Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Нарушения и коррекция микробиоценоза влагалища у беременных при неблагоприятных факторах внешней среды

На правах рукописи

МАЙСУРАДЗЕ ЛИАНА ВАСИЛЬЕВНА

НАРУШЕНИЯ И КОРРЕКЦИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА ВЛАГАЛИЩА У БЕРЕМЕННЫХ ПРИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФАКТОРАХ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

14.01.01 - Акушерство и гинекология (мед. науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СОГМЛ Минздрава России)

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Цаллагова Лариса Владимировна

Официальные оппоненты:

Серов Владимир Николаевич - Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор (ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН» им. В.И. Кулакова Минздрава России, Главный научный сотрудник)

Макаров Игорь Олегович - доктор медицинских наук, профессор

(ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ФППОВ)

Цахилова Светлана Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» имени А.И.Евдокимова Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета).

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России

Защита состоится « Н 2013_в/у^часов на заседании диссерта-

ционного совета Д 208.041.06, созданный на базе ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова» Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г.Москва, ул.Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Ю.Н.Пономарева

-'."'-"СКАЯ ГОи> ..I С1 НtННАЯ БИБЛИОТЕКА 2013

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Инфекционно-воспалительные заболевания продолжают оставаться одной из актуальных проблем современного акушерства. Среди причин, приводящих к развитию воспалительных осложнений во время беременности, важную роль играют дисбиотические заболевания влагалища. При этом необходимо учитывать, что сама беременность является фактором риска развития дисбиоза влагалища, вызываемой условно-патогенной микрофлорой и микроорганизмами со слабой вирулентностью. (И.В. Берлев, 2009., A.C. Анкирская, Б.Л. Гуртовой, 2010., А.Н. Стрижаков, 2010., Е.Ф. Кира, 2011). Особую опасность нарушения микрофлоры родовых путей представляют для беременных, так как могут явиться причиной прерывания беременности, преждевременных родов, внутриутробного инфицирования плода и послеродовых септических заболеваний матери. Эти заболевания встречаются преимущественно у женщин детородного возраста, что обусловливает экономическую и социальную значимость проблемы. (В.И. Кулаков, 2004., Н.В. Орджоникидзе и соавт., 2011, А.Л.Тихомиров, 2012).

За последние 30 лет существенно изменилась клиническая характеристика инфекционных заболеваний женских половых органов, в чем сказываются последствия повсеместного применения антимикробных препаратов, а также неблагоприятных факторов окружающей среды, существенно влияющих на здоровье человека. (З.В. Малышева, 2003., С.И. Воронова, 2004., Л.И. Васильева, H.A. Григорян, 2004., В.Н. Серов и соавт., 2005). Репродуктивная система человека одна из первых реагирует на любое неблагоприятное воздействие окружающей среды. В индустриально развитых странах среди множества антропогенных факторов наибольшую проблему представляют предприятия цветной металлургии, являющиеся источниками загрязнения окружающей среды солями тяжелых металлов (медь, свинец, кадмий, цинк), превышение предельно допустимых концентраций которых в воздухе, воде и почве значительно увеличивает риск развития репродуктивной и перинатальной патологии. Тя-

желые металлы могут в определенных случаях выступать в роли ведущего экологического фактора, определяющего характер и направление развития биогеоценозов. Массированное загрязнение ими внешней среды приводит к катастрофическим последствия для человека, и прежде всего сказываются на здоровье женщин и детей. Это выдвигает в число важных задач проведение мероприятий по повышению качества профилактики нарушений репродуктивного здоровья, в ранней диагностике и прогнозирования возможного неблагоприятного воздействия факторов внешней среды на организм женщины и ее потомство (Краснопольский В.И., 2005., Вельтищев Ю.Е., 2008., Сиво-чалова О.В., 2010).

В результате раннее проведенных исследований доказано, что особое значение в генезе плацентарной недостаточности отводится инфекции. Как следствие данной патологии является высокая частота нарушений внутриутробного развития плода (гипотрофия, внутриутробное инфицирование, гипоксия плода), что подтверждается изменениями функции плаценты при морфологическом исследовании (Е.А. Бутова, 2006., Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова, 2008., J. Reid, 2009., В.Л. Тютюнник, 2011).

В условиях физиологического иммунодефицита, наблюдаемого при беременности, когда нарушается равновесие между вирусом и защитными иммунологическими механизмами, происходит активация вирусного инфекционного процесса. Невосприимчивость к вирусной инфекции обеспечивает система интерферонов. Основное свойство интерферонов обусловлено нарушением процесса репликации инфекционного агента в клетках. При дисбиотических нарушениях влагалища отмечается снижение Т - и В - клеточного звена иммунитета, кроме того, достоверно чаще имеет место подавление интерферо-ногенеза, при этом фоновые показатели сывороточного интерферона (ИФН) сочетаются со сниженной способностью иммуноцитов формировать альфа - и гамма ИФН, что по данным литературы характерно для длительно текущего хронического инфекционного процесса. (Ю.В. Цвелев, 2008., Л.И. Василье-

ва, 2009., H.A. Григорян, 2010). Нарушение интерферонового статуса с разной степенью повышения титра циркулирующего интерферона в сочетании с подавлениями альфа - гамма звеньев позволяет судить об имеющемся в организме остром инфекционном процессе. (JI.B. Антонова, С.С. Григорян, 1996., Т.Б. Касохов, Ю.В. Вельтищев, 1999). В тоже время, остается неясным, что является первичным при данной патологии - дисбиотические изменения или нарушения в иммунной системе.

Это позволяет считать снижение иммунитета матери одним из звеньев патологической цепи в формировании инфекционно-воспалительных заболеваний матери, плода и новорожденного (A.B. Мещерякова, 2005., Н.К. Б.Л. Гуртовой, 2007., JI.B. Ванько, 2009., И.В. Медянников, 2009). В связи с этим, актуальным является изучение роли дисбиотических нарушений влагалища в развитии гестационного процесса, их взаимосвязь с функционированием им-муногомеостаза, фетоплацентарного комплекса в условиях экологического неблагополучия. Таким образом, система интерферона ответственна за «генетический» гомеостаз, так как защищает организм от проникновения чужеродной генетической информации. Помимо противовирусного действия интерфероны обладают широким набором иммунобиологических эффектов. (В.Ф. Долгушина, 2001., Е.А. Шевченко, 2002., J. Ranton et al., 2002., Э.Г. Григорян, 2003., В.И. Кулаков и соавт., 2005).

Применяемые антибактериальные препараты, наряду с противовоспалительным эффектом, вызывают нарушение иммунного статуса организма, подавляют чувствительную сапрофитную микрофлору и нарушают антагонистические взаимоотношения внутри микробных ассоциаций, населяющих влагалище, в результате чего создаются благоприятные условия для развития инфекции. Разработка новых высокоэффективных методов лечения и профилактики иммунных нарушений у беременных группы риска позволит снизить материнскую и детскую заболеваемость, что имеет как медицинское, так и социальное значение.

Цель исследования. Оптимизация патогенетически обоснованных подходов к диагностике, профилактике и лечению нарушений вагинального микроценоза у беременных, проживающих в условиях экопатогенного воздействия солей тяжелых металлов, что позволит снизить частоту осложнений гестаци-онного периода и улучшить перинатальные исходы. Основные задачи исследования:

1. Изучить видовой спектр условно патогенных микроорганизмов у беременных с нарушениями вагинального биотопа и при нормоценозе.

2. Определить зависимость между дисбиотическими нарушениями у беременных и частотой осложнений гестационного периода у женщин в условиях экологического неблагополучия.

3. Установить влияние неблагоприятных экологических факторов на состояние вагинальной микрофлоры у беременных.

4. Выявить частоту дисбактериоза кишечника у беременных с бактериальным вагинозом.

5. Изучить изменение показателей общего и местного иммунитета у беременных с бактериальным вагинозом, проживающих в условиях «опасного» и «допустимого» загрязнения.

6. Проанализировать содержание цитокинов для уточнения их роли в патогенезе дисбиотических нарушений влагалища и риска внутриутробного инфицирования плода.

7. Выявить возможные цитогенетические эффекты металлополютантов на организм беременных с бактериальным вагинозом.

8. Изучить активность ферментов антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов у беременных с бактериальным вагинозом.

9. Определить влияние инфекционных поражений последа на фетоплацентар-ный комплекс и состояние новорожденного.

10. Разработать алгоритм диагностики, лечения и профилактики бактериального вагиноза у беременных, подверженных воздействию солей тяжелых металлов, и определить их эффективность.

Научная новизна работы. Установлены новые закономерности развития вторичной иммунной недостаточности у беременных с вагинальными дисбиозами, проживающих на территории избыточного загрязнения метал-лополютантами. Экспериментально доказано, что при концентрации солей тяжелых металлов (свинец, кадмий, цинк) свыше 50 мкг/100 мл в сыворотке крови у беременных женщин наблюдается снижение показателей интерфе-ронового статуса и фагоцитоза, как наиболее чувствительных к воздействию металлополютантов.

В качестве скрининговош исследования у беременных группы риска предложено изучение показателей интерферонового статуса, уровней провоспали-тельных цитокинов, фагоцитарной активности. Доказана роль иммунной системы в возникновении вагинальных дисбиозов у беременных-жительниц из районов экологического неблагополучия, выявлены возможные точки приложения селективной иммунокоррекции для профилактики рецидива заболевания.

Впервые в качестве прогностического критерия для формирования групп беременных «высокого риска» по возникновению бактериального вагиноза в условиях комбинированного воздействия металлополютантов использовано определение показателей иммуногомеостаза, уровней хромосомных аберраций, активности ферментов антиоксидантной системы, перекисного окисления липидов, изучение гормональной функции плаценты, микроэлементного состава биосубстратов (кровь, моча, волосы).

Получены данные, свидетельствующие о нарушении функции фето-пла-центарного комплекса и проницаемости фето-плацентарного барьера для токсичных микроэлементов у беременных с бактериальным вагинозом, проживающих в зоне «опасного» загрязнения. Разработана система мероприятий по профилактике и лечению бактериального вагиноза у беременных, подверженных воздействию солей тяжелых металлов.

