Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Паклитаксел и комбинации на его основе при лечении больных диссеминированным раком молочной железы и яичников

-/Сем*. Я

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им. Н.Н. Блохина

На правах рукописи УДК 618.11 .+618.19]-006.6.-085.277.3

ОСМАНОВА ЛЮДМИЛА ИВАНОВНА

ПАКЛИТАКСЕЛ И КОМБИНАЦИИ НА ЕГО ОСНОВЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ.

14.00.14-онкология.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА

1999

Работа выполнена в НИИ клинической онкологии (директор - член корреспондент РАМН, проф. М.И.Давыдов) Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик РАМН, проф. Н.Н.Трапезников).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук С.А.Тюляндин

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор М.Б.Бычков Доктор медицинских наук, профессор С.О.Подвязников

Ведущая организация: Научно-исследовательский центр рентгенорадиологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится «¿^ ^ » 1999 года

на заседании диссертационного Ученого Совета при ОНЦ РАМН (Москва, 115478, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН.

Автореферат разослан » 1999 года

Ученый секретарь диссертационного Ученого Совета, доктор медицинских наук, профессор В.С.Турусов

/Т6?. Ь'^ХГ^ О

Ръ,/гь. - о 'о )

Актуальность проблемы.

Таксаны, и паклитаксел в частности, относительно новый класс противоопухолевых препаратов. Каждое появление нового нитослатнка jejiT.'i актуальным поиск оптимальных nyieii ею использования, что подразумевает определение спектра чувствительных опухолей, эффективной цнтостатической дозировки и режима ее введения, возможность комбинирования с другими противоопухолевыми препаратами. В 1994 году, когда была начата эта работа, было известно, что наиболее чувствительными опухолями к паклитакселу является рак молочной железы и яичников(Но1шез F.A., 1991; Gianni L., 1994; Sledge G.W.,1994.).

При раке молочной железы паклитаксел был рекомендован в режиме монотерапии в качестве химиотерапии второй линии после прогрессирования заболевания у больных, получавших доксорубицин. Значение паклитаксела в качестве химиотерапии первой линии не было определено. В связи с этим было интересно изучить эффективность паклитаксела в комбинации с доксорубицином у больных метастатическим раком молочной железы.

Основой комбинированной химиотерапии распространенного рака яичников являются препараты платины. Эффективность комбинаций с включением производных платины составляет около 70%. К сожалению, у большинства больных возникает прогрессирование в течение года после окончания терапии. Паклитаксел показал свою активность в качестве химиотерапии второй линии у больных с прогрессированием заболевания после цисплатина. Поэтому оправдано изучение комбинации цисплатина и паклитаксела в качестве химиотерапии первой линии. Тем более, что первые исследования, в которых изучалась комбинация паклитаксела и цисплатина выявили ее

преимущество перед комбинацией, включающей цисплатин и циклофосфан (МсОшге W.P.,1996).

Цель и задачи исследования. Улучшение результатов лечения больных распространенным

раком молочной железы и яичников за счет повышения эффективности

индукционной химиотерапии, при использовании комбинаций с новым

противоопухолевым препаратом — паклитаксел.

При проведении данного исследования были поставлены

следующие задачи:

1. Оценить эффективность и токсичность комбинации паклитаксел/доксорубицин при лечении больных распространенным раком молочной железы.

2. Оценить эффективность и токсичность комбинации паклитаксел/цисплатин при лечении больных распространенным раком яичников.

3. Оценить эффективность и токсичность химиотерапии препаратом паклитаксел при проведении второй линии химиотерапии у больных распространенным раком яичников.

Научно-практическая значимость.

В результате исследования проведена оценка токсичности и эффективности нового противоопухолевого препарата паклитаксел в режиме монотерапии и комбинации с доксорубицином и цисплатином при лечении больных распространенным раком молочной железы и яичников.

В нашем исследовании при лечении больных раком молочной железы частота объективного эффекта составила 57%, и средняя

продолжительность жизни 19 месяцев. Комбинация пахлитаксел/доксорубицин обладает незначительной

кардиотоксичностью при величине кумулятивной дозе локсорубишша не более 300 мг/м2.

Результаты данного исследования впервые гштачельствуют о целесообразности применения комбинации паклитаксела и доксорубицина в качестве химиотерапии первой линии больных метастатическим раком молочной железы. Умеренная токсичность комбинации позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. Данная комбинация может быть рекомендована для использования в практике онкологических учреждений.

Наши результаты согласуются с данными о высокой эффективности комбинации паклитаксел/ цисплатин у больных раком яичников. Частота объективного эффекта составила 75%, среднее время до прогрессирования 9 месяцев и средняя продолжительность жизни 20 месяцев. Комбинация паклитаксел/ цисплатин обладает умеренной токсичностью и может быть рекомендована для проведения химиотерапии первой линии больным распространенным раком яичников.

