Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Оценка эффективности и безопасности длительного лечения больных хронической обструктивной болезнью легких тяжелого течения салметеролом и салметеролом в комбинации с флутиказоном (серетидом)

На правах рукописи

ШАХУРДИНА Сардана Васильевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ САЛМЕТЕРОЛОМ И САЛМЕТЕРОЛОМ В КОМБИНАЦИИ С ФЛУТИКАЗОНОМ (СЕРЕТИДОМ)

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2009 г.

003477196

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Струтынский Андрей Владиславович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Ойноткинова О.Ш. Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Р.И.

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф.Владимирского

Защита диссертации состоится «_»_200_г. в_часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.072.01 в Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

П.Х.Джанашия

Список основных сокращений

АИ - ангиотегаин II;

АГ - артериальная гипертензия;

ГПЖ - гипертрофия правого желудочка;

ДН - дыхательная недостаточность;

JIA - легочная артерия;

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия;

ПЖ — правый желудочек;

ПП - правое предсердие;

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система;

РАС - ренин-ангиотензиновая система;

СрДЛА - среднее давление в ЛА;

ФВД - функция внешнего дыхания;

ХЛС - хроническое легочное сердце;

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких;

ХСН - хроническая сердечная недостаточность;

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы: Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах, что подчеркивает большое медицинское и социально-экономическое значение этой патологии [Кокосов А.Н., 1999; Айсанов З.Р. с соавт., 2001; Авдеев С.Н. с соавт., 2002; Волкова Л.И. с соавт., 2002; Ребров А.П. с соавт., 2002; Чучалин А.Г., 2008; Barney Р., 1993; Rijcken В., 1998; GOLD, NHBI/WHO, 2001, 2003]. По данным Чучалина А.Г. с соавт. (2008), Айсанова З.Р. с соавт. (2001), Кокосова А.Н. (2002) ХОБЛ приводит к сравнительно ранней потере трудоспособности и сокращает естественную продолжительность жизни в среднем на 8 лет. Особенно актуальна эта проблема для Республики Саха (Якутия), где заболеваемость ХОБЛ существенно превышает общероссийские показатели [Хорунов А.Н., 2000].

Согласно современным представлениям, комплексное лечение больных ХОБЛ, помимо безусловного отказа от курения, должно предусматривать применение бронходилататоров, мукорегуляторной терапии, коррекцию ДН, противоинфекционную терапию (при обострениях заболевания), а также противовоспалительное лечение [Чучалин А.Г., 2008; GOLD, NHBI/WHO, 2003; Айсанов З.Р. с соавт., 2001], а у больных с тяжелым течением ХОБЛ -

длительную малопоточную кислородотерапию. Поскольку в основе формирования и прогрессирования ХОБЛ и ее осложнений лежит местная воспалительная реакция бронхов, успех лечения этих больных в первую очередь определяется возможностью торможения воспалительного процесса в дыхательных путях [Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И., 2002].

Однако из всего арсенала лечебных средств и методов, применяемых при ХОБЛ, наиболее распространенными в клинической практике до сих пор остаются селективные р2-адреномиметики короткого действия, не обладающие прямым противовоспалительным эффектом и не влияющие на неуклонное прогрессирование у больных ХОБЛ бронхиальной обструкции и ДН [Ноников В.Е., 2002; Шмелев Е.И., 2002; NHBI/WHO, 2001]. В то же время показано, что длительное применение короткодействующих ß2-адреномиметиков может сопровождаться развитием многочисленных системных побочных эффектов, дальнейшим нарушением вентиляционно-перфузионных отношений и усугублением артериальной гипоксемии [Айсанов З.Р. с соавт., 2001; Бобков А.Г., 2001; Кокосов А.Н., 1999; Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B., 2005], а также формированием феномена тахифилаксии - снижения чувствительности р2-адренорецепторов бронхов, которое сопровождается уменьшением силы и продолжительности бронхорасширяющего эффекта [Тихонов В.А., 1997]. Эти нежелательные эффекты существенно ограничивают использование р2-адреномиметиков короткого действия для длительной систематической терапии больных ХОБЛ в амбулаторных условиях.

В последние годы широкое распространение в клинической практике получили высокоселективный агонист р2-адренорецепторов пролонгированного действия салметерол (серевент), а также комбинированный препарат серетид (салметерол + ингаляционный глюкокортикостероид флутиказон), отличающиеся высокой эффективностью и относительно малой частотой развития побочных эффектов даже при длительном применении препаратов [Венгеров Б.Б., 2000]. Салметерол, помимо выраженного бронхолитического эффекта обладает противовоспалительным действием и улучшает мукоцилиарный клиренс [Soriano JB, Vestbo J, Pride NB et al., 1995]. Кроме того, являясь парциальным (частичным) р2-адреномиметиком, салметерол реже, чем полные агонисты, приводит к развитию феномена тахифилаксии [Венгеров Б.Б., 2000; Johnson ML, Coleman М.А., 1995; Lipwoth B.J., Aziz I., 2000; Lipwoth B.J., Aziz I., 2000]. Флутиказона пропионат, входящий в состав серетида, оказывает выраженное противовоспалительное и

противоаллергическое действие в легких, что приводит к уменьшению клинических симптомов и снижению частоты обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Кроме того, флутиказона пропионат восстанавливает чувствительность ß2-адренорецепторов бронхов к симпатомиметикам, позволяя уменьшить суточную дозу этих препаратов.

Однако до последнего времени большинство исследований было посвящено оценке эффективности длительной терапии салметеролом и серетидом больных бронхиальной астмой [D'Alonzo G.E., Nathan R.A., 1994; Chapman K.R, Ringdal N., Backer V., 1999; Chapman K.R, Ringdal N.. Backer V., 1998], тогда как результаты длительной терапии этими препаратами больных ХОБЛ приводятся в единичных публикациях [Венгеров Б.Б., 2000; Чучалин А.Г., 2005; Chapman K.R., 2002; NHBI/WHO Works bop., 2001; Sin DD, Tu JV., 2001, 2003; Soriano JB, Vestbo J, Pride NB et al., 2002], в которых показано положительное влияние салметерола и серетида на выраженность клинических симптомов заболевания и качество жизни больных ХОБЛ. В рекомендациях Российского респираторного общества комбинация салметерола и флютиказона (серетида) предложена для длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии [Чучалин А.Г., 2005].

Тем не менее, вопрос о показаниях к применению серетида нельзя считать окончательно решенным. В литературе до сих пор почти отсутствуют убедительные сведения об эффективности и безопасности длительного (более 1-2 лет) целенаправленного лечения серетидом больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии в амбулаторных условиях, а опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь относительно кратковременным использованием этого препарата (3-12 месяцев). Наконец, остается неясным, как влияет прием препарата на процесс ремоделирования правых отделов сердца и формирование таких осложнений заболевания как ХЛС и правожелудочковая сердечная недостаточность.

Цель исследования: в сравнительном аспекте оценить клиническую эффективность и безопасность двух современных медицинских технологий длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии с использованием 1) селективного Рг-адреномиметика пролонгированного действия салметерола (серевента) и 2) комбинированного препарата серетида (салметерол + глюкокортикостероид флутиказон).

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую эффективность длительного лечения больных ХОБЛ Ш-1У стадии селективным р2-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом (серевентом) и комбинированным препаратом серетидом (салметерол + флутиказон) в сравнении с результатами длительной терапии селективными р2-адреномиметиками короткого действия.

2. Изучить динамику показателей функции внешнего дыхания и толерантности больных к физической нагрузке на фоне длительного лечения р2-адреномиметиками короткого действия, салметеролом и серетидом.

3. Изучить динамику эхокардиографических признаков ремоделирования правых отделов сердца, среднего давления в ЛА и оценить особенности формирования ХЛС на фоне длительного лечения селективными р2-агонистами короткого действия, салметеролом (серевентом) и серетидом.

4. В сравнительном аспекте оценить безопасность трех способов длительного лечения больных ХОБЛ Ш-1У стадии с использованием селективных р2-агонистов короткого действия, салметеролом (серевентом) и серетидом.

5. Разработать научно обоснованные рекомендации по длительному лечению больных ХОБЛ Ш-1У стадии с использованием селективного р2-агониста пролонгированного действия салметерола (серевента) и комбинированного препарата серетида.

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе проведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности двух современных медицинских технологий длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ Ш-ГУ стадии с использованием селективного р2-адреномиметика пролонгированного действия салметерола (серевента) и комбинированного препарата серетида (салметерол + глюкокортикостероид флутиказон). Показано положительное влияние этих способов лечения на клиническую картину заболевания, частоту достижения больными конечных точек, а также на динамику показателей ФВД, ЭхоКГ и толерантность больных к физической нагрузке.

Впервые продемонстрированы существенные преимущества длительного лечения больных ХОБЛ ИЫУ стадии комбинированным препаратом

серетидом, которое является не только наиболее эффективным, но и самым безопасным способом медикаментозного лечения больных с тяжелым течением заболевания, который отличается сравнительно малой частотой возникновения нежелательных побочных явлений и малым риском развития феномена тахифилаксии.

Впервые продемонстрировано положительное влияние длительного лечения серетидом на скорость процесса ремоделирования ПЖ и прогрессирование правожелудочковой сердечной недостаточности у больных ХОБЛ1Н-1У стадии и наличием признаков ХЛС.

