Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Влияние антропогенных факторов на формирование гипоксии плода и новорожденного у жительниц крупного промышленного центра

На правах рукописи

ТАРХАНОВА АЛЛА ЭДУАРДОВНА

ВЛИЯНИЕ АНТРОПОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НА ФОРМИРОВАНИЕ ГИПОКСИИ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО У ЖИТЕЛЬНИЦ КРУПНОГО ПРОМЫШЛЕННОГО ЦЕНТРА

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара, 2004

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета Уральской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент В.Н. Прохоров

Официальные оппоненты:

кандидат медицинских наук, доцент ИА Кунаев доктор медицинских наук, профессор В.В. Горячев

Ведущая организация: Пермская Государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится 30 сентября 2004 года в 10 часов на заседании диссертационного совета К 208.085.01 в Самарском

государственном медицинском университете по адресу: 443079, г. Самара, ул. К. Маркса, 165 Б

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственною медицинского университета по адресу 443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171

Автореферат разослан 25 августа 2004 года

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Захарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Одной из ведущих целей современного акушерства и неонатологии является снижение перинатальной заболеваемости и смертности. Среди основных причин, обусловливающих перинатальную заболеваемость и смертность, приоритетной является гипоксия плода (ВОЗ, 2000). Несмотря на большое число работ, посвященных изучению этиологии и патогенеза хронической фетоплацентарной недостаточности, проявлением которой является гипоксия плода, повреждающие перинатальные факторы, обусловливающие формирование указанной патологии, окончательно не установлены (Горячев В.В., 1990; Савельева Г.М. и др., 1999).

Одним из наиболее серьёзных проявлений гипоксии плода является синдром задержки внутриутробного развития (ЗВУР), частота которого колеблется среди доношенных детей от 3% до 24%, а среди недоношенных - от 18% до 24% и имеет тенденцию к росту (Демидов В.Н., Розенфелд Б.Е.,1995). Перинатальная заболеваемость и смертность детей с данной патологией в 2-3 раза выше, чем в общей популяции (Савельева Г.М., Фёдорова М.В., 1991; Медведев М.В., Юдина Е.В., 1998). Несмотря на многочисленные исследования, эффективная схема лечения и профилактики этой патологии, полностью отвечающая требованиям системы здравоохранения, не разработана ни в одной стране мира, а в понимании этиологии и патогенеза ЗВУР достаточно много противоречивых взглядов.

Среди причинных факторов, определяющих высокий риск акушерских осложнений, экологическая ситуация и связанное с ней состояние здоровья населения крупных промышленных городов России вошли в приоритетную группу факторов, влияющих на демографическую обстановку (Айламазян Э.К., Савицкий ГА., Беляева Т.В. и др., 1992; Беляков БД, 1993; Арутюнян А.В., Степанов М.Г. и др, 1997; Цаллагова Л.В., 1999; Агаджанян НА, Скальный А.В., 2001; Целкович Р.Б., Родкина РА., Целкович Л.С., 2002; Онищенко Г.Г., 2003).

Всемирная организация здравоохранения констатирует рост экологически зависимых видов патологии у женщин и детей, а также высокий риск для плода в различные сроки беременности, который возрастает при контакте не с одним агентом,а с комплексом токсичных поллютантов. Именно поэтому охрана здоровья вообще, и особенно женщин и их новорожденных, в условиях экологически неблагополучных регионов, в том числе и

РОС. НА ЦК О НАЛ к МАЙ СНЗДиОТЕКЛ

Уральского, стала важным условием национальной безопасности государства (Шевченко Ю.Л.,2000).

В индустриально развитых странах в последние годы фиксируется рост экологически зависимых видов патологии населения, в том числе у беременных женщин и новорожденных. Однако, отсутствуют глубокие исследования по изучению влияния низких уровней загрязнения окружающей среды тяжелыми металлами на течение гестационного процесса для матери и плода, на процессы гомеостаза в системе "мать-плацента-новорожденный", в частности, на содержание микроэлементов и на аминокислотный обмен. Не установлены реальные причинно-следственные связи между формированием гипоксии плода и воздействием указанных антропогенных факторов среды на организм беременной, отсутствуют данные по формированию компенсаторно-дриспособительных механизмов.

Важность данной проблемы и существование нерешенных вопросов, включающих определение путей прогнозирования, лечения и профилактики гипоксии плода в условиях неблагоприятной антропогенной среды обитания предопределили необходимость данного исследования.

Цель исследования:

Выявление особенностей течения беременности и формирования гипоксии плода и новорожденного у жительниц крупного промышленного центра для научного обоснования мероприятий по оптимизации профилактики и лечения данной патологии.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности течения беременности, состояния плода и новорожденного у жительниц города Екатеринбурга.

2. Определить содержание макро- и микроэлементов в биосредах системы "мать-плацента-новорожденный" в условиях загрязнения соединениями металлов окружающей среды города.

3. Определить особенности фонда свободных аминокислот в системе "мать-плацента-новорожденный" при физиологическом течении беременности и при внутриутробной гипоксии плода у жительниц города Екатеринбурга.

4. Разработать рекомендации по выявлению беременных и новорожденных группы перинатального риска, антенатальной охране плода в неблагоприятных эколого-гигиенических условиях крупного промышленного центра.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

1. Результаты работы углубляют современные представления по теории адаптации организма, в частности при беременности, и по механизмам аварийного регулирования физиологических систем матери и плода при сочетанном воздействии антропогенных факторов среды обитания. Обоснованы научные подходы к новой трактовке вопросов этиологии и патогенеза гипоксии плода с позиций учения о микроэлементозах.

2. Впервые в городе Екатеринбурге с высоким уровнем техногенного загрязнения, проведена комплексная оценка фонового содержания макро- и микроэлементов (Ре, Са, Мп,

Си, СА, РЬ) в биологических средах системы "мать-плацента-новорожценный" с выявлением способности тяжёлых металлов (ТМ) к трансплацентарному переходу и зависимости распределения и накопления ТМ в организме плода и новорожденного от концентрации комплекса тяжёлых металлов в окружающей среде и в крови матери. Определена барьерная функция плаценты по отношению к тяжёлым металлам у соматически здоровых женщин, что проявляется значительным снижением содержания РЬ, Zn, Cd в организме новорожденного при достоверном повышении их уровня в крови женщин и в плацентарной ткани.

