Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оценка антиаритмического действия антигипертензивной терапии у больных трудоспособного возраста с артериальной гипертензией

На правах рукописи

ШВАРЦ Роман Николаевич

ОЦЕНКА АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ" <4

•14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

3 МАЙ 2012

АСТРАХАНЬ-2012

■

005016511

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор ПАНОВА Тамара Николаевна Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор БЕЛОПАСОВ Владимир Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ПОЛУНИНА Ольга Сергеевна, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России

- доктор медицинских наук, профессор ЗБОРОВСКАЯ Ирина Александровна, заведующая кафедрой госпитальной терапии, военно-полевой терапии с курсом клинической ревматологии ФУВ ГБОУ ВПО «ВолГМУ» Минздравсоцразвития России

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «££ » 2012 г. в /У^чаеов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.005.01 при Астраханской государственной медицинской академии (414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121).

С диссертацией молено ознакомиться в библиотеке Астраханской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного советя

к.м.н., доцент

Заклякова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых важных проблем современной медицинской науки. Это связано не только с ее широкой распространенностью (С.А. Шадьнова, Ю.А. Баланова, В.В. Константинов и др., 2006), но и с тем, что основные осложнения АГ определяют структуру заболеваемости и смертности, как в России, так и в мире в целом.

Это утверждение уже на протяжении ряда лет базируется на концепции «сердечно-сосудистого континуума» (V. Dzau, Е. Braunwald, 1991; В.И. Подзолков, 2008), в которой при наличии у пациента АГ и факторов риска развития сердечно-сосудистых • заболеваний через ряд нозологических форм наступает летальный исход. Согласно гипертонического каскада «сердечнососудистого континуума», при АГ через структурно-функциональные изменения в сердце могут возникать жизнеуг-рожающие состояния, например, злокачественные аритмии, и как их исход, аритмический вариант внезапной кардиальной смерти.

С другой стороны, АГ является модифицируемым состоянием, поэтому целью антигипертензивной терапии (АГТ), помимо достижения целевых цифр артериального давления, является и протективное воздействие на органы-мишени АГ. Однако, Большинство экспертов Всемирной Организации Здравоохранения и Всероссийского Научного Общества Кардиологов (A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black et al., 2003; И.Е. Чазова, С.А., Бойцов, Д.В. Небиеридзе и др., 2009) считает, что при выборе тактики терапии стоит опираться на степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а роли вегетативной . нервной системы (ВНС) в генезе и клинических проявлениях АГ зачастую уделяется недостаточное внимание.

Оценка лее вегетативной регуляции сердечной деятельности, являющейся одним из предикторов нарушений ритма, с помощью определения значений показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) имеет неоспоримое значение при подборе АГТ.

Цель исследования

На основании изучения влияния антигипертензивных препаратов различных классов на показатели вариабельности сердечного ритма разработать критерии оценки антиаритмической возможности антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить структурно-функциональные изменения в сердце, как органе-мишени у больных трудоспособного возраста с артериальной гипертензией с 1-2 степенью повышения артериального давления.

2.'На основании исследования среднесуточных значений и цир-кадных профилей показателей вариабельности сердечного ритма выявить изменения вегетативной регуляции сердечной деятельности и определить их влияние на активность эктопических центров у больных артериальной гипертензией.

. 3. Провести сравнительную оценку показателей вариабельности сердечного ритма, полученных при исследовании коротких записей ЭКГ в начале каждого часа и полученных при помощи стандартного программного обеспечения холтеровского мониторирования ЭКГ, и определить возможность применения каждого из них для изучения циркадных профилей этих ' показателей.

4. Исследовать влияние антигипертензивной терапии бета-адреноблокатором - метопрололом, антагонистом кальциевых каналов - амлодипином, ингибитором ангиотензинпревра-щающего фермента - лизиноприлом на циркадные профили показателей вариабельности сердечного ритма и активность эктопических очагов в миокарде.

5. На основании полученных результатов разработать алгоритм индивидуализации выбора антигипертензивного препарата, улучшающего показатели вегетативной регуляции сердечной деятельности и уменьшающего активность эктопических очагов в миокарде у больных с артериальной гипертензией.

Научная новизна

Впервые в клинической практике дана оценка циркадных профилей показателей ВСР у больных трудоспособного возраста

с артериальной гипертензией. Доказана сопоставимость методов анализа показателей ВСР при помощи стандартного пакета ■ программ для холтеровского мониторирования и полученными на основании коротких записей ЭКГ в начале каждого часа. Изучено влияние антигипертензивной терапии (монотерапии антагонистом кальциевых каналов - амлодипином, бета-адреноблокатором - метопрололом, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента - лизиноприла) на показатели ВСР и их циркадные профили при фоновой и пиковой концентрации препарата в крови у больных с • артериальной гипертензией. С учетом изученных показателей разработан алгоритм индивидуализации выбора антигипертензивного препарата, улучшающего показатели вегетативной регуляции сердечной деятельности и уменьшающего активность эктопических очагов в миокарде.

