Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка эффективности адъювантной гормонотерапии при ранних стадиях рака молочной железы

На правах рукописи

Дашян Гарик Альбертович

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ ПРИ РАННИХ СТАДИЯХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Специальность: 14.00.14 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор член-корр. РАМН, профессор К.П.Хансон)

Научный руководитель:

Член-корр. РАМН, профессор В.Ф. Семиглазов

Официальные оппоненты:

Профессор МЛ.Гершанович

Профессор О.А.Волков

Ведущее научное учреждение: Центральный Научно-Исследовательский Рентгено-Радиологический Институт Минздрава РФ, г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится "_"_2004 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, академик РАЕН, д.м.н.

В.В.Худолей

Актуальность проблемы.

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее серьезных проблем онкологии и здравоохранения из-за широкой распространенности; а также психологических аспектов, связанных с ним. У женщин молодого возраста (до 45 лет) рак молочной железы является одной из основных причин смерти (с учетом и "неонкологической" смертности).

Ежегодно РМЖ заболевают около 1 млн. женщин (прирост 2% в год) — свыше 500 тыс. в промышленно развитых странах. Вместе с тем высока и летальность больных РМЖ. В структуре смертности от злокачественных заболеваний у женского населения России РМЖ занимает второе место — 16,4% (Ковалев Б.Н. и др., 2002).

Несмотря на то, что в промышленно развитых странах скрининг на РМЖ привел к значительным успехам (удельный вес ранних стадий РМЖ достигает 80%), результаты лечения, а соответственно общей и безрецидивной выживаемости оставляют желать лучшего. Необходимо отметить, что основной причиной смерти, больных РМЖ является рецидив заболевания, т.е. отсроченное развитие отдаленных метастазов. Даже при своевременно выполненном, казалось бы радикальном лечении, в дальнейшем (через несколько лет) развиваются отдаленные метастазы, частота возникновения которых колеблется при разных стадиях от 10 до 50 %, при средней продолжительности жизни' после первого рецидива 18-36 месяцев (Семиглазов В.Ф. с соавт., 1988); По данным Fisher (1997) около 30% больных во время выявления первичной опухоли имеют уже определяемые современными методами отдаленные метастазы. Из оставшихся 70%, около половины могут быть излечены успешно только локальными методами. Остальные больные (30-35%) имеют скрытые микрометастазы, которые в дальнейшем течении «естественной историй» манифестируют клинически. Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения. Из этого следует, что подавляющее большинство больных РМЖ фактически имеет системное заболевание при формально клинически ранних стадиях. Поэтому и «лечение этих больных должно включать наряду с местным воздействием - системное воздействие, например, адъювантную гормонотерапию.

В генезе злокачественных новообразований молочной железы ключевая роль на разных этапах канцерогенеза принадлежит эстрогенам.

На сегодняшний день уменьшить продукцию эстрогенов можно различными способами. На уровне гипофиза — агонисты гипоталамических гормонов (в частности ЛГ-рилизинг гормон), опосредованно прерывая выработку гонадотропинов, угнетают зстроген-продуцирующую функцию яичников; на уроне яичников — непосредственное воздействие на выработку эстрогенов путем хирургической или лучевой кастрации (Тюляндин С.А., 2001); на экстрагонадном уровне источников эстрогенов (надпочечники, жировая ткань, мышцы, печень, ткань молочной железы, опухолево-измененный эндометрий) — ингибиторы зроматазы угнетают активность фермента, катализирующего процесс непрямого синтеза эстрогенов из андростендиона.

Уменьшение количества рецепторов в опухоли достигается назначением антиэстрогенов, андрогенов или прогестинов, которые нарушают регуляцию синтеза эстрогенных рецепторов (ЭР). Конкурентная связь этих препаратов с ЭР блокирует их, предотвращает соединение стероидного рецептора с эстрадиолом, тем самым

прерывая пусковую стадию воздействия

малигнизнрованной ткани (Гарин А. М., 2000; Семиглазов В. Ф. и др., 1992; Семиглазов В. Ф., 2000).

Значение адъювантной гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при раке молочной железы (РМЖ) видно на примере применения антиэстрогена тамоксифена, ставшего "золотым" стандартом.

Теоретически ингибиторы ароматазы могут быть более эффективными* средствами в профилактике и лечении РМЖ, чем антиэстрогены, благодаря их двойной роли: блокирование как инициации, так и промоции. Клинической проверкой данной гипотезы послужит сравнительный анализ результатов применения ингибиторов ароматазы 3-го поколения (анастразола, экземестана или летрозола) против тамоксифена в адъювантной терапии РМЖ.

Цель исследования

Основной целью данной работы было усовершенствовать лечение РМЖ с помощью адъювантной гормонотерапии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние адъювантной гормонотерапии на общую и безрецидивную выживаемость при ранних стадиях рака молочной железы (T1-2N0M0).

2. Изучить значение продолжительности адыовантного лечения (1, 2 и 5-летнего применения тамоксифена) для отдаленных результатов терапии.

3. Провести ретроспективный анализ эффективности двух видов адъювантной гормонотерапии эстрогенами и антиэстрогенами (тамоксифен).

4. Сравнить эффективность адъювантной терапии тамоксифеяом и комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен).

5. Определить эффективность адъювантного последовательного 2-3 летнего применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.

6. Уточнить прогностическое значение уровня стероидных рецепторов (ЭР/ПР) у бальных РМЖ.

Научная новизна

1. В работе анализированы данные крупных' проспективных рандомизированных клинических исследований адъювантной эндокринотерапии РМЖ, проведенных в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова в 1985 - 1990 гг. и 1990-1997 гг.

2. Обоснована и доказана целесообразность проведения адъювантной гормонотерапии при ранних стадиях РМЖ.

3. Изучена эффективность адъювантной комбинированной химиогормонотерапии (CMF + тамоксифен) в сравнении с другими видами адъювантной. системной терапии (монотерапии- тамоксифеном или одной химиотерапии) у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

4. В условиях рандомизированного клинического испытания доказана более высокая эффективность длительного применения (5 лет) тамоксифена по сравнению с 1- и 2-х летним приемом препарата.

5. Одним из первых в Российской Федерации определена эффективность адъювантного последовательного 2-3 летнего применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.

Практическаязначимость.

На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний даны рекомендации по практическому применению различных видов адъювантной терапии с целью улучшения отдаленных результатов лечения РМЖ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Представляется целесообразным применение адъювантной гормонотерапии у больных с ранними стадиями РМЖ с рецептор-положительными опухолями, вне зависимости от менструального статуса и возраста пациента.

2. Длительное применение тамоксифена (в течение 5 лет) в адъювантном режиме у «постменопаузальных» больных РМЖ повышает показатели 10-летней выживаемости по сравнению с 1-2 летним лечением.

