Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Оценка естественной реактивности организма беременных женщин и их новорожденных, проживающих в условиях экологического неблагополучия

На правах рукописи

БОКЛАЖЕНКО Елена Валерьевна

ОЦЕНКА ЕСТЕСТВЕННОЙ РЕАКТИВНОСТИ

ОРГАНИЗМА БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН И ИХ НОВОРОЖДЕННЫХ, ПРОЖИВАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО НЕБЛАГОПОЛУЧИЯ

14.00.07 - гигиена

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск-2009

003463680

Работа выполнена в лаборатории иммунологии Ангарского филиала - НИИ медицины труда и экологии человека ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Бодиенкова Галина Михайловна Лещенко Ярослав Александрович

Макаров Олег Александрович Белохвостикова Татьяна Сергеевна

Ведущая организация:

ГОУВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Защита диссертации состоится 2009 г. в

часов

на заседании диссертационного совета Д.20&032.02 при ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Лемешевская Е.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние десятилетия наблюдается усиление негативного воздействия на население промышленных городов Восточно-Сибирского региона комплекса факторов среды обитания и условий жизнедеятельности. При сохраняющемся или незначительно снизившемся уровне воздействия антропогенных факторов резко усилилась группа факторов социального риска. В связи с этим произошло выраженное ухудшение общественного здоровья и формирование особого регионального типа медико-биологического статуса населения (Лещенко Я.А. с соавт., 2001).

Многочисленные исследования связи состояния здоровья населения с воздействием различных факторов, проведенные как в нашей стране, так и за рубежом, убедительно показывают, что загрязнение окружающей среды оказывает существенное неблагоприятное влияние на здоровье населения. Воздействие факторов окружающей среды разной природы и характера (социальные, экономические, биологические, природно-климатические, химические, физические и др.) приводит к развитию неблагоприятных эффектов в состоянии здоровья населения, в том числе беременных женщин и детей, что выражается в увеличении смертности, заболеваемости, ухудшении физического развития и росте распространенности преморбидных состояний (Кутепов E.H. с соавт., 2004).

Беременность женщины предъявляет к организму повышенные требования и сопровождается напряжением адаптационных механизмов. Воздействие эко-патогенных факторов в первую очередь ведет к развитию дизадаптационных процессов, составляющих основу измененной реактивности организма. Нарушение механизмов иммунологической толерантности в различных ее звеньях может привести к патологическому течению беременности, такому как спонтанный аборт, внутриутробная гибель плода, анемия, гестоз (Григорян С.Д., Прусаков В.М., Мурзина Л.Г., 1993; Величковский Б.Т., 2001; Демидов В.Н., 2002; Marth Е., 2006). В связи с этим здоровье человека и, в первую очередь, женщин в период беременности можно рассматривать как индикатор «качества» окружающей среды.

Представление о функциональных изменениях в организме, пограничных между нормой и патологией, должно базироваться на современных концепциях теории адаптации, так как адаптационные возможности организма определяют уровень его здоровья, устойчивость к воздействию факторов окружающей среды (Меерсон Ф.З., 1997; Казначеев В.П., 2000).

Важным является тот факт, что система иммунитета одна из первых реагирует на неблагоприятное воздействие факторов внешней среды (Кирдей Е.Г. с соавт., 1995; Бодиенкова Г.М., 2006 и др.).

Вместе с тем, особенности нарушений иммунологических механизмов у женщин в период беременности изучены недостаточно. До настоящего времени

остаются невыясненными многие вопросы воздействия факторов окружающей

среды на организм беременных с различными гено- и фенотипическими характеристиками реактивности организма.

Таким образом, на современном этапе очевидна необходимость не только социально-экологической оценки влияния факторов внешней среды на здоровье женщин в период беременности, но и выяснения закономерностей нарушения реактивности в системе «мать - плод - новорожденный». Одной из важнейших задач остается разработка методов ранней диагностики осложнений течения беременности. Эти данные должны быть базовыми и должны являться необходимыми для разработки мероприятий по снижению заболеваемости как матерей, так и новорожденных.

Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Выявить особенности изменений в иммунной системе беременных женщин и их новорожденных, проживающих в условиях социально-экологического неблагополучия.

Задачи исследования:

1. Оценить социально-экологическую ситуацию и заболеваемость беременных и новорожденных, проживающих в промышленном городе Иркутской области.

2. Выявить распространенность и характер нарушений иммунологической реактивности (показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов) организма женщин в III триместре беременности. Изучить продукцию про- и противовоспалительных цитокинов (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-a) на уровне их сывороточной концентрации.

3. Оценить особенности изменений в иммунной системе у женщин с осложненной и неосложненной беременностью.

4. Исследовать уровни гормонов фетоплацентарного комплекса (эстриола, плацентарного лактогена) у беременных и выявить их взаимосвязь с показателями иммунитета у новорожденных.

5. Изучить особенности распределения антигенов гистосовместимости (HLA-A, В, DR) в зависимости от наличия или отсутствия осложнений течения беременности (анемия, гестоз, угроза прерывания беременности).

Научная новизна

Впервые показано, что у женщин, проживающих в условиях социально-экологического неблагополучия, особенности иммунного ответа в III триместре беременности характеризовались изменением субпопуляционной структуры иммунокомпетентных клеток (снижение в крови супрессоров/цитотоксических клеток; нарушение соотношения иммунорегуляторных субпопуляций; снижение продукции IgG).

Общей закономерностью развития иммунопатологического процесса у женщин с наличием осложнений течения беременности (анемия, гестоз, угроза прерывания беременности, заболевания почек, дисфункции щитовидной

железы) является возрастание числа лимфоцитов с Т-хелперной активностью' с неизменным количеством Т-сулрессоров, снижением количества фагоцитирующих нейтрофилов, что может способствовать гиперактивации процессов воспаления. При этом иммунологическая недостаточность организма женщин сопровождается усиленной продукцией провоспалительных медиаторов (1Ь-1р, 1Ь-2,1Ь-6, ТТЧЕ-а), что служит базовой основой в поддержании и усилении патологических процессов.

Установлено, что состояние иммунореактивности новорожденных детей зависит от состояния здоровья матери в период беременности, особенностей течения родов. Более выражены изменения у детей, рожденных с перинатальной патологией нервной системы.

Приоритетными являются данные о выявленной НЬА-генетической предрасположенности женщин к развитию некоторых осложнений течения беременности (гестоза - при фенотипе НЬА-В7, анемии беременных - при фенотипах НЬА-В16, НЬА-АЗ) или, напротив, устойчивость к развитию других осложнений (угроза прерывания беременности и гестоза - при фенотипе НЬА-Б112). Одним из механизмов, опосредующих реализацию генетической предрасположенности к развитию осложнений течения беременности, может являться НЬА-зависимая индукция иммунопатологического процесса, о чем свидетельствует выявленная взаимосвязь между генетическими структурами комплекса НЬА (АЗ, В7) и показателями иммунной системы (С08, ^М).

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основе анализа выявленных закономерностей изменений иммунологической реактивности у женщин, проживающих в условиях социально-экологического неблагополучия, определена их роль и значимость в развитии патологических состояний, осложняющих течение беременности.'

Получены дополнительные сведения о значимости гиперактивации провоспалительных цитокинов в нарушении иммунорегуляции у беременных вне зависимости от вида осложнения течения беременности (анемия, гестоз, угроза прерывания беременности, заболевания почек, дисфункции щитовидной железы). Установленные показатели клеточного и гуморального иммунитета у женщин с неосложненной беременностью (в III триместре) могут быть оценочными, донозологическими и могут быть использованы при формировании «групп риска» в отношении отдельных осложнений.

Обосновано наличие НЬА-генетических маркеров, определяющих риск развития осложнений течения беременности. На основании выявленных позитивных и негативных ассоциаций НЬА-антигенов с осложнениями течения беременности возможно осуществлять предварительное прогнозирование развития осложнений у женщин в период беременности и использовать полученные данные при выборе индивидуальной, оптимальной стратегии их терапии.

