Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Оценка эффективности режима ускоренного мультифракционирования дозы в лучевом и комбинированном лечении больных лимфомой Ходжкина II - III стадий

На правах рукописи

НИКОЛАЕВА ЕКАТЕРИНА НИКОЛАЕВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕЖИМА УСКОРЕННОГО МУЛЬТИФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ В ЛУЧЕВОМ И КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИН А Н-Ш СТАДИИ

Специальность: 14.00.19 - лучевая диагностика,

лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в ФГУ «Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Н.В. Ильин

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Г. А. Паньшин Доктор медицинских наук М.А. Бланк

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Защита диссертации состоится «_»_2005 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГУ «Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу:

197958, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 70/4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан «_»

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук

Мус В.Ф.

(<? О

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

За последние 50 лет достигнуты значительные успехи в лечении лимфомы Ходжкина (JIX), которые позволили отнести это заболевание к одним из немногих в онкологии, при которых может быть достигнута длительная ремиссия. В первую очередь, это связано с использованием при ранних стадиях ЛХ радикальной лучевой терапии (ЛТ), предусматривающей облучение не только пораженных зон, но и областей с предполагаемым субклиническим поражением, введением крупнопольного облучения и внедрением мегавольтных источников излучения (Peters V., 1950, 1966; Kaplan Н. 1962, 1964, 1980).

Несмотря на успехи полихимиотерапии (ПХТ), лучевая терапия до сих пор является важным методом лечения больных ЛХ, как с благоприятными, так и с неблагоприятными исходными прогностическими факторами (Паныпин Г.А. и др., 2001; Mendenhall N.P., 1999). К настоящему времени ЛТ в режиме обычного фракционирования (ОФ) позволяет достичь стойкой ремиссии у 80-85% больных ЛХ без симптомов интоксикации и локализацией очагов поражения выше диафрагмы (Souhami R., Tobias J., 1998; Longo D.L., 2003). Более скромные результаты при самостоятельном лучевом лечении получены у больных IIIA стадии: длительная безрецидивная выживаемость составляет 67% - 70% (Rosenberg S. et al., 1978; Glatstein E., Wasserman T.N., 1987; Ильин H.B., 2003). Частота рецидивов за трехлетний период наблюдения составляет примерно 10% для больных ЛХ I-II стадий, а при распространенных стадиях заболевания рецидивы возникают у трети первичных больных (Гершанович М.Л. и др., 1991; Axdorph U. et al., 2000), что вынуждает использовать во второй линии лечения агрессивные курсы химиотерапии, сопряженные с высоким риском возникновения осложнений.

Главными факторами, влияющими на качество и продолжительность жизни больных ЛХ после проведенного лечения, являются рецидивы заболевания и такие поздние осложнения как пневмофиброз, сердечно-сосудистая патология, гипотиреоз, стерильность и вторые опухоли (Aisenberg А.С., 1999; Mendenhall N.P., 1999; van Leeuwen F.E. et al., 2003). По данным Стэнфордского университета (США)

сердечно-сосудистые осложнения могут быть причф^здцящцойОД ов, а

1ШМТН

CHwtHyy Ljw |

о» чеюыяЩ I

I П г

лучевые повреждения легких - у 7% больных (Hoppe R.T., 1997). У пациентов, получавших JIT в молодом возрасте, риск развития вторых опухолей возрастает на 1% в год и у 25% выживших новообразования диагностируются через 25 лет после окончания терапии (van Leeuwen F.E. et al., 2000).

Известно отсутствие перекрестной резистентности между полихимиотерапией (ПХТ) и ЛТ, а комбинация методов может частично потенцировать их эффекты (Ильин Н.В., 2003), поэтому JIT в качестве консолидирующего метода не имеет альтернативы, а при неуспехе первичной ПХТ может оказать не только паллиативный эффект, но и излечить заболевание.

Подавляющее большинство излеченных в XX веке больных JIX получали радикальную лучевую терапию или комбинированное лечение, в котором лучевой компонент был основным, поэтому актуально его совершенствование. Обычное фракционирование дозы, широко применяемое в мире, может во многих случаях не соответствовать радиобиологическим характеристикам отдельных опухолей (Дарьялова C.J1. и др., 1995).

Такие биологические особенности ЛХ как высокая радиочувствительность, относительно высокая скорость роста (время удвоения объема 30-70 дней), вероятность ускоренной репопуляции трансформированных лимфоцитов, реализация терапевтического эффекта облучения преимущественно через апоптоз, возможность снижения частоты и выраженности поздних лучевых осложнений при уменьшении дозы за фракцию, - явились обоснованием применения режимов дневного дробления дозы при лучевом и комбинированном лечении J1X (Ильин Н.В., 1993; Акимов A.A., Ильин Н.В., 2004).

Режим ускоренного мультифракционирования (УМФ) дозы радиации (1,35 Гр два раза в день через 3,5-4 часа на основные точки расчета) впервые в мире стал применяться при крупнопольном облучении больных JIX в 1986 г. (Корытова Л.И., Ильин HB., 1991; Ильин Н.В., 1993). Результаты рандомизированного исследования были обнадеживающими и с 1992 г. больные при крупнопольном облучении получали лучевую терапию в режиме УМФ. К настоящему времени ЦНИРРИ располагает уникальным опытом применения УМФ при крупнопольной лучевой

терапии Л3£ (Kopbffofcä Л.И., Ильин Н.В., 1991; Ильин Н.В., 1993; Изотов Б.М., 2000).

i % * ■»? ii. _ > .f,-^.,,, : », 4- r

Показано уменьшение числа лучевых пульмонитов на 14,1%, рецидивов на 9,8% (у больных JIX I-III AB стадии), укорочение сроков лучевого лечения и госпитализации (Ильин Н.В., 1993). Анализ эффективности лечения III А стадии JIX выявил снижение числа рецидивов с 16,7% ДО 7,5% при применении УМФ (Изотов Б.М., 2000). Однако комплексной оценки непосредственных и отдаленных результатов при длительном сроке наблюдения, а также, клинически значимых лучевых осложнений крупнопольного облучения в режиме УМФ дозы при лучевом и комбинированном лечении больных JIX II-III стадий не проводилось.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышение эффективности лучевого и комбинированного лечения первичных больных лимфомой Ходжкина II-III AB стадий путем использования режима ускоренного мультифракционирования дозы радиации при крупнопольном облучении.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сравнительная оценка непосредственных результатов терапии при разных режимах фракционирования у больных JIX II-III стадии, получавших самостоятельную радикальную крупнопольную лучевую терапию и комбинированное лечение.

2. Оценка частоты и выраженности клинически значимых лучевых реакций и осложнений при использовании режимов УМФ и ОФ у больных ЛХ, закончивших программу лучевой терапии или комбинированного лечения.