3. Добавление тамоксифена после завершения химиотерапии по схеме CMF у больных РМЖ «репродуктивного» возраста позволяет улучшить показатели выживаемости.

4. Последовательное 2-3 летнее применение экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном эффективнее чем "мототерапия*1 тамоксифеном в течение 5 лет.

Апробация диссертации.

Материалы работы представлены на 8-й международной конференции (Сант-Галлен, Швейцария, март 12-15, 2003), конференции американской ассоциации онкологов ASCO (Сан-Франциско, май-июнь 2003 год), научно-практической конференции онкологов России «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы» (СПб, октябрь 2003 год), 1-й международной онкологической конференции «Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы» (Баку, 15-16 мая 2003), 14 международном конгрессе (Париж, Франция, 1-4 февраль 2003 год).

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 23 рисунка. Список литературы состоит из 145 источников.

Содержание работы. Материалы и методы исследования.

Работа состоит из нескольких фрагментов, каждый из которых представляет отдельное клиническое испытание адьювантной гормонотерапии или химиогормонотерапии. За период, охватывающий 1985-2001 гг. в указанные испытания было включено более 1600 больных операбельными формами РМЖ.

Клиническое испытание эффективности адыовантной

гормонотерапии тамоксифеном в сравнении с эстрогенами .у больных с ранним раком молочной железы «постменопаузального» возраста (1985'-1989гг.).

Исследование результатов адыовантной гормонотерапии у больных РМЖ основывалось на данных 233 «постменопаузальных» больных. Все пациентки были включены в проспективные рандомизированные испытания адьювантной терапии, проводимые в I хирургическом отделении с 1985 — 1989 гг. Дизайн рандомизированного проспективного клинического испытания представлен на рис. 1.

Цель исследования: сравнить эффективность адъювантного применения эстрогенов и тамокснфена (1985 — 1989 гг.).

Критерии включения больных:

- морфологически доказанный рак молочной железы, односторонний, невоспалительная форма;

- «постменопаузальный» возраст - все пациентки, старше 55 лет с длительностыо менопаузы более 5 лет,

- стадия заболевания - ^^N0 (по классификации Международного противоракового союза 1978 года, категория Т оценивалась клинически, N -морфологически); отсутствие отдаленных метастазов, подтвержденное остеосщштиграфией, рентгенографией органов грудной полости, ультразвуковым исследованием печени не более чем за 6 (для остеосцинтиграфии) и 4 недели до даты рандомизации;

- отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

Период включения больных в испытание: 1985-1989 годы.

Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2002 года.

Лечение в сравниваемых группах:

1 .Тамоксифен - 20 мг в сутки в течение 12 месяцев.

2.Эстрогены - синестрол 20 мг в сутки (или диэтилстильбэстрол 3 мг в сутки) в течение 6 месяцев.

В обеих группах адьювантная терапия начиналась не позднее, чем через 28 дней после операции.

Первичное лечение: включало оперативное пособие в объеме секторальной резекции (4 случаев), латеральной эксцизии с подмышечно-подключичной лимфаденэктомией (19 случаев), ампутации молочной железы (13 случаев), в остальных случаях выполнена модифицированная радикальная мастэктомия по Patey-Dyson. В некоторых случаях при центральной или внутренней локализации опухоли, а также при клиническом подозрении на поражение лимфоузлов хирургическое лечение дополнялось лучевым. В 8 случаях проведена предоперационная дробнофракционная лучевая терапия (суммарная очаговая доза на молочную железу 50-55Гр, на подмышечную, над- и подключичную зоны - 40-45Гр), 7 больных

подверглись предоперационному крупнофракционному лучевому лечению (по 5,5 Гр на молочную железу и по 5 Гр на подмышечную зону в течение 4 дней), 2 больные получили послеоперационную лучевую терапию на парастернальную и/или над/подключичную зоны.

Факторы стратификации: размер первичной опухоли - Т1-2, отсутствие метастазов в подмышечных и подключичных лимфоузлах - N0.

Метод рандомизации: применялась внутристратовая блоковая рандомизация с размером блока в 4 пункта. Планировалась равная численность сравниваемых групп

Критерии оценки эффективности лечения: для сравнительной оценки эффективности сравниваемых видов лечения были выбраны общая и безрецидивная выживаемость. При наблюдении за пациентками регистрировались точные даты и причины смерти или рецидива заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными и лабораторными методами.

Резким наблюдения: в течение 1-го года - клиническое обследование и рутинные гематологические исследования выполнялись каждые 3 месяца, в течение 2-го и 3-го года - каждые 4 месяца, в течение 4-го и 5-го года - каждые 6 месяцев и далее ежегодно.

Кроме того, в течение первых 5 лет ежегодно выполнялись контрлатеральная маммография, рентгенография органов грудной полости, остеосцинтиграфия и ультразвуковое исследование печени, далее - по показаниям.

Статистические методы: общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier. Представлены также кривые выживаемости. Сравнительный анализ эффективностей сравниваемых видов адъювантной терапии по общей и безрецидивной выживаемости выполнен с помощью log-rank test.

Клиническое испытание эффективности адъювантной

гормонотерапии тамоксифеном в зависимости от длительности приема препарата у больных раком молочной железы «постменопаузального» возраста (1995- 1999 гг. и 1990- 1997гг.).

Исследование результатов адъювантной гормонотерапии у больных РМЖ основывалось на данных 231 «постменопаузальных» больных. Все пациентки были включены в проспективные рандомизированные испытания адъювантной терапии, проводимые в I хирургическом отделении с 1985 -1989 гг. и с 1990 -1997гг.

Цель исследования: сравнить эффективность адыовантного применения тамоксифена в зависимости от длительности приема препарата.

Критерии включения больных: Идентичны, описанным в предыдущем разделе.

Период включения больных в испытание: 1985-1989 гг. и 1990 -1997 тт

Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2002 года.

Лечение в сравниваемых группах:

Тамоксифен - 20 мг в сутки в течение I года, 2-х лет, 5-и лет.

Первичное лечение, факторы стратификации, метод рандомизации, критерии оценки эффективности лечения, режим наблюдения и статистические методы: идентичны, описанным в предыдущем разделе.

Клинические испытания эффективности адьювантной

гормонотерапии пшмоксифеном и комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамокеифеи) у больных раком молочной железы «пременопаузального» возраста(19$5—1989гг. и 1990—1997гг.).

Для увеличения числа наблюдений, с целью возможного получения статистически достоверного результата в сравниваемых группах, нами проанализированы материалы двух крупных проспективных рандомизированных испытаний адьювантной терапии в совокупности. Общее количество больных составило 561 человек.

Дизайн рандомизированных проспективных клинических испытаний представлен на рис. 1 и 2.

Цель исследования:'-изучить эффективность адьювантной гормонотерапии тамоксифеном и комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен) у больных раком молочной железы.

