Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Отдаленные результаты комбинированной химиотерапии у больных раком яичников III-IV стадий с использованием препаратов цисплатина и платин и их сравнительная оценка

РГ6 Ой

2 7 вон та

Российская академия медицинских

наук

онкологический научный центр

на правах рукописи УДК 618.14-006.3.04

БЛЮМЕНБЕРГ Анна Геприховна

Отдалетые результаты гмшбпнпропагаюй Химиотерапии у болыгых раком шгашков Ш-1У стадий с использованием препаратов цпсплатипа п платан и их сравнительная оценка.

(14.00.14- онколопш)

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва- 1995

Работа выполнена в Онколопгческом Научном Центре им. Блохина РАМН.

Научные руководители: Д.М.Н., проф. Козаченко В.П. д.м.н.. проф. Горбунова В.А.

Официальные оппоненты: А.М.Н., проф. Макаров О.П. д.м.н., проф. Борисов В.И.

Ведущая организация- Московский институт диагностики и хирургии МЗ и МП РФ ( 117837, Москва, Профсоюзная , 86)

Защита диссертация состоится 1995 на

заседании специализированного совета при Онкологическом научном центре РАМ{ 115478, Москва. Каширское шоссе,д. 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦРАМН Автореферат разослан ' ' 1995

Ученый секретарь специализированного совета.

Актуальность темы исследования.

Неослабевающий интерес отечественных н зарубежных исследователей к проблеме лечения злокачественных опухолей гагашков объясняется преззде всего неудоплеггаорителнымн результатами лечения, особенно далеко зашедших стадий заболевания, сложностью ранней диагностики и довольно высокой заболеваемостью. Рак яичншсов является одним из самых распространенных онкологических заболеваний репродуктивной системы, составляя свыше 20% всех новообразований женской полове»! сферы (Нечаева И.Д., 1983).

В последние годы отмечен рост заболеваемости в развитых странах: так в Европе среднегодовой прирост варьирует от 0.4 до 1.6 %, а в США с 1970 по 1985 года заболеваемость возросла m 15-20% и к 1993году составила 12.5%oo(W?ge D.T.,et al.,1993). Смертность от атокачествешгых човообразошиШй гагчтисов по опюшешпо ко всем формам гинекологического рака достигает 45-57 % ( Нечаева И.Д., 1987(19), Baiter H.H. 1986, Disaja G. 1985). Высокая летальность среди этих больных обусловлена не только степенью злокачесгеешгоп) течешга болеаги, но и скрьпым. бессимптомным развитием paita яичников. Так, по клиническим данным у 60-80% всех заболевших к моменту установления диагноза имеет место обширное метастазирование и процесс класснфишфуется, как III-IV стадия ( Нечаева И.Д.. Береакш Д.П. 1987, Griffiths С.Т. et al. 1S87). В тоже время зависимость результатов лечения от степени распространенности опухолевого процесса совершашо очевидна н неоднократно подавержддлась многочислешсыми исследованиями.

Несмотря на применение в комбинированном лечении таких ■ болыгых комплекап>ЕС соединений плапты, результаты остаются до сих пор неудовлетеорителысынп!. Среди причин неудач можно указать на: отсутствие четких представлений в зтпопатогенезе и. соответственно, неэффекпшнал ранняя, диагностика; многообразие гистологических структур опухолей-яичников; все еще низкую непосредственную эффективность, лечения (ПР-29-45%); частое, до 96% случаев воезщшидагжа»-

рецидмша заболевания при III-IV стадиях; появление нетипичных форм рака яичников.

Основным принципом лечения указанных бальных, ш современном этане, является комбшпфованиое использование различных методов: хирургического, химнотералевтическош лученшю. Однако в опюшешш последовательности указшшъв методов и принципов лечения рецидива заболевания нет едоках мнения.

За последние 10 лет показатели 5- и 10-детнеА выядаваемосп увеличились и составляют 23.7% и 8.9% соочветсаеино (Нсккт! XV.I., е1 а1. 1993). Это связано с применением комплексны? соединений 'платеиы в комбинированной химиотерапии I и I линий, шхшаошших увеличил» непосредстаашук эффективность до 75%. В настоящее время кисею возможность проанализировать течение болезни у этих больных выдоишь группу с выживаемостью более 8 лет и определил факторы, способствующие более благоприятному прогноен заболевания. Наряду с этим, продолжают исследована оггпшалыше реяшмы комбинированной химиотерапии.

