Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности формирования, прогрессирования и результаты длительной медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, И у пациентов с ХОБЛ и хрон

На правах рукописи

Бакаев Рихард Герасимович

«Особенности формирования, прогрессирования и результаты длительной медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с ХОБЛ и хроническим легочным сердцем»

14.01.05. - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских.наук

2 8 ОКТ 2010

Москва, 2010 г.

004611614

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Струтынский Андрей Владиславович

Сидоренко Борис Алексеевич Люсов Виктор Алексеевич Рябыкина Галина Владимировна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «_»_2010 г. в 14 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор А.К.Рылова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы: Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах, что подчеркивает большое медико-социальное и экономическое значение этой патологии [Сидоренко Б.А. с соавт., 2002; Беленков Ю.Н. с соавт., 2006; Арболншвнлн Г.Н., 2006; Оганов Р.Г. с соавт., 2008, 2009; Сторожаков Г.Н. с соавт., 2008; Sutton G., 2000]. По данным эпидемиологических исследований в РФ этим заболеванием страдает 8,1 миллионов человек, из которых более 40% имеют терминальную стадию заболевания (III-IV ФК по NYHA) [Агеев Ф.Т. с соавт., 2004; Беленков Ю.Н. с соавт., 2006]. Прогноз у пациентов с ХСН крайне неблагоприятный. Средняя 5-летняя смертность больных с ХСН I-IV ФК остается высокой и составляет 59% у мужчин и 45% у женщин [Даниэлян М.О., 2001; Senni М., 1999; Levy D., 2002].

Наиболее частыми причинами ХСН являются ИБС, в том числе перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), артериальная гипертензия (АГ), дилатационная кардиомиопатия, клапанные пороки сердца [Беленков Ю.Н. с соавт., 2006]. Вместе с тем, в последние годы повсеместно отмечается рост числа больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем (ХЛС), развившимся у пациентов с ХОБЛ. По данньш Европейского респираторного общества ХОБЛ и декомпененрованное ХЛС занимает в настоящее время 4-5 место среди ведущих причин смерти (Чучалнн А.Г., 2008; Vasan R.S., Levy D., 2000; GOLD, NHBIAVHO, 2003]. Примерно 2/3 больных ХОБЛ и ХЛС умирают в течение первых 5 лет после появления признаков декомпенсации кровообращения [Рсбров А.П. с соавт., 2002; Кокосов А.Н., 2002; Чучалнн А.Г., 2008; WHO, 2005].

Известно, что, независимо от этиологии сердечной недостаточности, в основе се формирования и прогрессировать лежит сложный процесс структурно-геометрического н функционального ремоделнровання левых и правых отделов сердца [Беленков Ю.Н., 2002; Люсов В.А., 2003; Сторожаков Г.И. с соавт., 2008; Pfeffer М.А., Willenheimer R., 2000; Tailor G.J., 2004], основную роль в развитии которого играет длительная гиперактивацня нескольких иейроэндокринных систем, важнейшими из которых являются САС, РААС, тканевые РАС, эндотелиальная дисфункция, система провоспалительных цнтокинов - ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-1 и др. [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Васюк Ю.А. с соавт., 2003, 2006; Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B., 2003]. Вместе с тем, непосредственные причины такой гнперактнвацпи могут существенно отличаться у больных с различной этиологией ХСН, что и определяет важные особенности формирования и прогрессировать

сердечной недостаточности, например у больных ИБС, перенесших IIM, п у пациентов с ХОБЛ и декомпенснрованным XJIC [Беленков IO.II, с соавт., 2006].

В настоящее время процесс ремоделирования ЛЖ н формирования ХСН наиболее подробно изучен у больных, перенесших трансмуральный Q-образующнй ИМ («Q-ИМ») [Белов Ю.В., Варакснн В.А., 2002; Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И., 2002; Blaufarb I.S., Sonnenblick E.H., 1996; Blum A., Miller H. 1998; Faster V., Badimon L., Cohen M, et al., 1998; Bachetti Т., 2000]. Вместе с тем, литературные сведения, касающиеся оценки постинфарктного н ишемического ремоделирования ЛЖ и возможного влияния этого процесса на ближайшие и отдаленные исходы заболевания у пациентов с «ие-Q-IIM», крайне скудны и противоречивы [Тамберелла М.Р., Уорнер Дж. Дж., 2000; Boden W.E. et al, 2003]. Между тем, в последние годы повсеместно отмечен рост заболеваемости именно этой формой ИМ, удельный вес которой достигает 50% и более от всех случаев ИМ [Ройтберг Г.Е., Струтынскпй A.B., 2003; Каллаева А.Н., 2005; Ventura S.J. et al., 1997; Тамберелла M.P., Уорнер Дж. Дж., 2000]. Мало изучены общие закономерности формирования и прогрессировать ХСН у больных, перенесших «ne-Q-ИМ», хотя все чаще встречаются сообщения, в которых подчеркивается, что отдаленный период «не-Q-ИМ» нередко отличается столь же высокой летальностью, частотой развития повторных нарушений коронарного кровотока, клинических проявлений ХСН и снижением физической активности больных, что и отдаленный период трансмуральиого Q-ИМ [Каллаева А.Н., 2005]. Тем не менее, прямые сопоставления тяжести течения постннфарктного периода и формирующейся ХСН у больных, перенесших трансмуральнын и нетрансмуральпый ИМ в современной литературе отсутствуют. Неясным остается вопрос, под действием каких факторов в одних случаях у больных с мелкоочаговым кардиосклерозом наблюдается вполне благоприятное течение ИБС, а в других быстро прогрессирует процесс ремоделирования сердца и формирования ХСН. Недостаточно изучены влияние на прогноз особенностей ЭПС, выраженности аеннхроннзма деполяризации ЛЖ и локализации постннфарктного рубца, наличия или отсутствие признаков гибернирующего миокарда и т.д.

Еще меньше изучены особенности процесса ремоделирования правых отделов сердца н формирования сердечной недостаточности у больных ХОБЛ и ХЛС, хотя по определению механизмы этих нарушений существенно отличаются от таковых у больных, перенесших ИМ [Беленков IO.H. с соавт., 2006; Чучалнн А.Г., 2008; Сивцева А.И., 2009]. Недостаточно изучены факторы повышенного риска неблагоприятного течения заболевания, в частности взаимосвязь прогноза заболевания с выраженностью бронхообструктивного синдрома и ДН, а также с вовлечением в патологический процесс ЛЖ. Кроме того, отсутствуют

сравнительные исследования роли повышенной активности системы провоспалнтельных цитокннов в прогрссснровании процесса ремоделнровання сердца п формировании ХСН у больных, перенесших IIM, и у пациентов с ХОБЛ н XJIC [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Васюк Ю.А. с соавт., 2006; Корочкнн И.М. с соавт., 2000; Кубышева H.II. с соавт., 2007; Прнбылов С.А., 2007].

Своевременная диагностика отдельных компонентов ремоделнровання сердца и факторов, определяющих возникновение этих компонентов, имеет значение для разработки индивидуальных программ лечения и вторичной профилактики ХСН как у больных ИБС, перенесших ИМ, так и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС [Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике н лечению ХСН, 2007]. Между тем, несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении больных ХСН, перенесших ИМ, связанные, прежде всего, с внедрением в широкую клиническую практику комплексной терапии нейрогормональнымн модуляторами [Сидоренко Б.А., 2001; Беленков Ю.Н. с соавт. 2006; Cleland JG et al. 2003; Fox KM.. 2003], многие проблемы длительного лечения этими препаратами до сих пор мало изучены. Так, не совсем ясен вопрос о сравнительной эффективности длительной терапии больных ХСН ингибиторами АПФ и блокаторамн рецепторов к ангиотензину II (БРА), о целесообразности применения БРА у пациентов с начальными проявлениями ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ [Pitt В, Poole-Wilson PA et al. t. 2000; Yusuf S, Pfcffer MA et al.. 2003] и об эффективности сочетанного применения БРА и p-адреноблокаторов [Беленков Ю.Н. с соавт., 2006].

Кроме того, в сравнительном аспекте недостаточно изучено влияние селективных Pi-адреноблокаторов или неселективного карведнлола в сочетании с нАПФ на процесс постинфарктного ремоделнровання ЛЖ и состояние ннтактного и гнберннрующего миокарда у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ [Каллаева А.Н., 2005; Gheorghiade М., Schultz L. et al., 1990; Bellenger iV.G. et al., 2000].

Еще более сложной является проблема лечения больных ХОБЛ и декомпененрованным ХЛС. Несмотря на то, что эффективность лечебных мероприятий по прекращению или замедлению прогрессировать ХОБЛ и легочного сердца в полной мере зависит от возможности длительного лечения хронического воспаления дыхательных путей [Шмелев Е.И., 2002; Сивцева А.И., 2009], предупреждения процесса ремоделнровання правых отделов сердца и снижения гиперактивацнн неГфогормональных систем организма [Днтятков А.Е. с соавт., 2001; GOLD, 2003], терапевтические подходы к медикаментозному лечению больных ХОБЛ и ХЛС до недавнего времени концентрировались главным образом на облегчении симптомов бронхообструктпвного синдрома преимущественно с помощью бронходнлататоров короткого действия, не обладающих прямым

противовоспалительным действием и не влияющих на процесс ремодслировання ПЖ [Сивцева А.И., 2009].

В последние годы опубликовано лишь несколько сообщений [Балясинская Г.Л. с соавт., 2000; Венгеров Б.Б., 2000; Куницына Ю.Л., Шмелев E.II., 2002; Чучалнн А.Г., 2005; Шахурдина C.B., 2009], об эффективном применении у больных ХОБЛ и ХЛС нескольких современных препаратов, обладающих отчетливым противовоспалительным действием на слизистую дыхательных путей: высокоселектнвного агониста р2-адренорецепторов пролонгированного действия салметерола (серевента), комбинированного препарата серетида (салметерол + ингаляционный глюкокортпкостеропд флутиказон), а также фенспнрида, которые оказывают положительное влияние на выраженность клинических симптомов заболевания и качество жизни больных, улучшение бронхиальной проходимости, значительное снижение частоты обострений заболевания [Венгеров Б.Б., 2000; Сивцева А.И., 2009] и, вероятно, увеличивают выживаемость больных ХОБЛ и ХЛС [Crockett AJ, 2001; Fishman А, 2003]. Тем не менее, опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь относительно кратковременным использованием этих препаратов (3-12 мес), а сведения о результатах длительного (более 1-2 лет) целенаправленного лечения салметеролом, серетидом и фенспиридом больных ХОБЛ и ХЛС представлены лишь в единичных исследованиях [Светайло И.П., 2005; Шахурдина C.B., 2009]. Мало того, до сих пор остается неясным, влияет ли прием этих препаратов на процесс ремодслировання правых и левых отделов сердца и формирование правожелудочковой сердечной недостаточности [Сивцева А.И., 2009].

Кроме того, в литературе до сих пор не решен вопрос о целесообразности длительного применения у больных ХОБЛ и ХЛС, в том числе у пациентов с компенсированным легочным сердцем, ингибиторов АПФ, поскольку в некоторых случаях существует риск ухудшения вентиляцнонно-перфузнонных соотношении в легких, усугубления артериальной гипоксемин и активации механизмов гнпоксичсской легочной вазоконстрикции [Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B., 2005; Чучалии А.Г., 2008]. Лишь в единичных работах [Дягтерева с соавт., 2000; Сивцева А.И., 2009], результаты которых достаточно противоречивы, оценивалась эффективность лечения больных ХОБЛ и ХЛС ингибиторами АПФ нового поколения (пернндопрнлом, лизиноприлом и др.).

Наконец, мало изучен вопрос о клинической эффективности длительного применения у больных ХСН, перенесших ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС пентоксифнллнна, обладающего отчетливым антнцитокнновым действием [Васюк Ю.А., 2006; Fishman A. et al. 2003; Waag А., 1995; Feldman A., Young J. et а!.. 1997; Torre-Amione G. 1999], и влиянии этого препарата на скорость прогресснровання

отдельных признаков ХСН и уровень ФНО-а, ИЛ-6 п других цнтокпнов [Беленков IO.IL с соавт., 2002; Корочкин U.M. с соавт., 20071.

Цель исследования: В сравнительном аспекте изучить основные закономерности процесса ремоделнровання левых и правых отделов сердца п формирования и прогрессировать ХСН у больных, перенесших различные формы ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и декомпенсированным ХЛС, оценить прогностическое значение некоторых факторов повышенного риска неблагоприятного течения заболевания н летальных исходов, а также разработать оптимальные схемы длительной комплексной медикаментозной терапии ХСН в зависимости от этнологии сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности формирования и прогрессировать ХСН п постннфаркгного ремоделнровання левых и правых отделов сердца у больных, перенесших различные формы ИМ (Q-образующий и ne-Q-образующнй ИМ).

2. Оценить прогностическое значение некоторых ФР и разработать оптимальный алгоритм прогноза неблагоприятного течения постинфарктного периода у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ.

3. На основе анализа сегментарной электрической активности ЛЖ с использованием методики многополшеного ЭКГ-картирования сердца изучить особенности ЭПС у больных, перенесших Q-образующнй и ne-Q-образующнй ИМ.

4. Оценить патогенетическое и прогностическое значение повышенной концентрации провоспалительных цитокпнов (ФНО-а и IIJI-6) в сыворотке крови у больных, перенесших различные формы ИМ, и определить взаимосвязь концентрации цнтокинов в крови с систолической и днастолической функцией ЛЖ и характером дальнейшего течения заболевания.

5. Сравнить клиническую эффективность длительного (на протяжении 2-х послеинфарктных лет) лечения больных ХСН, перенесших ИМ, иАПФ периндоприлом или БРА кандссартаном в сочетании с селективными ßi-адреноблокаторамн и оценить влияние терапии на процесс постннфарктного и ишемического ремоделнровання ЛЖ и ПЖ, состояние ишемизированного и «нитактиого» миокарда и уровень провоспалительных цнтокинов.

6. Оценить клиническую эффективность длительной терапии больных, перенесших ИМ, неселективным «]-, ßij-адреноблокатором карведнлолом или карведилолом и пентоксифиллнном в сочетании с нАПФ периндоприлом.

7. На основании результатов длительного (в течение 2-х лет) наблюдения за больными ХОБЛ и ХЛС контрольной группы изучить общие закономерности

прогрессировать ХЛС, процесса ремоделнровання правых и левых отделов сердца и формирования правожелудочковой ХСН.

8. Оцепить прогностическую ценность отдельных клинических и инструментальных признаков, ассоциированных с повышенным риском неблагоприятного течения заболевания, летальными исходами и ирогрессированием правожелудочковои ХСН у больных ХОБЛ и ХЛС п разработать оптимальный алгоритм прогноза характера дальнейшего течения заболевания.

9. Оценить зависимость уровня ФНО-а и НЛ-6 от наличия обострений ХОБЛ, тяжести течения заболевания и выраженности ДН и ХСН н определить патогенетическое и прогностическое значение повышенной концентрации провоспалнтельных цитокинов у больных ХОБЛ и ХЛС контрольной группы.

10. Провести сравнительный анализ эффективности различных вариантов комплексной медикаментозной терапии больных ХОБЛ и ХЛС с использованием селективных Рг-адреномиметнков пролонгированного действия (салмстсрола), противовоспалительных препаратов (фенспирида пли ингаляционного ГКС флутиказона), иАПФ (периндопрнла или лнзиноприла) и пентокенфиллппа.

11. В сравнительном аспекте оцепить влияние длительной терапии бронхолитнками, противовоспалительными препаратами, иАПФ и пентоксифиллнном на динамику показателей ФВД, эхокарднографические признаки ремоделнровання правых и левых отделов сердца и концентрацию в крови провоспалнтельных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6).

Научная новизна:

1. Впервые в сравнительном аспекте на протяжении 5 послепнфарктпых лет изучены особенности формирования и прогрессировання ХСН и процесса ремоделнровання левых и правых отделов сердца у больных, перенесших различные формы ИМ (О-образующего и не-О-образующего ИМ).

2. Впервые изучена зависимость характера дальнейшего течения заболевания (благоприятного пли неблагоприятного) и скорости прогрессировання сердечной недостаточности у больных, перенесших различные формы ИМ, от степени структурно-функциональных изменений ЛЖ, выявляемых при первичном исследовании, локализации и распространенности постинфарктного рубца, выраженности ЭКГ-картографических признаков преходящей посленагрузочной ишемии, состояния жизнеспособного миокарда, а также от концентрации провоспалнтельных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) в плазме крови.

3. Впервые на основании результатов длительного (на протяжении 2-х лет) наблюдения за больными ХОБЛ и ХЛС контрольной группы изучены общие закономерности прогрессировання ХЛС, процесса ремоделнровання правых п левых

отделов сердца п формирования правожелудочковой ХСН, а также оценена прогностическая значимость отдельных клинико-лабораторных и инструментальных признаков, включая повышенный уровень провоспалптельных цптокннов, ассоциированных с повышенным риском неблагоприятного течения заболевания, высокой частотой летальных исходов и быстрым прогрессированнем сердечной недостаточности.

4. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных вариантов длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных, перенесших ИМ, с использованием ингибитора АПФ периндоприла или блокатора рецепторов к АН кандесартана, селективных Pi-адреноблокаторов или неселективного вазоднлатнрующего а,-, Ри-адреноблокатора карведнлола, а также пентокенфиллина и показано положительное влияние этих препаратов на процесс постинфарктного и ншемического ремоделнрования ЛЖ и ПЖ, скорость прогрессировать ХСН и активность системы провоспалптельных цитокинов. Продемонстрирован высокий антиишемический и антицитокиновый эффект комбинированного лечения периндопрнлом, карведилолом и пентоксифнллпном, способствующий замедлению процесса ремоделпроваиия сердца, прогрессировать сердечной недостаточности и снижению летальности.

5. Впервые продемонстрированы существенные преимущества длительного лечения больных ХОБЛ п ХЛС Рг-адреномнмстнком пролонгированного действия салметеролом в сочетании с приемом ингибиторов АПФ (периндоприла и лизиноприла), противовоспалительной терапией фенспнридом (у пациентов с ХОБЛ I-II стадии) или ингаляционным ГКС флутнказоном (у больных ХОБЛ III-IV стадии), а также псптоксифиллииом и оценено положительное влияние такого лечения на клинические проявления бронхообструктнвного синдрома, скорость процесса ремоделнрования ПЖ и ЛЖ, прогрессировать правожелудочковой сердечной недостаточности, а также на уровень провоспалптельных цитокинов.

Практическая значимость

1. На основании динамического наблюдения за больными ХСН, перенесшими различные формы ИМ, разработан алгоритм ориентировочного прогноза неблагоприятного дальнейшего течения заболевания, характеризующегося быстрым прогресснрованисм ХСН, частым возникновением повторных ИМ н высоким риском летальных исходов, основанный на клинических данных, результатах оценки шкалы ШОКС, теста 6-мннутнон ходьбы, данных ХМ ЭКГ и некоторых ЭхоКГ-нзменсннях, а также результатах анализа сегментарной электрической активности ЛЖ и значениях концентрации провоспалптельных цитокинов ФНО-а и

IIJ1-6 в плазме крови. Вероятность правильного прогноза у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ, достигает 80-85%.

2. На основе модифицированной методики многополюспого ЭКГ-картирования сердца впервые разработан способ анализа сегментарной электрической активности ЛЖ, который у больных, перенесших ИМ, позволяет точно оценивать локализацию и распространенность постинфарктного рубца, определять признаки компенсаторной гиперфункции отдельных сегментов ЛЖ, выявлять преходящую посленагрузочную ишемию миокарда и феномен «электрической гибернацнн» сегментов, косвенно отражающий наличие жизнеспособного (гибернирующего) миокарда, а также оценивать степень аеннхроннзма возбуждения сегментов ЛЖ, что может быть использовано в качестве дополнительных критериев прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших ИМ.

3. Доказано, что количественная оценка тяжести течения ХОБЛ и индивидуальных значений показателя ОФВ1, вместе с выявлением эхокарднографических признаков структурно-функциональных нарушений правых отделов сердца (в виде увеличения размеров ПЖ и ПИ, повышения давления в ЛА нлп/п наличия парадоксального дпастолнческого движения МЖП или трпкуспндалыюй регургитацни II-III степени) и оценкой некоторых клинических и электрокардиографических данных позволяет выделить группу больных ХОБЛ и ХЛС с повышенным риском дальнейшего неблагоприятного течения заболевания, характеризующегося быстрым прогрсссированнем ДН и правожслудочковой сердечной недостаточности и высокой частотой внеплановых госпитализаций и летальных исходов. Вероятность правильного прогноза достигает 80%.

4. Доказаны преимущества длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных, перенесших различные формы ИМ, ингибитором АПФ периндопрплом, неселектпвным вазоднлатирующнм «г, р1,2-адреноблокатором карведилолом и пентоксифнллином, применение которых оказывает максимальное положительное действие на процесс постипфарктного и ншемического ремоделирования ЛЖ, приостанавливая процесс дальнейшего прогресснрования ХСН, снижая летальность, число повторных ИМ и частоту достижения комбинированной конечной точки, что во многом связано с выраженным антнншемнчсским действием карведнлола и периндопрнла, способствующих восстановлению функции жизнеспособного миокарда, ограничению активности нейрогормональных систем и провоспалнтельных цитокннов и улучшению коронарного кровотока.

5. Разработана оптимальная методика длительного комплексного медикаментозного лечения больных ХОБЛ и ХЛС, включающая иАПФ (периндопрпл или лнзнноприл), высокосслектнвный Рг-адреномиметнк пролонгированного действия салмстерол (серевент) и противовоспалительные

препараты: фенспнрпд (у больных ХОБЛ 1-П стадии и компенсированным ХЛС) или ингаляционный ГКС флутиказон (у пациентов с ХОБЛ Ш-1\" стадии и декомпснснрованным ХЛС). Доказано, что систематическое применение комбинированной терапии сопровождается наиболее выраженным бронхолнтическнм и противовоспалительным эффектом и не только способствует уменьшению клинических признаков бронхообструктнвного синдрома и ДН и улучшению показателей ФВД, но и оказывает положительное действие на процесс ремодслирования правых и левых отделов сердца, замедляет формирование и прогрессироваине сердечной недостаточности и способствует небольшому снижению летальности пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпененрованным ХЛС.