3. Анализ отдаленных результатов терапии (общая, безрецидивная, бессобытийная выживаемость) у больных JIX II-III стадии при дневном дроблении дозы и обычном фракционировании в подгруппах лучевого и комбинированного лечения.

4. Определение изоэффективных доз для мультифракционированного облучения легочной ткани по критерию развития лучевых пульмонитов II степени (по шкале токсичности RTOG) и пневмофиброзов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые доказано повышение эффективности лучевого и комбинированного лечения больных ЛХ II-III стадии при использовании ускоренного мультифракционирования дозы по критериям десятилетней безрецидивной выживаемости. При этом впервые установлено снижение числа постлучевых перикардитов, уменьшение частоты лейко- и тромбоцитопении IV степени в процессе лечения у больных, получавших облучение 2 раза в день, по сравнению с аналогичными показателями пациентов с традиционным фракционированием дозы. В период наблюдения 9-10 лет установлено отсутствие вторых опухолей у больных с нетрадиционным фракционированием дозы. Рассчитаны изоэффеюивные дозы по критерию возникновения лучевых пульмонитов и пневмофиброзов для мультифракционированного облучения с разовыми дозами от 0,8 до 1,5 Гр.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ проведенного исследования состоит в улучшении отдаленных результатов терапии больных JIX II-III AB стадий при использовании лучевой терапии в режиме ускоренного мультифракционирования, а также в снижении частоты постлучевых осложнений. Данная методика может быть широко использована в сети онкорадиологических учреждений и представлена в соответствующем пособии для врачей, утвержденном МЗ РФ в 2003 г.

С применением линейно-квадратичной модели и с введением поправки на неполную репарацию при интервале между фракциями 4 ч составлены таблицы изоэффективных суммарных доз к режимам мультифракционированного облучения легочной ткани по критериям лучевых пульмонитов и пневмофиброзов (табл. 2 и 3).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Использование лучевой терапии в режиме ускоренного мультифракционирования дозы при лечении первичных больных ЛХ II-III AB стадий улучшает отдаленные результаты терапии по критериям снижения количества рецидивов и повышения безрецидивной выживаемости.

2. Повышение эффективности терапии при облучении два раза в день сопровождается уменьшением числа больных с выраженной лейкотромбоцитопенией и кардиопульмоналъными осложнениями.

3. С использованием клинических данных проведена количественная оценка неполной репарации внутриклеточных повреждений в легочной ткани при интервале между фракциями 4 ч, что позволило более корректно рассчитать изоэффективные толерантные дозы по критериям пульмонитов и пневмофиброзов для режимов мультифракционированного облучения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на совместном заседании научного общества радиологов г. Санкт-Петербурга и отдела клинической радиологии ФГУ ЦНИРРИ Росздрава 07 апреля 2005 г.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ Методы лучевого и комбинированного лечения больных ЛХ Н-Ш АВ стадий с применением ускоренного мультифракционирования дозы внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГУ Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института Росздрава и в учебный план кафедры онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Основные положения диссертационной работы были представлены на заседаниях Санкт-Петербургского радиологического общества (СПРО) (январь 2003 г., апрель 2005 г.); Невском радиологическом форуме «Из будущего в настоящее» (Санкт-Петербург, апрель 2003 г.); III съезде онкологов и радиологов СНГ (Белоруссия, Минск, май 2004 г.); III научно-практической конференции с международным участием «Болезнь Ходжкина» (Петрозаводск, сентябрь 2004 г.); Невском радиологическом форуме «Наука-клинике» (Санкт-Петербург, апрель 2005 г.).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы Изложена на _стр

компьютерного текста, включая _ таблицы. Список литературы состоит из _

наименований, в том числе_отечественных и_иностранных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал исследования составили клинические наблюдения и медицинская документация 255 первичных больных J1X II-III AB стадий, получавших первичное лечение с использованием самостоятельной крупнопольной лучевой терапии или комбинированного лечения в режимах ускоренного мультифракционирования дозы и обычного фракционирования в ЦНИРРИ за период с 1985г. по 1997 г включительно. Средний возраст пациентов - 29,0 лет, старше 45 лет было 27 больных (10,6%). Мужчин было 108 (42,4%), женщин - 147 (57,6%). Диагноз во всех случаях подтвержден гистологическим исследованием. Лимфоидное преобладание диагностировано у 8 больных (3,1%), нодулярный склероз - у 140 пациентов (54,9%), смешанно-клеточный вариант у 101 (39,6%), лимфоидное истощение у 6 больных (2,4%).

Клиническое стадирование проводилось в соответствии с классификацией, принятой в 1971 г. в Анн-Арбор с учетом поправок, принятых в Коствольде в 1989 г. Распределение больных по клиническим стадиям представлено в таблице 1. Экстранодальное распространение диагностировано у 26 больных (10,2%), поражение селезенки выявлено у 31 пациента (12,2%).

Таблица 1

Распределение больных, получавших лучевое и химиолучевое лечение в различных режимах фракционирования, по клиническим стадиям

стадия В целом по группам Лучевая терапия Комбинированное лечение

ОФ МФ ОФ МФ ОФ МФ

IIA 22 20,0% 39 26,9% 14 42,4% 24 50,0% 8 10,4% 15 15,5%

IIB 5 4,5% 12 8,3% 0 2 4,2% 5 6,5% 10 10,3%

III А 46 41,8% 59 40,7% 16 48,5% 22 45,8% 30 39,0% 37 38,1%

HIB 37 33,7% 35 24,1% 3 9,1% 0 34 44,1% 35 36,1%

Выбор режима фракционирования в период с 1985 по 1991 г. проводился методом блоковой рандомизации, в дальнейшем большинство больных лечилось в режиме УМФ. Среди 110 больных, лечившихся в режиме ОФ, 33 (30,0%) получили только лучевую терапию; 77 пациентам (70,0%) проводилось комбинированное лечение Из 145 пациентов, лечившихся в режиме УМФ, самостоятельная лучевая терапия проводилась 48 (33,1%); 97 больных (66,9%) получали комбинированное лечение.

Группы ОФ и УМФ, как в целом, так и по подгруппам лучевой и комбинированной терапии, были сопоставимы между собой по клиническим стадиям, гистологическим вариантам и таким факторам риска как пол, возраст старше 45 лет, крупные очаги, поражение селезенки, средостения, экстранодальное распространение, наличие более 3 очагов поражения (для II стадии ЛХ). По факторам риска со стороны показателей периферической крови были оценены не все пациенты, так как часть больных с симптомами интоксикации получала ПХТ до поступления в ЦНИРРИ. В группе ОФ имелись данные исходных клинических анализов крови у 102 пациентов (92,7%), в группе УМФ - у 129 больных (89,0%). Повышение СОЭ более 50 мм/ч (фактор риска для II А стадии) наблюдалось у одного больного, лечившегося в ОФ; СОЭ выше 30 мм/ч было у 2 больных (40,0%) ЛХ II В стадии группы ОФ и у 6 (50,0%) в УМФ. У пациентов, получавших ЛТ в режиме УМФ, достоверно чаще чем в группе ОФ встречалась лимфоцитопения (47,0% и 31,2%, соответственно, р=0,03). Таким образом, группы ОФ и УМФ были сопоставимы между собой по большинству показателей, однако, у большего количества больных ЛХ III стадии, лечившихся в режиме УМФ наблюдалось снижение уровня лимфоцитов ниже 0,6 109/л.