3. Впервые выявлены корреляционные зависимости; между уровнем содержания макро- и микроэлементов в биологических средах системы "мать-плацента-новорожденный" и особенностями течения беременности и перинатальным развитием детей.

4. С позиций учения о микроэлементозах выявлено этиопатогенетическое значение влияния тяжёлых металлов на формирование задержки внутриутробного развития плода как в виде пространственной корреляции патологии детей с очагами загрязнения внешней среды ассоциациями металлополютантов, так и в виде дисбаланса микроэлементов в системе "мать-плацепта-новорожденный".

5. Впервые методом ионообменной хроматографии дана качественная и количественная оценка состояния аминокислотного фонда системы ''мать-плацента-новорожденный''. Выявлены взаимосвязи нарушений обмена аминокислот с развитием хронической гипоксии плода, при этом падение концентрации незаменимых аминокислот и возрастание концентрации заменимых аминокислот сопровождается усилением катаболических процессов с развитием в дальнейшем снижения массы тела плода.

6. Наличие связей между содержанием экотоксичных микроэлементов с физиологическими процессами в организме беременных позволяет относить женщин -жительниц крупного промышленного центра в период гестации к группе "высокого риска"

по развитию акушерских осложнений, а их новорожденных - к группе риска по возникновению- патологических состояний, вызванных дисбалансом макро- и микроэлементов.

Практическая значимость работы

1. Определены основные показатели обмена макро- и микроэлементов, функциональное состояние фонда свободных аминокислот беременных и их новорожденных как при физиологическом течении беременности, так и при наличии хронической гипоксии плода, что позволяет обозначить данные показатели как критерии нормы и патологии по указанным позициям.

2. Разработан комплекс лабораторных и аппаратных тестов (ультразвуковое исследование, содержание макро- и микроэлементов и оценка состояния аминокислотного фонда в крови беременных), позволяющий в динамике осуществлять оценку эффективности проводимой' терапии плода при его страдании и определять оптимальные сроки родоразрешения женщины.

3. Предложена методология прогнозирования формирования задержки внутриутробного развития плода и оценки эффективности его лечения в динамике течения беременности с использованием констант микроэлементпого и аминокислотного обмена. Данная методология может применяться для решения вопроса о необходимости досрочного прерывания беременности в интересах плода.

4. Материалы работы использованы в учебном процессе на кафедрах гигиены, акушерства и гинекологии педиатрического факультета Уральской государственной медицинской академии. Результаты исследований внедрены в практическую работу научной лаборатории при ГУ Средне-Уральского научного центра Российской академии медицинских наук, занимающейся проблемами репродуктологии и процессами адаптации беременных, плода и новорожденного, а также при проведении научно-практических конференций и семинаров для практических врачей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В крупном промышленном центре с высоким уровнем техногенного загрязнения окружающей среды, наблюдается повышенное содержание микро- и макроэлементов в сыворотке крови соматически здоровых матерей и новорожденных

повышенное отложение в плацентарной ткани на фоне дефицита

эссенциальных макроэлементов (Мп, Mg, Ре). Отмечается значительная проницаемость

плацентарного барьера для токсичного РЬ. Одновременно с этим, плацента препятствует проникновению повышенных концентраций. О! в организм плода, снижая его содержание в пуповинной крови новорожденных в сравнения с матерью.

2. Дефицит эссенциальных МЭ (Си, Ре, ¡¡п, Mg, Са) и избирательное накопление токсических металлов в крови матери и плода играют важную роль в патогенезе внутриутробной гипоксии плода. Развивающаяся плацентарная недостаточность сопровождается дефицитом жизненно необходимых элементов (меди, железа, цинка, магния и кальция) и значительным накоплением кадмия и свинца в пуповинной крови, что обусловливает срыв процессов ранней адаптации и ведёт к нарушениям здоровья младенцев.

3. В основе долговременных компенсаторных приспособительных реакций организма плода к хронической гипоксии лежит активизация процессов окислительного метаболизма, реализующая структурное и энергетическое обеспечение, способствующее выживанию и дальнейшему развитию плода. У соматически здоровых беременных г. Екатеринбурга и непромышленных районов области повышены показатели фонда свободных аминокислот. В крови беременных женщин города и их новорожденных повышено содержание аминокислот, участвующих в процессах детоксикации высоких концентраций тяжёлых металлов.

4. Гипераминоацидемия у беременных и новорожденных с задержкой внутриутробного развития ведет к формированию внутриутробной гипоксии и гипотрофии плода. Падение концентрации незаменимых АК и возрастание концентрации заменимых указывает на усиление катаболическнх процессов в организме, результирующей которых является снижение массы тела плода и задержка его развития.

5. При внутриутробной гипоксии плода, возникающей на фоне дисбаланса обмена микро- и макроэлементов и аминокислот в биосредах организма беременных, ведущими факторами в патогенезе задержки развития плода являются гемодинамические нарушения в системе "мать-плацепта-плод". В этих условиях использование допплерометрии в оценке плодово-плацентарного кровотока при задержке внутриутробного развития плода позволяет наиболее объективно оценить степень тяжести плацентарной недостаточности и прогнозировать перинатальные исходы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертационная работа апробирована 11.05.04. на расширенном заседании проблемной комиссии по акушерству, гинекологии и педиатрии Уральской государственной медицинской академии. Основные положения диссертации доложены и

обсуждены на 3 Всероссийском международном симпозиуме "Физиологические механизмы природных адаптации РАН (Иваново, 1999); на ХП Международном совещании по эволюционной физиологии РАМН (Санкт-Петербург,2001); на IV съезде физиологов Сибири (с международным участием) СО РАМН (Новосибирск. 002); на Международной конференции "Экологические проблемы горных территорий" РАН (Екатеринбург,2002); па Межрегиональной научной конференции 'Проблемы перинатологии и репродуктивного здоровье (Пермь,2002); на 1-ой Всероссийской научной конференции с международным участием "Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека" СОР АМН (Новосибирск, 2002); на конференцииЧПроблемы глобальной и региональной экологии'УрО РАН (Екатеринбург,2003); на Международной конференции "Окружающая среда и экология Сибири, Дальнего Востока и Арктики (EESFFA-2003) СОРАН Томск, 2003); на заседаниях Екатеринбургского отделения Уральского общества акушеров и гинекологов (Екатеринбург,2002,2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Структура и объём диссертация.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и трёх глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель содержит 289 источников, из них 183 работы отечественных и 106 работ иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ (материалы, методы исследования)

Настоящее исследование направлено па разработку научного обоснования, мероприятий по оптимизации профилактики и лечения гипоксии плода и новорожденного у беременных женщин, подверженных влиянию антропогенпых факторов окружающей среды.

