Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Отдаленные результаты постоянного амбулаторного перитонеального диализа и факторы, их определяющие

На правах рукописи

Андрусев Антон Михайлович

Отдаленные результаты постоянного амбулаторного перитонеального диализа и факторы, их определяющие

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00.41 - Трансплантология и искусственные органы

Москва - 2005

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ и в городской клинической больнице № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Томилина Наталья Аркадьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Мойсюк Ян Геннадьевич

Доктор медицинских наук,

профессор Ермоленко Валентин Михайлович

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится «_»_2005 г.

в_часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.055.01 при

ГУ НИИ Трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ по адресу: 123182, Москва, ул. Щукинская, дом 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ Трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ

Автореферат разослан «_»_2005

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д.208.055.01 д.м.н., профессор Шевченко Ольга Павловна

кШ

Актуальность проблемы

Лечение хронической почечной недостаточности (ХПН) стоит в ряду наиболее актуальных задач современного здравоохранения. Решение этой проблемы непосредственно связано с развитием заместительной почечной терапии, одним из видов которой является постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД).

Ряд публикаций свидетельствуют о том, что выживаемость пациентов перитонеального диализа (ПД) и гемодиализа (ГД) сопоставима [Fenton S.S.A. et al. 1997, Davies SJ.et al. 1998, 2001]. Тем не менее, долговременное применение ПД невозможно у значительной части больных [Kawaguchi Y. 1999, Krediet R.T et al. 2000, Rocco M.V. et al. 2002]. Так примерно y половины больных ПАПД может быть использован с эффектом в течение не более 5-6 лет, и по истечении этого срока им требуется перевод на ГД. В связи с этим проблема длительного лечения больных с ХПН методом ПД является предметом интенсивного изучения.

Неблагоприятный исход ПД в значительной мере обусловлен факторами, непосредственно связанными с самой его методикой. В первую очередь, это функциональная недостаточность брюшины (ФНБ) вследствие длительного контакта с диализирующим раствором [О. Heimbuger 1999, S.J.Davies 2001, R.T. Krediet 2002, J.D. Williams 2002] и диализные перитониты (ДП) [K.D. Nolph 2000, R. Gokal 2002, L. Gotloib 2003, C.H. Wu 1996].

Однако очевидно, что на эффективность ПД не могут не влиять и факторы, которые определяются состоянием больного к началу диализа. Хотя этому вопросу в современной литературе уделяется меньше внимания, тем не менее, они, по мнению ряда авторов, во многом, определяют прогноз диализной терапии [Fried L. et al., 1996, Longenecker J.C. et al. 2000, Menkus M.P. & Chung S.H. 2000].

Предметом дискуссии в современной литературе является также и анализ значения этих предикторов в аспекте дальнейшей разработки объективных критериев выбора вида диализа и времени его начала. Это особенно важно для пациентов групп высокого риска: больных сахарным диабетом, страдающих тяжелой кардиальной патологией, выраженной белково-энергетической недостаточностью (БЭН), а также пациентов пожилого и старого возраста. Именно неоднозначная трактовка значения некоторых предикторов отдаленного исхода ПД и определила цель настоящей диссертационной работы.

Цель исследования

Оценить результаты 5-летнего лечения постоянным амбулаторным перитонеальным диализом, выявить факторы, определяющие его исходы, и на этой основе разработать подходы к оптимизации клинического использования ГТАПД.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность 4-5-летнего использования ПАПД для лечения терминальной ХПН на основании анализа накопленных наблюдений. Изучить структуру летальности и причины перевода больных на ГД.

2. Выявить связь между характером основного заболевания почек и отдаленными результатами ПАПД.

3. Проанализировать значение сопутствующей патологии и возраста больного к началу лечения ПАПД для его отдаленных результатов. Изучить значение ряда клинико-лабораторных параметров к началу ПАПД для его отдаленного исхода.

4. Проанализировать связь между исходными транспортными характеристиками брюшины и отдаленными результатами ПАПД.

5. Проанализировать влияние диализных перитонитов на эффективность ПАПД.

6. Исследовать взаимосвязь ранних предикторов отдаленного исхода ПАПД.

Научная новизна исследования

Впервые в России на большой популяции больных изучены отдаленные результаты ПАПД и установлены их ранние предикторы. Определена отдаленная выживаемость больных сахарным диабетом в сравнении с таковой пациентов с ХПН недиабетической природы и выявлены различия факторов риска смерти у этих категорий больных. Получены новые данные о взаимосвязи таких предикторов летального исхода как гипоальбуминемия, кардиоваскулярная патология (КВП) к началу ПАПД и повышение показателей перитонеального транспорта для низкомолекулярных веществ, которая подтверждает значение хронического воспаления как фактора риска смерти пациентов ПАПД.

Определена вероятность возникновения диализных перитонитов в разные сроки ПАПД и установлена наибольшая склонность к ним в первые 3-9 мес. лечения. Выявлено значение перитонитов в формировании сердечно-сосудистой патологии и, таким образом, их опосредованное влияние на выживаемость больных.

Установлено значение отдельных составляющих индекса коморбидности СЬагЬоп М.Е. для прогноза ПАПД. Определена самостоятельная негативная роль кардиоваскулярной патологии как фактора, определяющего неблагоприятный исход лечения ПАПД.

Практическая значимость работы

Выявлены основные клинико-лабораторные показатели, значения которых к началу ПАПД коррелируют с отдаленным

з

исходом ПАПД. Показано, что наличие исходных сердечнососудистых заболеваний и ассоциированная с ними гипоальбуминемия существенно ухудшают прогноз лечения. Полученные данные позволяют определить приоритеты медицинской стратегии и тактики на додиализной стадии ХПН. В частности, из них следует, что предупреждение снижения уровня альбумина крови, ослабление выраженности хронического воспаления, обусловленного уремией, и профилактика и торможение прогрессирования кардиальной патологии имеют первостепенное значение для повышения эффективности многолетнего ПАПД. Об этом же свидетельствуют данные о связи между повышением показателей транспортных характеристик брюшины в начале ПАПД и исходной гипоальбуминемией, подтверждающие значение хронического воспаления в прогностически негативном усилении перитонеального транспорта низкомолекулярных веществ.