Положения, выносимые па защиту

1. Независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочаговой), у значительной части больных ХСН контрольной группы на протяжении 5 посленнфарктных лет наблюдается неуклонное прогрессировать сердечной и коронарной недостаточности, снижение толерантности к физической нагрузке, высокая частота повторных ИМ (31-36%) и летальных исходов (34-36%). Эти изменения ассоциируются с прогресспрованнем признаков постннфарктного и ишемпческого ремодслпрованпя ЛЖ: увеличением систолического МС, ММЛЖ, сферизацпей желудочка, расширением его полости н формированием умеренной систолической и выраженной днастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ. На протяжении первых 2-х посленнфарктных лет летальные неходы, случаи выявления тяжелой ХСН Ш-1У ФК, снижения толерантности к физической нагрузке, а также днастолической и систолической дисфункции ЛЖ чаще наблюдаются у больных, перенесших «О-ИМ», тогда как частота приступов стенокардии и число повторных ИМ выше у больных, перенесших «не-О-ИМ». К концу 2-3-го года после ИМ разница в частоте выявления этих признаков у больных обеих подгрупп резко уменьшается, а к концу 4-5-го года наблюдения полностью нивелируется.

2. У больных ХСН, перенесших ИМ, быстрое прогрессировать ХСН, частое возникновение повторных ИМ и высокий риск летальных исходов, независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочагового), ассоциированы с локализацией инфаркта или преходящей посленагрузочной ишемии миокарда в передней стенке ЛЖ, с отсутствием или малой выраженностью признаков «электрической гибернацнп» в сегментах, непосредственно граничащих с рубцовой зоной, и увеличением аеннхронизма возбуждения сегментов передней стенки. Важными фактора,ми, определяющими неблагоприятный прогноз заболевания, являются также Ш-1У ФК ХСН или ФВлж меньше 45%, выявляемые в первые 1-2 месяца после инфаркта, возраст больных старше 70 лет, наличие сопутствующих СД

или АГ III степени, а также результаты оценки шкалы ШОКС, теста 6-мпнутной ходьбы, данных ХМ ЭКГ, н повышенная концентрация провоспалнтельных цнтокннов в крови. Вероятность правильного прогноза с уметом приведенных признаков достигает 80-85%.

3. Высокий риск прогрессировать правожелудочковой ХСН и летальных исходов у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциирован с наличием при первичном обследовании признаков выраженного бронхообструктивного синдрома и ДН, снижением ОФВ1 ниже 50%, увеличением СрДЛА > 24 мм рт. ст., возрастом больных старше 60 лет, а также с клиническими и ЭхоКГ-признаками систолической и диастолической дисфункции ПЖ, наличием эксцентрической ГПЖ н/илн полной БПНПГ и повышенным уровнем провоспалнтельных цнтокннов (ФНО-а и ИЛ-6). Положительная предсказательная ценность перечисленных критериев неблагоприятного прогноза достигает 73-90%.

4. Всем больным ХСН, перенесшим ИМ, независимо от его формы (крупно- или мелкоочаговой) показано длительное медикаментозное лечение иАПФ или БРА в сочетании с блокаторамн адренергических рецепторов. Наибольшим клиническим эффектом обладает сочетанное применение иАПФ (например, перпндопрнла) и вазодилатирующего arßu-адрсноблокатора карведилола, длительное применение которых оказывает максимальное положительное влияние на процессы постнифарктиого ремоделнровання ЛЖ и ПЖ н прогноз заболевания н отличается более выраженным антиишемнчсским эффектом по сравнению с терапией иАПФ или БРА и селективными ßi-адреноблокаторамн, что способствует достоверному уменьшению риска неблагоприятного течения заболевания и снижению летальности.

5. У больных ХОБЛ III-IV стадии п декомпенснрованным ХЛС наибольшим клиническим эффектом обладает длительная медикаментозная терапия иАПФ (периндоприлом или лизииоприлом) и комбинированным препаратом серетидом, которая обеспечивает максимальный бронходнлатацпонный н противовоспалительный эффект, способствует уменьшению признаков ДН, снижению СрДЛА, скорости дальнейшего прогрессировать процесса ремоделнровання ПЖ и ЛЖ н клинических признаков ХСН и сопровождается снижением общей летальности и частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки на 28-25% по сравнению с контрольной группой. У больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС показана длительная терапия иАПФ в сочетании с селективным р2-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом и противовоспалительным препаратом фснспнридом, применение которых приостанавливает процесс ремоделнровання сердца и препятствует появлению первых признаков правожелудочковой ХСН.

б. У больных ХСН, у которых определяется повышенный уровень провоспалптельных цитокинов (ФНО-а >10 пг/мл и ИЛ-6 >12,0 пг/мл), в первую очередь у пациентов с ХОБЛ и ХЛС (независимо от стадии заболевания) и у пациентов, перенесших ИМ и имеющих признаки ХСН Ш-1У ФК по 1Ч\'НА, дополнительное назначение пешпоксифиллина в дозе 800 мг в сутки, обладающего выраженным антнцитокиновым действием, способствует заметному улучшению качества жизнн и еще большему уменьшению клинических симптомов ДН и ХСН, снижению давления в ЛА и улучшению днастолическон функции ПЖ и ЛЖ, но не влияет на летальность больных и частоту достижения ими комбинированных конечных точек.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ №31 г. Москвы, ГЛПУ «Поликлиника 209» г. Москвы и в практику научной н учебной деятельности кафедры пропедевтики внутренннх болезнен лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава».

Апробация диссертации

Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ, и сотрудников терапевтических отделений ГКБ Л» 31 9 апреля 2010 г. Материалы исследования были доложены также на Всероссийской конференции с международным участием «Факторы риска, адаптация, первичная н вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний» (г. Иваново, 2001), на Всероссийской ежегодной научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (М., 2003), на международной научно-практической конференции, посвященной памяти Маймонпда (М., 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов н конгрессе кардиологов стран СНГ (М., 2007), на IX Всероссийском конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивпой электрокарднологии (РОХМПНЭ) «Непнвазнвная электрокарднологня в клинической медицине» (М., 2008), на научно-практической конференции, посвященной 40-летию ГКБ №31 г. Москвы. (М., 2010).

Публикации

Всего по теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 18 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 7-тн глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 368 страницах машинописи,

иллюстрирован 25 рисунками и 134 таблицами. Список литературы содержит 471 российских и иностранных источников.

Содержание работы Материал и методы исследования и лечения

В основу работы положены результаты длительного динамического клиннко-ннструментального наблюдения за 459 больными ХСН различной этнологии.

Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе изучали основные закономерности формирования и прогрессирования ХСН и процесса ремоделнрования левых и правых отделов сердца у 276 больных ИБС, перенесших различные формы ИМ (О-образующего и не-О-образующего ИМ), а также эффективность различных способов дифференцированной медикаментозной терапии сердечной недостаточности. «О-ИМ» перенесли 130 чел., «не-О-ИМ» - 146. Во всех случаях диагноз ИБС и перенесенного ИМ подтверждался документированными анамнестическими и клиническими данными, а также результатами ЭКГ- и ЭхоКГ-нсследования. Диагноз ХСН ставился в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК/ОССН по диагностике и лечению ХСН 2006 г.

Критерии включения: 1) перенесенный за 1-2,5 месяца до включения в исследование первичный ИМ; 2) наличие у больных клинических и инструментальных признаков ХСН 1-1У ФК по КУНА; 3) возраст от 45 до 75 лет; 4) наличие пиформпрованного согласия на продолжение исследования.

Критерии исключения: 1) повторный ИМ; 2) мозговой инсульт, перенесенный менее 6 месяцев назад; 3) тяжелые обструктнвные заболевания легких с прогрессирующей ДН; 4) наличие органических поражении клапанов п врожденных заболеваний сердца, ГКМП, ДКМП или РКМП; 5) сахарный диабет I типа; 6) отказ больных от продолжения исследования и лечения после первичного обследования.

В зависимости от характера дальнейшей медикаментозной терапии, назначаемой после первичного обследования, все больные были разделены на 5 групп: больным 1-й (основной) группы (48 человек) в составе комплексной терапии назначался иАПФ пернндопрнл и одни нз селективных ргадреноблокаторов; больным 2-Й основной группы (40 человек) — БРА кандесартан в сочетании с одним нз селективных ргадрепоблокаторов; больным 3-й основной группы (50 человек) назначали иАПФ пернндопрнл п иеселектнвный «гРи-адреноблокатор карведнлол; больным 4-й основной группы (28 человек) назначали иАПФ пернндопрнл н карведнлол в сочетании с пентокенфнллнном (тренталом).

Контрольную группу составили 110 больных ХСН (52 пациента, перенесших «(}-ИМ» и 58 больных - «не-О-ИМ»), которые по разным причинам, не зависящим от исследователей, не получали адекватного лечения современными ЛС, отказываясь

от систематического лечения нейрогормональнымн препаратами и предпочитая «лечиться самостоятельно».

Таблица 1.

Сравнительная клиническая характеристика больных ХСН, перенесших ИМ

Признаки Контроль п=110 1-я группа п=48 2-я группа п=40 3-я группа п=50 4-я группа п=28

Мужчины 87 (79,1%) 34(70,8%) 31(77,5%) 37 (74%) 23 (82,1%)

Женщины 23 (20,9%) 14(29,2%) 9 (22,5%) 13 (26%) 5(17,9%)

Ср. возраст, лет 64,6±3,0 65,2±3,6 64,5±3,2 66,4±3,5 67,2±3,7

«<2-11М» 52 (47,3%) 22(45,8%) 18(45,0%) 24 (48%) 14 (50,0%)

«Не-<2-1Ш» 58 (52,7%) 26(54,2%) 22(55,0%) 26 (52%) 14 (50,0%)

Передний ИМ 64 (58,2%) 26(54,2%) 17(42,5%) 25 (50%) 12 (42,9%)

Задний ИМ 46 (41,8%) 22(45,8%) 23(57,5%) 25 (50%) 16(57,1%)

Ср. длит-ть ИБС, лет 6,9±2,3 6,2±2,4 7,0±1,6 6,3±1,4 7,4±1,5

До ИМ ХСН 1-Й ФК 13(11,8%) 6 (12,5%) 5 (12,5%) 5 (10%) 3 (10,7%)

ДоПМХСНПЫУ ФК 7 (6,4%) 4 (8,3%) 3 (7,5%) 4 (8%) 2(7,1%)

АГ (всего) 47 (42,7%) 18(37,5%) 16(40,0%) 18 (36%) 12 (42,9%)

СД II типа 16 (14,5%) 6 (12,5%) 4 (10,0%) 6 (12%) 4 (14,3%)

Абдомин. ожирение 44 (40,0%) 17(35,4%) 13(32,5%) 19 (38%) 11 (39,3%)

ОХС >6,2 ммоль/л 54(49,1%) 21 43,7%) 17(42,5%) 23 (46%) 12 (42,9%)

Инсульт в анамнезе 7 (6,4%) 2 (4,2%) 2 (5,0%) 2 (4%) 2(7,1%)

Атерос-э сос/н/кон. 5 (4,5%) 1 (2,1%) 1 (2,5%) 2 (4%) 1 (3,6%)

Атерокальциноз аорты 18(16,4%) 10(20,8%) 7 (17,5%) 8(16%) 4 (14,3%)

ПМК 19 (17,3%) 10(20,8%) 9 (22,5%) 12 (24%) 7(25,0%)

Аритмии 34 (30,9%) 16(33,3%) 11(27,5%) 17(34%) 10 (35,7%)

ФП 12 (10,9%) 4 (8,3%) 5 (12,5%) 5 (10%) 3 (10,7%)

Блокады 9 (8,2%) 3 (6,25%) 2 (5,0%) 3 (6%) 1 (3,6%)

Примечание: разница всех показателен между группами статистически недостоверна (р >0,05)

По основным клиническим характеристикам больные 5 групп практически не отличались друг от друга (табл. 1).

На втором этапе исследования изучали основные закономерности формирования н прогресснровання ХСН у 183 больных ХОБЛ н ХЛС, а также эффективность длительной (на протяжении 2-х лет) дифференцированной медикаментозной терапии этих больных. Основными критериями включения больных в эту часть исследования явилось [GOLD, 2003; Чучалин А.Г., 2008J: 1) наличие достоверных клинических и инструментальных признаков ХОБЛ; 2) ОФВ^ФЖЕЛ меньше 70% от должных величин; 3) наличие клинических и ЭхоКГ-прнзнаков ХЛС; 4) информированное согласие пациента. Тяжесть течения заболевания оценивалась по классификации GOLD, пересмотра 2003 г. Критериями диагностики ХЛС являлись: 1) общепринятые клинические и инструментальные признаки ГПЖ и/или расширения полости ПЖ [GOLD, 2003]; 2) ЭхоКГ-прнзнаки повышения СрДЛА >20 мм рт.ст.; 3) клинические признаки «застоя» в большом круге кровообращения; 4) ЭхоКГ-признаки систолической дисфункции ПЖ. В

каждом конкретном случае клнннко-ннструментальная диагностика XJ1C основывалась на выявлении 2-х и более критериев, описанных выше.

Критериями исключения пациентов из исследования явились: 1) бронхиальная астма с частыми приступами удушья; 2) наличие сопутствующей тяжелой АГ. 3) мозговой инсульт, перенесенный менее 6-тн месяцев назад; 4) сопутствующее органическое поражение клапанов; 5) миокардит, перикардит или кардиомнопатнн; 6) отказ больного от продолжения исследования.

Все больные были разделены на 4 группы. Больные 1-й группы (46 человек) в составе комплексной терапии регулярно получали высокоселсктпвиыи Рг-адреномиметик пролонгированного действия салметерол (серевент фирмы Glaxo Wellcome, Великобритания) в дозе 50 мкг 2 раза в сутки, а также противовоспалительные препараты: фенепприд (эреспал фирмы Servier, Франция) в дозе 80 мг 2 раза в день (пациенты с ХОБЛ 1-11 стадии и компенсированным ХЛС) или ингаляционный ГКС флутиказон (в составе комбинированного препарата серетнда фирмы Glaxo Wellcome) в дозе 250 мкг 2 раза в сутки (больные ХОБЛ III-IV стадии и декомпеисированным ХЛС). Больные 2-й группы (50 человек) лечились комбинацией из 3-х препаратов: бронхолнтика салметерола, протнвоспалптельных препаратов (фенспнрнда или флутнказона), а также ингибитора АПФ — периндоприла (престариума фирмы Servier, Франция) в дозе 4 мг в сутки или лизиноприла (днротона фирмы Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 10 мг 1 раз утром.

Пациенты 3-й группы (42 человека) в составе комплексной терапии получали выше описанную комбинацию салметерола и противовоспалительных препаратов (фенспнрнда пли флутнказона) в сочетании с иАПФ (пернндопрнлом или лизиноприлом), а также дополнительно - пентоксифиллин (трентал фирмы Sanofi Aventis) в дозе 400 мг 2 раза в день. Трентал назначался курсами по 4-6 недель с перерывом 2 недели. Прп необходимости все больные периодически, особенно в начале исследования, дополнительно получали селективные Рг-симпатомиметики короткого действия, М-холннолнтнкн (атровент) или теопэк, а в период обострения заболевания - антибиотики и муколнтнческие средства, а пациенты с декомпеисированным ХЛС - мочегонные средства и сердечные глпкозпды.

В контрольную группу включены 45 больных ХОБЛ и ХЛС, лечение которых по разным причинам, не зависящим от исследователей, не включало длительного регулярного приема салметерола, флутнказона, фенспнрнда п/нли ингибиторов АПФ, а также пентоксифнллина.

По основным клиническим характеристикам в момент первичного обследования больные всех 4-х групп мало отличались друг от друга (табл. 2).

Длительность наблюдения больных ХСН, перенесших ИМ, контрольной группы составила 5 лет, а остальных пациентов, в том числе больных ХОБЛ и ХЛС, - 2 года.

У всех обследованных больных оценивалась частота достижения нескольких конечных точек: летального исхода, внеплановой госпитализации в связи с повторным ИМ, обострением ХОБЛ или усугубленном признаков ХСН, а также комбинированных конечных точек (летальный исход или/и внеплановая госпитализация). Тяжесть клинических проявлений ХСН у больных, перенесших ИМ, оценивали с использованием шкалы ШОКС [Мареев В.Ю., 2004], а клинической симптоматики ХОБЛ - по бальной системе, предложенной Е.И.Шмелевым (2002).

Таблица 2.

Сравнительная клиническая характеристика больных ХОБЛ и ХЛС

Клинические признаки, факторы риска и сопутствующие заболевания и синдромы Больные ХОБЛ н ХЛС

Контроль п=45 1-я группа п=46 2-я группа п=50 3-я группа п=42

1 2 3 4

Средний возраст, лет 58,8±2,4 57,4±2,5 59,7±2,5 60,6±3,2

Средняя длит-ть ХОБЛ,лет 12,2±2,2 11,3±2,6 10,9±2,7 12,1±3,2

ХОБЛ 1-Й стадии 23 (51,1%) 23 (50,0%) 26 (52,0%) 19 (45,2%)

ХОБЛ Ш-1У стадии 22 (48,9%) 23 (50,0%) 24 (48,0%) 23 (54,8%)

Ср. кол-во обостр. в год 2,36±0,15 2,24±0,17 2,28±0,23 2,21±0,21

Затяжное течение обострен. 21 (46,7%) 22 (47,8%) 22 (44,0%) 17 (40,5%)

Курение 30 (66,7%) 29 (63,0%) 32 (64,0%) 26 (61,9%)

АГ 10 (22,2%) 10 (21,7%) 9 (18,0%) 10 (23,8%)

ИБС 7 (15,5%) 8 (17,4%) 7 (14,0%) 7 (16,7%)

Аритмии (всего) 14 (31,1%) 13 (28,3%) 14 (28,0%) 10 (23,8%)

Фибрилляция предсердий 4 (8,9%) 3 (6,5%) 3 (6,0%) 2 (4,8%)

Желудочковая ЭС 5(11,1%) 4 (8,7%) 4 (8,0%) 3(7,1%)

БПНПГ 17 (37,8%) 16 (34,8%) 17 (34,0%) 13 (30,9%)

СрДЛА, мм рт.ст. 25,2±2,3 24,5±2,8 24,4±2,3 25,6±2,3

ЖЕЛ 64,2±2,6 67,3±2,7 67,0±3,1 66,8±2,8

ОФВ, 49,7±2,8 50,5±3,3 48,2±2,7 48,7±2,6

ОФВ,/ЖЕЛ 59,5±3,2 59,1±3,5 53,6±3,0 54,7±2,7

СОС 25-75 31,9±2,5 36,3±3,6 34,7±3,3 32,3±2,9

ПОС „м 48,8±3,0 49,9±3,5 49,4±3,0 49,8±3,4

Примечание: Разница всех показателей 4-х групп статистически недостоверна (р >0,05).

В работе использовалась стандартная методика ЭхоКГ-исследовання на аппаратах «Acuson-128 ХР» (США) и Sonoage 4800 (Ю.Корея) с определением общепринятых показателен, характеризующих систолическую и диастолическую функцию ЛЖ и ПЖ [Рыбакова М.К., Алехин М.Н., Мптьков В.В., 2008; Струтынскнй A.B., 2008 и др.], а также СрДЛА по методике A. Kitabatake. Суточное монпторпрованпе ЭКГ по Холтеру проводили на приборе «Schiller CS-100» по общепринятой методике [Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2003]. Толерантность к физической нагрузке определяли по результатам теста 6-минутной ходьбы и на велоэргометре фирмы «Schiller СН-6340 ВААК»(Швейцария). Исследование ФВД у

больных ХОБЛ и ХЛС проводили на компьютерном спирографе «Master Sereen» фирмы Erich Jaeger (Германия) с автоматическим определением основных параметров кривой зависимости «поток/объем» и расчетом общепринятых показателей ФВД. Для определения обратимости бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ использовали бропходилатационный тест с сальбутамолом. Многополюсное автоматическое ЭКГ-картирование сердца выполнялась на аппарате PREDICTOR BSM-32 (США). У части больных XCII, перенесших ИМ, проводилась селективная КАГ по Сельдннгеру и нагрузочная сцннтнграфня миокарда с 201Т1. Количественное определение провоспалительных цитокннов (ФНО-а и ИЛ-6) в плазме крови определяли методом твердофазного нммуноферментного анализа па спектрофотометре типа Multiskan (ThermoLabSystems, Германия) с использованием реактивов BioSourse.

Статистическая обработка полученных результатов производилась в программной среде Microsoft Excel (2003) и включала в себя определение средних значений параметров (М), среднего квадратичного отклонения (±с), ошибки средней (±ш), критерия Стьюдента (t), коэффициента достоверности отличий групп (р <0,05) и коэффициента парной корреляции (г).

Результаты исследования

1. Основные закономерности прогрессирования ХСН у больных, перенесших Q-образующий и не-Q-образующий ИМ

Основные закономерности прогрессирования ХСН и ИБС после перенесенного ИМ были изучены нами у 110 больных ХСН контрольной группы, из которых 52 пациента перенесли «Q-IIM» и 58 - «ne-Q-ИМ».

Рис. 1. Леталыюсть(%) Рис. 2. Повторные ИМ (%) Рпс. 3. Длнт-ть ишемии (ХМ)

В течение первого посленнфарктного года недостоверно (р >0,1) преобладала летальность больных, перенесших «О-ИМ», однако уже через 2 года число умерших

в обеих подгруппах выравнивалось, а на протяжении 4-5-го года летальность больных, перенесших «не-О-ПМ», даже несколько превышала таковую у пациентов с крупноочаговьш ПИКС (рис. 1). Существенной разницы в общей 5-летней летальности и причинах смерти больных обеих подгрупп выявлено не было (36,5% и 34,5%), хотя повторные ИМ как причина смерти преобладали в подгруппе больных, перенесших «не-О-ИМ» (рис. 2), у которых на протяжении 5 лет повторные ИМ развивались несколько чаще (36,2%), чем у больных, перенесших «О-ИМ» (30,8%) (р >0,05). По данным ХМ ЭКГ вскоре после выписки из стационара число эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и их средняя длительность были значительно более выражены у больных, перенесших «О-ИМ», что отражало тяжесть исходного нарушения коронарного кровотока и значительное снижение коронарного резерва у этих больных. Однако уже через 1 год после ИМ у пациентов, перенесших «не-О-ИМ», опережающими темпами нарастали все признаки преходящей ишемии, так что к концу 5-летнего периода наблюдения происходило полное нивелирование первоначальной разницы в тяжести нарушений коронарного кровотока у больных обеих подгрупп (рпс. 3). К мо,менту выписки больных из стационара у больных, перенесших «О-ИМ», средние значения ФК ХСН но НИХА (2,21±0,3) в 1,2 раза превышали таковые у пациентов с мелкоочаговым кардиосклерозом (1,84±0,2) (р >0,05). Однако уже в конце 2-го года наблюдения разница значении ФК резко уменьшалась, а к концу 4-5-го года наблюдения средние значения ФК ХСН (2,48±0,2 и 2,55±0,3), значения шкалы ШОКС (6,7±0,5 бал. и 6,6±0,4 бал.), результаты исх. 1г. 2г. зг. 4г. 5г. нагрузочных тестов (табл. 3) и частота достижения комбн-Рис.4. Динамика ФК ХСН нированной конечной точки у больных, перенесших различные формы ИМ (98,1% и 96,4%), практически не

отличались друг от друга.

