Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения мезодиэнцефальной модуляции в комплексной терапии обострения хронической обструктивной болезни легких

а правах/ щописи

4ВЭООЗ£

ЕРЕМИН Геннадий Геннадьевич

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЕЗОДИЭНЦЕФАЛЬНОЙ МОДУЛЯЦИИ

В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о О

•» и I ,

Москва - 2011

4856632

Работа выполнена на кафедре военно-полевой терапии Государственного образовательного учреждения последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор РЕПЕТИИ

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства России.

Защита диссертации состоится 22 марта 2011 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России» (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д.7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Николай Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор СИНОПАЛЬНИКОВ

Александр Игоревич доктор медицинских наук, профессор ШМЕЛЕВ

Евгений Иванович

2011 г.

Ученый секретарь диссертационного с

доктор медицинских наук, профессор

Бакулин И.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

гкс глюкокортикостероиды

икк иммунокомпетентные клетки

МДМ мезодиэнцефальная модуляция

ОФВ) объем форсированного выдоха за первую секунду

пол перекисное окисление липидов

СрДЛА среднее давление в легочной артерии

ФВД функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

СЯВ С-реактивный белок

1ёА иммуноглобулин А

1§С иммуноглобулин в

1дМ иммуноглобулин М

1Ь интерлейкин

ет-рш вкр натрийуретический пептид

ТОТ-а фактор некроза опухолей-альфа

у-ИФ гамма-интерферон

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения [Чучалин А.Г., 2007], вносящей свой существенный вклад в рост временной нетрудоспособности, увеличение случаев инвалидности и преждевременной смертности. На сегодняшний день ХОБЛ наряду с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом входит в группу ведущих хронических заболеваний, на долю которых приходится более 30% среди других нозологий [Чучалин А.Г., 2008]. Хроническая обструктивная болезнь легких, занимавшая шестое место по числу смертей в 1990 г., в настоящее время находится на четвертом месте по уровню заболеваемости и смертности в мире [Синопальников А.И., 2007]. Прогнозы специалистов в отношении данной патологии остаются неблагоприятными: ожидается, что к 2020 г. ХОБЛ займет третье место среди причин смертности во всем мире [GOLD, 2006; Лещенко И.В., 2007] и пятое место по ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе [Авдеев С.Н., 2007; Murray С., 1997]. В Российской Федерации в структуре распространенности болезней органов дыхания ХОБЛ занимает лидирующее положение, составляя более 55% патологии респираторной системы [Шмелев Е.И., 2007]. При этом продолжительность жизни больных ХОБЛ в России ниже на 10-15 лет по сравнению с жителями стран Западной Европы. Развившуюся ХОБЛ и связанные с ней сопутствующие заболевания [Авдеев С.Н., 2008; Кароли H.A., 2005; Синопальников А.И., 2007; Мап-nino D., 2006] нельзя полностью устранить, и следовательно, они требуют постоянной терапии. Пожизненное ведение больных ХОБЛ связано с высокими затратами - как прямыми, так и непрямыми. Тем самым в большинстве развитых странах большая часть затрат здравоохранения связана с обострениями ХОБЛ [Lopez А. 2006; Shibuya К., 2006]. Установлено, что пациенты с ХОБЛ переносят от одного до четырех обострений заболевания в течение года. Как показали недавно проводимые исследования, именно частота обострений явля-

ется одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери. Медико-социальное значение обострений ХОБЛ, кроме того, определяет высокая летальность у данной категории пациентов. Госпитальная летальность колеблется от 4 до 10%. Более пессимистично оценивается долговременный прогноз у больных, госпитализированных по поводу тяжелого обострения ХОБЛ, летальность которых в течение ближайшего года приближается к 40% [Сино-пальников А.И., 2007].

Современое лечение ХОБЛ предусматривает длительное применение брон-ходилатирующих препаратов, позволяющих уменьшить выраженность симптомов заболевания [Чучалин А.Г., 2008], снизить частоту и тяжесть обострений [Симоненко В.Б., 2008], улучшить толерантность к физической нагрузке и показатели качества жизни больных [Сухова Е.В., 2004; Цой А.Н., 2008; Шмелева Н.М., 2008]. Однако возможности бронхолитической терапии ХОБЛ, в том числе и длительно действующими препаратами, остаются достаточно ограниченными, существенно не влияющими на прогрессирование заболевания. Это объясняется тем, что основной особенностью ХОБЛ является неуклонное прогрессирование бронхиальной обструкции и хронической дыхательной недостаточности, ключевым звеном патогенеза которых является персистирующее воспаление и ремоделирование бронхолегочного аппарата, на которые современные бронхорасширяющие средства оказывают недостаточное влияние [Емельянов A.B., 2005].

Не вызывает сомнения тот факт, что важнейшей задачей современной медицины является изучение всех звеньев патогенеза заболевания и разработка соответствующих методов терапии. Большое значение имеет разработка терапевтических методов, направленных на коррекцию и стимуляцию адаптационных механизмов саногенеза.

Одним из перспективных терапевтических методов является мезодиэнци-фальная модуляция (МДМ) (модификация транскраниальной электротерапии).

В экспериментах и клинических исследованиях продемонстрирована высокая результативность метода МДМ у больных с различной патологией, что связывают с активацией работы опиоидной и гипотоламо-гипофизарной систем головного мозга, в результате чего происходит усиление адаптационного ответа, сохраняющееся длительно за счет увеличения синтеза нейрогормонов [Ши-роковец Е.А., Карев В.А., 2002]. Наибольшая эффективность применения данной методики была достигнута у пациентов с болями различной локализации, хроническим стрессом, неврозами, наркотической зависимостью [Карев В.А., 2005].

В последнее время увеличилось количество исследований, направленных на изучение механизмов влияния метода МДМ в клинике внутренних болезней, в частности в лечении гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца [Карев В.А., 2005; Голиков А.П., 2004; Козлов И.М., 2002], заболеваний желудочно-кишечного тракта [Серая Э.В., Чжао A.B., 2007], бронхиальной астмы, ожогов [Герасимова Л.И., 1993], травм [Волохина И.В., 2004]. Включение МДМ в стандарты терапии позволяет сократить прием лекарственных средств, способствует уменьшению их неблагоприятного воздействия [Карев A.B., 2005].

Механизмы влияния МДМ универсальны при различной патологии, перечень показаний для этого метода лечения достаточно широк [Карев A.B., 2009]. Однако до настоящего времени ни отечественными учеными, ни за рубежом вопросы применения МДМ при лечении больных хроническими респираторными заболеваниями изучены недостаточно.

В этой связи большой теоретический и практический интерес представляют исследование влияния МДМ в комплексном лечении хронической обструктив-ной болезни легких.

Цель работы: оценка клинической эффективности мезодиэнцефальной модуляции в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких и изучение некоторых механизмов её действия.

