Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка иммуномодулирующих свойств и коррекция противоопухолевой активности синтетических химиопрепаратов

ИП [.-о-

АКАДШИЯ ЩДИЦИНСКИХ НАУК СССР ВСЕСОЮЗНЫ!! ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

Для служебного пользования

На правах, рукописи УДК 616-006-085:616.37

ГОРЕЛОВА Любовь Александровиа

оценка иимуноиолулиругдих свояств и коррекция

ПРОТИБООПУХОЛЕБОЯ АКТИВНОСТИ СИНТЕТИЧЕСКИХ ХИПИОПРЕПАРАТОВ

14.00.14 -Онкология

•АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1991

«

Работа выполнена во Всесоюзном онкологической научной Центре АМН СССР.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Л.В. МОРОЗ,

кандидат медицинских паук A.A. Пименов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сыркин A.B.

доктор медицинских наук, профессор Панагии Б.В.

Ведущая организация - Московский научяо-нсслодовательс» рентгено-радаологический институт ИЗ РСФСР.

Защита состоится » С С&сУ-С ¿ 1991 г в час

на заседашш специализированного Совета (К.001.17.01) во

Всасошноц онкологическом научном Це:1тро АШ СССР по адрасу: * I15478, Ыосква, Ксашрское еоссо, 24.

С диссертацией ыогно ознакомиться в Оайлаоте Всесоюзного онкологического научного Центра АМН СССР.

J'/ /• As* /s Автореферат разослан г / " ^ ^ — ^ 1991 „г.

. ¡/

Ученый секретарь специализированного Совета доктор ыедицинских наук,

профессор B.C. Турусое

дксзчртааа?

I- - АКТУА." ЛОСТЬ ТЕМЫ. {(лшшческая онкология нуждается в препаратах, которые наряду с противоопухолевой активностью обладают минимальными иммунодепрессивными свойствами.

С целью снижения иммунодепрессивного действия известных противоопухолевых препаратов преобразованиями их структуры создаются ноше эффективные средства, аналоги широко используемых хнмиопрепаратов. При оценке влияния противоопухолевых препаратов на иммунитет важно учитывать, что при различных режимах введения некоторые нммунодепрессанты способны оказывать иммуностимулирующее действие. Очевидно, что дозы препаратов и сроки их введения имеют определяющее значение в модуляции иммунных реакций. Кроме вазкности правильного подбора дозы и средств введения препаратов в случае иммунодепрессантов, принципиальное значение имеет поиск их адекватной коррекции иммуностимуляторами.

Поэтому актуальными являются вопросы скрининга модификаторов биологических реакций (МБР)- Наряду с традиционными подходами, используемыми при оценке МБР, следует оценивать эффективность МБР в условиях иммунодепрессии, выявить способность МБР усиливать терапевтическое действие хнмиопрепаратов.

Многообразие изменений, вызываемых развитием злокачественных опухолей, заставляет'искать разные пути нормализации нарушенных механизмов иммунного ответа.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования является изучение иммуномодулирукщих механизмов действия ряда противоопухолевых препаратов и разработка рациональных схем их комбинирования для повышения эффективности химиотерапии злокачественных новообразований.

Задачи:

1. На основе полученных показателей охарактеризовать иммуномоду-лирувдие свойства аналогов известных противоопухолевых лекарств - амид сарколизина, глутасэра, метил-Дика.

2. Изучить новый .класс липидов с цитостатической группировкой, сравнить их иммуномодулирумцее действие с действием на иммунную систему организма липидов без цитостатической группировки.

3. Отобрать для дальнейшего изучения соединения с наименее выраженным депрессивным действием на иммунную систему организма. 1. Определить подхода к наиболее эффективной комбинации цитоста-гиков с нецитостатическими препаратами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследована сравнительная

иммуномодулируюцая активность новых противоопухолевых препаратов (амид сарколизин, глутасар. метил-ДИК) и их известных аналогов (сарколизш, ДИК).