Практическая значимость

Впервые разработаны научно обоснованные рекомендации по выбору оптимального и наиболее эффективного длительного медикаментозного лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ Ш-1У стадии. Доказано, что длительная терапия серетидом показана всем больным (с учетом противопоказаний) с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ Ш-1У стадии, независимо от наличия или отсутствия признаков ХЛС и правожелудочковой сердечной недостаточности, с целью стойкого уменьшения клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, увеличения толерантности к физической нагрузке, улучшения показателей ФВД, а также замедления прогрессирования сердечной недостаточности и улучшения качества жизни больных.

Показано, что применение салметерола является вполне приемлемым альтернативным способом лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии, хотя при длительном (более 1-1,5 лет) применении препарата у 1/3 больных существенно возрастает риск развития побочных эффектов и феномена тахифилаксии. Доказано, что длительная терапия селективными Рг-адреномиметиками короткого действия является малоэффективным и небезопасным методом лечения больных ХОБЛ Ш-1У стадии.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ №1 г. Якутска и ГКБ №31 г. Москвы, а также в практику научной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ, и сотрудников терапевтических отделений ГКБ № 31 от 19.11.2008 г. Материалы исследования были доложены также на Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (М., 2007), на Межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (г. Якутск, 2008г.) и Российском национальном конгрессе кардиологов (М., 2008).

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 5-ти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 131 страницах машинописи, иллюстрирован 30 таблицами. Список литературы содержит 155 российских и иностранных источника.

Содержание работы Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты длительного (на протяжении 2-х лет) динамического наблюдения за 145 больными с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии, диагноз которой ставился по общепринятым критериям [GOLD, 2003; Чучалин А.Г., 2000, 2008; Айсанов З.Р. с соавт., 2001] на основании клинико-инструментальных признаков хронического обструктивного бронхита, поражения респираторных отделов легких и снижения ОФВ1/ФЖЕЛ меньше 70% и ОФВ) меньше 50% от должных величин. Диагноз ХЛС, осложнившего течение ХОБЛ у части больных, ставился на основании клинических и инструментальных признаков ГПЖ и/или расширения полости ПЖ и ПП [Дитятков А.Е. с соавт., 1999; Кокосов А.Н., 2002; Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B., 2003].

Все больные были разделены на 3 группы. В 1-ю группу включены 50 пациентов, которые в составе комплексной терапии регулярно получали ингаляционные бронхолитики короткого действия (атровент, вентолин, беротек). Во 2-ю группу вошли 48 больных ХОБЛ, лечение которых включало длительный систематический прием салметерола (Серевента фирмы Glaxo Wellcome) в дозе 50 мкг 2 раза в сутки. В 3-ю группу включены 47 больных ХОБЛ III-IV стадии, систематически получавших

лечение комбинированным препаратом Серетид Мультидиск (салметерол 50 мкг + флютиказон 250 мкг) той же фирмы 2 раза в сутки.

При необходимости больные ХОБЛ 2-й и 3-й групп дополнительно принимали селективные р2-адреномиметики короткого действия (вентолин, сальбутамол, беротек) или/и М-холинолитики (атровент) или/и теопэк, а в период обострения заболевания - антибиотики и муколитические средства. Часть пациентов с декомпенсированным ХЛС получали мочегонные средства и сердечные гликозиды. Кислродотерапия применялась для лечения ДН только в период обострения заболевания у тяжелых больных при их поступлении в стационар.

Клинико-инструментальное исследование больных ХОБЛ проводили в период рандомизации (исходные данные), а также через 3, 6, 12 и 24 мес. от начала исследования.

Таблица 1.

Клинические признаки и факторы риска Больные ХОБЛ

1-я группа п=50 2-я группа п=48 3-я группа п=47

1 2 3

Средний возраст, лет 63,2±1,8 65,3±2,2 66,4±2,0

Средняя длит-ть ХОБЛ, лет 9,8±1,4 10,5±1,8 11,4±2,0

ХОБЛ III стадии 33 (66,0%) 32 (66,7%) 30 (63,8%)

ХОБЛ IV стадии 17 (34,0%) 16 (333%) 17 (36,2%)

Ср. кол-во обострений ХОБЛ в год 2,42±0,18 2,60±0,19 2,77±0,17

Затяжное теч-е обострений ХОБЛ 17 (34,0%) 15 (31,2%) 16 (34,0%)

Курение 28 (56,0%) 23 (47,9%) 16 (34,0%)

АГ 12 (24,0%) И (22,9%) 10 (21,3%)

ИБС 9 (18,0%) 10 (20,8%) 9 (19,1%)

БПНПГ 13 (26,0%) 11 (22,9%) 11 (23,4%)

Клииич. и ЭхоКГ-признаки ХЛС 28 (56,0%) 26 (54,2%) 27 (57,4%)

Декомпенсированное ХЛС 16 (32,0%) 15 (31,9%) 17(36,2%)

ОФВ, 37,3±2,4 36,8±2,2 39,5±2,5

ОФВ|/ЖЕЛ 44,0±3,0 42,2±2,5 45,2±2,3

СОС 25-75 29,2±3,2 28,4±23 26,4±2,3

ПОС выд 39,0±2,7 38,3±2,3 40,3±2,2

Бр/дилат. тест (% прироста ОФВ() 6,9±1,1 6,8±1,2 5,6±0,8

Примечание: Разница всех показателей 3-х групп

статистически недостоверна (р > 0,05).

В работе использовалась стандартная методика ЭхоКГ-исследования на аппаратах «Acusón-12В ХР» (США) и Sonoage 4800 (Ю.Корея) с определением общепринятых показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию ПЖ, а также СрДЛА по методике A. Kitabatake (1983) [Шиллер Н., Осипов М.А., 1993; Алехин М.Н., Седов В.П., 1997;

Струтынский A.B., 2000 и др.]. Исследование функции внешнего дыхания проводили на компьютерном спирографе «Master Sereen» фирмы Erich Jaeger (Германия) с автоматическим определением основных параметров кривой зависимости «поток/объем» и расчетом общепринятых показателей ФВД. Для определения обратимости бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ использовали бронходилатационный тест с сальбутамолом.

Толерантность к физической на1рузке определяли по результатам теста 6-минутной ходьбы. Тяжесть клинической симптоматики ХОБЛ оценивали по бальной системе, предложенной Е.И. Шмелевым (2002). Клинико-инструментальное исследование больных ХОБЛ проводилось в период ремиссии заболевания.

Статистическая обработка полученных результатов производилась на ПК Pentium III и включала в себя определение средних значений параметров (М), среднего квадратичного отклонения (±о), ошибки средней (±т), коэффициента достоверности отличий групп.

Результаты исследования

1. Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ Ргвдреномиметиками короткого действия

На первом этапе исследования нами была проанализирована динамика клинических и инструментальных признаков ХОБЛ, бронхообструктивного синдрома, ДН и ХСН у 50 пациентов 1-й группы, которые в составе комплексной терапии длительно получали систематическое лечение ß2-адреномиметиками короткого действия.

Таблица 2.

Динамика суммарного индекса основных клинических симптомов ХОБЛ

Группы больных Суммарный индекс симптомов ХОБЛ (по Е.И.Шмелеву, 2002)

Исходные данные Через 3 мес. Через 6 мес. Через 12 мес. Через 24 мес.

1-я гр. (2) 1,60±0,10 1,40±0,12 1,28±0,11* 1,47±0,12 1,84±0,10

2-я гр. (3) 1,59±0,10 1,08±0,08* 1,03±0,08* 1,14±0,12* 1,38±0,11

3-я гр.(4) 1,65±0,12 1,03±0,11* 1,00±0,10* 1,01±0,12* 1,04±0,10*

Pl-2 - <0,05 <0,05 <0,05 <0,01

Рьз <0,05 <0,05 <0,05 <0,001

Рм - - <0,05

Примечание: штриховкой и символом * выделены статистически достоверные отличия показателей от исходных данных (р < 0,05)

Как видно из таблицы 2, у большинства больных 1 -й группы уже через 6 месяцев от начала лечения наблюдалась небольшая, но достоверная тенденция к уменьшению выраженности основных симптомов заболевания и уменьшению суммарного индекса клинических симптомов ХОБЛ (на 20%) и увеличению толерантности к физической нагрузке (на 11%). Однако к концу 1-го года лечения дальнейшее уменьшение выраженности клинической симптоматики ХОБЛ приостанавливалось, а еще через год лечения наблюдалась отчетливая тенденция к ухудшению клинической картины заболевания даже по сравнению с исходными данными. Средние значения суммарного индекса через 2 года наблюдения (1,84±0,10) превышали исходный показатель на 15,0%, а толерантность к физической нагрузке была ниже исходных данных на 12,8% (р >0,05).

Таблица 3.

Динамика основных показателей функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ Ш-ГУ стадии 1-й, 2-й и 3-й групп

Показател и ФВД Групп ы Исходные Через 3 мес. Через 6 мес. Через 12 мес. Через 24 мес.