Задачи исследования:

1. Установить наиболее оптимальный модулирующий импульс мезодиэнце-фального модулятора в комплексном лечении обострения хронической об-структивной болезни легких.

2. Изучить клиническую эффективность мезодиэнцефальной модуляции в лечении среднетяжелого обострения хронической обструктивной болезни легких.

3. Изучить влияние метода мезодиэнцефальной модуляции на некоторые механизмы воспалительного процесса у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких.

4. Оценить результаты использования метода мезодиэнцефальной модуляции в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких через 3 и 6 мес после обострения.

Научная новизна

1. Впервые изучена клиническая эффективность МДМ в комплексном лечении среднетяжелого обострения ХОБЛ средней степени тяжести.

2. Оценено влияние МДМ на скоростные и объемные показатели вентиляционной функции легких, толерантность к физической нагрузке. Получены данные, свидетельствующие о выраженном положительном влиянии МДМ на изучаемые параметры.

3. Впервые показано, что применение МДМ в комплексном лечении обострения ХОБЛ приводит к изменению баланса цитокинов в сторону противовоспалительных. Выявленные изменения являются патогенетическим обоснованием его применения в комплексном лечении ХОБЛ.

Практическая значимость

Подобран оптимальный режим мезодиэнцефальной модуляции в лечении обострения хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести.

Применение мезодиэнцефальной модуляции в комплексном лечении больных хронической обструктивной болезнью легких существенно влияет на величину прироста скоростных и объемных показателей вентиляционной функции, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и содержание противовоспалительных цитокинов, способствует более значительному, по сравнению со стандартной терапией, снижению давления в легочной артерии.

Выявленные под влиянием мезодиэнцефальной модуляции закономерности изменений изученных медиаторов воспаления, клиническая эффективность обосновывают целесообразность применения метода мезодиэнцефальной модуляции в комплексном лечении обострения хронической обструктивной болезни легких средней тяжести.

Реализация результатов исследования

Основные положения и результаты исследования внедрены в лечебный процесс в Городской клинической больнице №29 им. Н.Э. Баумана (г. Москва), 2 филиале 3 Центрального военно-клинического госпиталя им. A.A. Вишневского. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедры военно-полевой терапии, терапии ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Включение метода мезодиэнцефальной модуляции в комплексное лечение обострения хронической обструктивной болезни легких способствует улучшению показателей функции внешнего дыхания (ФВД), снижению давления в легочной артерии и выраженности одышки, увеличению толерантности к физическим нагрузкам, с сохранением полученных результатов на протяжении 3 мес.

Включение МДМ в комплексное лечение обострения ХОБЛ приводит к изменению баланса цитокинов в сторону увеличения противовоспалительных и снижения провоспалительных интерлейкинов (IL).

Применение метода мезодиэнцефальной модуляции является патогенетически обоснованным дополнением к комплексной терапии обострения хронической обструктивной болезни легких.

Апробация диссертации

Материалы исследований неоднократно докладывались на сборах врачей терапевтического профиля ГКБ №29 г. Москвы, основные положения представлены на: Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы в терапевтической практике» (Казань, 27-28 мая 2010 г.); 43-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института (Самара, 2010); межкафедральном заседании кафедр военно-полевой терапии, терапии, кардиологии, пульмонологии ГИУВ МО РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, клиническая характеристика больных, методы обследования и программы лечения, результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 171 источника (84 отечественных и 87 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 13 таблицами и 34 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 127 больных ХОБЛ средней степени тяжести, из них в период среднетяжелого обострения заболевания - 51 больной,

получавших лечение на базе Городской клинической больницы №29 им. Н.Э. Баумана г. Москвы в период с августа 2009 г. по январь 2011 г. в условиях стационара и лечебно-диагностическом центре больницы. Диагноз устанавливался на основании клинических, лабораторных и инструментальных критериев, рекомендованных национальными руководствами и МКБ-10. Исследование одобрено на заседании локального этического комитета Городской клинической больницы № 29 им. Н.Э. Баумана департамента здравоохранения г. Москвы.

Средний возраст больных составил 55,5+3,4 года, стаж заболевания 5,9+1,9 года, средняя частота обострений у изучаемых больных 0,5+0,05 в год. Основными жалобами, в наибольшей степени влияющими на качество жизни больных и послужившими основанием к обращению за медицинской помощью, являлись: выраженность одышки (86 пациентов, 67,7%); снижение толерантности к физическим нагрузкам (82 пациента, 64,7%); усиление кашля (25 пациентов, 33%); изменение характера отделяемой мокроты (усиление либо затруднение её отхождения) (22 пациента, 17,3%). Критериями включения в исследование служили: наличие ХОБЛ в анамнезе не менее 3 лет; возраст больных старше 40 и младше 69 лет; курение в анамнезе, индекс пачка/лет более 10; наличие клинических симптомов ХОБЛ (по крайней мере двух: хронический кашель, продукция мокроты, сухие хрипы в легких, одышка); ОФВ]/ФЖЕЛ менее 70% после бронходилатационного теста; ОФВ. менее 80% и более 50% от должного; отрицательный бронходилатационный тест АОФВ1 менее 15%; способность больного выполнять необходимые процедуры, связанные с исследованием; уровень NT-pro BNP < 300 fmol/1. Критериями исключения из исследования являлись: наличие у пациентов сопутствующих болезней органов дыхания (рак, туберкулез, бронхиальная астма, пневмония, пороки развития легких и др.), острых или обострение хронических воспалительных заболеваний других органов и систем, выраженная хроническая сердечно-сосудистая недостаточность, наличие металлических осколков в области головы/шеи.

Исследование проводилось в три этапа. На первом этапе было произведено определение наиболее эффективного модулирующего импульса для включения

ю

в комплексное лечение обострения ХОБЛ. На втором этапе изучались клиническая эффективность и некоторые механизмы действия МДМ у больных неинфекционным обострением среднетяжелой ХОБЛ. Целью третьего этапа явился анализ повторной госпитализации по поводу обострения ХОБЛ, проводившийся методом опроса больных.

В исследование первого этапа включено 76 больных ХОБЛ средней степени тяжести (средний возраст 55,2+3,41 года), из которых мы сформировали 6 статистически сравнимых групп, в каждой из них проводился однократный сеанс МДМ с определенной формой, направленностью, высокочастотной заполненностью импульса. Критерием выбора волны для дальнейших исследований являлся наибольший прирост ОФВ] после проводимой процедуры МДМ. Распределение больных в группы исследования представлено в табл. 1.

Таблица 1 - Распределение больных в группы исследования в зависимости от характеристик модулирующего импульса

Группа Характеристика модулирующего импульса

I, п=13 Прямоугольный разнонаправленный, без высокочастотного заполнения (импульс Б2)

II, п=13 Треугольный однонаправленный, с высокочастотным заполнением (импульс ВЗ)

III, п=13 Треугольный однонаправленный, без высокочастотного заполнения (импульс В2)

IV, п=12 Прямоугольный разнонаправленный, с высокочастотным заполнением (импульс Г2)

V, п=11 Треугольный однонаправленный, без высокочастотного заполнения (импульс АЗ)

VI, п=12 Круглый однонаправленный, без высокочастотного заполнения (импульс А1)

и

Применение МДМ осуществлялось в утренние часы, в условиях, исключающих психоэмоциональное и физическое напряжение больных.