Практическая значимость. Эпидемиологические исследования позволили разработать алгоритм обследования и наблюдения беременных с нару-

шениями микробиоценоза влагалища, проживающих вблизи промышленных предприятий цветной металлургии. Результаты исследования подтверждают данные о механизме действия цитокинов в формировании иммунного ответа у беременных с бактериальным вагинозом, прогнозировании внутриутробного инфицирования плода и предпосылки для своевременной коррекции эколого-зависимых состояний. Выявлены изменения со стороны иммунной системы у беременных с вагинальными дисбиозами, которые можно характеризовать как вторичные иммуннодефицитные состояния, доказывающие положение о доминирующем значении недостаточности интерфероногенеза и фагоцитоза.

Прогнозирование инфекционной патологии у беременных и новорожденных из районов экологического неблагополучия способствовало выявлению доклинических форм плацентарной недостаточности. Показаны уровни нарушения и продукции гормонов плаценты в различные сроки беременности, что обуславливает формирование групп риска по развитию плацентарной недостаточности в условиях воздействия металлополютантов. При морфологическом исследовании плаценты определены критерии адекватности проводимых лечебно-профилактических мероприятий у беременных с бактериальным вагинозом.

На основании клинико-экспериментальных исследований обоснована необходимость включения в комплексное лечение бактериального вагиноза у беременных, проживающих в зоне экологического неблагополучия, иммуномо-дулирующих препаратов Кипферон и Трансфер Фактор с указанием оптимальных сроков, этапности и длительности проведения лечебных мероприятий.

По результатам проведенных исследований подготовлены методические рекомендации для врачей акушеров-гинекологов по своевременной диагностике нарушений вагинальной микрофлоры у беременных, проживающих на территории избыточного загрязнения солями тяжелых металлов, с применением современных иммунокоррегирующих препаратов и метаболитов широкого спектра действия (глицин, лимонтар) в целях дальнейшей профилактики и лечения вагинальных дисбиозов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Бактериальный вагиноз чаще развивается у беременных, проживающих в экологически неблагоприятных районах и являются следствием вторичной иммунной недостаточности. Нарушения микроэкологии влагалища у беременных при воздействии металлополютантов сопровождаются цитогенетически-ми эффектами и изменениями механизмов свободно-радикальных процессов.

2. Принципы патогенетически обоснованной системы мероприятий по предупреждению патологии репродуктивного здоровья и перинатальных осложнений в условиях экологической нагрузки включают исследование имму-ногомеостаза, определение уровня плацентарных белков и гормонов, генетического мониторинга, исследование факторов неспецифической резистентности организма новорожденного и микроэлементного состава биосубстратов.

3. Предложенная схема этапной комбинированной терапии бактериального вагиноза у беременных с применением иммуномодуляторов Кипферон и Трансфер Фактор и метаболитов широкого спектра действия (глицин, ли-монтар) повышает эффективностью лечения и существенно снижают материнскую и перинатальную заболеваемость.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования и разработанные на их основе рекомендации внедрены в практическую деятельность отделения патологии родильного дома № 2 г. Владикавказа, женской консультации поликлиники № 1, женской консультации № 2. Опубликовано информационное письмо: «Эффективность применения иммуномодулирую-щего препарата «Кипферон» в комплексной терапии бактериального вагиноза у беременных». Оформлен акт внедрения в практику родовспомогательных учреждений РСО-Алания «Применение препаратов «Кипферон» и «Трансфер Фаетор» в профилактике и лечении вагинальных дисбиозов у беременных высокого риска послеродовых инфекционных осложнений».

Получен патент «Способ лечения эндометрита в послеродовом периоде» (№2004120696/14 (022222) от 06.07.2004). Материалы диссертации включены в

учебный курс для студентов, интернов и клинических ординаторов кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России.

Апробация работы и личное участие автора. Основные положения диссертации доложены на научно - практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии» (г. Ростов - на Дону, 2004), на съезде акушер - гинекологов Южного Федерального Округа (г. Ростов - на Дону, 2005)., Северо - Кавказской научно - практической конференции «Актуальные вопросы современной хирургии» (г. Нальчик, 2006), I Международном семинаре «Инфекции в акушерстве и перинатологии (г. Москва, 2007)., YI Международной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий (г.Владикавказ, 2007), II Международном конгрессе «Репродуктивное здоровье семьи» (г.Москва, 2008)., I Международном научно - практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва, 2008 )., 10-й юбилейной научной сессии, посвященной 70 -летию СОГМА (г. Владикавказ, 2009)., YII Международной конференции «Развитие производственной и экологической безопасности в XXI веке: Белые ночи (Санкт - Петербург, 2009), YII Международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий в условиях глобальных изменений» (г.Владикавказ, 2010), 5 региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (г.Владикавказ,2011), конференциях кафедр акушерства и гинекологии ФПДО и акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская Академия» Минздрава России. Лично автором выполнен набор материала, проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и полученным результатам.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 научных работ, в том числе 2 монографии, 19 работ в изданиях, рекомендованных ВАК, в т.ч.1 патент.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 345 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 357 отечественных и 128 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 73 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В целях выявлении частоты различных форм вагинальных дисбиозов на основании эпидемиологических, клинико-анамнестических и лабораторных данных было обследовано 200 беременных, проживающих в различных экологических зонах г. Владикавказа: 100 беременных в зоне «опасного» загрязнения тяжелыми металлами (1-2 км от предприятия цветной металлургии) и 100 беременных - в зоне «допустимого» загрязнения (3-40 км от завода «Электроцинк»).

ИЗ 100 беременных, проживающим в районе «опасного» загрязнения, был установлен диагноз «бактериальный вагиноз» 52 пациенткам (52%), «неспецифический вагинит» - 20 пациенткам (20%), «вагинальный кандидоз» — 15 беременным (15%), «условно норма»- 13 женщинам (13%). Из 100 беременных, проживающим в зоне «допустимого» загрязнения, был установлен диагноз «бактериальный вагиноз» - 28 пациенткам (28%), «неспецифический вагинит» - 26 беременным (26%), «вагинальный кандидоз» - 16 беременным (16%), «условно норма» - 30 женщинам (30%). Таким образом, почти в два раза чаще бактериальный вагиноз встречался у беременных, проживающих в зоне «опасного» загрязнения, по сравнению с женщинами из зоны «допустимого» загрязнения, что и послужило поводом для исследования бактериального вагиноза у беременных, проживающих на территориях, загрязненных тяжелыми металлами (свинец, кадмий, цинк).

В ходе дальнейшего исследования под наблюдением находилось 250 беременных с бактериальным вагинозом, проживающих в различных экологических зонах г. Владикавказа. Из них 1 (основную) группу составили 200 беременных, проживающих в районе 1-2 км от предприятия цветной металлургии. II группа (контрольная) включала 50 беременных с бактериальным вагинозом, являющимися жительницами относительно благоприятных районов. В Ш группу (сравнения) вошли 50 беременных с нормальным биоценозом влагалища, являющимися жительницами районов экологического благополучия.

В процессе обследования и лечения основная группа беременных (200 женщин) была разделена на 3 подгруппы: в 1 подгруппу вошли 65 беременных, получавших во II и III триместрах монотерапию 2 % кремом далацин, во 2 подгруппе (72 пациентки) назначали комплексное лечение 2 % вагинальным кремом далацин на фоне применения иммуномодулирующего препарата Кипферон, в 3 подгруппе (63 пациентки) проводилась этапная иммуномоду-лирующая терапия с применением препаратов Кипферон и Трансфер Фактор. Кроме того, беременным всех трех подгрупп на втором этапе лечения с целью восстановления биоценоза влагалища применяли ацилакт интравагинально по 1 свече 2 раза в день в течение 14 дней. Беременные II группы (контрольная) получали традиционное лечение бактериального вагиноза (2% вагинальный крем далацин и на II этапе лечения свечи ацилакт интравагинально). Параллельно беременным с выявленным дисбактериозом кишечника в зависимости от степени выраженности процесса проводилась его коррекция приемом аци-дофлоры, бифиформа или бактисубтила.

На каждую беременную заполняли специально разработанную анкету, которая позволяла учитывать данные анамнеза, полученные результаты обследования и лечения. Проведена сравнительная оценка течения беременности, родов, послеродового периода у женщин в исследуемых группах. Для изучения перинатальных показателей проведено изучение 200 историй развития новорожденных. Общее состояние новорожденных оценивали по шкале Апгар, определяли состояние физического развития ребенка (масса тела, рост, окружность головы, груди), сроки отпадения остатка пуповины, заболеваемость новорожденного, а также сроки выписки из родильного дома.

Всем беременным проводились общеклинические, гинекологические, бактериологические, иммунологические, генетические, биохимические и инструментальные методы исследования. Микроскопия отделяемого влагалища с окраской по Граму проводилась по технологии световой иммерсии под 90-кратным увеличением. Скрининговые методы включали оценку ph влага-

лищного отделяемого, аминотест, обнаружение «ключевых клеток». Микробиологическое исследование отделяемого заднего свода влагалища проводили до и после лечения. При культуральном исследовании определяли видовой и количественный состав всех ассоциантов микроценоза изучаемых образцов.

Для выделения энтеробактерий использовали среду MacConkey agar или Эндо агар. Материал из выросших колоний отсевали для получения чистой культуры и дальнейшей идентификации, которую проводили на стандартной системе API - 20Е. Для выделения стафилококков использовали желточно-со-левой агар или Staphylococcus agar 110. Для идентификации стафилококков до вида использовали стандартную систему API - 20 Staph. Выделение групп аэробных стрептококков производили на кровяном агаре с полимиксином. Для биохимической идентификации стрептококков использовали системы API -20 Strept. Грамположительные анаэробные кокки выделяли на среде Columbia agar Base с добавлением бараньей крови (5 %), витамина К, гемина, фенилэти-лалкола (2,5 г/л) или налидиксоновой кислоты (10 мг/л) и колистина (10 мг/л).

Анаэробные кокки идентифицировали по их биохимическому профилю с применением биохимической идентификационной системы rapid ID 32 А. Определение чувствительности выделенных штаммов производили традиционным способом дисков с использованием автоматического диспенсера фирмы Himedia (Индия) (Сидоренко C.B., 1998; Поляк М.С., 2003).

Метод полимеразной цепной реакции использовали для выявления таких бактериальных и вирусных патогенов как Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhea, Herpes 1 and 2, G. Vaginalis, CMV, папилломавирус, трихомонада, с использованием наборов реагентов производства НПФ «Литех» НИИ ФХМ, г. Москва.