Критерии включения бальных:

- «пременопаузальный» возраст - все женщины моложе 55 лет, а также старше 55 лет, но с длительностью менопаузы менее 5 лет,

- остальные критерии идентичны, описанным в предыдущем разделе.

Период включениябольныхвиспытание: 1985 — 1997 гг.

Дата окончания наблюдения: 30 декабря2002 года.

Лечение в сравниваемых группах:

1. Тамоксифен - 20 мг в сутки в течение 12 месяцев, начиная с 1990 года в течение 2-х лет..

2. CMF - циклофосфан по 200 мг N 14 ежедневно внутримышечно с 1-го дня курса, 5-фгорурацил 600 мг и метотрексат 40 мг внутривенно в 1-й и 8-й дни курса. Всего 6 курсов с интервалом 4 недели.

3. CMF + Тамоксифен (последовательное назначение) — после химиотерапии по схеме CMF применение тамоксифена по 20 мг ежедневно в течение 12 месяцев, начиная с 1990 года в течение 2-х лет

Первичноелечение, факторы стратификации, методрандомизации, критерии оценки эффективности лечения, режим наблюдения и статистические методы: идентичны, описанным в предыдущем разделе.

Клиническое испытание прогностического значения уровня эстрогеновых рецепторов (ЭР) и прогеапероновыхрецепторов (ПР) у больных ракам молочной железы T1-2N0-1M0.

Исследование результатов прогностического значения уровня эстрогеновых рецепторов (ЭР) и прогестероновых рецепторов (ПР) основывалось на данных о 584 больных РМЖ T1-2N0-1M0 «пременопаузального» и «постменопаузального» возраста. Все больные лечились в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова с 1997 по 2001 гг. и у всех был определен уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Определение уровня рецепторов стероидных гормонов в ткани опухоли производилась биохимическим методом с применением активированного угля, покрытого декстраном. Уровни рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани опухоли определялись с использованием меченного эстрадиола и синтетического аналога прогестерона R-5020 (этот раздел выполнен совместно со ст.н с лаборатории эндокринологии E.B.I Орлиной).

Цель данного раздела исследования: оценить влияние уровня рецепторов

эстрогенов (ЭР) и прогестерона (ГТР) на выживаемость у больных РМЖ.

Критерии включения больных:

- морфологически доказанный рак маточной железы, односторонний, невоспалительная форма;

- возраст и менструальный статус без ограничений;

- размер опухоли до 5 см;

- стадия заболевания - ^^N0-^0 (методика оценки идентична описанной в предыдущих разделах);

- отсутствие отдаленных метастазов при клиническом обследовании, подтвержденное остеосцинтиграфией, рентгенографией органов грудной полости, ультразвуковым исследованием печени;

- отсутствие лактации и беременности;

- отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

Период включения больных в испытание: 1997 — 2001 гг.

Дата окончания наблюдения: 20 ноября 2003 года.

Лечение в сравниваемых группах:

Всем больным после проведения комплексного дооперационного обследования, включавшего осмотр, пальпацию, маммографию, эхографию и диагностическую пункцию опухоли был поставлен диагноз «рак молочной железы» I и 11а стадий.

Первичное лечение включало оперативное пособие в объеме модифицированной радикальной- мастэктомии по Patey-Dyson или органосохраняющей операции с подмышечно-подкпючичпой лимфаденэктомией. В подавляющем большинстве случаев хирургическое лечение было дополнено адъювантной лучевой терапией, химиотерапией, гормонотерапией. 46 больным адъювантиая терапия не проводилась.

Факторы стратификации: менструальный статус - больные моложе 50 лет, а также 50 лет и старше, но с длительностью менопаузы менее 1 года отнесены к группе «пременопаузалыюго» возраста; все остальные вошли в группу «постменопаузального» возраста; размер первичной опухоли - Т1-2; отсутствие или наличие метастазов в подмышечных и подключичных лимфоузлах - N0 и N1; рецепторный статус опухоли - ЭР+/ПР+, ЭР+/ПР-, ЭР-/ШМ-, ЭР-/ТР-.

Критерии оценки эффективности лечения, режим наблюдения и статистические методы: идентичны описанным в предыдущем разделе.

Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование эффективности адъювантного применения тамоксифепа в течение 5 лет в сравнении с применением экземестана после 2-3 летнего приема тамоксифенау больных с первичным рекам молочной железы «постменопаузального» возраста (1999-2004 гг.).

Исследование результатов адъювантной гормонотерапии у больных РМЖ основывалось на данных о 46 «постменолаузальных» больных РМЖ с ЭР+ и/или ПР+ опухолью. Эти женщины были включены в проспективное рандомизированное двойное слепое исследование, проводимое в I хирургическом отделении НИИ онкологии им.Н Л.Петрова. Дизайн клинического испытания представлен на рис. 3. При анализе общей и безрецидивной выживаемости все участники данного исследования были включены в одну группу. Для группы контроля были отобраны

больные из рандомизированного клинического исследования 1990-1997 гг., которые в адьювантном режиме получили тамоксифен в течение 5 лет (113 «постменопаузальных» больных РМЖ)

Цель исследования: оценить общую и безрецидивную выживаемости у больных раком молочной железы постменопаузалыюго возраста при последовательном назначении экземестана после 2-3 летнего приема тамоксифена в сравнении с 5-летним приемом тамоксифеиа. Также по окончательным данным исследования будут установлены случаи рака противоположной молочной железы и эндометриальный статус в зависимости от режима лечения.

Критерии включения больных.

- Гистологически доказанный рак молочной железы

- Операбельные формы РМЖ СГ1-2Ш-Ш0)

- ЭР статус первичной опухоли положительный.

- Все больные получили адекватную терапию по поводу первичного рака молочной железы, включая хирургическое вмешательство, послеоперационную лучевую терапию, если была выполнена органосохраняющая операция. Отрезок времени между установлением диагноза РМЖ и началом адыовантной системной терапии должен быть меньше 3 месяцев. Если назначен тамоксифен, то прием должен быть начат в течение 3 месяцев после адыовантной химиотерапии.

- «Постмснопаузальный» возраст — а) все больные, старше 55 лет с длительностью менопаузы более 2 лет, б) больные после лучевой или хирургической кастрации; в) естественная менопауза > 1 года, независимо от возраста

- Принимающие тамоксифен или получившие тамокенфен в течение 2-3 лет, в дозировке 20 мг в день

- Отсутствие данных за рецидив основного заболевания, на момент включения в исследование

- Адекватные показатели гематологических анализов, отсутствие признаков почечной и печеночной дисфункций

- Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

- Больные должны дать письменное согласие на участие в клиническом исследовании после предоставления им полной информации.

Период включения больных в испытание: 1999-2001 годы.