Таблица 3.

Динамика результатов теста 6-мпнутной ходьбы у больных ХСН

Показатели «О-ИМ» п=29 «не-О-ИМ» п=35

Исходные данные Через 2 года Через 5 лет Исходные данные Через 2 года Через 5 лет

Дистанция 6' ходьбы (м) 341,5±13 304,8+14* 280,9±15* 378,1±16 316,7+15* 290,8±16*

%± прироста -10,8±5,3% -17,9±5,0% -16,4±5,3% - 23,3±5,2%

Примечание: * и штриховкой обозначены статистически достоверные отличия (р <0,05) с исходными данными.

Таким образом, в целом тяжесть течения ИБС н ХСН у пациентов, перенесших «не-О-ПМ», немногим отличалась от таковой у больных с крупноочаговым

Рубцовым поражением ЛЖ. Можно предположить, что во .многом это связано с многососуднстым атеросклеротическнм поражением КА [Каллаева A.IL, 2005], а также со своеобразной незавершенностью окклюзпонного процесса в КА, которая характерна для «iie-Q-ИМ» [Ронтберг Г.Е., Струтынский A.B., 2003; . Park S.E. et al. 1990; Cools F.J., 1992; Braunwald E. 2000], что сопровождается выраженной нестабильностью коронарного кровотока в инфаркт-связанной КА п приводит, по меньшей мере, к более частому возникновению повторных ИМ или эпизодов нестабильной стенокардии [Тамберелла М.Р. с соавт., 2000].

Таблица 4.

Сравнение результатов первичного и повторного (через 5 лет после ИМ) ЭхоКГ-нсследовання ЛЖ у б-ных контрольной группы, перенесших различные формы ИМ

Первичное исследование Исследование через 5 лег

Показатели «Q-IIM» «He-Q- «Q-HM» «He-Q-

п=34 ИМ» Р1-2 п=34 IIM» Pw

п=40 п=40

1 2 3 4

нММЛЖ г/м2 112±2,7# 106,1±2,5# - 142,7±2,4 138,8±3,1 -

нКДО,мл/м2 91,5±2,0# 75,6±1,5# <0,001 100,1±2,3 102,7±1,3 -

пКСО, мл/м2 44,8±1,1# 37,8±0,8# <0,01 54,5±2,6 56,4±1.6 -

КДР, мм 58,4±1,4# 54,2±1,3# <0,05 72,2±1,8 67,4±1,5 <0,05

КСР, мм 42,2±1,3# 35,3±1,2* <0,01 53,2±2,2 49,6±1,3 -

ФВ, % 48,7±1,4# 51,0±1,3# - 45,5±2,9 4б,7±1,5 -

ÄS% ЛЖ 28,7±1,3# 34,8±1,4* <0,01 2б,3±1,5 2б,1±1,4 -

ЛП, мм 38,3±3,6* 36,1±3,4* - 49,3±3,3 46,2±3,1 -

ИС 0,73±0,01# 0,67±0,01* <0,001 0,87±0,03 0,84±0,01 -

2HÍD 0,34±0,02 0,36±0,01 - 0,29±0,02 0,29±0,01 -

MC, г/см2 159±4,2# 144±4,0* <0,05 181,6±4,3 180,3±3,0 -

DT, мс 238±5,5# 233±5,6# 199±5,1 206±5,1 -

IVRT, мс 108±2,1# 103±2,0# - 88±2,8 94±2,3 -

Peak Е,м/с 0,54±0,02# 0,58±0,02# - 0,60±0,03 0,62±0,02 -

РеакА,м/с 0,58±0,02# 0,51±0,01# <0,01 0,44±0,03 0,46±0,02 -

E/A 0,93±0,02# 1,14±0,02# <0,001 1,36±0,03 1,35±0,01 -

СрДЛА 22,4±1,4# 20,6±1,4* - 25,б±1,4 24,6±1,6 -

Примечание: знаками * и а также штриховкой обозначены статистически достоверные отличия (р <0,05 и р <0,01) от нормы при первичном исследовании.

Эти данные подтверждались результатами динамического ЭхоКГ-нсследовання. Так, при первичном исследовании у пациентов контрольной группы выявлялось статистически значимое увеличение ММЛЖ, индекса сферичности и размеров ЛЖ, систолического МС и признаки выраженной диастолической дисфункции ЛЖ, преимущественно по типу замедленной релаксации (табл. 4). Наблюдалось также небольшое, но достоверное увеличение СрДЛА, размеров полости ПЖ н ПП и признаки диастолической дисфункции ПЖ I типа. При этом у больных, перенесших «(2-ИМ, выявлялись наиболее значительные нарушения, сформировавшиеся в

остром и подостром периодах ILM [Белов Ю.В., Вараксин В.А. , 2002; Васюк Ю.А., 2003; Рябова Т.Р. с соавт., 2003; Беленков Ю.Н. с соавт., 2006].

В процессе 5-летнего наблюдения практически у всех больных контрольной группы выявлялось прогрессировать ГЛЖ, выраженный процесс сфернзации, постепенное увеличение систолического и диастолического размеров ЛЖ, а также систолического MC, который, как известно, является ключевым фактором, инициирующим процессы ремоделировання ЛЖ [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Бокерия Л.А. с соавт., 2002; Ускова О.В., 2003] и стимулирующим активацию тканевых нейрогормональных систем и выработку эффекторов, «запускающих» длительный процесс структурно-функционального ремоделироваиия сердца [Blaufarb I.S., Sonnenblick E.H., 1996]. Прогрессировала также диастолическая дисфункция ЛЖ, причем у части больных обеих подгрупп признаки диастолнческой дисфункции ЛЖ I типа трансформировались в более неблагоприятную в прогностическом отношении дисфункцию II (рестрнктнвного) типа [Васюк Ю.А., 2003], отражая увеличение числа пациентов с признаками ХСН III ФК. При этом различия меяаду двумя подгруппами больных к концу 5-летнего периода наблюдения почти полностью нивелировались.

В связи с этим большой интерес представляло изучение наиболее значимых факторов риска дальнейшего неблагоприятного течения у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ. Было показано, что независимо от формы перенесенного ИМ, неблагоприятное течение заболевания (летальные исходы и/или внеплановые госпитализации в связи с усугублением признаков ХСН или повторными ИМ) достоверно чаще (в 70,4% случаев; р <0,05-0,01) выявлялось у пациентов с признаками ХСН III-IV ФК по NYHA во время первичного исследования, более высокими значениями ШОКС (>4,5 баллов), низкими показателями теста 6-мннутной ходьбы (дистанция <300 м), мощности нагрузки при ВЭП (<100 Вт), сниженной ФВлж (<45%) и при суммарной длительности преходящей ишемии миокарда во время ХМ ЭКГ более 12 мин в сутки. Отрицательное влияние на прогноз оказывали также возраст > 70 лет, передняя локализация инфаркта, наличие у больных до возникновения ИМ СД II типа, тяжелой АГ III степени, стенокардии напряжения или ХСН III-IV ФК и другие ФР. Однако несмотря на высокую положительную предсказательную ценность (от 73% до 100%) и специфичность перечисленных ФР (от 81 до 100%), их чувствительность (частота выявления признака в группе больных с неблагоприятным течением заболевания) составила у больных с «Q-IIM» - 30,7±4,5%, а у пациентов с «не-Q-IIM» - 34,4±4,6%. Иными словами, примерно у 65-70% больных, перенесших ИМ, двухлетний прогноз зависел от действия других факторов, которые со временем оказывались

решающими в определении характера течения заболевания и прогрессировать сердечной н коронарной недостаточности.

Одним из важнейших из этих факторов явились особенности ишемического повреждения сердечной мышцы, которые были изучены с помощью оригинальной методики количественной оценки сегментарной электрической активности ЛЖ, разработанной нами совместно с сотрудниками кафедры (профессором А.В.Струтынским, доцентом А.Б.Глазуновым, ассистентом Е.Н.Банзелюком) п основанной на данных, получаемых с помощью системы для многополюсного ЭКГ-картирования сердца Predictor BSM-32 (США). С этой целью на поверхности грудной клетки выделялись области, которые отражали процесс возбуждения 7 сегментов ЛЖ: верхней и нижней частей МЖП, заднеднафрагмального (нижнего), переднебазалыюго, верхушечного, бокового и заднсбазального сегментов (рис. 5). В результате компьютерной процедуры сложения положительных электрических потенциалов в проекции каждого сегмента через каждые 2 мс желудочковой деполяризации были получены кривые формирования положительных потенциалов, характеризующие последовательную активацию сегментов._

Рис. 5. Проекции 7 сегментов ЛЖ на поверхность грудной клетки:

Количественный анализ сегментарной электрической активности ЛЖ в покое и при физической нагрузке у больных ХСН, перенесших ИМ, позволял точно оценивать локализацию и распространенность постннфарктного рубца, определять признаки компенсаторной гиперфункции миокарда отдельных сегментов ЛЖ, выявлять признаки преходящей посленагрузочной ишемии миокарда, а также косвенно оценивать наличие или отсутствие признаков «электрической гибернации» - ЭКГ-картографического «эквивалента» жизнеспособного (гибернирующего) миокарда, чаще расположенного в области постннфарктного рубца. При этом характер этих изменений и их выраженность зависели, прежде всего, от локализации перенесенного ИМ, формы инфаркта («О-ИМ» пли «ие-О-ИМ») и ассоциировались с вариантом дальнейшего течения заболевания и скоростью прогрессировать ХСН.

Практически у всех больных ХСН, перенесших ИМ (в том числе «не-О-ИМ»), в области постинфарктных рубцов, а также в участках миокарда, непосредственно

14 -12 -

О 15 30 45 60 75 мс мс мс мс мс

граничащих с рубцовой зоной, в покос наблюдалось существенное локальное снижение электрической активности и замедление деполяризации сегмента, обусловленное наличием невозбудимой рубцовой тканн и окружающего ее ишемизпрованного, но жизнеспособного миокарда. В большинстве случаев на фоне небольшой физической нагрузки в этих участках наблюдались разнонаправленные изменения электрической активности и скорости деполяризации ншемнзнрованных сегментов ЛЖ. Так, независимо от формы перенесенного ИМ, у больных с благоприятным дальнейшим течением заболевания (отсутствие летального исхода, повторных ИМ и быстрого прогресснрования ХСН) на фоне небольшой физической нагрузки чаще наблюдалось достоверное увеличение электрической активности и ускорение деполяризации ранее ншемизнрованного сегмента (с исходно сниженной амплитудой положительного потенциала в покос), что, на наш взгляд, косвенно отражало «благоприятную» реакцию жизнеспособного (гибернирующего) миокарда на небольшую нагрузку, умеренную активацию САС и адекватное увеличение коронарного кровотока. Этот ЭКГ-картографнчсскнй феномен мы обозначали как «электрическую гибернацию» миокарда (в^Щуп^ку А.У. е1 а1., 2009].

В противоположность этому, у больных с неблагоприятным течением заболевания, относительно быстрым прогрессированием ХСН или возникновением повторных ИМ на фоне небольшой нагрузки чаще происходило еще большее снижение амплитуды сегмента и значительное замедление его деполяризации, отражавшее, вероятно, резкое ухудшение кровотока в инфаркт-связанной КА и дальнейшее снижение метаболизма пораженного сегмента ]Бокерия Л.А., Бузнашвилн Ю.И. и др., 2002].

Кроме того, практически у всех больных, перенесших ИМ, в «интактных» сегментах ЛЖ, расположенных вне области постннфарктного рубца, на фоне нагрузки выявлялось умеренное локальное увеличение максимальной амплитуды положительного потенциала вместе с еще большим замедлением деполяризации сегмента, отражающее, согласно работам [Струтынскнй А.В. с соавт, 2004; 81ги1уп5ку А.У. е1 а1., 2009] возникновение преходящей ишемии миокарда, индуцированной физической нагрузкой. Важно отметить, что у пациентов с неблагоприятным дальнейшим течением заболевания и прогрессированием ХСН и КН такие признаки преходящей ишемии миокарда выявлялись в 2-х и более сегментах, свидетельствуя о наличии многососуднстого поражения КА, тогда как при благоприятном течении заболевания - не более чем в одном сегменте ЛЖ (не считая области постннфарктного рубца).

Существование в ЛЖ различных в функциональном отношении участков миокарда способствовало формированию более пли менее выраженного асинхронизма возб5'днтельного процесса, что не могло не сказаться на синхронности

сокращения и расслабления отдельных сегментов ЛЖ [Шумаков B.II., Остроумов E.H., 2003]. Интересно, что у большинства больных с неблагоприятным течением болезни на фоне нагрузки наблюдалось достоверное увеличение (>12 мс), а у пациентов с благоприятным течением - существенное уменьшение аеннхронизма деполяризации сегментов (табл. 5).

Таблица 5.

Изменение показателей сегментарной электрической активности ЛЖ во время нагрузочного теста у больных ХСН, перенесших «не-Q-IIM» заднеднафрагмальной (нижней) стенки с относительно благоприятным и неблагоприятным течением

Показатели Неблагоприятный вариант Благоприятный вариант

До нагрузки После нагрузки До нагрузки После нагрузки

Атах нижнего сегмента, мм (рубец) 6,2±1,2 3,1±1,0 5,3±1,2 6,1±1,1

Средняя Атах перед, стенкн,мм 16,0±1,9 1б,1±1,7 10,3±0,8 10,4±1,0

Среднее 1та, передн.стенкн,мс 53,7±1,5 58,7±1,5 51,4±1,6 47,8±1,5

Асннхронпзм возбуждения 3-х сегментов передней стенкн ЛЖ, мс 8,6±1,2 12,3±1,4 б,5±0,8 4,3±0,7

Ср. число ишемнзир. сегментов ЛЖ 1,9±0,5 0,8±0,3

Среднее число сегментов с признаками «эл./гибернацнп» 0,4±0,09 2,9±0,5

Площадь постинфарктного рубца,% 10,3±2,5 9,7±3,4

Примечание: штриховкой обозначены показатели, достоверно отличающиеся от исходных значении (до нагрузки) или по сравнению с пациентами с неблагоприятным течение»! заболевания.

При изучении изменений сегментарной электрической активности ЛЖ у пациентов с различной локализацией постинфарктного рубца было показано, что у больных, перенесших заднедиафрагмалъный (нижний) ИМ, независимо от его формы (крупно- или мелкоочаговой), характер дальнейшего течения заболевания, по крайней мере, на протяжении первых 2-х лет после инфаркта, во многом определяется наличием пли отсутствием признаков посленагрузочной ишемии миокарда передней стенкн ЛЖ, выполняющей основную роль в компенсации насосной функции сердца, а также сохранением в сегментах, непосредственно граничащих с рубцовой зоной, ЭКГ-картографических признаков «электрической гибериации», что свидетельствовало об относительно удовлетворительном состоянии коронарного кровотока в инфаркт-связанной КА и частичной обратимости функции жизнеспособного миокарда.

У больных, перенесших крупноочаговый «О-ИМ» передней стенки ЛЖ характер дальнейшего течения ИБС и скорость прогрессировать ХСН в постинфарктном периоде в большей степени, чем у пациентов с заднедпафрагмалыюй локализацией инфаркта, определялась распространенностью рубцовой зоны. Неблагоприятное течение заболевания было характерно для больных со значительной

распространенностью как рубцового, так и пшсмнческого повреждения сегментов передней стенкн, а также с малой выраженностью или отсутствием ЭКГ-картографических признаков «электрической гнбернацин» в области постннфарктных рубцов, что определяло возникновение выраженного аснихроннзма возбуждения, снижение насосной функции сердца и быстрое прогрессировать ХСН.

В отличие от этого, характер течения постннфарктного периода у больных, перенесших передний мелкоочаговый «ite-Q-ИМ», почти полностью определялся не столько размерами интрамуралыюго постинфарктного рубца, сколько распространенностью н степенью ишемического повреждения сегментов передней стенки ЛЖ, а также наличием или отсутствием ЭКГ-картографических признаков «электрической гибернации» миокарда в области постинфарктных рубцов.

Было показано, что важным дополнительным фактором, определяющим характер дальнейшего течения постинфарктного периода и скорость прогрессировать ХСИ, является повышение активности системы провоспалителышх цитокинов, что закономерно приводит к ремоделнровашпо сердца [Bozkurt В. 1998] и способствует возникновению и прогрсссировашпо ХСН [Насонов Е.Л. с соавт., 1999; Васюк IO.A. с соавт., 2006]. В нашем исследовании концентрация ФНО-а н ИЛ-6, независимо от формы перенесенного ИМ, достоверно отличалась от нормы (р <0,01) и существенно возрастала по мере нарастания признаков сердечной недостаточности (табл. 6). При этом коэффициент парной корреляции (г) между функциональным классом ХСН и уровнем ФНО-а и НЛ-6 составил, соответственно, +0,54±0,02 и +0,48±0,02 (р <0,05). Высокая степень корреляции отмечена также между значениями ФНО-а и MC (г = +0,56±0,02), а также отношением пиков диастолического наполнения ЛЖ E/A (г = -0,49±0,02).

Таблица 6.

Исходный уровень ФНО-а и ИЛ-6 у пациентов с ХСН и благоприятным и

неблагоприятным дальнейшим течением постиш >арктного периода

Цитокины Норма Благоприятное течение Неблагоприят -ное течение I'2-З

1 2 3

Больные ХСН I-II ФК по NYHA

ФНОа, пг/мл 4,6±0,3 7,5±1,2# 10,3±1,0# -

ИЛ-6, пг/мл 6,2±0,4 11,2±1,4# 14,2±1,2# -

Больные ХСН III ФК по NYHA

ФНОа, пг/мл 4,6±0,3 8,3±0,8# 15,7±1,2# <0,001

ИЛ-6, пг/мл 6,2±0,4 10,2±1,1# 29,8±2,3# <0,001

Примечание: знаком # и штриховкой отмечены показатели, достоверно отличающиеся от нормы (р <0,01)

При этом у больных с признаками ХСН III ФК и неблагоприятным дальнейшим течением заболевания уровень ФНО-а и ИЛ-6 в момент первичного исследования был почти в 2-3 раза выше, чем у пациентов с относительно благоприятным

течением болезни (р <0,001), что доказывало роль повышенного уровня цнтокпнов в механизмах дальнейшего прогресспровання систолической дисфункции ЛЖ н повышении риска летальных исходов у этих больных [Васюк Ю.А. с соавт., 2006; Blum А., Miller IL 1998]. Аналогичная зависимость у пациентов с ХСН I-II ФК оказалась менее выраженной и недостоверной (р >0,05).

Предсказательная ценность двух выделенных нами дополнительных прогностических критериев неблагоприятного течения заболевания (ФНО-а >10,0 иг/мл ИЛ-6 >12,0 пг/мл) достигала 86-74%, специфичность - 90-84% и чувствительность - 82-63% (р <0,01).

На основании полученных результатов был разработан алгоритм ориентировочного прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ, основанный на клинических данных, некоторых ЭхоКГ-изменениях, результатах анализа сегментарной электрической активности ЛЖ и значениях концентрации провоспалнтсльных цнтокпнов ФНО-а и ИЛ-6 (рис. 6 и 7). Достоверность правильного прогноза достигает 80-85%.

Рис. 6. Алгоритм прогноза неблагоприятного и благоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших «ne-Q-ИМ»:

* - Возраст > 70 лет; СД; стенокардия или/и ХСН III-IV ФК или/и АГ III степени до возникновения IIM; левожел. нед-ть в остром периоде ИМ; ранняя постинфарктная стенокардия; ШОКС > 4,5 баллов; дистанция б-мнн. ходьбы < 300 м; признаки ишемии миокарда типа «Н» (по данным ХМ ЭКГ).

** - Возраст < 60 лет; ШОКС < 4,5 баллов; дистанция 6-мнн. ходьбы > 425 м; длительность ишемии < 12 мпн/сут. (по данным ХМ ЭКГ); ИМ на фоне чрезмерной физической или эмоциональной нагрузки.

»} Г%ЕТ> >'Ш)Вл Ниш

■ ЗЗДЧТГ».

Рис. 7. Алгоритм прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших «О-ИМ» (* - Перечень клинических признаков, ассоциированных с неблагоприятным течением заболевания тот же, что и на рнс. 6).

2. Эффективность длительного амбулаторного лечения больных ХСН, перенесших ИМ

Лечение иАПФ периндоприлом или БРА кандесартаном в сочетании с селективными р ¡-адреноблокаторами

Длительное лечение больных ХСН, перенесших ИМ, иАПФ периндоприлом (1-я группа) пли БРА кандесартаном (2-я группа) в сочетании с Ргадрсноблокаторамн оказывало существенное влияние на скорость прогрессировать ХСН и процесс постннфарктного ремоделнрования ЛЖ и ПЖ (табл. 7). Так, летальность уменьшилась на 31,3-17,6%%, а число повторных ИМ - на 26% по сравнению с контрольной группой (р >0,05). К концу 2-го года лечения число больных ХСН Ш-ГУ ФК в 1-й и 2-й группах было в 1,8-2,2 раза меньше, а частота достижения комбннпр. конечной точки в 1,3 раза меньше, чем в группе контроля (р >0,05).

Снижение (по сравнению с контрольной группой) числа госпитализаций в связи с обострением ХСН под влиянием терапии иАПФ составило 21,7%, а на фоне лечения кандесартаном - 25,8% (р <0,05). Достоверно снизились также средние значения ФК ХСН и шкалы ШОКС и увеличилась дистанция 6-мннутнон ходьбы, особенно у больных 2-й группы, лечившихся кандесартаном и Ргадреноблокаторамн ( р <0,05). Следует отметить, что при лечении больных ХСН кандесартаном было особенно заметно быстрое (в течение 1,5-2-х месяцев от начала терапии) уменьшение одышки, мышечной слабости, быстрой утомляемости больных и отеков. Не исключено, что это связано с более полной и селективной блокадой рецепторов АТь которую (в отличие от иАПФ) обеспечивают БРА, сохраняя доступность рецепторов АТг, через

которые реализуются позитивные защитные антнпролнферативные и вазоднлатнрующне свойства ангнотензнна, препятствующие патологическому ремоделировашпо органов-мишеней [Беленков Ю.Н. с соавт., 2006].

