорганизованные и посещающие ДДУ или школу дольше ! года без установленной фоновой патологии.

I и II группы детей составили контингент детей с условно неблагоприятным, а III и IV-c условно благоприятным преморбидным фоном.

Группа ЧБД в составе проанализированных случаев заболеваний составила 35,7%, со статистически значимым преобладанием (в 1,44 раза) мальчиков (58,8 % против 41,2%, р<0,001), чем в группе РБД, где их соотношение составило 55,2 и 44,8%, р<0,01. Оказалось, что среди ЧБД самой многочисленной была группа детей дошкольного возраста (43,2%), в отличие от РБД, где доминировали дети первого года жизни (49,1%).

Доказано, что среди ЧБД было достоверно больше детей с нарушенным преморбидным фоном, чем среди РБД (38,4 против 24,9%, р<0,001), в основном, за счет пациентов, входящих в состав I группы (с выявленными очагами хронической инфекции). Эта закономерность со статистической значимостью различий отмечалась во всех возрастных группах с преобладанием среди школьников (25,2 против 10,0 и 2,7% среди детей других возрастных групп).

Частота фоновых нарушений аллергической природы у ЧБД была примерно такой же, как и у РБД (у каждого третьего-четвертого ребенка), чаще у детей первого года жизни (38,328,0% случаев соответственно). Вместе с тем, характер этих проявлений у ЧБД был отличным от РБД: у первых - это, в основном, были респираторный аллергоз и БА (84,6-15,4 % соответственно), а у РБД - проявления дерматоаллергоза (10,8-89,2%, соответственно).

Число лиц с ненарушенным фоном (III+IV группы) было достоверно более высоким среди РБД, чем среди ЧБД (75,1-61,6% соответственно, р<0,001), хотя численность групп первого года посещения ДУ была статистически значимо более высокой среди ЧБД, чем среди РБД, что вполне могло являться причиной развития частых эпизодов ОРЗ в связи с многочисленными контактами с встречаемыми впервые возбудителями.

Причина частых ОРЗ у детей IV группы, которых среди ЧБД было достоверно меньше, чем среди РБД (37,8% против 55,3% случаев, р<0,001), осталась неустановленной, т.к. пре-морбидный фон (по данным, представленным в анализируемых документах) у них был не нарушен ни хроническими инфекциями, ни проявлениями аллергозов, дети не посещали ДУ или посещали его не первый год, продолжая часто болеть.

Форма заболеваний у наблюдаемых детей была, в основном, средне-тяжелой, однако частота встречаемости случаев ОРЗ с тяжелой формой течения, в целом, была достоверно более высокой у ЧБД (р<0,001), преимущественно у детей I и Ш групп по фону (табл. 1) В преобладающем большинстве случаев интоксикация у детей была умеренно выраженной, а частота случаев с выраженной и сильно выраженной интоксикацией, в целом, у ЧБД была такой же, как и у РБД, без статистически значимых различий между ними (41,9-41,1 % случаев, соответственно). Следует отметить, что достоверно большее число случаев ОРЗ с выраженным интоксикационным синдромом по сравнению с РБД выявлено у представителей III группы ЧБД, впервые начавших посещать ДДУ или школу, (р<0,001).

Оказалось, что в целом частота встречаемости поражения бронхов и легких среди ЧБД, преимущественно за счет пневмоний у пациентов I и II групп и бронхитов - в IV группе, была достоверно более высокой, чем у РБД (64,7% против 56,1%, соответственно, р<0,01). Более частьм у ЧБД было и число осложнений, в ЛОР-органах (66,2% против 29,8%).

Установлено, что течение ОРЗ у разных групп ЧБД было более длительным, чем у РБД, с наибольшей, статистически значимой частотой встречаемости в I и II группах.

Таблица 1

Группы Всего детей Тяжелая Выраженная Осложнения Затяжное

детей форма интоксикация Пневмония ЛОР и др. течение

I 88/9,5* 16/18,2» 23/26,2 19/21,6 21/23,9 56/63,6*

ЧБД II 268/28,9* 25/9,3 108/40,3 69/25,7# 117/43,7# 158/59,0

III 221/23,8* 41/18,6* 95/43,0,# 57/25,8 132/59,7# 96/43,4

IV 351/37,8# 21/6,0 163/46,3 81/23,1 121/34,5# 122/34,8

всего 928/100.0 112/12,1# 389/41,9 226/24,4** 391/42,1# 515/55,5*

1 28/1,7 3/10,7 8/28,6 4/14,3 7/25,0 12/42,9

II 388/23,2 23/5,9 143/36,9 61/15,7 78/20,1 161/41,5

III 331/19,8 59/17,8» 87/26,3 83/25,1 ' 90/27,2 125/37,8

IV 925/55,3 38/4,1 449/48,5 181/19,6 56/6,1 241/26,1

всего 1672/100,0 123/7,4 687/41,1 329/19,7 231/13,8 539/32,2

I -с хроническими инфекциями, II - с аллергозами , III - дети, посещающие ДУ первый год, IV - без установленной фоновой патологии; *,**,#,- различия показателей в группах ЧБД и РБД статистически значимы (*-р<0,05,**- р<0,01, #-р < 0,001). различия показателей статистически значимы по отношению к IV группе.

ОРИ как у ЧБД, так и у РБД были обусловлены, в основном, вирусами гриппа (в 44,8 и 47,5% случаев, соответственно) и аденовирусами (42,5 и 40,7%; соответственно), без статистически значимых различий между группами. РС-вирус выявлялся у каждого третьего как среди ЧБД, так и РБД, преимущественно среди детей < 7 лет. Реже, но также с одинаковой частотой, независимо от возраста, доказано участие других вирусов (ПГ и КВ), а Мп (мико-плазма пневмонии) достоверно чаще обнаруживалась у школьников., независимо от групповой принадлежности Удельный вес хламидийной инфекции в этиологии заболеваний у 249 детей (114 ЧБД и 135 РБД) был примерно одинаков во всех группах (14,0-20,7%), в том числе и в случаях вовлечения в процесс нижних отделов респираторного тракта (20,3-17,2%).

Статистически значимо преобладание аденовируса, как и Мп, обнаружено у I группы ЧБД с бронхолегочными поражениями (табл.2).