Получены результаты, свидетельствующие об иммунодепрессив-ной активности группы противоопухолевых препаратов на липидной основе.

Экспериментально подтверждена теоретическая возможность снижения токсического действия ДИНа применением комбинаций липополисахарида и мурамилдипептида.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Научно-практическая ценность работы определяется изучением целесообразности применения комбинации липополисахарида и мурамилдипептида в полихимиотерапии опухолей для повышения эффективности и снижения токсичности химиотерапевтических средств.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Диссертация апробирована на совместной научной конференции отделения изучения новых противоопухолевых лекарегв НИИ КО ВОНЦ АМН СССР, лаборатории модификаторов биологических реакций НИИ ЭДиТО ВОНЦ АМН СССР , лаборатории радиоизотопных методов исследований ВОНЦ АМН СССР I апреля 1991 г. Материалы диссертации были доложены на совместной конференции кафедры лекарственных веществ и кафедры органического синтеза химиотехнологического факультета Уральского политехнического ^институте им. С.Ы. Кирова.

ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации опубликованы в б печатных работах.

СТРУКТУРА и ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения в выводов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 7 таблицами. Библиография включает 120 источников. Материалы диссертации изложены на 110 страницах.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Опыты проводили на мышах линий Ва1Ъ/с, СБА, C57BL6. В качестве экспериментальных моделей служили сингенные опухоли: меланома B-I6, асцитная Т-лимфома EL-4, саркома Metha.

При изучении противолейкозных свойств препаратов ¡пользовался штамм вируса ВЛР (Раушера). Источником вируса 1ужил экстракт гомогепатита селезенки, инфицированный вирусом )йкоза Раушера, NB-трошшй штамм, мышей линии Balb/C.

Критериями оценки эффективности исследуемых препаратов 1укшш степень ингиоирования или стимуляции реакции бласттранс-)рмацш и реакции антителообразования. А также изменение актив->сти клеток-киллеров и функциональной активности макрофагов под иянием различных доз исследуемых препаратов.

Действие препаратов в разных дозах и при различных режимах ¡едения на противоопухолевый иммунитет оценивали по воздействию i на процесс генерации киллеров in vivo, б) на образование ЦГЛ i vitro (использовалась однонаправленная смешанная культура м$оцитов).

Процесс бласттрансформвции учитывали по включению I-тимидина спленоцитами в ответ на стимуляцию разными дозами «канавалина А. Процесс антителообразовзния изучали методом >не-Нордина. При выявлении депрессивной активности препарата ¡пользовали максимальную дозу антигена - 5 х I08 клеток эритро-гтов барана (ЭБ), при выявлении возможной стимулирующей актив-юти, внутрибршинно вводили I х I07 клеток ЭВ.

Активность клеток-киллеров определяли в стандартном тесте ¡вобождения 51 Сг из клеток мишеней. Мишенями служили клетки lC-I или EL-4.

Степень активации макрофагов оценивали по изменению гособности макрофагов продуцировать свободные формы кислорода !8тод хемилюминесценции). Хемилюминесцентный ответ макрофагов [дуцировался адгезией к стеклу или фагоцитозом оксонизированных ютиц зимозана или Candida albicans (30 х ICp частиц в I мл). ш тестировании опухоль-некротизирувдей активности сыворотки тенями служили клетки L-929. Клеточный монослой окрашивали исталл-виолетом. Оптическую плотность красителя в пробе [ределяли фотометрически. Снижение интенсивности окраски ответствовало повышению концентрации опухоль-некротизирупцего «тора в сыворотке.

Основой терапевтических экспериментов in vivo послужила мбинация иммуностимуляторов бактериального происхождения пополисахарида (ЛПС) и мурамилдипептида (ВДП). Противоопухоле-е препараты (метил-ДИК, глутасар, адриамицин) вводились одно-ятно. Комбинацшо липоголисахарида и мурамилдипептида вводили 6 раз с интервалом 48-72 часа. Критерием оценки повышения

эффективности цитостатиков с помощью комбинации ЛПС и МДП служили степень ингибирования роста опухоли, увеличение продолжительности жизни.