Полученные результаты могут лечь в основу новых подходов для диагностики течения беременности и патологии новорожденных. Сведения о

выявлении аутоантител к мозгоспецифическим белкам у новорожденных дополняют представление о том, что раннее их выявление в сыворотке крови новорожденных может в дальнейшем служить диагностическим признаком изменений в нервной ткани.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Адаптация организма женщин к физиологической беременности в условиях социально-экологического неблагополучия характеризуется снижением в крови супрессоров/цитотоксических клеток, нарушением соотношения иммуно-регуляторных субпопуляций, снижением сывороточного иммуноглобулина в и усиленной продукцией провоспалительных цитокинов. У женщин с осложненной беременностью изменения в системе иммунитета более выражены.

2. Важную роль в развитии осложнений течения беременности, наряду с нарушением процессов иммунорегуляции, играют установленные эндокринные проявления фетоплацентарной недостаточности и НЬА-генетическая предрасположенность к развитию патологии (анемия, гестоз, угроза прерывания беременности).

3. Иммунологическая реактивность новорожденных зависит от состояния здоровья матери в период беременности. Наиболее выраженные изменения в иммунной системе (содержание антител к нативной и денатурированной ДНК, мозгоспецифическим белкам) выявлены у новорожденных с перинатальным поражением нервной системы.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования включены в ежегодные государственные доклады о санитарно-эпидемиологической обстановке и здоровье населения в городе Ангарске и Ангарском районе (2000-2002 гг.), внедрены в работу перинатального центра г. Ангарска, использовались при подготовке раздела «Охрана репродуктивного здоровья» муниципальной целевой программы «Совершенствование системы здравоохранения», включены в деятельность территориального отдела Управления Роспотребнадзора по Иркутской области в г. Ангарске и Ангарском районе для развития системы социально-гигиенического мониторинга состояния здоровья беременных женщин и их новорожденных.

Материалы проведенных исследований использованы при разработке методических рекомендаций: «Показатели иммунного статуса взрослого и детского населения Иркутской области» (утверждены Главным Управлением здравоохранения администрации Иркутской области, 2004).

Апробация результатов исследования

Основные положения работы доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции «Интеграция фундаментальной науки и высшей школы в устойчивом развитии Сибири» (Иркутск, 2001); IV научной молодежной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2002); I Всероссийской научной конфе-6

ренции с международным участием «Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека» (Новосибирск, 2002); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2003); V Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2006); V международной конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Личный вклад автора

Организация и проведение комплексных исследований по всем разделам диссертационной работы осуществлены самостоятельно. Также автором сформулированы цель и задачи, определены объемы и сформированы группы обследованных, выполнены лабораторные методы исследования, обобщены и обсуждены полученные результаты. При непосредственном участии автора проводилась оценка экологической и социально-экономической обстановки в городе и анализ заболеваемости беременных женщин и новорожденных. Подготовлены публикации по теме диссертации.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 158 страницах машинописного текста, включающего таблицы и рисунки. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 227 литературных источников, в том числе 177 на русском и 50 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы, методы и объем исследования

Работа проведена в крупном промышленном центре Восточной Сибири (г. Ангарск Иркутской области). Исследование являлось фрагментом 3-х комплексных научных тем (номера гос. регистрации - № 01940002043, № 01970004395, № 01990009423), выполнявшихся по плану НИР НИИ медицины труда и экологии человека - Ангарского филиала ГУ Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН. Кроме того, работа проводилась в рамках проекта «Создание модельного образца АИС ведения регистра показателей состояния здоровья беременных, родильниц и новорожденных», получившего грант Института Открытое Общество (фонд Сороса) № ZAD 916 (2000).

Оценка экологической обстановки в городе Ангарске осуществлена на основании анализа материалов государственных докладов областного комитета по экологии, городского центра Госсанэпиднадзора (11 докладов), а также мате-

риалов исследований НИИ МТ и ЭЧ, выполненных с участием сотрудников лаборатории физико-химических исследований. Анализ социально-экономической обстановки выполнен по материалам отдела по труду администрации Ангарского муниципального образования за период 1990-2002 гг.

Популяционные эпидемиологические исследования предусматривали изучение распространенности основных форм нарушений здоровья беременных женщин и новорожденных. Систематизация выявленной патологии проведена в соответствии «Международной статистической квалификацией болезеней и проблем, связанных со здоровьем - X пересмотра» совместно с сотрудниками лаборатории системных исследований.

Общий эпидемиологический анализ заболеваемости данных континген-тов в динамике за период с 1990 по 2007 гг. выполнен на основе обработки, анализа и обобщения статистических материалов отдела здравоохранения (ф. 32). Углубленное эпидемиологическое исследование состояния здоровья когорт беременных, рожениц и новорожденных за отдельные годы проведено по первичным учетным медицинским документам: родильного дома («Обменная карта» (ф. 113), «История родов» (ф. 09б/у), «История развития новорожденного» (ф. 097/у)). Социологические исследования включали изучение экономического, социального и гигиенического статуса беременных на основе метода анкетного опроса с использованием, специально разработанного документа — «Карты исследования социально-биологического и семейно-бытового статуса беременных».

Объектом углубленного персонифицированного социально-гигиенического исследования являлись беременные женщины и новорожденные, проживающие в условиях промышленного города (Ангарска). Исследование проведено на выборочной совокупности (287 беременных женщин и 288 новорожденных (1 двойня)). Значительная часть (65,5 %) обследованных женщин относится к возрастной группе 20-29 лет.

Для углубленного иммунологического, гормонального, иммуногенетическо-ш обследования отобраны 157 женщин, не имеющих в анамнезе до беременности хронической патологии. В качестве материала для иммунологических исследований использовали сыворотку крови беременных в III триместре и пуповинную кровь 89 новорожденных. Состояние иммунного статуса у беременных женщин и новорожденных оценивали с помощью показателей клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета. При этом определение количественного содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов проводили методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител производства «МедБиоСпектр» (Москва). Использовали ИКО (CD3+) - маркеры зрелых Т-лимфоцитов, ИКО 86 (CD4+) - маркеры Т-хелперов-индукторов, ИКО 31 (CDS+) - маркеры Т-супрессоров и цитотоксических клеток, ИКО 116 (CD,6+) - маркеры NK-клеток, моноцитов, гранулоцитов, ИКО 180 (CD20+) - маркеры B-клеток. Определяли количество нейтрофилов, фагоцитирующих частицы латекса, рассчитывали фагоцитарный индекс и фагоцитарную активность 8

крови. Иммуноглобулины классов А, М, G определяли методом радиальной иммунодиффузии. Уровень сывороточных цитокинов: интерлейкина-ip (IL-1(3), интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-6 (IL-6), а-фактора некроза опухоли (TNF-a), а также эстриола, плацентарного лактогена, - определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа. В сыворотках крови пациентов методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли наличие антител (AT) к мозгоспецифическим белкам (МСБ), нативной и денатурированной ДНК с помощью стандартных тест-систем «Сибмедприбор» (Новосибирск). Результаты ИФА учитывали фотометрически, используя коэффициент K = DB /Dk, где Da, Dk - величины оптической плотности продукта реакции, соответственно, опытной и контрольной серонегативной сыворотки.

Изучение распределения антигенов локусов А, В, DR системы HLA проведено в стандартном двухступенчатом лимфоцитотоксическом тесте с использованием панели антилейкоцитарных сывороток Санкт-Петербурского республиканского центра иммунологического типирования тканей. При этом использовали антисыворотки к 12 HLA-антигенам локуса А, 21 HLA-антигенам локуса В, 6 HLA-антигенам локуса DR. В рабочей панели каждая специфичность была представлена не менее чем 3 образцами анти-НЬА-сывороток. Антигены локусов А, В определяли на общей популяции лимфоцитов, которые выделяли в градиенте плотности фиколл-верографина, антигены DR определяли на В-лимфоцитах, изолированных с использованием нейлоновой ваты.

Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной статистики с применением критерия Стьюдента, точного метода Фишера. Обработка иммуногенетических исследований включала: расчет частоты выявления антигена; достоверность различий по критерию х2 или U-критерию, Фишера с поправкой Иейтса. Коррекцию полученной величины Р осуществляли по формуле Бонферони. Силу ассоциации определяли по величине относительного риска (RR), этиологической фракции (EF) и превентивной фракции (PF). Статистическая обработка данных проведена на персональном компьютере с помощью стандартного программного средства Excel пакета Office 2000 (в ОС Windows 98) и пакета прикладных программ «Statistica».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ состояния соматического и репродуктивного здоровья беременных женщин и их потомства в г. Ангарске в период 1990-х - первой половины 2000-х годов выявил количественно-структурные закономерности формирования патологии у этих контингентов. В период с 1991 по 2006 год наблюдался последовательный рост распространенности ряда заболеваний, осложняющих течение беременности и родов: заболеваний мочеполовой системы - в 18 раз, болезней системы кровообращения - в 4,7 раза, анемий - в 10,4 раза, дисфункций щитовидной железы - в 8,6 раз, гестозов - в 2,6 раза, эклампсии и преэклампсии - в 2,2 раза (рис. 1).

— —I— —|-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-г

1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005

—О-Анемия --Д--Болезни мочеполовой системы

— - О- - - Болезни системы кровообращения ■ - -О-"' Болезни щитовидной железы -Ж-ОПГ-гестоэ

Рис. 1. Показатели заболеваемости беременных (на 1000 женщин, закончивших беременность).

Рост числа протекающих с осложнениями беременностей и родов обусловил ухудшение состояния здоровья новорожденных детей. В структуре заболеваемости новорожденных преобладают состояния, характерные для патологии перинатального периода. Отмечалась тенденция к росту распространенности таких форм, как внутриматочная гипоксия плода и асфиксия новорожденного (в 2,3 раза), синдром задержки внутриутробного развития (в 12,2 раза) и синдром дыхательных расстройств (в 3,6 раз) (рис. 2).

120 100 80 60 40 20

/ -Я'

. . . _ -Д— в 2,7 раза

в 5,4 раза

А

ь-о

в 1,8 раза

____---------в 3,4 раза

..-0---0

1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

2005

—О-Синдром задержки внутриутробного развития

--Л--Внутриутробная гипоксия и асфиксия при родах

— □- - - Респираторные нарушения у новорожденных —0— Инфекционные болезни -Ж-Врожденные аномалии

Рис. 2. Показатели заболеваемости новорожденных (на 1000 родившихся живыми).

Обращает на себя внимание изменение состава патологии новорожденных, заключающееся в увеличении доли синдрома задержки внутриутробного развития с 4 до 13,6 %, переместившегося с 3-го на 1-е ранговое место.

Таким образом, в период наблюдения происходило заметное ухудшение количественных и качествешшх показателей здоровья беременных женщин и новорожденных. Неблагоприятные изменения репродуктивного здоровья матерей и их потомства явились основанием для проведения гигиенической оценки экологических и социально-экономических условий жизни этих континентов.

Кроме того, в период исследования установлено последовательное улучшение экологической ситуации. Согласно материалам аналитических служб и результатам исследований, выполненных сотрудниками НИИ МТ и ЭЧ, в 1990-е годы одновременно со снижением объемов валовых атмосферных выбросов (в 2,6 раза) уменьшилось и загрязнение воздуха в жилой зоне города. Отмечено, что к 2000 г., по сравнению с 1996 г., интегральный показатель загрязнения воздуха уменьшился в 1,8 раза.

Параллельно в 90-е годы происходило нарастание процессов социально-экономического кризиса. Так, доля населения с доходами ниже прожиточного минимума в период с 1990 по 1994 год увеличилась с 10,0 до 44,0 %; в период 1999-2002 гг. этот показатель находился в пределах 28,5-31,0 % (Лещенко Я. А., Данилина Е.В., 2005). Цены на продукты питания, транспортные и жилищно-коммунальные услуги выросли в среднем на 51-62 %. Численность населения, занятого в экономике, в период с 1990 по 2000 год сократилась на 9 %. В сочетании с увеличением в 5 раз численности не занятого трудовой деятельностью населения трудоспособного возраста данный факт указывает на выраженное усиление кризисных явлений в экономической сфере (сокращение рабочих мест, рост числа безработных).

Таким образом, население, проживиющее в промышленном городе, подвергалось воздействию не только экологических, но и социально-экономических факторов, интенсивность которых в последние годы возрастала.

С помощью методов аналитической эпидемиологии установлены достоверные взаимосвязи между социально-экономическими факторами риска (уровень доходов на 1 члена семьи ниже прожиточного минимума, отсутствие собственного жилья, неполная семья) и развитием патологии беременных (поздний токсикоз, анемия беременных и угроза прерывания беременности). У женщин этих групп выявлен наиболее высокий риск рождения детей с ги-поксическими состояниями, перинатальным поражением нервной системы и задержкой внутриутробного развития (рис. 3).

Риск развития перинатальной патологии также наиболее высок у детей, матери которых относятся к низкодоходным социальным группам (служащие бюджетной сферы и студентки).

Риски развития патологии новорожденных, родившихся у матерей разных социальных групп

гипоксия плода и

асфиксия новорожденного

перинатальная патология нервной системы

задержка внутриутробного развития плода

□ служаиуе бюджетной сферы □ студентки

□ работницы промпредприятий ■ с лужайке частных предприятий

Социально-эконотческие риски формфования патологии беременных и новорожденных

низкий уровень дохода отсутствие неполная семья

собственного жилья

□ внутриматочная гипоксия и асфикция в родах

□ перинатальное поражение центральной нервной системы

□ синдром задержки внутриутробного развития ■ поздний токсиков

а анемия беременных а угроза прерывания беременности Рис. 3. Показатели социально-экономического риска развития патологии беременных и новорожденных (относительный риск).

В предыдущих наших исследованиях было показано, что загрязнение окружающей среды и плохие социально-экономические условия жизни занимают важное место среди причин нарушений иммунитета. Нарушения иммунологической реактивности у населения способствуют развитию различной патологии, в том числе осложнений течения беременности. Лабораторно-иммунологическое обследование беременных женщин г. Ангарска позволило выявить особенности изменений в иммунной системе.

А именно: у 88,5 % женщин в 3 триместре беременности наблюдаются отклонения иммунологических показателей от нормативных значений. В большинстве случаев (85,9 %) изменения выявлены в Т-клеточном звене иммунитета, в меньшей степени - в гуморальном и фагоцитарном звеньях (32,0 и 10,8 % соответственно). Анализ средних значений показателей иммунитета (табл. 1) показал достоверное увеличение количества лейкоцитов и снижение относительного количества лимфоцитов в крови беременных женщин.