Исследования проводились в акушерской клинике кафедры акушерства гинекологии педиатрического факультета Уральской государственной медицинской академии на базе родильного дома Центральной городской клинической больницы №1 г. Екатеринбурга и в лаборатории "Проблемы адаптации" Средне - Уральского научного центра Российской академии медицинских наук и Правительства Свердловской области.

Таблица 1

Общие сведения о количестве обследованных беременных женщин и их новорожденных

Таблица 2

Методы исследований

Настоящее исследование включало оценку основных эколого-гигиенических показателей окружающей среды, т.е. среды обитания для женщин обследованных групп. В работе были использованы данные ГУ Свердловского Центра по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды (атмосферный воздух, почва, вода) в отношении содержания различных соединении тяжелых металлов (Госдоклад, 2000-2003гг.).

Эколого-гигиеническая ситуация в Уральском регионе в последние годы расценивается как неблагоприятная. Город Екатеринбург является крупным индустриальным центром с многоотраслевой промышленностью и напряженной внутригородской автотранспортной сетью, который в течение последних десяти лет включен в приоритетный список городов с наибольшим уровнем загрязнения атмосферы (комплексный индекс загрязнения атмосферы (КИЗА > 7,0 =16,08).

Тяжелыми металлами (ТМ) загрязнены равномерно все районы города. Из всех депонирующих сред наиболее чутким индикатором геохимической обстановки' окружающей среды служат почвы: содержание кадмия в почве 14,2%, концентрация ртути 4,7%, что значительно превышает предельно допустимые концентрации данных металлов по России (2,0% и 0,8% соответственно). Высоким является также уровень загрязнения почв веществами 1 и 2 классов опасности во всех районах

города Екатеринбурга. Уровень загрязнения воздуха соединениями тяжелых металлов превышает допустимые нормативы в 2-4 раза по различным видам соединений. Доля проб воды, не отвечающей гигиеническим требованиям по сапитарно-токсикологичсским показателям (содержание тяжелых металлов), достигает 7,8%, что значительно превышает средний уровень аналогичного показателя по России - 4,21% (Онищенко Г.Г., 2003),

Комплексное ультразвуковое обследование беременных включало фетометрию, оценку биофизического профиля плода, допплерометрическую оценку кровотока в артериях пуповины. Эхографическое и допплерометрическое исследование проводили па аппарате "Ak>ka-1400". Результаты ультразвукового исследования и допплерометрии были положены в основу формирования групп наблюдения.

Определение содержания микро- и макроэлементов СУ, РЬ) в плацентарной ткани, сыворотке крови женщин и в пуповинной крови новорожденных проводили методом атомной абсорбции на спектрофотометре "AAS-3" (Майстренко В.Н., Хамитов РЗ. и др., 1996). Пробоподготовку образцов проводили в соответствии с требованиями МАГАТЭ, методическими рекомендациями, утверждёнными МЗ СССР в 1989 г. и МЗ РФ в 1999 г.

Плацентарную ткань и кровь для анализа на тяжёлые металлы брали во время родов у женщин и у новорожденных из вены пуповины. Концентрацию микро- и макроэлементов (МЭ) в биопробах определяли в мкг/г, мкг/мл, ммоль/мл. Выполнено 3850 анализов. Определение содержания МЭ в биосубстратах проводили в ГУ Свердловский Центр по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды с региональными функциями аналитической лаборатории (Гос. реестр: № РОСС RU. 0001.511287. от 29.10.02).

Состояпие аминокислотного обмена крови и плацентарной ткани оценивали методом ионообменной хроматографии (Казаренко Т.Д., 1975) на автоматическом анализаторе аминокислот ЛАА-339М (Wiliams А.Р.,1986). Концентрацию свободных аминокислот в сыворотке крови и в плаценте выражали в мкмоль/л. Выполнено 7506 анализов.

Для оценки степени внутриутробной гипоксии и перинатального состояния новорожденных исследовали содержание глюкозы у 118 беременных женщин и новорожденных в крови. Определение глюкозы (ммоль/л) в сыворотке крови проводили энзимным (глюкозо - оксидазным) методом с помощью набора фирмы "LACHEMA" по методике Beigmeyer M.U. (1970) на спектрофотометре Specord M-40 в интервале длин волн 480-520 нм.

Математическая обработка полученных результатов проведена с использованием прикладных программ STATISTIKA на компьютере типа IBM. Для обработки результатов исследований применяли одномерные и многомерные методы статистического анализа. Оценку значимости различий между группами проводили с помощью параметрического критерия достоверности различий: по t - критерию Стьюдента. При корреляционном анализе количественных связей между изучаемыми признаками и параметрами вычисляли коэффициент Пирсона (г). Различия между сравниваемыми выборками считали статистически достоверными при Р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУВДЕНИЕ

Сравнительный анализ анамнестических данных н клиническая характеристика беременных и их новорожденных Для достижения цели исследований в качестве совокупного объекта нами была выбрана биологическая система "мать-плацента-новорожденный". Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 170 беременных женщин в возрасте от 17 до 42 лет и их 170 новорожденных, включающее современные стандартные методологии клинического ведения беременных и новорожденных, дополнительные лабораторные исследования, а

также ретроспективный анализ индивидуальных карт беременных, историй родов, историй развития новорожденных.