Получанные данные обработана статистически. На графиках отмечены доверительные интервалы для уровня достоверности 958.

В работа исследовались новые синтетические препараты, созданные в Уральском политехническом институте им. С.М. Кирова на кафедре лекарственных веществ и в Уральском научном центре.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Сегодня мы располагаем неоспоримыми доказательствами воздействия применяемых противоопухолевых препаратов на иммунную систему организма. Подробное исследование побочных эффектов лекарственного лечения экспериментальных опухс эй может обозначить один из путей решения проблемы (С.М. Навашш, М.М. Вядро, 1989).

I. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИММУНОМОДУДИРУДЦИХ СВОЙСТВ

САРКОЛИЗИНА И ЕГО АНАЛОГА ГЛУТАСАРА И АМИД САРКОЛИЗИНА

Большинство исследований в области лекарственного лечения злокачественных новообразований направлено на получение улучшенных вариантов известных противоопухолевых препаратов. \ с учетом высокой терапевтической эффективности сарколизина делаются попытки снизить токсическое действие этого препарата преобразованиями его структур«.

Новый препарат глутасар (Н-ацетил-ь-сарколизил-о-глутамино-вой кислоты) по алкилирувдим свойствам равноценен сарколизину. Специфичность биологического действия глутасара может быть связана с наличием в его структуре остатка глутаминовой кислоты.

Оценено действие на иммунные реакции организма нового аналога сарколизина глутасара в сравнении с иммуномодулирупцим эффектом сарколизина. Методом хемилюминесценции (хл) определена степень усиления респираторного взрыва под действием сарколизина и глутасара. При анализе полученных данных, очевидно, чтс глутасар не влияет на данный показатель функционально5 активности макрофагов (таблица I).

Методом Ернэ-Нордина установлено, что в терапевтическок диапазоне доз глутвсар вызывает меньшую степень депресст антителообразования, чем сарколизин.

Гаолица 1. Влияние сарколизина, глутасара на интенсивность хемилюминесценции.

Интесивность ХЛ има/юш

при адгезии при фагоцитозе

Контроль 624- 124 2602-433

Иыям через 2 часа после введения сарколизина 38668*7733 135975-27795

Мной через 2 часа после введения глутасара 596-119 5534-1106

Глутасар предлагается, преаде всего, как противолейкозное средство- Факт регрессии экспериментального лейкоза Раушера под действием глутасара в дозе 100 мг/кг веса тела животного зарегистрирован по степени спленомегалии (таблица 2).

Таблица 2. Влияние препарата глутасара на вес селезенки, инфицированной вирусом Раушера и неинфицированной вирусом Раушера.

Р селезенки + вирус ВЛР Р селезенки - вирус ВЛР

Контроль 3949-390 2216*164

лутасар 2958-157 2458*136

Необходимы дополнительные испытания, чтобн решить вопрос: действует ли глутасар непосредственно на вирус или не он действует на трансформированную вирусом клетку.

С целью снижения иммунодепрессивного действия сарколизина в эго структуру был включен остаток 2-аминоэтил-4-карбэтокситиа-зол. Полученный аналог сарколизина - амид сарколизина, по противоопухолевому действию незначительно отличается от сарколизина.

Важно сравнить эффекты указании! препаратов в отношена реакций бласттрансформации и антителообразования. Влияние сарко лизина и амид сарколизина на процесс бласттрансформации отобра жено на рис. I.

При сравнении эффектов препаратов в отношении PET , выявлено: влияние сарколизина на пролиферацию Т-клетон индуцированную конканавалином А в дозе I мкг, является боле щадящим по сравнению с амид сарколизином. Обнаруженные отличия действии сарколизина на клеточное звено иммунитета нвзначительв и не дают основания предположить иноЛ механизм действия ами сарколизина на пролиферацию Т-лимфоцитов.

В действии на процесс антителообразования у сарколизина амид сарколизина наблюдаются те же общие черты:

а) дозовая зависимость процесса

б) иммуностимулирующий эффект малых доз.