Практическая значимость работы

Изучение показателей ВСР для оценки состояния регуляции сердечной деятельности при артериальной гипертензии в комплексе с общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными. методами обследования позволяет улучшить прогнозирование возникновения жизнеугрожающих аритмий у больных с артериальной гипертензией. Разработанный алгоритм подбора антигипертензивной терапии позволяет минимизировать неблагоприятные воздействия лекарственных средств на все уровни регуляции сердечной деятельности и уменьшить активность эктопических очагов в миокарде, что существенно снизит риск развития жизнеугрожающих аритмий у больных с артериальной гипертензией.

Исследование циркадных профилей показателей ВСР и расчет показателей ВСР на основании коротких записей ЭКГ позволяют раскрыть особенности вегетативной регуляции сердечной деятельности в течение суток и могут быть применены в научных исследованиях ведущих кардиологических центров ■ России, в терапевтической и кардиологической практике амбу-латорно-поликлинической и стационарной служб в масштабах страны.

Основные положения, выносимые на защиту

Уже при 1-2 степени повышения давления у больных трудоспособного возраста с артериальной гипертензией отмечаются структурные (в виде гипертонического ремоделирования левых отделов) и функциональные изменения (более выраженная, чем у нормотоников электрическая неоднородность миокарда) в сердце.

У больных с артериальной гипертензией определяются изменения циркадных профилей показателей вариабельности сердечного ритма, ассоциирующиеся с увеличением активности суправентрикулярных и желудочковых эктопических очагов в миокарде, причем, наибольшее значение при эктопической активности имеют показатели вариабельности сердечного ритма, отражающие преимущественно вагусные влияния на сердечную деятельность.

Учитывая сильные и средние прямые корреляционные связи между значениями показателей вариабельности сердечного ритма, полученных при помощи пакета программ для холте-ровского мониторирования и путем анализа 250 последовательных интервалов Я-К в начале каждого часа, метод исследования коротких записей ЭКГ в начале каждого часа при определении циркадных профилей значений показателей вариабельности сердечного ритма применим и может быть использован для оценки состояния систем регуляции сердечной деятельности.

Антигипертензивная терапия метопрололом и лизиноприлом оказывает кардиопротективный (в отношении нарушений ритма сердца) эффект вне зависимости от времени приема, амлодипин же - только при утреннем приеме. Исследование циркадных профилей показателей вариабельности сердечного ритма при холтеровском мониторировании в динамике на основании разработанного алгоритма подбора антигипертензивного препарата позволяет не только достичь целевых цифр артериального давления, но и минимизировать нарушения ритма у больных с артериальной гипертензией трудоспособного возраста на фоне терапии изученным препаратами.

Апробация результатов

Основные положения и выводы диссертации изложены и обсуждены на: V Всероссийском диабетологическом конгрессе (г. Москва, 2010 г.), II Евразийском конгрессе кардиологов (г. М инск, 2011 г.), VI Национальном съезде кардиологов Республики Беларусь (г. Минск, 2011 г.), Конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием (г. Нальчик, 2011 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2011 г.), X международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровья человека» (г. Астрахань, 2011 г.), XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2012», г. Москва, 2012 г.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы амбулаторно-поликлинической и терапевтической служб НУЗ «Медико-санитарная часть», где предлагаемый метод диагностики используется для определения риска нарушений ритма у больных АГ и индивидуального подхода к выбору препаратов для проведения АГТ.

Материалы исследования включены в лекционный материал кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики лечебного факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Публикации

По материштам диссертации опубликовано 8 научных работ, 1 из которых в рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 271 источник: 168 - на русском языке и 103 - на иностранных. Текст диссертации содержит

3 клинических примера, иллюстрирован 63 рисунками и 20 таблицами. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование были включены 233 больных с АГ с 1-2 степенью повышения артериального давления (средний возраст — 49,2±7,2 лет), находившихся на амбулаторном лечении в НУЗ «Медико-санитарная часть» г. Астрахань в период с 2009 по 2011 гг. Они составили основную группу.

Критерии включения: величина САД - 140-179 мм рт. ст. и/или ДАД- 90-109 мм рт. ст.; возраст от 30 до 60 лет.