Ультразвуковое (УЗ) исследование фето - плацентарного комплекса проводили при помощи аппарата «Aloka - SD 500» (Япония) и «Sim-500 U plus» (Италия) с использованием конвексных и секторальных грансдьюссеров с частотой 3,5 и 5 МГц. Ультразвуковое исследование фето - плацентарного

комплекса включало в себя: проведение УЗ - фетометрии, плацентографии, определение количества околоплодных вод, определение степени зрелости легочной ткани, выявление УЗ маркеров внутриутробного инфицирования, пренатальную диагностику задержки внутриутробного развития плода. УЗ- пла-центография включала в себя определение локализации плаценты, измерение ее толщины, установление степени зрелости и оценку структурных изменений.

Кардиотокография осуществлялась на кардиомониторе «Partecust» фирмы «Siemens» ФРГ. Кардиотокография проводилась до и после лечебно- профилактических мероприятий. Допплерометрическая регистрация маточно - плацентарного кровотока у беременных исследуемых групп проводилась с использованием ультразвукового диагностического прибора Toshiba (Ессосее) SSA-340 А (Япония) путем активирования функции цветного доплеровского картирования.

Содержание субпопуляций лимфоцитов определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител к маркерам CD 3, CD 7, CD 8 (производство «МедБиоСпектр»). Определение уровня основных классов иммуноглобулинов G, М, А - проводилось методом радиальной иммунодиффузии по Mancini et. al., (1968). За нормальные возрастные значения плазматического (сывороточного) уровня иммуноглобулинов всех классов приняты данные Д.В. Стефани и Ю.Е. Вельтищева (1998).

Проводилось определение интерферонового статуса крови по методу С.С. Григоряна и Ф.И. Ершова (1988). При этом исследовали:

1) содержание сывороточного интерферона (сыв. ИФН);

2) способность лейкоцитов к продукции альфа-интерферона - интерфероно-вая реакция лейкоцитов при индукции ее вирусом болезни Ньюкасла или фи-тогеммаглютинином;

3) способность лимфоцитов к продукции гамма-интерферона при индукции стафилококковым энтеротоксином. Исследования проводились в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИЭ им. Н.Ф. Гамалея (г. Москва). За возрастные нормативы приняты данные В.В. Малиновской (1990).

Уровень цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФИО а) определяли с использованием коммерческих тест-систем «РгоСоп» («Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Содержание цитокинов в сыворотке крови измеряли методом «сендвич» - варианта твердофазного иммуноферментного анализа с помощью двойных антител. В качестве стандарта для сравнивания в каждой реакции использовали рекомбинантные цитокины, входящие в состав тест-наборов.

Исследование фагоцитоза проводили, определяя фагоцитарную активность нейтрофилов способом Настенко с соавт. (1979). Определение показателей фагоцитоза и интерферонового статуса крови в условиях инкубации в присутствии солей металлов - свинца, кадмия, цинка моделировали in vitro (оригинальная методика Т.Б. Касохова).

Для изучения состояния местного иммунитета влагалищной жидкости методом радиальной иммунодиффузии изучали содержание иммуноглобулинов классов A, M, G, белков острой фазы (церулоплазмина, трансферрина, комплемента).

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) и антиоксидантную активность (АОА) в сыворотке крови определяли методом индуцированной хемилюми-несценции в супернатанте (M. Uchiyma, 1978). Учет хромосомных аберраций (ХА) проводили в лимфоцитах периферической крови человека по общепринятой методике. (Moorched P.S. et. al., 1960).

Для изучения функционального состояния фето-плацентарной системы определяли содержания плацентарного лактогена и трофобластического ß-глобулина иммунохимическим способом с применением метода двойной диффузии в агаровом геле по Оухтерлони (1958), в модификации Н.И. Храмко-вой и Г.И. Абелева. Экскрецию эстриола с мочой определяли с использованием экспресс - метода Брауна.

Гистологическое исследование плаценты осуществляли при помощи аппарата «Histokinetta», (Leica, Германия). Серийные срезы толщиной 3 мкм изготавливались на микротоме (MR 2055, Leica, Германия). Полученные срезы окрашивали гематоксилином и эозином, PAS - реакция с использованием на-

бора реагентов Sigma Diagnostics Periodic Acid-Schilï (PAS). Для иммуноги-стохимического метода использовался набор реактивов En Vision ТМ+ System фирмы DAKO.

Изучение влияния техногенного загрязнения окружающей среды на здоровье женщины проводилось по методике «Экоскан», разработанной Институтом Минералогии, Геохимии и Кристаллоохимип Редких Элементов (ИМГРЭ). В процессе проведения комплексных эколого-геохнмических и медико-биоло-гнческих исследований предусматривается изучение грех уровней экологических систем. По данным картирования на 1'ерритории г орода Владикавказа выделено 4 условных зоны техногенного загрязнения с преобладанием тяжелых металлов (свинец, цинк, медь, кадмий). По степени общего загрязнения почв и воздушного бассейна тяжелыми ме таллами но мере отдаления от предприятий цветной металлургии, выделены районы с допустимым, умеренно опасным, опасным н чрезвычайно опасным загрязнением. Зона чрезвычайно опасного загрязнения соответствует территориям заводов «Электроцинк» и «Победит». Использованы данные Управления природных ресурсов и охраны окружающей среды МНР России по PCO - Алании о загрязнении почвы, воды и воздуха г. Владикавказа.

Для статистической обработки данных использовали методы: получение средних значений и средне - квадратичных ошибок, Т - критерий Стыодеи-га, а также непараметрические критерии статистики (критерий Хи - квадрат) дли сравнения малых выборок (Е.В. Гублер, A.A. Геи кии, 1973). Для расчета этих параметров была использована прог рамма SPSS 13.0 for Windows - программа определения статистических параметров, необходимых при обработке исходной информации и согласовании ее с параметрами других клинических и инструментальных исследований. При обработке данных использован персональный компьютер Phemom™ 11 Х2 550. Программы реализованы в среде электронных таблиц Excel 5.0 и 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с поставленными задачами проведено ретроспективное изучение медицинской документации, которое определяло некоторые особенности репродуктивного здоровья и репродуктивного поведения беременных в условиях крупного промышленного региона. При изучении репродуктивной функции отмечено достоверное снижение количества первобеременных и первородящих в группе беременных, проживающих в условиях избыточного загрязнения солями тяжелых металлов по отношению к контрольной. При сравнительном анализе исходов предшествующих беременностей было выявлено, что в основной группе преобладала частота преждевременных родов (47,6%), самопроизвольных выкидышей (55,5%) и медицинских абортов (46%). Данное обстоятельство может быть свидетельством того, что помимо отрицательного влияния инфекции генитального тракта на последующую беременность, также сказывалось экопатогенное воздействие металлополютантов и снижение им-мунореактивности организма беременных. (Кулаков В.И. и соавт.,2006, Сиво-чалова О.В., 2008.).

В структуре экстрагенитальной патологии у беременных основной группы преобладали заболевания сердечно - сосудистой системы (40 %), в основном за счет вегето - сосудистой дистонии по гипо - и гипертоническому типу, дыхательных путей (52%), патология мочевыделительной системы (44,4%). Высокая заболеваемость среди женщин основной группы является своеобразным показателем неблагополучия окружающей среды и свидетельствует о снижении компенсаторно - приспособительных реакций организма. (Т.В. Захарова и соавт. 2005).

Полноценность репродуктивной функции находится в прямой зависимости от состояния соматического здоровья женщины, ее физического развития. Проведенный анализ показал, что менструальная функция реализовалась у большинства женщин-жительниц из районов экологического неблагополучия в возрасте от 12 до 14 лет (67,5 %), однако, 25,5 % женщин отмечали позднее

менархе после 14 до 18 лет. Эти данные косвенно подтверждают наличие прямого гонадотоксического действия солей тяжелых металлов. Хроническая интоксикация, особенно в период становления менструальной функции, неизбежно сказывается на согласованной работе системы гипоталамус - гипофиз - яичники, что приводит к задержке полового развития и в последующем к различным формам нарушения репродуктивной функции. Таким образом, причиной более частого проявления дисфункции яичников и бесплодия у женщин основной группы являлось гонадотоксическое действие металлополютантов.

В ходе дальнейшего изучения особенностей течения настоящей беременности было также выявлено, что наиболее частыми осложнениями у беременных с бактериальным вагинозом в основной группе являлись поздние гесто-зы (68,5%), которые выявлялись в 1,5 раза чаще, чем в контрольной группе и характеризовались более ранним началом симптоматики (18 и 22 недели) и более тяжелым течением. Обращает на себя внимание большое количество средне-тяжелых форм. В современной литературе имеются данные о том, что длительное воздействие инфекционных агентов является одним из пусковых механизмов эндотелиальной дисфункции при гестозе, приводя к недостаточности маточно - плацентарного кровообращения, что реализуется патологическим течением беременности и высокой частотой перинатальных осложнений. (В.Н. Серов и соавт. 2005).

Анализ течения настоящей беременности также выявил, что другим наиболее частым осложнением у беременных основной группы на фоне диагностированного бактериального вагиноза, в 44% случаев выявлялась угроза прерывания беременности, что с нашей точки зрения можно объяснить помимо инфекционного фактора экопатогенным воздействием внешней среды на репродуктивное здоровье женщины. У 63,5% женщин основной группы отмечалась гипохромная анемия. Ее возникновение обусловлено тремя причинами: сокращением продолжительности жизни эритроцитов, подавлением синтеза глобина и гема. Таким образом, немаловажную роль в возникновении анемии

беременных, наряду с материальными и социальными факторами играет длительное воздействие металлополютантов на организм женщин репродуктивного возраста (Цаллагова Л.В., 2009).

В результате проведенных клинико- лабораторных исследований было установлено, что 92,8 % обследованных беременных с нормоценозом (Ш группа) не предъявляли жалоб на выделения из половых путей. При объективном осмотре отсутствовали признаки воспаления слизистой оболочки влагалища. Исследование диапазона значений ph влагалищной жидкости было в пределах от 3,8 до 4,5 и в среднем составило 4,4±0,82. Следует отметить, что в 96,8% случаев в данной группе наблюдался отрицательный аминный тест. Жалобы, с которыми обращались беременные с бактериальным вагинозом, сводились к следующим: обильные выделения, зуд, жжение в области наружных половых органов, дизурия, утомляемость, раздражительность. Выделения из половых путей у всех беременных были гомогенные, жидкие, молочного цвета, равномерно распределялись по стенкам влагалища. Всем пациенткам была проведена pH - метрия влагалищных выделений. У женщин с БВ pH вагинального отделяемого всегда находится в пределах от 4,5 до 7,1 (в среднем 5,6 ±0,09). Критерием диагноза БВ явились показатели рН>4,5.