ЖЕЛ 1-я 66,2±2,5 70,2±2,4 71,2±2,3 68,3*2,2 65,8±2,1

2-я 66,3±2,4 683*2,6 70,ШД 71,5±2,4 653±2,5

3-я 61,8±2,3 67,5±2,5 70,6±2,3* 68,4±2,1* 68,9±2,2*

ОФВ1 1-я 37,3±2,4 40,3±2,6 43,9*2,3* 40,1±2,6 35,2±23

2-я 36,8±2,2 43,5±2,5* 46,4±2,3* 45,2±2,2* 37,7±23

3-я 39,5±2,5 48,2±2,4* 51,5±2,7* 50,1±23* 48,0±2,2*

ОФВ,/ФЖЕ Л 1-я 44,0±3,0 46,8±2,9 47,6±2,8 44,0±2,5 39,4±2,5

2-я 42,2±2,5 49,8±2,4* 49,2±2,3* 48,6±2,5 423±23

3-я 45,2±2,3 53,4±2,5* 54,6±2,4* 56,2±2,7* 55,8±2,6*

СОС 25.75 1-я 29,2±3,2 32,1±2,4 33,4±2,2 33,1±2,5 30,4±2,7

2-я 28,4±2,3 34,1±2,2* 35,2±2,2* 35,0±2,2* 29,4±2,4

3-я 26,4±2,3 36,8±2,5* 42,2±2Д* 43,8±2,6* 443±2,7*

пос выд 1-я 39,0±2,7 42,6±2,2 43,3±2,6 40,3±2,0 38,7±23

2-я 38,3±2,3 45,2±2,3* 47,3±2,2* 45,1±2,2* 39,9±2,3

3-я 40Д±2,2 48,5±2,2* 52,4±2,6* 54,4±2Д* 51,5±2,4*

Бронходилатационный гест с сальбутамолом

% прироста ОФВ1 1-я 6,9 5,7 2,9 3,1

2-я 6,8 8,7 9,6 10,6 5,9

3-я 5,6 11,6 11,3 10,8 10,4

Примечание: штриховкой и символом * выделены статистически достоверные отличия показателей от исходных данных (р < 0,05)

Результаты, полученные при оценке клинической картины заболевания, в целом подтверждались при анализе динамики основных показателей ФВД (табл. 3). Уже через 6 мес. от начала лечения наблюдалась тенденция к

небольшому увеличению показателей ФВД, характеризующих экспираторный воздушный поток. Однако через год от начала лечения эффективность терапии ослабевала, вновь наблюдалось усугубление объективных признаков бронхообструктивного синдрома и уменьшение ОФВь ОФВ|/ФЖЕЛ, СОС25.75 и ПОСвыл. К концу 2-го года лечения у значительной части больных значения всех показателей ФВД становились меньше, чем при первичном обследовании больных (до начала систематического лечения). При этом прирост ОФВ) во время бронходилатационного теста, начиная с 12-го месяца от начала лечения, снижался в 2,4 раза по сравнению с исходными данными (р >0,05), что свидетельствовало об уменьшении чувствительности р2-адренорецепторов бронхов и о возникновении у значительной части больных 1-й группы (более 40%) феномена тахифилаксии [Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., 2001; Кокосов А.Н., 1999; Ноников В.Е., Ноников Д.В., 2002].

Таблица 4.

Сравнение числа больных ХОБЛ Ш-1У стадии 1-й, 2-й и 3-й групп,

достигших комбинированных конечных точек

Госпиталша Госпитали Достижение Достижение

ция из-за -зация из- 1-й 2-й

Летальные обострения за комбиниро- комбиниро-

Группы II исходы от ХОБЛ ухудшения ванной ванной

любых (или появ- конечной конечной

причин ления) точки точки

признаков

СН

1-я группа 50 18 26 28 31 36

(1) 36,0% 52,0% 56,0% 62,0% 72,0%

2-я группа 48 15 21 25 26 32

(2) 31,2р% 43,7% 52,1% 54,2% 66,7%

3-я группа 47 13 15 21 20 26

(3) 27,6% 31,9% 44,7% 42,5% 553%

Р.-2 - - - - -

Рьз - <0,05 - <0,05 -

Р2-3 - - - - -

Примечание: штриховкой и символом * выделены статистически достоверные отличия показателей от исходных данных (р < 0,05)

У большинства больных 1-й группы на протяжении всего периода наблюдения существенных изменений частоты обострений ХОБЛ не происходило. Мало того, к концу периода наблюдения и лечения наблюдалась недостоверная тенденция к увеличению числа обострений с 2,42±0,18 в год до 2,62±0,17 в год (р >0,05). Причем, более половины больных 1-й группы (52%) были госпитализированы по поводу тяжелого

обострения ХОБЛ (табл. 4). Таким образом, у больных 1-й основной группы с тяжелым течением ХОБЛ Ш-1У стадии нам не удалось обнаружить даже слабого противовоспалительного действия комплексной терапии с использованием (Зг-адреномиметиков короткого действия.

Наряду с прогрессированием хронического воспалительного процесса в бронхах, бронхообструктивного синдрома и ДН, тяжесть клинической картины заболевания у значительной части больных ХОБЛ Ш-1У стадии усугублялась симптомами сердечной недостаточности, формирующейся на фоне ЛАГ и декомпенсированного ХЛС. Так, на протяжении 2-х лет наблюдения почти у 3/4 пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии (72,0%) отмечено усугубление клинических проявлений ХСН, обусловленной декомпенсацией ХЛС, и только у 20,0% больных клиническая картина изменилась незначительно. Более половины больных (56%) были госпитализированы в связи со значительным увеличением признаков ХСН (табл. 4).

Таблица 5.

Динамика систолической и диастолической функции ПЖ у _пациентов с ХОБЛ ИЫУ стадии_

Показатели Исходные данные Через 1 год Через 2 года

2 3 4

СрДЛА, мм рт.ст. 1-я группа 26,1±1,2 28,9±1,1 30,1±1,0

2-я группа 25Д±13 26,6±1,2 28,0±1,1

3-я группа 24,7±1,4 25,6±1,2 26,1±U

КДРпж, мм 1-я группа 30,2±0,7 32,8±0,6 33,2±1,1

2-я группа 29,4±1,0 31,5±0,7 32,1±0,9

3-я группа 30,Ш>,9 31,2±1,0 33,4±0,9

КСРпж, мм 1-я группа 24,8±0,7 27,1±0,9 28,4±1^

2-я группа 23,9±0,8 25,5±0,8 2б,6±1,0

3-я группа 23,5±1,5 25,2±1Д

ÄS% ПЖ 1-я группа 17,8±1,2 16Д±1,5 15,2±1,3

2-я группа 18,7±1,1 19,0±1,5 17,1±U

3-я группа 21,9±1,3 20,3±1,2 20,8±1,6

КДРпп, мм 1-я группа 35,2±13 38,8±1,2 40,2±1,2

2-я группа 36,3±1,2 37,8±1,1 38,8±1,2

3-я группа 34,3±1,3 34,9±1,5 35,8±1,4

TV E/A 1-я группа 1,4б±0,02 1,77±0,02 1,98±0,02

2-я группа 1,36±0,02 1,55±0,02 1,75±0,02

3-я группа 133±0,02 1,18±0,02 1,42±0,01

Примечание: штриховкой выделены ЭхоКГ-показатели, значения которых достоверно отличаются от исходных данных (р <0,05).

За время наблюдения у большинства больных 1-й группы происходило существенное ухудшение систолической и диастолической функции ПЖ (табл. 5). Уже через 12 месяцев от начала исследования наблюдалось заметное усугубление диастолической дисфункции ПЖ, преимущественно по рестриктивному типу, увеличился (р <0,05) диастолический размер ПП (в среднем с 34,3± 1,2 мм до 38,4±1Д мм), а также КДРпж (с 30,2±0,7 мм до 32,8±0,6 мм). Через 2 года от начала исследования эти изменения оказались существенно более выраженными и сопровождались не только усугублением диастолической дисфункции ПЖ по рестриктивному типу и дальнейшим возрастанием размера ПП, но и увеличением КСРпж (р <0,05), СрДЛА (р <0,05) и тенденцией к снижению (р >0,05) степени переднезаднего укорочения желудочка (Д8%), что свидетельствовало о нарастании признаков систолической дисфункции ПЖ. Эти данные подтверждали результаты клинических наблюдений и свидетельствовали о том, что систематический прием короткодействующих Рг-адреномиметиков отнюдь не приводит к уменьшению процесса ремоделирования правых отделов сердца, характерного для пациентов ХОБЛ и ХЛС.

Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод о том, что, несмотря на некоторое уменьшение выраженности основных симптомов заболевания и улучшение качества жизни в первые 6-12 месяцев от начала лечения, наиболее общей закономерностью клинического течения ХОБЛ у значительной части больных 1-й группы является медленное, но неуклонное прогрессирование клинических признаков бронхообструктивного синдрома, ДН и ХСН (см. табл. 4).

В результате за 2 года наблюдения умерло 18 человек (36,0%). У 15 больных причиной смерти явилась прогрессирующая сердечная и дыхательная недостаточность, у 2-х человек - инсульт и у одного - инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком.

Первую комбинированную конечную точку (летальные исходы или/и госпитализация в связи с обострением ХОБЛ) за 2 года наблюдения достигли 28 из 50 больных (56,0%), вторую комбинированную точку (летальные исходы или/и ухудшение или появление признаков ХСН) достигли 35 из 50 человек 1-й группы (70,0%).

Таким образом, систематический прием бронхолитиков, несмотря на заметное улучшение качества жизни больных ХОБЛ, особенно на протяжении первого года лечения, в большинстве случаев не сопровождался уменьшением смертности больных, количества обострений заболевания, числа госпитализаций, связанных с тяжелыми обострениями ХОБЛ или

ухудшением признаков ХСН. Лечение бронхолитиками не приводит к уменьшению процесса формирования ХЛС и правожелудочковой ХСН, хотя несколько «сдерживает» относительно быстрое возрастание СрДЛА.