Ири лечении диссемшшрованных форм рака янчшшя применяются различные производные пла-пшы: цисплатш! карбоплатин, оксамплатин. Изучаются также оригинальны отечественные препараты. Таи, несколько лет назад изучала отечественный препарат плапш, который показал высокук пропшооттшлевую активность в эксперименте. Для ел сравнительной оценки с цисплатином было предпринял рандомизированное исследование, результаты которол подводятся в данной работе.

Отсутствие эффекта от химиотерапии у 20-25% больны: (СгеепЬенв А.С., е1 а1. 1993), низкая чувствительность опухолз к химиотерапии II линии, привлекают внимание исследователи к проблеме лекарственной резистентности. На сегодняшний дел уже показано многими авторами при исследованиях иг ъИщ чт на резистентность клеток рака яичников влияет уронен внутриклеточного глктотона и активность глюта-тошависимы: ферментов, однако клинические результаты весьм;

ч

дтслофосфан.метспрексат, шшбласпш; Тио-ТЭФ;

ллклофосфаи, мотопрексат, 5-фторурацил. Эту группу состоит! 150 женщин. Группа II - обьедапшла пацие!ггок, которым назначалась хтшотерапня по схемам: адрнпмншш, плптидиам, илклофосфан; плапздиам, щгклофосфан; платки, циклофосфан. Численность этой группы составила 146 больных. Все женщины из rp. I и II на первой этапе были прооперированы, а затем получали кишютерапевтаческос лечение. По возрастному составу, первичному распростраиешпо опухолевого процесса, объему выполненной операшш и размерам остаточных опухолевых масс эти группы были достоверно срашшмы. Результаты лечешт представлены в таблице I.

Таблица 1

Результаты комбинированного лечения у бальных раком яичников III-IV стадий.

гр}тЫ( 1505-х) ipymall (1466-х)

НотосредсшзпЕя 48% 71,2%

эффдапс:кхяъ лсчяев! (ПР. 18,6%) (ПР-30,1%)

Прсдолзотгеинзсп. егг 1 я» 17 нее., or- 1 до 58 месяцев

безредкдданото периода 1 средняя 6,5 01,6 сретпы 19,802,1

дня б-х с ПР myxamt)

5-лепетя выживаемость 3,3% 28.7%

8-летая пыяатаелюсть 0 8,2%

10-летяя выживаемость 0 4,8%

Татар,! образом, применение препаратов платины в комбшпфовшшой химиотерапии бодыгых раком яичников Ш-1У стадий увеличило не только непосредственную эффективность лечения (частоту полных ремиссий опухоли, продолжительность безрецидшшого периода), но и показало достоверное увеличение отдаленных результатов лечеиия.

Данное нсследовшше не было испитым рандомизиропашшт, однако, учитывая незтичнооь такой рандомизации на современном этапе, нам представляется вполне обоснованным метод "исторического" контроля за лечмшем.

о

Низкий уровень отдаленных результатов связан с

болышш количеством рецидивов заболевания, возникающих ш первично нечувствительных к препаратам «слеток, а также клеток, приобретших резистентность в процессе проводимого лечения. Для выявления факторов, влияющих па продолжительность безрецидишого периода и роль тсрапш рецидива заболевания на выживаемость бальных, мы выделили из труппы II пациенток, у которых о процессе лечешш была достигнут полная регрессия опухоли ( гр.Б-32 б-е). Другая группа, сравттаеиая с дазшой, кипочала о себя болы пах, продолжительность иаани, у которых превышала 8 лет. Таких женщин было только 12, мы назвали их "далгонаггелями" (гр.А).