Установленное в работе значение повторных перитонитов для формирования КВП в условиях ПАПД обосновывает необходимость профилактики этого осложнения как важнейшей предпосылки для повышения эффективности перитонеального диализа.

Результаты исследования, таким образом, позволяют предложить для клинической практики комплекс рекомендаций, направленных на оптимизацию лечения пациентов с терминальной ХПН методом ПАПД.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности отделения перитонеального диализа Московского городского нефрологического центра на базе ГКБ №52 и используются в лечебной, научной и преподавательской деятельности на кафедре нефрологии факультета последипломного образования

Московского государственного медико-стоматологического университета МЗ РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Апробация работы Апробация работы состоялась 16 февраля 2005 года в ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании нефрологической секции Московского Городского Общества Терапевтов (октябрь 2003), на 6 Российско-Французской школе-семинаре «Современные проблемы нефрологии» (апрель, 2003), I объединенном конгрессе «Нефрология и диализ сегодня» (Новосибирск, 2003), Международном семинаре «Неделя нефрологии в Москве» (Москва, 2004), Юбилейной конференции МГНЦ «Актуальные проблемы нефрологии и заместительной почечной терапии» (Москва, 2004).

Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, 4 глав, в которых изложены обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследования и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками и 14 таблицами. Список литературы включает 15 отечественных и 239 зарубежный источник.

Материалы и методы исследования Ретроспективно проанализированы материалы наблюдений 255 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью, включенных в программу ПАПД в ГКБ № 52 г. Москвы в период с 7 апреля 1995 г. по 31 декабря 2001 г. Длительность лечения составила от 1 до 72,5 мес., медиана 13,9 мес. (7,0;22,7).

Возраст пациентов находился в диапазоне от 15 до 83 лет (в среднем 45,4 ± 15,0 лет). Среди них мужчины составили 49% (126 чел.), женщины - 51% (129 чел.). Сахарный диабет имел место у 18,8% больных, 81,2% страдали различными нефропатиями недиабетической природы. Всем пациентам проводился ПАПД с использованием стандартных диализирующих растворов "Dianeal" ("Baxter", США).

Для выявления факторов риска неблагоприятного исхода ПД все пациенты были разделены на две группы. В первую группу были включены 165 пациентов, исход лечения которых был обозначен как благоприятный. К моменту окончания наблюдения 96 из них продолжали ПАПД, а 69 - в сроки от 1,3 до 72,5 мес. (медиана 11,1 мес. (5,6; 17,9)) после начала ПАПД выполнена трансплантация почки. Во вторую группу было включено 90 человек с неблагоприятным исходом лечения: 40 пациентов умерло в разные сроки после начала ПАПД (от 1,1 до 59,6 мес., медиана 19,6 мес. (7,1;35,9)); 50 больных в сроки от 1 до 57,6 мес. от начала ПАПД (медиана 12,5 (4,7;27,2)), были переведены на лечение ГД.

С целью выявления факторов риска неблагоприятного исхода был рассмотрен ряд клинико-лабораторных показателей (см. раздел «Результаты исследования»), а также оценено значение возраста больного и сопутствующей патологии к началу ПАПД. Для комплексной оценки тяжести сопутствующей патологии был использован индекс коморбидности Charlson М.Е. [Charlson М.Е. et al., 1987]. Транспортные характеристики брюшины оценивались по величине D/P креатинина в «тесте перитонеального равновесия» по Twardowski Z.J. (1987).

Отдаленные результаты ПАПД оценивались по выживаемости пациентов и методики ПАПД. В качестве конечной точки

наблюдения рассматривался статус пациента (жив, умер, переведен на гемодиализ, выбыл из-под наблюдения) на 31.01.2002.

При анализе выживаемости методики ПАПД метод считался несостоятельным только в случае перевода пациента на гемодиализ [USRDS 2001].

Статистический анализ данных

При статистической обработке данных переменные, имеющие нормальное распределение, характеризовались как среднее, среднее квадратичное отклонение (с) и средняя ошибка средней (ш). Для переменных с распределением, отличным от нормального, вычислялись медиана и интерквартильный размах. При оценке различий средних для признаков с нормальным распределением использовался критерий Student; для признаков, распределение которых отлично от нормального - критерий Mann-Whitney. Для вычисления относительного риска смерти применялась регрессионная модель Сох с пропорциональными рисками и пошаговым включением переменных. Выживаемость пациентов и методики ПАПД, а также вероятность отсутствия диализного перитонита рассчитывались методом Kaplan-Meier. Достоверность различия кривых выживаемости оценивались по log rank test. Результаты считались статистически достоверными при значениях р <0,05. Данные были обработаны при помощи статистического пакета программ SPSS (версия 9.0).

Результаты исследования

В прослеженной группе больных за 4818,3 пациенто-месяцев наблюдения умерло 40 пациентов (15,7% всех наблюдений), летальность составила 9,6/100 пациенто-лет.

Выживаемость больных через 5 лет после начала ПАПД составила 48% (Рис. 1-А).

А Б

Рис. 1. Отдаленные результаты ПАПД: А - выживаемость больных при использовании ПАПД; Б - выживаемость методики ПАПД.

Основной причиной смерти больных была кардиоваскулярная патология (КВП), которая в структуре летальности составила 47,5%. Неадекватность ПД, проявлявшаяся чаще всего гипергидратацией с отеком мозга и тяжелой сердечной недостаточностью, явилась причиной смерти 15% больных от числа умерших. 12,5% случаев смерти было связано с диализными перитонитами (ДП). Доля других инфекционных осложнений в структуре летальности составила 10%. 7,5% случаев смерти были связаны прогрессированием сопутствующей патологии, в других 7,5% - причину смерти установить не удалось (смерть дома).

Выживаемость методики ПАПД через 5 лет после его начала в наших наблюдениях была равна 46% (Рис. 1-Б). Среди причин перевода на ГД констатированы ДП (32%) и неадекватность ПАПД (28,0%). 20% причин перевода составили технические проблемы. Также в 20,0% случаев смена вида диализа была обусловлена причинами, непосредственно не связанными с ПД (необратимая

утрата зрения, поражения нервной системы, не позволявшие больному самостоятельно проводить процедуру ПД).