Лечение в сравниваемых группах:

Общая длительность гормонотерапии — 5 лет. Начало 5-летнего лечения соответствует началу приема тамоксифена. После 2-3 летнего приема тамоксифена, больные рандомизируются для продолжения лечения: тамоксифен - 20 мг в сутки или экземестан - 25 мг в сутки.

Метод рандомизации: двойное слепое исследование.

Режим наблюдения. При наблюдении за пациентками регистрируются точные даты и причины смерти или рецидива заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными и лабораторными методами (гематологические и биохимические анализы крови, маммография, сциптигрзфия костей, УЗИ или КТ печени, УЗИ малого таза и осмотр гинеколога). В течение 1-го года больные наблюдаются каждые 3 месяца, в течение 2-го и 3-го года - каждые полгода, и раз в год - до 5 лет

Критерии оценки эффективности лечения: для сравнительной оценки эффективности сравниваемых видов лечения выбраны общая и безрецидивная выживаемость

Рисунок I. ДИЗАЙН РАНДОМИЗИРОВАННОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РМЖ ЬПа СТАДИИ (T1-2N0M0) (НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петроаа Минздрава РФ; 1985- 1989гг.).

Рвсунок 2.СХЕМА РАНДОМИЗИРОВАННОГО ПРОСПЕКТИВНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Минздрава РФ, 1990- 1997гг.).

Рисунок 3. Схема рандомизированного двойного слепого клинического исследования эффективности адъювантного применения тамоксифена в течение 5 лет в сравнении с применением экземестана после 2-3 летнего приема тамоксифена у больных с первичным раком молочной железы «постменопаузального» возраста (1999 - 2004 гг.).

Результаты

Исследование эффективности адъювантного применения эстрогенов (синестрол, диэтилстильбэстрол) и антиэстрогена (тамоксифен) основывается на данных о 233 «постменопаузальных» больных РМЖ. Подгруппа больных "постменопаузального" возраста, получавших, в качестве адъювантного лечения тамоксифен (20 мг/сутки) в течение 1 года состояла из 85 человек, эстрогены (синестрол 20 мг сутки или днэтилстильбэстрол 3 мг сутки в течение 6 месяцев) получали - 69 человек, контрольную группу составили больные не получавшие дополнительного лечения - 79 человек.

Анализ результатов 5-летней общей выживаемости больных РМЖ T1-2N0M0 «постменопаузального» возраста в зависимости от вида адъювантной гормонотерапии не показал достоверных отличий от контрольной группы. Так, в подгруппе больных, получавших в качестве адъювантной гормонотерапии тамоксифен, общая выживаемость составила 82,0%. В подгруппе женщин, получавших эстрогены в качестве адъювантной гормонотерапии, общая выживаемость была несколько выше чем, при использовании тамоксифена — 86,3% В группе контроля общая выживаемость составила 87,0%. Статистические расчеты не выявили достоверных различий между сравниваемыми группами (р>0,05).

При анализе показателей 10-летней и 15-летней выживаемости у тех же групп больных общая картина оказалась иной. Уже после 8-го года наблюдения отмечалось резкое ухудшение выживаемости в контрольной группе, которая при 10- и 15 летнем наблюдении снизилась до 62,0% и 46,8% соответственно (рис. 4).

Рисунок 4, Общая выживаемость больных ранним РМЖ > 55 лет в зависимости от вида адъювантной гормонотерапии. Р>0,05

В подгруппе больных, получавших эстрогены в качестве адъювантной гормонотерапии, 10- и 15-летняя общая выживаемость составила 73,5% и 61,0% соответственно, в подгруппе "тамоксифена" - 72,6% и 58,2% соответственно. Не выявлено достоверных отличий между группами больных, получавших адъювантное лечение эстрогенами в сравнении с тамоксифеном (р>0,05).

Анализ безрецидивной выживаемости также не показал достоверных отличий эффективности терапии эстрогенами в сравнении с тамоксифеном при продолжительности наблюдения до 15 лет. Показатели безрецидивной выживаемости в контрольной группе пациенток (без лечения) оказалась ниже, чем в группах, где проводилась адьювантная терапия (в подгруппе "эстрогены" 15-летняя безрецидивная выживаемость составила 55,2%, в подгруапе "тамоксифен" — 53,7%, в контрольной группе - 42,5%).

Сравнительный анализ частоты и структуры побочных токсических эффектов различных видов гормонотерапии (таб. 1) показал статистически достоверное (р<0,05) преимущество тамоксифена перед эстрогенами. При 15-летнем периоде наблюдения - рак эндометрия»после применения тамоксифена развился у 2,35% больных, а после эстрогенотерапии почти 2 раза чаще - у 4,34 % больных.

Таблица 1. Частота побочных эффектов у больных РМЖ T1-2N0M0 > 55 лет в зависимости от вида адъювантной терапии (1985-1989 гг)_

Побочные эффекты Тамоксифен Эстрогены

Число % Чвсло %

больных больных

Приливы 8 9,4% - —

Подъем АД 1 1,17% 3 4,35%

Диспепсические явления 1 1,17% 3 4,35%

Метроррагия 1 1,17% 11 16,0%

Рак эндометрия 2 235% 3 4,35%

Итого 13 153% 20 28,9%

Меньшая токсичность, возможность проведения лечения в течение длительного времени в амбулаторных условиях предопределило широкое применение тамоксифена в отличие от эстрогенов.

Одной из задач исследования являлось изучение оптимальной продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном с учетом выживаемости и риска развития рака эндометрия.

В исследование были включены 432 больные РМЖ, из которых 85 больных ранним РМЖ «постменопаузального» возраста принимали тамоксифен в течение 1 года (рандомизация 1985-1989 гг.). 146 больных РМЖ «постменопаузального» возраста, участвовали в рандомизированном клиническом испытании с 1990 по 1997 гг. По условиям рандомизации они получили адыовантную гормонотерапию тамоксифеном в течение 2-х лет - 68 больных и 5-и лет - 78 больных. Контрольную группу составили 201 больная ранним РМЖ, которые не получали адъювантного лечения

Изучение показателей выживаемости позволяет отметить более высокую эффективность 5-летнего применения тамоксифена. Так, при применение тамоксифена в течение одного года показатель 10-летней общей выживаемости равнялся 72Д %. Среди больных, получавших тамоксифен в течение 2-х лет показатель выживаемости равнялся 77,2%. При 5-летнем применении тамоксифена показатель общей выживаемости достиг 80% (р < 0,05). Показатель 10-летней' выживаемости больных без адъювантного лечения (контрольная группа) равнялся лишь 62%, что подтверждает необходимость проведения адъювантной эндокринотерапии у больных ранним РМЖ «постменопаузального» возраста (рис. 5)

Для оценки отдаленных последствий продолжительности гормонотерапии, нами также учитывалось относительное (или пропорциональное) сокращение смертности в группах. Если при однолетнем применении тамоксифена относительное сокращение смертности равнялось14,1% (р>0,05), то при 2-х и 5-летнем применении этот показатель достигал 19,7% и 22,5% соответственно (р<0,05).