Отличия в действии сарколизина и амид сарколизина £ указанные иммунные показатели организма не являются значимыми.

II. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ИШУНОЫОДУДИРУВДОС СВОЙСТВ МЕТИЛ-ДИКа, ДИКа. САРКОЛИЗИНА, ЦШЮФООФАНА

Целью исследования явилась оценка иммуномодулирупцих свойств препаратов метил-ДИК (5-3, З-даметил-1-триазено-/ -имидазол-4(5)-Н-металкарбоксамид в сравнении с его аналогом J V(5-3,3-диметил-1-триазено/-имидазол-4-карбоксамид). Метил-ДШ синтезирован в Уральском политехническом институте, Ж синтезирован и изучен в СКА.

Предпосылками для проведения данного исследоваш послужили: во-первых, доказанное сходство противоопухолев< активности ДИКа и метил-ДИКа, и, во-вторых, поиск пут« комбинирования цитостатиков с иммуномодуляторами (Hiraoka А. Masaoka et all., 1988I. Влияние метил-ДИКа, ДИКа и сарколизш на реакцию бласттрансформации Т-ликфоцитов in vitro изучали 3-х вариантах:

а) РБТЛ с использованием дозы конканавалина А I мкг/мл

б) РБТЛ с использованием дозы конканавалина А 5 мкг/мл

в) РБТЛ без митогена.

При анализе результатов по воздействию изучаемых препарат! на функциональную активность лимфоидаой ткани, мы убедились, ч1 эффект четко зависит от дозы исследуемых препаратов. Сам низкие дозы (0,016 мкг/мл) сарколизина, метил-ДИКа, ДИ

Рис. / . Влияние амида сарколизина и сарколизина на реакцию блвсттрансформации лимфоцитов In vitro. А - амид сарколизина, С - сарколизин. По оси абсцисс - концентрация веществ (мкг/мл); По оси ординат - включение 3Н-тшидина в процентах к контролю.

оказывают стимулирующее действие на пролифератищ^ ответ селезеночных клеток, индуцированный конканавалином А.

Характер кривых на рис. 2 свидетельствует о прямой зависимости процесса пролиферации Т-бластов от доз препаратов. С увеличением доз депрессивный эффект препаратов возрастает. Прг этом очевидно, что сарколизин угнетает FBTJT больше, чем ДИК t метил-ДИК (сарколизин > ДИК > метил-ДИК).

При анализе результатов по влиянию препаратов на процесс образования аллогенных Т-киллеров in vivo достоверно доказано, что стимуляция генерации аллогещяцх киллеров in vivo ДИКом i метил-ДИКом возможна только при ^ведении изучаемых препаратов i 0 день относительно иммунизации аллогенной опухолью EL-4. Црз изменении схемы лечения (введение препаратов на 5-й дай относительно иммунизации опухолью EL-4) обнаружена тенденция i снижению цитотоксической активности спленоцитов по сравнению i контролем (рис. 3).

Независимо от схемы введения для метил-ДИКа и ДИК стимулирующей дозой является доза 50 мкг/кг веса тела животного При исследовании процесса образования аллогенных Т-киллеров м сопоставили эффекты ДИКа, метил-ДИКа с эффектами сарколизина циклофосфана (ЦФ). Токсическое действие сарколизина обусловил почти полное подавление образования щишеров. Действие ЦФ пр введении в О день относительно иммунизации аналогично дайстви сарколизина. Изменение схемы введения циклофэсфана (введение е 15-е сутки относительно иммунизации) обуслорздр стимулирующе действие препарата на генерацию киллерор if) ivo Полученные нами данные согласуются с целым рядом работ, дордзь вающих, что для реализации эффектов ЦФ необходим доста^р^ высокий уровень противоопухолевого иммунитета (Agrawall P.f<, 1986).

Исследуя влияние метил-ДИКа и ДИКа на проце< внтителообразования, мы получили подтверждение литература данным о незначительном действии ДИКа на гуморальный иммунит! (Ahoed К.. Hamíed Т.A..Turk T.I., 1987).