Динамика изменений показателей цитокинов (IL-lß, 2,4, 6, 10, 17, TNF-a, у-ИФ), CRP, IgA, G, М, ренина была изучена при однократном воздействии прямоугольных разнонаправленных импульсов, при применении которых определялся наибольший прирост ОФВь Забор крови производился в положении больного лежа до применения МДМ (проба 1), на 10-й минуте после окончания применения МДМ (проба 2) и спустя час после прекращения воздействия волны, модулируемой мезодиэнцефальным модулятором (проба 3).

На втором этапе изучался клинический эффект выбранного эффективного импульса МДМ (прямоугольные разнонаправленные импульсы, без высокочастотного заполнения - Б2) в терапии среднетяжелого обострения среднетяжелой ХОБЛ. В исследовании принял участие 51 больной (средний возраст 55,7+3,44 года), из которых были сформировали 2 группы. В первую группу (27 больных, средний возраст 55,78+3,71 года, группа исследования) вошли пациенты, получавшие лечение по национальным стандартам с включением в комплексную терапию МДМ в выбранном диапазоне Б2 (прямоугольные разнонаправленные импульсы). Вторую группу (группа сравнения) составили больные, в лечении которых не использовался метод МДМ, однако производилось наложение электродов, без включения мезодиэнцефального модулятора (24 больных, средний возраст 55,63+3,19 года). Дополнительным критерием включения в исследование второго этапа служило обострение ХОБЛ (появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты; изменение характеристик отделяемой мокроты) средней тяжести, характеризующееся необходимостью лечения в условиях стационара, отсутствием симптомов острой дыхательной недостаточности. Дополнительные критерии исключения из исследований второго этапа: наличие нейтрофилов в анализе мокроты более 25 в поле зрения; лихорадка; лейкоцитоз.

Включение больных в исследование происходило после проведения скрининга (3-й день нахождения в стационаре), включавшего сбор жалоб, анамнеза,

осмотр больного, фнзнкальное исследование, цитологическое, по показаниям -культуральное исследование мокроты, лабораторные (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, определение концентрации в периферической крови NT-pro BNP) и инструментальные (ЭКГ, определение СрДЛА, RgOrK, исследование ФВД) методы исследования. На момент включения больного в исследование выполнялись определения выраженности одышки (анамнестически - до обострения, на 11-е сутки включения больного в исследование, спустя 3 мес после обострения), толерантность к физическим нагрузкам - 6-минутный тест (1-е, 11-е сутки включения в исследование, спустя 3 мес после обострения). Контрольное исследование ФВД проводилось на момент поступления, к 11-м суткам включения больного в исследование, спустя 3 мес после обострения. Исследование содержания ренина, IgA,G,M, IL-lß,2,4,6,10,17, TNF-a, у-ИФ, CRP производилось в 1-е, 11-е сутки включения больного в исследование.

Программа лечения среднетяжелого обострения среднетяжелого ХОБЛ включала применение бронхолитической терапии, глюкокортикоидов, при необходимости по показаниям назначались иные группы препаратов. Обследование проводилось в утренние часы, до приема пищи, в положении лежа, после 510-минутного отдыха. Наряду с общепринятыми методами лечения проводилось включение метода МДМ с помощью сертифицированного мезодиэнце-фального модулятора Карева МДМК6/6 (Регистрационное удостоверение № ФСР 2009/04013, сертификат соответствия № РОСС RU.HM28.B00440). Методика проведения МДМ заключается в следующем: через пару лобно-затылочных электродов подается специально подобранный электрический сигнал, изменяющийся во времени по заданной программе. При этом используется сочетание переменного и постоянного тока, причем в отличие от других модификаций транскраниальной электротерапии параметры переменного сигнала меняются во времени в низкочастотном диапазоне. Изменен и ряд других характеристик электрического сигнала, а также области наложения электродов (лобно-затылочное наложение), что упрощает проведение процедуры и увеличивает количество тока, проходящего непосредственно через головной мозг, а

не через подкожно-жировую ткань. Сила тока не превышает 6 шА. При прохождении сигнала через мозг отмечается минимальная реакция нейронов коры и большинства других отделов. В то же время значительно изменяется электрическая и биохимическая активность опиоидной и гипоталамо-гипофизарной систем, расположенных в mesencephalon и diencephalon. Процедура проводится на протяжении 30 мин, курс лечения - 10 сеансов. Перерывов в проведении процедур не допускалось. По истечении 6 мес после обострения ХОБЛ (третий этап исследований) нами был произведен опрос больных, целью которого явился анализ повторной госпитализации по поводу изучаемой нозологии (обострение ХОБЛ). При анализе не принимались во внимание обращения, госпитализации по поводу ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка результатов исследований проведена с использованием компьютерной программы Microsoft Office Excel (Microsoft Corporation) и пакета программ Statistica 6.0 (Stat Soft Inc).

Применялись методы описательной статистики (определение средней арифметической величины, ее средней ошибки и среднеквадратичного отклонения, а также, при необходимости, медианы, значения 25-го и 75-го проценти-лей). Соответствие вида распределения полученных значений исследуемых параметров закону нормального распределения определено по критерию Шапи-ро-Уилка. Для сравнения групп в случае нормального распределения значений параметров применялся Меритерий Стьюдента, наличие корреляции между исследуемыми параметрами определялось методом Пирсона. При несоответствии вида распределения полученных значений исследуемых параметров закону нормального распределения использовались непараметрические критерии Вил-коксона (для зависимых совокупностей параметров) и Манна-Уитни (для независимых совокупностей параметров), при сравнении групп по бинарному признаку использовался критерий Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Подбор эффективного импульса, генерируемого мезодиэнцефальным

модулятором

В рамках первого этапа исследований нами был подобран наиболее оптимальный модулирующий импульс (критерием служил максимальный прирост показателя ОФВ] функции внешнего дыхания). Из массива возможных генерируемых импульсов мезодиэнцефального модулятора использовались только ранее изученные (при иных нозологиях), т.о. заведомо безопасные для пациентов. Полученные результаты представлены на рис. 1.