Таблица 2

Частота встречаемости возбудителей ОРЗ у ЧБД с бронхолегочными поражениями

Этиология Выявляемые антигены возбудителей у детей разных групп по фону (абс/%)

I II III IV

Ч п=47 Р п=14 Ч п=189 Р п=226 Ч п=150 Р п=223 Ч п=214 Р п=475

Грипп 20/42,6 9/64,3 75/39,7 101/44,7 74/49,3* 85/38,1 84/39,3* 227/47,8

Адено 23/48,9* 2/14,3 84/44,4 99/43,8 66/44,0 99/44,4 94/43,9 213/44,8

PC 8/17,0 4/28,6 58/30,7 69/30,5 36/24,0* 72/32,3 77/36,0 165/34,7

ПГ 3/6,4 1/7,1 17/9,0 20/8,8 22/14,7* 18/8,1 12/5,6 39/8,2

Корона 5/10,6 2/14,3 4/2,1** 16/7,1 21/14,0* 16/7,2 13/6,1 36/7,6

Мп 6/12,8 1/7,1 14/7,4 26/11,5 11/7,3 19/8,5 16/7,5* 59/12,4

Ч-ЧБД, Р-РБД; 1,11,III,rv, *; **, # - как в табл.1

Показано, что клинически выраженные формы госпитальных инфекций (ГИ) у ЧБД развивались статистически значимо чаще, чем у РБД, с преобладанием среди детей I и II групп (рис.1). У этих детей достоверно чаще, чем у РБД, регистрировалась тяжелая форма ГИ, развивались осложнения как в ЛОР-органах (гайморит, аденоидит, синусит, тонзиллит, отит и

др.), так и в нижних отделах респираторного тракта (бронхит, пневмония), а заболевание, в целом, приобретало затяжное течение. Нередко ГИ протекала в виде сочетанного поражения респираторного и кишечного трактов.

Рис.1 Диагноз и форма ГИ

Показано, что если у представителей II, III и IV групп ЧБД в остром периоде ОРЗ, как и у РБД, в крови преобладало нормальное содержание лейкоцитов с нормоцитозом и небольшим палочкоядерным сдвигом формулы, то у ЧБД I группы статистически значимо чаще выявляли либо выраженный лейкоцитоз с нейтрофилезом (особенно при тяжелой форме заболевания), либо лейкопению и лимфопению.

Обычно у ЧБД в период ранней реконвалесценции ОРИ (7-11 день) так же, как у РБД, имелась тенденция к уменьшению содержания лейкоцитов и СОЭ, а также снижение содержания палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов с увеличением относительного содержания лимфоцитов и. эозинофилов (преимущественно у представителей I и II группы). При этом отмечено, что у РБД, даже при тяжелой форме заболевания, статистически значимо быстрее восстанавливались все гематологичекие показатели и сниясался лимфоцитарный индекс - критерий тяжести течения заболевания.

У ЧБД отмечалось статистически значимое уменьшение содержания CD3 за счет снижения уровня CD4 и ИРИ (0,8 - у ЧБД <6 лет в сравнении с 2,1- у РБД, и 0,9 - у ЧБД > 7 лет в сравнении с 1,4 у РБД). В последующем ИРИ у РБД <6 лет снижался с 2,1 до 1,6 и колебался в диапазоне нормы у детей >7лет, тогда как у ЧБД того же возраста положительной динамики этих показателей не отмечалось, сочетаясь с лимфопенией. Кроме того, у ЧБД всех возрастов, в отличие от РБД, отмечалось низкое содержание натуральных киллеров CD 16 и отсутствие статистически значимого увеличения CD20. То есть, нарушенный в результате ОРЗ баланс иммунной системы у ЧБД, к периоду выздоровления не восстанавливался, что совпадает с мнением И.А Тузанкиной,1992, А.Л. Заплатникова, 2001, Л.Ф. Латыповой, 2007.

Показано статистически значимо низкое (по отношению к норме) содержание slgA в секретах из носа у большинства ЧБД, что свидетельствует о снижении защитной функции слизистой носоглотки (табл.3). Самый низкий уровень slgA (0,6±0,01 мкг/мл) определялся в I группе ЧБД, К периоду ранней реконвалесценции во всех наблюдаемых группах отмечалось продолжающееся уменьшение числа детей с нормальным уровнем slgA, значительнее всего выраженное у ЧБД, что, сопровождалось снижением их резистентности, проявляясь более частым развитием осложнений и ГИ.

Если уровень общего IgE в сыворотке крови в начале заболевания в I и II группах РБД был выше возрастной нормы примерно у половины пациентов, то у ЧБД таковым он определялся статистически значимо чаще (в 60,5% и 76,1% случаев соответственно). В дальнейшем число пациентов с повышенным уровнем IgE в крови имело тенденцию к увеличению. Эти

данные находятся в соответствии с известным положением о том, что в условиях длительного поступления в организм даже небольшого количества антигена происходит стойкое повышение уровня ^Е, причём сенсибилизация может длительно сохраняться впоследствии, даже в отсутствие антигена, свидетельствуя о гиперреактивности организма.

Таблица 3

Динамика содержания slgA в секретах из носа и IgE в сыворотке крови ЧБД

Группы Число детей Число детей с показателями уровня (%)

slgA IgE

1 2 1 2

N <N N <N N >N N >N

Ч м я* I 88 15,9 84,1 10,2 89,8 23,9* 76,1* 23,9* 76,1*

II 76 32,9 67,1 5,7** 94 з** 39,5 60,5 25,0 75,0

III 90 27,8* 72,2* 16,7* 83,3* 51,1* 48,9* 46,7* 53,3*

IV 102 30,4* 69,6* 18,6** 81,4** 66,7 33,9 49,0 51,0

Ч W о, I 28 21,4 66,7 14,3# 85,7# 46,4 53,6 32,1# 67,9#

II 93 37,6 62,4 20,4# 79,6# 47,3 52,7 37,6# 62,4#

III 81 48,1 51,9 27,2# 72,8# 72,8 27,2 71,6 28,4

IV 174 52,3 47,7 42,5 57,5 70,1 29,9 64,9 35,1

Здоровые дети 1,5-3,0 мкг/мл 10 -100 КЕ/л

I, II, III, IV; *, ** - как в табл.,1; N- в пределах нормы; #- по отношению к IV группе

Уровень индуцированной продукции как ИФН-а, так и ИФН-у был выше у всех РБД, в отличие от ЧБД, что свидетельствовало о более быстром восстановлении функциональной активности ИКК, совпадая с сокращением сроков выздоровления этих детей.

Выявлено, что продукция ИФН характеризуется высоким потенциалом восстановления до нормальных характеристик при выздоровлении примерно у половины пациентов III и IV групп ЧБД ( впервые начавших посещать ДУ и без фоновой патологии), что является основанием для возможности проведения профилактических мероприятий.

Одним из методов профилактики заболеваний у ЧБД является правильное комплексное лечение этих заболеваний с обязательным использованием этиотропных и иммунностабили-зируюгцих препаратов, назначаемых по лечебной схеме в первые дни лечения, с переходом в периоде реконвалесценции на профилактическую схему введения.