По возрастному составу, иорфалшггеасому строешпо опухоли, распространенности апухалсшго процесса перед началом химиотерапии эти группы . практически не отличались. Химиотерапия проводилась по схеме САР 10 б-ы ш ф.А и 22 б-м из гр.Б; по схеме САР 2-м больным из фА и 6 б-м из ф.Б; также о группе Б: 3 б-е получали монохимиотсрашсо цисплапшом, 1- плотном. Химиотерапевтгческое лечение у всех больных начиналось не позднее чем через 3 недели после операции, что несомненно положительно влияло на эффективность лечешш. Время для достижения эффекта по фупгшм было одшшкоаым и составляло от 3.5 до 7 мес., т.е. необходимо было 4 6 курсов химиотерапии. Суммарные дозы препаратов бьши высокими н прибдквггельно одинаковыми о обеих ф^тптах. После досшжешш полного эффект 19 больным (из ф.А -всем 12 б-м I» ф.Б 7 б-м) проводилась поддерживающая химиотерапия по тсаЧ же схеме, обычно 2-3 курса с интервалом 4 недели, а затем интервал мог увеличиваться до 2-3 месяцев. В .течение полугода поддерживающая химиотерапия проводилась 4 больным, от б до 9 мес. -7 больным и одна пациентка получала поддерживающие курсы в течение 15 месяцев с интервалами между курсами 2-3 месяца. Учитывая малочисленность фупп, мы не получили достоверной зависимости выживаемости от продолжительности поддерживающей хишютераши. Но при сравнении медианы выживаемости у этих бальных с пациентками, у которых химиотерапия была прекращена на

а

этапе доепякения полной регрессии опухоли, мы получили достоверное увеличение продолжительности жизни у женщин, получавших поддерживающую химиотерапию. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Выживаемость больных раком яичников 111-14 стадий (гр.А и Б) о зависимости от количества курсов поддерживающей химиотерапии.

Количество курсов Число Медиана

поддерживающей х/т больных выживаемости

2-3 курса 7 83.3 мес.

4 -5 курсов 11 80.8 мес.

• 8 курсов 1 124 мес.

Поддерйппкиозпая х/т 25 45.08 мес.

не проводилась

Всего: 44 58 мес.

Несмотря на проведение поддерживающей химиотерапии у 29 больных гр.Б и у 11 больных га гр.А возник рецидив заболевания в сроке от 3 до 16 месяцев после окончания лечения. У 3 пациенток рецидив заболевания возник на фоне проведения поддерживающей терапии, когда промежуток между курсам» был увеличен до 3 месяцев. Продолжительность бегрецпдивного периода в гр.А составила 26.05 мес.+-3.2, а в ф.Б 13.04+-1.49 мес. Итак, в |руппе "долгожителей" рецидив заболевания возникал через более длительное время, что, возможно, ; было обусловлено более продолжительной поддерживающей химиотерапией.

Лечение рецидива у больных раком яичников является очень сложной задачей и нерешенной задачей. Тактика лечения в каждом конкретном случае индивидуальна и зависит прежде всего от размерю, локализации, морфологической структуры

всего от размеров, локализации, морфологической структуры опухоли и общего соматического сосгошвш больной. В нала« группах шшаш лечения включала три направления: 1). только химиотерапия по схеме САР у 27 б-х; 2). вторичная щпоредукппишя операция с последующей химиотерапией по схеме СР у 4 б-х; 3). лучевая терапия на вао брюшную полость н область пароаорталъшлх л/у в сочетании с химиотерапией препаратами Тно-Тэф, 5-фторурадил 6 бальных. Сравнительная оцапса эффективности этих методшг представлена в таблице 3.

. Табшша 3

Эффективность лечения рецидива рака яичников.

Вид лечения Количество больиых Эффекшшосп.

Только х/т 33 ПР-7,ЧР>50%-13, «таб.-13

Операция 4-х/т 4 ПР-2,ЧР>50%-2

Л/т + х/т 6 ПР-2,ЧР>50%-2, стаб.-2

Из гр.А (116-х) и ПР-8, ЧР>50%-3

Из ф.Б <32 б-х) 32 ПР-3,ЧР>50%-14, СТ&6.-15

Показательно, что у всех больных и долгожителей" лечение рецидива зпболевания было эффекпшкьш, в то время как в гр. Б эффект был достигнут у 17 из 32 больных (53,1%), т.е. мы еще раз подгаердали что, чем продолжительнее безрецндивиый период, тем эффективнее лечение рецидива заболевают у больных раком яичников.

2. После подтверждения клшвпеской эффективности отечественного препарата платой при раке яичников встал вопрос о сравнительной оценке этого производного платины с уже используемым в международной практике цноштпюм. Дня проведения сравнительной оценки противоопухолевой активности и токсичности двух препаратов платил и платидиач

о ■

у больных раком шгаогков IU-ÍV стадий была ' составлена программа рандомизированного исследования.