Паклитаксел в качестве второй линии химиотерапии у больных диссеминированным раком яичников, получавших ранее цисплатин, эффективен у 32% больных с продолжительностью ремиссии 11 и 8 месяцев для больных достигших полного и частичного эффекта соответственно, обеспечивая среднюю продолжительность жизни 12 месяцев.

Апробация диссертации

Диссертация апробирована 8 апреля 1999 года па совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых препаратов, отделения онкогинеколопш, отделения опухолей молочных желез, отделение хирургической диагностики опухолей.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 3 рисунка-графика. Состоит из введения, главы «Обзор литературы», главы «Материалы и методы», двух глав с изложением собственных исследований, обобщающей главы «Заключение и выводы». Список литературы включает 105 источников, в том числе 23 отечественных и 82 иностранных.

Материалы и методы.

Работа выполнена в отделении клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, заведующий отделением профессор А.М.Гарин.

С октября 1994 года по май 1998 года всего в исследование было включено 107 больных: 65 больных распространенным раком молочной железы ПШ и IV стадии, 20 больных распространенным раком яичников 3-4 стадии, которые ранее не получали химиотерапии по поводу прогрессирования заболевания и 22 больных распространенным раком яичников для проведения 2 линии химиотерапии. Подробная

характеристика больных и плана лечения будет представлена п соответствующих главах диссертации.

В этой главе представлены общие критерии отбора больных и методики введения препарата иаклитаксел. Все исследования проводилось согласно конкретным протоколам, детальное описание которых будет представлено в соответствующих главах.

План лечения.

Всем больным раком молочной железы проводилась химиотерапия препаратом паклитаксел в дозе 150 - 220 мг/м2, инфузия в течение 3 часов и доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в/в струйно сразу после инфузии паклитаксела. Лечение проводили каждые 3 недели, всего 6 курсов.

Больным раком яичников, в качестве первой линии химиотерапии назначалась комбинация паклитаксел/цисплатин: паклитаксел в дозе 175мг/м2 в первый день химиотерапии, инфузия в течение 3- х часов 1 день и цисплатин в дозе 75 мг/м2 в/в 2 день. Курсы лечения повторяли каждые 3 недели, всего 6. курсов.

У больных раком яичников при проведении второй линии химиотерапии проводилась химиотерапия препаратом паклитаксел в дозе 175мг/м2, инфузия в течение 3 часов каждые 3 недели, всего 4-6 курсов.

Критерии включения в исследование.

Все больные перед началом лечения были информированы о характере заболевания, планируемом лечении и дали письменное согласие на его проведение.

Необходимыми требованиями являлись: морфологическая верификация диагноза, общее удовлетворительное состояние (статус ECOG не более 2), нормальные показатели функции печени (общий

билирубин менее 20 мкмоль/л), почек (креатинин не более 115 мкмоль/л), кроветворения (абсолютное число нейтрофилов - АЧН более 1500 в 1ммэ; тромбоциты более 100 000 в 1мм3.), нормальной сократительной функцией миокарда (фракция выброса левого желудочка не менее 50%). Противопоказанием к проведению химиотерапии были общее плохое состояние, предполагаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев, метастазы в головной мозг, наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний (острый инфаркт миокарда, недостаточность кровообращения, аритмии, некупируемая гипертония).

План обследования.

Перед началом лечения всем больным выполнялось обследование, необходимое для оценки локализации и размеров проявлений болезни. У больных раком молочной железы для оценки кардиотоксичности комбинации доксорубицин/паклитаксел проводилось эхокардиография с определением сократительной способности миокарда (фракция выброса левого желудочка).

В процессе проведения химиотерапии для оценки гематологической токсичности проведенного курса лечения общий клинический анализ крови выполняли еженедельно.

Каждые два курса проводилась оценка всех измеряемых и оцениваемых проявлений болезни. После окончания запланированного лечения или при исключении больного из исследования продолжали наблюдение и обследование больного с периодичностью в 3 месяца. При появлении признаков прогрессирования назначали необходимое лечение. Наблюдение больных осуществлялось до момента их смерти.

q

Оценка непосредственной эффективности и токсичности изучаемой химиотерапии осуществлялась согласно рекомендациям ВОЗ (Л practicac Guide to EORTC studies 19961.

Лнали» непосредственных и отдаленных результат.)» .'iL-Mtiiu.i провоцнлся для всех больных включенных в исследование. Кривые продолжительности жизни были рассчитаны методом Каплана-Мейера.

ПАКЛИТАКСЕЛ В КОМБИНАЦИИ С ДОКСОРУБИЦИНОМ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В КАЧЕСТВЕ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ХИМИОТЕРПИИ.