Таблица 1

Характеристика показателей клеточного, гуморального иммунитета у женщин в 3 триместре беременности

Наименование показателей Ед. изм. Беременные женщины (п = 47) Здоровые женщины вне беременности (п = 20)

Лейкоциты 109/л 8,5 ± 0,3* 6,3 ± 0,4

Лимфоциты % 36,7 ±1,04* 43,6 ± 1,7

Т-лимфоциты зрелые (CD3*) % 49,2 ± 0,86 46,1 ± 2,02

109 1,5 ±0,06 1,3 ±0,08

Тхелперы-индукторы (CD/) % 35,1 ± 0,75 34,5 ±1,8

109 1,03 ±0,05 0,92 ± 0,07

Т-супрессоры-цитотоксические (CDs*) % 25,3 ± 0,79* 28,5 ±1,4

109 0,78 ± 0,03 0,79 ± 0,06

Натуральные киллеры (NK, CD1e+) % 21,6 ±0,72 22,7 ±1,3

10° 0,68 ± 0,03 0,62 ± 0,07

В-лимфоциты (CD2o*) % 21,3 ±0,66 24,9 ±1,9

ю9 0,67 ± 0,03 0,71 ± 0,09

Иммунорегуляторный индекс (Тх/ Тс) ед. 1,4 ±0,06* 1,2 ±0,07

IgA г/л 2,13 ±0,12 2,06 ±0,19

igM г/л 2,14 ±0,14 1,95 ±0,18

igG г/л 10,07 ±0,41* 12,65 ±0,75

Фагоцитирующие нейтрофилы % 50,5 ±1,8* 37,6 ±3,9

109 2,48 ± 0,14* 1,21 ±0,13

Фагоцитарный индекс ед. 3,6 ±0,15* 2,3 ±0,14

Примечание: * - различия достоверны при р < 0,05-0,01.

Наблюдается снижение относительного количества Т-лимфоцитов - супрес-соров, являющихся, по мнению ряда авторов, ключевой фигурой в процессе поддержания физиологического течения беременности и препятствующих усилению иммунного ответа. Следует отметить и достоверное снижение продукции

IgG. В фагоцитарном звене иммунитета у беременных обращают на себя внимание достоверно высокие показатели количества фагоцитирующих нейтрофилов в крови и их функциональной активности, по сравнению с женщинами вне беременности. Полученные нами данные отчасти совпадают с исследованиями JI.A. Труновой с соавт. (1989), JI.A. Труновой, А.П. Шваюк (2008).

Сопоставляя показатели иммунного статуса у здоровых беременных женщин г. Ангарска с аналогичными показателями у женщин, проживающих в других регионах, установлены определенные отличия. А именно: для здоровых беременных женщин, проживающих в г. Ангарске, характерны более низкие значения показателей общего количества Т-лимфоцитов (CD3+), количества Т-хелперов/ индукторов и более высокие значения показателя В-лимфоцитов. Заслуживает внимание факт более высоких значений (почти в 2 раза) показателя натуральных киллеров (CD16+) в крови обследуемых беременных и небеременных женщин, проживающих в г. Ангарске. Установленные изменения в иммунном гомеостазе у здоровых беременных, с одной стороны, можно объяснить физиологическим состоянием, характерным для периода беременности, с другой стороны - тем, что беременность наступает в условиях функциональной недостаточности основных регуляторных систем организма, сформировавшейся в результате воздействия неблагоприятных социально-экологических факторов окружающей среды.

Полученные нами данные о физиологических границах иммунологических параметров при неосложненной беременности жительниц г. Ангарска были необходимы нам в дальнейшем для понимания патогенеза ряда нарушений в системе «мать - плацента - плод», выявления закономерностей, лежащих в основе иммунного ответа организма беременной женщины в условиях экологического и социально-экономического прессинга.

На рис. 4 представлены особенности изменений в иммунном гомеостазе в зависимости от патологических состояний, осложняющих течение беременности.

Установленные общие закономерности развития иммунопатологического процесса у беременных с хроническим пиелонефритом, угрозой прерывания беременности, анемией характеризовались увеличением в крови Т-хелперов, в то время как количество Т-супрессоров значительно не изменилось. Это привело к возрастанию иммунорегуляторного индекса (Тх/Тс), снижению числа фагоцитирующих нейтрофилов, что свидетельствует о снижении уровня им-муносупрессии у беременных.

Учитывая, что регуляция иммунных и воспалительных реакций осуществляется с помощью цитокинов, которые, с одной стороны, выполняют защитные функции, а с другой - участвуют в патогенезе многих заболеваний (Кетлинский С.А. с соавт., 1992; Kim Y. et al., 2004; Блошанский Ю.М., 2006), нами проведено определение продукции провоспалительных цитокинов у беременных.

Установлено, что у всех обследованных нами беременных женщин (здоровых и с нарушениями течения беременности), содержание интерлейкина-2 было выше нормы и составило от 21 и более МЕ/мл. Если учесть, что большинство клеток, продуцентов IL-2 у человека принадлежит к популяции CD4+ 14

- Т-лимфоцитов-хелперов/индукторов, закономерным является тот факт, что численность именно этой субпопуляции лимфоцитов у беременных достоверно выше, по сравнению с контролем. По современным данным, 1Ь-2 не только обеспечивает пролиферацию Т-клеток, но и множество других биологических эффектов, в связи с чем нарушения 1Ь-2-зависимого звена приводят к значительным изменениям иммунологической реактивности организма.

нейтрофилы

Рис. 4. Изменение показателей иммунитета у женщин с патологическими состояниями, осложняющими течение беременности (в % от контроля).

Кроме того, более чем у половины обследованных беременных женщин наблюдается выраженное усиление продукции 1Ь-1р. А именно: у беременных с анемией - в 94,4 %, с гестозами - в 85,0 %, с угрозой прерывания беременности - в 75,0 %, с хроническим пиелонефритом - в 93,3 %, с нарушением функции щитовидной железы - в 81,8 % случаев. Среднее значение этого показателя у женщин с осложнениями беременности составило 1071,22 ±85,04 пкг/ мл, в то время как у женщин с физиологическим течением беременности - 173,41 ± 8,69 пкг/мл. Вместе с тем установлена зависимость между возрастанием уровня 1Ь-1р в сыворотке крови беременных и снижением уровня иммуносупрессии и неспецифической защитой организма. Об этом свидетельствуют достоверно низкие значения показателей СО^, СБ16+, фагоцитарного индекса, фагоцитарной активности крови у беременных с высоким уровнем 1Ь-1 р (рис. 5). Выявленный параллелизм количественных изменений указанных цитокинов, позволяет, по нашему мнению, рассматривать 1Ь-1р как один из показателей активности иммунного процесса и рекомендовать его для использования в практическом здравоохранении, учитывая наличие отечественных иммуноферментных систем.

В беременные с нормальным уровнем 11.-1 В беременные с высоким уровнем 11.-1

Т-лимфоциты

Т-хелперы

Т-супрессоры

Натуральные Фагоцитирующие киллеры нейтрофилы

Рис. 5. Зависимость показателей иммунного статуса от уровня ИЛ-1р у беременных.

Изучение продукции 1Ь-6 и ТОТ-а, которые по функциональной активности подобны 1Ь-1р, показало, что у всех обследованных беременных женщин их уровень превышал предельно допустимые значения. Так, среднее значение показателя 1Ь-6 в сыворотке крови составило 616,23 ± 43,54 пкг/мл (норма-не более 5 пкг/мл), а ОТ-а - 116,75 ± 37,68 пкг/мл (норма - не более 50 пкг/мл).

Таким образом, нарушения иммунного реагирования у беременных связаны не только с диспропорцией числа хелперных и супрессорных субпопуляций, но и с нарушением процессов активации мононуклеарных фагоцитов и Т-лимфоцитов-хелперов. Сочетание иммунологической недостаточности и гиперактивации в механизмах иммунологической реактивности организма беременных служит базовой основой для развития процессов воспаления.

Учитывая данные литературы (Малашхия Ю.А., 1999; Хаитов Р.М., 2003), касающиеся сообщения о значении антигенов системы НЬА в возникновении осложнений течения беременности, одним из этапов настоящей работы явилось выявление возможных особенностей распределения НЬА-антигенов у беременных женщин с акушерской патологией.

В результате исследований установлено, что у женщин с гестозами достоверно чаще в фенотипе выявлены антигены НЬА-В7 (30,43 ± 9,81 % против 8,12 ± 4,55 % в контроле). Для этого же антигена определен наиболее высокий показатель величины относительного риска (Ш1 = 4,48; р < 0,05). Установлена также достоверно низкая частота встречаемости 0112 у беременных женщин без гестоза по сравнению с женщинами, беременность которых сопровождается гестозами (18,18 ± 12,2 % и 62,5 ± 12,5 % соответственно). Величина относительного риска для этого антигена составила 0,16 (р < 0,05).