Таким образом, показано, что длительная терапия ¡}2-адреномиметиками короткого действия в целом является малоэффективным методом лечения больных ХОБЛ Ш-ГУ стадии с тяжелым течением заболевания, в большинстве случаев осложненного декомпенсированным ХЛС.

2. Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ Ш-1У стадии салметеролом (серевентом)

Анализ результатов второго этапа исследования у 48 больных ХОБЛ 2-й группы показал, что под влиянием систематической терапии (32-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом (серевентом), происходит заметное улучшение качества жизни больных, быстрое и значительное уменьшение клинических симптомов заболевания, особенно симптомов ночного дискомфорта (на 50% по сравнению с исходным уровнем) и сухих хрипов в легких (на 36%), а также небольшое увеличение толерантности больных к физической нагрузке (на 19,4%).

Выраженный бронходилатационный эффект салметерола сохраняется в течение года от начала лечения и несколько уменьшается только к концу 2-го года терапии. Впрочем, выраженность всех основных симптомов заболевания в конце периода наблюдения не достигает исходного уровня, что отличает больных 2-й группы от пациентов 1-й группы, лечившихся агонистами (32-адренорецепторов короткого действия. При этом суммарный индекс клинических симптомов ХОБЛ, начиная с 3-го месяца лечения и до конца всего периода наблюдения достоверно (р <0,05-0,01) отличается от соответствующих значений этого показателя у больных 1-й группы (табл. 2).

Динамика основных показателей ФВД полностью подтверждала результаты оценки клинической эффективности терапии салметеролом (табл. 3). В отличие от пациентов 1-й группы, достоверное увеличение на 18,0-20,0% от исходного уровня всех показателей ФВД, характеризующих экспираторный воздушный поток (ОФВь ОФВ^ФЖЕЛ, СОС25-75 и ПОСвьщ), наблюдается уже через 3 месяца от начала лечения серевентом и сохраняется на этом уровне на протяжении более 1 года, ассоциируясь с сохранением высокого прироста ОФВ) во время бронходилатационного теста с сальбутамолом.

Только к концу 2-го года лечения у части больных 2-й группы наблюдается ухудшение результатов бронходилатационного теста, что

указывает на постепенное снижение у этих больных чувствительности рецепторов бронхов и объясняет уменьшение средних значений показателей ФВД почти до исходного уровня к концу 2-го года лечения (см. табл. 3). Важно подчеркнуть, что через 24 месяца лечения салметеролом феномен тахифилаксии был выявлен только у !4 больных 2-й группы, т.е. в 2 раза реже, чем у пациентов 1-й группы, лечившихся короткодействующими ß2-адреномиметиками.

Среднее число обострений ХОБЛ у больных 2-й группы за весь период наблюдения почти не изменилось по сравнению с исходными данными, хотя тяжесть обострений, по крайней мере, у части больных, уменьшилась, что сопровождалось небольшим и недостоверным уменьшением общего числа госпитализированных в пульмонологический стационар и снижением частоты достижения первой комбинированной конечной точки (летальный исход или/и госпитализация в связи с тяжелым обострением ХОБЛ) (табл. 4). Эти данные косвенно свидетельствуют о небольшом противовоспалительном эффекте салметерола у больных с тяжелым течением ХОБЛ.

Таким образом, сопоставление результатов длительной терапии больных ХОБЛ III-IV стадии р2-адреномиметиками короткого и пролонгированного действия продемонстрировало в целом более высокий бронходилатационный эффект салметерола (серевента), что полностью соответствует данным, полученным в других клинических исследованиях, посвященных сравнительной оценке эффективности салметерола и сальбутамола преимущественно у больных бронхиальной астмой [D'Alonzo G.E., Nathan R.A., 1994; Pearlman D. A, 1994; Verbene A.A., Fuller R., 1998].

В то же время сколько-нибудь заметного влияния салметерола на общую смертность больных ХОБЛ и частоту прогрессирования сердечной недостаточности выявить не удалось (табл. 4). Хотя летальность больных 2-й группы (31,2%) и число случаев увеличения или появления признаков ХСН (60,4%) были несколько меньше (р >0,05), чем у пациентов 1-й группы, лечившихся р2-адреномиметиками короткого действия (36,0% и 72,0%), частота госпитализаций в связи с усугублением ХСН (52,1%) и частота достижения 2-й комбинированной конечной точки (66,7%) пациентов 2-й группы почти не отличались от аналогичных показателей больных 1-й группы (56,0% и 72,0%).

По данным повторных ЭхоКГ-исследований за время наблюдения у большинства больных 2-й группы происходило ухудшение систолической и диастолической функции ПЖ, хотя скорость подобных изменений оказалась

существенно меньше, чем у пациентов 1-й группы. Достоверное (р <0,05) увеличение систолического и диастолического размеров ПЖ (КСРпж и КДРпж) и уменьшение длительности периода изгнания крови из ПЖ (RVET) было отмечено только через 24 мес. от начала лечения, когда у части больных 2-й группы наблюдалось снижение эффективности салметерола (см. выше). Повышение уровня СрДЛА было недостоверным (р <0,05). Напомним, что у больных 1-й группы сходные изменения ЭхоКГ-показателей и достоверный подъем СрДЛА обнаруживались уже через 1 год от начала лечения короткодействующими р2-адреномиметиками. Кроме того, увеличение отношения ликов диастолического наполнения Е/А, свидетельствовавшее о постепенном формировании у значительной части больных 2-й группы диастолической дисфункции II типа (рестриктивного), характерного для прогрессирующей сердечной недостаточности, также выявлялось только через 2 года от начала лечения, а средние значения этого показателя (1,75±0,02), были достоверно меньше (р <0,01), чем у пациентов 1-й группы (1,98±0,02). Эти данные согласуются с результатами клинической части исследования, продемонстрировавшей небольшое и недостоверное уменьшение частоты ухудшения признаков сердечной недостаточности у пациентов 2-й группы.

Таким образом, длительная терапия салметеролом у больных ХОБЛIII-IV стадии в течение, по меньшей мере, 1-1,5 лет заметно уменьшает признаки бронхообструктивного синдрома и ДН, способствуя небольшому уменьшению тяжести обострений ХОБЛ, увеличению толерантности к физической нагрузке и некоторому замедлению прогрессирования систолической и диастолической дисфункции ПЖ у больных с легочным сердцем, но, в конечном счете, не влияет на частоту летальных исходов и госпитализаций по поводу усугубления признаков сердечной недостаточности.

3. Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии комбинированным препаратом серетидом (салметерол + флутиказон)

На третьем этапе исследования нами в сравнительном аспекте был изучен эффект длительного лечения 47 больных ХОБЛ III-IV стадии комбинированным препаратом - серетидом, в состав которого входят р2-адреномиметик пролонгированного действия салметерол и ингаляционный глюкокортикостероид флутиказона пропионат.

Было показано, что под влиянием систематической терапии серетидом у большинства больных ХОБЛ Ш-1У стадии наблюдается более быстрое и значительное, чем у пациентов 1-й и 2-й групп, уменьшение всех симптомов заболевания, достоверное увеличение толерантности больных к физической нагрузке и уменьшение частоты обострений ХОБЛ и достижения больными 1-й комбинированной конечной точки. В отличие от пациентов 2-й группы, лечившихся салметеролом (серевентом), терапия с использованием серетида обеспечивала сохранение высокого положительного эффекта лечения на протяжении всех 2-х лет наблюдения,

Так, суммарный индекс клинических симптомов ХОБЛ уже через 3 мес. от начала лечения серетидом уменьшился на 37,6% по сравнению с исходным уровнем (р <0,001) и не изменялся на протяжении всего 2-х летнего периода наблюдения. В конце 2-го года лечения этот показатель у больных 3-й группы (1,04±0,10) достоверно отличался (р <0,05) от аналогичного показателя, рассчитанного для пациентов 2-й группы (1,38±0,11).

За 2 года лечения дистанция, проходимая больными 3-й группы за 6 мин (326±17 м), значительно и достоверно увеличилась (р <0,01) в среднем на 38,6%, т.е. в 2 раза больше, чем у пациентов 2-й группы (на 19,4%), лечившихся салметеролом. Важно отметить, что достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке у большинства больных 3-й группы было выявлено уже через 3 месяца от начала лечения серетидом и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения и лечения.

Число обострений ХОБЛ у пациентов 3-й группы в среднем уменьшилось на 18,4% по сравнению с исходными данными (р <0,05). За тот же период у больных 2-й группы, лечившихся серевентом, число обострений ХОБЛ недостоверно снизилось всего на 7,3% (р >0,05). Наблюдалось также достоверное уменьшение числа госпитализаций в связи с тяжелым обострением ХОБЛ и частоты достижения 1-й комбинированной конечной точки (табл. 4). Таким образом, комбинированная терапия серетидом сопровождалась отчетливым противовоспалительным эффектом, который сохранялся на протяжении всего периода наблюдения и лечения.

Под влиянием длительной терапии серетидом у больных ХОБЛ Ш-1У стадии наблюдается значительный бронходилатационный эффект, который выражается в достоверном увеличении по сравнению с исходными данными ОФВ,, индекса Тиффно, СОС25-75 и ПОСвьщ на 18-39% (р <0,05), а также в двукратном увеличении прироста ОФВ1 во время бронходилатационного теста с сальбутамолом (табл. 3). Эффект наступает уже через 3 месяца от

начала терапии серетидом и сохраняется на протяжении всех двух лет наблюдениия, превышая соответствующее бронходилатационное действие салметерола у больных 2-й группы на всех этапах лечения.