Таблица 7.

Основные клинические показатели тяжести течения постинфарктного периода в _конце 2-го года наблюдения и лечения_

Показатели Группы больных ХСН, перенесших ИМ

Контроль п = 110 1-я группа п = 48 2-я группа п = 40 3-я группа п = 50 4-я группа п = 28

Лстальн-ть/ССЗ 20 (18,2%) 6 (12,5%) 6 (15,0%) 4 (8,0%*) 3 (10,7%)

ПовторныеИМ 17 (15,4%и 6 (12,5%) 5 (12,5%) 4 (8,0%) 2(7,1%)

ХСН 1Н-1У ФК 42 (38,2%) 10(20,8%)* 7 (17,5%)* 6(12,0%)* 3 (10,7%)

ШОКС, баллы 5,70±0,2 4,92±0,3 4,62±0,3* 4,56±0,3* 4,28±0,3*

ФК ХСН 2,38±0,2 1,90±0,2 1,80±0,2* 1,73±0,2* 1,72±0,2*

Тест 6' ходьбы 310±15 385±15* 396±14* 412±16* 438±13*

Госпит-я(ТХСН) 26 (23,6%) 9 (18,7%) 7 (17,5%) 6 (12,0%*) 3 (10,7%)*

Комбнннр.кон.* 46 (41,8%) 15 (31,2%) 13 (32,5%) 12 (24,0%* 6 (21,4%*)

Примечание: Знаком * и штриховкой отмечены показатели, достоверно отличавшиеся от таковых в группе контроля (р <0,05).

Рис. 8. Динамика основных ЭхоКГ-показателей у больных ХСН, перенесших ИМ,

Эти данные были полностью подтверждены результатами повторного ЭхоКГ-нсследовання больных. Как видно на рисунке 8, уже через год от начала лечения у пациентов обеих групп выявлялась отчетливая и достоверная тенденция к менее значительному, чем у пациентов контрольной группы, увеличению ММЛЖ, систолического MC, индекса сферичности, КДО н КСО ЛЖ (р <0,05-0,01), а также тенденция к небольшом увеличению ФВлж (р >0,05). У пациентов 1-й группы, лечившихся пернндоприлом н ßi-адреноблокаторами, происходило также значительное улучшение днастолнческой функции ЛЖ н ПЖ в виде достоверного увеличения отношения E/A (р <0,01). На фоне лечения кандесартаном этот эффект был менее заметным. Кроме того, под влияние»! лечения иАПФ или БРА в сочетании с ßi-адреноблокаторами существенно замедлялся процесс постинфарктного увеличения размеров ПЖ и ПП. У пациентов 2-й группы, лечившихся кандесартаном и ßi-адреноблокаторами, наблюдалось также достоверное снижение СрДЛА (р <0,05), тогда как на фоне лечения пернндоприлом н ßi-адреноблокаторамн этот эффект был менее выраженным н стойким (р >0,05).

Следует подчеркнуть, что максимальные положительные сдвиги эхокардиографнческнх показателей, отражающих функцию ЛЖ и ПЖ, наблюдались через год от начала систематической терапии, тогда как в конце 2-го года лечения эффект терапии заметно ослабевал, по крайней мере, у части больных 1-й н 2-й групп (см. рис 8).

Таким образом, длительное лечение больных ХСН, перенесших ИМ, нАПФ пернндоприлом или БРА кандесартаном в сочетании с ßi-адреноблокаторамн оказывает положительное влияние на процессы постннфарктного ремодслирования ЛЖ и ПЖ, замедляя дальнейшее увеличение ММЛЖ, изменение геометрии ЛЖ, расширение полостей и снижение систолической и днастолнческой функции желудочков, а также способствует недостоверному уменьшению летальности, частоты повторных ИМ и скорости прогрессирования ХСН, снижая риск неблагоприятного течения заболевания на 22-25% (р >0,05). При этом эффект лечения кандесартаном вполне сопоставим с эффектом терапии пернндоприлом, за исключением меньшего влияния препарата на днастолнческую функцию ЛЖ и ПЖ и сердечно-сосудистую летальность. В то же время лечение кандесартаном способствует более выраженному и стойкому уменьшению СрДЛА н клинических проявлений ХСН, заметно повышая качество жнзнп больных, перенесших ИМ.

Лечение иАПФ периндоприлом и карведилолом

Было показано, что длительное лечение больных 3-й группы иАПФ периндоприлом и карведилолом, обладающим, как известно, отчетливым вазодилатирующнм, антиокепдантным и антипролнфератнвным действием

оказывало наиболее существенное положительное влияние на процессы постннфарктного ремоделпрования ЛЖ и ПЖ, способствуя не только замедлению увеличения (как у больных 1-й и 2-й групп), но и достоверному уменьшению (р <0,05) ММЛЖ (на 6,3% по сравнению с исходным уровнем), систолического МС (на 14,0%), ПС (на 7,3%), КСОлж (на 7,7%), СрДЛА (на 19,8%), а также увеличению ФВлж (на 11,9%) и отношения Е/Алж (на 24,7%) (рис. 8). Одновременно по сравнению с исходными данными на 14,4% уменьшились средние значения КДРиж и на 14,8% - КСРпж (р <0,05). Отмечалось также увеличение на 20,8% отношения Е/Апж (р <0,001), что свидетельствовало о существенном улучшении диастолнческой функции ПЖ. Следует подчеркнуть, что положительные сдвиги эхокардиографическнх показателей на фоне лечения иАПФ и карведилолом заметно превышали таковые у больных 1-й и 2-й групп и сохранялись на протяжении всех 2-х лет лечения (р <0,05).

При этом двухгодичная смертность от сердечно-сосудистых осложнений и частота повторных ИМ у больных 3-й группы (8,0%) по сравнению с группой контроля (18,2 и 15,4%) снизились соответственно на 56% и 48% (р <0,05), и оказались в 1,5 раза меньше аналогичных показателей у пациентов 1-й и 2-й групп, лечившихся периндоприлом пли кандесартаном в сочетании с Ргадреноблокаторамн (табл. 7).

К концу 2-го года лечения карведилолом и периндоприлом число больных 3-й группы с признаками ХСН Ш-1У ФК по NYHA (12,0%) было в 3 раза меньше, чем в контрольной группе (38,2%) (р <0,05) и в 1,7-1,5 раз меньше, чем у пациентов 1-й и 2-й групп, что свидетельствовало о существенном замедлении прогрессировать ХСН (табл.7). Сравнительно быстро уменьшались клинические проявления сердечной недостаточности (одышка, отеки ног, мышечная слабость и быстрая утомляемость), что подтверждалось достоверным снижением по сравнению с группой контроля средних значений шкалы ШОКС (р <0,01) н ФК ХСН (р <0,05) и увеличением толерантности к физической нагрузке (р <0,001). Усу^бленне клинических признаков сердечной недостаточности, потребовавшее внеплановых госпитализаций, отмечено всего в 12,0%, что в 1,5 раза меньше, чем у пациентов 1-й н 2-й групп и в 2 раза меньше, чем у пациентов контрольной группы (р <0,05). За 2 года лечения комбинированную конечную точку достигли 24,0% пациентов 3-й группы, что достоверно отличалось от соответствующего показателя в группе контроля (41,8%; р <0,05) и было в 1,3 раза меньше, чем в 1-Й н 2-й группах (р >0,05).

Таким образом, длительное амбулаторное лечение иАПФ п карведилолом оказывало наиболее выраженное положительное влияние на все основные показатели постннфарктного периода и процесс ремоделпрования ЛЖ и ПЖ, уменьшая риск неблагоприятного течения заболевания в целом за 2 года на 42,6% по сравнению с группой контроля (р <0,05). Важно отметить, что в отличие от

пациентов 1-й и 2-й групп, высокая эффективность терапии нАПФ и карведилолом сохранялась на протяжении всех 2-х лет лечения.

Лечение перипдоприлом, карведилолом и пентоксифиллином

В нашем исследовании эффективность длительного лечения 28 больных ХСН, перенесших ИМ, перипдоприлом, карведилолом и пентоксифнллином (4-я группа) в целом оказалась столь же высокой, что и терапия иАПФ н карведилолом (3-я группа). IIa 54,7% но сравнению с группой контроля уменьшалась частота внеплановых госпитализаций в связи с усугублением признаков ХСН и на 48,8% -частота достижения комбинированной конечной точки (р <0,001) (табл. 7). Эти результаты оказались чуть высокими, чем результаты лечения больных 3-й группы карведилолом и нАПФ, хотя разница была статистически незначимой (р >0,05).

Вместе с тем, добавление пснтоксифиллина к терапии нАПФ и карведилолом сопровождалось более быстрым и выраженным уменьшением клинических проявлений сердечной недостаточности (одышки, мышечной слабости, быстрой утомляемости), особенно у больных ХСН III ФК, что подтверждалось результатами оценки шкалы ШОКС, динамики ФК по HIIXA и данными теста 6-мннутной ходьбы (табл. 7). При этом улучшение ряда ЭхоКГ-показателей, отражающих положительные сдвиги систолической и диастолической функции ЛЖ, также происходило в более ранние сроки после ИМ, чем у больных, лечившихся только нАПФ и карведилолом (см. рис. 8). Кроме того, па фоне лечения пентокенфнллнном отмечалось более выраженное снижение СрДЛА и улучшение диастолической функции ЛЖ и ПЖ, что могло объяснить быстрое уменьшение клинических проявлений ХСН у пациентов 4-й группы. Следует подчеркнуть, что улучшение клинической картины заболевания и ЭхоКГ-показателей происходило преимущественно у больных с более тяжелым течением сердечной недостаточности (ХСН III ФК по NYIIA), тогда как у больных ее начальными проявлениями (ХСН III ФК) эффект был менее заметным.

Выявленные нами дополнительные эффекты пентоксифиллина были обусловлены, вероятно, как основным хорошо известным действием препарата на микроциркуляторное сосудистое русло, реологические свойства крови, агрегацию тромбоцитов и ОПСС, так и возможным влиянием пентоксифиллина на уровень провоспалнтельных цитокннов [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Васюк Ю.А., 2006].

Влияние длительной терапии больных ХСН, перенесших ИМ, на концентрацию ФНО-а и ИЛ-6

Особый интерес представлял анализ влияния различных вариантов длительной терапии больных ХСН, перенесших ИМ, на уровень некоторых провоспалнтельных цитокннов (табл. 8). У больных контрольной группы с ХСН III ФК уровень ФНО-а и

ИЛ-6, существенно повышенный уже при первично»! исследовании (р <0,01), к концу 2-го года повысился на 26,4% и 25,6% по сравнению с исходными данными (р <0,001), тогда как у больных ХСН 1-П ФК - всего на 5,8% и 4,1% (р >0,05).

Таблица 8.

Снижение уровнен ФНО-а и НЛ-6 под влиянием длительной терапии иАПФ, БРА

и блокаторами адренорецепторов по сравнению с контрольной группой (в %)

Цнтокины Группы больных Через 1 год Через 2 года

Больные ХСН I-II ФК по NYHA

ßi-адреноблокаторы (1+2 группы) - 7,6% - 5,8%

ФНО-а Карведнлол (3-я группа) - 11,3% - 13,2%

Карведилол + трентал (4-я гр.) - 12,8% - 14,5%

ИЛ-6 ßi-адреноблокаторы (1+2 группы) - 3,8% - 6,1%

Карведилол (3-я группа) - 8,4% - 10,0%

Карведилол + трентал (4-я гр.) - 10,7% - 14,1%

Больные ХСН III ФК по NYHA

ßi-адреноблокаторы (1+2 группы) - 9,8% - 12,7%

ФНО-а Карведнлол (3-я группа) - 20,5% - 29,0%

Карведнлол + трентал (4-я гр.) -27,1% - 37,8%

ßi-адреноблокаторы (1+2 группы) - 6,9% - 14,1%

ИЛ-6 Карведилол (3-я группа) -15,8% - 28,3%

Карведнлол + трентал (4-я гр.) -23,7% - 36,8%

Примечание: штриховкой выделены проценты снижения цитокннов, превышающие 20% (р <0,05).

Как видно из таблицы 8, длительная терапия больных ХСН, перенесших ИМ, селективными ßi-адреноблокаторами в сочетании с иАПФ или БРА сопровождалась небольшим замедлением возрастания уровня цнтокинов по сравнению с группой контроля. Лечение с использованием карведилола (3-я группа) н особенно кирведилола и пентоксифиллина (4-я группа) у больных с более тяжелым течением ХСН III ФК оказывало достоверно более выраженный антицитокиновый эффект (р <0,05), чем терапия ßi-адреноблокаторами. При этом к концу 2-го года лечения у пациентов 3-й н 4-й групп уровень ФНО-а снижался по сравнению с контрольной группой соответственно на 29,0-37,8%, а уровень ИЛ-6 - на 28,3-36,8% (р <0,05), тогда как у пациентов, лечившихся селективными ßi-адреноблокаторамн, - только на 12,7-14,1%. У больных с начальными проявлениями ХСН I-II ФК уменьшение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 в крови ненамного отличалось от соответствующей динамики цнтокинов у пациентов, лечившихся ßi-адреноблокаторамн.

Эти данные позволяют предположить, что высокая эффективность применения карведилола и карведилола с иентокенфиллпном у больных с ХСН III ФК во многом определяется наличием «субстрата» для действия этих препаратов в виде значительно повышенного исходного уровня цнтокинов, которые именно у больных с более тяжелым течением сердечной недостаточности приобретают, вероятно,

существенно большее патогенетическое значение в дальнейшем прогрессировании ХСН, чем у пациентов с начальными проявлениями сердечной недостаточности.

3. Основные закономерности формирования и прогрессировании ХСН у пациентов контрольной группы с ХОБЛ и ХЛС

Основные закономерности формирования и прогрессировать ХСН у больных ХОБЛ н ХЛС были изучены нами у 45 пациентов контрольной группы (длительность наблюдения 2 года). Было показано, что наиболее общей закономерностью течения заболевания ХОБЛ и ХЛС у значительной части больных контрольной группы, по разным причинам не получавших адекватного и систематического лечения заболевания, является относительно быстрое прогрессировать бронхообструктивного синдрома и ДН, увеличение числа обострений ХОБЛ, ухудшение показателей ФВД и снижение толерантности больных к физической нагрузке, особенно выраженное у пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и исходно декомпенспрованным ХЛС.

Так, к концу 2-х летнего периода наблюдения суммарный индекс, интегрально отражающий тяжесть клинической симптоматики ХОБЛ, возрастал в среднем на 35,6% (с 1,60±0,15 усл. ед. до 2,17±0,16 усл.сд.; р <0,05), среднее число обострений ХОБЛ - на 11,0% (с 2,36±0,15 в год до 2,62±0,14 в год; р >0,05), а толерантность к физической нагрузке снижалась на 20,9% (с 306±17 м до 242±23 м за 6 мин; р <0,05).

Через 2 года наблюдения достоверно снижались по сравнению с исходными данными (р <0,05) ОФВь СОСг5.?5 и ПОСвьщ (в среднем, на 9-11% у больных ХОБЛ III стадии и на 14-22% у пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и исходно декомпенспрованным ХЛС).

На протяжении 2-х лет наблюдения почти у 3/4 пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии н признаками ХЛС (72,7%) отмечено усугубление клинических проявлений ХСН (табл. 9). Признаки правожелудочковой ХСН появились также у 34,8% пациентов с ХОБЛ 1-И стадии и исходно компенсированным ХЛС. При этом двухгодичная летальность больных ХОБЛ И1-1У стадии достигала 40,9%, превышая смертность пациентов с ХСН, перенесших ИМ (18,2%). Первую комбинированную конечную точку (летальные неходы илн/н госпитализация в связи с обострением ХОБЛ) за 2 года наблюдения достигли 63,6% больных с тяжелым течением ХОБЛ Ш-1У стадии и 30,4% пациентов с ХОБЛ 1-Н стадии (р <0,05). Вторую комбинированную точку (летальные исходы нлн/и госпитализация в связи с усугублением или появлением признаков ХСН) достигли 81,8% больных ХОБЛ 1И-1У стадии и 39,1% пациентов с ХОБЛ 1-П стадии (р <0,05).

Таблица 9.

Число больных ХОБЛ и ХЛС, достигших в течение 2-х лет наблюдения конечных точек

Группы п Летальные исходы от любых причин Госпиталнз ацпя из-за обострения ХОБЛ Госпитали -зация при ухудшении (или появлении) ХСН Достижение 1-й комбинированной конечной точки Достижение 2-й комбинированной конечной точки

Больные ХОБЛ 1-П стадии и компенсированным ХЛС

Контроль 23 1 (4,3%) 7 (30,4%) 8 (34,8%) 7 (30,4%) 9 (39,1%)

1-я группа 23 - 3 (13,0%) 5 (21,7%) 3 (13,0%) 5(21,7%)

2-я группа 26 - 3 (11,5%) 3 (11,5%) 3 (11,5%) 3(11,5%)

3-я группа 19 - 2 (10,5%) 2 (10,5%) 2 (10,5%) 2 (10,5%)

Больные ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпененрованным ХЛС

Контроль 22 9 (40,9%) 14 (63,6%) 16 (72,7%) 14 (63,6%) 18 (81,8%)

1-я группа 23 9 (39,1%) И (47,8%) 14 (60,9%) 12 (52,2%) 18 (78,3%)

2-я группа 24 7 (29,2%) 8 (33,3%) 12 (50,0%) 10 (41,7%) 14 (58,3%)

3-я группа 23 7 (30,4%) 6 (26,1%) 10 (43,8%) 9 (39,1%) 13 (56,5%)

Примечание: штриховкой отмечены показатели, достоверно отличавшиеся от аналогичных показателей контрольной группы (р <0,05).

В целом неблагоприятное дальнейшее течение заболевания с высоким риском летального исхода и внеплановых госпитализаций за 2 года наблюдалось у 95,6% больных ХОБЛ Ш-1У стадии с исходно декомпененрованным легочным сердцем и у 43,5% больных ХОБЛ II стадии и исходно компенсированным ХЛС.

Данные, полученные при оценке клинической картины заболевания, подтверждались при анализе динамики основных ЭхоКГ-показателен и процесса ремоделнрования правых и левых отделов сердца. Было показано, что у большинства пациентов контрольной группы с ХОБЛ 1-П стадии и исходно компенсированным ХЛС уже через год после первичного обследования нарастают, а к концу 2-го года наблюдения становятся максимальными, признаки диастолической дисфункции ПЖ по типу замедленной релаксации (табл. 10). Через 2 года от начала исследования достоверно увеличиваются размеры ПЖ, ПП, уровень СрДЛА, снижается продолжительность изгнания ПЖ (ИУЕТ), амплитуда Ушах ЛА, что указывает на появление у части нз этих больных умеренно выраженных признаков систолической дисфункции ПЖ, соответствующих начальным проявлениям правожелудочковой ХСН.

У пациентов контрольной группы с ХОБЛ Ш-1У стадии и исходно декомпененрованным ХЛС через 1 год от начала исследования наблюдается еще более выраженное, чем у пациентов с ХОБЛ 1-П стадии, усугубление признаков диастолической дисфункции ПЖ преимущественно по рестриктнвному типу, а также значительное и достоверное увеличение размеров ПП и ПЖ. К концу 2-го года эти изменения существенно возрастают и сопровождаются дальнейшим снижением

продолжительности изгнания IГ/К (RVET), AS% и ростом СрДЛА, что соответствует постепенному увеличению функционального класса ХСН у этих больных.

У части больных ХОБЛ н ХЛС с выраженной эксцентрической ГПЖ, а также у лиц с полной БПНПГ нлн/н наличием парадоксального днастолического движения 1\1ЖП в сторону ЛЖ за время наблюдения появлялись и/нли возрастали признаки диастолической дисфункции ЛЖ преимущественно по рестриктнвному типу, умеренно увеличивались размеры ЛЖ н ЛП, систолический ¡NIC, ММЛЖ, а у пациентов с исходной правожелудочковой декомпенсацией - признаки умеренно выраженной систолической дисфункции ЛЖ в виде снижения ФВлж.

Таким образом, отсутствие систематического и адекватного лечения больных ХОБЛ и ХЛС контрольной группы в большинстве случаев сопровождалось неуклонным прогрессированнем не только бронхообструктивного синдрома п ДН, но и процесса ремоделпрованпя правых и левых отделов сердца н усугублением (или

появлением) признаков сердечной недостаточности.

Таблица 10.

Динамика систолической н днастолнческой функции ПЖ у больных ХОБЛ и ХЛС

Показатели Группа ХОБЛ I-II стадии j ХОБЛ III-IV стадии н компененр. ХЛС | п декомпеисир. ХЛС

Исходные данные Через 1 Исходные 2 года I данные Через 2 год

СрДЛА, мм рт.ст. Контроль 23,3±1,0 26,1±1,0 27,2±1,3 30,8±1,2

1-я группа 23,7±1,4 20,0±1,2 25,2±1,3 28,0±1,1

2-я группа 22,8±1,3 18,5±1,2 28,2±1,0 25,1±1,2

3-я группа 22,4±1,4 16,8±1,3 | 27,9±1,3 24,1±1,1

КДРпж, мм Контроль 24,6±0,5 28,1±0,6 30,7±0,8 34,6±1,0

1-я группа 2б,0±1,3 25,2±1,2 29,4±1,0 32,1±0,9

2-я группа 26,0±1,3 23,5±1,2 32,2±0,9 29,8±0,6

3-я группа 28,2±1,5 25,3±1,4 | 33,6±1,0 29,б±0,8

AS% Контроль 26,2±2,1 25,6±2,2 17,1±2,0 14,7±1,4

1-я группа 25,0±2,2 24,8±1,3 | 18,7±1,1 17,1±1,2

2-я группа 23,6±1,7 27,6±1,3 15,3±1,4 16,2±1,5

3-я группа 24,8±1,5 26,7±1,2 15,5±1,4 1б,0±1,3

TV E/A Контроль 1,07±0,02 0,86±0,01 1,20±0,02 2,00±0,03

1-я группа 0,98±0,02 1,05±0,02 1,36±0,02 1,75±0,02

2-я группа 0,98±0,02 1,12±0,02 I 1,23±0,02 1,28±0,01

3-я группа 0,94±0,02 1,17±0,02 I 1,15±0,02 1,27±0,01

Примечание: штриховкой обозначены данные, достоверно отличающиеся от исходных значении (р <0,05-0,001).