Критерии исключения: наличие клинически ассоциированных заболеваний: ишемической болезни сердца и хронической ишемической болезни мозга; нарушение циркадного ритма артериального давления по типу недостаточного ночного снижения (non-dipper) или преобладанием цифр артериального давления в ночное время (night picker); хроническая сердечная недостаточность NYHA 4, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования; ожирение, индекс массы тела (ИМТ) > 35; постоянная и пароксизмальная формы мерцания или трепетания предсердий, парасистолия, эпизоды синоатриальных и атриовентрикулярных блокад 2-3 ст.; признаки печеночной и ' почечной недостаточности, нарушение белкового обмена; учитывая участие в исследовании сотрудников ОАО «Газпром-Добыча-Астрахань», исключались пациенты, имеющие контакт с профессиональными вредностями; известные противопоказания к назначению исследуемых препаратов, известная повышенная чувствительность к используемым препаратам.

Группу контроля, составили 100 соматически здоровых добровольцев, не имеющих в анамнезе АГ, заболеваний сердечно-сосудистой системы и нарушений углеводного обмена сопоставимые с основной группой по гендерно-возрастным характеристикам (таблица 1).

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика __участников исследования_

Признак Основная группа Контрольная группа

Число обследованных, и 233 100

Мужчины, п (%) 160 (68,7%) 68 (68,0%)

Женщины, п (%) 73 (31,3%) 32 (32,0%)

Средний возраст, лет 49,2±7,2 47,3±7,1

Давность АГ, лет 7,2±3,1 -

1 степень повышения давления, л 104(44,6%) -

2 степень повышения давления, п 129 (55,4%) -

Гипертрофия левого желудочка, п (%) 31 (13,3%) -

Большая часть больных перед включением в исследование получала регулярную антигипертензивную терапию, включающую приём бета-адреноблокаторов (Б-АБ), диуретиков, антагонистов кальциевых каналов (АКК), ингибиторов АПФ (иАПФ), в 56% случаев пациенты получали монотерапию, в 28% - комбинированную терапию двумя (29%) или тремя (8%) анти-гипертензивными препаратами.

В исследовании были использованы: Б-АБ - метопролол; АКК - амлодипин; иАПФ - лизиноприл.

На первом визите (В,) проводился физикальный осмотр, регистрация ЭКГ в 12-ти отведениях, эхокардиоскопия, суточное мониторирование артериального давления. Визит В2 назначался на следующий день. Больной приходил натощак, сдавал биохимические анализы, обязательно включающие исследование глюкозы, креатинина, мочевины, общего билирубина, общего белка, при отсутствии противопоказаний (кризовое течение АГ) пациенту на 2 недели отменялись антигипертензивные средства (отмывочный период). На визите В3 (через 2 недели ± 3 дня от В,), пациенту проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ, после чего назначался один из исследуемых препаратов: метопролол (25 мг 2 раза в сутки), лизиноприл (5 мг 2 раза в сутки), амлодипин (5 мг 2 раза в сутки). Выбор препарата определялся путем рандомизации, при этом больной был проинформирован о режиме приема препарата (утренний прием в 9:00, вечерний в 21:00) и возможных побочных действиях, о которых

• он должен был немедленно поставить в известность врача. Через 2 недели (визит В4) после визита В3 проводилось повторно холтеровское мониторирование ЭКГ. Пациенту давались рекомендации по дальнейшему образу жизни. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ГОУ ВПО АГМА Мин-здравсоцразвития России (Заключение Этического комитета №3 от «06» марта 2012 г.).

В ходе рандомизации 73 пациентам (31,3%) был назна-

• чен амлодипин (2 мг 2 раза в сутки), 82 (35,0%) - лизиноприл (5 мг 2 раза в сутки), 79 (33,8%) - метопролол (25 мг 2 раза в сутки). Пациенты должны были принимать препараты строго в 9:00 и 21:00 каждый день. Анализ основных клинических параметров в группах показал их однородность и сопоставимость.

Пациентам основной и контрольной группы на всех визитах проводился физикальный осмотр ,с регистрацией артериального давления по методу Короткова. На визите В, проводилось: ЭКГ на аппарате Cardioline ar2100view (Италия), при котором помимо стандартного протокола с определением амплитудно-временных характеристик оценивалась продолжительность интервала Q-T во всех 12-и отведениях с расчетом дисперсии Q-T, дисперсии корригированного по частоте сердечных сокращений Q-T, признаки удлинения Q-T; эхокардиоскопия на аппарате Toshiba Xario, Toshiba Médical Systems Corporation (Япония), где, наряду со стандартным протоколом, для определения архитектоники левого желудочка

• производился расчет индексов, рекомендованных American Society of Ehocardioscopy; суточное мониторирование артериального давления на аппарате A&D ТМ 2425/2025 A&D Company LTD (Япония) по стандартному протоколу. На визите Вз и В4 (в динамике) проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ на аппарате Astrocard ® Holtersystem-2F ЗАО Медитек (Россия) с определением нарушений ритма сердца и определением значений показателей ВСР.