ВЗ В2 Г2 АЗ тип модулирующего импульса

□ 25%-75% I Мт-Мах

Рис. 1. Влияние модулирующего импульса на прирост ОФВ1

Приведенный график иллюстрирует преимущество по терапевтическому воздействию МДМ прямоугольного разнонаправленного импульса без высокочастотного заполнения (Б2): в этой группе прирост ОФВ] составил по медиане 360 мл [350;370]. В группах В2 и Г2 прирост ОФВ] был несколько ниже: 310 мл [310;320] и 315 мл [300;320] соответственно (р<0,05 по сравнению с группой Б2). В группах ВЗ и А1 прирост ОФВ[ был существенно ниже: 100 мл [90;110] и 90 мл [80; 100] соответственно (р<0,05 по сравнению с группой Б2). В группе АЗ прироста ОФВ] по медиане не наблюдалось: 0 мл [-60;0] (р<0,05 по сравнению с группой Б2), а в ряде случаев наблюдалось снижение ОФВ]. Следует отметить, что при применении прямоугольной однонаправленной модуляции без

высокочастотного заполнения были отмечены жалобы, негативно отражающие-

15

ся на самочувствии больных (головные боли), что послужило причиной не включать данный импульс в дальнейшее исследование. Таким образом, для дальнейшего изучения терапевтической эффективности МДМ в качестве модулирующего импульса нами был выбран импульс Б2 (прямоугольная разнонаправленная модуляция, без высокочастотного заполнения), приводящий к наибольшему приросту ОФВ|.

Определение патофизиологических эффектов однократной процедуры МДМ

С учетом выбора импульса нами была изучена динамика показателей цито-кинов, CRP, у-ИНФ, иммуноглобулинов, ренина при однократном воздействии прямоугольных разнонаправленных импульсов Б2. Забор крови производился до применения МДМ (проба 1), на 10-й минуте после окончания применения процедуры (проба 2) и спустя час после прекращения воздействия обозначенным импульсом (проба 3). Нормы изучаемых характеристик и полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2 - Нормы изучаемых показателей иммуноферментных анализов

Исследуемый Границы нормальных значений Единица

компонент измерения

Ренин 12-79(лежа) pg/ml

NT-pro BNP <300 fmol/ml

ISA 1,3-3,0 mg/ml

IgG 9,33-15,27 mg/ml

IgM 0,5-2,09 mg/ml

IL-lß 0-11 pg/ml

IL-2 0-10 pg/ml

IL-4 0-4 pg/ml

IL-6 0-10 pg/ml

IL-10 0-31 pg/ml

IL-17 0-5 pg/ml

TNF-a <5 pg/ml

у-ИФ 0-10 pg/ml

CRP <8 mg/ml

Таблица 3 - Динамика показателей нитокинов, CRP, иммуноглобулинов, интерферона, ренина при однократном воздействии МДМ (Ме[25%;75%])

Параметр Проба 1 Проба 2 Проба 3

IL-lß 4,04[3,75;5,01] 3.54[2,87:4,24]* 2,94[2,4:3,65]*

IL-2 12,00[11.01:13,60] 12,56[12.14;14.20]* 11,98[10,94:13,55]*

IL-4 1,60[1,50:1,87] 1,77[1,63;2,0]* 1.60[1.48;1,88]*

IL-6 8,45[7.20;9,00] 8.24[7.20:8,86]* 25,20[23,12:27,56]*

IL-10 27,00[21,94:28,00] 25,62[21,43:26,83] * 30,00[27,35;32,65]*

IL-17 5,67[4,72:6,30] 4.08[2.97:4,53]* 3.23 [2.69:3.60]*

TNF-a 2,98[2,60:3,73] 3,00[2.59:3.72] 2.90[2.50;3,73]

7-ИФ 10,40[9,20; 12,20] 9.06[8.05;10.57]* 9,16[8,12;10,86]*

CRP 27.40[22.35:29.80] 24.78[20.31 ;27.12] * 14,45[12.10:16.00]*

IgA 2.20[1.93:2,80] 2,19[1,94:2,80] 2,20[1.93:2.81]

IpG 20.70[18.57:21.90] 20.35[18.12:21.60]* 21,60[19.35:22,80]*

leM 1.47[1,08;1,80] 1.62[1.30;1,90]* 1.51 [1.20:1.85]*

Ренин 30,00[25,30:35,70] 14.40[14,10:15.10]* 15.60[15.20:17,10]*

* Показатель имеет достоверное различие со значениями в предыдущей пробе (р<0,05,

критерий Вилкоксона).

Из представленных в табл. 3 данных следует, что на фоне однократного применения импульса Б2 отмечалось разнонаправленное изменение концентраций как противовоспалительных цитокинов, так и провоспалительных. Данный процесс может быть связан как с изменением активности отдельных этапов иммунных воспалительных процессов, так и с механизмом обратной связи (вследствие увеличения концентраций цитокинов с преимущественно противоположной направленностью действия). Выявленный феномен практически двукратного снижения C-RP можно объяснить комплексным увеличением концентраций противовоспалительных цитокинов на фоне снижения интерлейкинов с провос-палительной активностью и, предположительно, усилением адгезии CRP на патогенных агентах. По мнению ряда исследователей [Некрасов A.A., Мельниченко О.В., Кузнецов А.Н., Кнорринг Г.Ю., 2010] активация системы ренин-ангеотензин-альдостерон является одним из ведущих механизмов сердечнососудистого ремоделирования и формирования легочного сердца при бронхо-обструктивном синдроме. Нами было выявлено достоверное снижение концентрации ренина в периферической крови больных XOEJ1 в 2 раза уже спустя 10

17

мин после окончания применения процедуры МДМ, с незначительным увеличением спустя час после неё.

Приведенные данные указывают на то, что в результате однократного применения процедуры МДМ импульсом Б2 по ряду показателей наблюдалась достоверная выраженная динамика (IL-6,10,17, у-ИФ, CRP, ренин), по некоторым -неустойчивая и противоречивая (IL-lß,2,4,IgM,IgG), по отдельным - динамики не было (TNF-a, Ig-A). Была очевидна необходимость исследования динамики этих параметров на фоне полного курса применения МДМ.

Влияние включения мезодиэнцефальной модуляции в комплексную

терапию обострения ХОБЛ (второй, третий этапы исследований)

С учетом выбора наиболее действенного типа импульса МДМ (прямоугольные разнонаправленные импульсы, без высокочастотного заполнения -Б2) нами изучена клиническая эффективность МДМ в лечении обострений ХОБЛ.

юо т--j

.■Ю-»-"-

90- _ .4------А _

й,.г<- „ •• группа I

80 - tr"* ' ""

s^o »!;г»1ивишв:«ЖЕЛ фуппа!

70 JfО_

-фф Av*" ™ фуппа И

60 - уг . . ..........