В группе пациенток с бактериальным вагинозом аминный тест был положительным у всех женщин (100 %). При этом у 66 пациенток (30,0%) аминный тест по степени выраженности определяли как +, а, у 62 (31,0%) - ++, у 72 женщин — (36,0%) - +++.

В результате культурального исследования микрофлоры влагалища у беременных с бактериальным вагинозом идентифицировано 1031 штаммов: из них аэробов 323 (31,3%), анаэробов 708 (68,7 %). В видовом составе среди строгих анаэробов при бактериальном вагинозе преобладали бактероиды (50,1%) и пептострептококки (22,3%). Среди бактероидов идентифицировались Prevotella melaninogenica (12,1 %, в количестве 107-109 КОЕ/мл), Prevotella bivia (7,9 %, в количестве 105 -107 КОЕ/мл). Последующие позиции практиче-

ски с одинаковой частотой занимали пропионобактерии и пептококки. Таким образом, влагалищная микрофлора у пациенток с БВ состоит из комбинации строгих анаэробных, оксиген - толерантных анаэробных, факультативно - анаэробных и аэробных микроорганизмов, сосуществующих в симбиозе друг с другом. (Е.Ф. Кира и соавт. (2000), В.И. Кисина (2004).

В результате микробиологического исследования было выявлено массивное обсеменение вагинального биотопа у беременных, проживающих в условиях избыточного воздействия металлополютантов. При этом лактобациллы отсутствовали у 88,7 % (как известно, лактобациллы во влагалище являются индикаторами здоровья данной экологической ниши). Чаще других выделялись коагулазоотрицательные стафилококки (55,5% в количестве 103- І08 КОЕ/мл), непатогенные коринебакгерии (19 % в количестве 103-104 КОЕ/ мл), кишечная палочка (12,9 % 103 -104 КОЕ/мл). При сравнении микробного пейзажа женщин контрольной группы выявлены лактобациллы в достаточно высоком титре 105-10" КОЕ/мл. (рис. 1).

Ill группа

II группа

I группа

5SSSST

□ Коагул. стафил.

■ Золотой стафилококк И Энтерококк

□ Коринебактерии Ы Лактобактерии

В Кишечная палочка

□ Протей

■ Клебсиела

□ Candida

100 %

Рис. 1 . Частота обнаружения микроорганизмов в различных группах женщин, в зависимости от экологических условий проживания

Процент обнаружения стафилококков, энтерококков и кори небактерий в I и II группах фактически не различался, что нельзя сказать о количественных показателях (коагулазоотрицательный стафилококк 103-106 КОЕ/мл, энтерококк — 102- 103 КОЕ/ мл). Особое внимание заслуживает присутствие во влагалище женщин основной группы протея (7,4 % - 103-10" КОЕ /мл), клебсиелл (3,7 % - 103 КОЕ/ мл) и дрожжеподобных грибов рода кандида (51,6 % - 103 -106 КОЕ/ мл). Таким образом, анализ полученных данных выявил взаимосвязь между экологической ситуацией в районах проживания и вагинальной микрофлорой у беременных с бактериальным вагинозом. Изменение микрофлоры влагалища под воздействием неблагоприятных экологических факторов приводит к развитию вагинального дисбактериоза и характеризуется резким снижением или полным отсутствием лактофлоры на фоне увеличения количества стафилококков, энтерококков, кишечной палочки, протея, клебсиелл и дрожжеподобных грибов рода кандида. Формируется порочный круг, при котором загрязнение окружающей среды усугубляет течение беременности и родов, а это, в свою очередь, приводит к рождению ослабленного поколения детей. На них тот же уровень загрязнения окружающей среды оказывает более неблагоприятное воздействие, чем на предыдущее поколение, не подвергшееся аналогичным воздействиям.

Изучение состояния микроценоза кишечника выявило, что при снижении численности субпопуляции бифидо - и лактобактерий нарушается контроль за количественным и качественным составом нормальной микрофлоры кишечника. В исследованиях И.О. Крыжановской и соавт. (2005) доказано, что при дисбиозе кишечника снижается иммунологическая реактивность организма и повышается восприимчивость к инфекционным заболеваниям. При сравнительной характеристике состояния кишечного микроценоза выявлено, что у женщин, проживающих в зоне «опасного» загрязнения солями тяжелых металлов, в 2 раза чаще наблюдается дисбактериоз кишечника II и III степени, а у женщин, проживающих в зоне «допустимого» загрязнения - в 2 раза чаще наблюдается

дисбактериоз I и II степени. Изменение кишечного микроценоза у беременных основной группы характеризовалось увеличением содержания кишечной палочки со сниженными ферментативными свойствами, лактозонегативных энтеро-бактерий, высокое содержание (выше 104 КОЕ/мл) условно-патогенной микрофлоры (Proteusspp., Klebsiella, кокковых форм- Staphylococcusspp.).

Всем беременным контрольной и основной групп определяли концентрацию свинца в плазме крови. У беременных, проживающих в районе «опасного» загрязнения тяжелыми металлами, средняя концентрация свинца в плазме крови составила 42,31±2,5 мкг/дл., а у женщин, проживающих в районах с «допустимым» уровнем загрязнения окружающей среды металлополютантами -26,74±2,8 мкг/дл. (р<0,001), что свидетельствует о неблагоприятном воздействии загрязнения окружающей среды на организм женщин репродуктивного возраста.

Выявлена зависимость нарушений общего и местного иммунитета, в частности, клеточного иммунитета, ингерферонового статуса (альфа — и гамма — интерферона), фагоцитарного звена иммунной системы (процента фагоцитирующих нейтрофилов и числа поглощения микробов) с дисбактериоза кишечника и влагалища в условиях экологического неблагополучия. Исследование факторов клеточного звена иммунитета установило, что у беременных с бактериальным вагинозом (основная группа) до лечения выявлены нарушения со стороны клеточного звена иммунитета, что проявилось в виде уменьшения уровня Т-лимфоцитов (СДЗ+) (42,4%) и Т - хелперов (СД4+) (30,7 %), а так же в снижении соотношения СД4+/ СД8+. Полученные данные в известной степени согласуются с данными Б.Л. Гуртового и соавт. (2005). Вместе с тем, суммарные показатели Т - клеточного иммунитета у беременных, проживающих в условиях загрязнения тяжелыми металлами, были несколько ниже по сравнению с жительницами экологически благоприятных районов.

Для определения чувствительности показателей иммуногомеоста-за у женщин контрольной группы к воздействию солей тяжелых металлов нами проводилась инкубация лейкоцитов in vitro (оригинальная методика

Т.Б.Касохова,1999) с концентрациями солей свинца, кадмия, цинка 10 — 50 — 100 мкг/100мл., в результате чего было выявлено, что воздействие высоких концентраций солей тяжелых металлов (более 50 мкг / 100мл) на иммунную и интерфероновую систему беременных женщин приводит к значительному изменению показателей интерфероногенеза и фагоцитарной активности, тогда как показатели клеточного звена иммунитета существенных изменений не претерпели (табл. 1).

Таблица 1

Показатели Т-и В- клеточного звена иммунитета, интерферонового статуса и фагоцитоза у беременных контрольной группы при инкубации лейкоцитов солями свинца, кадмия и цинка в концентрации 100 мкг/100 мл

Металлы в концентрации 100мкг/ 1П0 мл. т- кл. вкл. т- хелп. т- супр. Альфа ИФН МЕ/мл Гамма ИФН МЕ/мл Ф.А. % Ф.Ч. %

Свинец Кадмий Цинк 54,2±6,4 26,2±4,4 2Э,2±4,Э 20,4±1,4 108,0±||,6 р<0,00| 59,0± 11,9 р<0,0| Э4,0±0,2 р<0,001 2,4+0,3 р<0,001

54,4±5,4 26,4±3,4 20,4±2,Э 22,4±7,4 |00,0±12,6 р<0,001 55,0±5,9 р<0,001 38,4±5,5 р<0,001 3,5±0,1 р<0,001

52,4±6,4 26,2±4,4 26,2±4,Э 2|,2±6,2 98,0±11,6 р<0,001 50,0±|0,2 р<0,001 28,0±0,5 р<0,001 2,5±0,1 р<0,001

Здоровые пациентки (п=50) 58,0±Э,8 Э0,0±5,6 30,0*7,5 27,0±6,4 235,0±2,Э 98,7±1,3 75,0±2,4 4,4*0,2

Иммунохимическое исследование влагалищной жидкости в динамике физиологически протекающей беременности позволило определить некоторые специфические антигены сыворотки крови. Среди них идентифицирован це-рулоплазмин, трансферрин, комплемент С 3, А и в. Отмечено также отсутствие антител к классу М. Полученные результаты свидетельствуют о наличии факторов неспецифической резистентности во влагалищной жидкости при физиологической беременности. Результаты исследования системы местного иммунитета у беременных с БВ характеризовались увеличением транс-феррина при уменьшении СЗ - компонента комплемента и церулоплазмина по сравнению с женщинами контрольной группы (табл. 2).

Таблица 2

Уровень концентрации белковых фракций и комплемента (г/л)

в содержимом влагалища при бактериальном вагинозе (М±т)

Группы пациенток Число наблюдений Комплемент СЗ Трансферрин Церулоплазмии

Контрольная группа 50 0,09±0,011 0,09±0,009 0,030±0,009

1 -я подгруппа 65 0,08±0,009 0,297*0,05*** 0,024±0,012

2-я подгруппа 72 0,083±0,01 0,321±0,007*** 0,028±0,014

3-я подгруппа 63 0,07±0,012 0,244±0,008*** 0,026±0,012

Примечание: *-р<0,05; ** - р<0,01; ***- р<0,001 - достоверность различий с показателями контрольной группы

Анализ продукции провоспалительных цитокинов клетками цельной крови беременных с дисбиотическими нарушениями, являющихся жительницами экологически неблагоприятных районов, выявил повышенную концентрацию ФИО и ИЛ - 1 по сравнению с нормой, в то же время отмечалось определение низкого уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ — 4,10. Достоверное повышение ФИО у большинства пациенток основной группы свидетельствовало об активации воспалительного процесса, так как он является позитивным регулятором воспалительной реакции и пусковым фактором в цепи продук-

ции цитокинов воспалительного каскада. При повышении его уровня изменяется характер продукции других цитокинов. (И.С. Сидорова и соавт. 2003., Л.И. Мальцева, 2010). Таким образом, определение в цельной крови повышенного содержания прововоспалительных цитокинов является важным информативным и дополнительным прогностическим фактором риска инфекционных осложнений во время беременности, а также в раннем прогнозе поздних гестозов и фето-плацентарной недостаточности у беременных с вагинальными дисбиозами.