Таким образом, длительная терапия серетидом отличается выраженным бронхолитическим и противовоспалительным эффектом комбинированного лечения, выражавшимся в уменьшении клинических проявлений бронхообструктивного синдрома, улучшении функции внешнего дыхания и снижении частоты госпитализаций в связи с обострением ХОБЛ и свидетельствует об отчетливом взаимном потенцирующем действии бронхолитика салметерола (серевента) и глюкокортикостероида флутиказона, обусловленном свойством флутиказона восстанавливать чувствительность Рг-адренорецепторов бронхов к действию симпатомиметиков [Barnes Р J., 2002].

На протяжении 2-х лет наблюдения увеличение или появление признаков ХСН отмечено в целом по группе у 25 из 47 человек (53,2%), что в 1,3 раза меньше, чем в 1-й группе больных, лечившихся р2-адреномиметиками короткого действия (р <0,05) и лишь ненамного меньше, чем у больных 2-й группы, получавших терапию салметеролом (р >0,05). Частота достижения 2-й комбинированной конечной точки (табл. 4) у больных 3-й группы (55,3%) оказалась в 1,3 раза меньше, чем у больных 1-й группы (72,0%) и в 1,2 раза меньше, чем у пациентов 2-й группы (66,7%). Однако разница была статистически недостоверной (р >0,05). Одновременно у больных 3-й группы наблюдалась отчетливая, хотя и недостоверная (р >0,05), тенденция к уменьшению числа госпитализаций больных из-за ухудшения (или появления) признаков декомпенсированного ХЛС.

Таким образом, несмотря на отсутствие статистически значимых различий между группами, полученные результаты позволяют предположить, что длительная комбинированная терапия серетидом (3-я группа), по меньшей мере, по сравнению с традиционным лечением короткодействующими (Ь-адреномиметиками (1-я группа), безусловно, дает возможность несколько снизить тяжесть клинических проявлений правожелудочковой сердечной недостаточности, возможно за счет более выраженного и стойкого улучшения легочной вентиляции и гемодинамики малого круга кровообращения под влиянием комбинированной терапии салметеролом и флутиказоном.

Эти данные частично были подтверждены при динамическом эхокардиографическом исследовании больных 3-й группы (табл. 5). Хотя на фоне систематической терапии серетидом у большинства больных 3-й

группы происходило медленное и статистически незначимое ухудшение систолической и диастолической функции ПЖ, а также небольшое и недостоверное возрастание уровня СрДЛА (с 24,7±1,4 до 26,1 ±1,3 мм рт. ст.), скорость этих изменений была значительно меньше, чем у пациентов 2-й и особенно 1-й группы. Так, достоверные изменения (р <0,01) были выявлены только для одного эхокардиографического показателя -отношения пиков диастолического наполнения ПЖ Е/А (1,42±0,01), увеличение которого, свидетельствующее о постепенной трансформации диастолической дисфункции в существенно менее благоприятный в прогностическом отношении рестриктивный тип, было значительно менее выражено, чем у пациентов 1-й и 2-й групп (соответственно, 1,98±0,02 и 1,75±0,02).

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что длительное систематическое лечение серетидом оказывает определенное положительное действие на систолическую и диастолическую функции ПЖ, несколько замедляя процесс прогрессирования ХЛС и усугубление его декомпенсации.

Несмотря на это, нами не обнаружено сколько-нибудь существенного влияния длительной комбинированной терапии серетидом на показатели общей смертности больных ХОБЛ Ш-1У стадии (27,6%), которые почти не отличалось (р >0,05) от числа умерших больных 2-й группы (31,2%) и мало отличалось от показателя смертности пациентов 1-й группы (36,0%). Таким образом, в нашем исследовании какого-либо заметного влияния длительного лечения серетидом на общую смертность больных ХОБЛ тяжелого течения выявить не удалось.

4. Сравнительная оценка безопасности длительного лечения больных ХОБЛ Ш-1У стадии рТадреномиметиками короткого действия, салметеролом и комбинированным препаратом серетидом

Как видно из таблицы 6, длительное лечение больных ХОБЛ Ш-1У стадии в целом сопровождалось значительным числом побочных эффектов, особенно выраженным у пациентов 1 -й группы, лечившихся агонистами р2-адренорецепторов короткого действия.

В целом нежелательные побочные эффекты достоверно чаще встречались у больных 1-й группы (в 56,0% случаев), лечившихся р2-адреномиметиками короткого действия (сальбутамол, фенотерол), что в первую очередь связано с недостаточной селективностью этих препаратов и сравнительно высоким риском их возможного системного действия. У пациентов 2-й группы побочные эффекты наблюдались реже (в 33,3% случаев), что

свидетельствует о лучшей переносимости длительном терапии салметеролом, обладающим высокой селективностью и собственным противовоспалительным действием. Длительное лечение комбинированным препаратом серетидом отличается минимальным риском возникновения нежелательных побочных эффектов (23,4%). Таким образом, длительная терапия серетидом или салметеролом оказалась не только более эффективной, но и более безопасной по сравнению с традиционным лечением Рг-адреномиметиками короткого действия.

Таблица 3.25.

Частота нежелательных побочных эффектов у больных ХОБЛ Ш-1У стадии

Побочные эффекты Сальбутамол Салметерол Серетид

200 мкг 2-4 раза в сутки п - 50 50 мкг 2 раза в сутки п-48 50 мкг салметерола + 250 мкг флутиказона 2 раза в сутки п - 47

Нервная система

Головная боль, головокруж. 6(12%) 3(6,2%) 2 (4,2%)

Судороги 2 (4,0%) - -

Тремор 5 (10%) 3 (6,2%) -

Всего: (п больных)* 10 (20%) 6 (12,5%) 2(4,2%)

Се рдечно-сосудистая система

Тахикардия 10 (20%) 3(6,2%) 2 (4,2%)

Артер. гипертензия 6 (12%) 2 (4,2%) 2 (4,2%)

Экстрасистолия и ФП 5 (10%) 2 (4,2%) 2 (4,2%)

Боли в сердце 3 (6%) 1 (2,1%) 1 (2,1%)

Всего: :(п больных)* 15 (30%) 6(12,5%) 4(8,5%)

Местные симптомы

Кандидоз ротоглотки - 2 (4,2%)

Дисфония - 1 (2,1%)

Першение 2 (4%) 1 (2,1%) 1 (2,1%)

Всего: :(п больных)* 2 (4%) 1 (2,1%) 3 (6,4%)

Другие

Гипокалнешпг 5 (12%) 5(10,4%) 4 (8,5%)

Парадокс, бронхоспазм 1 (2%) - -

Аллергические реакции 1 (2%) - -

Всего: :(п больных)* 7 (14%) 6 (12,5%) 4 (8,5%)

ИТОГО: :(п больных)*: 28 (56,0%) 16(33,3%) 11(23,4%)

Примечание: 1)* - у одного больного возможно появление нескольких побочных эффектов;

2) штриховкой выделены статистически достоверные отличия от числа побочных эффектов при лечении короткодействующимим р2-адреномиметиками больных 1-й группы (р < 0,05)

Феномен тахифилаксии, связанный с уменьшением чувствительности р2-адренорецепторов дыхательных путей, наиболее часто (к концу 2-го года лечения в 44% случаев) встречается при длительной терапии больных ХОБЛ Ш-1У стадии р2-адреномиметиками короткого действия, что обуславливает резкое снижение клинической эффективности лечения через 12 месяцев терапии. Лечение салметеролом частично восстанавливает и в течение длительного времени поддерживает относительно высокую чувствительность рецепторов бронхов к действию рг-адреномиметиков. Снижение чувствительности рецепторов и формирование феномена тахифилаксии у 'А больных 2-й группы происходит только в конце 2-го года лечения. При длительном применении серетида (салметерол + флутиказон) феномен тахифилаксии развивается всего у 10% больных ХОБЛ, что объясняется включением в состав препарата глюкокортикостероида флутиказона, обладающего значительным противовоспалительным эффектом и свойством уменьшать процесс десенситизации р2-адренорецепторов бронхов.

Таким образом, наиболее эффективным и безопасным способом лечения больных ХОБЛ ПНУ стадии является длительное лечение серетидом, которое отличается сравнительно малой частотой возникновения нежелательных побочных явлений и малым риском развития феномена тахифилаксии. Применение салметерола является вполне приемлемым альтернативным способом лечения больных ХОБЛ с тяжелым течением заболевания, хотя при длительном (более 1-1,5 лет) применении препарата существенно возрастает риск развития побочных эффектов и феномена тахифилаксии. Длительная терапия р2-адреномиметиками короткого действия (сальбутамолом, фенотеролом и др.) является малоэффективным и небезопасным методом лечения больных ХОБЛ Ш-1У стадии.

Выводы:

1. У больных ХОБЛ ПНУ стадии систематический прием Рг-адреномиметиков короткого действия сопровождается лишь весьма умеренным и кратковременным (не более 6 мес.) уменьшением тяжести клинических симптомов заболевания и замедлением процесса неуклонного снижения основных показателей ФВД. Однако уже через год от начала лечения эффективность терапии резко ослабевает, а к концу 2-го года наблюдения у большинства больных вновь быстро нарастают все

клинические признаки бронхообструктивного синдрома и ДН, возрастает частота обострений ХОБЛ, снижаются показатели ФВД (ОФВ,, ОФВ1/ФЖЕЛ, СОС25.75, и ПОСвыд) и толерантность к физической нагрузке.