♦ " — -ЖЕЛ группа»

50 - <Г

40 \-,-,-

базовый 11-е сутки Змее

различия в группах статистически достоверны (р<0,05, критерий Стьюдента) О - различия статистически достоверны по отношению к предыдущему значению (р<0,05, критерий Стьюдента)

Рис. 2. Динамика показателей ФВД 18

м«й-—

АО

J- -♦

базовый 11-е сутки Змее

В группе исследования на 11-е сутки от начала лечения отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение ОФВ1 (рис. 2) с 49,7%+3,75 до 67,8%+1,92, с сохранением достигнутого уровня через 3 мес (68,3%+1,9). В группе сравнения отмечалась также положительная, но менее выраженная динамика: с 49,5%±4,17 до 61,2%±5,47 на 11-е сутки от начала лечения и до 62,6%±3,89 через 3 мес от момента завершения курса МДМ. Схожая динамика отмечалась по параметру ЖЕЛ. В группе исследования на 11-е сутки от начала лечения отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение с 79,3%±10,03 до 93,2%±6,45, с сохранением достигнутого уровня через 3 мес (93,2%+6,28), в группе сравнения с 79,9%±4,96 до 86,3%+4,46 на 11-е сутки от начала лечения, с сохранением достигнутого уровня через 3 мес (87,6%±4,25). По показателю АОФВ, бронходилатационного теста отмечались более выраженные различия в группах. Если в группе исследования на 11-е сутки от начала лечения данный показатель принимал значение 10,79с±1,6 с сохранением достигнутого уровня через 3 мес (10,6%±1,45), то в группе сравнения за весь период наблюдения АОФВ, не изменился: на 11-е сутки от начала лечения и через 3 мес от конца курса МДМ достоверно (р>0,05) не различались (7,6%±2,06; 7,4%+1,86 соответственно). Выявленный факт можно объяснить более выраженным уменьшением жесткости легких за счет регресса воспалительного процесса и увеличения чувствительности рецепторов бронхов к (32-адреномиметикам в группе исследования.

При изначально сравнимых показателях 6-минутной шаговой пробы (169,6м±19,11 в группе исследования, 171,2м±22,71 в группе сравнения) в обеих группах на 11-е сутки от начала лечения отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение данных значений, однако более выражено наблюдалось в группе исследования (456,6м±30,12 против 334,1м+50,03 в группе сравнения, р<0,05), с сохранением эффекта по истечении 3 мес (соответственно 459,6м+25,64 и 330,8м±44,02, р<0,05). На 11-е сутки и по истечении третьего месяца лечения больные каждой из групп отмечали снижение выраженности одышки (соответственно при изначально сравнимых анамнестических показателях 1,06±0,04 и 1,02+0,07 балла, р=0,8098, к 11-м суткам 0,67+0,23 балла в группе исследования,

1,04+0,26 балла в группе сравнения, р<0,05; 0,44+0,05 и 1,08+0,4 балла, р<0,05 по истечении 3 мес соответственно). Таким образом, тенденция к снижению выраженности одышки, увеличение толерантности к физическим нагрузкам наблюдались в большей степени в группе применения МДМ.

В обеих группах наблюдалось достоверное снижение СрДЛА с 40,8+2,95 до 31,4+3,18 мм рт. ст. в группе исследования, с 39,63+2,76 до 32,8 мм рт. ст. в группе сравнения, разница СрДЛА к 11-м суткам по отношению к первоначальным данным составила 9,4+0,33 мм рт. ст. в группе исследования, 6,84+0,16 мм рт. ст. в группе сравнения (р<0,01, критерий Стьюдента). Таким образом, динамика снижения более выражено определялась в группе исследования. Снижение среднего давления в группе исследования коррелировало с практически двукратным снижением концентрации ренина в периферической крови (при изначальном значении 26,04+2,94 pg/ml, к 11-м суткам принимает значение 15,53+1,34 pg/ml), г = 0,42; р<0,05 критерий Пирсена.

При изучении лабораторных показателей в группах исследования и сравнения нами не было выявлено статистически значимых различий концентраций IL-lß и IgA. В динамике концентраций TNF-a, у-ИФ, CRP, IgG,M прослеживалась тенденция более выраженного снижения таковых в группе исследования (различия статистически достоверны, р<0,05, критерий Стьюдента). При изначально сравнимых показателях концентрации IL-6 к 11-м суткам динамика была разнонаправленной: уменьшение на 22% в группе исследования и прирост на 27% в группе сравнения. Нами было зафиксировано увеличение концентрации IL-2 в группе применения МДМ при снижении в группе сравнения. Схожая ситуация наблюдалась с показателями IL-17. При изначально сравнимых показателях концентрации IL-4 и 10, в обеих группах на 11-е сутки отмечалась достоверная разнонаправленная динамика: положительный прирост обозначенных цитокинов в группе исследования (на 18% IL-4, на 76% IL-10) и снижение таковых в группе сравнения (на 2 и 16% соответственно). Следует отметить преимущественно противовоспалительную активность этих интерлейкинов.

Таблица 4 - Динамика показателей цитокинов, иммуноглобулинов, СИР

Показатель Группа исследования Группа сравнения

1Ь-1(3 базовый 3,45 ря/ш1±0,78 3,63 pg/ml+1.48

1Ь-1(3 11-е сутки 2,88 pg/ml±0,61л 2,89 pg/ml±0,71A

1Ь-2 базовый 8.67 ре/т1±1,43 8,59 pg/ml+2.31

1Ь-2 11-е утки 10,13pg/ml±2,39*A 7.69 pg/ml±2.13*A

11_-4 базовый 1.53 ре/ш1±0.56 1,74 pg/ml±0,12

1Ь-4 11-е сутки 1,78 рн/т1±0,06*А 1.71 pg/ml±0,10*A

1Ь-6 базовый 6.29 pg/ml±0,41 6.09 pg/ml±0.36

1Ь-6 11 -е сутки 4,92 pg/ml±0,26*л 8,01 pg/ml±0.44*A

1Ь-10 - базовый 8,92 pg/ml±0,8 10,4 pg/ml±0,63

1Ь-10 11-е сутки 15,73 рз/т1±1.62*л 8.74 pg/ml±0.52*A

1Ь-17 базовый 5,77 pg/ml±0,43 7,38 pg/ml+0,68

1Ь-17 11-е сутки 8.59 р.2/т1±0.93*л 5.13 pg/ml±0.55*A

ТОТ-а базовый 4,27 pg/ml+0.25 4,26 pg/ml+0.18

Т^-а 11 -е сутки 3.77 pg/ml+0.24*л 4.08 psi/ml+0.19*л

у-ИФ базовый 10,3 ре/т1±2,38 10,3 pg/ml±l,99

у-ИФ 11-е сутки 8,73 pg/ml±l,54*A 9,81 pg/ml±l,03

СЯР базовый 29.12 пш/т1+1, 17 28.29 me/ml± 1.07

С ЯР 11-е сутки 15,10 тг/т1±0.82*А 22,40 mg/ml±0.89*A

1£А базовый 1,68 тг/т1±0.24 1.61 m2/ml±0,24

1дА 11 -е сутки 1,69 Ш2/т1±0.25 1.59 mg/ml+0.23

базовый 20.45 те/т1±3,65 19.26 me/ml±2.07

1еО 11 -е сутки 15.25 mg/ml±2,98*л 17,81 mg/ml±2,36*A

1дМ базовый 2,93 т?/т1+0,56 2,89 mg/ml+0,49

11-е сутки 1,97 ш?/т1±0,57*л 2,40 mg/ml ±0,42*A

* Показатель имеет достоверное различие со значениями в первой группе (р<0,05).