Основную и контрольную группы формировали методом случайной выборки, с учетом экологических условий проживания. Основную группу составили 144 беременные женщины, постоянно проживающие в г. Екатеринбурге и 144 их новорожденных. Контрольную группу сравнения составили 26 рожениц и 26 их новорожденные, постоянно проживающих на территориях непромышленных районов Свердловской области (Алапаевский, Талицкий, Шалинский районы). Профессиональный состав обследуемых был неоднороден, но неблагоприятных условий труда, связанных с вредным производством обнаружено не было.

Анализ акушерского анамнеза позволил выявить следующие данные. Среди завершивших беременность в основной группе первородящих женщин было 99, что составило 68,7%, из них: первобеременне - 84 (58,3%); повторнобеременные - 15 (10,4%). Повторнородящие 45 женщин составили в основной группе 31,3% (вторые роды —18,7%, третьи роды — 9,0%, четвёртые роды и более - составили 3,6%). 136 женщин основной группы (94,4 %) родоразрешены через естественные родовые пути. В 8 случаях (5,6%) основной группы имело место родоразрешение путём операции кесарево сечение.

Среди завершивших беременность в контрольной группе первородящих женщин было 18, что составило 69,2%, из них; первобеременные -16 (61,5%); повторнобеременные - 2 (7,7%). В контрольной группе повторные роды были у 8 женщин - 30,8% случаев (вторые роды - 11,5%, третьи роды - 11,5%, четвёртые и более - 7,8% анализируемых случаев. В контрольной группе у 26 женщин (100% случаев) беременность закончилась срочными родами через естественные родовые пути.

В основную группу обследуемых вошли 27 женщин- жительниц города (18,75%) с физиологически протекающей беременностью, и родами (группа - 1). Отягощенный акушерский и гинекологический анамнез, сопутствующую соматическую патологию и осложнения течения беременности имели 117 (81,25%) женщин из основной группы города Екатеринбурга (группа - 2). В 16 случаях (13,7%) в основной группе женщин беременность осложнялась угрозой прерывания.

При изучении общесоматического анамнеза у 76 (64,95%) женщин основной группы были выявлены различные экстрагенитальные заболевания инфекционпо- воспалительного характера. Беременность у 59 (50,4%) женщин этой группы была осложнена железодефицитной анемией, а гипертензивные состояния, не связанные с беременностью, отмечены были у 16 беременных, что составило 13,7% случаев. Хроническим пиелонефритом страдали 22 женщины (18,8%), гестоз имел место в 35 случаях (29,9%).

На экологически "благополучных" территориях области контрольная группа сравнения представлена 18 женщинами (69,2%) с физиологически протекающей беременностью и родами. У 8 женщин (30,8% случаев) имелись отягощенный акушерский анамнез и различные виды осложнений беременности, т.е. в группе контроля отягощения анамнеза и патологическое течение беременности встречались в 2,6 раза реже. У одной женщины (12,5%) беременность осложнилась угрозой прерывания беременности.

При изучении общесоматического анамнеза у 8 женщин группы (100,0%) были выявлены экстрагенитальные инфекционные и неинфекционные заболевания. Течение беременности осложнялось: железодефицитной анемией у четверых (50,0%); хроническим пиелонефритом — у двоих (25,0%); гестозом у двоих (25,0%); гипертензивное состояние, не связанное с беременностью, отмечено у одной женщины (12,5%).

Для формирования групп, максимально отвечающих целям работы, в исследование не включались женщины с наиболее серьезными видами экстрагенитальной патологии, а также акушерским травматизмом и аномалиями родовой деятельности для исключения влияния указанных факторов на состояние плода и новорожденного.

В основной группе здоровыми родилось 27 детей (18,7%). Хроническая гипоксия различной степени тяжести наблюдалась в 117 (81,2%) случаях. Частота рождения детей с легкой степенью гипоксии в основной группе превышала аналогичный показатель контрольной группы в 4,1 раза, для средней степени тяжести гипоксии данный коэффициент составил 2,0. С тяжелой степенью гипоксии родился каждый пятый ребенок основной группы, в группе контроля данная патология не наблюдалась. В основной группе детей с пропорциональным физическим развитием было 108 (75,0%), с задержкой внутриутробного развития плода - 36 (25,0%). Среди детей с задержкой внутриутробного развития" недоношенных было 13, что составило 36,1% случаев.

В контрольной группе 18 здоровых детей составили 69,2% случаев. Хроническая гипоксия наблюдалась у 8 новорожденных (30,8%). В контрольной группе детей с пропорциональным физическим развитием было 24 (92,3%); с задержкой внутриутробного развития плода - 2 (7,7%). Преждевременных родов в контрольной группе не было.

Таким образом, результаты нашего исследования убедительно показывают значительное ухудшение акушерских показателей у женщин, проживающих в экологически неблагоприятной обстановке, в сравнении с женщинами, организм которых не подвергается негативному влиянию антропогенных факторов внешней среды, в наибольшей степени это касается состояния плода и новорожденного, что выражается в крайне высоком уровне гипоксии и задержки внутриутробного развития плода.

Показатели допплерометрии при исследовании беременных Допплерометрия плацентарного кровообращения при физиологическом и осложнённом течении беременности проведена на всей выборке женщин, независимо от места их проживания. У соматически здоровых женщин с неосложнбнным течением беременности патологические кривые скорости кровотока в артерии пуповины не регистрировались (рис 1а).

Рис.1 .Показатели допплерометрнн при исследовании бсремепных - жительпиц города Екатеринбурга: а - допплерограмма здорового плода; б - начальные проявления плацентарной недостаточности; в — отсутствие диастолического компонента во всех сердечных циклах; г - реверсный диастолический компонент кровотока во всех ссрдечпых циклах

Допплерометрическое обследование беременных с внутриутробным страданием плода показало снижение диастолического компонента кровотока в артерии пуповины, появление дикротической выемки в фазе ранней диастолы (рис. 16.). При тяжёлых формах внутриутробного страдания плода регистрировались нулевой и реверсный диастолический компонент кровотока в пупочных артериях, что является характерным признаком тяжёлых нарушений фетоплацентарпого кровообращения

При анализе показателей гемодинамики в артерии пуповины выявлено повышение систоло-диастолического отношения в группе беременных - жительниц города в сравнении с аналогичными данными беременных контрольной группы (4,0+0,07 и 2,4+0,03 соответственно, р< 0.05). Значения индекса резистентности также указывали на ухудшение кровообращения плода у женщин, проживающих в обстановке экологического неблагополучия: данный показатель соответствовал 0,75+0,08 в основной группе и 0,58 ±0,07 в контрольной группе (при р< 0.05).