Длительная терапия короткодействующими р2-адреномиметиками у больных с тяжелым течением ХОБЛ практически не влияет на частоту госпитализаций, связанных с обострением заболевания, процесс ремоделирования правых отделов сердца, скорость прогрессирования правожелудочковой ХСН и двухгодичную смертность больных, достигающую 36,0%.

2. Систематическое лечение больных ХОБЛ Ш-1У стадии салметеролом сопровождается существенно более выраженным бронходилатационным эффектом, сопровождающимся значительным уменьшением клинических проявлений бронхообструктивного синдрома, увеличением прироста ОФВ| во время проведения бронходилатационного теста с сальбутамолом, достоверным увеличением на 18,0-20,0% от исходного уровня всех показателей ФВД, характеризующих экспираторный воздушный поток (ОФВь ОФВ(/ФЖЕЛ, СОС25-75 и ПОСвьщ), а также небольшим, но достоверным увеличением толерантности больных к физической нагрузке. Положительный эффект лечения наступает уже через 3 месяца от начала терапии салметеролом и сохраняется на этом уровне на протяжении не менее 1 года от начала лечения. Только к концу 2-го года терапии у части больных с тяжелым течением ХОБЛ наблюдается постепенное снижение чувствительности рецепторов бронхов к р2-агонистам и некоторое уменьшение показателей ФВД.

3. Значительный бронхолитический эффект длительного лечения салметеролом у части больных ХОБЛ Ш-1У стадии ассоциируется с небольшой и недостоверной тенденцией к уменьшению тяжести и продолжительности обострений ХОБЛ, менее быстрому прогрессированию клинических признаков правожелудочковой сердечной недостаточности, обусловленной декомпенсированным ХЛС, а также с некоторым замедлением процесса ремоделирования ПЖ (по данным ЭхоКГ) и прогрессирования его систолической и диастолической дисфункции. Тем не менее, сколько-нибудь существенного влияния на частоту госпитализаций тяжелых больных ХОБЛ и летальные исходы длительное лечение салметеролом не оказывает.

4. Под влиянием систематической терапии серетидом у большинства больных ХОБЛ Ш-1У стадии наблюдается более быстрое и значительное, чем у пациентов 1-й и 2-й группы, уменьшение всех симптомов

бронхообстуктивного синдрома и ДН, достоверное увеличение по сравнению с исходными данными ОФВ,, индекса Тиффно, СОС25-75 и ПОСвьш (на 18-39%) и толерантности больных к физической нагрузке, а также уменьшение частоты обострений ХОБЛ и достижения больными 1-й комбинированной конечной точки. В отличие от пациентов 2-й группы, лечившихся салметеролом (серевентом), терапия с использованием серетида обеспечивает сохранение высокого положительного эффекта лечения на протяжении всех 2-х лет наблюдения, что объясняется, вероятно, отчетливым взаимным потенцирующим действием бронхолитика салметерола (серевента) и глюкокортикостероида флутиказона, сопровождающимся более выраженным и стойким восстановлением чувствительности р2-адренорецепторов и глюкокортикостероидных рецепторов бронхов и отчетливым противовоспалительным действием комбинированного препарата.

5. Длительное систематическое лечение серетидом оказывает определенное положительное действие на систолическую и диастолическую функции ПЖ, несколько замедляя процесс прогрессирования ХЛС, легочной АГ и усугубление сердечной декомпенсации, вероятно, за счет более выраженного и стойкого улучшения легочной вентиляции и гемодинамики малого круга кровообращения. Это сопровождается небольшим и недостоверным уменьшением клинических проявлений правожелудочковой сердечной недостаточности и частоты достижения второй комбинированной конечной точки (летальный исход или/и госпитализация в связи с прогрессированием ХСН). Тем не менее, какого-либо заметного влияния длительного лечения серетидом на общую смертность больных ХОБЛ тяжелого течения выявить не удается.

6. Длительное лечение больных с тяжелым течением ХОБЛ Ш-ГУ стадии ингаляционными (Зг-адреномиметиками сопровождается значительным числом нежелательных побочных эффектов, частота развития которых у больных контрольной группы, лечившихся р2-агонистами короткого действия, достигает 56,0%, у пациентов 1-й группы, получавших салметерол, - 33,3%, а у больных 2-й группы, лечившихся серетидом, - 23,4% (р <0,01). Наиболее часто встречаются нарушения функции сердечно-сосудистой системы (тахикардия, артериальная гипертензия, экстрасистолия, боли в аобласти сердца), нервной системы (головные боли, тремор, возбуждение), а также гипокалиемия. Местные симптомы (ротоглоточный кандидоз, дисфония) встречаются исключительно у больных, получавших лечение флутиказоном в сочетании с салметеролом (серетид).

Практические рекомендации

1. С целью повышения эффективности длительного медикаментозного лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ Ш-1У стадии в состав комплексной терапии необходимо включать высокоселективный р2-адреномиметик пролонгированного действия салметерол (серевент), желательно в комбинации с ингаляционным глюкокортикостероидом флугиказоном (серетид). Систематическое применение комбинированного препарата серетида (салметерол 50 мкг + флутиказон 250 мкг) 2 раза в сутки сопровождается выраженным бронхолитическим и отчетливым противовоспалительным эффектом и способствует уменьшению клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, частоты обострений ХОБЛ и улучшению показателей ФВД, а также оказывает определенное положительное действие на процесс ремоделирования правых отделов сердца, формирование и прогрессирование ХЛС и ХСН, хотя и не снижает летальность больных ХОБЛ.

Длительное лечение больных ХОБЛ Ш-1У стадии серетидом является не только наиболее эффективным, но и самым безопасным способом медикаментозного лечения больных с тяжелым течением заболевания, который отличается сравнительно малой частотой возникновения нежелательных побочных явлений и малым риском развития феномена тахифилаксии. Применение салметерола является вполне приемлемым альтернативным способом лечения больных ХОБЛ ПНУ стадии, хотя при длительном (более 1-1,5 лет) применении препарата существенно возрастает риск развития побочных эффектов и феномена тахифилаксии. Длительная терапия селективными р2-адреномиметиками короткого действия (сальбутамолом, фенотеролом и др.) является малоэффективным и небезопасным методом лечения больных ХОБЛ Ш-1У стадии.

3. Следует помнить, что феномен тахифилаксии, связанный с уменьшением чувствительности р2-адренорецепторов дыхательных путей у больных ХОБЛ Ш-1У стадии, наиболее часто (в 44,0% случаев) развивается на фоне длительной терапии короткодействующими ^-агонистами, что обуславливает снижение клинической эффективности лечения у значительной части больных уже к концу 1-го года лечения. Терапия салметеролом частично восстанавливает и в течение длительного времени поддерживает относительно высокую чувствительность рецепторов бронхов к действию Рг-адреномиметиков, а феномен десентизации и тахифилаксии развивается у 25% больных только к концу 2-го года лечения. При

длительном применении серетида (салбутамол + флутиказон) феномен тахифилаксии развивается всего у 10% больных ХОБЛ, что объясняется включением в состав препарата глюкокортикостероида флутиказона, обладающего значительным противовоспалительным эффектом и свойством уменьшать процесс десенситизации рг-адренорецепторов бронхов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.Струтынский A.B., Сивцева А.И., Шахурдина C.B., Бакаев Р.Г., Кожемова И.С., Банзелюк E.H., Мошкова Н.К. Систолическая и диастолическая функция левого желудочка у больных ХОБЛ и хроническим легочным сердцем.// В кн: Материалы Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ, М., 2007. -С.73.

2. Струтынский A.B., Сивцева А.И., Бакаев Р.Г., Пальшина A.M., Хорунов А.Н., Шахурдина C.B., Виноградова Д.В. Информативность клинических и инструментальных критериев диагностики легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких// Клиническая медицина, 2008. -№10.-С. 45-49.

3. А.В Струтынский, И.С. Кожемова, C.B. Шахурдина, А.И. Сивцева, Р.Г. Бакаев, И.П. Светайло, Г.Ю. Голубева. Эффективность и безопасность длительной терапии бронхолитиками и противовоспалительными препаратами больных ХОБЛ и хроническим легочным сердцем // Ж-л Врач,

2007. -№8.-С. 56-61.

4. A.B. Струтынский, Сивцева А.И., Шахурдина C.B., А.Б. Глазунов, Р.Г. Бакаев, E.H. Банзелюк, Е.Г. Ряузова, Д.А. Антонов, А.А .Рейснер,. Особенности ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных ХОБЛ и легочным сердцем. // Ж-л Вестник новых медицинских технологий,

2008. - №4. - С. 42-44.

5. Струтынский A.B., Бакаев Р.Г., Шахурдина C.B., Сивцева А.И., Кожемова И.С., Рейснер A.A., Мошкова Н.К. Эффективность длительной терапии бронхолитиками, фенспиридом и ингибитором АПФ больных с хроническим легочным сердцем // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008. - №7 (6), приложение 1. Материалы Российского национального конгресса кардиологов, М., 2008. - С. 86.

6. А.И. Сивцева, С.В.Шахурдина. Ремоделирование правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ и туберкулёзом лёгких. // Тезисы межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» 11-12 ноября 2008г., г. Якутск. - С. 52.

Подписано в печать 10.09.2009. Формат 60х 84/16. Бумага тип. №2. Гарнитура «Тайме». Печать офсетная. Печ. л. 1,6. Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 50 экз. Заказ № 206 . Издательство ЯГУ, 677891, г. Якутск, ул. Белинского, 58.