Л Показатель имеет достоверное различие с базовьми значениями

Приведенные в работе результаты изучения динамики цитокинов позволяют предположительно объяснить патофизиологический механизм влияния цикла МДМ на активность обострения ХОБЛ. Позитивное воздействие осуществляется, как мы считаем, вследствие изменения баланса цитокинового профиля в сторону противовоспалительных. Учитывая функциональную активность изучаемых цитокинов, можно предположить, что в условиях включения МДМ в комплексное лечение обострения ХОБЛ происходит снижение индукции Т-клеток памяти и дифференцировка Т-киллеров, Т-хелперов 1. Наблюдаемое снижение концентрации 1Ь-1р, ТОТ-а, 1Ь-6, более выраженное в группе исследования, скорее всего связано с превышением прироста 1Ь-4, который, в свою

21

очередь, согласно данным литературы отвечает за подавление активности макрофагов и, как следствие, - процесса синтеза обозначенных цитокинов. Снижение концентраций IL-6 в группе исследования теоретически должно способствовать снижению пролиферации и дифференциации B-лимфоцитов, роста плазматических клеток и снижению биологического действия IL-2 и гамма-интерферона на ИКК. Этим можно объяснить некоторое повышение концентрации IL-2 в группе исследования. По имеющимся литературным данным IL-6 активирует синтез белков в период острой фазы воспаления, следовательно, его снижение должно способствовать уменьшению концентрации таковых, что и было подтверждено результатами наших исследований. Нами в условиях применения МДМ констатировано практически двукратное снижение концентрации CRP к окончанию цикла МДМ. Одним из биологических действий IL-6 является индукция синтеза иммуноглобулинов, поэтому снижение IL-6 должно способствовать уменьшению концентраций Ig различных классов, что наиболее выражено наблюдалось в группе исследования.

Как известно, IL-6 является одним из факторов формирования гиперреактивности гладких мышц дыхательных путей. С этих позиций является закономерным более значительным увеличение показателей ФВД как непосредственно после проведения цикла МДМ, так и на третий месяц исследования.

Роль IL-17 на настоящий момент недостаточно изучена. Влияние его на воспаление при ХОБЛ связывают с опосредованной индукцией IL-6 с последующей активацией гранулоцитов, макрофагов. В наших исследованиях наблюдалось увеличение концентрации IL-17 при одновременном значительном увеличении IL-10, цитокина с выраженной противовоспалительной активностью. Увеличение концентрации IL-17, вероятно, обусловлено увеличением содержания противовоспалительных цитокинов, подавлением активности гранулоцитов и макрофагов. Тем не менее функциональная активность этого цитокина изучена недостаточно. Возможно, он оказывает действие на воспалительный процесс не до конца изученными путями.

Полученные результаты, по нашему мнению, могут объяснить более ранние сроки восстановления показателей респираторной функции у больных с обострением ХОБЛ, и, как следствие, - влияние на качество жизни пациента, снижение фармакологической нагрузки, частоты обострений и госпитализаций.

Увеличение показателей ФВД в группе исследования по сравнению с показателями второй группы скорее всего связаны именно со стимуляцией противовоспалительных цитокинов вследствие активации адаптационных механизмов организма, снижения жесткости легких и уменьшения отека слизистой дыхательных путей за счет снижения интенсивности воспаления. Возможное увеличение текучести мембран с усилением сродства рецепторов бронхов к В-адренорецепторам скорее всего стало причиной более выраженного прироста ДОФВ, в группе исследования как на 11-е сутки, так и при закреплении эффекта по истечению третьего месяца от начала терапии.

Стоит отметить, что в 100% случаев применения волн прямоугольной формы отмечалось улучшение отхождения мокроты у пациентов (в том числе и непосредственно во время процедуры), что также, скорее всего, связано с усилением активности противовоспалительных цитокинов вследствие усиления процессов саногенеза. В ряде случаев у больных наступал сон, что предположительно связано с центральным нормализующим действием МДМ.

В рамках проводимого третьего этапа исследований было выявлено, что процент повторной госпитализации в связи с обострением ХОБЛ в изучаемых группах (группа исследования - опрошено 24 больных, группа сравнения - опрошено 20 больных) составил: группа исследования - 4,1 (1 больной), группа сравнения 10 (2 больных). Обращение в амбулаторно-поликлиническое звено по поводу ухудшения течения заболевания (обострения) за истекший период составил: группа исследования - 8,44% (2 больных), группа сравнения - 10% (2 больных). К анализу не принимались обращения по поводу выписки льготных рецептов, динамическое наблюдение, обращение по поводу сопутствующих патологий.

Таким образом, можно судить о тенденции к снижению частоты обострения ХОБЛ, в лечении которого требуется обязательная госпитализация в стационар, что свидетельствует о значительном клиническом эффекте применения мезоди-энцефальной модуляции в лечении обострения ХОБЛ и диктует необходимость дальнейшего изучения данной проблемы. Воздействие МДМ на организм больных ХОБЛ в стадии обострения происходит, вероятно, через стимуляцию ней-роэндокринных центров, с активацией адаптационной системы организма, способствующей изменению баланса цитокинов в сторону интерлейкинов, с преимущественно противовоспалительной активностью, выраженным увеличениям объемно-скоростных характеристик ФВД, толерантности к физическим нагрузкам, снижению проявлений осложнений ХОБЛ, и, что наиболее важно, -закреплению полученных эффектов в ранние сроки.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее оптимальным модулирующим импульсом мезодиэнцефального модулятора в лечении обострения ХОБЛ является прямоугольный разнонаправленный, без высокочастотного заполнения.

2. Включение метода мезодиэнцефальной модуляции в комплексное лечение обострения ХОБЛ способствует выраженным увеличениям объемных, скоростных показателей функции внешнего дыхания, снижению давления в легочной артерии и одышки, увеличению толерантности к физическим нагрузкам.

3. Метод мезодиэнцефальной модуляции является патогенетически обоснованным дополнением к стандартной терапии обострения хронической обструк-тивной болезни легких.

4. Применение курса мезодиэнцефальной модуляции в лечении обострения ХОБЛ способствует изменению баланса цитокинов в сторону увеличения противовоспалительных и снижения провоспалительных интерлейкинов.

5. Включение мезодиэнцефальной модуляции в комплексное лечение обострения ХОБЛ способствует стойкой ремиссии на протяжении 3 мес.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для повышения эффективности лечения обострения хронической об-структивной болезни легких рекомендуется применение метода мезодиэнце-фальной модуляции.

2. Оптимальным модулирующим импульсом в лечении обострения хронической обструктивной болезни легких является прямоугольный разнонаправленный, без высокочастотного заполнения.