При анализе 10-летней безрецидивной выживаемости было подтверждено превосходство более длительного применения тамоксифена. Если в группах с 1 и 2-летним приемом тамоксифена безрецидивная выживаемость равнялась 65,5 % и 73,0 % соответственно, то при 5-летнем применении - 78,3 %. В контрольной группе безрецидивная выживаемость равнялась 59,2% (р<0,05).

В работе анализирована общая и безрецидивная выживаемость больных, принимавших тамоксифен, безотносительно длительности применения, в зависимости от рецепторного статуса опухоли. При анализе 10-летней общей выживаемости (таб. 2) можно отметить тенденцию к улучшению результатов лечения у пациентов с положительными рецепторами как к эстрогенам так и прогестерону (ЭР+/ПР+). Общая выживаемость в этой группе составила 80,1% по сравнению с 77,9% в группе больных, у которых положительными оказались только ЭР В случае же с положительными рецепторами только к прогестерону общая выживаемость равнялась 75,0%. Наименьший показатель обшей выживаемости (67,2%) наблюдался в группе с отрицательными ЭР и ПР. В группе же с неизвестным рецсгггорным статусом данный показатель составил 77,2%. Высокий уровень последнего показателя можно объяснить тем, что большинство

больных (около 75%) ностменопаузального возраста имеют рецептор-положительные опухоли.

Таблица 2. Показатели 10-летней общей выживаемости больных РМЖ Т1-2ШМ0 >55 лет в зависимости от рецепторного статуса (1985-1997гг.)._

Рецепторныя статус Число больных- Чвсло выживших больных Общая выживаемость (%)

ЭР+/ПР+ 41 34 80,1

ЭР+/ПР- 15 12 77,9

ЭР-/ПР+ 8 6 75,0

ЭР-/ПР- 22 16 67,2

Нензвестные ЭР/ПР 145 119 77,2

РХ),05

Анализ 10-летней безрецидивной выживаемости показал лучшую выживаемость в группе ЭР+/ПР+, где он составил 75,1 %, в то время, как в группе с отрицательными ЭР и П Р - 64,8% (р<0,05).У больных с ЭР+/ПР- и ЭР-/ПР+ достоверных отличий не выявлено (70,2% и 71,8% соответственно). В группе больных с неизвестным рецепторным статусом показатель 10-летней безрецидивной выживаемости равнялся 72,1%- При сравнении показателей общей и безрецидивной выживаемости в группе больных с отрицательными стероидными рецепторами, но получивших адъювантное лечение тамоксифеном, с контрольной группой, без адьювантного лечения, можно отметить лучшие результаты в группе «тамоксифен», что говорит об определенной эффективности адъювантного применения тамоксифена даже при отрицательных ЭР/ПР.

В данном исследовании представлялся важным оценить риск развития рака эндометрия (РЭ) на фоне приема тамоксифена, а также его частота в зависимости от длительности применения. Полученные данные свидетельствуют об увеличении, частоты возникновения РЭ на фоне приема тамоксифена. Так, РЭ выявлен в основной группе в 2,6% случаев, а РЭ, развившийся без гормонотерапии, был диагностирован только в 1,5% (р>0,05). Следовательно, частота случаев возникновения РЭ, диагностированного на фоне приема тамоксифена, почти в 2 раза выше, чем в группе больных, не получавших адъювантную гормонотерапию.

При анализе частоты выявления рака эндометрия в зависимости от длительности адъювантного применения тамоксифена выявлено, что при применении тамоксифена в течение 1 года РЭ развился в 235 % случаев, в течение 2-х лет - 2,94%, а при сроке 5 лет - 3,85%. РЭ выявлен у 1,5 % больных РМЖ, не получавших тамоксифен (контроль)..

При анализе относительного риска рака эндометрия в зависимости от длительности применения тамоксифена, определялся показатель OR (odds ratio). При этом длительность наблюдения за больным колебалась от 6 до 18 лет с медианой Шлет.

Риск рака эндометрия при адьювантной терапии тамоксифеном в течение 1 года составляет 1,6; при 2-летнем применении тамоксифена — 2,0; при 5-летнем -2,6.

Изучение выживаемости больных РМЖ постменопаузального возраста в зависимости от вида и длительности адъювантной терайин продемонстрировало.

что наиболее высоким лечебным эффектом обладает тамоксифен при адъювантном применении по 20 мг в сутки в течение 5 лет.

Как показали результаты исследования, 2-летнее лечение тамоксифеном увеличивает относительный риск РЭ в 2 раза, а 5-летнее лечение - почти в три раза. Однако величина этого-риска значительно уступает положительному эффекту тамоксифена. в снижении вероятности рецидива заболевания, развития рака противоположной молочной железы, и главное - в снижении смертности больных РМЖ. По расчетам Оксфордского университета, куда включены и наши данные, положительный эффект 5-летнего лечения тамоксифена в 30 раз превосходит его негативные последствия в отношении угрозы рака эндометрия

В исследование прогностического значения уровня стероидных рецепторов (ЭР/ПР) вошли 584 больных раком молочной железыЛ Т1-2К0-1М0, пременопаузального и постменопаузального возраста. У всех был определен уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.

428 (73,3%) больных имели рецептор-положительные опухоли, которые распределись по рецепторному статусу следующим образом; РЭ(+)/ПР(+) в 39,6% случаях, РЭ(+УПР(-) в 22,9% случаях и РЭ(-)/ПР(+) в 10,8% случаях. У 156 (26,7%) больных опухоль была рецептор-отрицательной.

При оценке влияния, рецепторного статуса на общую (таб. 3) и безрецидивную выживаемость достоверных различий в группах с различной комбинацией стероидных гормонов получено не было. Намечается явная тенденция к увеличению выживаемости в группе больных с рецептор-положительными опухолями по сравнению с рецептор-отрицательными. При этом, если абсолютная разница общей выживаемости между группами ЭР+/ПР+ и ЭР-/ПР- составила 4,2%, то при расчете безрецидивной выживаемости - 11 % (таб. 3).

Таблица 3. Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ Т1 -2М0-1М0 в зависимости от реиепторного статуса (1997-2001 гг.)._

Рсцепторвый Число Общая выживаемость Без рецидивная.

статус больных <%) выживаемость (%)

ЭР+/ПР+ 231 93,4* 89,2*

ЭР+/ПР- 134 91,7 85,8

ЭР-/ПР+ 63 91,4 82,2

ЭР-Л1Р- 156 89,2* 78,2*

Значениер - *р=0,052 *р=0,067

Как показал анализ выживаемости больных с рецептор-положительными (ЭР+/ПР+, ЭР+ЛТР-, ЭР-/ПР+) и рецептор-отрицательными (ЭР-ДТР-) опухолями, как в пременопаузе (< 50 лет), так и в постменопаузе (> 50 лет), лучшие показатели выживаемости наблюдаются в группе с рецептор-положительными - опухолями. Надо отметить, что в пременопаузальной группе имеется статистически достоверное (р=0,04) различие в общей выживаемости при сравнении группы больных с рецептор-положительными опухолями (93,0%) с группой с рецептор-отрицательными опухолями (87,1%)

Анализ выживаемости больных с метастазами и без метастазов в лимфоузлах подтвердил, чго рецепторный статус опухоли латается независимым прогностическим признаком.