Изучение функционального состояния фетоплацентарного комплекса методами пренатальной диагностики плацентарной недостаточности и угрожаемых состояний плода позволило не только своевременно выявить нарушения в системе мать - плацента - плод, но и оценить эффективность проводимой терапии. При эхографической оценке состояния плаценты было выявлено, что у беременных основной группы чаще выявлялось преждевременное созревание плаценты (48%) с изменением количества околоплодных вод (33%) и гиперэхо-генных включений (38%) в плаценте в сравнении с пациентками контрольной группы, что является подтверждением взаимосвязи плацентарной недостаточности и нарушений микробиоценоза влагалища с комбинированным воздействием солей тяжелых металлов.

Исследование маточно - плацентарного и плодового кровотока выявило, что у беременных на фоне дисбиотических нарушений фетоплацентарная недостаточность наблюдается в 2 - 4 раза чаще, чем у здоровых женщин. Данные результатов показателей маточно - плацентарного кровообращения у беременных, подверженных воздействию солей тяжелых металлов, выявили достоверное увеличение индексов сосудистого сопротивления маточных артерий на 34%, в спиральных артериях - на 30% соответственно. Признаки внутриутробного страдания плода определялись в изменении показателей кровотока в аорте и средней мозговой артерии плода на 22 - 38% и более, показателей кровотока в артерии пуповины на 35 - 40 % и более у женщин основной группы, что указывало на проявление хронической гипоксии плода. Наши данные

нашли подтверждение в проведенных раннее исследованиях В.И. Кулакова и соавт. (2002), Н.В. Орджоникидзе и соавт. (2004), В.Л. Тютюнник (2005).

Существующие традиционные методы терапии инфекций половой сферы с применением этиотропных антибактериальных препаратов часто оказываются неэффективными или же оказывают кратковременное действие, что особенно часто наблюдается при хронических формах. В связи с этим, необходимо отметить большое значение иммунокоррегирующей терапии, направленной на повышение общего и местного иммунитета. Универсальным фактором как неспецифической резистентности, так и иммунорегуляции является система интерферонов, повышающая устойчивость организма к инфекционным заболеваниям.

Контроль эффективности лечения показал, что у беременных, получавших в лечение монотерапию 2 % кремом далацин, выявлена достаточно высокая частота встречаемости анаэробов, что в дальнейшем повышало риск развития инфекционных процессов у матерей и новорожденных. В видовом составе среди строгих анаэробов отмечалось некоторое снижение количественного и качественного содержания стрептококков (9,1%), а так же представителей кишечной группы (кишечная палочка — 16,1 %, энтерококки — 23,5%), грибковая флора - в 5,2 % случаев. Во 2 подгруппе после проведенной терапии с применением иммунокорректора Кипферон выявлено достоверное уменьшение частоты встречаемости клебсиелы и кишечной палочки, а так же снизилась высеваемосгь кандид и неспорообразующих анаэробов, что, по-видимому, объясняется антагонистическим действием лактобактерий, частота которых была выше, чем у беременных 1 подгруппы. Этим объясняется и сам факт отсутствия адекватных условий, способствующих восстановлению уровня рЬ влагалищной среды у беременных после проведенной монотерапии, как фактора неспецифической резистентности биотопа влагалища. При изучении частоты встречаемости и интенсивности колонизации облигатной группы микроорганизмов у беременных 3 подгруппы, принимавших в комплексе лечения

Трансфер Фактор, после терапии обнаруживался достоверный рост лакто- и бифидобактерий, обусловленный положительным действием входящих в состав препарата пептидов, обеспечивающих более выраженную иммунную защиту от микробов.(рис.2).

Лактобактерии . .. Т

Дрожжеподобные грибы рода Candida

Клебсиелла

Протей Кишечная палочка Коринебактерии

Энтерококк

Золотистый стафилококк

Я

¡553

Коагулоотрицательный стафилококк

10 20

—і— 30

40 50 60 70

—і— 80

%

90

Н 1 подгруппа ■ 2 подгруппа 3 подгруппа

Рис. 2. Частота обнаружения микроорганизмов в различных подгруппах после лечения

Бактериологическое исследование после лечения с применением имму-номодулирующих препаратов Кипферон и Трансфер Фактор показало положительные результаты, что выражалось более ранним купированием клинических субъективных симптомов, оптимизацией уровня влагалищной среды, а гак же адекватной динамикой других скрининговых тестов. Таким образом, благодаря сочетанному применению интерфероновых препаратов Кипферон и

Трансфер Фактор, достигается выраженный терапевтический эффект при лечении бактериального вагиноза. Клиническое выздоровление и нормализация лабораторных показателей более выражено определялись у беременных 2 и 3 подгруппы. Рецидивы заболевания отмечались в 20 % у женщин 1 подгруппы, в 10% у женщин 2 подгруппы, в 3 подгруппе рецидивов заболевания не отмечалось.

Комплекс предложенных лечебно-профилактических мероприятий лечения бактериального вагиноза у беременных позволил оптимизировать состояние иммунного гомеостаза. На фоне проведенной иммунокоррекции выявлено достоверно (р<0,05) увеличение количества лейкоцитов, количества В - клеток, уровня Т-хелперов. Выраженный интерферон-коррегирующий эффект заключался в увеличении показателей альфа- и гамма- интерферонов, а так же показателей фагоцитарной активности ней грофилов, включая индекс завершенности фагоцитоза, что характеризовало нормализацию иммунного ответа. (рис.3).

контрольная до лечения после до лечения после до лечения после группа лечения лечения лечения

□ Альфа ИФН П Гамма ИФН И Сывороточный ИФН

Рис. 3. Показатели уровней интерферонов у беременных с бактериальным вагииозом до лечения и их изменения в динамике после лечения

В результате комплексного лечения на фоне иммуномодулирующих препаратов Кипферон и Трансфер Фактор определялось достоверное увеличение показателей альфа - и гамма интерферонов, в то время как уровни сывороточного интерферона оставались неизменными.

В результате проведенной иммунокоррегирующей терапии Кипфероном у беременных 2 подгруппы уровни продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО) достоверно снизились (р< 0,05), в сравнении с уровнем цитокинов у беременных, получавших традиционное лечение бактериального вагиноза. В то же время, включение в комплексное лечение бактериального вагиноза в качестве иммунореабилигации препарата Трансфер Фактор привело к значительному понижению показателей провоспалительных цитокинов (ИЛ-1,ИЛ-6,ФНО) и увеличению концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4.ИЛ-10). (рис. 4).

контрольная до лечения после до лечения после до лечения после группа лечения лечения лечения

□ ИЛ-1 ПИЛ-6 ■¿1 ФНО НИЛ-4 ■ ИЛ-10

Рис. 4. Показатели уровней цитокинов у беременных с бактериальным вагинозом до лечения и их изменения в динамике после лечения

Сходные данные были получены и при анализе показателей провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ФНО) в пуповинной крови новорожденных. Концентрация ИЛ-4 в пуповинной крови новорожденных контрольной

группы была достоверно ниже по сравнению с таковой у детей трех основных подгрупп, однако у новорожденных, родившихся от матерей, не получавших иммунокоррегирующую терапию, его концентрации достоверно превышали показатели 2 и 3 подгрупп. Таким образом, по данным проведенного исследования можно отметить, что показатели концентрации воспалительных цитоки-нов взаимосвязаны с наличием дисбиоза влагалища и частотой постнатальных осложнений у новорожденных, родившихся у матерей, проживающих в экологически неблагоприятном районе, а высокие уровни ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО могут служить критерием риска внутриутробного инфицирования плода и развития осложнений в раннем неонатальном периоде.

Исследование аберраций хромосом является одним из важных критериев оценки загрязнения окружающей среды мутагенами. Ионы металлов обладают мутагенной активностью за счет разрушения или связывания естественных антимутагенов клетки, что согласуется с проведенными раннее исследованиями Чопикашвили Л.В. (2003).Полученные нами результаты подтвердили высокий мутационный потенциал РЬ и Сс1. Обследование беременных основной группы, проживающих в экологически неблагоприятном районе, выявило, что только 10 % из числа обследованных имели уровень хромосомных аберраций 2,5 - 3,7 %, соответствующий контрольным данным. У 36,6% беременных уровень ХА превосходил контрольный в 2,3 раза и колебался от 4,0 - 6,0 %, а у 54,4 % беременных уровень хромосомных нарушений находился в пределах от 8 до 12,2 %, что являлось неблагоприятным прогностическим признаком: беременность в 78,5 % случаев осложнялась самопроизвольными абортами, преждевременными родами, рождением детей в состоянии асфиксии, гипотрофии, с внутриутробными пороками.

Коррекция выявленных мутагенных эффектов тяжелых металлов проводилась назначением витаминов: аскорбиновой кислоты, ретинола на фоне использования метаболитов широкого спектра действия - глицина и лимонтара, содержащих незаменимые аминокислоты: амино-уксусную, лимонную, янтар-

ную и способствующих выведению токсичных тяжелых металлов. В результате лечения получен высокий коэффициент защиты 65 %, частота хромосомных аберраций снижалась в 2-3 раза, (рис.5)

8,3

до лечения после лечения

Рис. 5. Результаты цитогенетического обследования женщин, подверженных воздействию металлополютантов, до и после лечения

Фундаментальные исследования, проведенные Л.В.Чогшкашвили (2009) и показавшие, что влияние тяжелые металлы сопровождается увеличением хромосомных аберраций в клетках крови человека, получили объяснение при изучении свободнорадикальных процессов и механизмов инициации перекис-ного окисления липидов Результаты исследования свидетельствовали о повышении концентраций малонового диальдегида у беременных женщин основной группы по сравнению со здоровыми пациентками до 28,0±5,7 мкмоль/л, снижении активности супероксиддисмутазы у беременных женщин с нарушениями микробиоценоза влагалища по сравнению со здоровыми пациентками на 19,1%. После лечения, включающее применение метаболитов широкого спектра действия (глицин, лимонтар), обладающими антиоксидантными, де-токсикационными, антимутагенными эффектами, наблюдалось некоторое увеличение активности СОД. Активность другого фермента антирадикальной защиты - каталазы в сравниваемых группах существенно не отличалась. У бе-

ременных основной группы наблюдался незначительный рост концентрации каталазы до 21,5±1,5 МЕ/г. При определении концентрации церулоплазмина, который относят к универсальному внеклеточному «гасителю» свободных радикалов, выявлено значительное увеличение его содержания в основной группе до 308,0±29,0 мг/л, что отчасти связанно с ростом его активности. Известно, что нейтрализация только одного фермента антирадикальной защиты - СОД приводит к нарушению процессов репарации и репликации ДНК и ведет к снижению выживаемости клеток (табл. 3).