Показатели ВСР получали с помощью стандартного пакета программ для холтеровского мониторирования ЭКГ Astrocard и при использовании коротких записей ЭКГ (250 последовательных интервалов R-R в начале каждого часа с экспортом в программу ORTO Science V.4.9.85 О 2003 НПП

. «Живые системы» (Россия). Определялись показатели ВСР, отражающие базовую частоту сердечных сокращений (Меаг1ЫК, Мос^ТЧ), степень напряженности регуляторных систем (80№Ч, 80Ы]\Н), преимущественные влияния симпатического (SDANN, ЬР, УЬР) и парасимпатического (ЯМ880, NN50, рШ50, НР) отделов ВЫС, а также показатель вегетативного баланса (ЬР/НР); при этом оценивались среднесуточные значения, циркадные профили показателей и их значение в определенный момент времени.

Для обработки полученного материала и проведения статистического. анализа в исследованных группах использовался пакет программ 51аЙ5Йса 7,0 (81а15оА:). Проводился анализ соответствия вида распределения признаков закону нормального распределения по критерию Шапиро-Уилка. В связи с отличным от нормального распределения признаков центральные тенденции и дисперсии количественных признаков описаны в виде медианы (интерквартильный размах 25-й и 75-й процентили). Сравнение двух независимых групп проводили при помощи иепараметрического метода Манна-Уитни, зависимых групп - при помощи непараметрического метода с использованием критерия Вилкоксона. Для анализа связи применялся непараметрический метод Спирмена. Для оценки вида зависимости одного показателя от других использовался многофакторный линейный регрессионный анализ. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий был принят равным 0,05.

Результаты исследования

Результаты нашего исследования показывают, что уже при 1-2 степени повышения артериального давления определяются структурно-функциональные изменения в сердце как органе-мишени, такие как гипертоническое ремоделирование левых отделов сердца, электрическая нестабильность миокарда левого желудочка, изменения вегетативной регуляции сердечной деятельности и увеличение активности эктопических очагов в миокарде (таблица 2).

Таблица 2

Структурно-функциональные изменения в сердце у больных с АГ

| Признак 1 Основная группа N=233 Контрольная группа N=100 Р

Данные эхокардиоскопии

| Левое предсердие, мм 40,4 (37,8; 42,7) 36.2 (34,2: 38,7) 0,037

1 Е/А 0,9 (0,7; 1,2) 1,3 (1,1; 1,5) 0,047 '

1 Индекс миокарда, г/м2 99,9 (91,7; 108,8) 86,1 (76,2; 92.7) 0,039

Относительная толщина стенок левого желудочка 0,40 (0,38; 0,42) 0,38 (0,36; 0,39) 0,022

Данные ЭКГ

Дисперсия С>Т, мс 30 (30;40) 20 (10;20) 0,0003

Дисперсия корригированного (2Т, мс 35,4 (32,3;43,9) 21,6(11,3;22,8) 0,00001

Показатель удлинения <ЗТ, мс 20 (0; 35) 5 (-10; 20) 0,001

Среднесуточные значения показателей ВСР

МеапЬ1», мс 787 (761;930) 780 (747:959) 0,208

\4odeNN, мс • 793 (773;935) 784 (754;952) 0,136

ЗОШ, мс 66 (63;76) 72 (69;76) 0,001

50Ы№, мс 46 (42;50) 50 (45;54) 0,003

ЭОАШ, мс 43 (34;50) 44 (38;50) 0,666

яг^а мс 19 (16;29) 23 (19;32) 0,095

NN50 64 (48; 173) 72 (49;222) 0,553

рШ50. % 1,7(1,1;б,1) 2,1 (1.5:6,3) 0,155

УЬР. мс2 1232 (1140;1582) 1173 (1069;1522) 0,048

ЬР, мс2 591 (499;799) 456(406:714) 0,003

КПР, мс2 92 (80;216) 109(86:183) 0,332

ЬР/НР 4,90 (3,57;5,23) 3,91 (3,22;4,50) 0,042

При анализе циркадных профилей показателей ВСР, установлено что при сопоставимой частоте сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов основной и контрольной групп (отсутствие статистически достоверных отличий в профилях показателей Меап^ и ModeNN); у больных с АР определяется более выраженная напряженность регуляторных систем (статистически достоверно более высокие значения и с 14:00 до

04:00). При отсутствии статистически значимых отличий в значении показателей, преимущественно отражающих вагусные влияния на сердечную деятельность (ЯМБЗО, NN50, рШ50, НБ), у больных с АГ отмечается усиление влияний симпатической нервной системы на сердечную деятельность (более высо-

кие значения БОАНИ, ЬР, УЬР). Все это проявляется в циркад-ном профиле показателя вегетативного баланса (рис. 1), где можно выделить 3 эпизода: с 01:00 до 07:00 - статистически недостоверно меньшие значения показателя в основной группе по сравнению с контрольной, с 11:00 до 15:00 и с 20:00 до 01:00, когда значения показателя у гипертоников выше (эпизоды ги-персимпатикотонии).