Показателем их эффективности являлось уменьшение частоты развития повторных инфекций, в том числе и ГИ, клинически выраженные формы которых в большинстве случаев регистрировались у ЧБД. Именно среди этих детей ГИ достоверно чаще приобретала более тяжелое и осложненное (бронхит, пневмония, сочетание с кишечным синдромом) течение.

В качестве изучаемых средств применялся противовирусный препарат с ИФН-индуцирующей активностью - арбидол, генноинженерный рекомбинантный а 2 интерферон-гриппферон и иммуномодулятор - изопринозин. Два первых препарата входили в состав комплексной терапии, назначаемой детям, госпитализированным по поводу ОРЗ в стационар, а изопринозин - при лечении ОРЗ у ЧБД в амбулаторных условиях.

Профилактическая (по отношению к ГИ) эффективность арбидола была изучена у 255 детей в возрасте >2 лет, из которых 147 человек (в их составе ЧБД -65) получили препарат по лечебной схеме, а 108 - вошли в состав контрольной группы, получая только базисную терапию, назначаемую и представителям основной группы. При изучении эффективности Гриппферона под наблюдением находилось 183 ребенка в возрасте >2 месяцев, из которых 108 детей (в их составе ЧБД-50человек) получали препарат. Преобладали пациенты в возрасте первых б лет жизни, а среди получавших гриппферон - в 77,8% случаев были дети < 2 лет, в т.ч. каждый третий ребенок - в возрасте до 1 года.

Было показано, что раннее применение и арбидола, и гриппферона способствовало, в том числе и у ЧБД, статистически значимому сокращению продолжительности практически всех симптомов заболевания (рис.2).

оксикацип

[~] контроль/плацебо РБД

Рис. 2. Лечебная эффективность Арбидола и Гриппферона при ОРИ у детей

Было установлено, что прием этих препаратов способствовал повышению активности ИКК пациентов, что проявлялось повышением величины всех показателей ИФН статуса, более сниженных в начале заболевания у ЧБД по сравнению с РБД (рис 3).

пг/мл

70 60

30

А.ИФН- а индуцированный

А.ИФН -у индуцированный

х II ш

А.ИФН-а спонтанный

I II ш

А.ИФН-7 спонтанный

I II III

А.ИФН-а сывороточный

I II ш

А.ИФН-7 сывороточный

III

I II III

Обозначения: Арбидол А - ЧБД,ф--РБД; ■ -Контроль Рис. 3. Интерфероновый статус у ЧБД с ОРИ при изучении эффективности Арбидола.

У получавших гриппферон, отмечалось лишь некоторое повышение ИП ИФН, причем более выраженной была динамика продукции ИФН-у (рис.4).

МЕ/мл ИФН-а идуцированный МЕ/мл ИФН-у индуцированный

Обозначения: Гриппферон ЧБД, фРБД В- Контроль Рис. 4. Интерфероновый статус у ЧБД при изучении эффективности гриппферона

У получавших препараты имело место повышение уровня б^А, (хотя не всегда достигающего нормы), в отличие от контрольных групп, в которых у 74,1% детей отмечалось продолжение снижения величины этого показателя, что свидетельствовало о благоприятном влиянии изучаемых средств на состояние секреторного иммунитета пациентов.

Примерно у каждого второго ребенка, а в группе ЧБД и чаще, в начале заболевания обнаружено повышенное содержание уровня общего ^Е в сыворотке крови, свидетельствующее о повышенной аллергической настроенности детей. В последующем у 65,0% у получавших препараты отмечалось снижение этого показателя или сохранение его на прежнем уровне, в то время, как в контроле регистрировали повышение с 30,8±5,8 до 54,2±9,3 КЕ/л.

Применение обоих препаратов способствовало статистически значимому сокращению длительности обнаружения антигенов возбудителей, в том числе микстинфекдий, в материалах из носа (табл.4). Длительнее других сохранялись аденовирусы (в 2 случаях из 7 и в 2.из 10 обследованных в контрольных группах на 6-7 день от начала лечения).

Таблица 4.

Продолжительность обнаружения антигенов возбудителей в носовых ходах у детей на фоне препаратов

Данные ИФМ-обследования

Препарат До лечения 1 После начала лечения через

(группы на- 06- Из них Число 1-2 дня 4-5 дней >6 дней

блюдения) сле- ИФ+ микстин- Обсле Из них Число Обсле- Из них Из них

до-вано фекций довано ИФ+ микстин-фекций довано ИФ+ ИФ+

Арбидол 147 108/73,5 26/24,0 129 37/28,6* 0 31 0* 0

Контроль 108 72/66,7 18/25,0 99 45/45,5 9/20,0 38 7/18,5 2из7

Гриппферон 108 82/75,9* 16/19,5 58 30/51,7* 1/3,4 30 3/10,0* 0

Контроль 75 54/72,0 15/27,7 57 42/73.7 10/23,8 42 10/23,8 2из10

*- различия показателей статистически значимы по отношению к контролю

Стабилизация образования в^А, повышение ИФН-продуцирующей активности ИКК, сокращение периода вирусовыделения у получавших Арбидол и Гриппферон, способствовало

статистически значимому уменьшению частоты развития ГИ, в том числе и среди ЧБД. Кроме того, ГИ, развившиеся в стационаре или вскоре после выписки как среди РБД, так и среди ЧБД, статистически значимо отличались у получавших препараты более легкой формой заболевания и отсутствием осложнений (табл.5).

Таблица 5

Характеристика ГИ на фоне приема препаратов_

Наблюдаемые группы Всего Число ГИ (абс/%) ИЭ КЭЭ В том числе с осложненным течением (абс/%)

детей Бронхит Пнев мония ЛОР ОРЗ +ОКИ

Арбидол ЧБД 65 4/6,2* 4,3 76,9 1/1,4 0 1/1,6 0

! РБД 82 5/6,1* 4,4 77,3 0 0 0 0

Контроль 108 29/26,9 7/6,5 2/1,8 6/5,6 6/5,6

Гриппферон ЧБД 50 5/10,0* 2,3 55,7 1/2,0 1/2,0 0 0

РБД 58 4/6,9* 3,3 69,5 0 0 0 0

Контроль 75 17/22,6 5/6,7 2/2,7 5/6,8 4/5,4

♦-различия показателей статистически значимы по отношению к контролю

Эффективность включения изопрнпознна в комплексную терапию ЧБД с ОРЗ.

Автор принимала участие в мониторинге результатов клинического исследования эффективности включения Изопринозина в терапию ОРИ у 2503 детей, выполненного в амбулаторных условиях 121 врачом из 13 городов страны. 63,6% детей относились к ЧБД, имели осложненный преморбидный фон в виде рецидивирующих или хронических инфекций JIOP-органов или органов дыхания, проявлений аллергозов (дермато, респираторного) и др.