Отпечатано в типографии издательства ЯГУ

Актуальность проблемы: Проблема своевременной диагностики и адекватного лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) имеет важное медико-социальное значение в связи с большой распространенностью этого заболевания, тяжестью клинических проявлений и частотой развития выраженного бронхообструктивного синдрома, прогрессирующей дыхательной недостаточности (ДН) и хронического легочного сердца (XJIC), являющихся основными причинами снижения качества жизни, утраты трудоспособности и преждевременной смерти больных ХОБЛ [1, 3, 13, 17, 27, 31, 40, 41, 57, 81, 89, 97, 110, 138]. ХОБЛ в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах [1, 4, 31, 81]. По данным ВОЗ распространенность ХОБЛ среди мужчин составляет 9,34 на 1000 населения, среди женщин - 7 на 1000 населения [39]. Преобладают лица,старше 40 лет. По данным [3, 81, 85] ХОБЛ приводит к сравнительно ранней потере трудоспособности и сокращает естественную^ продолжительность жизни в среднем на 8 лет.

Комплексное лечение больных ХОБЛ и ХЛС должно предусматривать, как известно, адекватную терапию основного заболевания, отказ от курения, коррекцию легочной артериальной гипоксемии, гемодинамическую и нейрогуморальную «разгрузку» сердца, острожное применение вазодилататоров, снижающих давление в ЛА, а также систематическую противовоспалительную терапию [39, 65]. Поскольку в основе формирования и прогрессирования ХОБЛ и ее осложнений лежит местная воспалительная реакция бронхов, успех лечения этих больных, в том числе пациентов с ХОБЛ III-IV стадии, в первую очередь определяется возможностью торможения*воспалительного процесса в дыхательных путях [43]. Однако из всего арсенала лечебных средств и методов, применяемых при ХОБЛ, наиболее распространенными являются бронходилататоры [89, 110], не обладающие прямым противовоспалительным действием.

Наиболее эффективными из них являются селективные 02-адреномиметики, применение которых существенно улучшает качество жизни больных ХОБЛ, но, по-видимому, почти не влияет на неуклонное прогрессирование бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности, характерное для больных ХОБЛ [56, 110]. В то же время показано, что длительное применение р2-адреномиметиков может сопровождаться развитием многочисленных системных побочных эффектов, обусловленных кардиотоксическим действием этих препаратов, а также дальнейшим нарушением вентиляционно-перфузионных отношений и усугублением артериальной гипоксемии [3, 17, 40, 41, 65, 81]. Одним из главных недостатков длительного использования у больных с бронхообструктивным синдромом р2-адреномиметиков, особенно препаратов короткого действия, является формирование тахифилаксии - снижения, чувствительности р2-адренорецепторов бронхов, которое сопровождается уменьшением силы и продолжительности бронхорасширяющего эффекта и со временем может привести к рикошетной бронхоконстрикции и значительному снижению функциональных параметров, характеризующих проходимость воздухоносносных путей [77]. Кроме того, р2-адреномиметики повышают гиперреактивность бронхов к гистамину и метахолину (ацетилхолину), обусловливая, таким образом, усугубление парасимпатических бронхоконстрикторных влияний.

Эти нежелательные эффекты существенно ограничивают использование Р2-адреномиметиков для длительной систематической терапии больных ХОБЛ в амбулаторных условиях.

В последние годы широкое распространение в клинической практике получил высокоселективный агонист р2-адренорецепторов пролонгированного действия салметерол (серевент), отличающийся высокой эффективностью^ относительно малой частотой развития побочных эффектов даже при длительном приеме препарата [25]. Помимо выраженного бронхолитического эффекта, салметерол обладает противовоспалительным действием и улучшает мукоцилиарный клиренс[115]. Кроме того, салметерол, являясь парциальным (частичным) р2-адреномиметиком, реже, чем полные агонисты, приводит к развитию феномена тахифилаксии [25, 119, 145, 149].

Однако до последнего времени большинство исследований было посвящено оценке эффективности длительной терапии салметеролом больных бронхиальной астмой [92, 121, 133, 134, 152], тогда как результаты длительной терапии серевентом больных ХОБЛ приводятся в единичных публикациях [25, 39, 102, 110, 111].

В последние годы для лечения больных бронхиальной астмой рекомендован новый комбинированный препарат серетид, обладающий отчетливым противовоспалительным и бронхолитическим действием за.счет включения в его состав высокоселективного р2аДреномиметика пролонгированного действия салметерола и ингаляционного глюкокортикостероида флутиказона. При этом фармакологические свойства салметерола обеспечивают длительную бронходилатацию*. продолжительностью не менее 12 ч, а флутиказона пропионат оказывает выраженное противовоспалительное, и противоаллергическое, действие в. легких, что приводит к уменьшению клинических симптомов и-снижению частоты обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Кроме того, флутиказона пропионат восстанавливает чувствительность р2-адренорецепторов бронхов к симпатомиметикам, позволяя уменьшить суточную дозу этих препаратов.

В: настоящее время серетид используется в основном в качестве базисной терапии больных бронхиальной астмой [94, 106, 114, 128, 129, 151], высокая эффективность и безопасность применения^ которого у этих больных была продемонстрирована в нескольких рандомизированных исследованиях [94, 105, 114, 128, 151].

В» настоящее время серетид признан «золотым стандартом» в терапии бронхиальной астмы. Лишь недавно этот препарат был рекомендован в качестве эффективного средства поддерживающей терапии больных ХОБЛ тяжелого течения [39, 110, 111]. Тем не. менее, в литературе имеется лишь несколько сообщений об эффективном применении серетида для> длительной терапии: больных ХОБЛ [105, 111, 136, 142, 143;,. 144],, в которых было показано положительное влияние серетида. на выраженность клинических симптомов заболевания и качество жизни больных, улучшение бронхиальной проходимости, значительное снижение частоты обострения заболевания

107], а также достоверное увеличение выживания больных ХОБЛ по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию салметеролом или флутиказоном [103, 108, 120]. В рекомендациях Российского респираторного общества фиксированная комбинация салметерола и флютиказона^ пропионата (серетид) также предложена для длительного медикаментозного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии [39].

Тем не менее, вопрос о показаниях к применению этого препарата нельзя считать окончательно решенным. В литературе до сих пор практически отсутствуют убедительные сведения о результатах длительного (более 1-2 лет) целенаправленного лечения серетидом больных ХОБЛ в амбулаторных условиях, а опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь относительно кратковременным использованием этого препарата (3-12 месяцев). Отсутствуют сведения о безопасности и эффективности длительного применения серетида в сравнении с традиционной терапией (32-адреномиметиками короткого и длительного действия, в том числе с терапией салметеролом. Наконец, остается неясным; как влияет прием препарата- на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирование таких осложнений заболевания как ХЛС и правожелудочковая, сердечная недостаточность.

Следует добавить, что в доступной отечественной литературе нам вообще не встретились специальные работы, в которых анализировались бы эффективность и безопасность длительного (более 1 года) лечения серетидом больных с тяжелым течением ХОБЛ, что подчеркивает актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: в сравнительном аспекте оценить клиническую эффективность и безопасность двух современных медицинских технологий длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии с использованием 1) селективного р2-адреномиметика пролонгированного действия салметерола (серевента) и 2) комбинированного препарата серетида (салметерол + глюкокортикостероид флутиказон).

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую эффективность длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии селективным р2-адреномиметиком< пролонгированного действия салметеролом (серевентом) и комбинированным препаратом* серетидом (салметерол + флутиказон) в сравнении с результатами длительной терапии селективными р2-адреномиметиками короткого действия.

2. Изучить динамику показателей функции внешнего дыхания и толерантности больных к физической нагрузке на фоне длительного лечения (Зг-адреномиметиками короткого действия, салметеролом и серетидом.

3. Изучить динамику эхокардиографических признаков-ремоделирования правых отделов сердца, среднего давления в* легочной артерии и оценить особенности формирования-хронического легочного сердца на фоне длительного лечения селективными р2-агонистами короткого действия, салметеролом (серевентом) и серетидом.

4. В сравнительном аспекте оценить безопасность трех способов длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии с использованием селективных р2-агонистов короткого действия, салметеролом (серевентом) и серетидом.

5. Разработать научно обоснованные рекомендации по длительному лечению больных ХОБЛ III-IV стадии с использованием селективного Р2-агониста пролонгированного' действия салметерола (серевента) и комбинированного препарата серетида (салметерол + флутиказон).

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе проведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности- двух современных медицинских технологий длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии с использованием селективного р2-адреномиметика пролонгированного действия салметерола (серевента) и комбинированного препарата серетида (салметерола в сочетании с глюкокортикостероидом флутиказоном). Показано положительное влияние этих способов лечения на клиническую картину заболевания, частоту достижения больными конечных точек, а также на динамику показателей ФВД, ЭхоКГ и толерантность больных к физической нагрузке.

Впервые продемонстрированы существенные преимущества длительного лечения больных ХОБЛ III-IV стадии комбинированным препаратом серетидом, которое является не только наиболее эффективным, но и самым безопасным способом медикаментозного лечения больных с тяжелым течением заболевания, который отличается сравнительно малой частотой возникновения нежелательных побочных явлений и малым риском развития феномена тахифилаксии.

Впервые продемонстрировано положительное влияние длительного лечения серетидом и в меньшей степени салметеролом на скорость процесса ремоделирования правых отделов сердца и прогрессирование правожелудочковой сердечной недостаточности у больных с тяжелым течением*ХОБЛ III-IV стадии и наличием признаков хронического легочного сердца.