Рис. 1. Циркадный профиль показателя ЬР/НР в основной (жирная линия) и контрольной (тонкая линия) группах,

статистически достоверные отличия маркированы О У пациентов основной группы в сравнении с ' контрольной АГ достоверно чаще встречаются одиночные желудочковые (ЖЭС) и суправентрикулярные экстрасистолы (СВЭ), чаще встречаются парные экстрасистолы и пробежки суправентрикулярной тахикардии (таблица 3).

Таблица 3

Активность эктопических очагов в миокарде у больных с АГ

в сравнении с нормотониками

Признак Основная группа N=233 Контрольная группа N=100 Р

Количество одиночных ЖЭС за сутки 155 (35; 522) 23 (12; 96) 0,002

Циркадный максимум ЖЭС 35 (10; 125) 12 (3; 35) 0,001

Количество одиночных СВЭ ■ - за сутки 36 (7; 73) 8 (3; 21) 0,009

Циркадный максимум СВЭ 6 (1; 31) 3 (I; 5) 0,0004 ■

Парные ЖЭС, п (%) 19(8,2) 4 (4,0)

Парные СВЭ, п (%) 27(11,5) 8 (8,0)

Эпизоды пробежек суправентрикулярной тахикардии, п (%) 8 (3,4) 1 (1,0)

Причем у больных с АГ циркадный максимум СВЭ ассоциирует с более низкими, чем у нормотоников значениями ЬИ/НР, а ЖЭС, наоборот, с более высокими.

Для подтверждения зависимости активности эктопических очагов в миокарде от изменения показателей ВСР был проведен многофакторный линейный регрессионный анализ, согласно которому наибольший вклад в усиление активности эктопических очагов вносят показатели ВСР, преимущественно отражающие парасимпатические влияния на сердечную деятельность (ЯМБЗО, NN50, pNN50, №). Причем при увеличении значений этих показателей увеличивается количество СВЭ (значения бета-коэффициентов: 0,5478, 0,4880, 0,3533, 0,2796 соответственно, уровень статистической значимости: р<0,004), а количество ЖЭС уменьшается (значения бета-коэффициентов для ЯМБЗЭ, НР, NN50 .составили -0,3649, -0,1833, -0,1215 соответственно, уровень статистической значимости: р<0,02). Для ЖЭС эта обратная связь с показателями ВСР, отражающими вагусные влияния на сердечную деятельность, скорее всего, опосредована через гиперсимпатикотонию, что подтверждается прямой связью с показателем ЬР/НР (бета-коэффициент: 0,1140, р=0,00002).

Для получения показателей ВСР в определенный момент времени нами был использован метод анализа ВСР на основании коротких (250 последовательных .интервалов 11-11) записей ЭКГ. Циркадные профили показателей ВСР, полученных таким образом, отражали те же основные тенденции, что и полученные при использовании стандартного пакета Программ для холтеровского мониторирования. Для подтверждения возможности использования их для оценки состояния регуляторных систем сердечной деятельности проведен корреляционный анализ (таблица 4), который выявил сильные и средние прямые связи (р<0,05).

Таблица 4

Корреляционный анализ динамики показателей ВСР

Показатели ВСР MeanNN SDNN RMSSD NN50 pNN50

Spearman Rank Order (г) 0,9116* 0,4281 0,7616 0,8307 0,8904

Показатели ВСР ModeNN VLF LF HF LF/HF

Spearman Rank Order (г) 0,8402 0,6034 0,5575 0,8207 0,6712

Изменение показателей ВСР и активности эктопических очагов на фоне антигнпертензивной терапии

На фоне терапии амлодипином вне зависимости от времени приема препарата в крови отмечается снижение показателей ВСР, отражающих влияния и симпатического, и парасимпатического отделов ВНС. При анализе циркадных профилей показателей ВСР отмечается, что амлодипин не оказывает влияний на ЧСС (отсутствие статистически достоверных отличий в значении показателей Меап1ЧЫ и Мос1е№Ч у пациентов до начала АГТ и на фоне лечения амлодипином); увеличивает напряженность систем регуляции сердечной деятельности (более низкие значения показателей БГЖК и на фоне терапии); снижение значений