В результате сравнительного анализа информативности клинических проявлений заболевания, показателей ФВД, ЭКГ12, ЭхоКГ и толерантности к физической нагрузке у пациентов с ХОБЛ и ХЛС было показано, что неблагоприятный вариант течения заболевания с высоким риском летальных неходов н быстрым

прогресснроваиием сердечной недостаточности ассоциирован, прежде всего, с тяжестью бронхообструктивного синдрома и ДН, а также с отдельными признаками ремодслнрованпя ПЖ и ЛЖ п некоторыми изменениями ЭКГп, выявляемыми при первичном обследовании больных.

Рис. 9. Алгоритм ориентировочной диагностики повышенного риска неблагоприятного течения ХЛС и прогрессировать ХСН у больных ХОБЛ.

* - дополнительные признаки представлены в тексте.

Это позволило разработать оригинальный алгоритм ориентировочного прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХОБЛ и ХЛС (рис. 9). Было доказано, что при ОФВ1 <30% от должных величин (ХОБЛ IV стадии) риск неблагоприятного течения заболевания достигает 100%, при ОФВ] от 49% до 30% (ХОБЛ III стадии) - 88%, а при ОФВ1 50-79% (ХОБЛ II стадии) - около 33%. Для уточнения прогноза у пациентов с тяжелым (ХОБЛ III стадии) и среднетяжелым (ХОБЛ II стадии) течением заболевания следует ориентироваться на ряд дополнительных клинических и инструментальных признаков, которые достоверно чаще встречаются именно у больных с неблагоприятным прогнозом. К числу таких дополнительных признаков относятся: 1) возраст старше 60 лет; 2) дистанция 6-минутной ходьбы < 300 м; 3) одышка в покое; 4) отеки, не поддающиеся лечению диуретиками; 5) затяжное течение обострений ХОБЛ; 6) парадоксальное движение МЖП; 7) AS% < 25%; 8) КДРпж >33 мм; 9) КДРпп >35 мм; 10) трнкуспидальная регургитацня II-III ст.; 11) СрДЛА > 24 мм рт. ст.; 12) P-pulmonale; 13) полная БПНПГ; 14) стойкие суправентркулярные нли/п желудочковые аритмии. При

наличии у больного 3-х и более дополнительных признаков вероятность неблагоприятного прогноза достигает 80%.

Важным фактором, определяющим характер дальнейшего течения заболевания и скорость формирования и прогресснрования ХСН у больных ХОБЛ и ХЛС, явилась концентрация в крови провоспалительных цитокннов ФНО-а и ИЛ-6 |Кубышсва H.H., Постникова Л.Б., 2007; Takabatakc N., 2000; Dentencr М.А.,. 2001; Debigare R., 2003; Godoy I. 2003; Hageman G.J. J. 2003]. В наших исследованиях повышенный уровень ФНО-а и ИЛ-6 у больных ХОБЛ и ХЛС (табл. 11) был ассоциирован со степенью тяжести основного заболевания и выраженностью ДН и ХСН и тесно коррелировал с индивидуальными значениями ОФВ1 (гфно» = -0,60±0,02 и гид 6 = -0,51±0,02), КДРпж, (Гфпоа = +0,43±0,03 и г,ш 6 = +0,39±0,03), СрДЛА (гф,10. = +0,32±0,02 и Гпл б = +0,30±0,03) и дистанцией 6-минутной ходьбы (гФНоа = _0,56±0,02). Таким образом, была подтверждена взаимосвязь клинических признаков ДН и ХСН с повышенным содержанием в крови цитокннов ФНО-а и ИЛ-6.

Таблица 11.

Исходный уровень ФНО-а н ПЛ-6 у пациентов с ХОБЛ н ХЛС и благоприятным и

неблагоприятным дальнейшим течением заболевания

Цптокпны Норма Благоприятное течение Неблагоприят ное течение Р2-3

1 2 3

Больные ХОБЛ II стадии и компенсированным ХЛС

ФНОа, иг/мл 4,6±0,3 6,5±0,4# 15,4±1,1# <0,01

ИЛ 6, пг/мл 6,2±0,4 9,6±1,3# 17,8±1,2# <0,05

Больные ХОБЛ 1II-1V стадии и декомпененрованным ХЛС

ФНОа, пг/мл 4,6±0,3 9,3±1,1# 23,4±1,4# <0,01

ИЛ 6, пг/мл 6,2±0,4 12,5±1,4# 24,3±2,0# <0,001

Примечание: # и штриховка - показатели, достоверно отличающиеся от нормы (р <0,01)

При неблагоприятном течении заболевания средние значения ФНО-а и ИЛ-6 превышали аналогичные показатели у больных с относительно благоприятным течением болезни в 2,4-2,5 раза и в 1,8-1,9 раза, соответственно (р <0,01), причем эти отличия были выражены в равной степени как у больных с умеренными клиническими проявлениями ХОБЛ II стадии и компенсированным легочным сердцем, так н у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпененрованным ХЛС. Иными словами, в отличие от больных ХСН, перенесших ИМ, у больных ХОБЛ и ХЛС влияние цитокннов па характер течения заболевания прослеживается уже на относительно ранних стадиях формирования легочного сердца, по крайней мере, у пациентов с ХОБЛ II стадии и компенсированным легочным сердцем, что связано, вероятно, с влиянием на систему цитокннов сохраняющегося в бронхолегочной системе хр. воспаления.

Таким образом, индивидуальные значения провоспалительных цптокинов, у больных ХОБЛ и ХЛС могут быть использованы в качестве дополнительных маркеров неблагоприятного прогноза заболевания, который у больных с ХОБЛ II стадии и компенсированным легочным сердцем ассоциирован с уровнем ФНО-а выше 9,5 иг/мл и ИЛ-6 - выше 12,5 пг/мл. У пациентов с ХОБЛ Ш-1\' стадии и декомпенсированньш ХЛС прогностически значимое содержание ФНО-а составляет больше 14,2 пг/мл, а ИЛ-6 - больше 15,8 пг/мл. Вероятность правильного прогноза на основании приведенных критериев составляет 70-77%.

4. Эффективность длительного комбинированного лечения больных ХОБЛ и ХЛС

Лечение салметеролом в сочетании с противовоспалительной терапией фенспиридом или флутиказоном

Под влиянием комбинированной терапии салметеролом (серевентом) и фенспиридом у больных ХОБЛ 1-Н стадии и компенсированным ХЛС наблюдалось быстрое и значительное уменьшение суммарного индекса клинических симптомов заболевания на 35,9%, числа обострений ХОБЛ на 51,1% и увеличение толерантности больных к физической нагрузке на 14,3% и ОФВ1 на 13,1% (р <0,050,01), что сопровождалось к концу 2-го года лечения снижением в 2,3-1,8 раза по сравнению с группой контроля частоты достижения 1-й и 2-й комбинированных конечных точек (см. табл. 9).

Менее значимые результаты были получены у больных 1-й группы с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенсированным ХЛС), у которых положительный клинический эффект комбинированной терапии салметеролом и флутиказоном был менее выраженным. Так, суммарный индекс клинических симптомов заболевания через 2 года лечения недостоверно уменьшился на 13,2%, число обострений ХОБЛ - на 5,4%, толерантность к физической нагрузке возросла на 10,3%, а ОФВ] на 11,9% и (р >0,05). Следует добавить, что у больных ХОБЛ Ш-1У стадии частота достижения 1-й и 2-й комбинированных конечных точек (52,2% и 78,3%) и летальность (39,1%) мало отличались от аналогичных показателей в группе контроля.

На фоне комбинированной терапии у значительной части больных наблюдалось увеличение (или появление) признаков сердечной недостаточности. Только у пациентов с ХОБЛ 1-И стадии и компенсированным легочным сердцем выявлялась слабо выраженная и недостоверная тенденция (р >0,05) к уменьшению этого показателя, а также частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки (21,7%) по сравнению с контрольной группой больных (34,8% и 39,1%). Прн исходно

тяжелом течении заболевании (ХОБЛ Ш-1У стадии) почти у 60,9% больных 1-й группы происходило усугубление клинических признаков сердечной декомпенсации.

По данным ЭхоКГ-исследования у большинства больных ХОБЛ 1-И стадии и компенсированным ХЛС к концу 2-го года лечения салметеролом и фенспиридом наблюдалось достоверное снижение уровня СрДЛА (р <0,05), а также некоторая стабилизация остальных морфофункциональных показателей ПЖ (см. табл. 10), что можно расценить как небольшое положительное влияние комбинированной терапии на систолическую н диастолнческую функцию ПЖ, обусловленную, вероятно, уменьшением вентиляционных нарушений, гнпоксической вазоконстриции и СрДЛА у больных ХОБЛ 1-Н стадии и компенсированным ХЛС. Совершенно иные данные были получены при анализе ЭхоКГ-показателей у больных с тяжелым течением ХОБЛ Ш-1У стадии. За время наблюдения у большинства больных происходило ухудшение систолической и днастолической функции ПЖ (увеличение КДРпж и КСРпж, отношения Е/Апж, уменьшение КУЕТ), а также повышение уровня СрДЛА, хотя скорость подобных изменений оказалась несколько меньше, чем у пациентов контрольной группы с тяжелым течением заболевания.

Таким образом, комбинированная терапия салметеролом и фенспиридом у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания оказывала определенное положительное влияние на морфофункцнональные показатели правых и левых отделов сердца. У пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпененрованным ХЛС комбинации салметерола и флутиказона было недостаточно для того, чтобы приостановить процесс ремоделнрования ПЖ и ЛЖ и прогрессировать ХЛС и ХСН, хотя это не исключает временного улучшения качества жизни больных и уменьшения клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН.

Лечение салметеролом в сочетании с противовоспалительной терапией фенспиридом или флутиказоном и иАПФ периндоприлом или лизиноприлом

Под влиянием комбинированной терапнн салметеролом, фенспиридом и иАПФ у больных ХОБЛ 1-П стадии наблюдалось сравнительно быстрое и значительное уменьшение всех симптомов заболевания (уменьшение суммарного индекса на 44,7%), достоверное увеличение толерантности больных к физической нагрузке (на 19,7%) и уменьшение числа обострений ХОБЛ (на 50%). В отличие от пациентов 1-й основной группы, терапия с использованием серетида и иАПФ дополнительно увеличивала положительный противовоспалительный эффекту больных с тяжелым течением заболевания (ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпененрованным ХЛС), у которых существенно снижались суммарный индекс клинических симптомов (на 36,9%),

частота обострении ХОБЛ (на 17,3%) и достижения 1-й комбинированной конечной точки (41,7%), а также на 37% увеличивалась толерантность к физической нагрузке.

Под влиянием терапии с использованием пАПФ уже на протяжении 1-го года лечения наблюдался выраженный бронходнлатацнонный эффект, который выражался в достоверном увеличении ОФВ1 (на 19,0%), индекса Тиффно, СОС25-75, и ПОС.ьщ, причем не только у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания (ХОБЛ 1-П стадии), но н у пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпененрованным ХЛС.

У большинства больных ХОБЛ в течение 1-го и 2-го года лечения удалось приостановить или существенно снизить скорость дальнейшего прогрессировать процесса ремоделпровання сердца и падения систолической и диастолической функции правых и левых отделов сердца (табл. 10), а также уменьшить СрДЛА, что коррелировало с улучшением клинической картины заболевания. В отличие от пациентов 1-й группы, комбинированное лечение с использованием нАПФ приводило к более выраженному и достоверному снижению СрДЛА (на 11,0%), КДРпж (на 7,4%), КСРпж (на 8,7%) и размеров ПП на 10,8% (р <0,05) и тенденции к нормалнзацнн диастолической функции ПЖ (р <0,001), в том числе у больных ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпененрованным ХЛС, у которых была отмечена недостоверная тенденция к снижению летальности и частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки (на 25,6% и 25,5% по сравнению с пациентами 1-й группы).

Таким образом, длительная комбинированная терапия пАПФ, салметеролом и флутиказоном больных ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпененрованным ХЛС позволяет несколько еннзнть тяжесть клинических проявлений правожелудочковой сердечной недостаточности, а у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ 1-П стадии н компенсированным ХЛС терапия нАПФ дает возможность «отсрочить» возникновение декомпенсации ХЛС и появления первых клинических признаков сердечной недостаточности.

Лечение салметеролом, ингибиторами АПФ и нентоксифиллином в сочетании с противовоспалительной терапией

Как видно из таблицы 9, клиническая эффективность длительной терапии больных ХОБЛ и ХЛС с использованием нАПФ, салметерола, противовоспалительных ЛС и пентоксифиллина (3-я группа) в целом оказалась столь же высокой, как н у пациентов 2-й группы, хотя у части больных некоторые критерии такой эффективности были выше, чем у пациентов 2-й группы. Так, к концу 2-го года лечения суммарный индекс клинических симптомов у больных 3-й группы с ХОБЛ 1-П стадии (0,62±0,06 усл. ед.) и ПЫУ стадии (0,74±0,08 усл. ед.) был

на 25,3% н 28,8% меньше, толерантность к физической нагрузке - на 6,3% и 10,1% выше, а показатель ОФВ! - на 12,0% и 23,8% больше, чем у пациентов 2-й группы (р <0,05-0,01). Выявлялась также недостоверная тенденция к уменьшению числа обострений ХОБЛ (на 8,9% и 13,5%) н частоты усугубления (или появления) признаков ХСН (на 8,7% и 13,0%) по сравнению с пациентами 2-й группы. Таким образом, клинический эффект включения в состав комбинированной терапии пентоксифиллнна был отмечен и у больных с тяжелым течением заболевания и исходно декомпилированным ХЛС. Тем не менее, это не сопровождалось сколько-нибудь существенным снижением летальности этих больных н частоты достижения комбинированных конечных точек по сравнению с пациентами 2-й группы.

Следует подчеркнуть, что дополнительный прием пентоксифиллнна у больных 3-й группы оказывал заметное положительное действие на днастолнческую функцию ПЖ и ЛЖ, существенно превышавшее аналогичное влияние комбинированной терапии без использования пентоксифиллнна у больных 2-й группы (табл. 10). В то же время достоверное уменьшение СрДЛА, размеров ПЖ и ПП, снижение систолического МС и ИС и увеличение ФВлж (у больных ХОБЛ 1П-1У стадии п декомпилированным ХЛС), отражавшее в основном улучшение систолической функции обоих желудочков, практически не отличалось у больных 2-й и 3-й групп, и являлось следствием положительного эффекта иАПФ, включенных в состав терапии обеих сравниваемых групп.

Влияние длителыюй комбинированной терапии на концентрацию ФНО-а иИЛ-бу больных ХОБЛ и ХЛС

У пациентов с ХОБЛ н ХЛС контрольной группы уровень ФНО-а к концу двухлетнего периода наблюдения увеличился на 27,6-30,8%% по сравнению с исходным уровнем (р <0,05). Ту же динамику претерпевал уровень ПЛ-6, средние значения которого возросли за 2 года наблюдения иа 21,2-25,9%.

Длительное лечение больных 1-й группы салметеролом в сочетании с противовоспалительной терапией фенспиридом (у пациентов с ХОБЛ 1-П стадии) и флутнказоном (у больных ХОБЛ ПЫУстадии) независимо от исходной тяжести заболевания сопровождалась некоторым замедлением возрастания концентрации ФНО-а (недостоверное увеличение показателя на 8,8-9,3%), а у пациентов 2-й группы, получавших комбинированную терапию с использованием нАПФ, уровень ФНО-а уменьшился и оказался па 20-21% меньше, чем у пациентов контрольной группы (р <0,05), что свидетельстовало о выраженном антнцнтокиновом эффекте, обусловленном применением иАПФ.

Максимальное антицитокпновое действие комбинированной терапии было выявлено при включении в се состав систематического приема пентоксифиллина в

дозе 800 мг в сутки (3-я группа). При этом к концу 2-го года лечения содержание ФНО-ц у больных ХОБЛ 1-П стадии с компенсированным ХЛС снизилось на 15,9% (р >0,05), а у пациентов с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ Ш-1У стадии) и декомпенснрованным легочным сердцем - на 16,5% (р <0,05), что было на 24-27% меньше, чем у больных группы контроля (р <0,05). Аналогичную динамику претерпевал уровень ИЛ-6.

Таким образом, включение в состав комбинированной терапии больных 3-й группы пеитоксифиллина сопровождалось наиболее выраженным антнцитокиновым действием, причем не только у больных ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенснрованным ХЛС, (как у пациентов с ХСН Ш-1У ФК, перенесших ИМ, но и у больных с легкой и умеренной тяжестью заболевания и компенсированным легочным сердцем. На наш взгляд, это является косвенным подтверждением того, что формирование и прогрессировать ХЛС и сердечной недостаточности, даже на самых ранних этапах этого процесса у больных ХОБЛ 1-П стадии в значительной степени связано с высоким уровнем цнтокинов, обусловленным хроническим воспалением в бронхолегочной системе и последствиями постоянной или преходящей гипоксемин.

Выводы

1. Независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- пли мелкоочаговой) у значительной части больных контрольной группы на протяжении 5 послеинфарктных лет наблюдается неуклонное прогрессировать ХСН, признаков хронической КН, снижение толерантности к физической нагрузке, высокая частота повторных ИМ (31-36%) и летальных исходов (34-36%). Эти изменения ассоциируются с прогрессированнем признаков постинфарктного и ишемнческого ремоделировання ЛЖ, который максимально выражен на протяжении первого года после инфаркта и характеризуется постепенным увеличением систолического МС, индекса ММЛЖ, сфсризацней желудочка, расширением его полости и формированием умеренной систолической и выраженной днастолнческон дисфункции ЛЖ и ПЖ.

2. На протяжении первых 2-х послеинфарктных лет летальные исходы, случаи выявления тяжелой ХСН Ш-1У ФК, снижения толерантности к физической нагрузке, а также днастолнческой и систолической дисфункции ЛЖ чаще наблюдаются у больных, перенесших «О-ИМ», тогда как частота приступов стенокардии эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и число повторных ИМ выше у больных, перенесших «не-О-ИМ». К концу 2-3-го года после ИМ разница в частоте выявления этих признаков у больных обеих подгрупп резко уменьшается, а к концу 4-5-го года наблюдения средние значения ФК ХСН, шкалы ШОКС,

результаты нагрузочных тестов, частота достижения комбинированной конечной точки, а также признаки систолической и днастолнческой дисфункции ЛЖ и ПЖ у больных, перенесших различные формы НМ, не отличались друг от друга.

3. К числу прогностически значимых ФР неблагоприятного дальнейшего течения ИБС и ХСН у больных, перенесших ИМ, относятся возраст больных >70 лет, наличие СД, АГ III степени или ХСН III ФК, ранняя постинфарктная стенокардия, наличие болевой или безболевой ишемии миокарда длительностью >22 мни/с при ЧСС < 96 уд./мин н/или снижение дистанции 6-минутной ходьбы <300 м, а у больных, перенесших «не-Q-IIM» (дополнительно) - уменьшение ФВлж <45% и увеличение индивидуальных значений шкалы ШОКС больше 4,5 баллов. Несмотря на высокую положительную предсказательную ценность перечисленных ФР (73-100%), их использование для 2х-летпсго прогноза заболевания ограничено в связи с относительно низкой чувствительностью (частотой выявления в группе больных с неблагоприятном течением заболевания), не превышающей 64%.

4. Разработанный нами анализ сегментарной электрической активности ЛЖ в покое и при физической нагрузке у больных, перенесших ИМ, позволяет точно оценивать локализацию и распространенность постиифарктного рубца, определять признаки компенсаторной гиперфункции отдельных сегментов ЛЖ, выявлять преходящую посленагрузочпую ишемию миокарда, а также феномен «электрической гибернацни» сегментов, косвенно отражающий наличие жизнеспособного (гиберннрующего) миокарда преимущественно в области постинфарктного рубца. Эти признаки, а также степень асинхронпзма возбуждения отдельных сегментов ЛЖ могут быть использованы в качестве дополнительных критериев прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных, перенесших ИМ.

5. Независимо от формы перенесенного ИМ, важным ФР, определяющим 2х-летний прогноз ХСН, является концентрация провоспалнтельных цнтокннов в крови (ФНО-tt и ИЛ-6), исходный уровень которых у пациентов с неблагоприятным течением заболевания в 1,5-3,0 раза выше, чем при благоприятном течении. Индивидуальные значения цнтокннов тесно коррелируют с систолическим MC, выраженностью диастолнческой дисфункции ЛЖ (отношением Е/Алж) и ФК ХСН.

6. Длительное лечение больных ХСН, перенесших IIM, нАПФ периидоприлом или БРА кандесартаном в сочетании с ßi-адреноблокаторами оказывает положительное влияние на процессы постиифарктного рсмоделнрования ЛЖ и ПЖ, замедляя дальнейшее увеличение ММЛЖ, изменение геометрии ЛЖ, расширение полостей и снижение систолической и дпастолическои функции желудочков, а также недостоверно уменьшает летальность, частоту повторных ИМ п скорость прогрессировать ХСН, снижая риск неблагоприятного течения заболевания на 22-25%. Эффект лечения кандесартаном вполне сопоставим с

эффектом терапии перипдоприлом, за исключением меньшего влияния препарата на днастолнческую функцию ЛЖ и ПЖ и летальность. В то же время кандесартан способствует более выраженному уменьшению СрДЛА и клинических проявлений

хсн.

7. Длительное лечение больных ХСН нАПФ и карведилолом оказывает максимальное положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ и прогноз заболевания, способствуя достоверному уменьшению рнска неблагоприятного течения заболевания на 42,6% и летальность от сердечно-сосудистых осложнений и ХСН на 55%. Добавление к терапии периндопрнлом и карведилолом пентоксифиллина сопровождается, прежде всего, более быстрым и выраженным уменьшением клинических проявлений ХСН, особенно у больных ХСН III ФК, что коррелирует с более выраженным снижением СрДЛА и признаков систолической и днастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ.

8. Комбинированная терапия больных ХСН, перенесших ИМ, с использованием карведилола обладает более выраженным антнангинальным и антиишемическим эффектом, чем терапия селективными ßi-адреноблокаторамн, и сопровождается достоверным уменьшением ЭКГ-картографических признаков преходящей посленагрузочой ишемии миокарда ЛЖ н увеличением сегментарной электрической активности и скорости активации жизнеспособного миокарда, расположенного в непосредственной близости от постинфарктного рубца, что приводит к уменьшению асинхронизма возбуждения сегментов ЛЖ, снижению систолического MC и возрастанию ФВлж. Аналогичная динамика на фоне лечения ßi-адреноблокатором менее выражена и недостоверна.