Включение в терапию изопринозина способствовало более быстрому выздоровлению детей, в том числе и ЧБД. Продолжительность ОРИ у большинства получавших препарат, независимо от фона, не превышала 6-8 и даже < 5 дней в сравнении с детьми контрольной группы, продолжительность заболевания у которых была, в основном, 9-12 дней.

Изучение возможности использования этого иммуномодулятора и с профилактической целью проводилось в течение 4 месяцев, с применением нескольких курсов (табл.6). Увеличение количества курсов статистически значимо уменьшало число эпизодов ОРИ.

Таблица 6

Заболеваемость ЧБД при изучении эффективности изопринозина_

Число случаев ОРИ (М±ш)

Число Число за предшествующие за период наблюдения (4 месяца)

курсов детей Не Всего Кратность ОРИ

1 год 4 месяца болели (абс/%) М±ш

(абс./%) 1 2 3 4-6

1 2107 4,83±0,]4 1,5±0,04 1878/89,1 229 287 119/ 51,9 77/ 33,6 23/ 10,0 18/ 7,8 0,13±0,04#

2 109 4,57±0,32 1,7±0,15 100/91,7 9 10 8/. 88,9 1/ 11,1 0 0 0,1±0,05#

>1 95 5,41*0,5 1,8±0,07 87/91,6 15 19 12/ 80,0* 2/ 13,3 1/ 6,7 0 0,15±0,06#

п* -в числителе-число заболевших детей, в знаменателе-число случаев

¿/-различия статистически значимы по отношению к частоте ОРЗ за 4 месяца до наблюдений;

• -к получившим 1 курс.

Использование иммуиомодуляторов для плановой профилактики ЧБД

Проведение плановой (сезонной) профилактики ОРИ в ДУ признано наряду с закаливанием и другими оздоровительньми манипуляциями, обязательным мероприятием для по-

вышения резистентности детей и, способствующим соответственно, снижению их заболеваемости.

У детей в возрасте > 3 лет изучена профилактическая эффективность и безопасность растительных адаптогенов, а в более младшем возрасте, в том числе и первого года жизни -индуктора ИФН - анаферона детского.

Результаты изучения профилактической эффективности растительных адаптогенов.

Анализ заболеваемости детей в течение 1 года, предшествующего наблюдениям, показал, что по частоте ОРЗ сравниваемые группы были сопоставимы.

Изучалась профилактическая эффективность фитолона (таблетки и сироп), основой которого являлись медные производные хлорофилла (МПХ), получаемые из хвои или морской водоросли ламинарии сахаристой, и лесмина, основным действующим веществом которого была хвойно-каротиповая паста (ХКП) (табл.7). При изучении эффективности фитолона (таблетки) под наблюдением было 396 человек в возрасте > 3 лет (243 - получали 2 курса адаптогена по 1 месяцу каждый с интервалом 1 месяц), фитолона (сироп)- 362 ребенка в возрасте от 3 до 7 лет (176 человек получили 2 курса фитоадаптогена по 1 месяцу каждый с интервалом между ними в 2 месяца), лесмина, проводимых одновременно с фитолоном (таблетки), находилось 264 человека в возрасте >7 лет (фитоадаптоген получили 140 детей). Осуществлялось наблюдение и регистрация заболеваемости с подсчетом ИЭ и КЭЭ в течение всего периода получения фитоадаптогенов и трёх последующих месяцев после окончания их приема.

Таблица 7

Результаты изучения профилактической эффективности адаптогенов

Препарат Число заболевших Число случаев ОРЗ (абс/%) • ИЭ /КЭЭ Продолжительность ОРЗ в днях (абс/%) # Сос-лож-нениями Не заболели Число случаев ОРЗ после профилактики по месяцам (абс/%)*

<7 >8 I И III

Фитолон в таблетках ЧБД п=135 50* 37,0 58* 42,9 2,1/ 53,1 37» 63,7 21* 36,3 12* 8,9 85* 63,0 13* 9,6 18* 42,0 251 18,5

РБД п=108 37» 34,3 49* 45,4 2,0/ 50,4 34* 69,4 15* 30,6 7,4 71* 65,7 7* 6,5 Ж 9,3 ¡21 8,3

Контроль п= 153 89 50,3 140 91,5 66 47,1 74 52,9 35 22,9 35 22,9 40 26,1 33 22,9 48 31,4

Фитолон (сироп) ЧБД п=72 25* 34,7 30* 41,7 1,9/ 47,5 20 66,7 10* 33,3 4* 5,6 47 65,3 91 12,5 ш 15,3 13* 18,1

РБД п=104 31* 29,8 37* 35,6 2,2/ 54,9 25 59,5 т 40,4 0* 73 70,2 10* 9,6 8* 7,7 13* 12,5

Плацебо п=186 123 66,1 131 70,4 55 42,0 76 58,0 21 11,3 63 33,9 65 39,9 69 37,1 59 31,7

Лесмин ЧБД п=60 17* 28,3 23* 38,3 2,2/ 54,3 15 65,2 81 34,8 4 6,7 43* 71,6 12* 20,0 7* 11,7 7* 11,7

РВД п~80 21* 26,3 251 31,3 2,7/ 62,7 15 60,0 10* 40,0 2* 2,5 59* 73,8 11* 13,8 14 17,5 12* 15,0

Контроль п=124 88 71,0 104 83,9 37 35,6 ¿2 64,4 11 8,9 36 29,0 36 29,0 23 18,5 33 26,4

•- % по отношению к числу детей в группе; % к числу заболевших; *- различия статистически значимы по отношению к контролю/ плацебо.

Вьивлено достоверное снижение заболеваемости детей ОРИ на фоне профилактических курсов приема всех адаптогенов и в течение 3-х месяцев после их окончания, а также облегчение течения возникших заболеваний, сокращение их продолжительности и частоты развития осложнений. Индекс эффективности (ИЭ) Фитолона (таблетки) у ЧБД составил 2,1, Фитолона (сироп) -1,9, Лесмина- 2,2, а коэффициент эпидемической эффективности (показатель защищенности) - КЭЭ - 53,1; 47,5; 54,3 соответственно.

Установлено, что данные фитоадаптогены обладают иммуномодулирующей активностью, подтверждением чего является нормализация на фоне фитолона (сироп) содержания Т-лимфоцитов (СОЗ+, СБ4+, С08+) и повышение соотношения С04/С08, по сравнению с исходными данньми, а также более стойким, в отличие от контрольной группы, сохранением и даже увеличением уровня специфических секреторных и сывороточных антител. У получивших фитолон (таблетки) и лесмин (ЧБД и РБД) отмечено статистически значимое увеличение уровня ИФН-а и снижение содержания ^ Е в сыворотке крови, нарастание б^А в носовом секрете,а также положительная динамика показателей периферической крови (эритроциты, гемоглобин)(табл.8).