Анализируя распределение антигенов гистосовместимости у беременных с гестационными анемиями, установлена достоверно высокая, по сравнению с контролем, частота встречаемости антигена НЬА-В16 (20,69 ± 7,66 % и

3,23 ± 1,235 соответственно; ИЛ = 5,62). Отмечен также высокий относительный риск у женщин-носителей антигена НЬЛ-БЯЗ (И*. = 4,02).

Полученные результаты позволяют считать, что осложнения беременности связаны с определенными антигенами НЬА. В фенотипе беременных с поздними гестозами установлена высокая частота выявляемое™ антигена В7 и низкая Б112; у больных анемией - высокая частота НЬА-В16; у беременных с угрозой прерывания достоверно реже в фенотипе определяли антиген НЬА-В112 (рис. 6).

в беременные без гестоза ta беременные с гестозом

В16

а беременные без анемии □ беременные с анемией

Рис. 6. Частота выявления отдельных HLA-антигенов у женщин с наличием или отсутствием осложнений беременности.

В последнее время многие исследователи (Шмагель К.В., Черешнев В.А., 2003) считают, что проявлением эндокринной функции плаценты является выработка следующих гормонов: плацентарного лакгогена или человеческого соматолюмматропина, эстриола. В связи с этим у женщин в сыворотке крови определены плацентарный лактоген и эстриол. В сложных реакциях синдрома плацентарной недостаточности принимает участие и плод. Поэтому этот синдром называется чаще недостаточностью системы «мать - плацента - плод».

Особое значение придается снижению количества плацентарного лактогена, свидетельствующего о явлениях плацентарной недостаточности. Частота выявления фетоплацентарной недостаточности (ПЛ < 12 мкг/мл) в группах обследованных нами женщин составила: у женщин с анемией - 36,84 %, с нарушением функции щитовидной железы - 36,36 %, с угрозой прерывания беременности - 41,38 %, с гестозами - 55,0 %, с хроническим пиелонефритом - 53,33 %.

Результаты изучения количества эстриола у беременных женщин показали, что значения показателя ниже нормы определены у 40,39 % обследованных. При этом сниженные концентрации эстриола чаще встречаются у беременных, страдающих почечной патологией и угрозой прерывания беременности.

Учитывая, что эстриол является конечным продуктом стероидосинтеза, происходящего как в плаценте, так и у плода (Кабозева Н.В., Гуркин Ю.А., Шмагель К.В., 2003), интересно было рассмотреть зависимость состояния гу-

морального иммунитета новорожденных от уровня эстриола в крови их матери. В результате исследований установлено, что у новорожденных, рожденных от матерей с низкими значениями показателя эстриола, наблюдается усиление выработки ^М до 1,48 г/л и 1дА до 0,28 г/л, в то время как у новорожденных, рожденных от матерей, у которых концентрация эстриола находилась в пределах нормы, эти показатели составили, соответственно, 0,51 и 0,04 г/л. Следовательно, важно отметить, что уровень эстриола характеризует не только функциональное состояние плаценты, но и состояние плода.

Состояние иммунной реактивности новорожденных зависит от состояния здоровья матери и особенностей течения беременности. Измененная реактивность иммунного гомеостаза беременной может быть важным фактором патогенеза неврологических, соматических или эндокринных нарушений у ее ребенка, появляющихся в первые дни жизни или позднее. Наличие у беременной женщины любых видов хронической латентной инфекции индуцирует минимальные (субклинические) иммунные изменения. Подобные изменения, часто не влияющие на состояние здоровья взрослой женщины, могут оказывать неблагоприятные воздействия на состояние плода и новорожденного. Некоторые иммунные изменения беременной могут быть особенно опасны для ее плода и новорожденного (Полетаев А.Б. с соавт., 2001; Чернышев В.Н., 2001; Ремизова И.И., 2006).

В связи с этим нами проведено изучение нарушений иммунореактивности новорожденных, проживающих в условиях социально-экологического неблагополучия, в зависимости от характера течения беременности и состояния здоровья матери.

В результате исследований установлено, что уровень иммуноглобулинов А, М и в в 1-е сутки у новорожденных, проживающих в г. Ангарске, был значительно ниже по сравнению с нормативными значениями и составил, соответственно, 0,06 г/л, 0,67 г/л и 9,56 г/л.

Снижение иммунореактивности новорожденных обусловлено задержкой формирования иммунной системы, а именно запаздыванием развития системы продукции иммуноглобулинов, которая, возможно, может быть связана как с воздействием экзо- и эндофакторов на мать, так и с генетическими дефектами их продукции.

Оценивая результаты исследования иммунологических показателей новорожденных детей в зависимости от состояния здоровья их матерей, мы выявили некоторые особенности дисбаланса иммуноглобулинов у новорожденных, рожденных от матерей с осложнениями течения беременности. Так, у новорожденных детей, рожденных от матерей с нарушением функции щитовидной железы, отмечены более низкие значения показателя (7,77 ± 1,7 против 9,56 ± 0,37 в целом по группе).

При оценке гуморального иммунного ответа новорожденных в зависимости от состояния их здоровья установлены определенные отличия показателей у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы (ЦНС), родовой травмой, гипоксией, гипотрофией, по сравнению со здоровыми ново-18

рожденными. В результате исследований выявлено, что у большинства новорожденных с перинатальной патологией ЦНС, родовой травмой, гипоксией, гипотрофией, с оценкой по школе Апгар 6 и менее баллов ^А не выявлен. В связи с этим среднее значение уровня ^А в сыворотке крови в этих группах достоверно ниже, по сравнению с аналогичными в группах здоровых детей. Достоверно низкие значения показателя ^О определены у детей с родовой травмой и гипоксией. У новорожденных с родовой травмой количество ^М в сыворотке крови в 2 раза ниже, по сравнению со здоровыми детьми. У детей, оценка состояния здоровья которых по шкале Апгар составила 6 и менее баллов, продукция ^М повышена. Следует отметить, что более выраженный дефицит иммуноглобулинов выявлен у новорожденных с родовой травмой (рис. 7).

IgA

г/л

О 0,05 0,1 0,15

а Оценка по шкале Апгар б баллов и <

□ Гипотрофия

□ Гипоксия плода у новороэденных

□ Родовая травма

В Перинатальное поранение ЦНС

□ Здоровые новороэденные

Рис. 7. Состояние гуморального иммунитета у новорожденных в зависимости от состояния их здоровья.

Учитывая сведения ряда авторов (Besedovsky Н.О., 1996; Jensen А., 2002; Насонов Е.Л., 2001; Рогалева Т.Е., Белокрицкая Т.Е., 2008) о том, что в результате иммунного конфликта между матерью и плодом чаще всего поражается ЦНС плода, так как она обладает «повышенной готовностью» к развертыванию иммунных реакций на своей «территории» на любом этапе развития организма, нами проведено исследование уровня аутоантител к нативной и денатурированной ДНК, мозгоспецифическим белкам.

У новорожденных детей с перинатальным поражением ЦНС обнаружены достоверно повышенные уровни аутоантител к нативной ДНК (0,75 ±0,17 против 0,37 ± 0,02 в контроле; р < 0,05), мозгоспецифическим белкам (1,04 ± 0,05 против 0,89 ± 0,03 в контроле;р < 0,05). У детей с родовой травмой отмечается достоверный рост аутоантител к денатурированной ДНК, а у новорожденных с гипоксией - к мозгоспецифическим белкам. Полученные данные могут свидетельствовать об участии антимозговых антител в формировании перинатальных поражений ЦНС.