Таблица 3

Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной

активности у беременных с бактериальным вагинозом

Обследуемые группы ЦП, мг/л МДА, мкмоль/л СОД, % ингибирова-ния КТ х104, МЕ/г НЬ

Здоровые доноры (п=50) 134,0± 14,0 17,5± 1,8 68,1 ±0,9 11,0± 1,4

Беременные контрольной группы (ч=50) 210,0±21,0** 21,1± 2,2* 66,1* 1,4 11,5± 1,6

Беременные основной группы до терапии (п=200) 308,0±29,0** 28,0± 5,7** 49,0± 2,2** 21,5± 1,5

Беременные основной группы после терапии (п=200) 139,0±27,0** 31,4± 6,9** 52,6± 2,1 ** 8,5± 1,8*

Примечание: *-р<0,05; ** - р<0,01; ***- р<0,001 - достоверность различий с показателями здоровых доноров

Таким образом, у беременных с бактериальным вагинозом, проживающих в зоне экологического неблагополучия, увеличение уровней хромосомного мутирования связано с ростом свободнорадикальных процессов и свидетельствует о необходимости антимутагенной профилактики у данной категории бе-

ременных путем использования препаратов с антиоксидангными свойствами.

Исследования содержания эстриола при беременности у женщин основной группы выявило, что, несмотря на положительную динамику изменения уровня гормона с ростом беременности, в количественном отношении экскреция эстриола значительно отставала во все исследуемые сроки беременности. В результате проведенного комплексного лечения нарушений биоценоза было выявлено, что в 1 подгруппе пациенток, получавших монотерапию с применением крема далацин, выявлена монотонно низкая экскреция эстриола и нормализация других показателей функционального состояния фето - плацентарного комплекса. Во 2 подгруппе на фоне иммунокоррегирующего препарата Кип-ферон выявлено умеренное увеличение экскреции эстриола на 20 - 25 % по сравнению с контрольными данными.(рис.6)

В подгруппе беременных, принимавших ступенчатую терапию препаратами Кииферон и Трансфер Фактора, отмечалась экскреция эстриола мочой в пределах нормальных значений, с нарастанием срока беременности секреция гормона прогрессивно возрастала. Изучение содержания плацентарного лактогена (ПЛ) свидетельствовало, что при развитии фетоплацентарной недо-

33-40

До лечения После лечения

Рис. 6. Изменение экскреции эстриола с мочой до и после проведения терапии

статочности у беременных основной группы сывороточные концентрации ПЛ снижаются, коррелируя с тяжестью нарушений плацентарного кровотока: при легкой степени 5310,0±350,0 нг/мл, при средней тяжести - 4170,0±190,0 нг/ мл, при тяжелой 2760,0±560,0 нг/мл, против 7800,0±600,0 нг/мл в контрольной группе (р<0,05).

После проведенной комплексной терапии бактериального вагиноза с применением иммунокорректоров, а так же препаратов, направленных на улучшение показателей маточно - плацентарного и плодового кровотока, получено улучшение параметров фетоплацентарного кровотока и внутриутробного состояния плода: средняя частота сердцебиения плода в основной группе беременных составила 139,4±2,0 уд./мин. (р>0,05), частота шевелений плода за 30 мин. была 7,6±0,3 (р<0,05), величина сердечных осцилляций равнялась 9,2±07 уд.мин. (р<0,05), миокардиальный рефлекс 19,8±1,1 уд./мин. (р<0,05). Данные ультразвукового исследования (УЗИ) в 83 % случаев подтверждали результаты КТГ. Исследование УЗИ плацентографии после лечения выявили, что в подгруппе беременных, получавших иммунокоррекцию препаратами Кипферон и Трансфер Фактор, достоверно снижалась частота встречаемости кист и ки-стозообразных включений в сравнении с группой беременных с нарушениями микробиоценоза влагалища, получавших традиционное лечение (15,4 % во 2 и 7,4 % в 3 подгруппах по сравнению с 64,2 % в 1 подгруппе соответственно). В динамике проводимой нами терапии допплерометрические показатели также претерпели ряд существенных изменений. В группах беременных, получавших в комплексе лечения иммунокоррегирующие препараты Кипферон и Трансфер Фактор, прогрессирования фетоплацентарной недостаточности не отмечалось (22,6% и 15,8 %). Полученные результаты достоверно отличались от данных, полученных в 1 подгруппе, где дисфункция плаценты диагностировалась в 30,7% случаев.

Анализ течения второй половины беременности выявил, что после проведенной комплексной терапии частота встречаемости угрозы прерывания зна-

чительно снизилась (21,3 % - во 2 подгруппе, 15,2 %- в 3 подгруппе), в то время как в группе беременных, получавших традиционное лечение данный показатель составил 38,4 %. Кроме того, в результате проводимой терапии нами были получены достоверные данные о снижении частоты развития тяжелых форм гестоза на фоне комплексного лечения вагинальных дисбиозов. Проведенный анализ исходов беременности выявил высокую частоту преждевременных родов у беременных 1 подгруппы (36,9%) в сравнении со 2 (20,8%) и 3 (15,8%) подгруппами. При этом преждевременные роды у женщин 2 и 3 подгрупп наблюдались в сроки беременности 36-37 недель, в то время как в 1 подгруппе отмечали преждевременные роды в сроке 29-30 недель. Изучение частоты применяемых методов родоразрешения показало, что путем операции кесарева сечения были родоразрешены 12 (18,4%) женщин 1 подгруппы, 6 (8,3%) женщин 2 подгруппы и 4 (6,3 %) женщин 3 подгруппы. Полученные данные в очередной раз доказали важную роль инфекционного фактора в реализации неблагоприятных исходов беременности, что нашло подтверждение в раннее проведенных исследованиях. (В.И. Кулаков, Г.Т. Сухих, 2005).

Изучение особенностей течения родов в сравниваемых группах выявило, что осложненное течение родового акта достоверно чаще наблюдалось у беременных с бактериальным вагинозом, получавших традиционное лечение. Наиболее частым осложнением при родоразрешении было преждевременное излитие околоплодных вод (24,6%). У обследованных беременных 2 и 3 подгрупп сравнения эти осложнения возникали в 2 раза реже, в 13,8 % и 6,3 % случаев соответственно. Аномалии родовой деятельности и кровотечения в последовом и раннем послеродовом периоде в 3,3 раза чаще отмечались у пациенток 1 подгруппы (27,6 % и 48,5% соответственно). Во 2 и 3 подгруппах на фоне проведенной иммунокоррекции данные осложнения были выявлены соответственно в 16,6% и 7,9%. случаев. Эпизио — и перинеотомия проводились 18 (27,6%) беременным 1 подгруппы, в то время как во 2 и 3 подгруппах аналогичные показатели были достоверно ниже (15,2% и 12,6% соответственно).

Анализ особенностей течения послеродового периода у обследованных пациенток показал, что частота развития эндометрита была наиболее значимой в I подгруппе - 12,3%. Отмечено, что у женщин 1 подгруппы послеродовый период осложнился в 21,5% случаев маститом и расхождением швов промежности и влагалища - 10,7%, что, по-видимому, объясняется количеством оперативных вмешательств на фоне низких компенсаторно - приспособительных реакций. В группе беременных, получавших Кипферон в комплексной терапии бактериального вагиноза, аналогичные показатели составили 13,8% и 4,1%. Дальнейшее изучение особенностей течения послеродового периода показало, что проведение этапной коррекции бактериального вагиноза с применением Трансфер Фактора оказало более выраженный положительный эффект на течении пуэрперия. При анализе перинатальных исходов было выявлено, что в 1 подгруппе частота перинатальных потерь составила 7,7 %, из них в раннем неонатальном периоде - 3,1 %; в то время как во 2 подгруппе перинатальные потери составили 2,6 %. В 3 подгруппе перинатальных потерь не было. Состояние новорожденных оценивалось по шкале Апгар на 1 минуте и через 5 минут после рождения. Клиническое наблюдение за новорожденными показало, что дети от матерей, получавших Трансфер Фактор, чаще имели более высокую оценку по шкале Апгар и массу тела от 3000,0 до 3995,0. Анализ частоты заболевания у детей исследуемых подгрупп также выявил, что во 2 и 3 подгруппах было значительно меньше детей, имеющих инфекционно-воспалительные заболевания, чем в I подгруппе, соответственно 17 (33,2 %) и 26 (40,5 %), что, по-видимому, является следствием высокой частоты преждевременных родов у женщин I подгруппы и снижением адаптационных возможностей у новорожденных.

У новорожденных, матери которых получали традиционное лечение вагинальных дисбиозов, наиболее выраженные отличия в сторону уменьшения отмечались в завершающей стадии фагоцитоза, на 2 сутки активность переваривания повышалась незначительно (ПЗФ 1 сутки - 6,8±4,3%; 10-12 сутки-

10,1I ±2,38%). У половины новорожденных от матерей, получавших в комплексе лечения суппозитории Кипферон, показатель завершенности фагоцитоза (ГТЗФ) был на уровне средних статистических величин этого показателя новорожденных контрольной группы, соответствующего гестационного возраста. Новорожденные от матерей, получавших в комплексе лечение вагинальных дисбиозов иммунокорректор Трансфер Фактов, имели показатели функциональной активности нейтрофилов, которые практически не отличались от показателей детей контрольной группы как при рождении, гак и в динамике.

Анализ патоморфологических исследований плаценты показал, ч то в группе беременных с бактериальным вагинозом, проживающих в условиях экологического неблагополучия, отмечались наиболее выраженные изменения в последе, что создавало благоприятные условия для развития декомпенсирован-ной формы плацентарной недостаточности (рис.7).