Исследование подтвердило, что в груплах больных с рецептор-положительными опухолями (в особенности с ЭР+/ПР+) имеется явная тенденция к увеличению выживаемости по сравнению с рецептор-отрицательными, безотносительно состояния регионарных лимфоузлов, особенно в пременопаузе (р<0,05).

При исследовании эффективности адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в сравнении с комбинированной- химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен) у больных РМЖ «пременопаузального» возраста, для увеличения числа наблюдений, с целью возможного получения статистически достоверного результата в сравниваемых группах, нами проанализированы материалы двух крупных проспективных рандомизированных испытаний адъювантной терапии.

Общее количество больных составило 561 человек. Из них 128 больных получили адъювантное лечение тамоксифеном в дозировке 20 мг/день в течение 12 лет; 158 больных — 6 курсов химиотерапии по схеме СМБ и в дальнейшем тамоксифен по 20 мг/день в течение 1-2 лет; 118 больных - 6 курсов химиотерапии по схеме СМБ. Контрольную группу составили больные не получившие дополнительного лечения — 157 человек.

При оценке результатов исследования можно отметить высокую эффективность сочетания СМБ + тамоксифена (последовательно) над другими видами адыовантного лечения больных ранним РМЖ «репродуктивного» возраста, при котором общая выживаемость составляет 83% (в сравнении с 79,3% при гормонотерапии тамоксифеном и 74,2% при адъювантной химиотерапии по схеме СМБ). В контрольной же группе (не получавшей дополнительного лечения) 10-летняя общая выживаемость равнялась 71,5%, что подтверждает необходимость проведения адъювантного системного лечения (рис. 6).

1,05

1,00

.9 0.95

>

^ 0.90

с

а 0,85

I

? 0,80

п

■5

0,70

I

0,65 L

О 730 1460 2190 2920 3650 -CMF

365 1095 1825 2555 3285 4015 — тб

бремя

Рис. 6. Общая выживаемость больных РМЖ T1-2N0MQ < 55 лет в зависимости от вида адъювантного лечения. Р=0,047

-СК№*пм2

I-там 2

Относительное сокращение смертности при проведении химиогормонотерапии (CMF Чтамоксифен) равнялось 13,9%, в то время как при проведении гормонотерапии (тамоксифен) и химиотерапии (CMF) - 9,8% и 3,6% соответственно.

При анализе показателей 10-летней безрецидивной выживаемости больных ранним РМЖ «репродуктивного» возраста выявлено, что сочетание химиотерапии по схеме CMF и тамоксифена (последовательное назначение) эффективнее, чем другие виды адъювантного лечения (10-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 77,4%). В группе применения одного тамоксифена этот показатель равнялся 71,9%; при адьювантной химиотерапии по схеме CMF — 69,2% . Безрецидивная 10-выживаемость в контрольной группе равнялась лишь 62,6 %.

В целом, результаты мета-анализа двух проспективных рандомизированных испытаний различных видов ддъювантной химиотерапии 1985 — 1990 г. и 1990 -1997 г. свидетельствуют о превосходстве химиогормонотерапии (CMF в сочетании с тамоксифеном) над другими видами адъювантной системной терапии у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

В нашем исследовании также представлена часть программы по изучению эффективности 2-3 летнего последовательного применения экземестана после 2-3 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.

По условиям программы в исследование было включено 46 больных РМЖ постменопаузального возраста с опухолями T1-2N0-2M0. При таком числе наблюдений достаточно сложно получить статистически достоверные данные, тем не менее, уловить тенденцию возможно.

Также, вследствие того, что данное исследование является рандомизированным двойным слепым и на сегодняшний день ещё не закончено, информация о рандомизации пока не раскрыта, но известно, что число больных по видам адъювантного лечения (тамоксифен 2-3 года + экземестан до 5лет и тамоксифен 5 лет) было практически одинаковым.

При анализе общей и безрецидивной выживаемости все участники данного исследования были включены в одну группу. Для группы контроля были отобраны больные из рандомизированного клинического исследования 1990-1997 гг., которые в адъювантном режиме получили тамоксифен в течение 5 лет.

Таблица 4. Показатели 5-летней обшей выживаемости больных РМЖ Т1-2Ы0-2М0 > 55 лет в зависимости от вида адьювантной терапии._

Вид адъювантного леченяв Число больных Число умертях от различных прнчнв Общая выжнвасмость(%)

Исследуемая группа (гамоксифсн+экзсместан или тамоксифен 5 лет) 46 2 95,4

Контрольная группа (тамоксифен 5 лет) 113 10 90,7

РХ),05

При оценке результатов 5-летней общей выживаемости (таб. 4) можно отметить тенденцию к лучшим результатам в исследуемой группе, где 5-летняя общая выживаемость составила 95,4%, по сравнению с контрольной группой, где этот показатель составил 90,7% (р > 0,05). Анализ 5-летней безрецидивной выживаемости (таб. 5) также показал заметную тенденцию большей эффективности при «последовательной» гормонотерапии. Так, если в контрольной группе 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 89,7%, то в группе (тамоксифен - экземестан) она равнялась 933%.

Таблица 5. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости больных РМЖ Т1 2NQ-2M0 > 55 лет в зависимости от вида адъювантной терапии (по Kaplan-Meier).

Вид адъювантной терапии Число больных Больные с мест, к отдал, рецидивом Без рецидивная выживаемость (%)

Исследуемая группа (тамоксифен+экземестан или тамоксифен 5 лет) 46 3 93,3

Контрольная группа < (тамоксифен 5 лет) 113 14 89,7

РХ),05

При оценке эффективности видов лечения учитывались побочные действия в этих двух группах больных.

В контрольной группе из 113 больных, принимавших тамоксифен в течение 5 лет, осложнения наблюдались у 16 женщин (13,3 %): подъем артериального давления (2 больные), умеренная метроррагия (2), тромбофлебит нижних конечностей (2), диспепсические явления (3) и кожная сыпь (1). В процессе наблюдения рак эндометрия (I стадия) развился у 5 женщин (4,4%), которым была выполнена экстирпация матки с придатками, и у одной пациентки развился контралатеральный рак молочной железы.

В группе тамоксифен+экземестан осложнения наблюдались у 5 женщин (10,9%): тромбофлебит вен нижней конечности (1), диспепсические явления (1), миома матки (2) и полип эндометрия (1). Как видно, в исследуемой группе не было выявлено ни одного случая рака эндометрия и случаев рака противоположной молочной железы.