Всем больным проводилась лучевая терапия по крупнопольной методике (Симбирцева Л.П. и др., 1979), одинаковая по объемам и суммарным дозам облучения. Лучевое лечение осуществлялось на линейных ускорителях электронов с граничной энергией 4,3 и 15 МэВ в режиме тормозного излучения. Традиционный режим облучения включал лучевую терапию в течение 4 недель 5 раз в неделю по 2 Гр на основные точки учета (бифуркация трахеи и парааортальные лимфатические узлы на уровне Ьу). Ускоренное мультифракционирование дозы радиации осуществлялось в течение 3 недель подведением на основные точки учета

РОД 1,35 Гр 2 раза в лень через 3,5-4 часа Независимо от режима фракционирования, пораженные регионы получали 40 Гр (на крупные очаги до 44 Гр); зоны субклинического распространения - 36-38 Гр. Комбинированное лечение осуществлялось с применением у большинства больных полихимиотерапии СОРР. В рамках первичного комбинированного лечения больные получали в среднем 2,3 цикла ПХТ, в зависимости от стадии заболевания и протокола. При рецидивах заболевания, в зависимости от стадии рецидива, проводили 2-4 цикла ПХТ, локальную и системную лучевую терапию.

Лучевые реакции и осложнения, непосредственные и отдаленные результаты анализировались в соответствии с рекомендациями ВОЗ и классификацией Радиотерапевтической онкологической группы, совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC), дополненной критериями Кооперативной группы исследователей

Средний период наблюдения больных составил 112,2±4,2 мес Средний период наблюдения по группам составил в ОФ- 122,8 ± 6,8 мес., при УМФ - 104,1 ± 5,3 мес.

Статистическая обработка материала проводилась с применением пакета программ Microsoft Excel, Statistica 6,0 Расчет выживаемости осуществлялся по методу Kaplan-Meyer в соответствии с рекомендациями ВОЗ, для сравнения кривых выживаемости применялся тест Gehan's Wilcoxon Сравнение различий показателей проводилось с применением критерия Стьюдента, метода четырехпольных таблиц, непараметрического критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Непосредственные результаты лечения больных лимфомой Ходжкина II-III АВ стадий в различных режимах фракционирования дозы

Объективный ответ (полная и частичная ремиссия) составил 90,0% у больных, группы ОФ и 87,4% у пациентов, получавших лучевую терапию в режиме УМФ (р>0,05). Прогрессирование в процессе первичного лечения развилось у 29 больных (11,4%). Из них у 11 больных (10,0%) в группе ОФ и у 18 пациентов (12,4%), лечившихся в режиме УМФ (р>0,05). В группе ОФ прогрессирование развилось у 2 из пяти больных (40%) стадии II В, у 1 больного (2,2%) III А стадии и у 8 больных

(21,6%) III В стадии JIX В группе УМФ прогрессирование развилось у одного больного (2,6%) стадии II А. одного (8,3%) - стадии II В, у 8 (13,6%) - III А стадии и у 8 пациентов (22,9%) III В стадии.

Достоверных различий непосредственных результатов лечения между группами, получавшими лучевую терапию в режиме дневного дробления дозы и обычного фракционирования, выявлено не было. Полученные в исследовании непосредственные результаты терапии соответствуют литературным данным для ЛХ II-III стадий.

2. Осложнения терапии

Оценка гематологических осложнений терапии проводилась по минимальному значению показателей клинического анализа крови в процессе лечения, степень токсичности оценивалась в соответствии со шкалой CTC-NCIC. Лейкопения различной степени выраженности в процессе лечения была выявлена у 108 (98,2%) больных, лечившихся в режиме ОФ и у 144 (99,3%) в группе УМФ, тромбоцетопения выявлена у 108 больных (98,2%), получавших режим ОФ, и у 140 пациентов (96,6%) группы УМФ.

Частота лейкопении III степени в группе больных, лечившихся в ОФ была ниже (38,2%), чем аналогичный показатель у пациентов, получавших лучевую терапию два раза в день (51,7%), р<0,03 Та же закономерность отмечалась и в подгруппах больных, получавших самостоятельную лучевую терапию: 33,3% и 52,1% соответственно, р<0,05. Частота лейкопении IV степени была выше у больных, лечившихся в режиме ОФ, чем у пациентов с дневным дроблением дозы - 12,7 % и 4,1% соответственно, р<0,02. В подгруппах самостоятельной лучевой терапии лейкопения IV степени была у 12,0% больных, лечившихся в ОФ и у 5,2% пациентов, получавших режим УМФ, р<0,05, в подгруппах комбинированного лечения - 13,0% и 5,2%, соответственно, р<0,05. Тромбоцитопения IV степени в целом по группе и при самостоятельном лучевом лечении встречалась одинаково часто. При комбинированной терапии она наблюдалась чаще у больных, получавших режим ОФ, чем у лечившихся два раза в день (5,2 % и 1,0%, соответственно, р<0,05).

Оценка гематологической токсичности режимов показала, что тяжелых осложнений IV степени, требующих специальной терапии, меньше у больных, получающих режим УМФ дозы облучения. Лейкопения III степени, не требующая специального лечения, выше при УМФ.

Одно из осложнений лечения, характерное для лимфомы Ходжкииа,- опоясывающий лишай (ОЛ) Согласно литературным данным, его частота варьирует от 6 до 42% (Шишкин И.П., Олипер ТВ., 1980; Канаев C.B. и др., 1985, 1996;). В нашем исследовании локализованная форма ОЛ была выявлена у 38 пациентов (14,9%) Опоясывающий лишай был у 12 больных (14,8%), получивших самостоятельную лучевую терапию и у 26 пациентов (14,9%) лечившихся комбинированным методом. В группе ОФ ОЛ был выявлен у 18 больных (16,4%), в УМФ у 20 пациентов (13,8%). Значимых различий частоты возникновения ОЛ в зависимости от режима фракционирования и тактики терапии выявлено не было.