Ранние предикторы отдаленных результатов ПАПД При однофакторном анализе в качестве возможных факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения, рассматривались исходные показатели концентрации альбумина, холестерина, гемоглобина, мочевины, произведения кальция крови на фосфор крови, а также почечного клиренса креатинина и индекса коморбидности СЬагкоп. В модели Сох значимыми предикторами смерти больных оказались только концентрация альбумина в крови к началу ПАПД и индекс коморбидности, тогда как влияние других перечисленных факторов не выявилось (Табл.1).

Индекс коморбидности СИагЬоп в исследованной нами модели Сох ассоциировался с наиболее высоким относительным риском (ОР) смерти (Табл. 1).

Таблица 1 Ранние факторы риска смерти больных, длительно получавших лечение ПАПД (регрессионная модель Сох; п=255).

Признак (к началу ПАПД) ОР смерти Р

Альбумин <36 г/л (снижение на 1 г/л) 1,1 (0,87;5,62) 0,0013

Индекс коморбидности >2 баллов 6,084 (2,13;7,64) 0,0019

Холестерин (ммоль/л) - НЗ

Са х Р (ммоль/л) - НЗ

Мочевина плазмы (ммоль/л) - НЗ

Клиренс креат., ренальн. (мл/мин) - НЗ

Гемоглобин (г/л) - НЗ

Пошаговый регрессионный анализ выявил, что в сравнении с рефференс-группой пациентов, имевших минимальный балл, равный 2, возрастание ИК до 3-6 сопровождалось повышением риска смерти до 5,1, а при ИК > 7 баллов он достигал 7,5 (р<0,05). Соответственно выживаемость больных через 5 лет ПАПД значимо различалась в зависимости от исходной величины ИК (Рис. 2).

100 90

ео

I60

2 50

I 40 ш

эо 20 10 О

Рис. 2. Выживаемость больных ПАПД в зависимости от исходного индекса коморбидности СЬаНяоп МЕ

Поскольку оба компонента ИК (возраст и сопутствующая патология) тесно связаны между собой, представляло интерес оценить изолированное значение его отдельных составляющих для отдаленного исхода ПАПД

При анализе прогностического значения возраста выяснилось, что 5-летняя выживаемость больных была максимальной (71,5%) у пациентов моложе 50 лет, несколько ниже у больных 50-64 лет (52%) и еще ниже (20,8%) - в старшей возрастной группе (р=0,0028).

Среди сопутствующих заболеваний - второго компонента ИК -на первом месте стояли заболевания сердечно-сосудистой системы. Они имели место у 73 больных (29%). Факт преобладания этой патологии и очевидное ее клиническое значение определил выбор этой нозологии для оценки ее влияния на отдаленные исходы ПАПД. Оказалось, что 5-летняя выживаемость больных с КВП значимо ниже, чем в группе больных, не имевших к началу ПАПД сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) (31% и 65,5% соответственно (р<0,0005). Соответственно, исходная КВП была сопряжена с

р-0дю5

■ % V 1 72%

ч

» 1 33%

и а в

—— ик2(№м)

- — икз-<(х-1<с)

....... ик7-9(к-и)

О 6 18 24 36 43 60

Длительность наблюдения, мес

повышением ОР смерти до 2,15 (р<0,025) в сравнении рефференс -группой больных, не имевших этих заболеваний к началу ПАПД (Табл. 2)

Таблица 2 Ранние факторы риска смерти ПАПД больных

Признак (к началу ПАПД) ОР смерти Р

Альбумин <36 г/л (снижение на 1 г/л) 3,06 (1,23;7,61) <0,02

КВП 2,54 (1,13;5,7) <0,025

Возраст - НЗ

Клиренс креатинина (рен.) (мл/мин) - НЗ

Гемоглобин (г/л) - НЗ

Креатинин плазмы (ммоль/л) - НЗ

Мочевина плазмы (ммоль/л) - НЗ

Холестерин (ммоль/л) - НЗ

Са х Р (ммоль/л) - НЗ

Гемоглобин (г/л) - НЗ

Безусловно, вероятность КВП, как и всякой другой патологии, с возрастом возрастает. Поэтому для выявления ее самостоятельного, независимого от возраста, прогностического значения мы изучили выживаемость больных в зависимости от наличия или отсутствия ССЗ в группах, сопоставимых по возрасту.

ЮО . |

ё § 60.

о . о

1*~=Г 1—ч -т

"1—, 78,5%

■-1 р-одаз 41%

_ (а КВП ск-143) _ _ с КВП (К-V)

*

ё 8

■1

I р-одаз I

I.___

38,5%

_ 8«квпсн-:м)

__сКВПОКЖ)

20 40 60

Длительность наблюдения, мес

10 20 30 40 » ео Длительность найгасщения, мес

А. 15-49 лет

Б. 50-64 года

Рис. 3. Выживаемость пациентов ПАПД в разных возрастных группах в зависимости от наличия исходной кардиоваскулярной патологии

Оказалось, что 5-летняя выживаемость ПАПД пациентов как молодого (15-49 лет), так и среднего возраста (50-64 года) при наличии исходной КВП значимо ниже, чем у больных без ССЗ (рис. 3). В старшей возрастной группе (>65 лет) достоверных различий получено не было, что может быть связано с наличием у них других отягощающих прогноз сопутствующих заболеваний. Этот вопрос, однако, требует дальнейшего уточнения.

Гипоалъбуминемия. Снижение концентрации альбумина крови (АК) на каждый 1 г/л, начиная с 36 г/л, приводило к увеличению ОР смерти в 1,1 раза. При пошаговом регрессионном анализе выяснилось, что при уровне АК 31-35 г/л риск смерти возрастает более чем в 3 раза, а при снижении альбумина до 21-30 г/л - в 5 раз (Рис. 4).