показателей, отражающих симпатические влияния (SDANN, ЬР, УЬР) на сердечную деятельность, в дневные часы (с 04:00 до 12:00) и показателей, отражающих вагусные влияния (ЯМЗЗО, NN50, pNN50, №) в ночные часы (с 01:00 до 07:00). Таким образом, амлодипин снижает общую ВСР, уменьшая превалирующие в данное время суток влияния на сердечную деятельность. Это подтверждается при анализе цйркадного профиля показателя ЬР/НР (рис. 2), который в ночные часы увеличивается (за счет снижения вагусных влияний и относительного увеличения симпатических воздействий на сердечный ритм), а в дневные - снижается (уменьшаются явления гиперсимпатикотонии).

6 5 4 3 . 2

Рис. 2. Циркадный профиль показателя иТНР на фоне приема амлодипина (жирная линия) в сравнении со значениями до начала АГТ (тонкая линия), статистически достоверные отличия маркированы 0

При анализе эктопической активности статистически достоверного изменения колическа экстрасистол не отмечается, однако в 23% наблюдений произошло изменение хронотипа

'активности желудочкового эктопического центра с «дневного» или «смешанного» на «ночной».

Лизиноприл не вызывает статистически достоверных изменений показателей ВСР, однако достоверно уменьшает значение ЬИ/НР вне зависимости от времени приема. При анализе циркадных профилей показателей ВСР определяется снижение'в дневные часы ЧСС на 5-10 уд/мин (статистически достоверное увеличение значений Меаг^Ы и Мос1еТ\ГМ), отсутствие статистически значимых влияний на все показатели ВСР, за исключением Ы7/НР (статистически достоверно более низкие значения практически в течение всех суток - рис. 3).

Т Г I I 1 I-1-1-1-1-1-г-1-1-1-1-1-1-1-Г-Г~~1-г

' 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

Рис. 3. Циркадный профиль показателя ЬР/НР на фоне приема лизинолрила (жирная линия) в сравнении со значениями до начала АГТ (тонкая линия), статистически достоверные отличия маркированы 0

Однако, при анализе активности эктопических очагов в миокарде на фоне приема лизиноприла статистически достоверных изменений не выявлено.

Метолопрол вне зависимости от времени приема статистически достоверно увеличивал значения показателей Меап^ и МоёеЫЫ, NN50, уменьшал - УЦ?

(симпатолитический эффект). При анализе циркадных профилей покзателей ВСР отмечается уменьшение ЧСС на 15-20 уд/мин (увеличение значения показателей MeanNN и ModeNN преимущественно в дневные часы), в течение всех суток достоверно снижал значения показателей, преимущественно отражающих симпатические влияния на сердечную деятельность. Показатель вегетативного баланса оказался статистически достоверно более низким в течение всех суток '(рис. 4).

1 3 5 7 9 11 13 15 17 ' 19 21 23

Рис. 4. Циркадный профиль показателя LF/HF на фоне приема метопролола (жирная линия) в сравнении со значениями до начала АГТ (тонкая линия), статистически достоверные отличия маркированы О

При анализе эктопической активности на фоне приема метопролола выявлется достоверное снижение количества ЖЭС (121 (32; 267) до АГТ и 105 (20; 165) на фоне терапии метопрололом, р=0,0247).

Проведенное исследование не только показало наличие стуруктурно-функциональных. изменений в сердце, как органе-мишени АГ, приводящих к увеличению активности эктопических очагов в миокарде, но и доказало возможность коррекции изменений в регуляторных системах и нарушений ритма сердца на фоне АГТ.

ВЫВОДЫ

1. У больных артериальной гипертензией уже при 1 степени повышения артериального давления определяются структурные изменения сердца: увеличение индекса миокарда левого желудочка, относительной толщины стенок левого желудочка и линейных размеров левого предсердия, признаки диастолической дисфункции левого желудочка 1 типа и признаки электрической неоднородности миокарда левого желудочка: увеличение интервала Q-T, дисперсии интервала Q-T. У 24% больных со 2 степенью повышения артериального давления зарегистрированы признаки гипертрофии левого желудочка.

2. При исследовании циркадных профилей показателей вариабельности сердечного ритма у больных с артериальной гипертензией выявляются напряженность регуляторных систем, ги-персимпатикотония. Эктопическая активность зависит от степени выраженности смещений вегетативного баланса: желудочковая больше связана с гиперсимпатикотонией, а суправентри-кулярная — с ваготонией. Эпизоды увеличения значения пока-

зателя вегетативного баланса (ЬР/НР) - с 11:00 до 15:00 и с 19:00 до 01:00 ассоциированы с циркадными максимумами желудочковых экстрасистол.