Частота пульмонитов зависит от облучаемого объема тканей и суммарной дозы. При дозах 35-45 Гр и мантиевидном облучении частота пульмонитов находится в диапазоне от 8,9% до 50% (Канаев C.B. и др., 1986; Castrup W. et al., 1976; Girinsky T., Mah K. et al., 1987; Cosset J M., 1997). В нашей работе пульмониты были выявлены у 47 (18,3%) из 255 больных. Сроки выявления варьировали от 1 до 6 месяцев, в среднем составляя 3,4 месяца. У 110 больных, получавших лучевую терапию в режиме ОФ, было выявлено 28 (25,4%) случаев клинически значимых пульмонитов -у 10 больных (30,3%) из 33, получавших только лучевую терапию и у 18 (23,4%) из 77 пациентов подгруппы комбинированного лечения. У 145 больных, лечившихся в режиме УМФ, было выявлено 19 (13,1%) пульмонитов: из 48 пациентов, получавших самостоятельную лучевую терапию - у 3 (6,3%), в подгруппе из 97 больных лечившихся комбинированным методом - у 16 пациентов (16,5%). Достоверно реже пульмониты встречались у больных, получавших лучевую терапию в режиме дневного дробления дозы, чем при ОФ (р=0,01). Особенно четко это прослеживалось у пациентов, получавших только лучевую терапию (р=0,004).

С помощью линейно-квадратичной модели (ЛКМ) была проведена радиобиологическая оценка изоэффективных толерантных доз для легочной ткани

при мантиевидном облучении в режиме мультифракционирования дозы по критериям лучевых пульмонитов и пневмофиброзов.

При дневном дроблении дозы с использованием небольшого интервала между фракциями (3,5-4 ч) возможна неполная репарация внутриклеточных повреждений, которая определяется временем половинной репарацией (Т|/2) (Thames H.D., Hendry J H., 1987; Joiner M.C., van der Kogel A.J., 1997). Величина этого параметра для лучевых повреждений легких установлена па грызунах, поэтому в расчет по ЛКМ изоэффективных доз должна быть введена поправка на значения Г¡/2 для вышеупомянутых лучевых повреждений легких у человека. С помощью 4-х компонентной модели Burman С и соавт (1995), связывающей вероятность лучевых осложнений с относительной величиной облучаемого объема легких, и использования интеграла вероятности (ф0), были установлены значение Т1/2 равные 0,5 ч и 3,0 ч соответственно для пульмонитов и пневмофиброзов, исходя из условий их наибольшего согласования с расчетной частотой у больных, получавших самостоятельную лучевую терапию в режимах УМФ и ОФ. Так, в настоящей работе частота пульмонитов для УМФ и ОФ равнялась 6,3% и 30,3%, соответственно. Для нахождения значения Т|/2 для пневмофиброзов III степени были использованы их величины, установленные ранее в клинике ЦНИРРИ, для режимов УМФ и ОФ -3,9+2,7% и 11,4±4,8%, соответственно (Коврыжкина Т.А. и др., 1997).

С применением ЛКМ с поправкой на установленные на основании клинических данных величины Тш были составлены таблицы (табл. 2 и 3) изоэффективных суммарных доз к режимам мультифракционированного облучения по критериям лучевых пульмонитов и пневмофиброза при интервале между фракциями 4 ч с учетом возможности неполной репарации внутриклеточных повреждений.

Сведения о частоте лучевых перикардитов в литературе противоречивы: от 0 до 30% (Laurens et al, 1976, Cosset J.M. et al., 1991, Hancock S.L., 1999). В нашем исследовании в срок от 3 до 8 месяцев было выявлено 11 (4,3%) перикардитов. У больных группы ОФ - 8 (7,3%); из них - 2 перикардита (6,0%) в подгруппе, получавшей лучевую терапию, и 6 (7,8%) в подгруппе комбинированного лечения. У пациентов, лечившихся в режиме УМФ, было диагностировано 3 (2,1%) перикардита - у 1 (2,1%) больного в подгруппе лучевой терапии и у 2 (2,1%), получавших

Таблица 2

Изоэффективные дозы для режимов мультифракционирования (МФ) по критерию возникновения лучевых пульмонитов II степени (а/р=3,0 Гр; ТЛ=0,5 ч; интервал между фракциями 4 ч)

Физическая суммарная доза при МФ, Гр Доза за фракцию при МФ, Гр.

0,8 0,85 0,9 0,95 1,0 1,05 1,1 1,15 1,2 1,25 1,3 1,35 1,4 1,45 1,5

Изоэффективная доза к обычному фракционированию

10 8 8 8 8 8 8 8 8 8 9 9 9 9 9 9

14 11 11 11 11 11 11 11 12 12 12 12 12 12 12 13

18 14 14 14 14 14 15 15 15 15 15 15 16 16 16 16

22 17 17 17 17 18 18 18 18 19 19 19 19 19 20 20

26 20 20 20 21 21 21 21 22 22 22 22 23 23 23 23

30 23 23 23 24 24 24 25 25 25 26 26 26 26 27 27

34 26 26 27 27 27 28 28 28 29 29 29 30 30 30 31

38 29 29 30 30 30 31 31 32 32 32 33 33 33 34 34

42 32 32 33 33 34 34 34 35 35 36 36 37 37 37 38

46 35 35 36 36 37 37 38 38 39 39 40 40 41 41 41

50 38 39 39 40 40 41 41 42 42 43 43 44 44 45 45

Таблица 3

Неэффективные дозы для режимов мультифракционированив по критерию возникновения лучевых пневмофиброзов Ш степени (а/р=3,0 Гр; Т%=3 ч; интервал между фракциями 4 ч)

Физическая суммарная доза при МФ, Гр Доза за фракцию при МФ, Гр.

0,8 0,85 0,9 0,95 1,0 1,05 1,1 1,15 1,2 1,25 1,3 1,35 1,4 1,45 1,5

Изоэффективная доза к обычному фракционированию

10 8 8 9 9 9 9 9 9 9 9 10 10 10 10 10

14 12 12 12 12 12 13 13 13 13 13 13 14 14 14 14

18 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 17 18 18 18 18

22 18 18 19 19 19 20 20 20 21 21 21 21 22 22 22

26 21 22 22 23 23 23 24 24 24 25 25 25 26 26 26

30 25 25 26 26 26 27 27 28 28 28 29 29 30 30 31

34 28 28 29 29 30 30 31 31 32 32 33 33 34 34 35

38 31 32 32 33 33 34 34 35 36 36 37 37 38 38 39

42 35 35 36 36 37 38 38 39 39 40 40 41 42 42 43

46 38 39 39 40 40 41 42 42 43 44 44 45 46 46 47

50 41 42 43 43 44 45 45 46 47 47 48 49 50 50 51

комбинированное лечение Частота перикардитов была достоверно ниже у пациентов, получавших лучевую терапию два раза в день (р=0,04).