Характер строгой дозозависимости наблюдается в действ метил-ДИКа, ДИКа на функциональную активность макрофаго Обнаружено, что действие исследуемых препаратов на образован цитотоксических метаболитов кислорода фагоцитирующими клеткам изменяется в прямой зависимости от возрастающих доз (табл. 3 Влияние метил-ДИКа ' и ДИКа на процесс хемилюминесценн равноценно.

Рис. 2. . Влияние препаратов метил-ДИК (М), ДИК (Д),

еарколизина (С) на реакцию Оласттрансформации лимфоцитов при оптимальной дозе конканавалина 5 мкг/мл.

По оси абсцисс По оси ординат

- исследуемые дозы препаратов в культуре.

- включение 3Н- тимидина (в Ж) по отношению к контролю.

_ /О ~

Рис.3 Влияние различных концентраций иетил-ДОСа, ДИКа, сарколизина, циклофосфака и сроков их введений ш. образование аллогешшх Т-киллеров По оси ординат - цитотксическмй индекс в % по отношению к контролю.

По оси абсцисс - дозы препаратов: 150 иг/кг веса тел* животного -Щ , 50 иг/кг - Q I? мг/кг - щ а - препараты вводились в нулевой день относительно иммунизации

б - препараты вводились на 5й день относительно имиуни

ТаОямца 3. Влияние мэтил-ДИКа, ДИКа на интенсивность хемилюминесценции

Вещество н доза (мг/кг веса тела аивотиого) Интенсивность хемилюминесценции (ори адгезии)

иетил-ДКК 5 50 150 4503-877 6021-1204 9023-1964

ЛИК 5 30 150 3773-635 4102-620 7330-1563

Приведенные данные свидетельствуют о многообразии ниаупомодулирувдих эффектов метил-ДИКа и ДИКа. С целью восстановления иммунного ответа (что долгою сопутствовать регрессии опухолэй) представляется перспективным комбинирование кетпл-ДИКа и ДИКа с иммуномодуляторами.

III. ИШШЮМОДУЛИРУЩАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ЛИЩКОИ ОСНОВЕ

Принимая во внимание изученную противоопухолевую активность препаратов на липидной основе, нами был проведен скрининг пкмуномодулирующих свойств группы липадоцитостатиков.

Изучалось влияние липидоцитостатиков на следующие показатели:

а) способность к антителообразованию

б) реакцию бласттрансформации Т-лим$оцитов

в) продукцию активированных форм кислорода.

При оценке влияния данной группы препаратов на процесс бласттрансформации, использовали следующие схемы введений:

а) одноразовое введение и постановка РБТЛ через 48 часов после введения препаратов;

б) лечение аивотных в течение б дней и исследование

- -12-

цролиферации i-дшфоцихов на штоген червк fa дней и 28 дней.

Все препараты', содержащие хлорфенацильную группировку при одноразовом введении ¿ивотным проявляют депрессивный эффект в отношении индуцированной митогеном пролиферации Т-лимфоцитов.

При проведений курса лечения (5 дней) исследуемые лишгдоцлтостатики индуцируют достоверное снижение . реакции Оласттрансформации, сохраняющееся в течение 28 дней.

Депрессивное действие в отношении РБТЛ одного из самых активных противоопухолевых лийвдоцитостатиков - децифена (деци-ловый эфир хлорфенацильного проиэйодного глицерина) сравнимо с депрессивным действием на этот шкйзаТёйь сарколизина. Очевидно, что иммуномодулируицие свойства лшидоцитостатиков определяются природой лшгафильного остатка и цитостатической 'группой.

Отсутствие хлорфенацильной группировки в структуре 'й^йййра-та 211 (дециловый эфир 1,3-пропиле1. ликоль) обусловило, 'fao-видимому, некоторые иммуномодулируицие эффекты данного соединения. Выявлено-дозозависимое стимулирующее действие препарата 211 на функциональную активность макрофагов Слетод хемилюмшесцен-ции) (рис. 4).