3. Циркадные профили показателей вариабельности сердечного ритма, полученных с помощью исследования коротких записей ЭКГ в начале каждого часа, отражают те же основные тенденции, что и околочасовые показатели ВСР, полученные при использовании стандартного программного обеспечения Аз1хосаг<1 Значения этих показателей находятся между собой в прямой корреляции с сильной или средней связью (наибольшие значения г отмечены для показателей МеапШ, Мос1е№Ч, NN50, рШ50 - 0,8307-0,911 б, р<0,05; наименьшие для SDNN - 0,4281' ■р<0,05).

4. Антагонист кальциевых каналов - амлодипин, не влияя на частоту сердечных сокращений, уменьшает общую вариабельность сердечного ритма, снижает активность преобладающего в данное время суток отдела ВНС, не влияет на количество экстрасистол, но изменяет (в 23% случаев) хронотип активности желудочкового эктопического центра с «дневного» или «смешанного» на «ночной».

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл, не оказывая влияния на большинство показателей вариабельности сердечного ритма, уменьшает проявления гиперсимпатико-тонии, активность эктопических очагов в миокарде на фоне приема л'изиноприла не изменяется.

Бета-адреноблокатор - метопролол достоверно (р<0,04) снижает ЧСС, уменьшает влияния симпатической нервной системы и косвенно (через симпатолитический эффект) усиливает вагус-ные влияния на сердечную деятельность, достоверно уменьшает .желудочковую эктопическую активность.

5. Проведенное исследование доказало возможность индивидуализации выбора антигипертензивного препарата с учетом его антиаритмического действия путем проведения холтеров-ского мониторирования ЭКГ (с оценкой циркадных профилей показателей вариабельности сердечного ритма и активности эктопических очагов) до начала, антигипертензивной терапии и при проведении лечения в динамике, базирующееся на разработанном алгоритме подбора антигипертензивной терапии (рис.5).

Контроль показателей ХИ (ЕСР и активность, эктопических очагов в миокарде) через 2 недели

Примечание. Классификация ЖЗС (Ьоуп-Ио1£): редкие - менее 30 в час, частые - более 30 в- ч^г: Нормальные значения ЬГ/НГ: дней - ненее 4,5, ночью - менее 3,5

Рис. 5. Алгоритм подбора антигипертензивноой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных артериальной гипертензией трудоспособного возраста рекомендуется до назначения антигипертензивных средств проводить холтеровское мониторирование ЭКГ для оценки показателей вариабельности сердечного ритма и исходной активности эктопических очагов в миокарде; при

• этом, наряду со стандартными программными продуктами для холтеровского мониторирования ЭКГ, возможно использовать показатели ВСР, полученные на основании 250 последовательных интервалов R-R в начале каждого часа.

2. При имеющейся у больного АГ желудочковой эктопической .активности в виде редких одиночных монотопных моно-морфных ЖЭС (1 класс по градации Lown-Wolf) и/или редких СВЭ, и нерезко выраженной гиперсимпатикотонии (значения показателя LF/BF в дневные часы 4,5-5,0) препаратом выбора является иАПФ - лизиноприл, с дозировкой и кратностью приема необходимыми для достижения целевых цифр артериального давления. При отсутствии эффекта от монотерапии у пациентов этой группы возможна комбинация с АКК - амлодипином, применяемым в утренние часы или метопро-лолом, применяемым вечером.

3. При более выраженной гиперсимпатикотонии (LF/HF в дневные часы больше 5,0) и желудочковой эктопической активно. сти (2-5 классы градации ЖЭС по Lown-Wolf) препаратом

выбора является Б-АБ - метопролол с двукратным приемом (утро, вечер), при не достижении на фоне монотерапии целевых цифр артериального давления в качестве комбинации может быть назначен иАПФ - лизиноприл, применяемый в утренние часы.

4. При нормальных значениях LF/HF (меньше 4,5 в дневные часы) и/или наличии выраженной активности суправентрику-лярных очагов правомочен выбор между двукратным приемом иАПФ - лизиноприла, и утренним приемом АКК - амлодипином или комбинацией этих препаратов

5. При наличии у пациента «ночного» хронотипа активности желудочкового эктопического центра назначение АКК - ам-лодипина не показано. В этом случае рекомендуется комбинировать утренний прием Б-АБ - лизиноприла и вечерний

прием иАПФ - метопролола, при недостижении целевых цифр артериального давления возможна комбинация с мето-прололом, применяемым в утренние часы.