Содержание макро- и микроэлементов в системе "мать-плацента-новорождевный" В плацентарной ткани всех обследованных беременных женщин Екатеринбурга нами обнаружено повышенное содержание макро- и микроэлементов:

(р<0,05) в сравнении с данными по другим регионам, что согласуется с результатами исследований ряда авторов (Ярушкин В.Ю., 1992; Скальный А.В., 2000; Боев В.М., 2002; Парапько Н.М., Белицкая Э.Н., 2002). Содержание же таких эссспциальных микроэлементов, как было достоверно ниже аналогичных показателей у

женщин контрольной группы (р<0,05). В плацентарной ткани соматически здоровых женщин Екатеринбурга концентрации тяжёлых металлов были достоверно выше, чем у соматически здоровых женщин контрольной группы (Си в 1,8 раза, Ъа. в 2,4 раза, СИ в 14,0 раз, РЬ в 12,4 раза) (табл.З.)-

Экотоксичные кадмий и свинец обнаружены в крови и плаценте соматически здоровых беременных города в концентрациях, превышающих не только аналогичные показатели других техногенных территорий, но и Европейский стандарт (Трахтенберг И.М., Колесников СВ., Луковенко В .П, 1994; Бисойге У., С1ауев Е., Вгиаих Р., 1990).

У женщин города Екатеринбурга в плацентарной ткани концентрация РЬ, 2а, С<1 была выше, чем в сыворотке крови соответственно в 1,5; 2,8; 2,3 раза (табл.4.). У новорожденных города Екатеринбурга содержание этих микроэлементов в крови оказалось ниже, чем в плаценте:

активную барьерную функцию плаценты по отношению к повышенным концентрациям тяжелых металлов. В то же время у соматически здоровых женщин непромышленных районов (контрольная группа) эссенциальные металлы (2п, Си) транзитом проходят через плаценту, не оказывая существенного влияния на их концентрации в сыворотке крови новорожденных. Содержание свинца в сыворотке крови детей непромышленных районов в 3,8 раз, а меди в 3,6 раз меньше, чем у детей г. Екатеринбурга.

Таблица 3

Содержание макро — в микроэлементов (МЭ) в плацентарной тканн обследованных женщин города (основная группа) н непромышленных районов

области (контроль)

МЭ,мкг/г Группа М т Р

Сп основная 0.74 0.036 Т1-2=7.9>То9»=2.58

контроль 0.42 0.012

Са, основная 8,82 1,05 Т1.2=6.9>ТО 99=2.58

ммоль/л контроль 1,42. 0,20

7л основная 14.62 1.90 Т1-2 =4.3>То99= 2.58

контроль 6.10 0.28

Ге основная 1.01 0.28 Т1_2=8.4>Т 099=2.58

контроль 3.54 0.12

Мп основная 0.37 0.02 Т1.2=4.05>Т099=2.58

контроль 1.18 0.21

Г« основная 0.62 0.16 Т^=0.9<Го99=2.58

контроль 0.45 0.09

Сг основная 0.98 0.11 Т,.2=6.3>То»= 2.58

контроль 0.27 0.03

са основная 0.084 0.01 Т1.2=6.5>ТО99= 2.58

контроль 0.006 0.001

РЬ основная 0.62 0.08 Тм=7.1>То99=2.58

контроль 0.05 0.014

м», основная 0.61 0.14 Т|.2=2.5>ТО95=1.96

ммоль/л контроль 1.22 0.20

Р — достоверность различий показателей содержания макро — и микроэлементов в биопробах плацентарной ткани женщин основной (п =130) и контрольной (п =26) групп

Достоверных различий по содержанию кадмия (0.002-0.003 мкг/мл) в крови у здоровых детей основной и контрольной группы не отмечено, что свидетельствует об активной барьерной функции плаценты здоровой женщины в физиологических условиях, препятствующей проникновению повышенных концентраций кадмия в организм ребёнка, снижая его содержание в крови детей в 10,0 раз в условиях города и в 2,5 раза в группе детей непромышленных районов (табл.4.).

Таблица 4

Содержание тяжёлых цветных металлов в биосубстратах соматически здоровых женщии г. Екатеринбурга (1) и непромышленных райопов Свердловской области (2) и их новорожденных

В то же время эта функция плаценты по отношению к РЬ практически не выражена и он, проникая через плаценту в организм плода, присутствует в значительных концентрациях в сыворотке крови новорожденных (табл.4) Следует отметить, что установлена прямая взаимосвязь между содержанием в окружающей среде города и накоплением его в плаценте беременных женщин, проживающих в этом мегаполисе 0.86; р< 0 05). Для свинца связь между его содержанием в плаценте и загрязнением окружающей среды (по РЬ) характеризуется прямой зависимостью средней силы (г = 0.34; р<0.05).

Высокая экстрагенитальная заболеваемость женщин города, частые осложнения в период беременности и родов и выявленный нами дисбаланс в макро- и микроэлементном гомеостазе указывают, что биологическая система "мать-плацента-новорожденный" является единой функциональной структурой и зависит от экологических условий среды обитания, что является определяющим фактором, влияющим на состояние здоровья потомства.

В развитии патологических процессов, вызывающих страдание эмбриона и плода, большую роль играет состояние микроэлементного обмена, зачастую влияющего на другие обменные процессы организма. Так в пуповинной крови детей, перенесших внутриутробную гипоксию, наблюдали повышение содержания меди на фоне снижения уровня эссенциальных микроэлементов: цинка, железа, кальция, магния (р<0.05) (рис.2). Содержание железа снижалось до 0 65 мкг/мл у новорожденных с тяжёлой степенью хронической гипоксии (р<0 05). Дисбаланс макро- и микроэлементов отмечен в крови новорожденных и за счет избыточного поступления токсичных тяжелых металлов: кадмия и свинца, концентрация которых коррелирует со степенью тяжести гипоксии (р< 0.05) (рис.3)

Известна способность индуцировать синтез металлотионеинов,

связывающих избыток свинца, что способствует его детоксикации. В данном случае этого не происходит в виду снижения уровня этих металлов в крови новорожденных (рис.3). Показано, что дефицит эссенциальных микроэлементов и

избирательное накопление токсических микроэлементов лежат в основе

внутриутробпого страдания плода, проявляясь в низкой массе тела при рождении, в отставании роста и замедлении развития ребёнка.