Рис. 4. Относительный риск смерти при разном уровне альбумина крови к началу ПАПД (N-255)

Негативное влияние исходной гипоальбуминемии на отдаленные результаты ПАПД демонстрируют и показатели 5-летней выживаемости больных, которая при исходной концентрации АК в диапазоне от 21 до 30 г/л была равна 34%, тогда как у пациентов с нормальным уровнем альбумина составила 63% (р=0,0007).

«Л'рсОДЮЗ

> 36 г/л 30-35 г/л 21-30 г/л

Альбумин крови

Исходным показателям петтонеального транспорта для низкомолекулярных веществ в последнее время уделяется большое внимание. Поэтому в нашей работе представляло интерес оценить влияние транспортных характеристик брюшины в начале ПАПД на его отдаленный исход.

Оказалось, что медиана значений D/P креатинина в начале лечения в группе умерших значимо выше, чем в группе больных с благоприятным исходом лечения (0,88 (0,77;0,9б) и 0,79 (0,7;0,9) соответственно, р=0,009) (Рис. 5).

А- проаржж ПД (в«87) 5- хнриант

тршсташсг (п-68) В-сшрт» (и-45) Г- ту«tea tu ГД (iw45)

Рис. 5. Связь между исходными транспортными характеристиками брюшины (по абсолютным значениям D/P креатинина) и отдаленными результатами ПАПД

При анализе риска несостоятельности методики ПАПД значимого влияния на этот параметр ни одного из перечисленных выше факторов выявить не удалось. Следует лишь отметить, что исходные значения D/P креатинина (D/Pcr) в группе пациентов, переведенных на лечение ГД, имели тенденцию к повышению, но эти различия не достигали статистической значимости.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что значимыми прогностически неблагоприятными факторами

отдаленных результатов ПАПД являются РЖ Charbon ME, низкий исходный уровень альбумина крови и повышение транспортных характеристик брюшины в начале лечения. Нам удалось установить, что гипоальбуминемия и ИК являются независимыми предикторами неблагоприятного исхода лечения. При этом значимыми компонентами ИК являются как возраст, так и КВП, причем влияние последней на результаты ПАПД не зависит от возраста.

Взаимосвязь ранних предикторов отдаленного исхода ПАПД

В современной литературе обсуждается вопрос о связи между гипоальбуминемией и поражением сердца и сосудов при ХПН [Park J.S. et al. 1997, Kim S.B. et al. 1999, Prichard S. 2003]. При этом гипоальбуминемия рассматривается как маркер хронического воспаления, с одной стороны, и белково-энергетической недостаточности (БЭН) с другой стороны, причем подразумевается взаимосвязь этих обоих патологических состояний. Поэтому мы проанализировали связь между исходной гипоальбуминемией и наличием к началу ПД кардиоваскулярной патологии у наблюдавшихся нами пациентов. Оказалось, что при клинически значимых ССЗ исходный уровень АК был достоверно ниже, чем у пациентов без КВП (медиана 32,5 (29,5;34,6) и 35,0 (33,0;39,0), соответственно, р=0,0001) (Рис. 6-А).

По мнению ряда исследователей, высокое отношение D/P креатинина также может рассматриваться как проявление хронического воспалительного процесса, маркером которого, как уже отмечено выше, является снижение уровня альбумина плазмы крови [Fried L. 1997, Churchill D.N. et al. 1998, Margetts P.J. et al. 2000].

Поэтому мы проанализировали связь между исходным показателем D/P креатинина и альбумином крови. Выяснилось, что в группе «высоких транспортеров» (D/Pcr>0,82) исходный уровень

альбумина крови достоверно ниже, чем в группе пациентов с показателем 0/Рсг<0,81 (медиана 34,0 г/л (31,0;37,0) и 35,0 г/л (32,1;39,0) соответственно, р=0,005) (Рис. 6-Б).

ВоХВП с кто

А.

Б.

Рис. 6. Связь уровня альбумина крови к началу ПАПД с исходной кардиоваскулярной патологии (А) и исходными транспортными характеристиками брюшины в начале лечения (Б).

Далее представляло интерес проверить, имеется ли связь исходных высоких транспортных характеристик брюшины с выявляемой к началу ПАПД кардиоваскулярной патологией. Оказалось, что и между этими параметрами имеется несомненная связь. В частности, медиана D/Pcr у больных с КВП составила 0,9 (0,84; 1,0) а при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний этот показатель был 0,76 (0,68;0,87) (р=0,0001)).

Таким образом, выяснилось, что низкий уровень альбумина крови, исходное высокое D/P по креатинину и КВП к началу ПАПД были связаны между собой. Учитывая, что гипоальбуминемия является признанным маркером как БЭН, так и хронического воспаления, связь этого показателя с D/P по креатинину может трактоваться как отражение воспалительной природы высоких транспортных свойств брюшины при ХПН, что согласуется с точкой

зрения ряда других авторов. Именно в таком аспекте может рассматриваться негативное влияние ранних высоких транспортных показателей перитонеальной мембраны на отдаленные исходы ПД.

Влияние диализных перитонитов на отдаленные результаты ПАПД

Диализные перитониты до последнего времени остаются

наиболее частым осложнением перитонеального диализа и серьезно ограничивают возможности его многолетнего применения. Как было отмечено выше, в наших наблюдениях именно перитонит являлся основной причиной перевода больных на гемодиализ.

Частота диализных перитонитов составляла 1/16,2 чел/мес. в общей группе больных, лечившихся в 1995-1996 гг., когда применялись отсоединяемые У-образные магистрали. С началом использования системы "Twin Bag" (в 1997 г.) этот показатель снизился до 1/24,3 чел/мес. и далее оставался неизменным. 51% пациентов за весь период лечения не имели ни одного эпизода диализного перитонита.

Анализ сроков вероятности возникновения перитонитов в зависимости от длительности ПАПД показал, что она была наиболее высокой в интервале с 3 по 9 месяц лечения, тогда как по истечении 12 месяцев она уменьшалась и далее существенно не менялась с течением времени (Рис. 7-А).