В исследование были включены больные раком яичников:

о -с морфологически подтвержденным диагнозом1,

о -после оперативного лечения с остаточными опухолями размерами до 10 см, но у которых оставались измеряемые опухолевые образования, позволяющие судить об эффективности химиотерапии;

о -ранее не получавшие химиотерапию или лучевого лечения;

о -не старше 70 лег в удовлетворительном или относительно удовлетворительном состоянии ( 0-3 балла по шкале ВОЗ);

о -с количеством лейкоцитоз не менее 4.000 и тромбоцитов ие менее 150000 в 1мм3 крови;

- е предположительной продолжительностью naaim не менее в месяцев.

В зависимости от схемы лечения все бальные распреднлялись на две группы " слепым" методом ( методом конвертов). Лечение проводилось по следующим схемам: фуппа А (28 б-х)-цшслофоефан 600мг/м2 вводился в/в в 400 мл 5% глюкозы иди физиолошческого раствора в течение 30 гаш. в 1-й день лечении + платидиам 100мг/и2 в/в в 400 мл физиологического раствора в 1 й день; группа В (27 б-х)- цкклофосфаи 600 мг/м2 в/в капелыю в 1-й день лечения + платив по 80-100 мг/м2 в/в а 400 мл физиологического раствора в течение ежедневно во 2,3.4,5 ддш. Лечение проводилось на фоне птергидратощш с целыо уменьшения иефрсггокстгшости. Интервал между курсами составлял 3-4 недели. При числе лейкоцитов ниже 3000 и тромбоцитов 150000 в 1 мм3 крови интервал йог увеличиваться, ио не превышал 6 недель. При отсутстшш прогрессировали! проводилось не менее 6 курсов химиотерапии. В случаях полного нечезновегаш опухолей больным проводашось 2-4 курса поддерживающей химиотерашв!. При прогресснровашш заболевания пациентки переводились на другие схемы лечения. Оиешш токсичности с акцентом на наиболее характерные для

препаратов плапавл пропила к ш( тошнота. рвота,

нефрогокснчшстъ, угаегеше гемопозза, нейрсгсшсичностъ) производилась как непосредственно в процессе лечения, тан и через 2-3 недели после каждого курса. Эффективность и токсичность двух схем химиотерапии оценена в гр. А у 25 6-я и в гр.В- у 24 б-х.

В таблице 4 приведена харазггеристяка больных по осношьш прогностическим факторам двух рандомизированных групп.

Таблица 4

Характеристика по основным прогностическим факторам двух рандомизированных групп больных раком яичников Н1-1У стадии.

Прогностические факторы ци А гр.В

• Средний возраст в года 47 лег 49 лег

. Стадий по ИСО Ш-24,!У-1 Ш-21,1У-3

Обьем опергтпиюго вмашггсльсто:

1. Пробная лапартомия 1(4%) 3(12,5%)

2. Надатпимщиая ампутация мотки с придатками, реоосция большого сольника 12(48%) . 13(54,2%)

З.Эксшрпация матки с придатками, резекция большого сальника 12(48%) 8(33,3%)

Размеры остаточной опухал» после операции:

- > 2 см 6|24%) 3(12,5%)

- <2 см 10(76%) 21(87,5%)

Гистологическое спроение опухоли:

- серозная циепщенома 14(58%) 18(75%)

- железисто-азлкдиый рак 7(28%) 3(12,5%)

муцинозная цистадеиокарцинома 4(16%) 1(4,2%)

- эндомеггриоидная карцинома 0 2(8,3%)

■ в

Таким образом в результате рандомизации пял имеем дне сравнимые фуппы больных.

Батзхшшспю бальных получили более в курсов химиотерапии. Эффектность комбинации гот,шдиам+ цшелофосфаи составила 64% (16/25), включая 36% полных регрессий опухоли. Эффективность гсолбштции платки + цнклофосфан составила 62.5% (15/24), включая 12.5% полных регрессий. Таким образом, непоср2дстаешШ1 эффективность оказалась одгнакозой в наблюдаемых группах, однако процент полных регрессий был выше о гр. А, т.е. у платцдиама.

Срашпшап,продолиаггелыюса безрецидиного периода в этюс двух группах мы установили, что она была более длительной у пациенток, которые лечились по схеме платндиам + щтелофосфан. Эп! данные представлены в таблице 5.

Таблица 5

Эффективность комбинированной хщнмоЪгерапии у больных раком яичников Ш-1У

стадии.