6. При отсутствии эктопической активности в миокарде правомочно назначение любого из изученных лекарственных средств, избегая вечернего приема амлодипина, но в данном случае лучше учитывать степень выраженности гиперсимпа-тикотонии (значения показателя LF/HF в дневные часы).

7. Контроль антиаритмической эффективности антигипертен-зивной терапии (изменение показателей ВСР и активности эктопических центров в миокарде) необходимо проводить через 2 недели от начала монотерапии, комбинированного лечения или назначения нового лекарственного средства (рис. 5).

Практические рекомендации отражены в изданном методическом пособии «Артериальная гипертензия как предиктор нарушений ритма сердца. Выбор антигипертензивно-го препарата»

Список работ по теме диссертации, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Шварц, Р.Н. Оценка циркадных профилей показателей вариабельности сердечного ритма больных артериальной гипертен-зией трудоспособного возраста / Р.Н. Шварц, H.H. Илов, Т.Н. Панова, В.В. Белопасов // Астраханский медицинский •журнал. - 20] 1. - Том 6, №4. - С. 74-79.

Список остальных работ по теме диссертации

2. Шварц, Р.Н. Оценка вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа / Р.Н. Шварц, H.H. Илов, O.A. Горбачева, К.В. Ахтямова, Т.Н. Панова // V Всероссийский диабе-тологический конгресс. Сборник тезисов. — Москва, 2010. — С.

3. Шварц, Р.Н. Вариабельность сердечного ритма у больных с артериальной гипертензией / Р.Н. Шварц, H.H. Илов, Т.Н. Панова // Международный научно-

практический журнал «Кардиология в Беларуси». -2011.-№5(18).-С. 33-34.

3. Шварг{, Р.Н. Влияние антигипертензивной терапии метопро-лолом на вариабельность сердечного ритма у больных с артериальной гипертензией / Р.Н. Шварц, H.H. Илов, Т.Н. Панова // Тезисы II Евразийского конгресса кардиологов. - Минск, 2011.-С. 244.

4. Шварц, Р.Н. Возрастные особенности показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с артериальной гипертензией / Р.Н. Шварц, H.H. Илов, Н.С. Недорезова // Материалы.Конгресса кардиологов Кавказа с международным участием.-Нальчик, 2011.-С. 59.

5. Шварц, Р.Н. Тендерные особенности показателей вариабельности сердечного ритма у пациентов с артериальной гипертензией / Р.Н. Шварц, H.H. Илов, E.IO. Лясковец // Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. - Москва, 2011 - С. 340.

6. Шваръ{, Р.Н. Сравнительная оценка влияния антигипертензивной терапии бисопрололом и метопрололом на вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертензией / Р.Н. Шварц, H.H. Илов, Панова Т.Н. // Материалы X Международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». - Астрахань, 2011 - С. 136-139.

7. Шваргг, Р.Н. Оценка нарушений ритма у больных артериальной гипертензией / Р.Н. Шварц, H.H. Илов, Т.Н. Панова, Н.С. Недорезова, H.A. Хрыкова // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «КардиолоГия-2012». - Москва, 2012 С. 162.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АГТ— антигнпертензивная терапия

АКК антагонист кальциевых каналов

Б-АБ -- бета-адреноблокатор

ВНС — вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ЖЭС - ■ желудочковая экстрасистола

иАПФ - ингибитор амгиотензинпревращающего фермента

СВЭ суправентрикулярная экстрасистола

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

•НР колебания интерв&па 11-11 в диапазоне 0,15-0,40 Гц

ЬР часть спектра в диапазоне частот 0,04-0,15 Гц

ЬР/НР показатель, характеризующий баланс симпатичес-

ких и парасимпатических влияний МеапМч' - среднее значение всех нормальных интервалов 11-11 Мос1е1\'М ■ наиболее часто встречающиеся значение интервала Я-И

NN50 число смежных кардиоинтервалов за эпоху анали-

за, отличающихся более чем на 50 мс рЫЖО- доля смежных кардиоинтервалов, отличающихся более чем на 50 мс от общего количества интервалов Я-Л

БОАТ^Ы - среднеквадратичное отклонение, вычисленное на базе интервалов 11-11, усредненных за каждые 5 минут записи

SDNN - стандартное отклонение интервалов 11-Я.

КМББО - квадратный корень суммы квадратов разностей

смежных кардиоинтервалов ■SDNNi среднее 5-минутных стандартных отклонений по

всей записи

УЬР - диапазон частот - 0,003-0,04 Гц

г

ШВАРЦ Роман Николаевич

ОЦЕНКА АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.04 — Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 18.04.2012 г. Тираж 100 экз. Заказ № 3229

Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ 414000 г. Астрахань, ул. Бакинская, 121