Влияние диализных перитонитов на выживаемость патентов и методики ПАПД. На первом этапе мы оценили количество ДП, перенесенных каждым больным в группах умерших, переведенных на ГД и имевших благоприятный исход лечения. Оказалось, что значение медианы числа перитонитов в группе больных с летальным исходом значимо выше, чем у пациентов с благополучным течением ПАПД: 1 (0;2) и О (0;1) (р=0,0036). Так же статистически высоко значимо различалась величина медианы количества перитонитов у

больных, переведенных на ГД (1 (2;5)) по сравнению с таковой у пациентов, продолжавших лечение (0 (0;1), р=0,00001). 4-летняя выживаемость больных имела тенденцию к снижению по мере увеличения числа перенесенных перитонитов: 74% в группе больных без перитонитов и 52,7% у пациентов, перенесших 3 и более эпизода ДП, но эти различия не достигали статистической значимости.

В то же время повторные ДП существенно ухудшали выживаемость методики ПАПД, причем в группе пациентов, переведенных на лечение ГД, преобладали больные с повторными перитонитами (Рис. 7-Б).

О 3 8 в 12 1S 16 24 27 38

Длительность после начала ПАПД, мес

МншяыПД МиояшПД сшолпш ■иемячв

(п-205) (л-50)

А.

Рис. 7. А - вероятность возникновения первого эпизода диализного перитонита, в разные сроки ПАПД (п=255); Б - влияние числа перенесенных диализных перитонитов на выживаемость методики ПАПД.

Связь между диализными перитонитами и кардиоваскулярной патологией у пациентов ПАПД. Полученные данные не позволяют утверждать пряное негативное влияние перитонитов на выживаемость больных. Однако между фактом перитонита, с одной стороны, и вероятностью развития наиболее значимой в структуре летальности КВП, с другой стороны, выявлялась тесная корреляция: в группе пациентов, которые перенесли 3 и более эпизода перитонита,

клинически значимые сердечно-сосудистые осложнения во время лечения ПД развивались в 60% случаев. В то же время среди больных, не имевших этой патологии, неоднократные перитониты зафиксированы только у 14% пациентов (р< 0,0001). Таким образом, имеются все основания считать, что перитониты, хотя и опосредованно, через повышение вероятности ССЗ, но все же влияют на выживаемость ПАПД больных.

Эффективность ПАПД у пациентов с сахарным диабетом

Выживаемость и структура летальности больных с сахарным

диабетом (СП) при использовании ПАПД. В группе больных с диабетической нефропатией за 739,3 пациенто-месяцев наблюдения умерло 9 пациентов, 9 больных были переведены на лечение гемодиализом, 10 пациентам выполнена трансплантация почки. Продолжали ПАПД к окончанию срока наблюдения - 20 больных.

3-летняя выживаемость пациентов с диабетической нефропатией была значимо ниже (34%), чем больных без СД (78%) (Рис. 8).

Рис. 8. Выживаемость пациентов ПАПД в зависимости от характера заболевания.

Летальность при СД составила 14,7/100 пациенто-лет, причем основное место в структуре их летальности, как и в целом во всей группе больных, занимала КВП, доля которой составила 66,7%. Предикторы неблагоприятного исхода ПАПД у больных с сахарным диабетом. С целью выявления факторов, определяющих более низкую выживаемость больных сахарным диабетом, по сравнению с таковой у пациентов без диабета мы сопоставили важнейшие демографические и клинико-лабораторные параметры к началу ПАПД в группах больных с СД и с ХПН недиабетической природы. Оказалось, что больные СД отличались от пациентов без сахарного диабета только по более высоким исходным показателям транспортных характеристик брюшины и более низкому альбумину крови; других значимых различий по исследованным параметрам выявить не удалось.

Дня выявления ранних предикторов смерти у пациентов ПАПД с сахарным диабетом мы использовали регрессионную модель Сох, в которую были включены те же факторы, что и в целом во всей группе пациентов. Выполненный многофакторный анализ подтвердил значимость для отдаленного прогноза исходов ПАПД у больных с СД лишь индекса коморбидности (Табл. 3).

Таблица 3. Ранние факторы риска смерти больных с сахарным диабетом, длительно получавших лечение ПАПД (регрессионная модель Сох; п=48)_

Признак (к началу ПАПД) ОР смерти Р

Альбумин <36 г/л (снижение на 1 г/л) - НЗ

Индекс коморбидности >4 баллов 2,04 (1,1;5,2) 0,021

Клиренс креат. (ренальный) (мл/мин) - НЗ

Гемоглобин (г/л) - НЗ

Креатинин плазмы (ммоль/л) - НЗ

Мочевина плазмы (ммоль/л) - НЗ

D/P креатинина - НЗ

Холестерин (ммоль/л) - НЗ

Ca х Р (ммоль/л) - НЗ

С целью уточнения прогностического значения такой важнейшей составляющей ИК как сердечно-сосудистые заболевания далее в модели Сох мы заменили ИК показателями возраста больного и фактом наличия к началу ПАПД кардиоваскулярной патологии. Оказалось, что в такой модели на первый план как фактор риска смерти при СД выступает только возраст больного. Значение возраста подтверждается и данными расчета выживаемости пациентов. Последняя СД в возрасте 15-49 лет была значимо выше (71,3% через 48 мес. после начала ПАПД), чем в старшей возрастной группе (20,8% к 4 году лечения, р=0,0002).

Значение же исходной КВП для выживаемости больных СД в условиях ПАПД выявилось лишь после исключения из модели Сох возраста больного. При таком анализе относительный риск смерти при СД с сопутствующей КВП составил 1,73 в сравнении с рефференс - группой больных СД без КВП (р=0,016).

Отрицательное влияние возраста и исходной КВП на отдаленные результаты ПАПД демонстрирует сравнение выживаемости пациентов с СД I и II типов. Очевидно, что диабетом II типа страдают, как правило, пациенты старшей возрастной группы, имеющие более выраженную сопутствующую КВП. Выживаемость именно этих больных была наиболее низкой: 20% через 48 мес. после начала ПАПД в сравнении с 72% при СД I типа в те же сроки (р=0,0006).