3. Мезодиэнцефальную модуляцию целесообразно использовать врачам многопрофильного стационара (терапевтам, пульмонологам, физиотерапевтам) в лечении среднетяжелого обострения хронической обструктивной болезни легких.

4. Курс лечения - 10 сеансов, длительность процедуры 30 мин, перерывов в проведении цикла МДМ не допускать. При проведении процедуры предусмотреть возможность нахождения больного в положении лежа либо полулежа, в связи с возможным наступлением сна.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.К вопросу влияния мезодиэнцефальной модуляции на состояние биологических маркеров воспаления в комплексной терапии ХОБЛ / Н.Г. Репетий, A.A. Матвеев, Г.Г. Еремин, Е.В. Еремина И Сб. науч. тр. ГИУВ МО РФ. М., 2010. T.XII. С.65.

2. К вопросу о влиянии мезодиэнцефальной модуляции в терапии хронической обструктивной болезни легких / Н.Г. Репетий, A.A. Матвеев, Г.Г. Еремин // Вести, совр. клин. мед. Т.З (прилож. 1); Всерос. науч.-практ. конф. с межд. участ.: Актуальные проблемы в терапевтической практике. Казань, 2010. С. 148149.

3. К вопросу состояния биологических маркеров воспаления в перефериче-ской крови больных ХОБЛ / Н.Г. Репетий, A.A. Матвеев, Г.Г. Еремин, Е.В. Еремина // Сб. науч. тр. ГИУВ МО РФ. М„ 2010. T.XI1. С.65-66.

4. Клинико-патогенетическое обоснование применения мезодиэнце-фальной модуляции в комплексной терапии обострения хронической об-структивной болезни легких / Г.Г. Еремин // Воен.-мед. журн. 2010. №12. С.48-49.

5. Мезодиэнцефальная модуляция в терапии хронической обструктивной болезни легких / A.A. Матвеев, В.Г. Новоженов, Н.Г. Репетий, Г.Г. Еремин // Актуальные вопросы военной медицины: Сб. тез. и ст. 43-й итог, науч.-практ. конф. науч.-педагог, сост. Самарского воен.-мед. ин-та. Самара, 2010. С.124-125.

6. Особенности активности воспалительного процесса у больных хронической обструктивной болезнью легких при проведении цикла мезоди-энцефальной модуляции / Н.Г. Репетий, В.Г. Новоженов. A.A. Матвеев, Е.В. Еремина, Г.Г. Еремин // Воен.-мед. журн. 2010. №9. С.78.

7. Особенности влияния МДМ-терапии на процессы саногенеза у больных с различной патологией / Н.Г. Репетий, A.A. Матвеев, Г.Г. Еремин, О.С. Кузовле-ва // Актуальные вопросы военной медицины: Сб. тез. и ст. 43-й итог, науч.-практ. конф. науч.-педагог. сост. Самарского воен.-мед. ин-та. Самара, 2010. С. 156-157.

8. Применение мезодиэнцефальной модуляции в комплексной терапии хронической обструктивной болезни легких / Н.Г.Репетий, A.A. Матвеев, Г.Г. Еремин // Воен.-мед. журн. 2010. №8. С.56-57.

ЕРЕМИН ГЕННАДИЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЕЗОДИЭНЦЕФАЛЬНОЙ МОДУЛЯЦИИ

В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.02.2011г.

Усл.п.л. - 1.5 Заказ №03668 Тираж: ЮОэкз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская И, стр. 12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

Актуальность работы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения [Чучалин А.Г., 2007], вносящей свой существенный вклад в рост временной нетрудоспособности, увеличение случаев инвалидности и преждевременной смертности. На сегодняшний день ХОБЛ наряду с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом входит в группу ведущих хронических заболеваний, на долю которых приходится более 30% среди других нозологий [Чучалин А.Г., 2008]. Хроническая обструктивная болезнь легких, занимавшая шестое место по числу смертей в 1990 г., в настоящее время находится на четвертом месте по уровню заболеваемости и смертности в мире [Синопальников А.И., 2007].

Прогнозы специалистов в отношении данной патологии остаются неблагоприятными: ожидается, что к 2020 г. ХОБЛ займет третье место среди причин смертности во всем мире [GOLD, 2006; Лещенко И.В., 2007] и пятое место по ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе [Авдеев С.Н., 2007; Murray С., 1997].

В Российской Федерации в структуре распространенности болезней органов дыхания ХОБЛ занимает лидирующее положение, составляя более 55% патологии респираторной системы [Шмелев Е.И., 2007]. При этом продолжительность жизни больных ХОБЛ в России ниже на 10-15 лет по сравнению с жителями стран Западной Европы. Развившуюся ХОБЛ и связанные с ней сопутствующие заболевания [Авдеев С.Н., 2008; Кароли Н.А., 2005; Синопальников А.И., 2007; Mannino D., 2006] нельзя полностью устранить, и, следовательно, они требуют постоянной терапии.

Пожизненное ведение больных ХОБЛ связано с высокими затратами — как прямыми, так и непрямыми. Тем самым в большинстве развитых странах большая часть затрат здравоохранения связана с обострениями ХОБЛ [Lopez А. 2006; Shibuya К., 2006]. Установлено, что пациенты с ХОБЛ переносят от одного до четырех обострений заболевания в течение года. Как показали недавно проводимые исследования, именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери.

Медико-социальное значение обострений ХОБЛ, кроме того, определяет высокая летальность у данной категории пациентов. Госпитальная летальность колеблется от 4 до 10%. Более пессимистично оценивается долговременный прогноз у больных, госпитализированных по поводу тяжелого обострения ХОБЛ, летальность которых в течение ближайшего года приближается к 40% [Синопальников А.И., 2007].

Современное лечение ХОБЛ предусматривает длительное применение бронходилатирующих препаратов, позволяющих уменьшить выраженность симптомов заболевания [Чучалин А.Г., 2008], снизить частоту и тяжесть обострений [Симоненко В.Б., 2008], улучшить толерантность к физической нагрузке и показатели качества жизни больных [Сухова Е.В., 2004; Цой А.Н., 2008; Шмелева Н.М., 2008]. Однако возможности бронхолитической терапии ХОБЛ, в том числе и длительно действующими препаратами, остаются достаточно ограниченными, существенно не влияющими на прогрессирование заболевания. Это объясняется тем, что основной особенностью ХОБЛ является неуклонное прогрессирование бронхиальной обструкции и хронической дыхательной недостаточности, ключевым звеном патогенеза которых является персистирую-щее воспаление и ремоделирование бронхолегочного аппарата, на которые современные бронхорасширяющие средства оказывают недостаточное влияние [Емельянов A.B., 2005].

Не вызывает сомнения тот факт, что важнейшей задачей современной медицины является изучение всех звеньев патогенеза заболевания и разработка соответствующих методов терапии. Большое значение имеет разработка терапевтических методов, направленных на коррекцию и стимуляцию адаптационных механизмов саногенеза.