Таблица 8

Динамика лабораторных показателей, при изучении эффективности фитоадаптогенов

Препарат, наблюдаемые группы, число детей Порядок обследования Величина лабораторных показателей (М±ш)

ИФН-а циркулирующий (МЕ/мл) slgA (мкг/мл) IgE (КЕ/л) Эритроциты Ю12'л Гемоглобин г/л

Лесмин ЧБД п=18 1 3,5±1,6 1,3±0,2* 83,1±5,6» 3,6±0,05 102,4±3,2

2 22,2±2,3*»

3 9,0±2,4 1,б±0,3* 57,5±8,7* 3,9±0,06 112,8±3,2

РБД п=12 1 5,1±0,8 ],9±0,6 73,1±5,0» 3,8±0,09 116,0±3,9

2 15,2±0,2

3 10,1±0,9 2,5±.0,3 63,1±3,6» 3,9+0,12 119,312,7

Фитолон (таблетки,сироп) ЧБД п=35 1 4,8±1,3 1,2+0,1 * 75,2±5,1» 3,3±0,05 103,4+5,2

2 20,2±1,6*»

3 15,0±1,4*» 1,5±0,2 * 52,5±6,7* 3,6±0,05 111,2+3,7

РБД п=33 I 5,б±М 2,0±0,6 53,1±2,0» 3,7+0,15 И2,0±3,2

2 25,2±0,3*

3 12,1±0,9* 2,5+0,3 46,1±3,1* 3,8±0,09 119,3+2,7

Контроль/ плацебо п=67 1 5,8±0,7 1,4±0,1 64,3± 14,6 3,8±0,1б 301,1 ±3,5

2 5,9±0,9

3 4,7±2,1 1,6±0,12* 75,9±6,1 3,6±0,06 102,0±3,3

Здоровые (Луговская М.А.,2002) 2-8 МЕ/мл 1,5-3,0 0-60 3,7-4,9 х10,3кл/л 115-140 г/л

1 - до начала наблюдений, 2 - на 2-3 день приема, 3 - после окончания наблюдений *- различия статисти-

чески значимы по отношению к Обследованию, • - к контролю.

Результаты изучения профилактической эффективности Анаферона детского.

Изучение профилактической эффективности анаферона детского было проведено в 2 домах ребёнка среди 204 детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, из которых препарат по профилактической схеме получили 104 ребенка в течение трех месяцев. При возникновении ОРЗ профилактическая схема введения препарата заменялась на лечебную. Оказалось, что различия в частоте регистрации ОРЗ среди детей, (как ЧБД, так и РБД) основных и контрольной групп были статистически значимыми, но при этом показатели у ЧБД несколько отличались от данных у РБД. ИЭ в группе ЧБД составил 1,83, в группе РБД - 2,17, а КЭЭ —45,4 и 53,8%,соответственно. Статистически значимая эффективность препарата сохранялась еще в

течение месяца при этом процент не заболевших был более высоким, чем среди получивших плацебо (58,7 и 62,0% против 39,0%). Более высокой в группе плацебо была и кратность случаев ОРЗ (рис.4).

26,8%

40,2%

16,5%

□ не заболело Н 1 раз ЕВ 2 раза В 3 раза Ш 4 и >раз Рис. 4. Кратность случаев ОРЗ у детей на фоне анаферона детского.

Кроме того, клиническая симптоматика развившихся ОРЗ у детей, получавших анаферон детский, как РБД, так и ЧБД, была менее выраженной, чем на фоне плацебо. Доминировали легкие формы ОРИ, реже имела место интоксикация, в 2 раза реже развивались осложнения (в основном в виде отита, р<0,05) (табл.9).

Таблица 9

Характеристика и продолжительность ОРИ у заболевших детей

Препарат (Наблюдаемые группы детей) Особенности ОРИ (%) Продолжительность клинических симптомов у заболевших (в днях) М±т

Чис ло ОРЗ с 1>38,0 с ин-ток-сика-цией С ЛОР осложнениями Лихорадка Интоксикация Катаральный синдром острый период заболевания

Анаферон детский ЧБД п-46 60 10/16,7* 10/16,7* 2/3,3 2,31*0,13 2,91*0,11 7,3±0,37 8,74±0,34

РБД п= 58 64 8/12,9* 9/14,1* 3/5,2* 2,18±0,1 2,69±0,13 6,74*0,26* 7,97±0,4

Плацебо п=100 239 121/50,6 122/51,0 22/9,2 3,73±0,14 4,06±0,16 11,7*0,32 11,1±0.4

11-число детей: *- различия показателей статистически значимы по отношению к плацебо.

Применение апробируемого препарата способствовало оздоровлению детей, что было подтверждено результатами исследования мазков со слизистой носа ИФ-методом (рис.5). Если до введения анаферона детского общая частота обнаружения антигенов в материале из носовых ходов, взятых у ЧБД и РБД, составила 46,7-52,2% и 40,0-41,4% в соответствующих группах плацебо, то через 3 месяца число положительных находок у детей достоверно снизилось по сравнению с получавшими плацебо, особенно это касалось вируса герпеса, стойкое обнаружение которого является показателем сниженного иммунитета у обследуемых (у ЧБД

РБД

20,7%

Анаферон детский

5,2%

26,1%

37,0% Плацебо

показатель его обнаружения уменьшился с 17,4 до 2,2% и у РБД с 8,6- до 3,4% случаев по сравнению с плацебо (37,85 и 30,9% случаев, соответственно).

□ РБД 0ЧБД □ Плацебо

Грипп Адено РС Герпес Всего с +

Рис. 5. Показатели инфицированности детей при изучении профилактической эффективности анаферона детского (по данным ИФМ)

Экстренная профилактика

Экстренная профилактика в ДЦУ во время вспышек ОРИ осуществлялась с помощью этиотропного химиопрепарата альгирем (5 вспышек) и рекомбинантного а2 интерферона гриппферона (3 вспышки). Этиология вспышек ОРИ, документированная ИФМ, была различной, но в большинстве случаев, как у получавших альгирем, так и гриппфе-рон, смешанной, почти всегда с участием аденовирусов. При изучении профилактической эффективности альгирема (ОРВИрема) под наблюдением было 217 детей в возрасте 1-6 лет, из которых 109 детей получили препарат, 108 - вошли в состав контрольных групп. Эффективность гриппферона была изучена у 268 детей в возрасте первых двух лет жизни, из которых препарат получили 146 человек, Так как преобладающее большинство детей относились к группе ЧБД (примерно - 70,0-75,0% случаев на фоне обоих изучавшихся препаратов), оценка профилактической эффективности препаратов осуществлялась без разделения на группы ЧБД и РБД.