Данное заключение находит подтверждение при исследовании физического развития и состояния здоровья новорожденных города. Выявленные корреляционные связи свидетельствуют об отрицательном комплексном влиянии концентраций экотоксикантов Си, 2а, РЬ па массу тела (г = - 0.98; т- - 0 98; г = - 0,80 соответственно, р< 0.05) и С<1

Рис.2. Содержание микроэлементов в пуповинной крови новорожденных здоровых (1), перенёсших гипоксию внутриутробную легкой степени (2), гипоксию средней степени (3), тяжёлую степень хронической гипоксии (4)

Рис. 3. Содержание токсичных металлов в пуповинной крови новорожденных здоровых (1); перенесших внутриутробную гипоксию лёгкой степени (2); гипоксию средней степени(З); тяжёлую степень хронической гипоксии (4).

на рост плода что обусловливает срыв процессов ранней адаптации

новорожденных и ведет к последующим отклонениям в состоянии их здоровья.

В условиях Екатеринбурга в результате нарушения экологической обстановки среды обитания имеется постоянное комплексное поступление в организм населения ксенобиотиков - свинца и кадмия на фоне дефицита эссенциальных микроэлементов (меди, цинка и железа). Анализ полученных нами данных позволил установить следующее принципиальное положение: повышенное содержание тяжелых металлов в окружающей среде проявляется в виде сочетанного воздействия на организм и является фактором высокого риска внутриутробного страдания плода.

Состояние аминокислотного обмена у беременных женщин и новорожденных

Качественный состав аминокислотного спектра в биосубстратах обследованных женщин и их новорожденных постоянен и представлен 27 аминокислотами. У соматически здоровых женщин города Екатеринбурга, в сравнении с беременными (соматически здоровыми) Свердловской области наблюдается повышение концентрации: таурина (на 217%), цистеиновой кислоты (на 52%), аспарагиновой кислоты (на 101%), глутамина (на 69%), цистеина (на 27%) и лизина (на 30%) - аминокислот, участвующих в процессах детоксикации тяжёлых металлов: меди, цинка, свинца и кадмия (р< 0.05) (табл.5.).

Уровень аланина - аминокислоты, участвующей в синтезе глюкозы и гликогена, оказался повышен на 35,5% (р< 0.05) у соматически здоровых беременных основной группы в сравнении аналогичным показателем женщин контрольной группы. Эти изменения следует рассматривать как проявление адаптационной реакции организма беременной в условиях повышешюй экологической напряженности. Возможно, что повышение суммарной концентрации свободных аминокислот (на 23%, р< 0.05) в сыворотке крови беременных женщин города является, благоприятным метаболическим условием, обеспечивающим адекватную субстратную поддержку усиления в том числе регенераторных и детоксикационных процессов в организме в период беременности.

Стабильность коэффициента отношения незаменимых аминокислот к заменимым в системе "мать-плацента- новорожденныйЪ/з = 0.78 - 0.73 - 0.71 соответственно) говорит о равновесии азотистого и белкового обмена в системе, где плацента, выступая в роли мембраны, активно транспортирует свободные аминокислоты в качестве энергетического и пластического материала в организм плода.

Результаты анализа аминокислотного фонда в биосубстратах системы "мать-плацента-новорожденный" при внутриутробной гипоксии и гипотрофии плода показывают,

Таблица 5

Содержание свободных аминокислот в сыворотке крови соматически здоровых женщин Свердловской области (контрольная группа - А) и г. Екатеринбурга (основная группа - Б)

Аминокислоты мкмоль/л, А (п=15) Б (п= 12)

1.цистеиповая к-та 49,6 ±2,0 753 + 123*

2.таурин 206,8+ 213 656,5 + 28,7*

З.аспарагиновая к-та 44,1+4,8 89,0 ±13.4*

4лреонин 373,6 + 32,4 161.1 ±8,9*

5.серин 300,4 ±41,2 137,1 ±8,4*

б.аспарагиы 60,6 ±6,7 198,7 ±13.2*

7.глутаминовая к-та 240,0 ±26,5 367,2 ±48,3*

8 глутамин 389,1 +23,2 658,0 + 31,4*

9.пролин 70,7 ±30,2 87,5 ±6,3

10.ГЛИЦИН 228,8 ±22,7 343,4 ±253*

П.аланин 386,9 + 48,4 524,4 + 41,1*

12лдатрулия 27,6±1,7 24,5±3,1

13.валнн 182,7+6,8 227,0+17,8*

Н.цистеин 108,8 +.3,0 138,0 + 9,7

15.метионин 51,2 ±2,9 35,8 ±4,8

16.изолейпин 79,1 ±2,9 88,5+5,6

17лейдин 166,8 ±3,5 171,4 ±6,8

18.тирозин 178,6 ±7,9 86,9 ±8,4*

19.фенш1алашш ПОД ±7,3 115,4 + 7,4

20.триптофан 69,7±3,0 69,3+5,4

21.оршгпш 255,0±6,9 193,9+16,8*

22 лизин 196,9 + 9,5 256,8+13,4*

23.ГИСТВДИН 161,8 ±5,9 142,7+10,3

24.арганин 86,9 ±5,5 112,2 ±12,4

Общее кол-во свободных АК 4025,9+326,2 4961,4+3593

Коэффициент нез/зам 0,95 0,78

Примечание: *- показатели достоверно отличаются при р<0.05

21

что выраженное нарушение аминокислотного баланса как в плаценте, так и в сыворотке крови женщин и их новорожденных, сопровождается развитием гипоксического состояния плода, Фонд свободных аминокислот в сыворотке крови беременных возрастает на 60%, а в плаценте на 64% (р< 0.05). При этом, у их доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития плода наблюдается повышение уровня аминокислотного спектра до 5924,6 + 214,6 мкмоль/л (на 22%), а у недоношенных с задержкой внутриутробного развития плода отмечается возрастание фонда аминокислот до 6303,0 + 280,1 мкмоль/л (на 29,6%) (р< 0.05).