Представленные результаты показали, что иммунореактивность новорожденных зависит от состояния иммунной системы матери в период беременности, особенностей течения родов. Более выраженный дефицит иммунореактивности с нарушением формирования толерантности к антигенам нервной ткани отмечен у новорожденных с перинатальной патологией нервной системы.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют заключить, что основными причинами изменений состояния здоровья беременных женщин и новорожденных является влияние экологических и социально-экономических факторов риска. Наиболее выраженное воздействие на формирование патологии у будущих матерей и новорожденных наряду с экологическими факторами оказывают: низкий уровень доходов, психосоциальная дизадаптация беременных, отсутствие собственного жилья (скорее всего, как психотравми-рующий фактор) и неполная семья.

Измененная иммунореактивность беременной женщины, сформировавшаяся в результате неблагоприятных экопатогенных факторов внешней среды, может быть важным фактором патогенеза нарушений физиологического состояния системы «мать - плацента — плод - новорожденный». Следует подчеркнуть, что развитие и клиническое манифестирование невропатологической, соматической и других патологий, как правило, проявляется позднее, чем регистрируются иммунологические изменения. В этой связи возможность доклинического выявления риска развития патологии имеет чрезвычайно важное практическое значение. Выявление прогностически неблагоприятных изменений в содержании естественных нейротропных антител может служить основанием профилактических мероприятий.

ВЫВОДЫ

1. В течение последних двух десятилетий XX века произошло выраженное ухудшение здоровья беременных женщин, которое проявилось в росте частоты анемий беременных, болезней почек, болезней системы кровообращения, преэклампсии и эклампсии, гестозов, дисфункций щитовидной железы. Осложненное течение беременности и родов отразилось на росте заболеваний новорожденных (внутриматочная гипоксия плода и асфиксия новорожденного, синдром задержки развития плода, синдром дыхательных расстройств, врожденные пороки развития). 20

2. Рост распространенности основных нарушений здоровья беременных женщин и новорожденных обусловлен, главным образом, факторами социально-экономического (низкий уровень доходов, отсутствие собственного жилья, неполная семья) и в меньшей степени - экологического неблагополучия.

3. Физиологическое (неосложненное) течение беременности у женщин, проживающих в условиях экологического неблагополучия, характеризуется снижением в крови супрессоров/цитотоксических клеток, нарушением соотношения иммунорегуляторных субпопуляций, снижением продукции ^Ст.

4. Общей закономерностью развития иммунопатологического процесса у женщин с осложнениями течения беременности (анемия, угроза прерывания беременности, заболевания почек, дисфункции щитовидной железы) является возрастание числа Т-хелперов с неизменным количеством Т-супрессоров, снижением количества фагоцитирующих нейтрофилов.

5. Иммунологическая недостаточность организма в 3 триместре беременности сопровождается усиленной генерацией провоспалительных медиаторов (1Ь-1р, 1Ь-2,1Ь-6, ЮТ-а), что может служить базовой основой в поддержании и усилении патологических процессов.

6. Эндокринные проявления плацентарной недостаточности установлены у женщин с анемией беременных в 36,8 %, с нарушением функции щитовидной железы - в 36,4 %, с поздним гестозом - в 55,0 %, с угрозой прерывания беременности - в 41,4 %, с хроническим пиелонефритом - в 53,3 % случаев, о чем свидетельствует снижение уровня плацентарного лактогена и эстриола в сыворотке крови беременных.

7. Выявлена генетическая предрасположенность женщин с определенным НЬА-фенотипом к развитию некоторых осложнений течения беременности (ге-стоза - при фенотипе НЬА-В7, анемии беременной - при фенотипах НЬА-В16, НЬА-АЗ) или, напротив, устойчивости к развитию других осложнений (угрозы прерывания беременности и гестоза - при фенотипе НЬА-БК2).

8. Иммунологическая реактивность новорожденных зависит от состояния здоровья матери в период беременности. Наиболее выраженный дефицит им-мунореактивности с нарушением толерантности к антигенам нервной ткани выявлен у новорожденных с перинатальной патологией нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании женщин в период беременности наряду с другими методами клинико-лабораторного обследования необходимо проводить комплексное иммунологическое, гормональное (оценка фетоплацентарного комплекса) исследование, результаты которого должны служить критериями для своевременного назначения коррегирующей терапии.

2. Для выявления ранних признаков осложнений течения беременности необходимо более широко использовать определение провоспалительных ци-токинов (1Ь-1р, 1Ь-2,1Ь-6).

3. Проведение коррегирующей терапии следует проводить под контролем иммуно-мониторинга, включающего оценку состояния всех звеньев иммунной системы.

4. При формировании «групп риска» развития осложнений течения беременности должны учитываться и иммуногенетические факторы.

5. Для повышения эффективности и качества управленческих решений в области охраны здоровья материнства и детства необходимо создание и применение мониторинга показателей здоровья и факторов риска его нарушений у беременных, рожениц, родильниц и новорожденных, который будет являться важной подсистемой социально-гигиенического мониторинга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Боклаженко Е.В. Оценка иммунного статуса беременных женщин г. Ангарска в 3 триместре беременности / Е.В. Боклаженко, И.Б.Фоминых//Интерграция фундаментальной науки и высшей школы в устойчивом развитии Сибири: мат. конференции. - Иркутск, 2001. - С. 143.

2. Боклаженко Е.В. Оценка иммунологических показателей и активности антиоксидантной системы лимфоцитов у женщин в период беременности / Е.В. Боклаженко, Г.М. Бодиенкова // Актуальные проблемы экологической физиологии человека на Севере: мат. конференции. - Сыктывкар, 2001. - С. 32.

3. Боклаженко Е.В. Особенности иммунного статуса беременных в связи с социально-экономическими условиями жизни / Е.В. Боклаженко, И.В. Мыльникова // Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины: мат. IV научной молодежной конференции СО РАМН. - Новосибирск, 2002. - С. 34-35.

4. Боклаженко Е.В. Особенности иммунного статуса женщин в 3 триместре беременности, проживающих в условиях экологического неблагополучия / Е.В. Боклаженко // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - Иркутск, 2002. - С. 26.

5. Боклаженко Е.В. Оценка иммуногенетического статуса беременных женщин, проживающих в условиях техногенной нагрузки / Е.В. Боклаженко, И.Б. Фоминых // Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины: мат. IV научной молодежной конференции СО РАМН. - Новосибирск, 2002. - С. 4-5.

6.Иммунологические механизмы формирования патологии беременных и новорожденных в условиях экологического неблагополучия / Е.В. Боклаженко [и др.] // Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека: мат. I Всероссийской научной конференции с международным участием. - Новосибирск, 2002. - С. 59-60.

7. Боклаженко Е.В. Изучение уровня цитокинов у беременных женщин, проживающих в условиях экологического прессинга / Е.В. Боклаженко, Г.М. Бодиенкова // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: мат. межрегиональной научно-практической конференции. - Иркутск, 2003. - С. 137-138.

8. Боклаженко Е.В. Особенности нарушений иммунной реактивности организма беременных и новорожденных в условиях воздействия неблагоприятных социально-экологических факторов / Е.В. Боклаженко, Г.М. Бодиенкова, И.Б. Фо-

миных // Эколого-физиологические адаптации: мат. XI Международного симпозиума. - М., 2003. - С. 73-74.

9. Нарушения иммунологической реактивности организма беременных женщин, проживающих в условиях экологического неблагополучия / Е.В. Боклаженко [и др.] // Медицина труда и промышленная экология. - 2003. - № 3. - С. 10-14.

10. Современные эпидемиологические характеристики заболеваемости беременных, рожениц и новорожденных / Я.А. Лещенко, И.В. Мыльникова, Е.В. Боклаженко [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2003. - № 3. - С. 228-233.

11. Боклаженко Е.В. Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья работающих женщин в Восточно-Сибирском регионе / Е.В. Боклаженко [и др.] // Профессия и здоровье: мат. V Всероссийского конгресса. - М., 2006. - С. 502-504.