У 5 больных (2,0%) в сроки наблюдения от 2 до 15 лет развились вторые опухоли Все они диагностированы у пациентов лечившихся в режиме ОФ и получавших комбинированную терапию. У 2 больных вторые опухоли локализовались в зоне, ранее подвергшейся облучению

Таким образом, применение режима УМФ способствует снижению частоты клинически выраженных пульмонитов, приводит к значимому уменьшению частоты перикардитов, реже приводит к возникновению лейкотромбоцитопении IV степени (чаще лейкопения III степени) В группе УМФ не было выявлено вторых опухолей

3. Отдаленные результаты лечения

У 226 больных, успешно закончивших первичное лечение, в сроки от 6 до 113 мес. возникло 49 рецидивов заболевания (21,7%). Из них в группе ОФ у 28 из 99 больных (28,3%), в фуппе УМФ у 21 из 127 пациентов (16,5%) Достоверно чаще (р=0,02) рецидивы выявлялись в группе, получавшей лечение в режиме ОФ. Среди больных, получавших самостоятельную лучевую терапию в режиме ОФ, было выявлено 9 рецидивов у 33 больных (27,3%), закончивших программу первичного лечения, и 8 рецидивов у 45 больных (17,8%), лечившихся в режиме УМФ (р=0,2). В подгруппе комбинированного лечения выявлено 19 рецидивов у 66 больных (28,8%), лечившихся в ОФ и 13 рецидивов у 82 больных (15,9%), получавших лучевую терапию в режиме УМФ (р=0,04).

Характеристика рецидивов в целом по группам ОФ и УМФ, и подгруппам лучевой и комбинированной терапии представлена в табл. 4. Имевшая место в данном исследовании частота рецидивов у больных леченных в ОФ (28,3%) отражает мировой уровень при данных стадиях заболевания Достоверное снижение числа рецидивов до 16,5% при использовании режима УМФ - существенный успех терапии.

Из 255 больных JIX II-III AB стадий в сроки наблюдения от 3 месяцев до 17 лет умерло 64 пациента (25,1%), из них - 35 больных лечившихся в режиме ОФ и 29 пациентов группы УМФ (см таб. 5.). Как видно из таблицы 5, в группе больных,

лечившихся в режиме УМФ, как в целом, так и в подгруппе самостоятельной лучевой терапии, умерших было достоверно меньше, чем в ОФ.

Таблица 4

Характер рецидивов у больных JIX II-III AB стадий, окончивших первичное

лечение

В целом Лучевая терапия Комбинированное

Характер лечение

рецидива ОФ УМФ ОФ УМФ ОФ УМФ

п=99 п=127 п=33 п=45 п=66 п=82

Маргинальный 1 1 1 1 - -

Истинный 6 5 2 3 4 2

Распространение 5 4 1 2 4 2

Диссеминация 16 11 5 2 11 9

ВСЕГО: 28 21 9 8 19 13

28,3% 16,5% 27,3% 17,8% 28,8% 15,8%

Р =0,02 р=0,2 р=0,04

Таблица 3

Распределение умерших больных в зависимости от вида фракционирования и способа лечения

Группы: ОФ УМФ Р

Лучевая терапия 10 из 33 5 из 48 Р=О,02

30,3% 10,4%

Комбинированное лечение 25 из 77 24 из 97 р=0,17

32,5% 24,7%

Всего умерло: 35 из 110 29 из 145 р=0,02

31,8% 20,0%

Основными причинами смерти явились- прогрессирование заболевания у 25 больных (9,8%); прогрессирование в процессе лечения рецидивов у 20 пациентов (7,8%); вторые опухоли у 3 (1,2%) больных в группе ОФ; другие причины, включая кардиопульмональную патологию, у 16 (6,3%) больных

Общая выживаемость всех 255 больных JIX II-III AB стадий, рассчитанная по методу Каплана-Мейера составила: пятилетняя - 83±2,4%, десятилетняя - 77,4±2,8%,

пятнадцатилетняя - 68,3*3,7% Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 78,3%, десятилетняя - 76,5%, пятнадцатилетняя - 75,0%. Пятилетняя бессобытийная выживаемость составила 67,0%, десятилетняя - 62,5%, пятнадцатилетняя - 55,5%.

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6

0,5 -- Jrrr 0 Ц 24 36 48 60 72 84 96 108 120 _ до

Время, нес

Рис 1. Общая выживаемость больных лимфомой Ходжкина II-III стадий в зависимости от режима фракционирования

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина II-III стадий в зависимости от режима фракционирования

1.0

0,9

0.8

0.7

\

о

0,6

■ь-ъ

0,5

-УМФ

0 12 24 36 48 60 7 2 84 96 108 120 -ОФ

Время,иес

Рис 3. Бессобытийная выживаемость больных лимфомой Ходжкина II-III стадий в зависимости от режима фракционирования

В группе ОФ пятилетняя общая выживаемость составила 79,0%, десятилетняя 72,1%, пятнадцатилетняя - 67,4%; у получавших режим УМФ выживаемость составила 84,5%, 82,4% и 72,0%, соответственно, (р>0,05) (рис 1). Пятилетняя безрецидивная выживаемость у получавших ОФ составила 72,2%, десятилетняя -69,8%; по группе УМФ - 82,8% и 81,5%, соответственно, (рис 2). Различия в безрецидивной выживаемости между группами статистически достоверны. Пятилетняя бессобытийная выживаемость у получавших ОФ составила 62,2%, десятилетняя - 56,3%; по группе УМФ - 72,0% и 62,1%, соответственно, (р>0,05) (рис.3).

Лимфома Ходжкина III В стадии является прогностически неблагоприятной, в настоящее время существенно изменился подход к ее терапии. Это обусловило необходимость анализа результатов лечения больных ЛХ III В стадией по сравнению с пациентами с II А, II В и III А стадиями заболевания.

Результаты исследования выживаемости в зависимости от стадии заболевания и режима фракционирования приведены в таблице 7. Общая, безрецидивная и бессобытийная выживаемость пациентов с III В стадией заболевания при лечении в режиме УМФ была несколько выше (см. табл. 6). При сравнении общей и безрецидивной выживаемости больных ЛХ III В стадии с выживаемостью при III А стадии было выявлено, что при облучении в режиме ОФ выживаемость больных с III В стадией лимфомы Ходжкина достоверно хуже В группе УМФ достоверных

различий общей и безрецидивной выживаемости у больных с III А и III В стадией выявлено не было.

Таблица 6

Выживаемость больных в группах ОФ и УМФ в зависимости от стадии лимфомы Ходжкина

стадия группа кол-во больных 5-летняя выживаемость, %

общая безрецидивная бессобытийная

IIA ОФ 22 90,5 72,6 66,9

УМФ 39 97,5 77,8 73,7

IIB ОФ 5 60,0 32,0 20,0

УМФ 12 89,0 82,0 43,0

III А ОФ 46 82,6 82,6 79,0

УМФ 59 84,9 87,0 72,0

HIB ОФ 37 70,0 61,0 46,0

УМФ 35 75,4 76,8 58,0

Режим УМФ как в целом по группе, так и при комбинированном лечении JIX II-III AB стадий достоверно снижает частоту рецидивов, увеличивает безрецидивную выживаемость и уменьшает частоту лучевых повреждений, тем самым доказывая свое преимущество по сравнению с обычным фракционированием.