В целом ИЭ альгирема составил 2,6, КЭЭ - 61,7%; гриппферона-1,8 и 42,8, соответственно. За весь период наблюдения среди детей, получавших альгирем, во время вспышек ни разу не заболели 77 человек (71,3%), а среди детей в контрольных группах -только 28 (25,9%), р<0,001. На фоне гриппферона не заболел 61 ребенок (41,8%), в кон-троле-19 детей (15,6%), различия показателей также оказались достоверными.

Вместе с тем, вводимый детям препарат не всегда мог предотвратить развития ОРЗ, но в этих случаях возникшее заболевание протекало легче с менее выраженной клинической симптоматикой и отсутствием в преобладающем большинстве случаев осложнений (рис. 6).

лихорадка ринит конъюктивит лихорадка ринит конъюктивит интоксикация кашель интоксикация кашель

* - различия статистически значимы.

Рис.6 Особенности клинической симптоматики ОРИ, зарегистрированных при проведении экстренной профилактики.

Вместе с тем, следует отметить, что средства профиликтики не предотвращают развития ОРЗ в случае их применения в продромальном периоде инфекций, особенно обусловленных аденовирусом, что было проиллюстрировано наблюдениями над применением гриппфе-рона во время вспышки аденовирусной инфекции (рис.7).

Контроль

до 1 2-3 4-5 6-10

заболеваемость по дням

Рис. 7. Профилактическая эффективность гриппферона во время вспышки ОРИ аденовирусной этиологии.

Контроль

Грилпферон

заболело всего

Первые единичные случаи заболеваний у детей были зарегистрированы за 4 дня до начала наблюдений, в течение которых заболело 6,3% коллектива (8,2% списочного состава групп, дети которых начали получать препарат и 3,7% состава контрольных групп). Несмот-

ря на начало приема гриппферона, заболевания продолжали регистрироваться. Максимальное их число было зафиксировано в первые сутки после начала наблюдений (в 42,5% списочного состава среди получивших препарат), практически заболели почти все дети, входящие в состав двух групп из взятых под наблюдение. В остальных группах в последующие дни заболеваемость была невысокой, а к 5 дню - возникновения новых ОРИ, среди получавших препарат, прекратились, в отличие от контрольных групп, где продолжали регистрироваться с пиком заболеваемости на 6-10 день наблюдения (заболело 53,7% списочного состава этих групп). В целом, во время этой вспышки на фоне гриппферона не заболевших было 39,7%, в контрольной группе - 22,2%, р<0,05).

Сравнительно низкая эффективность данных препаратов при аденовирусной инфекции подтверждается более длительным обнаружением этого возбудителя в носовых ходах детей, даже на фоне препаратов.

В целом, наблюдения за эффективностью изученных препаратов при проведении экстренной профилактики во время вспышек ОРИ в ДДУ показали, что их применение было более успешным при заболеваниях, обусловленных вирусом гриппа (моно) или его сочетанием с другими возбудителями, и менее эффективным, если вспышка ОРИ была вызвана аденовирусом (моно, микст).

Выводы

1. Предложенный дифференцированный подход к выделению четырех групп по фоновому состоянию в категории ЧБД позволил определить их значимость в прогнозировании особенностей клиники и течения ОРИ и соответственно выбора оптимальных методов лечения и последующей профилактики.

2. Наиболее уязвимы ЧБД, принадлежащие к I группе по фону, с наличием хронических

очагов инфекции, со сниженной функциональной активностью ИКК, показателем чего является выявление дисбаланса иммунного статуса детей, в том числе системы ИФН, секреторного и клеточного иммунитета. Заболевания у данной группы ЧБД отличаются затяжным течением, более частым развитием осложнений и суперинфекций.

3.Одним из основных методов профилактики ОРИ у ЧБД является правильное лечение очередного ОРИ с использованием этиотропных препаратов и иммунномодуляторов (ар-бидол, гриппферон, изопринозин), включение которых в комплексную терапию способствует сокращению продолжительности всех симптомов заболевания, длительности обнаружения антигенов возбудителей в носоглотке пациентов и сокращению частоты развития суперинфекций.

4.Для повышения резистентности ЧБД необходимо проведение плановой (сезонной) профилактики с использованием безопасных для детей растительных адаптогенов, а накануне ожггдаемого подъема заболеваемости гриппом - назначения индукторов ИФН.

5.Для экстренной профилактики гриппа и других ОРИ, при контакте ЧБД с заболевшими, необходимо своевременное использование изученных противовирусных препаратов с ИФН-стимулирующей активностью и препаратов ИФН.

Практические рекомендации

1. При проведении профилактических мероприятий у ЧБД необходим дифференцированный подход с учетом их фонового состояния.

2. При лечении очередного эпизода ОРЗ у ЧБД рекомендовано использование этиотропных препаратов с иммуностимулирующей активностью или сочетанное введение противовирусных препаратов и препаратов ИФН с последующим переходом на профилактическую схему введения.

3. В межэпидемический период для повышения резистентности ЧБД рекомендовано обязательное проведение плановой (сезонной) профилактики с назначением нескольких курсов безопасных растительных адаптогенов из хвои и водорослей.

4. Во время подъема заболеваемости рекомендовано применение средств экстренной профилактики, в том числе этиотропных химиопрепаратов и препаратов ИФН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Осидак, Л.В., «Лпаферон детский» (новое средство в терапии и профилактике гриппа и других ОРИ у детей): методическое пособие для врачей / Л.В. Осидак, О.И. Афанасьева,

B.П. Дриневский, Е.С. Эрман, Е.Г. Головачева, Образцова Е.В.СПб. - М, 2003.- 23 с.

2. Осидак, Л.В. Лесмин - хвойные таблетки. Использование для оздоровления, в комплексной терапии и профилактике гриппа и других ОРИ: методическое пособие для врачей / Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, Е.С. Эрман и др. - СПб., 2006. - 24 с.

3. Осидак, Л.В. Фитолон. Использование для оздоровления и в качестве лечебно-профилактического средства: методическое пособие для врачей / Л.В. Осидак, Е.С. Эрман, О.И. Афанасьева и др. - СПб., 2006. - 40 с.

4. Осидак, Л.В., Этиотропная терапия как средство профилактики госпитальных респираторных инфекций у часто болеющих детей. / Л.В. Осидак, Е.С. Эрман,, Е.Г. Головачёва, Е.В. Образцова, В.П. Дриневский, В.Ф. Суховецкая, Г.В. Данини // Вопросы практической педиатрии.- 2007.- Т.2, № 6. - С. 10 -16.