12. Боклаженко Е.В. Роль иммунологических механизмов в развитии осложнений течения беременности / Е.В. Боклаженко, Г.М.Бодиенкова // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2, № 2-3. - С. 284.

13. Боклаженко Е.В. Роль нарушений цитокиновой регуляции у женщин в период беременности / Е.В. Боклаженко II Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: мат. V конференции молодых ученых России с международным участием. - М., 2008. - С. 12.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

CD3+ - зрелые Т-лимфоциты

CD/ - Т-лимфоциты хелперы-индукторы

cd8+ - Т-лимфоциты супрессоры/цитотоксические

CDi6+ - натуральные киллеры

cd20+ - В-лимфоциты

HLA - антигены тканевой совместимости человека

ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

TNF-a - фактор некроза опухоли-а

ИФА - иммуноферментный анализ

ФАК - фагоцитарная активность крови

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

Автор искренне признателен за поддержку и неоценимую помощь в выполнении совместных исследований: сотрудникам АФ - НИИ МТ и ЭЧ - д.м.н., профессору Бодиенковой Г.М., д.м.н. Лещенко Я.А., Мыльниковой И.В., м.н.с. Фоминых И.Б.

Подписано в печать 04.02.2009. Бумага офсетная. Формат 60х84'/16.

Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0 __Тираж 100 экз. Заказ № 052-08._

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon@rol.ru)

Актуальность проблемы

В последние десятилетия наблюдается усиление негативного воздействия на население промышленных городов Восточно-Сибирского региона комплекса факторов среды обитания и условий жизнедеятельности. При сохраняющемся, или незначительно снизившемся уровне воздействия антропогенных факторов резко усилилась группа факторов социального риска. В связи с этим произошло выраженное ухудшение общественного здоровья и формирование особого регионального типа медико-биологического статуса населения (Лещенко Я.А. с соавт., 2001; Лещенко Я.А. с соавт., 2006).

Многочисленные исследования связи состояния здоровья населения с воздействием различных факторов, проведенные как в нашей стране, так и за рубежом, убедительно показывают, что загрязнение окружающей среды оказывает существенное неблагоприятное влияние на здоровье населения. Воздействие факторов окружающей среды разной природы и характера (социальные, экономические, биологические, природно-климатические, химические, физические и др.) приводит к развитию неблагоприятных эффектов в состоянии здоровья населения, в том числе, беременных женщин и детей, что выражается в увеличении смертности, заболеваемости, ухудшении физического развития и росте распространенности преморбидных состояний. Факторы окружающей среды играют существенную роль в формировании здоровья популяции в целом и особенно отдельных групп и категорий населения, поскольку последние имеют различную чувствительность к воздействию неблагоприятных факторов.

Наиболее чувствительны к воздействию факторов окружающей среды группы населения со сниженными адаптационными возможностями. К ним, в первую очередь, следует отнести детское население, для которого характерна та или иная степень незрелости эндокринных, иммунокомпетентных и других структур, их несовершенство, что часто приводит к возникновению состояний пониженной сопротивляемости к инфекциям, аллергическим реакциям и заболеваниям.

Другим контингентом являются беременные женщины, поскольку у них, во-первых, значительно изменен обмен веществ и гормональный профиль, а, во-вторых, организм женщины подвергается воздействию продуктов обмена веществ плода (Кутепов Е.Н. с соавт., 2004).

Беременность женщины предъявляет к организму повышенные требования и сопровождается напряжением адаптационных механизмов. Воздействие экопатогенных факторов, в первую очередь, ведет к развитию дизадаптацион-ных процессов, составляющих основу измененной реактивности организма. Нарушение механизмов иммунологической толерантности в различных ее звеньях может привести к патологическому течению беременности, такому как спонтанный аборт, внутриутробная гибель плода, анемия, гестоз (Григорян С.Д., Прусаков В.М., 1993; Величковский Б.Т., 2001; Демидов В.Н., 2002; Marth Е., 2006). В связи с этим здоровье человека и, в первую очередь, женщин в период беременности, можно рассматривать как индикатор «качества» окружающей среды.

Представление о функциональных изменениях в организме, пограничных между нормой и патологией, должны базироваться на современных концепциях теории адаптации, так как адаптационные возможности организма отражают уровень его здоровья, устойчивость к воздействию факторов окружающей среды (Меерсон Ф.З., 1997; Казначеев В.П., 2000).

Важным является тот факт, что система иммунитета одна из первых реагирует на неблагоприятное воздействие факторов внешней среды (Кирдей Е.Г. с соавт., 1995; Бодиенкова Г.М., 2006 и др.).

Вместе с тем особенности нарушений иммунологических механизмов у женщин в период беременности изучены недостаточно. До настоящего времени остаются невыясненными многие вопросы воздействия факторов окружающей среды на организм беременных с различными гено- и фенотипиче-скими характеристиками реактивности организма.

Таким образом, на современном этапе очевидна необходимость не только социально-экологической оценки влияния факторов внешней среды на здоровье женщин в период беременности, но и выяснения закономерностей нарушения реактивности в системе «мать-плод-новорожденный». Одной из важнейших задач остается разработка методов ранней диагностики осложнений беременности. Эти данные должны быть базовыми и являются необходимыми для разработки мероприятий по снижению заболеваемости как матерей, гак и новорожденных.

Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования - выявить особенности изменений в иммунной системе беременных женщин и их новорожденных, проживающих в условиях социально-экологического неблагополучия.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Оценить социально-экологическую ситуацию и заболеваемость беременных и новорожденных, проживающих в промышленном городе Иркутской области.

2. Выявить распространенность и характер нарушений иммунологической реактивности (показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов) организма женщин в III триместре беременности. Изучить продукцию про- и противовоспалительных цитокинов (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-a) на уровне их сывороточной концентрации.

3. Оценить особенности изменений в иммунной системе у женщин с осложненной и неосложненной беременностью.

4. Исследовать уровни гормонов фетоплацентарного комплекса (эстрио-ла, плацентарного лактогена) у беременных и выявить их взаимосвязь с показателями иммунитета у новорожденных.

5. Изучить особенности распределения антигенов гистосовместимости (HLA-A, В, DR) в зависимости от наличия или отсутствия осложнений течения беременности (анемия, гестоз, угроза прерывания беременности).

Научная новизна

Показаны особенности реагирования иммунной системы беременных женщин в III триместре беременности, проживающих в экологически неблагоприятных условиях, которые характеризовались: изменением субпопуляци-онной структуры иммунокомпетентных клеток у беременных женщин, проявляющемся в снижении в крови супрессоров/цитотоксических клеток; нарушением соотношения иммунорегуляторных субпопуляций; снижением продукции IgG.

Общей закономерностью развития иммунопатологического процесса у женщин с осложнениями течения беременности (анемия, гестоз, угроза прерывания беременности, заболевания почек, дисфункции щитовидной железы) является возрастание числа Т-хелперов с неизменным количеством Т-супрессоров, снижением количества фагоцитирующих нейтрофилов, что может предрасполагать к гиперактивации процессов воспаления.

Показано что, состояние иммунореактивности новорожденных зависит от состояния матери в период беременности, особенностей течения родов. Более выражены изменения у новорожденных с перинатальной патологией нервной системы.

Нарушения иммунной системы проявляются на различных уровнях иммунной регуляции, начиная с генетического, о чем свидетельствует установленная генетическая предрасположенность женщин с определенным HLA-фенотипом к развитию некоторых осложнений беременности (гестоза — при фенотипе HLA-B7, анемии беременных - при фенотипах HLA-B16, HLA-A3) или, напротив, устойчивость к развитию других осложнений (угроза прерывания беременности и гестоза — при фенотипе HLA-DR2). Одним из механизмов, опосредующих реализацию генетической предрасположенности к развитию осложнений течения беременности, может являться HLA-зависимая индукция иммунопатологического процесса, о чем свидетельствует выявленная взаимосвязь между генетическими структурами комплекса HLA (A3, В7) и показателями иммунной системы (CD8, IgM).