В обследованных плацентах определялось повышенное отложение фибри-ноида в хориальной и базальной пластинах, в межворсинчатом пространстве, выраженный фиброз стромы ворсин.

%

86,3

90

64,2

67,5

51

50

ш

40

33,8

30

о

1 подгруппа

2 подгруппа

3 подгруппа

Рис. 7. Пути инфицировании последов в I группе

При сравнительном анализе различных вариантов лечения у беременных основной группы было выявлено, что у беременных 1 и 2 подгрупп инфекци-онно - воспалительные процессы наиболее часто проявлялись в виде аномалии развития последа (62,5 % и 58,3 %), диспластического развития ворсин плаценты (34 % и 42,6 %), избыточного отложения межворсинчатого фибри-ноида и массивных кальцификатов в ткани плаценты(61,3 % и 49,8 %). (Пе-стрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., 2002). Проявлениями адаптации плаценты у беременных исследуемых подгруппы явилось образование синцитиальных узелков, усиление васкуляризации ворсин, пролиферации резербционных ворсин с увеличением объема и массы плаценты. Проведенная беременным двух-этапная иммуннокоррегирующая терапия способствовала более полной реализации компенсаторно-приспособительных возможностей последа. Данные изменения выражались в агглютинации и преципитации бактериальных возбудителей, нейтрализации их токсинов, усилению фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов. Гистоструктура плацент женщин 1 и 2 подгрупп выявила наиболее отчетливые отличия в периферических отделах плаценты и во внеплацентарных оболочках в виде выраженных инволютивно-дистрофи-ческих процессов. В результате терапии у пациенток 3 подгруппы, получавших комплексное лечение бактериального вагиноза с применением Кипферона и Трансфер Фактора определялась нормализация кровообращения, уменьшались проявления воспалительной реакции (55%).

Таким образом, учитывая высокие биологические свойства Кипферона и Трансфер Фактора, их положительные влияния на иммунный статус, а также высокую клиническую эффективность, можно рекомендовать включение данных препаратов в комплексную терапию бактериального вагиноза у беременных, проживающих в экологически неблагоприятных районах, что позволяет существенно снизить антибактериальную эффективную дозу и отрицательное воздействие на организм беременной.

выводы

1. В развитии бактериального вагиноза у беременных ведущая роль принадлежит строгим неспорообразующим анаэробам. Наиболее часто выделяются микроорганизмы родов превотелла, пептострептококки, пептококки. У беременных с нормоценозом с увеличением срока гестации в видовом составе доминируют лакто - и бифидобактерии, с одновременным снижением анаэробной и аэробной микрофлоры.

2. Течение беременности и родов у пациенток с нарушениями биоценоза влагалища, подверженных комбинированному действию тяжелых металлов, характеризуется высокой частотой поздних гестозов (68,5%), угрожающих преждевременных родов (44,0%), гипохромной анемии (63,5%), хронического пиелонефрита (44,4%), фетоплацентарной недостаточности (63,5%), связанной с ним внутриутробной гипоксии плода (43,4%), послеродовых септических осложнений (68,3%).

3. Частота возникновения бактериального вагиноза у беременных-жительниц из зоны «опасного» загрязнения металлополютантами гораздо выше (почти в 2 раза), чем в зоне «допустимого» загрязнения. Бактериальный вагиноз характеризуется снижением или полным отсутствием лактофлоры, что способствует увеличению количества стафилококков, энтерококков, кишечной палочки, клебсиеллы, протея и дрожжеподобных грибов рода кандида.

4. У беременных с нарушениями влагалищного биотопа, проживающих в зоне «опасного» загрязнения тяжелыми металлами, в 83% случаев установлен дисбактериоз кишечника, при этом дрожжеподобные грибы обнаружены у 68,1% обследованных, у 56,7 % превалировали С. Albicans.

5. Одним из главных патогенетических процессов, лежащих в основе развития дисбиотических изменений во влагалище беременных, подверженных воздействию металлополютантов, является возникновение вторичных иммун-нодефицитных состояний. В определении степени влияния тяжелых металлов на иммунную систему гомеостаза наиболее информативными следует считать

нарушения интерфероногенеза (а-ИФН, у-ИФН), фагоцитоза, что подтверждалось экспериментальными исследованиями. В системе местного иммунитета уменьшаются концентрации А, С, комплемента, церулоплазмина и увеличиваются концентрации М и трансферрина.

6. У беременных с нарушением микробиоценоза влагалища выявлена повышенная продукция цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО) с провоспалительной активностью, тогда как уровни противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) резко снижены, что является важным информативным и дополнительным прогностическим признаком осложнений во время беременности. Высокие уровни ИЛ-1 и ФНО в пуповинной крови новорожденных на фоне низких концентраций ИЛ-4 могут служить критерием риска внутриутробного инфицирования плода и развития осложнений в раннем неонатальном периоде.

7. Следствием мутагенного действия металлополютантов у беременных с бактериальным вагинозом являлось повышение концентрации малонового ди-альдегида до 28,0 ± 5,7 мкмоль/л, церулоплазмина до 308,0 ±29,0, каталазы до 21,5±1,5 МЕ/г, снижение концентрации супероксиддисмутазы до 49,0±2,2 %, что характеризовалось увеличением среднего уровня хромосомных аберраций (ХА) в лимфоцитах периферической крови более 8 % как проявления прогностически неблагоприятного признака наследственной детерминации.

8. Маркерами в качестве высокоинформативных и специфических признаков для диагностики нарушений здоровья матери и новорожденного на доклинической стадии у беременных с бактериальным вагинозом, подверженных избыточному воздействию солей тяжелых металлов, следует считать результаты исследования иммунного статуса, генетический мониторинг, уровень плацентарных белков и гормонов в крови и моче, состояние неспецифической резистентности организма новорожденного (фагоцитарная активность нейтро-филов), результаты микроэлементного состава биосубстратов.

9. Нарушение микроэкологии влагалища у беременных в условиях воздействия металлополютантов приводит к увеличению частоты диагностируемой

плацентарной недостаточности, что морфологически характеризуется проявлениями воспаления с инволютивно - дистрофическими процессами и цир-куляторными расстройствами, патологической незрелостью плаценты в виде диссоциированного развития ворсинчатого хориона.

10. Включение в комплексную терапию нарушений микробиоценоза влагалища иммунокоррегирующих препаратов Кипферон и Трансфер Фактор повышает эффективность лечения до 87 % и позволяет снизить репродуктивные потери за счет существенного уменьшения частоты тяжелых форм гестоза, хронической фетоплацентарной недостаточности, инфекционно-воспалитель-ных заболеваний у матери и плода.

И. Эффективность проведенного комплексного лечения выражалась в нормализации противовоспалительных цитокинов (усиление продукции ИЛ-4, ИЛ-10,у-ИФН), снижении экспрессии провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО), увеличении показателей клеточного звена иммунитета, интерфе-роногенеза, фагоцитоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщин, подверженных воздействию тяжелых металлов, следует относить к группе «высокого риска» по возникновению вагинальных дисбиозов.

2. Для выявления доклинических нарушений биоценоза влагалища у беременных, проживающих в зоне промышленного загрязнения солями тяжелых металлов, целесообразно исследование иммунного гомеостаза, учет хромосомных аберраций, микроэлементного состава биосубстратов (кровь, моча, волосы), содержания плацентарных белков и гормонов (трофобластического глобулина, плацентарного лактогена, эстриола).

3. Определение сывороточных уровней цитокинов с провоспалительной активностью (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО) в крови беременных может быть рекомендовано в качестве дополнительного скринингового критерия, позволяющего в условиях женских консультаций, родильных домов и центров планирования

семьи прогнозировать риск внутриутробного инфицирования плода, а так же проводить своевременную адекватную терапию.

4. Для лечения бактериального вагиноза у беременных, проживающих в экологически неблагоприятных районах, во II и III триместрах рекомендуется комплексная этапная этиопатогенетическая терапия:

1 этап - вагинальный крем далацин (2% клиндамицин-фосфат) по 5 г. в день в течении 7 дней;

2 этап - эубиотик - ацилакт интравагинально по 1 свече в день в течение 2-х недель.

3 этап - свечи Кипферон по 1 свече х 2 раза ректально в течение 10 дней;

4 этап - Трансфер Фактор по 1 капсуле хЗ раза в сутки в течение 10-14 дней.

5. Для коррекции выявленного сопутствующего дисбактериоза кишечника рекомендованы: - ацидофлора (кисломолочный напиток на основе цельного обезжиренного молока или сыворотки). Напиток в суточной дозе 600 мл принимается в 3-4 приема курс лечения 1-2 месяца; - бифиформ по 2 капсулы в день; - бактисубтил по 1 капсуле х 3 раза в день.

6. В комплекс профилактических мероприятий вне и во время беременности рекомендуется использовать курсовые приемы (15 дней 2 раза в год) аскорбиновой кислоты (1,5 г/сут) и ретинола (100 тыс. МЕ/сут.) в сочетании с метобалитами широкого спектра действия (глицин-0,3г/сут., лимонтар - 0,75 г/сут), являющимися антигипоксантами и обладающими антимутагенными и детоксикационными свойствами, энтеросорбент полифепам (0,25г/сут.).

7. Новорожденные от матерей, проживающих вблизи предприятий цветной металлургии, относятся к группе «высокого риска» и требуют систематического наблюдения за ними (2 раза в год). Для прогнозирования развития у них септических осложнений и перинатальных энцефалопатий, целесообразно проводить исследования факторов неспецифической резистентности организма по фагоцитарным реакциям нейтрофилов в первые сутки после рождения ребенка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Майсурадзе J1.B. Эффективный метод лечения хронической фетоплацентар-ной недостаточности у беременных, подверженных воздействию металлополю-тантов. // Материалы VI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2004. - С. 248-249.

2. Майсурадзе Л.В. Эффективность применения медицинского озона при лечении бактериального вагиноза.//Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии». - Ростов-на-Дону, 2004.-С. 25-27.

3. Майсурадзе Л.В. Опыт применения медицинского озона при лечении больных бактериальным вагинозом. // Материалы VI Всероссийского научного форума «Мать и дитя» - Москва, 2004. - С. 408-409.

4. Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В., Дзагоева Ф.Б. Эффективность применения «Далацина» в комплексе с иммуномаксом в терапии бактериального ва-гиноза у женщин репродуетивного возраста». // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 240-243.

5. Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В., Гаглоева Л.Н. Магнитно-инфракрасный лазер как метод эффективной терапии послеродовых осложнений у родильниц. //Материалы V Российский научный форум «Охрана здоровья матери и ребенка» - Москва, 2005. - С. 317-318.

6. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Гаглоева Л.Н. «Оценка состояния плода и новорожденных от матерей подверженных воздействию металлополютан-тов» // Вестник МАНЭБ. - Владикавказ, 2005. - С. 34-37.

7. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Попова Л.С., Гаглоева Л.Н. Эффективный метод лечения фетоплацентарной недостаточности. //Вестник МАНЭБ. -Владикавказ, 2005. - С. 40-42.

8. Дзагоева Ф.Б., Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В. «Эффективность приме-

нения «Далацина» в комплексе с иммуномаксом в терапии бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста» //Сборник научно-практических материалов съезда акушеров-гинекологов Южного федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2005. С. 240-241.

9. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В. Влияние инфекции на течение беременности, состояние плода и новорожденного. // Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2006. - С. 290.

10. Майсурадзе Л.В. Цаллагова Л.В., Дзагоева Ф.Б. Эффективность комбинированной терапии бактериальных вагинозов у беременных, проживающих в условиях загрязнения окружающей среды металлополютантами. //Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной хирургии». - Нальчик, 2006. - С. 122-124.

11. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Кабулова И.В. «Эффективность применения медицинского озона при лечении больных бактериальным вагинозом» // Материалы II Всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине».- Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН.- Волгоград, 2007.- С. 14-16.

12. Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В. Эффективность комбинированной терапии бактериальных вагинозов у женщин, проживающих в условиях загрязнения окружающей среды металлополютантами // Вестник МАНЭБ. - С-Пб, 2007,- Т. 12, № 3. - С. 69-71.

13. Майсурадзе Л.В Цаллагова Л.В., Кабулова И.В. Оценка иммунного статуса у беременных с бактериальным вагинозом, подверженных воздействию метал-лополютантов. //Материалы VI Международной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий».- Владикавказ, 2007- С. 377-378.

14. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В. Эффективность применения кипферона при лечении бактериального вагиноза беременных // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя»,- Москва, 2007.- С. 148-149.

15. Майсурадзе JI.В., Цаллагова JT.B., Кабулова И.В. Особенности иммунного статуса у беременных с бактериальным вагинозом.// Материалы I Регинально-го научного форума «Мать и дитя»,- Казань, 2007,- С. 99.

16. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Гасиева М.А. Опыт лечения бактериальных вагинозов у беременных, проживающих в условиях экологического неблагополучия // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2007. - Т.7, выпуск 13. - С. 108-112.

17.Гаглоева Л.Н., Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В. Профилактика микро-элементозов и реабилитация здоровья беременных женщин, подверженных воздействию металлополютантов // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2007. - Т. 7, выпуск 13. - С. 227-231.

18. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Гасиева М.А., Дзагоева Ф.Б. Особенности лечения бактериальных вагинозов у беременных, проживающих в условиях загрязнения окружающей среды металлополютантами // Медицинский вестник Северного Кавказа.- 2007.- № 3.- С. 38-41.

19. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Гаглоева Л.Н. Изменение показателей иммунного статуса у беременных с бактериальным вагинозом //Проблемы репродукции (спецвыпуск), Материалы II международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи».-2008. - С. 95-96.

20. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Кабулова И.В., Хашхожева A.C. Имму-нокоррекция дисбиотических состояний влагалища у беременных. // Вестник новых медицинских технологий.- 2008.- Т. XV, №2. - С. 38-39.

21. Майсурадзе Л.В., Кабулова И.В., Цаллагова Л.В. Роль новых медицинских технологий в лечении бактериального вагиноза. // Вестник новых медицинских технологий,- 2008,- Т. XV, №4. - С. 54-56.

22. Майсурадзе Л.В. Эффективность эхографии и допплерометрии в диагностике плацентарной недостаточности у беременных с инфекционными заболеваниями. // Вестник новых медицинских технологий.- 2008,- Т. XV, №4. - С. 53-54.

23. Гаглоева Л.Н., Майсурадзе Л.В., Кабулова И.В., Гокоева Л.К., Дзагоева

Ф.Б. Способ лечения послеродовых гнойно-септических заболеваний. // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, №3. - С. 67-68.

24. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Плахтий Л.Я., Кабулова И.В., Хашхожева A.C. Иммуномодулирующая терапия бактериального вагиноза у беременных. //Вестник Российского Университета Дружбы Народов Серия Медицина. - М„ 2008. - №7. - С. 786-790.

25. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Гаглоева Л.Н., Дзагоева Ф.Б., Кабулова И.В. Роль инфекции у беременных в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных. //Вестник Военно-медицинской академии, г. СПб, 2009. - №1(25),- С. 84-85.

26. «Экологические риски нарушений репродуктивной функции». Цаллагова Л.В., Попова Л.С., Майсурадзе Л.В., Гаглоева Л.Н., Дзагоева Ф.Б.. - Владикавказ: Изд. «Перо&Кисть». - 2009. - 136 с.

27. Кабулова И.В., Шогенова Т.З., Майсурадзе Л.В. Эффективность трехэтапных реабилитационных мероприятий у родильниц после операции кесарева сечения. // Вестник новых медицинских технологий. - 2009.- Т. XVI, №4. - С. 40-41.

28. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Кабулова И.В. Клиническая эффективность Трансфер Фактора при лечении бактериального вагиноза у беременных. // Вестник новых медицинских технологий. - 2009,- Т. XVI, №3. - С. 69-70.

29. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Шогенова М.З. Принципы иммунокор-ригирующей терапии у беременных с бактериальным вагинозом. // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. -№4- С. 120-124 .

30. Майсурадзе Л.В., Шогенова М.З., Цаллагова Л.В. Мирзаева Л.М. Современный подход к комплексной терапии осложнений генитального эндометриоза. // Кубанский научный медицинский вестник,- 2009.-№ 9. — С. 90-93.

31. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Гасиева М.А. Изменения в иммунной системе у беременных с бактериальным вагинозом, проживающих в условиях экологического неблагополучия. // Вестник МАНЭБ,2009. - СПб., - 2009,-T.XIV, № 5,- С. 247-249.

32. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В. Современные подходы к комплексной терапии бактериального вагиноза у беременных. // Кубанский научный медицинский вестник.-2010,- № 1, - С. 64-66.

33. Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В., Дзагоева Ф.Б., Ревазова М.Р. Профилактика и лечение невынашивания беременности у женщин, проживающих в районе промышленного загрязнения солями тяжелых металлов. // Владикавказский медико-биологический вестник. - Владикавказ, 2010. - Т. IX, выпуск 16. -С. 76-82.

34. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Попова Л.С. Коррекция иммунного статуса у беременных с невынашиванием, проживающих в районе промышленного загрязнения солями тяжелых металлов. //VII международная конференция «Устойчивое развитие горных территорий в условиях глобальных изменений». - Владикавказ, 2010. - № 3 (5). - С. 1-2.

35. Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В., Дзагоева Ф.Б. Принципы лечения невынашивания беременности у женщин, проживающих в районе промышленного загрязнения солями тяжелых металлов. // Вестник МАНЭБ - СПб. 2010,- Т. XV, № 2 - С. 97-101.( входил в Бюллетень ВАК № 2 от 2010г.)

36. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Попова Л.С. Коррекция цитогенетиче-ских нарушений у беременных, подверженных комбинированному действию металополютантов. // Вестник МАНЭБ - СПб. 2010,- Т. XV, № 4. -С. 108-109. (входил в Бюллетень ВАК № 4 от 2010г.)

37. Касохов Т.Б., Дзгоева И.С., Майсурадзе Л.В. Эффективность Кипферона в комплексной терапии гестозов второй половины беременности, обусловленной вторичным иммунодефицитным состоянием у женщин из районов промышленного загрязнения // Вестник МАНЭБ - СПб. 2010,- Т. XV, № 4. -С. 133-135.(входил в Бюллетень ВАК № 4 от 2010г.)

38. Попова Л.С., Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В., Дзагоева Ф.Б. Опыт профилактики внутриутробного инфицирования плода // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя»; Москва, 2010. - С. 195-196.

39. Цаллагова Л.С., Попова Л.С., Майсурадзе Л.В., Дзагоева Ф.Б. Комбиниро-

ванный метод предгравидарной подготовки в группах риска невынашивания инфекционного генеза. // Владикавказский медико-биологический вестник,-2011,- Т. 13, выпуск 21.-С,- 187-190.

40. Майсурадзе JI.B. Нарушения иммунного статуса и иммунокоррекция у беременных с бактериальным вагинозом. //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета.- 2011.4 (40). -С. 86-89.

41. «Роль факторов окружающей среды в возникновении инфекционных заболеваний у беременных и новорожденных». Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В..-Владикавказ: Изд. «Перо&Кисть», 2011. -157с.

42. Чшиева Ф.Т., Скупневский C.B., Майсурадзе Л.В., ЧопикашвилиЛ.В. Ци-тогенетическое и биохимическое обследование беременных с инфекционными заболеваниями.// Известия Самарского научного центра РАН.- 2011.- Т. 13, № 1(7),-С. 1660-1663.

43. Майсурадзе Л.В., Цаллагова Л.В., Попова Л.С., Бетоева И.М. Способы им-мунокоррекции бактериального вагиноза у беременных при экопатогенном воздействии металлополютантов. // Материалы конференции с Международным участием «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» // Вестник Российского Университета Дружбы Народов Серия Медицина - 2012.-№5,-С.313-317.

44. Майсурадзе Л.В, Цаллагова Л.В., Попова Л.С. Эффективность иммуномо-дулирующей терапии бактериального вагиноза у беременных. // Российский иммунологический журнал. -2012,-том 6(14),№ 2 (1),-С.109-111.

45. Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В., Попова Л.С., Гаглоева Л.Н. «Способ лечения эндометрита в послеродовом периоде» Патент на изобретение №2004120696/ 14 (022222) от 06.07.2004). (Бюллетень № 03 от 27.01.2006).

Гарнитура "Times New Roman". Формат 148x210. Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 экз. Заказ №148 от 14.02.2013г. Отпечатано в Издательской мастерской "Перо и Кисть", г. Владикавказ, пр. Мира, 46, тел. (8672) 54-16-24 e-mail:peroikist@yandex.ru

1 3 - 3593

2012252192

2012252192