5. Эрман, Е.С., Иммунотропные препараты в профилактике госпитальных инфекций. / Е.С.Эрман, Л.В. Осидак / Аотуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопро-филактики: Материалы VI Конгресса детских инфекционистов М., 2007. - С. 195.

6. Осидак, Л.В., Лечебная и профилактическая эффективность средств, изготовленных из хвои сосны и ели, при ОРЗ у часто болеющих детей / Л.В. Осидак, Е.С. Эрман, Е.Г. Королева, Е.Г. Головачева, Е.В. Образцова, В.Б. Некрасова, B.C. Султанов, В.И. Рощин, Т.В. Никитина//Детские инфекции,- 2006. -№2. - С. 39-44.

7. Эрман, Е.С., Клиническая эффективность средств из хвои сосны и ели / Е.С. Эрман, Л.В. Осидак, Л.М. Цыбалова, Л.С. Карпова, В.П. Дриневский, В.В. Зарубаев, В.П. Сухинин, В.Б. Некрасова, B.C. Султанов // «Здоровье семьи — XXI век». Таиланд. Бангкок. - 2006-

C.108-110.

8. Эрман, Е.С., Применение медных производных хлорофилла для лечения и профилактики ОРИ у детей / Е.С. Эрман., Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, Е.Г. Королева, О.И. Афанасьева, Е.Г. Головачева // Всероссийская научно-практическая конференция «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей»,- СПб., 2006. - С. 84.

9. Образцова, Е.В., Эффективность препарата «Анаферон детский» в профилактике острых респираторных инфекций у детей раннего возраста. / Е.В. Образцова, Е.С.Эрман, Л.В. Осидак, Л.М. Цыбалова, Г.В. Данини // Детские инфекции. - 2003. - №2. - С. 44 - 48.

10. Дриневский, В.П., Анаферон детский в комплексной терапии и профилактике гриппа и других ОРИ у детей / В.П. Дриневский, Л.В. Осидак, Е.В. Образцова, Е.С. Эрман и др.// Уральский медицинский журнал. - 2006.- №5 - С. 56 - 59.

11. Осидак, Л.В., Опыт применения « Анаферона детского в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ в практике семейного врача. / Л.В. Осидак, О.И. Афанасьева, Е.С. Эрман, Е.В. Образцова и др. // Российский семейный врач- 2003. - №2,- С. 1 - 6.

12. Эрман, Е.С., Результаты изучении профилактической эффективности препарата «Анаферон детский» при острых респираторных инфекциях у детей / Е.С. Эрман, Е.В. Образцова, Г.В. Данини, Л.В. Осидак и др. // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция». М., 27-28 мая 2004 года.-С. 65.

13. Образцова, Е.В., «Альгирем» как средство экстренной профилактики острых респираторных вирусных инфекций у детей / Е.В. Образцова, Е.С. Эрман, Г.В. Данини, В.П. Дриневский, С.Б. Хацкель // Международная научная конференция «Актуальные вирусные инфекции. Теоретические и практические аспекты». - 2004. - С. 42.

14.0сидак, Л.В., Изопринозин в терапии ОРИ у часто болеющих детей./ Л.В. Осидак, В.В. Зарубаев, Е.В. Образцова, Е.С. Эрман, В.П. Дриневский // Детские инфекции. - 2008. -№4.-С.35-41.

Сердечно благодарна всем соисполнителям проведенного исследования, без которых бы данный труд не состоялся: сотрудникам отделения РВИ у детей, лабораториям ГУ НИИ гриппа РАМН.

Низкий поклон моему руководителю и вдохновителю Людмиле Викторовне Осидак.

Подписано в печать 06. 02. 2009 г. Формат 60x84 1/16. Объем 1.0.п.л. Тираж 100 экз. Заказ 35. Типография « СПбМЛПО » 191015,СПб., ул.Кирочная д.41

Актуальность. По данным Федерального Центра гигиены и эпидемиологии ФГУ Здравоохранения России ежегодная заболеваемость гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРИ), занимающая ведущее место в общей инфекционной заболеваемости, определяется стабильно высоким уровнем, составляющим в 2007 году 19 189,2 на 100 тыс. населения, в том числе гриппом - 350,2, а среди детей в возрасте до 17 лет -63453,1 на 100 тыс. населения данного возраста (выше, чем у взрослых в 3,3 раза), в том числе гриппом - 979,0 (выше в 2,8 раза) и тенденции к снижению не наблюдается [54].

Удельный вес этих заболеваний у часто болеющих детей (ЧБД) составил 47,1-75,0% среди всех случаев ОРИ, зарегистрированных у детей, т.е. практически больше половины всех ОРИ у детей переносятся представителями данной группы [7,102,141,142,143,144,200].

В отечественной медицинской практике в первой половине 80-х годов прошлого века появился термин "часто болеющие дети" (ЧБД) [3], не применяющийся в зарубежных школах педиатрии, отсутствующий и в Международной классификации болезней 10-го пересмотра. По определению национальной научно-практической программы Союза педиатров России «ОРЗ у детей: лечение и профилактика» (2002 г.), ЧБД — это не диагноз, а группа диспансерного наблюдения, включающая детей с частыми респираторными инфекциями, возникающими из-за транзиторных корригируемых отклонений в защитных системах организма и не имеющих стойких органических нарушений в них.

Вместе с тем, с этим положением многие исследователи не согласны, а кроме того, считают, что повторные респираторные заболевания приводят к нарушению деятельности многих систем, в том числе, и угнетению функциональной активности и развитию дисбаланса в системе иммунитета, что, в свою очередь, способствует возникновению новых заболеваний, формируется порочный круг. Частые заболевания в первые годы жизни являются основой формирования нестабильного иммунитета, а в ряде случаев - и причиной развития вторичного иммунодефицита [7,45,54,68, 139,143,173,188]. Развитию иммуносупрессии способствует и частое использование лекарств (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики и др.).

Столь высокая заболеваемость у ЧБД, особенно при наличии широкого спектра возбудителей ОРИ, требует, наряду с общепризнанной практикой проведения противогриппозной вакцинации, уязвимой стороной которой является узкая направленность и трудность выбора момента её проведения, обязательных дополнительных профилактических мероприятий. Наиболее перспективным следует считать использование средств, обладающих либо более широким спектром противовирусной активности, либо способностью к иммунокоррекции. К таким препаратам относятся адаптогены, интерфероны, их индукторы.

Цель исследования

Оценить клинико-эпидемиологическую эффективность и разработать критерии назначения новых препаратов (противовирусных, ИФН и их индукторов, растительных адаптогенов) для профилактики гриппа и ОРВИ другой этиологии у часто болеющих детей.

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру категории ЧБД по данным анамнеза.