ВЫВОДЫ

1. Отличий в непосредственном противоопухолевом эффекте у больных JIX II-III AB стадии, лечившихся в режимах ОФ и УМФ не выявлено (объективный ответ - 90,0% и 87,4%, соответственно, р>0,05).

2. Частота лейкотромбоцитопении IV степени меньше при облучении два раза в день, чем при обычном фракционировании: лейкопения IV степени в целом по группам составила - 4,1% и 12,7% соответственно (р<0,02), а тромбоцитопения IV степени в подгруппах комбинированного лечения была - 1,0% и 5,2%, соответственно (р<0,05).

3 Количество постлучевых пульмонитов значительно ниже при облучении в режиме УМФ (13,1%), чем при ОФ (25,4%), р=0,01 Особенно четко это

прослеживалось у больных, получавших только лучевую терапию (6,3% и 30,3%, соответственно, р=0,004) Число постлучевых перикардитов при облучении два раза в день было ниже (2,1%), чем аналогичный показатель в обычном фракционировании дозы (7,3%), р=0,04. 4 Радиобиологический анализ показал, что режим УМФ при СОД 40 Гр эквивалентен 35 Гр ОФ по уровню пульмонитов и 39 Гр по пневмофиброзам. Определено время половинной репарации внутриклеточных повреждений для легочной ткани по критериям лучевых пульмонитов (Т1/2=0,5 ч) и пневмофиброзов (Т|/2=3,0 ч). Рассчитаны изоэффективные дозы для легочной ткани к режимам мультифракционированого облучения с учетом поправки на неполную репарацию в интервале между фракциями 4 ч и разовыми дозами от 0,8 до 1,5 Гр.

5. Количество рецидивов в целом по группе при ОФ (28,3%) превышало таковое (16,5%) при УМФ, (р=0,02); эта же закономерность наблюдалась у больных, получавших комбинированное лечение (28,8% и 15,8%, соответственно, р=0,04). 6 При отсутствии различий в 10-летней общей и бессобытийной выживаемости выявлена более высокая 10-летняя безрецидивная выживаемость больных, получавших облучение в режиме УМФ (81,5%) по сравнению с ОФ (69,8%), р=0,05.

7. Применение режима УМФ при первичном лечении больных ЛХ Н-Ш стадий снижает частоту кардиопульмонапьных и тяжелых гематологических осложнений, уменьшает количество больных с рецидивами заболевания, а также повышает безрецидивную выживаемость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лучевая терапия больным ЛХ Н-ШАВ стадий, получающим как самостоятельное лучевое, так и комбинированное лечение, должна проводиться в режиме ускоренного мультифракционирования дозы радиации с РОД 1,35 Гр 2 раза в день через 3,5-4 ч.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Лучевое и комбинированное лечение больных лимфогранулематозом в режиме мультифракционирования: предварительные результаты (В соавт. с Н.В. Ильиным). / В кн.: «Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века». Материалы III Российского научного форума.- Москва.-2002 -С. 81-82.

2 Лучевое и комбинированное лечение больных лимфогранулематозом (ЛГМ) в режиме мультифракционирования (МФ): лучевые реакции и осложнения (В соавт. с Н В Ильиным). / В кн : Санкт-Петербургское радиологическое общество (СПРО). Календарь работы общества октябрь 2002/январь 2003 года.- Санкт-Петербург,- 2002-С. 14

3. Первичное лечение больных лимфогранулематозом II-III AB стадий в режиме обычного фракционирования и ускоренного мультифракционирования дозы радиации: реакции и осложнения терапии (В соавт. с Н.В. Ильиным). / В кн : «Из будущего в настоящее» Материалы Невского радиологического форума. - Санкт-Петербург,- 2003- С. 341-342.

4. Herpes zoster как осложнение лучевого и комбинированного лечения больных лимфомой Ходжкина (В соавт. с ТА. Коврыжкиной, HB. Ильиным). / В кн.: «Современные технологии в клинической медицине». Материалы научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ. - Санкт-Петербург.- 2003-С. 204-206.

5. Лучевая терапия режимами дневного дробления дозы: радиобиологическое обоснование и клинические возможности (В соавт. с Н.В. Ильиным, А.А Акимовым) / В кн : «Современные технологии в клинической медицине». Материалы научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ. - Санкт-Петербург.- 2003- С. 178-179.

6. Мультифракционирование дозы при крупнопольном облучении больных лимфогранулематозом (Пособие для врачей) (В соавт. с Н.В. Ильиным, A.A. Акимовым). / Санкт-Петербург,- 2003.-15 с.

7. Значение режима фракционирования при первичном радикальном лучевом лечении больных лимфогранулематозом (В соавт с Н.В. Ильиным). / В кн.: Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.- Минск.-2004.- Часть 2. -С. 293.

8. Ускоренное мультифракционирование дозы облучения у больных лимфомой Ходжкина: непосредственные и отдаленные результаты лечения (В соавт. с Н.В. Ильиным) / В кн • «Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии». Материалы конференции, посвященной 80-летию Российского научного центра рентгенорадиологии МЗ РФ (1924-2004).-Москва.-2004.- С. 101-102.

9. Линейно-квадратичный подход к прогнозированию лучевых повреждений легких у больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) при мультифракционированном облучении (В соавт. с Б.П. Афанасьевым, A.A. Акимовым, Н.В. Ильиным, А.П. Козловым). / В кн.: «Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии» Материалы конференции, посвященной 80-летию Российского научного центра рентгенорадиологии МЗ РФ (1924-2004).- Москва.-2004.-С. 11-12.

10. Роль ускоренного мультифракцнонирования дозы при первичном лучевом и комбинированном лечении больных лимфомой Ходжкина II-III стадий (В соавт. с Н.В. Ильиным). / В кн.: «Болезнь Ходжкина». Материалы III научно-практической конференции с международным участием.- Петрозаводск.-2004.-С. 42-44.

11. Радиобиологический анализ частоты лучевых повреждений легких после облучения средостения у больных лимфомой Ходжкина (В соавт. с Б.П. Афанасьевым, A.A. Акимовым, А П. Козловым, Н В. Ильиным). // Мед. радиология и радиац. безопасность.-2005.-Т.50.-№ 2.-С. 34-40.

12. Опыт использования крупнопольной лучевой терапии у больных лимфомой Ходжкина (JIX) при различных режимах фракционирования дозы (В соавт. с Н.В. Ильиным, A.A. Акимовым). // Вопросы онкологии.-2005.-Т.51.-№ 2.-С. 232-235.