Все изучаемые нами липидоцитостатики оказывают депрессивное действие на гуморальный иммунитет. Ниаболае щадящее действие на число антителообразуыцих Клеток в селезенке оказывают дипольми-тат хлорфенацильного производного глицерина (пальфецирин).

IV. МОДИФИКАЦИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ЦИТОСТАТИКОВ ПРИМЕНЕНИЕМ КОМБИНАЦИИ С ЛИПОПОЛИСАШЗДОМ И МУРАШЛДИЛЕПТИДОМ

Неэффективность противоопухолевых,, препаратов может быть связана с наличием микрометастазов в регионарных лимфоузлах. Многие авторы в связи с этим отмечают значение иммунной терапии. Рассматриваются схемы ДИК, ДИК + БЦЖ. На сегодняшний день ни одна из существующих схем не является удовлетворительной (Y. Mathe, 1971).

С целью экспериментальной проверки целесообразности применения чомбинации лшополисахарида и мурамилдипептида для усиления известных противоопухолевых агентов нами была оценена эффективность совместного применения указанной комбинации и цитостатика. - •

Пр^ждо в f. и го, оценено вли°ние комбинации лшополисахарида и мурамилдипептида на проявление цитотоксического действия ДИКа

и т 2п £> о

/ООО /оо /ОС>_

Л

гН гЪ

# 2// 2// а -о

- /РОС ЮО Я> {СО

/♦г.

Рис. 4 Влияние препаратов на хемилвминвсценцип мякро-флгов при фагоцитоае а) _<5еэ зимоаана б) с зикозаном.

(таблица 4).

Таблица 4. Влияние комбинации ЛПС и МДП на проявление токсического действия ДИКа

Доза ДИКа мг/кг Введение комбинации Количество животных в группе Количество погибни X животных Дни гибели Средняя продолжительность Л13НИ

300 - 10 10 1 ;1 ;1 ;4;4;5;5; 7;В 4,з±о,е

300 + 10 10 5;5;5;7;7;7;9; 10;15;17 8;7-1,3

250 - 6 6 6;б;12;Н;20;20 13,0-2.6

250 + б 2 3; 16

200 - 6 1 8

200 + 6 0

- + ю 0

На рис. 5 изображено влияние метил-ДИКа и метил-ДИКа в сочетании с комбинацией ЛПС и НИЛ на рост опухоли. Очевидно, что терапия препаратами ЛПС и МДП на фоне действия метил-ДИКа способствует большому торможении роста опухоли то сравнению с действием на мэланому В-16 одного мэтил-ДИКа.

При лечении мышей с саркомой Ме-Ыга (20 дней со дня прививки опухоли) мы получили уменьшение опухоли под влиянием комбинации по сравнению с контрольной группой на 66%. Прекращение лечения липополисахаридом и мурамилдипвптидом способствовало програссированию опухолевого процесса. Использование на данном этапе какого-либо цитостатика обуславливает синергизм действия препаратов с разными механизмами действия.

Оценено действие следующих групп препаратов: I) ЛПС и МДП с адриамицк ом;

1соо

!СОии6ииал}а .<

Рис. ¿Г Влияние одноразового введения препаратов иетил-ДИК(ы метил-ДИК(а) + иомбингция препаратов ЖЮ +ВДП на рос! опухоли 13-16.

По оси абсцисс - время после прививки опухоли (дни). По оси ординат - объем опухоли (мм3).

-162) ЛПС и ЫДП с метил-ДИКом;

3) ЛПС и МДП с глутасаром.

Так как действие препаратов на рост опухоли значительно выше аффектов, которые наблюдают при раздельном введении веществ, то следует говорить именно о синергическом (потенциирую-щем) действии исследуемых соединений.

Отдельные компоненты данных комбинаций в монотерашш не останавливают опухолевого процесса.