Эффективность химиотерапии ф.Д ф.Б

Непосредственная 64% 62,5%

эффективность:

- полная ремиссия 36% 12,5%

- частичная ремиссия 28% 49%

>50%

- стабилизация 16% 17%

- прогрессировать 20% 21%

Длительность регагссии Ю.2+- 5,3+-

уб-хсПР 2,3мес 1,8мес..

Продолж! ггельиостъ 5,5+-0,9мве. 3,8+-

ЧР>50% 1,2мес.

3- летняя выживаемость 43% 26%

_ 5-летняя выживаемость 18% 11%

Е>

Б обеих группах больных помимо пепосредствешюй

эффективности лечения оценены и отдаленные результаты терапии, в частности З-летияя и 5-лепшл выяашаемость.

Так медиана выживаемости б гр. А составила 29.6 мес., а в гр.Б- 19,Змее. ( разница статистичеаа! достоверна р< 0.01). При изучении токсичности двух реяснмоп химиотерапии в сравштгелыюм аспекте выявлено, что наиболее частыми осложнениями являлись тошнопи и рвота, лейкопения, что демонстрирует таблица 6.

Табпнцав

Сравнительная характеристика ослсяхнений при использовании двух схем комбинированной химиотерапии у больных раком пичпикоа 111-IV стадии после 4-5 курсов

«ад оелшишя ф.А 2Э6-Х Сге^в тскашяюи тр. Б 21 6-х Си тсиви

ЗКедедрчкь юшж-шмг 22(83%) 11115, ш-ге- 7(23%) 23(85.8 %) ими 17(70.

Тадшога н ч РБВОШ 22 1-П15011 1^7(28*) 22 - 1-П-9 П 17(70

Диарея 0 1 Ц

Геметиоги-чеоше 15(80%) 1-0-15 19(79.2 %) 1-П-1; Г\ 4П&

Гэдсглсбш 3 1Н 5 1-П-! Г> зиг.

Лейкодсы 12 1-11-12 м 1-11 к 1Л 4(12.'.

Тромбоциты 0 0 0 С

Почетные 7(28%) 1П7 12(50% > 111

Мске&икв 5 1-5 В 1-П

Креалшнн 2 1-11-2 2 1-Я

кш&юаа ж ртсгршЁю О 0 2

Негро-тогатопеп* О 0 1(4.1%) 1п.

□

заболевания; коплексный подход к лечению

рецидива заболевания ( х/т с применением производных плапшы, повторная операция, л/т).

4. Эффективность комбинаций препаратов: платцдиам+ цлклофосфал и платан-Иршлофосфам озсазалась практически одинаковой ( 64% и 62%), но большее количество полных ремиссий-36% (прогжв 13%), более продолжительный безренндквный период -10,2 мес. ( прогпш 5,3 мес.), лучшая 3-летняя выживаемость 47,4% (против 25%) достоверно показал» преимущество комбинации, включающей платидкам.

5. Полученная нами гавзюшосп» эффективности химиотерагаш от уронил гакггатнона и активности ггасгптюн S-трансферазы позволяет предположить их суздествеш1ую роль в механизме возникновения лекарственной резистентности.

6. Повышенный уровень глюгатасна и высокая активность гдютотион-S- трнсферазы в опухолевой ткали гагшикса указывает на чувствительность опухоли к хиыиотеротш по схеме: цисплатшН- циклофосфан.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

I Till development of platinum compounds in ovarian cancer chemotherapy// 7th International Symposium on platinum and other mtital coordination compounds in cancer chemotherapy.//Amsterdam, март 1995 ( соавторы Горбунова В.А., Смирнова. Н.В., Орел Н.Ф.. Косшчгшео В.П.)

2. Relationship between SH-level activity of glytathiane-dependent enzymes and respons ovarian cancer chemoterapy.//7lh International Symposium on platinum and other metal coordination compounds in cancer chemotherapy.//Amsterdam, март 1995 ( соавторы Горбачева Л.Б.. Горбунова В.А., Кооаченко В.А.)

a

3. Relationship between SH-level activity of glytathione-dependent enzymes and respons ovarian cancer chemoterapy.// 9th International meeting of Gynaaecdogical oncology//

Участок множительной техники ОПЦ РАМН

Подп. к печатало. 99 Заказ £QQ Тираж ^00 э