Необходимо отметать, что в обеих группах, у 10% больных, наблюдались «приливы», которые были менее выраженные в группе тамоксифен+экземестан.

Как видно по результатам данного исследования, имеется тенденция к улучшению общей и безрецидивной выживаемости в группе, где больные получали экземестан после 2-3 летнего применения тамоксифена.

Выводы.

1. Сравнительное изучение эффективности адъювашного применения эстрогенов (синестрол, диэтилстильбэстрол) и антиэстрогена (тамоксифен) не выявило достоверных отличий показателей 15-летней безрецидивной выживаемости (55,2% и 53,7% соответственно, р>0,05). Но сравнительный анализ частоты и структуры побочных токсических эффектов показал преимущество тамоксифена перед эстрогенами (153% и 28,9% соответственно, р<0,05).

2. Изучение выживаемости больных РМЖ постменопаузального возраста в зависимости от продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном продемонстрировало, что наиболее высокие результаты получены при применении его в течение 5 лет в сравнении с 1-2 летним лечением (10-летня общая выживаемость 80,0% и 72,2% соответственно, р=О,048).

3. 2-летнее лечение тамоксифеном удваивает относительный риск РЭ, а 5-летнее лечение увеличивает показатель OR почти в три раза. Однако величина этого риска значительно уступает положительному эффекту тамоксифена в снижении вероятности рецидива РМЖ, риска рака противоположной молочной железы, и главное - в снижении смертности больных РМЖ (относительное сокращение смертности при 5-летнем лечении тамоксифеном -22,5%).

4. Больные РМЖ с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) характеризуются более благоприятным прогнозом и имеют явную тенденцию к увеличению выживаемости по сравнению с рецептор-отрицательными опухолями (89,2% и 78,2% соответственно), безотносительно состояния регионарных лимфатических узлов менструального статуса.

5. Выявлено превосходство химиогормонотерапии (CMF в последовательном сочетании с тамоксифеном) над другими видами адъювантной системной терапии (монотерапии тамоксифеном или одной химиотерапии) у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

6. У постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+/ПР+ опухолями отмечена тенденция к более высокой 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при последовательном применении экземестана после 2-3 летнего лечения тамоксифеном (95,4% и 93,3% соответственно) в сравнении с 5-летней монотерапией тамоксифеном (90,7% и 89,7% соответственно).

Практические рекомендации

1. Больным ранними стадиями РМЖ (T1-2N0M0) с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) показана адъювантная гормонотерапия, безотносительно возраста и менструального статуса.

2. Адъювантное лечение тамоксифеном целесообразно проводить в течение 5 лет.

3. У пожилых больных РМЖ с ЭР+/ПР+ опухолями целесообразно включение инактиватора ароматазы экземестана в схему адъювантного лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А. и др. Гормонотералия операбельного рака молочной железы // Медицинский академический журнал.-2003.-ТЛ-№3-С.79-87

2. Семиглазов В.Ф., Дашян ГЛ. и др. Клинические испытания неоадьювантной эндокринотерапии больных раком маточной железы // "Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы": Науч.-практ. конф. онкологов России. СГО.-2003.-С.78

3. Семиглазов В.Ф., Дашян Г. А. и др. Неоадыовантная гормонотерапия анастрозолом в сравнении с тамоксифеном и в сравнении с комбинацией у больных раком молочной железы в постменопаузе // "Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы": I междунар. онкол. конф. - Баку.-2ООЗ.-№1.-С.102-103.

4. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А. и др. Неоадыовантная эндокринотерапия рака молочной железы // "Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы": 1 междунар. онкол. конф. -Баку.-2ООЗ.-№1.-С.1ОЗ-1О4.

5. Semiglazov V.F., Dashyan G.A. et al. Anasrozol (A) vs tamoxifen (T) vs combine (A+T) as neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // The BTeast.-2003.-Vol.-12.-SuppU .-P.87.(S.39)

6. Semiglazov V.F., Dashyan G.A. et al. Neoadjuvant endocrine therapy like a predictive factor of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal ER+ breast patients // Proc ASCO. Chicago.-2003.-P.3538 (в соавторстве с проф. В.Ф. Семиглазовым)

7. Semiglazov V.F., Dashyan G.A, et al. Neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // Fourteenth International congress on anticancer treatment.-Paris.-2003.-P. 174.

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю чл.-корр. РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, профессору В.Ф. Семиглазову.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, и особенно сотрудникам I хирургического отделения и лаборатории эндокринологии (заведующий - профессор Л.МБерштейн).

€ 3242

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее серьезных проблем онкологии и здравоохранения из-за широкой распространенности, а также психологических аспектов, связанных с ним. У женщин молодого возраста (до 45 лет) рак молочной железы является одной из основных причин смерти (с учетом и "неонкологической" смертности).

Ежегодно РМЖ заболевают около 1 млн. женщин (прирост 2% в год) — свыше 500 тыс. в промышленно развитых странах. Вместе с тем высока и летальность больных РМЖ. В структуре смертности от злокачественных заболеваний у женского населения России РМЖ занимает второе место — 16,4% (Ковалев Б.Н. и др., 2002).

Несмотря на то, что в промышленно развитых странах скрининг на РМЖ привел к значительным успехам (удельный вес ранних стадий РМЖ достигает 80%), результаты лечения, а соответственно общей и безрецидивной выживаемости оставляют желать лучшего. Необходимо отметить, что основной причиной смерти больных РМЖ является рецидив заболевания, т.е. отсроченное развитие отдаленных метастазов. Даже при своевременно выполненном, казалось бы радикальном лечении, в дальнейшем (через несколько лет) развиваются отдаленные метастазы, частота возникновения которых колеблется при разных стадиях от 10 до 50%, при средней продолжительности жизни после первого рецидива 18-36 месяцев (Семиглазов В.Ф. с соавт., 1988). По данным Fisher (1997) около 30% больных во время выявления первичной опухоли имеют уже определяемые современными методами отдаленные метастазы. Из оставшихся 70%, около половины могут быть излечены успешно только локальными методами. Остальные больные (30-35%) имеют скрытые микрометастазы, которые в дальнейшем течении «естественной истории» манифестируют клинически. Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения. Из этого следует, что подавляющее большинство больных РМЖ фактически имеет системное заболевание при формально клинически ранних стадиях. Поэтому и лечение этих больных должно включать наряду с местным воздействием - системное воздействие, например, адъювантную гормонотерапию.

В генезе злокачественных новообразований молочной железы ключевая роль на разных этапах канцерогенеза принадлежит эстрогенам.