2. Изучить клинико-лабораторные особенности острых респираторных заболеваний у ЧБД.

3. Оценить профилактическую эффективность различных препаратов, при ОРИ у ЧБД.

4. Разработать критерии назначения указанных препаратов.

Положения, выносимые на защиту

1. Структура категории ЧБД неоднородна, она состоит из нескольких подгрупп: детей с наличием хронической патологии, с аллергической настроенностью, детей первого года посещения ДУ и т.д.

2. У ЧБД практически активность всех звеньев иммунитета по различным показателям значительно снижена по сравнению с РБД, что проявляется более затяжным течением заболевания, частым развитием осложнений и суперинфекций.

3. Профилактика ОРИ у ЧБД обязательно должна начинаться с правильного лечения очередного эпизода ОРВИ с использованием иммуномодулято-ров с противовирусной активностью (арбидол, гриппферон, изопринозин).

4. Для плановой (сезонной) профилактики достаточно применения растительных адаптогенов (фитолон, лесмин) и индукторов интерферона (анафе-рон детский), для экстренной (при контакте с больным и при возникновении вспышки ОРЗ)- иммуномодуляторов с противовирусной активностью. Препараты, используемые для профилактики ЧБД, зависят от фоновой патологии, возраста ребенка и начала посещения ребенком детского учреждения.

Научная новизна

1 .Впервые предложен дифференцированный подход к выделению различных групп по фоновому состоянию в категории ЧБД.

2. Доказана значимость показателей периферической крови и интерфероно-вого статуса для выбора оптимальных методов профилактики ОРИ у детей с различным преморбидным фоном.

3. Впервые изучена эффективность проведения плановой профилактики ОРИ у ЧБД в организованных коллективах средствами из хвои ели и сосны.

4. Доказана возможность проведения профилактики суперинфицирования либо путем включения в терапию ЧБД противовирусных препаратов с имму-нокорригирующими свойствами (арбидол, гриппферон), либо сочетанием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов (изопринозин).

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют более дифференцированно подойти к профилактике ОРИ у различных групп ЧБД, составив основу для методических рекомендаций по данному вопросу этой категории детей. Внедрение в практику

Результаты исследований отражены в методических пособиях для врачей: «Фитолон. Использование для оздоровления и в качестве лечебно-профилактического средства» и «Лесмин - хвойные таблетки. Использование для оздоровления, в комплексной терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ».

Полученные данные доводятся до сведения врачей Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа при чтении лекций, внедрены в программу подготовки клинических ординаторов отделения РВИ у детей ГУ НИИ гриппа РАМН.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (СПБ, 2006г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Вакцииопрофилактика, иммунотерапия, имму-нокоррекция» (Москва, 2004г.); на международной научной конференции «Актуальные вирусные инфекции — теоретические и практические аспекты» (СПб, 2004г.); на I конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002г); на III научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, 2005 г.); Ill, IV, V и VI Российско-Итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (Архангельск, 2006г., Мурманск, 2007г., СПб, 2007 и 2008гг.); на научно-практической конференции «Грипп и другие воздушно-капельные инфекции: специфическая и неспецифическая профилактика и лечение» (Санкт-Петербург, 2007); на Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции (к 80-летию НИИ детских инфекций) "Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей" (Санкт-Петербург, 2007г.); на научно-практической конференции по СЗФО «Актуальные вопросы педиатрии на современном этапе. Дефицитные состояния в практике педиатра" (СПб, 2008г).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в 4 из которых диссертант является первым автором, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, а также 3 методических пособия для врачей.

Личный вклад автора Автором осуществлен ретроспективный анализ историй болезни и кли-нико-эпидемиологический мониторинг у изучаемого контингента детей; проводилась оценка профилактической эффективности различных препаратов; выполнялась часть исследований лабораторной диагностики вирусных инфекций и иммунного статуса, а также проводился анализ и статистическая обработка полученных результатов. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет около 80%. Все исследования выполнялись в соответствии с планами НИР отделения РВИ у детей ГУ НИИ гриппа при участии сотрудников отделения.

Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 230 источников, в том числе 200 отечественных и 30 зарубежных. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами, 3 рисунками.

Выводы

1. Предложенный дифференцированный подход к выделению четырех групп по фоновому состоянию в категории ЧБД позволил определить их значимость в прогнозировании особенностей клиники и течения ОРИ и соответственно выбора оптимальных методов лечения и последующей профилактики.

2. Наиболее уязвимы ЧБД, принадлежащие к I группе по фоновому состоянию, с наличием хронических очагов инфекции, со сниженной функциональной активностью ИКК, показателем чего является выявление дисбаланса иммунного статуса детей, в том числе системы ИФН, секреторного клеточного иммунитета. Заболевания у данной группы ЧБД отличаются затяжным течением, более частым развитием осложнений и суперинфекций

3. Одним из основных методов профилактики ОРИ у ЧБД является правильное лечение очередного ОРИ с использованием этиотропных препаратов и иммунномодуляторов (арбидол, гриппферон, изопринозин), включение которых в комплексную терапию способствует сокращению продолжительности всех симптомов заболевания, длительности обнаружения антигенов возбудителей в носоглотке пациентов и сокращению частоты развития суперинфекций.

4. Для повышения резистентности ЧБД необходимо проведение плановой (сезонной) профилактики с использованием безопасных для детей растительных адаптогенов, а накануне ожидаемого подъема заболеваемости гриппом - назначения индукторов ИФН.

5. Для экстренной профилактики гриппа и других ОРИ, при контакте ЧБД с заболевшими, желательно своевременное использование изученных противовирусных препаратов с ИФН-стимулирующей активностью и препаратов ИФН.

Практические рекомендации

1. При проведении профилактических мероприятий у ЧБД необходим дифференцированный подход с учетом их фонового состояния.

2. При лечении очередного эпизода ОРИ у ЧБД рекомендовано использование этиотропных препаратов с иммуностимулирующей активностью или сочетанное введение противовирусных препаратов и препаратов ИФН с последующим переходом на профилактическую схему введения.

3. В межэпидемический период для повышения резистентности ЧБД рекомендовано обязательное проведение плановой (сезонной) профилактики с назначением нескольких курсов безопасных растительных адаптогенов из хвои и водорослей.

4. Во время подъема заболеваемости рекомендовано применение средств экстренной профилактики, в том числе этиотропных химиопрепаратов и препаратов ИФН.

Сердечно благодарна всем соисполнителям проведенного исследования и многолетней работы, без которых бы данный труд не состоялся: сотрудникам отделения РВИ у детей, лабораториям ГУ НИИ гриппа РАМН и ГУ

НИЩИ.

Низкий поклон моему руководителю и вдохновителю Людмиле Викторовне Осидак.