9. Длительное применение нАПФ или БРА в сочетании с селективными ßi-адреноблокаторамн позволяет несколько замедлить прогрессирующее увеличение ФНО-а и ИЛ-6, характерное для больных контрольной группы, тогда как терапия карведилолом и иАПФ сопровождается значительно более выраженным и достоверным снижением уровней провоспалнтельных цнтокинов, преимущественно у пациентов с ХСН III ФК. Добавление пентоксифиллина к терапии карведилолом и нАПФ на 30% увеличивает антицитокнновый эффект комбинированной терапии, но только у больных с более тяжелым течением ХСН III ФК, у которых повышение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 имеет, вероятно, существенно большее патогенетическое значение в прогресснрованнн ХСН, чем у больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности.

10. Наиболее общей закономерностью течения ХОБЛ и ХЛС у значительной части больных контрольной группы является дальнейшее прогрессировать бронхообструкггивного синдрома и ДН, ухудшение показателен ФВД и снижение толерантности больных к физической нагрузке, что сопровождается также

усугублением или появлением симптомов правожелудочковой сердечной недостаточности. Такое неблагоприятное течение заболевания с высоким риском летального исхода и внеплановых госпитализаций, связанных с прогрссспрованнем ХСН н/илн ДН, наблюдается у подавляющего большинства больных ХОБЛ Ш-1У стадии с исходно декомпилированным ХЛС, двухгодичная летальность которых достигает 41%, и у 43,5% больных ХОБЛ II стадии с исходно компенсированным ХЛС.

11. У большинства пациентов с ХОБЛ и ХЛС контрольной группы на протяжении 2-х лет наблюдения быстро нарастают признаки днастолнческой дисфункции ПЖ по I или II типу, достоверно увеличиваются размеры ПЖ, ПП, уровень СрДЛА, снижается продолжительность изгнания ПЖ (КУЕТ), амплитуда Ушах ЛА и величина А8%, что указывает на появление или прогрессировать признаков систолической дисфункции ПЖ. У части больных ХОБЛ н ХЛС с выраженной эксцентрической ГПЖ, а также у лиц с полной БПНПГ за время наблюдения появляются и/или возрастают признаки днастолнческой дисфункции ЛЖ, умеренно увеличиваются размеры ЛЖ и ЛП, систолический МС, ММЛЖ, а у пациентов с исходной правожелудочковой декомпенсацией - признаки умеренно выраженной систолической дисфункции ЛЖ в виде снижения А8% и ФВлж.

12. Высокий риск прогрессировання правожелудочковой ХСН и летальных неходов у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциирован с наличием прн первичном обследовании признаков выраженного бронхообструктнвного синдрома и ДН, снижением ОФВ] ниже 50%, увеличением СрДЛА > 24 мм рт. ст., возрастом больных старше 60 лет, а также с клиническими н ЭхоКГ-прнзнакамн систолической и днастолнческой дисфункции ПЖ, наличием эксцентрической ГПЖ н/илн полной БПНПГ и повышенным уровнем провоспалнтелъных цнтокннов (ФНО-а и ИЛ-6), влияние которых на характер течения заболевания прослеживается уже на относительно ранних стадиях формирования ХЛС у больных с ХОБЛ II стадии и компенсированным ХЛС. Положительная предсказательная ценность перечисленных критериев неблагоприятного прогноза достигает 73-90%.

13. Концентрация ФНО-а и ИЛ-6 у больных ХОБЛ и ХЛС коррелирует с выраженностью хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе, степенью ДН, а также с выраженностью ХСН, толерантностью к физической нагрузке, индивидуальными значениями ОФВь А5%, КДРпж и СрДЛА. Прн этом отсутствие адекватной систематической терапии больных ХОБЛ и ХЛС контрольной группы в большинстве случаев сопровождается неуклонным увеличением ФНО-а и ИЛ-6, отражая влияние цптокпнов на характер течения заболевания и скорость прогрессировання сердечной недостаточности не только у

больных с исходно тяжелым течением заболевания, но и у пациентов с ХОБЛ II стадии и компенсированным ХЛС.

14. Эффективным способом медикаментозного лечения больных ХОБЛ и ХЛС является комбинированная терапия салметеролом и ингибитором АПФ в сочетании с фенспиридом (у пациентов с ХОБЛ 1-Н стадии и компенсированным ХЛС) или флутиказоном (у пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенсированным ХЛС), которая отличается выраженным бронходнлатационным и противовоспалительным эффектом, уменьшением частоты обострений ХОБЛ н достижения 1-й комбинированной конечной точки, слабо выраженной тенденцией к уменьшению концентрации ФНО-а и ИЛ-6, что сопровождается снижением СрДЛА, скорости дальнейшего прогрессировання процесса ремоделирования и падения систолической и днастолнческой функции ПЖ и ЛЖ и коррелирует с увеличением толерантности к физической нагрузке, тенденцией к небольшому снижению общей летальности и частоты прогрессировання (или появления) признаков ХСН. Эффект наблюдается не только у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания, но и у пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенсированным ХЛС.

15. Включение пентокенфнллина в состав комбинированного лечения больных ХОБЛ и ХЛС сопровождается выраженным антнцитокнновым действием, дополнительным уменьшением клинических проявлений бронхообструктнвного синдрома и ДН, тенденцией к уменьшению частоты обострений заболевания, еще большим увеличением толерантности больных к физической нагрузке, показателей ФВД, некоторым уменьшением симптомов сердечной недостаточности и улучшением днастолнческой функции ПЖ и ЛЖ, хотя и не оказывает влияния на общую летальность и частоту достижения больными комбинированных конечных точек.

Практические рекомендации

1. При подборе индивидуальных схем лечения больных ХСН с постпифарктным кардиосклерозом следует учитывать, что у значительной части больных контрольной группы, перенесших мелкоочаговый «не-О-ИМ», отдаленный прогноз заболевания ничуть не лучше, чем у пациентов, перенесших крупноочаговый «О-ИМ». На протяжении 2-х посленнфарктных лет у 36% больных с мелкоочаговым кардиосклерозом сохраняется высокий риск летальных исходов, повторных ИМ, быстрого прогрессировання сердечной недостаточности и снижения систолической и днастолнческой функции ЛЖ. Через 4-5 лет после ИМ риск неблагоприятного течения заболевания, летальных неходов и тяжести сердечной недостаточности практически не зависит от формы перенесенного ИМ.

2. У больных ХСН, перенесших различные формы ИМ, целесообразно использовать разработанный нами алгоритм прогноза, основанный на клинических

данных, некоторых ЭхоКГ-измененнях, результатах анализа сегментарной электрической активности ЛЖ и значениях концентрации провоспалнтсльных цнтокннов ФНО-а и ПЛ-6. При этом определяющими факторами неблагоприятного прогноза являются передняя локализация ИМ, высокий ФК ХСН, возраст больных старше 70 лет, наличие сопутствующих СД пли АГ III степени, а также результаты оценки шкалы ШОКС, теста 6-,минутной ходьбы, данных ХМ, толерантность к физической нагрузке, ФВлж и др. При отсутствии у больных перечисленных признаков пли задней локализации инфаркта необходим дополнительный анализ нарушений сегментарной электрической активности ЛЖ и уровня цптокинов, что позволяет повысить достоверность правильного прогноза до 80-85%.

3. При проведении анализа сегментарной электрической активности ЛЖ с использованием методики многополюсного ЭКГ-картнровання сердца у больных ХСН, перенесших ИМ, критериями неблагоприятного прогноза заболевания и быстрого прогрессировать ХСН являются:

1) У больных, перенесших заднедиафрагмальньш (нижний) ИМ, независимо от его формы (крупно- или мелкоочаговой) - а) наличие ЭКГ-картографических признаков посленагрузочной ишемии миокарда передней стенки ЛЖ, б) малая выраженность признаков «электрической гнбернации» в сегментах, непосредственно граничащих с рубцовой зоной (< 1), и в) аеннхронпзм деполяризации сегментов передней стенки ЛЖ после физической нагрузки >13 nie, г) среднее время активации сегментов передней стенки > 52 мс

2) У больных, перенесших передний ИМ, - а) значительная распространенность постннфарктного рубца передней стенки (более 18% от площади картограммы у больных - при крупноочаговом ПИКС), б) ишемия сегментов передней стенки ЛЖ, в) аеннхронпзм возбу'/Кдення сегментов передней стенки ЛЖ после физической нагрузки > 15 мс г) малая выраженность признаков «электрической гибернацни».

4. Для ориентировочного прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХОБЛ и ХЛС, можно воспользоваться разработанным нами алгорипшом, основанным на оценке изменений показателей ФВД (ОФВ1), клинических данных и некоторых ЭхоКГ- н ЭКГ-изменений. Для уточнения прогноза у пациентов с тяжелым (ХОБЛ III стадии) и среднетяжелым (ХОБЛ II стадии) течением заболевания следует ориентироваться на ряд дополнительных клинических п инструментальных признаков, которые достоверно чаще встречаются именно у больных с неблагоприятным прогнозом. К числу таких дополнительных признаков относятся: 1) возраст старше 60 лет; 2) дистанция 6-минутной ходьбы < 300 м; 3) одышка в покое; 4) отеки, не поддающиеся лечению диуретиками; 5) затяжное течение обострений ХОБЛ; 6) парадоксальное движение МЖП; 7) AS% < 25%; 8)

КДРпж >33 мм; 9) КДРпп >35 мм; 10) трикуспидальиая регургитацня 11-Ш ст.; 11) СрДЛА > 24 мм рт. ст.; 12) P-pulmonale; 13) полная БПНПГ; 14) стойкие суправентркуляриыс нли/н желудочковые аритмии. При наличии у больного 3-х н более дополнительных признаков вероятность неблагоприятного прогноза - 80%.

5. Содержание провоспалнтельных цитокинов ФНО-а н ИЛ-6 у больных ХСН различного генеза, может служить независимым маркером дальнейшего неблагоприятного течения заболевания, в том числе прогрессированнн сердечной недостаточности и повышенного риска летальных исходов. При этом у больных ХСН, перенесших ИМ, предсказательная ценность ФНО-а >10 пг/мл достигает 86%, а ИЛ-6 >12,0 пг/мл - 74%. Прогноз неблагоприятного течения заболевания у больных ХОБЛ и ХЛС превышает 70% при концентрации ФНО-а >9,5 пг/мл и ИЛ-6 >12,5 пг/мл у больных с компснснпрованным ХЛС и ФНО-а >14,2 пг/мл и ИЛ-6 >15,8 пг/мл - у пациентов с декомпилированным легочным сердцем.

6. Всем больным ХСН I-IV ФК по NYHA, перенесшим ИМ, независимо от его формы (крупно- пли мелкоочаговой) показано длительное медикаментозное лечение нАПФ или БРА в сочетании с блокаторами адренергических рецепторов. Наибольшим клиническим эффектом обладает сочетанное применение нАПФ и ai-Pu-адреноблокатора карведилола, длительное применение которых оказывает максимальное положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделпрования ЛЖ и ПЖ н прогноз заболевания, способствуя достоверному уменьшению риска неблагоприятного течения заболевания и снижению летальности.

7. С целью повышения эффективности длительного медикаментозного лечения больных ХОБЛ и ХЛС в состав комплексной терапии необходимо включать иАПФ периндоприл или лизиноприл в сочетании с высокоселектнвным Рг-адреномнметнком пролонгированного действия салметеролом (серевентом) по 50 мкг 2 раза в день, противовоспалительными препаратами: фенспиридом (у больных ХОБЛ II стадии и компенсированным ХЛС) по 80 мг 2 раза в день или ингаляционным ГКС флутиказоном (комбинированный препарат серетнд) по 250 мкг 2 раза в день (у больных с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС).

8. Добавление пентоксифпллнна в дозе 800 мг в сутки к комбинированной терапии больных с сердечной недостаточностью показано у пациентов с ХСН III-IV ФК, перенесших различные формы ИМ, а также у больных ХОБЛ н ХЛС, причем в последнем случае независимо от стадии ХОБЛ п наличия или отсутствия признаков дскомпенспрованного ХЛС. Систематическое применение пептоксифиллина сопровождается у этих больных выраженным антнцнтокиновым эффектом, что способствует дополнительному уменьшению клинических проявлений ДН н XCII, увеличению толерантности к физической нагрузке, улучшению днастолнческой

функции ПЖ н ЛЖ, хотя и не оказывает влняння на летальность и частоту достижения больными комбинированных конечных точек.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Садовникова И.П., Бакаев Р.Г. Сивцева A.IL // Эффективность курсового лечения больных с декомпененровакным легочным сердцем изосорбид-5-моноинтратом и пернндопрнлом // В книге: Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неннфекцнонных заболевании. Материалы Всероссийской конференции с международным участием 14-15 нюня 2001 г. -Иваново, 2001.-С. 193-195.

2. Струтынскнй A.B., Глазунов А.Б., Бакаев Р.Г., Сивцева А.И. // Влияние изосорбнд-5-мононнтрата и периндопрнла на гемодинамику малого и большого кругов кровообращения у больных с легочным сердцем // В книге: Реабнлитология. Сборник научных трудов. М„ 2003. - С. 238-242

3. Струтынскнй A.B., Глазунов А.Б., Сивцева А.И., Бакаев Р.Г. // Изменение систолической и днастолнческой функции правого желудочка у больных ХОБЛ и хроническим легочным сердцем под влиянием длительного лечения пернндопрнлом // В книге: Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности. Материалы Всероссийской ежегодной научной конференции — М., 2003 — С. 43

4. Сивцева А.И, Струтынскнй A.B., Глазунов А.Б., Бакаев Р.Г. // Динамика систолической и диастоличсской функции ПЖ у больных ХОБЛ и ХЛС под влиянием длительного лечении пернндопрнлом и эреспалом.// В книге: Актуальные проблемы современной медицины. Материалы международной научно-практической конференции, посвященной памяти Маймонида 30-31 мая 2005 г. -М., 2005. - С. 69

5. Струтынскнй A.B., Сивцева А.И., Бакаев Р.Г. // Систолическая и днастолнческая функция левого желудочка у больных хроническим легочным сердцем.// В книге: Материалы Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ, М., 2007. - С.73.

6. Струтынскнй A.B., Бакаев Р.Г., Сивцева А.И // Эффективность длительной терапии бронхолитиками, фенспиридом и ингибитором АПФ пернндопрнлом больных с хроническим легочным сердцем // В книге: Материалы Российского национального конгресса кардиологов, М., 2007. — С.86.

7. Струтынскнй A.B., Глазунов А.Б., Бакаев Р.Г., Сивцева А.И. // Особенности ремоделнрования правых н левых отделов сердца у больных ХОБЛ и легочным сердцем // Сердечная недостаточность, 2007. - Т. 8. - №6. - С. 284-288.

8. Струтынскнй A.B., Сивцева А.И., Бакаев Р.Г. // Эффективность длительной терапии фенспиридом и ингибитором АПФ пернндопрнлом больных ХОБЛ и ХЛС // Врач, 2007. - №8. - С. 56-61.

9. Кучеренко В.З., Струтынскнй A.B., Бакаев Р.Г. // Клпннко-экономнческое обоснование длительной дифференцированной терапии больных, перенесших инфаркт мнокарда без зубца Q, ингибитором АПФ псрнндопрплом и нсселектнвным блокатором адренорецепторов карведнлолом. // Проблемы управления здравоохранением, 2007. № 5. С. 74-79.

10. Глазунов А.Б., Струтынскин A.B., Бакаев Р.Г. // Возможности выявления электрической негомогенности мнокарда у больных ХСН и желудочковыми аритмиями с помощью поверхностного многополюсного ЭКГ-картнровання сердца. // В книге: Материалы IX Всероссийского конгресса РОХМИНЭ «Неинвазивная электрокарднологня в клинической медицине» 13-15 мая 2008 г. - М., 2008. - С. 60.

11. Глазунов А.Б., Струтынскнй A.B., Бакаев Р.Г., Сивцева А.Н. // Особенности ЭПС при синдроме Бругада и блокадах правой ножки пучка Гнса // Там же. - С. 64.

12. Струтынскнй A.B., Сивцева А.И., Бакаев Р.Г. // Особенности ремоделпровання ЛЖ у женщин раннего постменопаузалыюго периода с сердечной недостаточностью, АГ и ИМТ // Вестник новых медицинских технологий, 2008. - №3. - С. 53-55.

13. Струтынскнй A.B., Сивцева А.И., Бакаев Р.Г. // Информативность клинических и инструментальных критериев диагностики легочного сердца у больных ХОБЛ // Клиническая медицина, 2008. - №10. - С. 45-49.

14. Струтынскнй A.B., Сивцева А.И., А.Б. Глазунов, Р.Г. Бакаев, E.H. // Особенности ремоделпровання левых отделов сердца у больных ХОБЛ п легочным сердцем // Вестник новых меднцннскнх технологий, 2008. - №4. — С. 42-44.

15. Струтынскнй A.B., Глазунов А.Б., Бакаев Р.Г // Возможности многополюспого ЭКГ-картирования сердца в выявлении электрической негомогенностн миокарда у больных ИБС и ХСН с желудочковыми аритмиями // Сердце, 2008. Т. 7. № 5. С. 294298.

16. Бакаев Р.Г., Банзелюк E.H., Борнскнна Т.В. // Особенности ремоделпровання ЛЖ у больных с ХСН в зависимости от наличия избыточной массы тела и АГ // Вестник новых меднцннскнх технологий, 2008. Т. 15. № 03. С. 53-55.

17. Струтынскнй A.B., Бакаев Р.Г., Банзелюк E.H. // Особенности ремоделпровання левых отделов сердца у больных ХОБЛ и ХЛС // Вестник новых медицинских технологий, 2008. Т. 15. № 03. С. 188-190.

18. Струтынскнй A.B., Бакаев Р.Г., Сивцева А.И. // Эффективность длительной терапии бронхолнтикамн, фенспнрндом и ингибитором АПФ периндоприлом больных с хроническим легочным сердцем // Кардноваскулярная терапия и профилактика, 2008. Т. 7. № S22. С. 354а-354.

19. Глазунов А.Б., Струтынскнй A.B., Вахромеева М.Н., Бакаев Р.Г. И ЭКГ-картографическое выявление очаговых нарушений перфузии и жизнеспособного миокарда у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца. Кардноваскулярная терапия и профилактика, 2008. Т. 7. № S2. С. 89а-89.

20. Струтынскнй A.B., Каллаева А.Н., Бакаев Р.Г. // Влияние длительной терапии на постпнфарктное рсмоделированпс. // Врач, 2008; 9: 72-74.

21. Струтынскнй A.B., Кочетова C.1I., Бакаев Р.Г., Глазунов А.Б. // Взаимосвязь процессов ремоделнровання ЛЖ и избыточной массы тела, АГ и расстройств вегетативной регуляции // Врач, 2008; 6: 77-80.

22. Струтынскнй A.B., Сивцева А.П., Бакаев Р.Г. // Информативность клинических и инструментальных критериев диагностики легочного сердца у больных ХОБЛ // Клиническая медицина, 2008; 10: 45-49.

23. Струтынскнй А. В., Бакаев Р. Г., Сивцева А. И. // Диагностика легочного сердца у больных ХОБЛ // Клиническая медицина, 2009. - №2 - 56-60

24. Струтынскнй A.B., Бакаев Р.Г., Кочетова С.И. // Терапия лнзннопрнлом больных с артериальной гипертензиен и ХСН.// Врач, 2010; 5: 17-20.

25. Бакаев Р.Г., Струтынскнй A.B., Каллаева А.Н. И Пернндоприл и ßr адреноблокаторы у больных ХСН, перенесших «He-Q-инфаркт миокарда», с сохраненной систолической функцией. // Врач, 2010; 5: 58-61.

26. Бакаев Р.Г., Струтынскнй A.B., Глазунов А.Б., Воронина М.А., Пехтерева Д.А., Каракнн A.A. // Экватор у больных с гипертонической болезнью, сочетающейся с ИБС и хронической сердечной недостаточностью. //Врач, 2010; 2: 44-47.

27. Бакаев Р.Г., Струтынскнй A.B. // Закономерности прогрессировать ХСН в зависимости от формы инфаркта миокарда. // Врач, 2010; 2: 67-70.

28. Бакаев Р.Г., Струтынскнй A.B., Сивцева А.И., Воронина М.А. // Эффективность длительной терапии бронхолитиками, фенспирндом и иАПФ периндопрнлом больных ХОБЛ и ХЛС // Кардноваскулярная терапия и профилактика, 2010, 5, 66-73.

29. Струтынскнй A.B., Реиснер A.A., Мошкова Н.К. // Результаты комплексной терапии бронхолитиками, фенспирндом и иАПФ периндопрнлом больных с хроническим лёгочным сердцем// В книге: Научно-практическая конференция, посвященная 40-летию городской клинической больницы №31.- М., 2010-С. 141-142.

30. Струтынскнй A.B. Бакаев Р.Г. Глазунов А.Б. // Особенности прогрессировать сердечной недостаточности у больных ИБС перенёсших различные формы инфаркта миокарда.//Там же, С. 146-147.

31. Струтынскнй A.B. Глазунов А.Б. Бакаев Р.Г. // Сегментарная электрическая активность миокарда левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда//Там же С. 149-150.

Список ОС

АГ - артериальная гнпертензня; БРА - блокаторы рецепторов ангнотензину II;

ВЭП - велоэргометрнческая проба;

ГКС - глюкокортнкостеронды;

ГЛЖ - гипертрофия ЛЖ;

ГПЖ - гипертрофия ПЖ;

ДН - дыхательная недостаточность;

ИЛ-6 - ннтерлейскнн 6;

ИМ - инфаркт миокарда;

О-ИМ - ИМ с зубцом О;

Не-О-ИМ - ИМ без зубца <2;

ИМТ - индекс массы тела;

ИС — индекс сферичности;

КА - коронарная артерия;

КДО — конеч. днастолическин объем;

КСО —конеч. систолический объем;

ЛА — легочная артерия;

ЛАГ —легочная АГ;

ЛЖ -левый желудочек;

ЛИ —левое предсердие;

ЛС — лекарственные средства;

МЖП - межжелудочк. перегородка;

ММЛЖ - масса миокарда ЛЖ;

ИММЛЖ - индекс ММЛЖ;

МС — мнокарднальный стресс;

вных сокращений

ПЖ - правый желудочек; к ПП - правое предсердие;

ПНКС - постннфарктн. кардиосклероз;

РААС - реннн-ангнотензнн-альдостероновая система; САС — снмпатнко-адренал. система;

СрДЛА - среднее давление в ЛА; ФВлж и ФВпж - фракция выброса; ФВД - функция внешнего дыхания;

ФК - функциональный класс; ФНО-а — фактор некроза опухолей а;

ФР - факторы риска;

ХЛС - хроническое легочное

сердце;

ХМ - Холтеровское монпторнр. ЭКГ;

ХОБЛ - хр. обструкт. б-нь легких;

ХСН - хр. сердечная

недостаточность;

ЭхоКГ - эхокардиография;

ЭПС - электрическое поле сердца;

ООО «Возрождение» 125424, Москва, Сходненский тупик, 4 Телефон: 978-08-28

Подписано в печать 20.07.2010 Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать цифровая. Усл. печ. л. 3,5. Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы: Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время занимает одно из ведущих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах, что подчеркивает большое медико-социальное и экономическое значение этой патологии [13, 28, 81, 120, 143, 357, 432]. По данным эпидемиологических исследований в РФ этим заболеванием страдает 8,1 миллионов человек, из которых более 40% имеют терминальную стадию заболевания (Ш-1У ФК по КУНА) [4, 28, 117, 119]. Прогноз у пациентов с ХСН крайне неблагоприятный. Средняя 5-летняя смертность больных с ХСН 1-1У ФК остается высокой и составляет 59% у мужчин и 45% у женщин [60, 349, 416]. При легкой и среднетяжелой ХСН лишь половина больных выживает в течение 4-х лет с момента постановки диагноза [28, 120, 178, 200, 264, 267, 269, 416]. У больных с ХСН IV ФК по КУНА смертность в течение полугода достигает 44% [269]. В целом по данным [119] двухгодичная летальность больных с ХСН составляет в среднем 52-58%. Однолетняя смертность больных с клинически выраженной СН достигает 26-29% [60,120].