Наблюдаемая нами общая гипераминоацидемия в системе "мать-плацеита-новорожденный" при хронической гипоксии плода сопровождается дисбалансом заменимых и незаменимых аминокислот (рис.4, рис.5.). Повышенное содержание глутаминовой кислоты, таурина, глицина, лейцина в плаценте и в сыворотке крови беременных женщин и новорожденных при внутриутробной гипоксии плода способствует накоплению метаболитов, оказывающих токсическое воздействие на организм плода и, прежде всего, на нервную ткань, обладающую высокой чувствительностью к дисбалансу аминокислот (рис.4.).

Падение уровня незаменимых аминокислот, участвующих в пластических процессах и аминокислот, необходимых для обеспечения роста: валина (на 60,8% - у доношенных); триптофана (на 94,2% - у доношенных ), свободного аргинипа (на 14,6% - у доношенных и на 55,3% - у недоношенных) и свободного гистидина (на 23,4% - у доношенных и на 33,6% -у недоношенных); повышенное содержание незаменимой аминокислоты лейципа (на 17,6% - у доношенных и на 32,1% у недоношенных), оказывающего тормозящее влияние на рост -характерно для новорожденных с задержкой внутриутробного развития (р< 0.05) (рис.5.) Наблюдаемое снижение глутамина у новорожденных на фоне снижения индекса: аргинин/орнитин до 0.3, свидетельствуют о напряжении в системе обезвреживания аммиака и является одной из причин тяжелой интоксикации организма новорожденного (р< 0.05).

Изменения аминокислотного спектра сыворотки крови беременных женщин являются отражением перманентного воздействия неблагоприятного фона окружающей среды, усугубляющего развитие перинатальных осложнений.

Нами показано, что содержание глюкозы в сыворотке крови у новорожденных с внутриутробной гипоксией и с гипотрофией плода снижено (3,0+0,05 ммоль/л и 2,1+0,45 ммоль/л - соответственно) в сравнении с показателями контрольной группы (4,25± 0,21 ммоль/л) (р< 0 05), достигая критических значений при тяжелых формах гипотрофии.

сыворотка крови соиатитсссв здоровых беременных женщин

3плацента соматически здоровых береыенных женщин

-сыворотка крови беременных женщин с внутриутробной гипоксией плода

плацента беременных женщин с внутрвутроб®й пгарксней плода

3 5 1!®« ° § А 1 § _

* I & I &

Рис. 4. Содержание свободных аминокислот (мкмоль/л) в сыворотке кровн н в плаценте беременных женщин города

? ? В Е Е * в

£ - М * » I I „ ш « 1 I « 5 в

Рис. 5. Содержание свободных аминокислот в сыворотке кровн (мкмоль/л) новорожденных города при внутриутробной гнпоксии

плода

Это происходит в результате того, что высокое содержание комплекса аминокислот в сыворотке крови беременных - таурина, глицина и лейцина, стимулирующих продукцию инсулина, тормозит глюконеогенез, что в итоге проявляется различным уровнем гипогликемии у младенцев (рис.5.).

ВЫВОДЫ

1. У беременных города Екатеринбурга, имеющего высокий уровень антропогенного загрязнения внешней среды, установлен высокий уровень гипоксии плода (81,2%). К факторам риска по развитию гипоксии - плода и новорожденного относятся железодефицитная анемия (50,4%), гестоз (29,9%), хронические экстрагенитальные инфекционно-воспалительные заболевания (64,9%), включая пиелонефрит (18,8%), гипертензивпые состояния (13,7%).

2. При оценке содержания макро- и микроэлементов в биосредах системы "мать-плацента-новорожденпый" в условиях крупного промышленного центра выявлено избыточное отложение в плацентарной ткани на фоне дефицита эссенциальных макроэлементов повышенное накопление микро- и макроэлементов в сыворотке крови матерей и новорожденных Содержание свинца в сыворотке крови новорожденных города выше, чем у детей контрольной группы в 3,8 раза, что говорит о повышенной проницаемости плацентарного барьера для токсичного свинца. Отсутствие достоверных различий по содержанию кадмия в крови у новорожденных города и области указывает на выраженную барьерную функцию плаценты к кадмию.

3. В крови беременных женщин города и их новорожденных повышено содержание амипокислот (таурина, цистеиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, цистеина, лизина, валина), участвующих в процессах детоксикации высоких концентраций тяжёлых металлов:

меди, цинка, кадмия, свинца.

В крупном промышленном центре у беременных с внутриутробной гипоксией плода и у новорожденных с задержкой внутриутробного развития имеет место общая гипераминоацидемия. Возрастание концентрации большинства заменимых АК в сыворотке крови матери и новорожденного и снижение концентрации незаменимых аминокислот сопровождается. усилением катаболических процессов, результатом которых является снижение массы тела плода при рождении, патологическая убыль в весе в раннем неонотальном периоде и другие нарушения периода ранней адаптации.

4. Накопление тяжёлых металлов в системе "мать-плацента-новорожденный" вызывает дезадаптацию физиологических процессов с нарушением барьерной функции плаценты, дисбалансом аминокислотного обмена и повышением частоты акушерской и перинатальной патологии, что позволяет беременных женщин крупного промышленного центра относить к группе "высокого риска" по развитию внутриутробной гипоксии и задержке внутриутробного развития плода, а новорожденных - к группе риска развития неонатальной патологии. Необходимо внедрение специально разработанных рекомендаций по ведению данного контингента беременных, включая коррекцию метаболических нарушений, что позволит снизить частоту неблагоприятных перинатальных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременные женщины - жительницы крупного промышленного центра относятся к группе "высокого риска" по развитию гестоза, анемии, фетоплацентарной недостаточности, гипоксии и задержке развития плода, а их новорожденные - к группе "высокого риска" по нарушениям процессов ранней адаптации.