Очевидно, в данном эксперименте усиление противоопухолевого эффекта связано со стимулирующим влиянием комбинации липополиса-харида и мурамилдипептида на иммунные силы организма, что согласуется с целым рядом работ (Hlraoka А., Masaoka Т., Satoh Т. et al., 1986; Пименов A.A., Рахмилевич A.A., Деев В.В. и др., 1990).

Сравнительное исследование встазилида (H.H. Сухарева, 1988) и децилового эфира 1,3-пропиленгликоль, относящихся, подобно липополисахариду, к классу липидов, не выявило у данных препаратов иммуностимулирующей активности.

Суммируя представленные данные, очевидно, что комбинированная терапия, включающая модификаторы биологических реакций, является перспективным направлением. Применение МБР позволяет повысить эффективность терапии злокачественных новообразований в эксперименте.

ВЫВОДЫ

1. Включение аминокислоты в структуру сарколизина позволило получить некоторые преимущества глутасара по сравнению с сарко-лизином:

а) терапевтическая доза глутасара менее токсична для процесса антителообразования, чем терапевтическая доза сарколи-. зина;

б) глутасар обладает потенциальным противолейкозным. действием.

2. Сравнительный анализ иммуномодулирующих свойств препаратов метил-ДИК и ДИК выявил:

а) метил-ДИК и ДИН обладают, примерно, равным иммуноде-прессивным действием в отношении процесса антителообразования и бласттрансформации лимфоцитов;■

б) оба препарата не оказывают существенного влияния на активность естественных килле;.ных клеток, но приводят к снижению

образования Т-киллеров ln vivo из предшественников при введении в организм за 5 дней до постановки смешанной культуры.

3. Скрининг иммуномодулируюцих свойств группы липидоцито-статиков обнаружил:

а) все изучаемые нами липидоцитостатики оказывают депрессивное действие на РБТЛ и процесс антителообразования;

б) наиболее щадящее действие на показатели гуморального и клеточного иммунитета оказывают дипольмитат хлорфенацильного производного глицерт-та и дециловый эфир 1,3-пропиленгликоль.

4. Установлена возможность повышения противоопухолевой активности метил-ДИКа, глутасара, при совместном применении в комбинации с липополисахаридом и мурамилдапептидом.

СШСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: I. Сравнительное исследование биологических свойств

карбомоил-этил-1,3-тиазол-4-карбонозой кислоты. - Сб. Химиотерапия опухолей в СССР, выпуск 38, 1983, с. 56-59 (Соавторы: Барыбин A.C., Андронникова Г.П., Смирнова Л.И., Кашникова И.М., Шкоданская E.H.).

2. Метил-ДИК, ДИК, сарколизин: сравнительная оценка их влияния на различные категории лимфоцитов-киллеров и хемилюмине-сцентную активность перитонеальных' макрофагов. - Сб. Химиотерапия опухолей в СССР, выпуск 53, 1989, с. 87-95 (Соавторы: Мокру-шпгВ.С., Селезнева И.С., Поспелова Т.к.).

3. Сравнительное изучение иммуномодулирущих свойств препаратов: метил-ДИК, ДИК, сарколизин. - Гам же, с. 95.

4. йзвый метод синтеза и некоторые результаты предклиничес-кого изучения противолейкозного препарата "Глутасар". - Сб. Химиотерапия опухолей в СССР, выпуск 36, 1982, с. 188-192 (Соавторы: Алексеева Л.В., Евстигнеева Н.Г., Жданова Е.А. и др.).

5. Анализ молекулярной и клеточной иммунорегуляции разва-тияопухолей на фоне комбинированной иммунохимиотерапии. - Материалы I Всесоюзного съезда иммунологов, Москва, 1989, 2, с. 101 (Соавторы: Пименов A.A., Деев В.В., Кулин В.И., Мороз Л.В.).

этилового

эфгра

2-п-ди(2-хлорэтил)амино-

УЧАСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ВОНЦ АМН СССР

ПОДГ1. .К ПЕЧАТИ 3 Л -

3AKA3jj\£ ТИРАЖ