Наиболее частыми причинами ХСН являются ИБС, в том числе перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), артериальная гипертензия (АГ), дилатационная кардиомиопатия, клапанные пороки сердца [28, 76, 81]. Вместе с тем, в последние годы повсеместно отмечается рост числа больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем (ХЛС), развившимся у пациентов с ХОБЛ. По данным Европейского респираторного общества ХОБЛ и декомпенсированное ХЛС занимает в настоящее время 4-5 место среди ведущих причин смерти [447, 187, 300, 301]. Примерно 2/3 больных ХОБЛ и ХЛС умирают в течение первых 5 лет после появления признаков декомпенсации кровообращения [72, 137, 174, 181].

Известно, что, независимо от этиологии сердечной недостаточности, в основе ее формирования и прогрессировать лежит сложный процесс структурно-геометрического и функционального ремоделирования левых и правых отделов сердца [12, 18, 20, 28, 120, 142]. В настоящее время общепринятой гипотезой, объясняющей прогрессирующий характер ремоделирования и формирования ХСН, является нейрогуморальная модель сердечной недостаточности [21, 28, 30, 37, 53, 79, 92, 154, 176, 177, 214, 226, 227, 279], согласно которой основную роль в развитии ремоделирования сердца играет длительная гиперактивация нескольких нейроэндокринных систем, важнейшими из которых являются САС, РААС, тканевые PAG, эндотелиальная дисфункция, система провоспалительных цитокинов -ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-1 и др. [21, 23, 47, 232].

Вместе с тем, непосредственные причины такой гиперактивации могут существенно отличаться у больных с различной этиологией ХСН, что и определяет важные особенности формирования и прогрессирования сердечной недостаточности, например у больных ИБС, перенесших ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и декомпенсированным ХЛС [28,139].

В настоящее время процесс ремоделирования ЛЖ и формирования ХСН наиболее подробно изучен у больных, перенесших трансмуральный Сообразующий ИМ («Q-ИМ») [21, 30, 37, 53, 79, 92, 154, 176, 214, 226, 227, 279]. Вместе с тем, литературные сведения, касающиеся оценки постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ и возможного влияния этого процесса на ближайшие и отдаленные исходы заболевания у пациентов с «He-Q-ИМ», крайне скудны и противоречивы [228, 435]. Между тем, в последние годы повсеместно отмечен рост заболеваемости именно этой формой ИМ, удельный вес которой достигает 50% и более от всех случаев ИМ [12, 75, 76, 81, 139, 435, 449]. Мало изучены общие закономерности формирования и прогрессирования ХСН у больных, перенесших «He-Q-ИМ», хотя все чаще встречаются сообщения, в которых подчеркивается, что отдаленный период «He-Q-ИМ» нередко отличается столь же высокой летальностью, частотой развития повторных нарушений коронарного кровотока, клинических проявлений ХСН и снижением физической активности больных, что и отдаленный период трансмурального Q-ИМ [75, 209, 389]. Тем не менее, прямые сопоставления тяжести течения постинфарктного периода и формирующейся ХСН у больных, перенесших трансмуральный и нетрансмуральный ИМ в современной литературе отсутствуют. Неясным остается вопрос, под действием каких факторов в одних случаях у больных с мелкоочаговым кардиосклерозом наблюдается вполне благоприятное течение, ИБС, а в других -быстро прогрессирует процесс ремоделирования сердца и формирования ХСН. Недостаточно изучены влияние на прогноз особенностей ЭПС, выраженности асинхронизма деполяризации отдельных сегментов ЛЖ и локализации постинфарктного рубца, наличие или отсутствие признаков гибернирующего миокарда и т.д.

Еще меньше изучены особенности процесса ремоделирования правых отделов сердца и формирования сердечной недостаточности у больных ХОБЛ и ХЛС, хотя по определению механизмы этих нарушений существенно отличаются от таковых у больных, перенесших ИМ [28, 153, 187]. Недостаточно изучены факторы повышенного риска неблагоприятного течения заболевания, в частности взаимосвязь прогноза заболевания с выраженностью бронхообструктивного синдрома и ДН, а также с вовлечением в патологический процесс левых отделов сердца.

Кроме того, отсутствуют сравнительные исследования роли повышенной активности системы провоспалительных цитокинов в прогрессировании процесса ремоделирования сердца и формировании ХСН у больных, перенесших ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС [23, 48, 86, 87, 89, 133].

Своевременная диагностика отдельных компонентов ремоделирования сердца и факторов, определяющих возникновение этих компонентов, имеет значение для разработки индивидуальных программ лечения и вторичной профилактики ХСН как у больных ИБС, перенесших ИМ, так и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС [76,81].

Между тем, несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении больных ХСН, перенесших ИМ, связанные, прежде всего, с внедрением в широкую клиническую практику комплексной терапии нейрогормональными модуляторами [28, 120, 286, 402, 291, 417, 252,, 255, 288, 259, 53, 75, 156 и др.], многие проблемы длительного лечения этими препаратами до сих пор мало изучены. Так, не совсем ясен вопрос о сравнительной эффективности длительной терапии больных ХСН ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА) и о целесообразности применения БРА у пациентов с начальными проявлениями ХСН и сохраненной систолической функцией JDK [120, 398, 469]. Не совсем ясен вопрос об эффективности сочетанного применения БРА и |3-адреноблокаторов [28].

Кроме того, в сравнительном аспекте недостаточно изучено влияние селективных (Зрадреноблокаторов или неселективного карведилола в сочетании с иАПФ на процесс постинфарктного ремоделирования ЛЖ и состояние интактного и гибернирующего миокарда у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ [75, 143, 221, 295, 369].

Еще более сложной является проблема лечения больных ХОБЛ и декомпенсированным ХЛС. Несмотря на то, что эффективность лечебных мероприятий по прекращению или замедлению прогрессирования ХОБЛ и легочного сердца в полной мере зависит от возможности длительного лечения хронического воспаления дыхательных путей [74, 91, 153, 192], предупреждения процесса ремоделирования правых отделов сердца и снижения гиперактивации нейрогормональных систем организма [63, 139, 300, 301], терапевтические подходы к медикаментозному лечению больных ХОБЛ и ХЛС до недавнего времени концентрировались главным образом на облегчении симптомов бронхообструктивного синдрома и ДН преимущественно с помощью бронходилататоров короткого действия, не обладающих прямым противовоспалительным действием и не влияющих на процесс ремоделирования ПЖ [75].

В последние годы опубликовано лишь несколько сообщений [17, 49, 75, 80, 91, 148, 188, 300, 301], об эффективном применении у больных ХОБЛ и ХЛС нескольких современных препаратов, обладающих отчетливым противовоспалительным действием на слизистую дыхательных путей: высокоселективного агониста р2-адренорецепторов пролонгирован-ного действия еалметерола (серевента), комбинированного препарата серетида (салметерол + ингаляционный глюкокортикостероид флутиказон), а также фенспирида, которые оказывают положительное влияние на выраженность клинических симптомов заболевания и качество жизни больных, улучшение бронхиальной проходимости, значительное снижение частоты обострений заболевания [75, 188, 258] и, вероятно, увеличивают выживаемость больных ХОБЛ и ХЛС [75, 265, 285, 352]. Тем не менее, опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь относительно кратковременным использованием этих препаратов (3-12 мес), а сведения о результатах длительного (более 1-2 лет) целенаправленного лечения салметеролом, серетидом и фенспиридом больных ХОБЛ и ХЛС представлены лишь в единичных исследованиях [75, 82, 150, 188]. Мало того, до сих пор остается неясным, влияет ли прием этих препаратов на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирование, правожелудочковой сердечной недостаточности [75].

Кроме того, в литературе до сих пор не решен вопрос о целесообразности длительного применения у больных ХОБЛ и ХЛС, в том числе у пациентов с компенсированным легочным сердцем, ингибиторов АПФ, поскольку в некоторых случаях существует риск ухудшения вентиляционно-перфузионных соотношений в легких, усугубления артериальной гипоксемии и активации механизмов гипоксической легочной вазоконстрикции [139, 140, 187]. Тем не менее, имеются отдельные сообщения о том, что даже кратковременное (в течение 3—6 месяцев) применение иАПФ у больных декомпенсированным ХЛС сопровождается замедлением прогрессирования сердечной недостаточности, улучшением прогноза и качества жизни больных, а также положительной динамикой ряда гемодинамических параметров [63, 64, 69, 98, 172, 223, 311, 378, 383]. Следует подчеркнуть, что эффективность лечения больных ХОБЛ и ХЛС ингибиторами АПФ нового поколения (периндоприлом, лизиноприлом и др.) оценивалась в единичных работах [16, 63], результаты которых достаточно противоречивы.

Наконец, мало изучен вопрос о клинической эффективности длительного применения у больных ХСН, перенесших ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС пентоксифиллина, обладающего отчетливым антицитокиновым действием [23, 48, 108, 280, 440, 453], и влиянии этого препарата на скорость прогрессирования отдельных признаков ХСН и уровень ФНО-а, ИЛ-6 и других цитокинов [23, 86, 87].

Цель исследования: В сравнительном аспекте изучить основные закономерности процесса ремоделирования левых и правых отделов сердца и формирования и прогрессирования ХСН у больных, перенесших различные формы ИМ, и у пациентов с ХОБЛ и декомпенсированным ХЛС, оценить прогностическое значение некоторых факторов повышенного риска неблагоприятного течения заболевания и летальных исходов, а также разработать оптимальные схемы длительной комплексной медикаментозной терапии ХСН в зависимости от этиологии сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности формирования и прогрессировать ХСН и постинфарктного ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных, перенесших различные формы ИМ ((^-образующий и не-Р-образующий ИМ).

2. Оценить прогностическое значение некоторых неблагоприятных ФР, выявляемых при первичном общеклиническом и инструментальном обследовании больных ХСН и ИБС, перенесших различные формы ИМ, и разработать оптимальный алгоритм прогноза характера дальнейшего течения заболевания (благоприятного или неблагоприятного варианта).

3. На основе анализа сегментарной электрической активности ЛЖ с использованием методики многополюсного ЭКГ-картирования сердца изучить особенности ЭПС у больных, перенесших (^-образующий и не-(3-образующий ИМ, и выделить наиболее информативные ЭКГ-картографические признаки рубцового и ишемического повреждения ЛЖ, которые ассоциированы с неблагоприятным дальнейшим течением заболевания.

4. Оценить патогенетическое и прогностическое значение повышенной концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) в сыворотке крови у больных, перенесших различные формы ИМ, и определить взаимосвязь концентрации цитокинов в крови и систолической и диастолической функции ЛЖ и характера дальнейшего течения заболевания.

5. Сравнить клиническую эффективность длительного (на протяжении 2-х послеинфарктных лет) амбулаторного лечения иАПФ периндоприлом или БРА кандесартаном в сочетании с селективными р ] -адреноблокаторами больных ХСН, перенесших ИМ, и оценить влияние терапии на процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ и ПЖ, состояние ишемизированного и «интактного» миокарда и уровень провоспалительных цитокинов.

6. Оценить клиническую эффективность и влияние на процесс ремоделирования сердца, состояние ишемизированного и «интактного» миокарда и уровень провоспалительных цитокинов длительной терапии больных, перенесших ИМ, неселективным аг, р1; 2-адреноблокатором карведилолом или карведилолом и пентоксифиллином в сочетании с иАПФ периндоприлом.

7. На основании результатов длительного (в течение 2-х лет) наблюдения за больными ХОБЛ и ХЛС контрольной группы изучить общие закономерности прогрессирования ХЛС, процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирования правожелудочковой ХСН.

8. Оценить прогностическую ценность отдельных клинических и инструментальных признаков, ассоциированных с повышенным риском неблагоприятного течения заболевания, летальными исходами и прогрессированием правожелудочковой ХСН у больных ХОБЛ и ХЛС и разработать оптимальный алгоритм прогноза характера дальнейшего течения заболевания (благоприятного или неблагоприятного).

9. Оценить зависимость уровня ФНО-а и ИЛ-6 от наличия обострений ХОБЛ, тяжести течения заболевания и выраженности дыхательной и сердечной недостаточности и определить патогенетическое и прогностическое значение повышенной концентрации провоспалительных цитокинов у больных ХОБЛ и ХЛС контрольной группы с различным вариантом дальнейшего течения заболевания (благоприятным или неблагоприятным).

10. Провести сравнительный анализ эффективности длительного (на протяжении 2-х лет) лечения в амбулаторных условиях различных вариантов комплексной медикаментозной терапии больных ХОБЛ и ХЛС с использованием селективных (32-адреномиметиков пролонгированного действия (салметерола), противовоспалительных препаратов (фенспирида или ингаляционного ГКС флутиказона), иАПФ (периндоприла или лизиноприла) и пентоксифиллина.

11. В сравнительном аспекте изучить влияние длительной терапии бронхолитиками, противовоспалительными препаратами, иАПФ и пентоксифиллином на динамику показателей функции внешнего дыхания, эхокардиографические признаки1 ремоделирования правых и левых отделов сердца, концентрацию в крови провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6), летальность, частоту прогрессирования сердечной недостаточности и толерантность больных к физической нагрузке.

Научная новизна:

1. Впервые в сравнительном аспекте на протяжении 5 послеинфарктных лет изучены особенности формирования и прогрессирования ХСН и процесса ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных, перенесших различные формы ИМ (крупноочагового (^-образующего и мелкоочагового не-(5-образующего ИМ).

3. Впервые изучена зависимость характера дальнейшего течения заболевания (благоприятного или неблагоприятного) и скорости прогрессирования сердечной недостаточности у больных, перенесших различные формы ИМ, от степени структурно-функциональных изменений ЛЖ, выявляемых при первичном исследовании, локализации и распространенности постинфарктного рубца, выраженности ЭКГ-картографических признаков преходящей посленагрузочной ишемии, состояния жизнеспособного миокарда, а также от концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) в плазме крови.

4. Впервые на основании результатов длительного (на протяжении 2-х лет) наблюдения за больными ХОБЛ и ХЛС контрольной группы изучены общие закономерности прогрессирования ХЛС, процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца и формирования правожелудочковой ХСН, а также оценена прогностическая значимость отдельных клинико-лабораторных и инструментальных признаков, включая повышенный уровень провоспалительных цитокинов, ассоциированных с повышенным риском неблагоприятного течения заболевания, высокой частотой летальных исходов и быстрым прогрессированием сердечной недостаточности.

5. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных вариантов длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных, перенесших ИМ, с использованием ингибитора АПФ периндоприла или блокатора рецепторов к All кандесартана, селективных ргадреноблокаторов или неселективного вазодилатирующего ai-, (З^-адреноблокатора карведилола, а также пентоксифиллина и показано положительное влияние этих препаратов на процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ и ПЖ, скорость прогрессирования ХСН и активность системы провоспалительных цитокинов. Продемонстрирован высокий антиишемический и антицитокиновый эффект комбинированного лечения периндоприлом, карведилолом и пентоксифиллином, способствующий замедлению процесса ремоделирования сердца, прогрессирования сердечной недостаточности и снижению летальности.

6. Впервые продемонстрированы существенные преимущества длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС р2"адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом в сочетании с приемом ингибиторов АПФ (периндоприла и лизиноприла), противовоспалительной терапией фенспиридом (у пациентов с ХОБЛ I-II стадии) или ингаляционным ГКС флутиказоном (у больных ХОБЛ III-IV стадии), а также пентоксифиллином и оценено положительное влияние такого лечения на клинические проявления бронхообструктивного синдрома, скорость процесса ремоделирования ПЖ и ЛЖ, прогрессирование правожелудочковой сердечной недостаточности, а также на уровень провоспалительных цитокинов.

Практическая значимость

1. На основании динамического наблюдения за больными ХСН, перенесшими различные формы ИМ, разработан алгоритм ориентировочного прогноза неблагоприятного дальнейшего течения заболевания, характеризующегося быстрым прогрессированием ХСН, частым возникновением повторных ИМ и высоким риском летальных исходов, основанный на клинических данных, результатах оценки шкалы ШОКС, теста 6-минутной ходьбы, данных холтеровского мониторирования

ЭКГ и некоторых ЭхоКГ-изменениях, а также результатах анализа сегментарной электрической активности ЛЖ И: значениях концентрации провоспалительных цитокинов ФНО- а и ИЛ-6 в плазме крови. Вероятность правильного прогноза у больных ХСН, перенесших различные формы. ИМ, достигает 80-85%.

2. Hat основе: модифицированной методики многополюсного ЭКГ-картирования сердца впервые- разработан способ анализа- сегментарной электрической активности ЛЖ, который у больных, перенесших ИМ, позволяет точно оценивать локализацию и распространенность постинфарктного рубца, определять признаки компенсаторной гиперфункции отдельных сегментов ЛЖ, выявлять преходящую посленагрузочную ишемию миокарда и феномен «электрической гибернации» сегментов, косвенно отражающий наличие жизнеспособного (гибернирующего) миокарда, а также оценивать степень асинхронизма возбуждения сегментов ЛЖ, что может быть использовано в качестве дополнительных критериев прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН; перенесших ИМ.

3. Доказано, что количественная оценка тяжести течения ХОБЛ и индивидуальных значений показателя ОФВ'ь вместе с выявлением эхокардиографических признаков структурно-функциональных нарушений правых отделов сердца (в виде увеличения размеров; ПЖ и ПП, повышения, давления в ЛА или/и наличия парадоксального диастолического движения МЖП или трикуспидальной регургитации II-III степени) и оценкой некоторых клинических и электрокардиографических данных позволяет выделить группу больных ХОБЛ и ХЛС с повышенным риском дальнейшего неблагоприятного течения заболевания, характеризующегося быстрым прогрессированием ДН и правожелудочковой сердечной недостаточности и высокой частотой внеплановых госпитализаций и летальных исходов. Вероятность правильного прогноза, согласно разработанному нами алгоритму, достигает 80%.

4. Доказаны преимущества длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных, перенесших различные формы ИМ, ингибитором АПФ периндоприлом, неселективным вазодилатирующим аг, ß1>2-адреноблокатором карведилолом и пентоксифиллином, применение которых оказывает максимальное положительное действие на процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ, приостанавливая процесс дальнейшего прогрессирования ХСН, снижая летальность, число повторных ИМ и частоту достижения комбинированной конечной точки, что во многом связано с выраженным антиишемическим действием карведилола и периндоприла, способствующих восстановлению функции жизнеспособного (гибернирующего) миокарда, уменьшению внутримио-кардиального напряжения (систолического МС), ограничению активности нейрогормональных систем и провоспалительных цитокинов и улучшению коронарного кровотока.

5. Разработана оптимальная методика длительного комплексного медикаментозного лечения больных ХОБЛ и ХЛС, включающая иАПФ (периндоприл или лизиноприл), высокоселективный р2-адреномиметик пролонгированного действия салметерол (серевент) и противовоспалительные препараты: фенспирид (у больных ХОБЛ 1-П стадии и компенсированным ХЛС) или ингаляционный ГКС флутиказон (у пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенсированным ХЛС). Доказано, что систематическое применение комбинированной терапии сопровождается наиболее выраженным бронхолитическим и противовоспалительным эффектом и не только способствует уменьшению клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН и улучшению показателей ФВД, но и оказывает положительное действие на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца, замедляет формирование и прогрессирование сердечной недостаточности и способствует небольшому снижению летальности пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенсированным легочным сердцем.

Положения, выносимые на защиту

1. Независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочаговой), у значительной части больных ХСН контрольной группы на протяжении 5 послеинфарктных лет наблюдается неуклонное прогрессирование сердечной и коронарной недостаточности, снижение толерантности к физической нагрузке, высокая частота повторных ИМ (31-36%) и летальных исходов (3436%). Эти изменения ассоциируются с прогрессированием признаков постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ: увеличением систолического МС, индекса ММЛЖ, сферизацией желудочка, расширением его полости и формированием умеренной систолической и выраженной диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ. На протяжении первых 2-х послеинфарктных лет летальные исходы, случаи выявления тяжелой ХСН Ш-1У ФК, снижения толерантности к физической нагрузке, а также диастолической и систолической дисфункции ЛЖ чаще наблюдаются у больных, перенесших «Q-ИM», тогда как частота приступов стенокардии и число повторных ИМ выше у больных, перенесших «не-С)-ИМ». К концу 2-3-го года после ИМ разница в частоте выявления этих признаков у больных обеих подгрупп резко уменьшается, а к концу 4-5-го года наблюдения полностью нивелируется.

2. У больных ХСН, перенесших ИМ, быстрое прогрессирование ХСН, частое возникновение повторных ИМ и высокий риск летальных исходов, независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочагового), ассоциированы с локализацией инфаркта или преходящей посленагрузочной ишемии миокарда в передней стенке ЛЖ, с отсутствием или малой выраженностью признаков «электрической гибернации» в сегментах, непосредственно граничащих с рубцовой зоной, и увеличением асинхронизма возбуждения сегментов передней стенки больше 15 мс. Важными факторами, определяющими неблагоприятный прогноз заболевания, являются также Ш-1У ФК ХСН или ФВлж меньше 45%, выявляемые в первые 1-2 месяца после инфаркта, возраст больных старше 70 лет, наличие сопутствующих СД или АГ III степени, а также результаты оценки шкалы ШОКС, теста 6-минутной ходьбы, данных ХМ ЭКГ, и повышенная концентрация провоспалительных цитокинов в крови. Вероятность правильного прогноза с учетом приведенных признаков достигает 80-85%.