Теоретическая и практическая значимость работы заключаются в том, что на основе анализа выявленных закономерностей изменений иммунологической реактивности у женщин, проживающих в условиях социально-экологического неблагополучия определена их роль и значимость в развитии патологических состояний, осложняющих течение беременности.

Получены дополнительные сведения о значимости гиперактивации про-воспалительных цитокинов в нарушении иммунорегуляции у беременных вне зависимости от вида осложнения течения беременности (анемия, гестоз, угроза прерывания беременности, заболевания почек, дисфункции щитовидной железы). Установленные показатели клеточного и гуморального иммунитета у женщин с неосложненной беременностью (в III триместре) могут быть оценочными, донозологическими и использованы при формировании «групп риска» в отношении отдельных осложнений.

Обосновано наличие HLA-генетических маркеров, определяющих риск развития осложнений течения беременности. На основании выявленных позитивных и негативных ассоциаций HLA-антигенов с осложнениями течения беременности возможно осуществлять предварительное прогнозирование развития осложнений у женщин в период беременности и использовать полученные данные при выборе индивидуальной, оптимальной стратегии их терапии.

Полученные результаты могут лечь в основу новых подходов для диагностики течения беременности и патологии новорожденных. Сведения о выявлении аутоантител к мозгоспецифическим белкам у новорожденных дополняют представление о том, что раннее их выявление в сыворотке крови новорожденных может служить диагностическим признаком патологических процессов в нервной ткани.

Положения, выносимые на защиту

1. В условиях социально-экологического неблагополучия адаптация организма женщин к физиологической беременности, характеризуется изменением иммунологической реактивности (снижением в крови супрессо-ров/цитотоксических клеток, нарушением соотношения иммунорегуляторных субпопуляций, снижением сывороточного иммуноглобулина G и усиленной продукцией провоспалительных цитокинов). У женщин с осложненной беременностью изменения в системе иммунитета более выражены.

2. Важную роль в развитии осложнений течения беременности, наряду с нарушением процессов иммунорегуляции, играют установленные эндокринные проявления фетоплацентарной недостаточности и HLA генетическая' предрасположенность к развитию патологии (анемия, гестоз, угроза прерывания беременности).

3. Иммунологическая реактивность новорожденных зависит от состояния здоровья матери в период беременности. Наиболее выраженные изменения в иммунной системе (содержание антител к нативной и денатурированной ДНК, мозгоспецифическим белкам) выявлены у новорожденных с перинатальным поражением нервной системы.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования включены в ежегодные государственные доклады о санитарно-эпидемиологической обстановке и здоровье населения в городе Ангарске и Ангарском районе (2000-2002 гг.), внедрены в работу перинатального центра г. Ангарска, использовались при подготовке раздела «Охрана репродуктивного здоровья» муниципальной целевой программы «Совершенствование системы здравоохранения», включены в деятельность территориального отдела Управления Роспотребнадзора по Иркутской области в г. Ангарске и Ангарском районе для развития системы социально-гигиенического мониторинга состояния здоровья беременных женщин и их новорожденных (Приложение 1).

Материалы проведенных исследований использованы при разработке методических рекомендаций: «Показатели иммунного статуса взрослого и детского населения Иркутской области» (утверждены Главным Управлением здравоохранения администрации Иркутской области, 2004).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- региональной научно-практической конференции «Интеграция фундаментальной науки и высшей школы в устойчивом развитии Сибири» (Иркутск, 2001);

- IV научной молодежной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2002);

- I Всероссийской научной конференции с международным участием «Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека» (Новосибирск, 2002);

- межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2003);

- V Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2006);

- V международной конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Организация и проведение комплексных исследований по всем разделам диссертационной работы осуществлены самостоятельно. Также автором сформулированы цель и задачи, определены объемы выборочных исследований, выполнены анализ, обобщение и обсуждение результатов, подготовлены публикации по теме диссертации.

Формирование групп беременных и новорожденных, лабораторные методы исследования проводились при непосредственном участии автора, обработка и анализ полученных результатов осуществлялись лично им.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 158 страницах машинописного текста, включающего таблицы и рисунки. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 227 литературных источников, в том числе 50 иностранных.

выводы

1. Объект исследования — г. Ангарск — представляет собой характерную модель экологического и социального неблагополучия, показывающую, как неблагоприятные изменения условий жизнедеятельности в конце XX века обусловили выраженное ухудшение здоровья беременных женщин, проявляющиеся в росте частоты анемий беременных, гестозов, преэклампсий и эклампсий, дисфункций щитовидной железы, болезней почек, болезней системы ■ кровообращения. В свою очередь распространение случаев осложненного течения беременности и родов повлекло за собой рост патологии плода и новорожденного.

2. На фоне многолетней антропогенной нагрузки на городскую среду.- и население рост распространенности нарушений здоровья беременных и новорожденных обусловлен главным образом усилением неблагоприятного действия факторов экономического и психосоциального неблагополучия (низкий уровень доходов, отсутствие собственного жилья, несбалансированное питание, социальная дизадаптация, психоэмоциональный стресс, неполная семья). •

3. Физиологическое (неосложненное) течение беременности у женщин, проживающих в условиях социально-экологического неблагополучия, характеризуется изменением иммунологической реактивности организма (снижением CD8, нарушением соотношения CD4/CD8, снижением продукции IgG).

4. Нарушения течения беременности на фоне сниженной иммунореак-тивности, обусловленной воздействием экологических и социальных факторов внешней среды, характеризуются формированием состояния иммуносу-прессии.

5. В особых условиях социально-экологического неблагополучия у беременных (в 3 триместре) иммунная недостаточность сопровождается усиленной генерацией провоспалительных медиаторов (IL-1J3, IL-2, IL-6,

TNF-a), что может служить базовой основой в поддержании и усилении патологических процессов.

6. Наглядным проявлением воздействия социально-экологических факторов является и значительная распространенность эндокринных проявлений плацентарной недостаточности у женщин, страдающих различными видами нарушений течения беременности: анемиями (36,8 % случаев), нарушениями функции щитовидной железы (36,4 %), поздним гестозом (55,0 %), угрозой прерывания беременности (41,4 %), хроническим пиелонефритом (53,3 %). На развитие гормонального дисбаланса в фетоплацентарной системе указывает снижение уровней плацентарного лактогена и эстриола в сыворотке крови беременных.

7. Наряду с нарушением иммунореактивности выявлена генетическая предрасположенность женщин с определенным HLA-фенотипом к развитию некоторых осложнений течения беременности (гестоза — при фенотипе HLA-В7, анемии беременной - при фенотипах HLA-B16, HLA-A3) или, напротив, устойчивость к развитию других осложнений (угрозы прерывания беременности и гестоза — при фенотипе HLA-DR2).

8. Иммунологическая реактивность новорожденных зависит от состояния здоровья матери в период беременности. Наиболее выраженный дефицит иммунореактивности с нарушением толерантности к антигенам нервной ткани выявлен у новорожденных с перинатальной патологией нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности и качества управленческих решений в области охраны здоровья материнства и детства необходимо создание и применение мониторинга показателей здоровья и факторов риска его нарушений у беременных, рожениц, родильниц и новорожденных, который будет являться важной подсистемой социально-гигиенического мониторинга.

2. При обследовании женщин в период беременности, наряду с другими методами клинико-лабораторного обследования, необходимо проводить комплексное иммунологическое, гормональное (оценка фетоплацентарного комплекса) исследование, результаты которого должны служить критериями для своевременного назначения коррегирующей терапии.

3. Для выявления ранних признаков осложнений течения беременности необходимо более широко использовать определение провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-2, IL-6).

4. Проведение коррегирующей терапии следует проводить под контролем иммуно-мониторинга, включающего оценку состояния всех звеньев иммунной системы.

5. При формировании «групп риска» развития осложнений течения беременности должны учитываться и иммуногенетические факторы.