Практическая значимость

Впервые разработаны научно обоснованные рекомендации по выбору оптимального и наиболее эффективного длительного медикаментозного лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии. Доказано, что длительная терапия серетидом показана всем больным (с учетом противопоказаний) с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии, независимо от наличия или отсутствия признаков ХЛС и правожелудочковой сердечной недостаточности, с целью уменьшения клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, увеличения толерантности к физической нагрузке, улучшения показателей ФВД, а также замедления прогрессирования сердечной недостаточности и улучшения качества жизни больных.

Показано, что применение салметерола является вполне приемлемым альтернативным способом лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ III

IV стадии, хотя при длительном (более 1-1,5 лет) применении препарата у 1/3 больных существенно возрастает риск развития побочных эффектов и феномена тахифилаксии.

Длительная- терапия селективными р2-аДРеномиметиками короткого действия (сальбутамолом, фенотеролом и др.) является малоэффективным и небезопасным методом лечения больных ХОБЛ III-IV стадии.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ №1 г. Якутска, и ГКБ №31 г. Москвы, а также в практику научной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ, и сотрудников терапевтических отделений КЕСБ № 31 от 19.11.2008 г. Материалы исследования были доложены также на Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (М., 2007), на Межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (г. Якутск, 2008г.) и Российском национальном конгрессе кардиологов (М., 2008).

Публикации

Всего по теме диссертации опубликованы 6 печатных работ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций' и списка литературы. Текст изложен на 131 странице машинописи, иллюстрирован 30 таблицами. Список литературы содержит 155 российских и иностранных источника.

Выводы:

1. У больных ХОБЛ III-IV стадии систематический прием р2-адреномиметиков короткого действия сопровождается лишь весьма умеренным и кратковременным (не более 6 мес.) уменьшением тяжести клинических симптомов заболевания и замедлением процесса неуклонного снижения основных показателей ФВД. Однако уже через год от начала лечения эффективность терапии резко ослабевает, а к концу 2-го года наблюдения у большинства больных вновь быстро нарастают все клинические признаки бронхообструктивного синдрома и ДН, возрастает частота обострений ХОБЛ, снижаются показатели ФВД (ОФВь ОФВ]/ФЖЕЛ, СОС25-75, и ПОСвьщ) и толерантность к физической нагрузке.

Длительная терапия- короткодействующими р2-адреномиметиками у больных с тяжелым течением ХОБЛ практически не влияет на частоту госпитализаций, связанных с обострением заболевания, процесс ремоделирования правых отделов сердца, скорость прогрессирования правожелудочковой ХСН и двухгодичную- смертность больных, достигающую 36,0%.

2. Систематическое лечение больных ХОБЛ III-IV стадии салметеролом сопровождается' существенно более выраженным бронходилатационным эффектом, сопровождающимся значительным уменьшением клинических проявлений бронхообструктивного синдрома, увеличением прироста ОФВ] во время, проведения бронходилатационного теста с сальбутамолом, достоверным увеличением на 18,0-20,0% от исходного уровня всех показателей ФВД, характеризующих экспираторный воздушный поток (ОФВь ОФВ]/ФЖЕЛ, СОС2575 и ПОСВЬ1д), а также небольшим, но достоверным увеличением толерантности больных к физической нагрузке. Положительный эффект лечения наступает уже через 3 месяца от начала терапии салметеролом и сохраняется на этом уровне на протяжении не менее 1 года от начала лечения. Только к концу 2-го года терапии у части больных с тяжелым течением ХОБЛ наблюдается постепенное снижение чувствительности рецепторов бронхов к р2-агонистам и некоторое уменьшение показателей ФВД.

3. Значительный бронхолитический эффект длительного лечения салметеролом у части больных ХОБЛ III-IV стадии ассоциируется с небольшой и недостоверной тенденцией к уменьшению тяжести и продолжительности обострений ХОБЛ, менее быстрому прогрессированию клинических признаков правожелудочковой сердечной недостаточности, обусловленной декомпенсированным ХЛС, а также с некоторым замедлением процесса ремоделирования ПЖ (по данным ЭхоКГ) и прогрессирования его систолической и диастолической дисфункции. Тем не менее, сколько-нибудь существенного влияния на частоту госпитализаций тяжелых больных ХОБЛ и летальные исходы длительное лечение салметеролом не оказывает.

4. Под влиянием- систематической терапии серетидом у большинства больных ХОБЛ III-IV стадии наблюдается более быстрое и значительное, чем у пациентов 1-й и 2-й группы, уменьшение всех симптомов бронхообстуктивного синдрома и ДН, достоверное увеличение по сравнению с исходными данными ОФВь индекса Тиффно, СОС25-75 и ПОСВЬ1Д (на 1839%) и толерантности больных к физической нагрузке, а также уменьшение частоты обострений ХОБЛ и достижения больными 1-й комбинированной конечной точки. В отличие от пациентов 2-й группы, лечившихся салметеролом (серевентом), терапия с использованием серетида обеспечивает сохранение высокого положительного эффекта лечения на протяжении всех 2-х лет наблюдения, что объясняется, вероятно, отчетливым взаимным потенцирующим действием бронхолитика салметерола (серевента) и глюкокортикостероида флутиказона, сопровождающимся более выраженным и стойким восстановлением чувствительности р2-адренорецепторов и глюкокортикостероидных рецепторов бронхов и отчетливым противовоспалительным действием комбинированного препарата.

5. Длительное систематическое лечение серетидом оказывает определенное положительное действие на систолическую и диастолическую функции ПЖ, несколько замедляя процесс прогрессирования ХЛС, легочной АГ и усугубление сердечной декомпенсации, вероятно, за счет более выраженного и стойкого улучшения легочной вентиляции и гемодинамики малого круга кровообращения. Это сопровождается небольшим и недостоверным уменьшением клинических проявлений правожелудочковой сердечной недостаточности и частоты достижения второй комбинированной конечной точки (летальный исход или/и госпитализация- в связи с прогрессированием XGH). Тем не менее, какого-либо заметного влияния длительного лечения серетидом на общую смертность больных ХОБЛ тяжелого течения выявить не удается.

6. Длительное лечение больных с тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии ингаляционными р2-адреномиметиками сопровождается^ значительным числом нежелательных побочных эффектов, частота развития которых у больных контрольной' группы, лечившихся р2-агонистами короткого действия, достигает 56,0%, у пациентов 1-й группы, получавших салметерол, - 33,3%, а у больных 2-й группы, лечившихся серетидом; - 23,4% (р <0,01). Наиболее часто встречаются нарушения функции сердечно-сосудистой системы- (тахикардия; артериальная гипертензия; экстрасистолия,' боли в аобласти сердца), нервной системы (головные боли, тремор, возбуждение), а также гипокалиемия. Местные симптомы (ротоглоточный кандидоз, дисфония) встречаются исключительно у больных, получавших лечение флутиказоном в сочетании с салметеролом (серетид).

Практические рекомендации

1. С целью повышения эффективности длительного медикаментозного лечения больных с тяжелым течением ХОБЛ- III-IV стадии в состав комплексной терапии необходимо включать высокоселективный р2-адреномиметик пролонгированного действия, салметерол (серевент), желательно в, комбинации с ингаляционным глюкокортикостероидом флутиказоном (серетид). Систематическое применение комбинированного препарата серетида (салметерол 50 мкг + флутиказон 250 мкг) 2 раза-в сутки сопровождается выраженным бронхолитическим и отчетливым противовоспалительным эффектом и способствует уменьшению клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, частоты обострений ХОБЛ и улучшению показателей ФВД, а также оказывает определенное положительное действие на процесс ремоделирования правых отделов сердца, формирование и прогрессирование ХЛС и ХСН, хотя и не снижает летальность больных ХОБЛ.

2. Длительное лечение больных ХОБЛ III-IV стадии серетидом является не1 только наиболее эффективным, но и самым безопасным способом медикаментозного лечения больных с тяжелым течением заболевания, который отличается сравнительно малой частотой возникновения нежелательных побочных явлений и малым риском развития феномена тахифилаксии. Применение салметерола является вполне приемлемым альтернативным способом лечения больных ХОБЛ III-IV стадии, хотя при длительном (более 1-1,5 лет) применении препарата существенно возрастает риск- развития побочных эффектов и феномена тахифилаксии. Длительная терапия селективными р2-адреномиметиками короткого действия (сальбутамолом, фенотеролом и др.) является малоэффективным и небезопасным методом лечения больных ХОБЛ III-IV стадии.

3. Следует помнить, что феномен тахифилаксии, связанный с уменьшением чувствительности р2-адренорецепторов дыхательных-путейцу больных ХОБЛ III-IV стадии, наиболее часто (в 44,0% случаев) развивается, на фоне длительной терапии короткодействующими fc-агонистами, что обуславливает снижение клинической эффективности лечения у значительной части больных уже к концу 1-го года лечения. Терапия салметеролом частично восстанавливает и в течение длительного времени поддерживает относительно высокую чувствительность рецепторов бронхов к действию р2-адреномиметиков, а феномен десентизации и тахифилаксии развивается у 25% больных только к концу 2-го года лечения. При длительном применении серетида (салбутамол + флутиказон) феномен тахифилаксии развивается всего у 10% больных ХОБЛ; что объясняется включением в состав препарата глюкокортикостероида флутиказона, обладающего значительным противовоспалительным эффектом и свойством уменьшать процесс десенситизации р2-адренорецепторов.бронхов.