3. Высокий риск прогрессировать правожелудочковой ХСН и летальных исходов у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциирован с наличием при первичном обследовании признаков выраженного бронхообструктивного синдрома и ДН, снижением ОФВ! ниже 50%, увеличением СрДЛА > 24 мм рт. ст., возрастом больных старше 60 лет, а также с клиническими и ЭхоКГ-признаками систолической и диастолической дисфункции ПЖ, наличием эксцентрической ГПЖ и/или полной БПНПГ и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6). Положительная предсказательная ценность перечисленных критериев неблагоприятного прогноза достигает 73-90%.

4. Всем больным ХСН, перенесшим ИМ, независимо от его формы (крупно- или мелкоочаговой) показано длительное медикаментозное лечение иАПФ или БРА в сочетании с блокаторами адренергических рецепторов. Наибольшим клиническим эффектом обладает сочетанное применение иАПФ (например, периндоприла) и вазодилатирующего Щ-^1,2-адреноблокатора карведилола, длительное применение которых оказывает максимальное положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ и прогноз заболевания и отличается более выраженным антиишемическим эффектом по сравнению с терапией иАПФ или БРА и селективными (Зрадреноб локаторами, что способствует достоверному уменьшению риска неблагоприятного течения заболевания и снижению летальности.

5. У больных ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенсированным ХЛС наибольшим клиническим эффектом обладает длительная медикаментозная терапия иАПФ (периндоприлом или лизиноприлом) и комбинированным препаратом серетидом, которая обеспечивает максимальный бронходилатационный и противовоспалительный эффект, способствует уменьшению признаков ДН, снижению СрДЛА, скорости дальнейшего прогрессирования процесса ремоделирования ПЖ и ЛЖ и клинических признаков ХСН и сопровождается снижением общей летальности и частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки на 28-25% по сравнению с контрольной группой. У больных ХОБЛ 1-П стадии и компенсированным ХЛС показана длительная терапия иАПФ в сочетании с селективным Р2-адреномиметиком пролонгированного действия салметеролом и противовоспалительным препаратом фенспиридом, применение которых приостанавливает процесс ремоделирования сердца и препятствует появлению первых признаков правожелудочковой ХСН.

6. У больных ХСН, у которых определяется повышенный уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а >10 пг/мл и ИЛ-6 >12,0 пг/мл), в первую очередь у пациентов с ХОБЛ и ХЛС (независимо от стадии заболевания) и у пациентов, перенесших ИМ и имеющих признаки ХСБГIII-IV ФК по ЫУНА, дополнительное назначение пентоксифшлина в дозе 800 мг в сутки, обладающего выраженным' антицитокиновым действием, способствует заметному улучшению качества жизни и еще большему уменьшению клинических симптомов ДН и ХСН, снижению давления в ЛА и улучшению диастолической функции ПЖ и ЛЖ, но не влияет на летальность больных и частоту достижения ими комбинированных конечных точек.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ №31 г. Москвы, ГЛПУ «Поликлиника 209» г. Москвы и в практику научной и учебной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава».

Апробация диссертации

Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ, и сотрудников терапевтических отделений ГКБ № 31 9 апреля 2010 г. Материалы исследования были доложены также на Всероссийской конференции с международным участием «Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний» (г. Иваново, 2001), на Всероссийской ежегодной научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (М., 2003), на международной научно-практической конференции, посвященной памяти Маймонида (М., 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (М:, 2007), на IX Всероссийском конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (РОХМИНЭ) «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине» (М., 2008), на научно-практической конференции, посвященной 40-летию ГКБ №31 г. Москвы. (М., 2010).

Публикации

Всего по теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 18 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 7-ти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 368 страницах машинописи, иллюстрирован 25 рисунками и 134 таблицами. Список литературы содержит 471 российских и иностранных источников.

Выводы

1. Независимо от формы перенесенного ИМ (крупно- или мелкоочаговой) у значительной части больных контрольной группы на протяжении 5 послеинфарктных лет наблюдается неуклонное прогрессирование ХСН, признаков хронической КН, снижение толерантности к физической нагрузке, высокая частота повторных ИМ (3136%) и летальных исходов (34-36%). Эти изменения ассоциируются с прогрессированием признаков постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ, который максимально выражен на протяжении первого года после инфаркта и характеризуется постепенным увеличением систолического МС, индекса ММЛЖ, сферизацией желудочка, расширением его полости и формированием умеренной систолической и выраженной диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ.

2. На протяжении первых 2-х послеинфарктных лет летальные исходы, случаи выявления тяжелой ХСН 1П-1У ФК, снижения толерантности к физической нагрузке, а также диастолической и систолической дисфункции ЛЖ чаще наблюдаются у больных, перенесших «<3-ИМ», тогда как частота приступов стенокардии эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и число повторных ИМ выше у больных, перенесших «не-Р-ИМ». К концу 2-3-го года после ИМ разница в частоте выявления этих признаков у больных обеих подгрупп резко уменьшается, а к концу 4-5-го года наблюдения средние значения ФК ХСН, шкалы ШОКС, результаты нагрузочных тестов, частота достижения комбинированной конечной точки, а также признаки систолической и диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ у больных, перенесших различные формы ИМ, практически не отличались друг от друга.

3. К числу прогностически значимых ФР неблагоприятного дальнейшего течения ИБС и ХСН у больных, перенесших ИМ, относятся возраст больных >70 лет, наличие СД, АГIII степени или ХСН III ФК, ранняя постинфарктная стенокардия, наличие болевой или безболевой ишемии миокарда длительностью >22 мин/с при ЧСС < 96 уд./мин и/или снижение дистанции 6-минутной ходьбы <300 м, а у больных, перенесших «не-С>-ИМ» (дополнительно) — уменьшение ФВлж <45% и увеличение индивидуальных значений шкалы ШОКС больше 4,5 баллов. Несмотря на высокую положительную предсказательную ценность перечисленных ФР (73-100%), их использование для 2х-летнего прогноза заболевания ограничено в связи с 1 относительно низкой чувствительностью (частотой выявления в группе больных с неблагоприятном течением заболевания), не превышающей 64%.

4. Разработанный нами анализ сегментарной электрической активности ЛЖ в покое и при физической нагрузке у больных, перенесших ИМ, позволяет точно оценивать локализацию и распространенность постинфарктного рубца, определять признаки компенсаторной гиперфункции отдельных сегментов ЛЖ, выявлять преходящую посленагрузочную ишемию миокарда, а также феномен «электрической гибернации» сегментов, косвенно отражающий наличие жизнеспособного (гибернирующего) миокарда преимущественно в области постинфарктного рубца. Эти признаки, а также степень асинхронизма возбуждения отдельных сегментов ЛЖ могут быть использованы в качестве дополнительных критериев прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных, перенесших ИМ.

5. Независимо от формы перенесенного ИМ, важным ФР, определяющим 2х-летний прогноз ХСН, является концентрация провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-а и ИЛ-6), исходный уровень которых у пациентов с неблагоприятным течением заболевания в 1,5-3,0 раза выше, чем при благоприятном течении. Индивидуальные значения цитокинов тесно коррелируют с систолическим МС, выраженностью диастолической дисфункции ЛЖ (отношением Е/Алж) и ФК ХСН.

6. Длительное лечение больных ХСН, перенесших ИМ, иАПФ периндоприлом или БРА кандесартаном в сочетании с ргадреноблокаторами оказывает положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ, замедляя дальнейшее увеличение ММЛЖ, изменение геометрии ЛЖ, расширение полостей и снижение систолической и диастолической функции желудочков, а также недостоверно уменьшает летальность, частоту повторных ИМ и скорость прогрессирования ХСН, снижая риск неблагоприятного течения заболевания на 22-25%. Эффект лечения кандесартаном вполне сопоставим с эффектом терапии периндоприлом, за исключением меньшего влияния препарата на диастолическую функцию ЛЖ и ПЖ и летальность. В то же время кандесартан способствует более выраженному уменьшению СрДЛА и клинических проявлений ХСН.

7. Длительное лечение больных ХСН иАПФ и карведилолом оказывает максимальное положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ и прогноз заболевания, способствуя достоверному уменьшению риска неблагоприятного течения заболевания на 42,6% и летальность от сердечно-сосудистых осложнений и ХСН на 55%. Добавление к терапии периндоприлом и карведилолом пентоксифиллина сопровождается, прежде всего, более быстрым и выраженным уменьшением клинических проявлений сердечной недостаточности, особенно у больных ХСН III ФК, что коррелирует с более выраженным снижением СрДЛА и признаков систолической и диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ.

8. Комбинированная терапия больных ХСН, перенесших ИМ, с использованием карведилола обладает более выраженным антиангинальным и антиишемическим эффектом, чем терапия селективными рг адреноблокаторами, и сопровождается достоверным уменьшением ЭКГ-картографических признаков преходящей посленагрузочой ишемии миокарда ЛЖ и увеличением сегментарной электрической активности и скорости активации жизнеспособного миокарда, расположенного в непосредственной близости от постинфарктного рубца, что приводит к уменьшению асинхронизма возбуждения сегментов ЛЖ, снижению систолического МС и возрастанию ФВлж. Аналогичная динамика на фоне лечения Р1-адреноблокатором менее выражена и не достоверна.

9. Длительное применение иАПФ или БРА в сочетании с селективными Р]-адреноблокаторами позволяет несколько замедлить прогрессирующее увеличение ФНО-а и ИЛ-6, характерное для больных контрольной группы, тогда как терапия карведилолом и иАПФ сопровождается значительно более выраженным и достоверным снижением уровней провоспалительных цитокинов, преимущественно у пациентов с ХСН III ФК. Добавление пентоксифиллина к терапии карведилолом и иАПФ на 30% увеличивает антицитокиновый эффект комбинированной терапии, но только у больных с более тяжелым течением ХСН 1П ФК, у которых повышение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 имеет, вероятно, существенно большее патогенетическое значение в прогрессировании ХСН, чем у больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности.

10. Наиболее общей закономерностью течения ХОБЛ и ХЛС у значительной части больных контрольной группы является дальнейшее прогрессирование бронхообструктивного синдрома и ДН, ухудшение показателей ФВД и снижение толерантности больных к физической нагрузке, что сопровождается также усугублением или появлением симптомов правожелудочковой сердечной недостаточности. Такое неблагоприятное течение заболевания с высоким риском летального исхода и внеплановых госпитализаций, связанных с прогрессированием ХСН и/или ДН, наблюдается у подавляющего большинства больных ХОБЛ Ш-1У стадии с исходно декомпенсированным ХЛС, двухгодичная летальность которых достигает 41%, и у 43,5% больных ХОБЛ II стадии с исходно компенсированным ХЛС.

11. У большинства пациентов с ХОБЛ и ХЛС контрольной группы на протяжении 2-х лет наблюдения быстро нарастают признаки диастолической дисфункции ПЖ по I или II типу, достоверно увеличиваются размеры ГОК, Ш1, уровень СрДЛА, снижается продолжительность изгнания ПЖ (КУЕТ), амплитуда Ушах ЛА и величина А8%, что указывает на появление или прогрессирование признаков систолической дисфункции ПЖ. У части больных ХОБЛ и ХЛС с выраженной эксцентрической ГПЖ, а также у лиц с полной БПНПГ за время наблюдения появляются и/или возрастают признаки диастолической дисфункции ЛЖ, умеренно увеличиваются размеры ЛЖ и ЛП, систолический МС, ММЛЖ, а у пациентов с исходной правожелудочковой декомпенсацией - признаки умеренно выраженной систолической дисфункции ЛЖ в виде снижения А8% и ФВлж.

12. Высокий риск прогрессирования правожелудочковой ХСН и летальных исходов у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциирован с наличием при первичном обследовании признаков выраженного бронхообструктивного синдрома и ДН, снижением ОФВ1 ниже 50%, увеличением СрДЛА > 24 мм рт. ст., возрастом больных старше 60 лет, а также с клиническими и ЭхоКГ-признаками систолической и диастолической дисфункции ПЖ, наличием эксцентрической ГПЖ и/или полной БПНПГ и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6), влияние которых на характер течения заболевания прослеживается уже на относительно ранних стадиях формирования ХЛС у больных с ХОБЛ II стадии и компенсированным ХЛС. Положительная предсказательная ценность перечисленных критериев неблагоприятного прогноза достигает 73-90%.

13.Концентрация ФНО-а и ИЛ-6 у больных ХОБЛ и ХЛС коррелирует с выраженностью хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе, степенью ДН, а также с выраженностью ХСН, толерантностью к физической нагрузке, индивидуальными значениями ОФВь А8%, КДРпж и СрДЛА. При этом отсутствие адекватной систематической терапии больных ХОБЛ и ХЛС контрольной группы в большинстве случаев сопровождается неуклонным увеличением ФНО-а и ИЛ-6, отражая влияние цитокинов на характер течения заболевания и скорость прогрессировать сердечной недостаточности не только у больных с исходно тяжелым течением заболевания, но и у пациентов с ХОБЛ II стадии и компенсированным ХЛС.

14. Эффективным способом медикаментозного лечения больных ХОБЛ и ХЛС является комбинированная терапия салметеролом и ингибитором АПФ в сочетании с фенспиридом (у пациентов с ХОБЛ 1-П стадии и компенсированным ХЛС) или флутиказоном (у пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенсированным ХЛС), которая отличается выраженным бронходилатационным и противовоспалительным эффектом, уменьшением частоты обострений ХОБЛ и достижения 1-й комбинированной конечной точки, слабо выраженной тенденцией к уменьшению концентрации ФНО-а и ИЛ-6, что сопровождается снижением СрДЛА, скорости дальнейшего прогрессирования процесса ремоделирования и падения систолической и диастолической функции ШК и ЛЖ и коррелирует с увеличением толерантности к физической нагрузке, тенденцией к небольшому снижению общей летальности и частоты прогрессирования (или появления) признаков ХСН. Эффект наблюдается не только у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания, но и у пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенсированным ХЛС.

15.Включение пентоксифиллина в состав комбинированного лечения больных ХОБЛ и ХЛС сопровождается выраженным антицитокиновым действием, дополнительным уменьшением клинических проявлений бронхообструктивного синдрома и ДН, тенденцией к уменьшению частоты обострений заболевания, еще большим увеличением толерантности больных к физической нагрузке, показателей ФВД, некоторым уменьшением симптомов сердечной недостаточности и улучшением диастолической функции ПЖ и ЛЖ, хотя и не оказывает влияния на общую летальность и частоту достижения больными комбинированных конечных точек.

Практические рекомендации

1. При подборе индивидуальных схем лечения больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом следует учитывать, что у значительной части больных контрольной группы, перенесших мелкоочаговый «не-<3-ИМ», отдаленный прогноз заболевания ничуть не лучше, чем у пациентов, перенесших крупноочаговый «С)-ИМ». На протяжении 2-х послеинфарктных лет у 36% больных с мелкоочаговым кардиосклерозом сохраняется высокий риск летальных исходов, повторных ИМ, быстрого прогрессирования сердечной недостаточности и снижения систолической и диастолической функции ЛЖ. Через 5 лет после ИМ риск неблагоприятного течения заболевания, летальных исходов и тяжести сердечной недостаточности практически не зависит от формы перенесенного ИМ.

2. Разработан алгоритм ориентировочного прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН, перенесших различные формы ИМ, основанный на клинических данных, некоторых ЭхоКГ-изменениях, результатах анализа сегментарной электрической активности ЛЖ и значениях концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6. При этом определяющими факторами неблагоприятного прогноза являются передняя локализация ИМ, высокий ФК ХСН, возраст больных старше 70 лет, наличие сопутствующих СД или АГ III степени, а также результаты оценки шкалы ШОКС, теста 6-минутной ходьбы, данных ХМ, толерантность к физической нагрузке, ФВлж и др. Вероятность правильного прогноза по традиционным клиническим и инструментальным данным около 60%. При отсутствии у больных перечисленных признаков или задней локализации инфаркта необходим дополнительный анализ нарушений сегментарной электрической активности ЛЖ и уровня цитокинов, что позволяет повысить достоверность правильного прогноза до 80-85%.

3. При проведении анализа сегментарной электрической активности ЛЖ с использованием методики многополюсного ЭКГ-картирования сердца у больных ХСН, перенесших ИМ, критериями неблагоприятного прогноза заболевания и быстрого прогрессирования ХСН являются:

1) У больных, перенесших заднедиафрагмалъный (нижний) ИМ, независимо от его формы (крупно- или мелкоочаговой) - а) наличие ЭКГ-картографических признаков посленагрузочной ишемии миокарда передней стенки ЛЖ, б) малая выраженность признаков «электрической гибернации» в сегментах, непосредственно -граничащих с рубцовой зоной (< 1), и в) асинхронизм деполяризации сегментов передней стенки ЛЖ после физической нагрузки >13 мс, г) среднее время активации сегментов передней стенки > 52 мс

2) У больных, перенесших передний «О-ИМ», - а) значительная распространенность постинфарктного рубца передней стенки (более 18% от площади картограммы), б) ишемия сегментов передней стенки ЛЖ, в) асинхронизм возбуждения сегментов передней стенки ЛЖ после физической нагрузки > 15 мс г) малая выраженность признаков «электрической гибернации».

3) У больных, перенесших передний «не-0,-ИМ», - а) наличие ишемического повреждения сегментов передней стенки ЛЖ, б) малая выраженность или отсутствие «электрической гибернации» в области интрамурального постинфарктного рубца (< 1), в) асинхронизм возбуждения сегментов передней стенки >15 мс.

4. Для ориентировочного прогноза неблагоприятного течения заболевания у больных ХОБЛ и ХЛС, можно воспользоваться разработанным нами алгоритмом, основанным на оценке изменений показателей ФВД (ОФВ1), клинических данных и некоторых ЭхоКГ- и ЭКГ-изменений. Доказано, что при ОФВ] <30% от должных величин (ХОБЛ IV стадии) риск неблагоприятного течения заболевания достигает 100%, при ОФВх от 49% до 30% (ХОБЛ III стадии) - 88%, а при ОФВ1 50-79% (ХОБЛ II стадии) - около 33%). Для уточнения прогноза у пациентов с тяжелым (ХОБЛ III стадии) и среднетяжелым (ХОБЛ II стадии) течением заболевания следует ориентироваться на ряд дополнительных клинических и инструментальных признаков, которые достоверно чаще встречаются именно у больных с неблагоприятным прогнозом. К числу таких дополнительных признаков относятся: 1) возраст старше 60 лет; 2) дистанция 6-минутной ходьбы < 300 м; 3) одышка в покое; 4) отеки, не поддающиеся лечению диуретиками; 5) затяжное течение обострений ХОБЛ; 6) парадоксальное движение МЖП; 7) ÄS% < 25%; 8) КДРпж >33 мм; 9) КДРпп >35 мм; 10) трикуспидальная регургитация II-III ст.; 11) СрДЛА > 24 мм рт. ст.; 12) P-pulmonale; 13) полная БПНПГ; 14) стойкие суправентркулярные или/и желудочковые аритмии. При наличии у больного 3-х и более дополнительных признаков вероятность неблагоприятного прогноза достигает 80%.

5. Содержание провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6 у больных ХСН различного генеза, может служить независимым маркером дальнейшего неблагоприятного течения заболевания, в том числе прогрессирования сердечной недостаточности и повышенного риска летальных исходов. При этом у больных ХСН, перенесших ИМ, предсказательная ценность ФНО-а >10 пг/мл достигает 86%, а ИЛ-6 >12,0 пг/мл — 74%. Прогноз неблагоприятного течения заболевания у больных ХОБЛ и ХЛС превышает 70% при концентрации ФНО-а >9,5 пг/мл и ИЛ-6 >12,5 пг/мл у больных с компенсипрованным ХЛС и ФНО-а >14,2 пг/мл и ИЛ-6 >15,8 пг/мл - у пациентов с декомпенсированным легочным сердцем.

6. Всем больным ХСН I-IV ФК по НИХА, перенесшим ИМ, независимо от его формы (крупно- или мелкоочаговой) показано длительное медикаментозное лечение иАПФ или БРА в сочетании с блокаторами адренергических рецепторов. Наибольшим клиническим эффектом обладает сочетанное применение иАПФ (например, периндоприла или лизиноприла) и arßi^-адреноблокатора карведилола, длительное применение которых оказывает максимальное положительное влияние на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ПЖ и прогноз заболевания, способствуя достоверному уменьшению риска неблагоприятного течения заболевания, снижению летальности и обладает более выраженным антиангинальным и антиишемическим эффектом, чем терапия селективными ß 1 -адреноблокаторами,

7. С целью повышения эффективности длительного медикаментозного лечения больных ХОБЛ и ХЛС в состав комплексной терапии необходимо включать иАПФ периндоприл или лизиноприл в сочетании с высокоселективным ß2^peHOMHMeTiiKOM пролонгированного действия салметеролом (серевентом) по 50 мкг 2 раза в день, противовоспалительными препаратами: фенспиридом (у больных ХОБЛ II стадии и компенсированным ХЛС) по 80 мг 2 раза в день или ингаляционным ГКС флутиказоном (комбинированный препарат серетид = салметерол + флутиказон) по 250 мкг 2 раза в день (у больных с ХОБЛ П1-1У стадии и декомпенсированным ХЛС). Систематическое применение комбинированной терапии сопровождается наиболее выраженным бронхолитическим и противовоспалительным эффектом и не только способствует уменьшению клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН и улучшению показателей ФВД, но и оказывает положительное действие на процесс ремоделирования правых и левых отделов сердца, формирование и прогрессирование ХСН, способствуя небольшому снижению летальности больных, в том числе пациентов с ХОБЛ Ш-1У стадии и декомпенсированным легочным сердцем.

8. Добавление пентоксифиллина в дозе 800 мг в сутки к комбинированной терапии больных с сердечной недостаточностью показано у пациентов с ХСН Ш-ГУ ФК, перенесших различные формы ИМ, а также у больных ХОБЛ и ХЛС, причем в последнем случае независимо от стадии ХОБЛ и наличия или отсутствия признаков декомпенсированного ХЛС. Систематическое применение пентоксифиллина сопровождается у этих больных выраженным антицитокиновым эффектом, что способствует дополнительному уменьшению клинических проявлений ДН и ХСН, увеличению толерантности к физической нагрузке, улучшению диастолической функции ПЖ и ЛЖ, хотя и не оказывает влияния на летальность и частоту достижения больными комбинированных конечных точек.