На сегодняшний день уменьшить продукцию эстрогенов можно различными способами. На уровне гипофиза — агонисты гипоталамических гормонов (в частности ЛГ-рилизинг гормон), опосредованно прерывая выработку гонадотропинов, угнетают эстроген-продуцирующую функцию яичников; на уроне яичников — непосредственное воздействие на выработку эстрогенов путем хирургической или лучевой кастрации (Тюляндин С.А., 2001); на экстрагонадном уровне источников эстрогенов (надпочечники, жировая ткань, мышцы, печень, ткань молочной железы, опухолево-измененный эндометрий) — ингибиторы ароматазы угнетают активность фермента, катализирующего процесс непрямого синтеза эстрогенов из андростендиона.

Уменьшение количества рецепторов в опухоли достигается назначением антиэстрогенов, андрогенов или прогестинов, которые нарушают регуляцию синтеза эстрогенных рецепторов (ЭР). Конкурентная связь этих препаратов с ЭР блокирует их, предотвращает соединение стероидного рецептора с эстрадиолом, тем самым прерывая пусковую стадию воздействия последнего на пролиферацию малигнизированной ткани (Гарин А. М., 2000; Семиглазов В. Ф. и др., 1992; Семиглазов В. Ф., 2000).

Значение адъювантной гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при раке молочной железы (РМЖ) видно на примере применения антиэстрогена тамоксифена, ставшего "золотым" стандартом.

Теоретически ингибиторы ароматазы могут быть более эффективными средствами в профилактике и лечении РМЖ, чем антиэстрогены, благодаря их двойной роли: блокирование как инициации, так и промоции. Клинической проверкой данной гипотезы послужит сравнительный анализ результатов применения ингибиторов ароматазы 3-го поколения (анастразола, экземестана или летрозола) против тамоксифена в адъювантной терапии РМЖ.

Цель исследования

Основной целью данной работы было усовершенствовать лечение РМЖ с помощью адъювантной гормонотерапии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние адъювантной гормонотерапии на общую и безрецидивную выживаемость при ранних стадиях рака молочной железы (Т1-2М)М0).

2. Изучить значение продолжительности адъювантного лечения (1, 2 и 5-летнего применения тамоксифена) для отдаленных результатов терапии.

3. Провести ретроспективный анализ эффективности двух видов адъювантной гормонотерапии эстрогенами и антиэстрогенами (тамоксифен).

4. Сравнить эффективность адъювантной терапии тамоксифеном и комбинированной химиогормонотерапии (химиотерапия + тамоксифен).

5. Определить эффективность адъювантного последовательного 2-3 летнего применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.

6. Уточнить прогностическое значение уровня стероидных рецепторов (ЭР/ПР) у больных РМЖ.

Научная новизна

1. В работе анализированы данные крупных проспективных рандомизированных клинических исследований адъювантной эндокринотерапии РМЖ, проведенных в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова в 1985 - 1990 гг. и 1990 - 1997 гг.

2. Обоснована и доказана целесообразность проведения адъювантной гормонотерапии при ранних стадиях РМЖ.

3. Изучена эффективность адъювантной комбинированной химиогормонотерапии (СМ!7 + Тамоксифен) в сравнении с другими видами адъювантной системной терапии (монотерапии тамоксифеном или одной химиотерапии) у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

4. В условиях рандомизированного клинического испытания доказана более высокая эффективность длительного применения (5 лет) тамоксифеиа по сравнению с 1- и 2-х летним приемом препарата.

5. Одним из первых в Российской Федерации определена эффективность адъювантного последовательного 2-3 летнего применения экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном в сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном.

Практическая значимость.

На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний даны рекомендации по практическому применению различных видов адъювантной терапии с целью улучшения отдаленных результатов лечения РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Представляется целесообразным применение адъювантной гормонотерапии у больных с ранними стадиями РМЖ с рецептор-положительными опухолями, вне зависимости от менструального статуса и возраста пациента.

2. Длительное применение тамоксифена (в течение 5 лет) в адъювантном режиме у «постменопаузальных» больных РМЖ повышает показатели 10-летней выживаемости по сравнению с 1-2 летним лечением.

3. Добавление тамоксифена после завершения химиотерапии по схеме СМБ у больных РМЖ «репродуктивного» возраста позволяет улучшить показатели выживаемости.

4. Последовательное 2-3 летнее применение экземестана после 3-2 летнего лечения тамоксифеном эффективнее чем "монотерапия" тамоксифеном в течение 5 лет.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 23 рисунка. Список литературы состоит из 145 источников.

Выводы.

1. Сравнительное изучение эффективности адъгавантного применения эстрогенов (синестрол, диэтилстильбэстрол) и антиэстрогена (тамоксифен) не выявило достоверных отличий показателей 15-летней безрецидивной выживаемости (55,2% и 53,7% соответственно, р>0,05). Но сравнительный анализ частоты и структуры побочных токсических эффектов показал преимущество тамоксифена перед эстрогенами (15,3% и 28,9% соответственно, р<0,05).

2. Изучение выживаемости больных РМЖ постменопаузального возраста в зависимости от продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном продемонстрировало, что наиболее высокие результаты получены при применении его в течение 5 лет в сравнении с 1-2 летним лечением (10-летня общая выживаемость 80,0% и 72,2% соответственно, р=0,048).

3. 2-летнее лечение тамоксифеном удваивает относительный риск РЭ, а 5-летнее лечение увеличивает показатель (Ж почти в три раза. Однако величина этого риска значительно уступает положительному эффекту тамоксифена в снижении вероятности рецидива РМЖ, риска рака противоположной молочной железы, и главное - в снижении смертности больных РМЖ (относительное сокращение смертности при 5-летнем лечении тамоксифеном - 22,5%).

4. Больные РМЖ с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) характеризуются более благоприятным прогнозом и имеют явную тенденцию к увеличению выживаемости по сравнению с рецептор-отрицательными опухолями (89,2% и 78,2% соответственно), безотносительно состояния регионарных лимфатических узлов, менструального статуса.

5. Выявлено превосходство химиогормонотерапии (СМР в последовательном сочетании с тамоксифеном) над другими видами адъювантной системной терапии (монотерапии тамоксифеном или одной химиотерапии) у больных ранним РМЖ репродуктивного возраста.

6. У постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+/ПР+ опухолями отмечена тенденция к более высокой 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при последовательном применении экземестана после 2-3 летнего лечения тамоксифеном (95,4% и 93,3% соответственно) в сравнении с 5-летней монотерапией тамоксифеном (90,7% и 89,7% соответственно).

Практические рекомендации

1. Больным ранними стадиями РМЖ (Т1-2М)М0) с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) показана адъювантная гормонотерапия, безотносительно возраста и менструального статуса.

2. Адъювантное лечение тамоксифеном целесообразно проводить в течение 5 лет.

3. У пожилых больных РМЖ с ЭР+/ПР+ опухолями целесообразно включение инакткватора ароматазы экземестана в схему адъювантного лечения.