Достоверного прогностического значения гипоапьбуминемии к началу ПАПД при многофакторном анализе у больных с СД не выявилось. С другой стороны, как уже отмечено выше, исходный уровень АК при СД был значимо ниже (медиана 33,0 г/л (29,6;37,0)), чем в группе пациентов без диабета (медиана 35,0 г/л (32,4;38,0); р=0,019). Можно полагать, следовательно, что этот показатель был

одним из составляющих более тяжелого прогноза у больных с сахарным диабетом.

С этим согласуется и тот факт, что при сахарном диабете как и при недиабетических нефропатиях, имелась четкая связь между исходной гипоальбуминемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями к началу ПАПД, причем при СД, осложненном КВП, степень снижения уровня АК была максимальной (Рис. 9-А).

Приведенные данные, таким образом, делают еще более убедительным предположение о роли альбумина крови как маркера высокого риска формирования КВП. Они также позволяют считать, что значение гипоальбуминемии как предиктора повышенного риска смерти в условиях ПД в значительной мере опосредованно через развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

1.41

1Д •

P'lOtol

p-Wt

ЕВСД. СД. БиСД. СД. 6«] КВП МШ с КВП с КВП *г1Я>) *■») <№»)

0.4L

ь1сд, СП. б«сд, cil вп ml квп скш скш

6а К Ф>-1зх) (к=з1)

«»■14)

А. Б.

Рис. 9. Связь исходной кардноваскулярной патологии с уровнем альбумина крови к началу ПАПД (А) и с исходными транспортными характеристиками брюшины (Б) при ХПН диабетической и недиабетической этиологии.

Влияние транспортных характеристик брюшины на отдаленные результаты ПАПД у патентов с сахарным диабетом. Как уже было сказано выше, у пациентов с СД показатель О/Рсг в начале ПАПД

оказался более высоким (медиана 0,84 (0,76;0,96)), чем у больных без диабета (медиана 0,8 (0,7;0,91), р=0,034). При этом, как и в общей группе, у умерших больных СД транспортные характеристики брюшины оказались значимо выше (медиана Б/Рсг 0,98 (0,80; 1,1)), чем у пациентов с благоприятным исходом (медиана Б/Рсг 0,795 (0,76,0,89), р=0,02).

Кроме того, как и в целом во всей группе, при СД выявилась тесная корреляция между исходным повышением транспортных характеристик брюшины и КВП к началу ПАПД. Как показано на рисунке 9-Б, наиболее высокое значение О/Рсг в начале ПАПД было у больных с клинически значимыми ССЗ, причем максимальным этот показатель был у пациентов с сахарным диабетом, осложненным КВП, что дополнительно подтверждает отрицательное прогностическое значение повышения перитонеального транспорта для низкомолекулярных веществ.

Частота перитонитов и выживаемость методики ПАПД у патентов с сахарным диабетом. 5-летняя выживаемость методики ПАПД в группах больных СД и без диабета достоверно не различалась (44,5% и 46%, соответственно; р=0,88). Частота перитонитов в этих группах также была примерно одинакова: при медиане по абсолютному числу эпизодов перитонита 0 (0;2) в группе пациентов с недиабетическими нефропатиями этот показатель составил 1/25,2 чел/мес, а у пациентов с СД - 1/21,3 чел/мес с медианой числа перенесенных перитонитов 1 (0;2) (р=0,3).

Подводя итог, можно полагать, что более высокий риск неблагоприятного исхода ПАПД у больных с СД по сравнению с пациентами без диабета непосредственно связан с более выраженной степенью белково-энергетической недостаточности и хронического воспаления, показателями которых являются гипоальбуминемия и

высокие транспортные характеристики брюшины. В наших наблюдениях значимыми непосредственными факторами риска смерти больных СД в условиях ПАПД были также возраст к началу диализа и исходная КВП. Значение других факторов риска для пациентов с СД, в том числе и самого СД как системного заболевания должно быть предметом дальнейшего исследования.

Выводы

1. Показатели выживаемости больных и методики ПАПД через 5 лет лечения в прослеженной группе пациентов составили 48% и 46% соответственно и среди причин смерти больных преобладали сердечно-сосудистые осложнения, доля которых составила 47,5%. Основной причиной прекращения ПАПД и перевода больных на гемодиализ были диализные перитониты.

2. Значимыми ранними независимыми предикторами смерти больных в условиях ПАПД являются возраст, исходные показатели уровня альбумина крови, транспортных характеристик брюшины (по D/P креатинина) и индекса коморбидности Charlson М.Е.

3. Значения индекса коморбидности Charlson М.Е. выше 2 баллов ассоциируются с повышением относительного риска смерти до 6,084 (2,13;7,64), причем сопутствующая исходная кардиоваскулярная патология является неблагоприятным прогностическим фактором, независимо от возраста больных.

4. Снижение к началу ПАПД уровня альбумина крови на каждый 1 г/л после 36 г/л приводит к возрастанию риска смерти больных в 1,1 раза (р=0,0013).

5. Между исходной гипоальбуминемией, повышением транспортных характеристик брюшины и наличием сердечно-сосудистых заболеваний к началу ПАПД имеется значимая связь, которая может отражать роль хронического воспаления как фактора,

отягощающего прогноз через формирование кардиоваскулярной патологии.

6. Выживаемость больных сахарным диабетом значимо ниже, чем больных без диабета и через 4 года от начала лечения ПАПД она составила 34% и против 78% в группе больных без диабета. При СД Птипа выживаемость больных значимо ниже, при сахарном диабете I типа.

7. При сахарном диабете к началу ПАПД в сравнении с пациентами с не-диабетическими нефропатиями, имеют место достоверно более низкий исходный уровень альбумина крови и значимое повышение проницаемости брюшины. Факторами риска смерти больных с сахарным диабетом являются возраст, исходная КВП и высокие транспортные характеристики брюшины

8. Диализные перитониты в прослеженной группе больных возникали за 5 лет наблюдения в 49% случаев. Прямая связь между диализными перитонитов и выживаемостью больных отсутствует, однако повторные эпизоды перитонитов негативно влияют на выживаемость методики ПАПД и ассоциируются с возрастанием частоты сердечно-сосудистой осложнений.

Практические рекомендации В повседневной клинической практике при определении показаний к ПАПД и сроков его начала рекомендуется использовать расчет индекса коморбидности СЬагЬоп М.Е. как параметра, адекватно оценивающего общую соматическую отягощенность больного и имеющего важное значение для долговременного прогнозирования исходов лечения диализом.