13. Радиобиологический анализ эквивалентности курса ускоренного мульти-фракцинирования (УМФ) режиму стандартного фракционирования (СФ). (В соавт. с Б.П. Афанасьевым, A.A. Акимовым, А.П. Козловым, Н.В. Ильиным). / В кн: Невский радиологический форум-2005 «Наука-клинике». Материалы II международного конгресса. 9-12 апреля 2005 года. - Санкг-Петербург.-2005.-С. 388

14 Ускоренное мультифракционирование дозы облучения в первичном лучевом и комбинированном лечении больных лимфомой Ходжкина. (В соавт. с Н.В. Ильиным, A.A. Акимовым). / В кн: Невский радиологический форум-2005 «Наука-клинике». Материалы II международного конгресса. Санкт-Петербург, 912 апреля 2005 года. - Санкт-Петербург.-2005.- С. 384-385

15. Нестандартное фракционирование дозы при лучевой терапии (JIT) и комбинированном лечении (KT) лимфомы Ходжкина (ЛХ). (В соавт. с Н.В. Ильиным, A.A. Акимовым). / В кн.: «Актуальные проблемы онкологии». Материалы I конгресса онкологов республики Узбекистан. - Ташкент.-2005.-С. 528-529

к.

с

i

с

Тип."Издательский дом СП6МАП0". Зак.512. Тираж ЮО экз. Подписано в печать 26.05.05 г.

ВИ24 33

РНБ Русский фонд

2006-4 10087

i

Г

4

Актуальность исследования

За последние 50 лет достигнуты значительные успехи в лечении лимфомы Ходжкина (ЛХ), которые позволили отнести это заболевание к одним из немногих в онкологии, которые могут быть излечены. В первую очередь, это связано с использованием при ранних стадиях ЛХ радикальной лучевой терапии (ЛТ), предусматривающей облучение не только пораженных зон, но и областей с предполагаемым субклиническим распространением [148, 201, 202]. В 1950 г. канадский радиолог V. Peters [201] первая сообщила - о 88% и 79% 5- и 10-летней соответственно, выживаемости у больных с JIX I стадии, получавших лучевую терапию с облучением зон субклинического распространения. Американский радиолог H.Kaplan [173, 174, 175], бывший пионером использования линейных ускорителей электронов, обосновал размеры полей облучения и величины суммарных очаговых доз при радикальной лучевой терапии.

Несмотря на успехи полихимиотерапии, лучевая терапия в различных видах и объемах облучения лимфатических коллекторов до сих является важным методом лечения больных JIX, как с благоприятными, так и с неблагоприятными исходными прогностическими факторами [72, 194]. К настоящему времени JIT в режиме обычного фракционирования (ОФ) позволяет достичь стойкой ремиссии у 80-85% больных JIX без симптомов интоксикации и с локализацией очагов поражения выше диафрагмы [184, 224]. Более скромные результаты от самостоятельной JIT получены у больных JIX III А стадии, у которых исследователи показывают длительную безрецидивную выживаемость у 30-70% больных JIX [151]. При распространенных стадиях заболевания основным методом лечения является полихимиотерапия (ПХТ). Однако известно отсутствие перекрестной резистентности между полихимиотерапией и лучевой терапией; комбинация методов может частично потенцировать их эффекты [42]. Лучевая терапия в качестве консолидирующего метода лечения не имеет альтернативы, а при неудаче первичной ПХТ может оказать не только паллиативный эффект, но и, в отдельных случаях, привести к стойкой ремиссии заболевания. Таким образом, лучевой компонент не утратил своего значения на современном этапе терапии лимфомы Ходжкина.

Несмотря на широкое использование полихимиотерапии в лечении больных JIX ранних стадий, частота рецидивов за трехлетний период наблюдения составляет примерно 10% для больных I-II стадий JIX, а при распространенных стадиях заболевания современная терапия терпит неудачу почти у трети первичных больных [26, 103], что вынуждает во второй линии терапии использовать более агрессивное лечение, имеющее высокий риск возникновения тяжелых осложнений.

Главными факторами, влияющими на качество и продолжительность жизни больных JIX после проведенного лечения, являются рецидивы заболевания и такие поздние осложнения, как пневмофиброз, сердечнососудистая патология, вторые опухоли, гипотиреоз [99, 154, 194, 237, 238]. По данным Стэнфордского университета (США) сердечно-сосудистые осложнения могут быть причиной смерти у 16% пациентов, а лучевые повреждения легких - у 7% больных [161]. У пациентов, получавших J1T в молодом возрасте, риск развития вторых опухолей возрастает на 1% в год, и у 25% выживших больных новообразования диагностируются через 25 лет после окончания терапии [238].

Очевидно, что подавляющее большинство излеченных в XX веке больных лимфомой Ходжкина получали радикальную лучевую терапию или комбинированное лечение, в которых лучевой компонент был основным, поэтому актуально его совершенствование. Показано, что обычное фракционирование дозы, широко применяемое в мире, может во многих случаях не соответствовать радиобиологическим характеристикам отдельных опухолей [29] и, в частности, лимфомы Ходжкина [2, 43, 66]. Оптимизация дозно-временных соотношений при JIT у больных JIX актуальна как при ранних стадиях заболевания, так и при распространенных стадиях, при которых используется комбинированный метод лечения, а лучевая терапия выступает в качестве метода консолидации или терапии спасения.

Режим ускоренного мультифракционирования (УМФ) дозы радиации (разовая доза 1,35 Гр, подводимая на основные точки расчета 2 раза в день с интервалом 3,5-4 часа) впервые в мире стал применяться при крупнопольном облучении больных J1X в 1986 г. [62]. Результаты рандомизированного исследования были обнадеживающими, и с 1992 г. больные получали лучевую терапию преимущественно в режиме дневного дробления дозы. К настоящему времени ЦНИРРИ располагает уникальным опытом применения режима УМФ дозы при крупнопольной лучевой терапии JIX [41, 43, 62]. Показано уменьшение числа лучевых пульмонитов на 14,1%, рецидивов на 9,8% (у больных JIX I-III АВ стадии), укорочение сроков лучевого лечения и госпитализации [43]. Анализ эффективности лечения III А стадии JIX выявил снижение числа рецидивов с 16,7% до 7,5% при применении УМФ [40]. Однако комплексной оценки непосредственных и отдаленных результатов при длительном сроке наблюдения, а также клинически значимых лучевых осложнений крупнопольного облучения в режиме УМФ дозы при лучевом и комбинированном методе лечения больных JIX II-III стадий не проводилось.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышение эффективности лучевого и комбинированного лечения первичных больных лимфомой Ходжкина II-III АВ стадий путем использования режима ускоренного мультифракционирования дозы радиации при крупнопольном облучении.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сравнительная оценка непосредственных результатов терапии при разных режимах фракционирования у больных JIX II-III стадии, получавших самостоятельную радикальную крупнопольную лучевую терапию и комбинированное лечение.