Одним из перспективных терапевтических методов является мезодиэнце-фальная модуляция (МДМ) (модификация транскраниальной электротерапии).

В экспериментах и клинических исследованиях продемонстрирована высокая результативность метода МДМ у больных с различной патологией, что связывают с активацией работы опиоидной и гипоталамо-гипофизарной систем головного мозга, в результате чего происходит усиление адаптационного ответа, сохраняющееся длительно за счет увеличения синтеза нейрогормонов [Ши-роковец Е.А., Карев В.А., 2002].

Наибольшая эффективность применения данной методики была достигнута у пациентов с болями различной локализации, хроническим стрессом, неврозами, наркотической зависимостью [Карев В.А., 2005].

В последнее время увеличилось количество исследований, направленных на изучение механизмов влияния метода МДМ в клинике внутренних болезней, в частности в лечении гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца [Карев В.А., 2005; Голиков А.П., 2004; Козлов И.М., 2002], заболеваний желудочно-кишечного тракта [Серая Э.В., Чжао A.B., 2007], бронхиальной астмы, ожогов [Герасимова Л.И., 1993], травм [Волохина И.В., 2004].

Включение МДМ в стандарты терапии позволяет сократить прием лекарственных средств, способствует уменьшению их неблагоприятного воздействия [Карев A.B., 2005].

Механизмы влияния МДМ универсальны при различной патологии, перечень показаний для этого метода лечения достаточно широк [Карев A.B., 2009]. Однако до настоящего времени ни отечественными учеными, ни за рубежом вопросы применения МДМ при лечении больных хроническими респираторными заболеваниями изучены недостаточно.

В этой связи большой теоретический и практический интерес представляют исследование влияния МДМ в комплексном лечении хронической обструктивной болезни легких.

Цель исследования

Оценка клинической эффективности мезодиэнцефальной модуляции в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких и изучение некоторых механизмов её действия.

Задачи исследования

1. Установить наиболее оптимальный модулирующий импульс мезодиэн-цефального модулятора в комплексном лечении обострения хронической обструктивной болезни легких.

2. Изучить клиническую эффективность мезодиэнцефальной модуляции в лечении среднетяжелого обострения хронической обструктивной болезни легких.

3. Изучить влияние метода мезодиэнцефальной модуляции на некоторые механизмы воспалительного процесса у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких.

4. Оценить результаты использования метода мезодиэнцефальной модуляции в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких через 3 и 6 мес после обострения.

Научная новизна исследования

1. Впервые изучена клиническая эффективность МДМ в комплексном лечении среднетяжелого обострения ХОБЛ средней степени тяжести.

2. Оценено влияние МДМ на скоростные и объемные показатели вентиляционной функции легких, толерантность к физической нагрузке. Получены данные, свидетельствующие о выраженном положительном влиянии МДМ на изучаемые параметры.

3. Впервые показано, что применение МДМ в комплексном лечении обострения ХОБЛ приводит к изменению баланса цитокинов в сторону противовоспалительных. Выявленные изменения являются патогенетическим обоснованием его применения в комплексном лечении ХОБЛ.

Практическая значимость исследования

Подобран оптимальный режим мезодиэнцефальной модуляции в лечении обострения хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести.

Применение мезодиэнцефальной модуляции в комплексном лечении больных хронической обструктивной болезнью легких существенно влияет на величину прироста скоростных и объемных показателей вентиляционной функции, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и содержание противовоспалительных цитокинов, способствует более значительному, по сравнению со стандартной терапией, снижению давления в легочной артерии.

Выявленные под влиянием мезодиэнцефальной модуляции закономерности изменений изученных медиаторов воспаления, клиническая эффективность обосновывают целесообразность применения метода мезодиэнцефальной модуляции в комплексном лечении обострения хронической обструктивной болезни легких средней тяжести.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение метода мезодиэнцефальной модуляции в комплексное лечение обострения хронической обструктивной болезни легких способствует улучшению показателей функции внешнего дыхания (ФВД), снижению давления в легочной артерии и выраженности одышки, увеличению толерантности к физическим нагрузкам, с сохранением полученных результатов на протяжении

3 мес.

2. Включение МДМ в комплексное лечение обострения ХОБЛ приводит к изменению баланса цитокинов в сторону увеличения противовоспалительных и снижения провоспалительных интерлейкинов (IL).

3. Применение метода мезодиэнцефальной модуляции является патогенетически обоснованным дополнением к комплексной терапии обострения хронической обструктивной болезни легких.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения и результаты исследования внедрены в лечебный процесс в Городской клинической больнице №29 им. Н.Э. Баумана (г. Москва), 2 филиале 3 Центрального военно-клинического госпиталя им. A.A. Вишневского. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедры военно-полевой терапии, терапии ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Апробация работы

Материалы исследований неоднократно докладывались на сборах врачей терапевтического профиля ГКБ №29 г. Москвы, основные положения представлены на: Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы в терапевтической практике» (Казань, 27-28 мая 2010 г.); 43-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института (Самара, 2010); межкафедральном заседании кафедр военно-полевой терапии, терапии, кардиологии, пульмонологии ГИУВ МО РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных для публикации ВАК РФ.

Структура и объем работы

112 ВЫВОДЫ

1. Наиболее оптимальным модулирующим импульсом мезодиэнцефально-го модулятора в лечении обострения ХОБЛ является прямоугольный разнонаправленный, без высокочастотного заполнения.

2. Включение метода мезодиэнцефальной модуляции в комплексное лечение обострения ХОБЛ способствует выраженным увеличениям объемных, скоростных показателей функции внешнего дыхания, снижению давления в легочной артерии и одышки, увеличению толерантности к физическим нагрузкам.

3. Метод мезодиэнцефальной модуляции является патогенетически обоснованным дополнением к стандартной терапии обострения хронической об-структивной болезни легких.

4. Применение курса мезодиэнцефальной модуляции в лечении обострения ХОБЛ способствует изменению баланса цитокинов в сторону увеличения противовоспалительных и снижения провоспалительных интерлейкинов.

5. Включение мезодиэнцефальной модуляции в комплексное лечение обострения ХОБЛ способствует стойкой ремиссии на протяжении 3 мес.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности лечения обострения хронической об-структивной болезни легких рекомендуется применение метода мезодиэнце-фальной модуляции.

2. Оптимальным модулирующим импульсом в лечении обострения хронической обструктивной болезни легких является прямоугольный разнонаправленный, без высокочастотного заполнения.

3. Мезодиэнцефальную модуляцию целесообразно использовать врачам многопрофильного стационара (терапевтам, пульмонологам, физиотерапевтам) в лечении среднетяжелого обострения хронической обструктивной болезни легких.

4. Курс лечения - 10 сеансов, длительность процедуры 30 мин, перерывов в проведении цикла МДМ не допускать. При проведении процедуры предусмотреть возможность нахождения больного в положении лежа либо полулежа, в связи с возможным наступлением сна.