Наблюдение больного на додиализном этапе обязательно должно включать диагностику сердечно-сосудистых заболеваний, а также мониторирование маркеров белково-энергетической

недостаточности и хронического воспаления с целью своевременного осуществления мероприятий, направленных на их коррекцию. При этом уровень альбумина крови должен рассматриваться в качестве маркера этих двух состояний и как дополнительный критерий выбора времени начала ПАПД.

При лечении пациентов методом ПАПД необходимы профилактика и адекватная терапия диализных перитонитов, так как последние не только непосредственно влияют на выживаемость методики ПАПД, но и провоцируют развитие сердечно-сосудистых осложнений, которые негативно сказываются на выживаемости больных.

Список публикаций по теме диссертации

1. Андрусев А.М., Титова Н.Л., Китаева Ю.В., Томилина H.A. Оценка эффективности перитонеального диализа: анализ 4-летних наблюдений. // Материалы II съезда нефрологов России, тезисы докладов. - Москва, 1999. е.-17.

2. Андрусев А.М., Томилина H.A., Титова Н.Л. Перитонеальный диализ: проблемы долгосрочного лечения. // Тезисы научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины».- Москва, 2000.-С.97-98.

3. Андрусев А.М., Томилина H.A., Титова Н.Л. Влияние перитонита на эффективность перитонеального диализа. // Нефрология и диализ.-2000.- Том 2.- №1-2.-е. 101-107.

4. Андрусев А.М., Томилина H.A., Титова Н.Л., Китаева Ю.В., Меликян А.М., Зенченко И.В., Филипцев П.Я., Шибкова С.Ж. Шестилетний опыт Московской городской программы постоянного амбулаторного перитонеального диализа. Тезисы второй конференции Российского диализного общества «Хроническая почечная недостаточность», Москва. // Нефрология и диализ.-200l.-Том 3.-№2.-с.170-171.

5. Андрусев А.М., Титова Н.Л., Бикбов Б.Т., Томилина H.A. Интегрированный подход к заместительной почечной терапии.// Нефрология и диализ.-2003.- Том 5.- №2.-с.134-140.

6. Андрусев А.М., Бикбов Б.Т., Томилина H.A. Сравнительный анализ эффективности постоянного амбулаторного перитонеального диализа и программного гемодиализа.// Нефрология и диализ.-2003.-Том 5.- №3.-с.285-286.

7. Андрусев А.М., Титова H.JI., Бикбов Б.Т., Томилина H.A. Перитонеальный диализ: ранние предикторы отдаленных результатов. //Нефрология и диализ.- 2003,- Том 5.- № 4.-С.362-368.

8. Томилина H.A., Андрусев A.M., Меликян A.M., Шутов Е.В., Ермоленко В.М., Павлова Е.А. Проблема хронической почечной недостаточности в г. Москве: эпидемиология, заместительная терапия, роль перитонеального диализа.// Тезисы доклада на второй московской ассамблее «Здоровье столицы». - Москва, 2003.-е. 20-21.

9. Шестакова М.В., Лепетухин А.Е., Кварацхелия М.В., Рожинская Л.Я., Андрусев А.М., Кирхман В.В. Ведение больных с сахарным диабетом с терминальной хронической почечной недостаточностью на диализе (под редакцией Дедова И.И. и Томилиной H.A.). // Методические указания № 2004/38 МЗ РФ, - Москва, 2004.

Заказ №508. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.poitator.ru

РНБ Русский фонд

2005-4 48001

V, < \

Актуальность проблемы: Лечение хронической почечной недостаточности (ХПН) стоит в ряду наиболее актуальных задач современного здравоохранения. Решение этой проблемы непосредственно связано с развитием заместительной почечной терапии, одним из видов которой является постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАГТД).

Ряд публикаций свидетельствуют о том, что выживаемость пациентов перитонеального диализа (ПД) и гемодиализа (ГД) сопоставима [57, 70, 71, 79, 222]. Тем не менее, долговременное применение ПД невозможно у значительной части больных [40, 104, 121, 162]. Так примерно у половины пациентов ПАПД может быть использован с эффектом не более 5-6 лет, и по истечении этого срока им требуется перевод на ГД. В связи с этим проблема длительного лечения больных с ХПН методом ПД является предметом интенсивного изучения.

Неблагоприятный исход ПД в значительной мере обусловлен факторами, непосредственно связанными с самой его методикой. В первую очередь, это функциональная недостаточность брюшины (ФНБ) вследствие длительного контакта с диализирующим раствором [22, 157, 154, 166, 150 и диализные перитониты (ДП) [40, 59, 87, 209, 213].

Однако очевидно, что на эффективность ПД не могут не влиять и факторы, которые определяются состоянием больного к началу диализа. Хотя этому вопросу в современной литературе уделяется меньше внимания, тем не менее, такие факторы, по мнению ряда авторов, во многом, определяют прогноз диализной терапии [50, 69, 86, 161]. Предметом дискуссии в современной литературе является также и анализ значения этих предикторов в аспекте дальнейшей разработки объективных критериев выбора вида диализа и времени его начала. Это особенно важно для пациентов групп высокого риска: больных сахарным диабетом, страдающих тяжелой кардиальной патологией, выраженной белково-энергетической недостаточностью (БЭН), а также пациентов пожилого возраста.

Именно неоднозначная трактовка значения некоторых предикторов отдаленных результатов ПД и определила цель настоящей диссертационной работы: Оценить результаты 5-летнего лечения постоянным амбулаторным перитонеальным диализом, выявить факторы, определяющие его исходы, и на этой основе разработать подходы к оптимизации клинического использования ГТАПД.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить эффективность 4-5-летнего использования ПАПД для лечения терминальной ХПН на основании анализа накопленных наблюдений. Изучить структуру летальности и причины перевода больных на ГД.

2. Выявить связь между характером основного заболевания почек и отдаленными результатами ПАПД.