2. Оценка частоты и выраженности клинически значимых лучевых реакций и осложнений при использовании режимов УМФ и ОФ у больных ЛХ, закончивших программу лучевой терапии или комбинированного лечения.

3. Анализ отдаленных результатов' терапии (общая, безрецидивная, бессобытийная выживаемость) у больных JIX II-III стадии при дневном дроблении дозы и обычном фракционировании в подгруппах лучевого и комбинированного лечения.

4. Определение изоэффективных доз для мультифракционированного облучения легочной ткани по критерию развития лучевых пульмонитов II степени (по шкале RTOG) и пневмофиброзов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые доказано повышение эффективности лучевого и комбинированного лечения больных ЛХ II-III стадии при использовании ускоренного мультифракционирования дозы по критериям десятилетней безрецидивной выживаемости. При этом впервые установлено снижение' числа постлучевых перикардитов, уменьшение частоты лейко- и тромбоцитопении IV степени в процессе лечения у больных, получавших облучение 2 раза в день, по сравнению с аналогичными показателями пациентов с традиционным фракционированием дозы. В период наблюдения 9-10 лет установлено отсутствие вторых опухолей у больных с нетрадиционным фракционированием дозы. Рассчитаны изоэффективные дозы по критерию возникновения лучевых пульмонитов и пневмофиброзов для мультифракционированного облучения с разовыми дозами от 0,8 до 1,5 Гр.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ проведенного исследования состоит в улучшении отдаленных результатов терапии больных ЛХ II-III АВ стадий при использовании лучевой терапии в режиме ускоренного мультифракционирования, а также в снижении частоты постлучевых осложнений. Данная методика может быть широко использована в сети онкорадиологических учреждений и представлена в соответствующем пособии для врачей, утвержденном МЗ РФ в 2003 г.

С применением линейно-квадратичной модели и с введением поправки на неполную репарацию при интервале между фракциями 4 ч составлены таблицы изоэффективных суммарных доз к режимам мультифракциони-рованного облучения легочной ткани по критериям лучевых пульмонитов и пневмофиброзов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Использование лучевой терапии в режиме ускоренного мультифракционирования дозы при лечении первичных больных ЛХ II-III АВ стадий улучшает отдаленные результаты терапии по критериям снижения количества рецидивов и повышения безрецидивной выживаемости.

2. Повышение эффективности терапии при облучении два раза в день сопровождается уменьшением числа больных с выраженной лейкотромбоцитопенией и кардиопульмональными осложнениями.

3. С использованием клинических данных проведена количественная оценка неполной репарации внутриклеточных повреждений в легочной ткани при интервале между фракциями 4 ч, что позволило более корректно рассчитать изоэффективные толерантные дозы по критериям пульмонитов и пневмофиброзов для режимов мультифракциони-рованного облучения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на совместном заседании научного общества радиологов г. Санкт-Петербурга и отдела клинической радиологии ФГУ ЦНИРРИ Росздрава 07 апреля 2005 г.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ. Методы лучевого и комбинированного лечения больных JIX II-III АВ стадий с применением ускоренного мультифракционирования дозы внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГУ Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института Росздрава и в учебный план кафедры онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Основные положения диссертационной работы были представлены на заседаниях Санкт-Петербургского радиологического общества (СПРО) (январь 2003 г., апрель 2005 г.); Невском радиологическом форуме «Из будущего в настоящее» (Санкт-Петербург, апрель 2003 г.); III съезде онкологов и радиологов СНГ (Республика Беларусь, Минск, май 2004 г.); III научно-практической конференции с международным участием «Болезнь Ходжкина» (Петрозаводск, сентябрь 2004 г.); Невском радиологическом форуме «Наука-клинике» (Санкт-Петербург, апрель 2005 г.).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Изложена на 118 стр. компьютерного текста, включая 18 таблиц и 25 рисунков. Список литературы состоит из 256 наименований, в том числе 98 отечественных и 158 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Отличий в непосредственном противоопухолевом эффекте у больных ЛХ II-III АВ стадии, лечившихся в режимах ОФ и УМФ не выявлено (объективный ответ - 90,0% и 87,4%, соответственно, р>0,05).

2. Частота лейкотромбоцитопении IV степени меньше при облучении два раза в день, чем при обычном фракционировании: лейкопения IV степени в целом по группам составила - 4,1% и 12,7%) соответственно (р<0,02), а тромбоцитопения IV степени в подгруппах комбинированного лечения была - 1,0% и 5,2%, соответственно (р<0,05 ).

3. Количество постлучевых пульмонитов значительно ниже при облучении в режиме УМФ (13,1%), чем при ОФ (25,4%), р=0,01. Особенно четко это прослеживалось у больных, получавших только лучевую терапию (6,3% и 30,3%, соответственно, р=0,004). Число постлучевых перикардитов при облучении два раза в день было ниже (2,1%), чем аналогичный показатель в обычном фракционировании дозы (7,3%), р=0,04.

4. Радиобиологический анализ показал, что режим УМФ при СОД 40 Гр эквивалентен 35 Гр ОФ по уровню пульмонитов и 39 Гр по пневмофиброзам. Определено время половинной репарации внутриклеточных повреждений для легочной ткани по критериям лучевых пульмонитов (Ti/2—0,5 ч) и пневмофиброзов (Ti/2=3,0 ч). Рассчитаны изоэффективные дозы для легочной ткани к режимам мультифракционированного облучения с учетом поправки на неполную репарацию в интервале между фракциями 4 ч и разовыми дозами от 0,8 до 1,5 Гр.

5. Количество рецидивов в целом по группе при ОФ (28,3%) превышало таковое (16,5%) при УМФ, (р=0,02); эта же закономерность наблюдалась у больных, получавших комбинированное лечение (28,8% и 15,8%, соответственно, р=0,04).

6. При отсутствии различий в 10-летней общей и бессобытийной выживаемости выявлена более высокая 10-летняя безрецидивная выживаемость больных, получавших облучение в режиме УМФ (81,5%) по сравнению с ОФ (69,8%), р=0,05. 7. Применение режима УМФ при первичном лечении больных JIX II-III стадий снижает частоту кардиопульмональных и тяжелых гематологических осложнений, уменьшает количество больных с рецидивами заболевания, а также повышает безрецидивную выживаемость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лучевая терапия больным ЛХ II-III АВ стадий, получающим как самостоятельное лучевое, так и комбинированное лечение, должна проводиться в режиме ускоренного мультифракционирования дозы радиации с РОД 1,35 Гр 2 раза в день через 3,5-4 ч.