2. Для определения состояния защитно-приспособительных и регуляторных механизмов гомеостаза беременных и их плодов, для контроля эффективности ведения беременных и проводимой патогенетической терапии акушерских осложнений, а также для определения оптимальных сроков родоразрешения необходимо комплексное обследование микроэлементного обмена системы "мать-плацента-новорожденный" с определением в венозной крови беременной токсикантов и эссенциальных микроэлементов

Бе, 7л, Са).

3. Определение содержания аминокислот в сыворотке крови беременных является надежным объективным критерием в диагностике гипоксии плода и прогностическим показателем задержки его развития. Наблюдаемый дисбаланс аминокислот у беременных указывает на неблагоприятное течение заболевания и может иметь прогностическое значение. Особенно неблагоприятно превышение нормативных уровней содержания глутаминовой кислоты, глицина и лейцина, поскольку это способствует накоплению токсических метаболитов в организме, что обусловливает ухудшение условий роста и созревания плода.

4. Использование допплерометрии, как составляющей лабораторно-анпаратного комплекса при оценке состояния внутриутробного плода, позволяет наиболее объективно оценить степень тяжести плацентарной недостаточности и прогнозировать перинатальные

исходы, поэтому данный метод должен быть рекомендован в качестве обязательного исследования в динамике II и III триместров. беременности у женщин крупного промышленного центра.

5. Беременным женщинам.- жителям крупного промышленного центра с целями коррекции макро- и мякроэлементного дисбаланса и проведения мер по детоксикации; необходимо в составе комплексной терапии использовать адсорбенты и лекарственные препараты, содержащие биодетоксикаяты (феррицин, натрия альгинат, кламин, витаминно-минеральные комплексы "Теравит", "Ипкавит").

6. Беремецпым группы "высокого риска" с нарушением аминокислотного обмена, помимо соответствующей диеты и терапии, необходимо рекомендовать препараты, улучшающие азотистый обмен, содержащие комплексы незаменимых аминокислот, участвующих и обеспечивающих рост плода и обладающие биостимулирующим действием -(аминосол, фитин, гистидин, метионин, аспартат и лимонтар, апилак, элеутерококк, женьшень).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тарханова А.Э. Состояние эритропоэза и аминокислотного состава плазмы у женщин и новорожденных в условиях крупного индустриального города Среднего Урала. / XII междунар. совещание и V школа по эволюционной физиологии. Посвящено памяти академика ЛАОрбели: Тез. докл.- Санкт-Петербург: РАН Отд. Физиологии НС РАН ИЭФиБ им. Сеченова, 2001. - С. 145.

2. Тарханова А.Э. Особенности эритропоэза у женщин и новорожденных в условиях города с высокой техногенной нагрузкой. / Современные проблемы популяционной, исторической и прикладной экологии: Матер, конф. - Екатеринбург: УРО РАН ИЭРиЖ, 2001.-С. 232-235.

3. Тарханова АЭ., Ковальчук Л. А, Дисбаланс микроэлементов в системе «мать-плацента-новорожденный» в условиях города с высокой техногенной нагрузкой. / Тез. докл. 4 Съезда Физиологов Сибири. - Новосибирск: СО РАМН, 2002. - С. 272.

4. Ковальчук Л.А., Сатонкина ОА, Тарханова. А.Э. Тяжёлые металлы в окружающей среде Среднего Урала и их влияние на организм. //Экология. - 2002. №5. - С. 358-362.

5. Тарханова А.Э. Особенности патогенеза гипоксии плода у женщин, проживающих в экологически неблагоприятной зоне. / Тез. докл. 4 Съезда Физиологов Сибири. - Новосибирск: СО РАМН, 2002. - С. 272.

6. Ковальчук Л.А., Тарханова А.Э. Содержание тяжёлых металлов в биосредах беременных женщин и новорожденных, проживающих в районах города с высоким уровнем развития промышленности. / Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека: Матер. 1-й Всеросс. науч. конф. с междунар. участ. - Новосибирск РАН - РАМН, 2002.-С. 89-90.

7. Тарханова А. Э. Региональные особенности экологически обусловленной патологии женщин и детей города Екатеринбурга. / Экологические проблемы горных территорий: Матер. междунар.науч. конф. - Екатеринбург: Академкнига, 2002. - С. 277-280.

8. Прохоров В.Н., Тарханова А.Э. Обмен макро- и микроэлементов в системе «мать

— плацента - новорожденный» при анемии у беременных. / Проблемы перинатологии и репродуктивного здоровья: Сб. науч. работ поев. 25-летию каф. акушерства и гинекологии педиатр, фак-та ГОУ ВПО "ПГМА МЗ РФ". - Пермь: ПГМА Минздрава России, 2002. -С.165-167.

9. Тарханова А.Э. Гематологические характеристики беременных с анемией и их новорожденных. / Проблемы перинатологии и репродуктивного здоровья: Сб. науч. работ, поев. 25-летию каф. акушерства и гинекологии педиатр, фак-та ГОУ ВПО "ПГМА МЗ РФ".

- Пермь: ПГМА Минздрава России, 2002.- С.212.

10. Tarhanova A.E., Kovalchuk LA. Amino acids in the blood serum and their interaction with microelements in the blood of pregnant women with anemia and their newborn. / Окружающая среда и экология Сибири, Дальнего Востока и Арктики: МатерЛ межд. конф. (EESFEA-2003). - Томск: ТНЦ СО РАН, 2003. - С.122-123.

11. Тарханова А.Э., Тарханов А А. Влияние загрязнения окружающей среды города па состояние аминокислотного фонда у детей перинатального периода развития. / Проблемы глобальной и региональной экологии: Матер.конф.мол.учёных. - Екатеринбург: Академкнига, 2003. - С270-271.

12. Тарханова, А.Э., Прохоров В.Н, Ковальчук ЛА. Накопление тяжёлых металлов в биосредах беременных женщин и их новорожденных города Екатеринбурга. / Актуальные проблемы теоретической и прикладной медицины: Науч/груды. Отв. ред. акад. ВАЛерепшев. - Екатеринбург: НИСО СУНЦ РАМН и Пр-ва Сверял, обл, 2003. - С.90-103.

Отпечатало в ООО «ЦМИК» г. Екатеринбург, ул. М-Сибиряка, 137. Печать ризография. Тираж 100 экз. Заказ 315.

- 1 5234