3. Проанализировать значение сопутствующей патологии и возраста больного к началу лечения ПАПД для его отдаленных результатов. Изучить значение ряда клинико-лабораторных параметров к началу ПАПД для его исхода.

4. Проанализировать связь между исходными транспортными характеристиками брюшины и отдаленными результатами ПАПД.

5. Проанализировать влияние диализных перитонитов на эффективность ПАПД. б. Исследовать взаимосвязь ранних предикторов отдаленных результатов ГТАГТД.

Научная новизна исследования

Впервые в России на большой популяции больных изучены отдаленные результаты ПАПД и установлены их ранние предикторы. Определена отдаленная выживаемость больных сахарным диабетом в сравнении с таковой при ХПН недиабетической природы и выявлены различия факторов риска смерти у этих категорий больных. Получены новые данные о взаимосвязи таких предикторов летального исхода как гипоальбуминемия, кардиоваскулярная патология (КВП) к началу ПАПД и повышение показателей перитонеального транспорта для низкомолекулярных веществ, которая подтверждает значение хронического воспаления как фактора риска смерти пациентов ПАПД.

Определена вероятность возникновения диализных перитонитов в разные сроки ПАПД и установлена наибольшая склонность к ним в первые 3-9 месяцев лечения. Выявлена роль перитонитов в формировании сердечно-сосудистой патологии и, таким образом, их опосредованное влияние на выживаемость больных.

Установлено значение отдельных составляющих индекса коморбидности Charlson М.Е. для прогноза ПАПД. Определена самостоятельная негативная роль кардиоваскулярной патологии как фактора, определяющего неблагоприятный исход лечения ПАПД.

Практическая значимость работы

Выявлены основные клинико-лабораторные показатели, значения которых к началу ПАПД коррелируют с отдаленными результатами ПАПД. Показано, что наличие исходных сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированная с ними гипоальбуминемия существенно ухудшают прогноз лечения. Полученные данные позволяют определить приоритеты медицинской стратегии и тактики на додиализной стадии ХПН. В частности, из них следует, что предупреждение снижения уровня альбумина крови, ослабление выраженности хронического воспаления, обусловленного уремией, и профилактика и торможение прогрессирования кардиальной патологии имеют первостепенное значение для повышения эффективности многолетнего ПАПД. Об этом же свидетельствуют данные о связи между повышением показателей транспортных характеристик брюшины в начале ПАПД и исходной гипоальбуминемией, подтверждающие значение хронического воспаления в прогностически негативном усилении перитонеального транспорта низкомолекулярных веществ.

Установленное в работе значение повторных перитонитов для формирования КВП в условиях ПАПД обосновывает необходимость профилактики этого осложнения как важнейшей предпосылки для повышения эффективности перитонеального диализа.

Результаты исследования, таким образом, позволяют предложить для клинической практики комплекс рекомендаций, направленных на оптимизацию лечения пациентов с терминальной ХПН методом ПАПД.

Выводы

1. Показатели выживаемости больных и методики ПАПД через 5 лет лечения в прослеженной группе пациентов составили 48% и 46%, соответственно. Среди причин смерти больных преобладали сердечнососудистые осложнения, которые в структуре летальности занимали 47,5%. Основной причиной прекращения ПАПД и перевода больных на гемодиализ были диализные перитониты.

2. Независимыми ранними предикторами смерти больных в условиях ПАПД являются возраст, исходные показатели уровня альбумина крови, транспортных характеристик брюшины (по D/P креатинина) и индекса коморбидности Charlson М.Е.

3. Значения индекса коморбидности Charlson М.Е. выше 2 баллов ассоциируются с повышением относительного риска смерти до 6,084 (2,13;7,64), причем сопутствующая исходная кардиоваскулярная патология является неблагоприятным прогностическим фактором, независимо от возраста больных.

4. Снижение к началу ПАПД уровня альбумина крови на каждый 1 г/л после 36 г/л приводит к возрастанию риска смерти больных в 1,1 раза (р=0,0013).

5. Между исходной гипоальбуминемией, повышением транспортных характеристик брюшины и наличием сердечно-сосудистых заболеваний к началу ПАПД имеется тесная связь, которая может отражать роль хронического воспаления как фактора, отягощающего прогноз через формирование кардиоваскулярной патологии.

6. Выживаемость больных сахарным диабетом значимо ниже, чем больных без диабета, и через 4 года от начала лечения ПАПД она составила 34% против 78% в группе больных без диабета. При СД

II типа выживаемость больных значимо ниже, чем при сахарном диабете I типа.

7. При сахарном диабете к началу ПАПД, в сравнении с пациентами с недиабетическими нефропатиями, имеют место достоверно более низкий исходный уровень альбумина крови и более высокие показатели проницаемости брюшины. Факторами риска смерти больных с сахарным диабетом являются возраст, исходная кардиоваскулярная патология и высокие транспортные характеристики брюшины

8. Диализные перитониты в прослеженной группе больных возникали за 5 лет наблюдения в 49% случаев. Прямая связь между диализными перитонитами и выживаемостью больных отсутствует, однако повторные эпизоды перитонитов негативно влияют на выживаемость методики ПАПД и ассоциируются с возрастанием частоты сердечнососудистых осложнений.

Практические рекомендации

В повседневной клинической практике при определении показаний к ПАПД и сроков его начала рекомендуется использовать расчет индекса коморбидности Charlson М.Е. как параметра, адекватно оценивающего общую соматическую отягощенность больного с ХПН и имеющего важное значение для долговременного прогнозирования исходов лечения диализом.

Наблюдение больного на додиализном этапе обязательно должно включать диагностику сердечно-сосудистых заболеваний, а также мониторирование маркеров белково-энергетической недостаточности и хронического воспаления с целью своевременного осуществления мероприятий, направленных на их коррекцию. При этом уровень альбумина крови должен рассматриваться не только как маркер этих двух состояний, но и как дополнительный критерий выбора времени начала ПАПД.

При лечении пациентов методом ПАПД необходимы профилактика и адекватная терапия диализных перитонитов, так как последние не только непосредственно влияют на выживаемость методики ПАПД, но и провоцируют развитие сердечно-сосудистых осложнений, которые негативно сказываются на выживаемости больных.