В исследование включались больные местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы (IIIBct.; IVct.), с морфологической верификацией диагноза, ранее не получавших индукционную химиотерапию (допускалось наличие в анамнезе адьювантной или неадьювантной химиотерапии без включения антрациклинов) и имеющие признаки прогрессирования болезни. Больные в менопаузе с положительными рецепторами к эстрогенам и/или прогестерону включались в исследование в случае прогрессирования на фоне гормонотерапии.

С 1994 года по 1998 год в исследование было включено 65 (100%) больных распространенным раком молочной железы IIIB и IV стадии. Средний возраст больных составил 50 лет и колебался в пределах от 32 до 68 лет. Хирургическое лечение получили 16 больных, из них радикальная мастэктомия была выполнена у 13 пациенток и у 3 -секторальная резекция молочной железы с последующей лучевой терапией. Из 65 больных у 11 в анамнезе наличие адьювантной химиотерапии по схеме С MF, 15 больных с наличием отдаленных

метастазов получали предшествующую гормонотерапию тамоксифеном и включались в исследование после прогрессирования на фоне гормонотерапии. Большинство больных - 39(60%) не получали специфической противоопухолевой терапии. У большинства больных имел место метастатический рак молочной железы 60 больных (92%) и только у 5 больных была III Б стадия заболевания.

Результаты лечения.

Всего 65 больным проведено 374 курса химиотерапии, в среднем 6 (1-8) курсов. В результате проведенного лечения из 65 пациенток (100%) включенных в исследование у 5 (7,6%) достигнута полная регрессия, продолжительность которой составила от 4 до 21 месяцев (медиана 8 месяцев). У 32 больных (49,2%) достигнута частичная регрессия продолжительностью от 2 до 49 месяцев (медиана 10 месяцев). Таким образом, частота объективного эффекта составила 56,8%. У 17 (26,1%) больных наблюдали стабилизацию процесса, в то время как прогрессирование заболевания отмечено у 7(10,7%) больных. Время до прогрессирования составило от 3 до 44 месяцев (медиана 12 месяцев).

При сроке наблюдения от 5 до 50 месяцев у 53 больных отмечено прогрессирование заболевания медиана времени до прогрессирования составило 12 месяцев. В настоящее время живы 21 больная, у 32 больных зарегистрирована смерть на фоне прогрессирования основного заболевания. Медиана продолжительность жизни для всей группы больных составила 19 месяцев (от 2 до 50 месяцев).

Результаты лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1.Эффективность комбинации паклитаксел/доксорубицин у больных диссеминированным раком молочной железы.

Эффект лечения Число больных (п=65) Продолжительность ремиссии

Полная регрессия 5(7,6 %) 8 месяцев

Частичная регрессия 32(49,2%) 10 месяцев

Стабилизация процесса 17(26,1%)

Прогрессирование 10(10,7%)

Не оценено 4(6,1%)

В нашем исследовании было показано, что увеличение дозы паклитаксела с 175 мг/м2 до 220 мг/м2 не приводит к увеличению противоопухолевого эффекта комбинации. Это совпадает с результатами рандомизированного исследования, сообщенного Winer et al. (1998). В этом исследовании больным раком молочной железы проводили химиотерапию паклитакселом в дозах 175, 210 и 250 мг/м2 3 часовая инфузия каждые 3 недели. Повышение дозы паклитаксела не привело к увеличению объективного эффекта и удлинению медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости. Увеличение дозы паклитаксела сопровождалось усилением токсичности, в первую очередь гематологической и нейротоксичности. Авторы сделали вывод, что у больных раком молочной железы не имеет смысла увеличение дозы паклитаксела выше 175 мг/м2 при 3 часовой инфузии.

Таким образом, анализ результатов лечения заставляет прийти к выводу, что величина дозы паклитаксела в комбинации с доксорубицином не влияет на частоту объективного эффекта и продолжительность жизни. Поэтому не стоит стремиться к увеличению

дозы паклитаксела, а следует рекомендовать для практического применения дозу в 175 мг/м2. Результаты лечения в зависимости от дозы паклитаксела представлены в таблице 2.

Таблица 2. Зависимость эффективности терапии от дозы паклитаксела.

Доза паклитаксела Число больных Объективный эффект Продолжительность жизни

150 мг/м2 17 87,5% 26 месяцев

175 мг/м2 38 50% 20 месяцев

220 мг/м2 10 50% 19 месяцев

Токсичность.

Из проведенных 374 курсов химиотерапии токсичность оценена при проведении всех 374 курсов химиотерапии Основным проявлением токсичности была нейтропения короткой (менее 7 дней) продолжительности. Нейтропения 3 и 4 степени отмечена у 43 (66%) больных на 101 (27%) курсе и у 37 (57%) больных на 69 курсах (18,4%) соответственно. Таким образом, частота нейтропении 3-4 степени составила 45.4%. Присоединение лихорадки на фоне нейтропении зафиксировано у 17 больных (26%) при проведении 20 курсов (5,4%) лечения.

Специфическая противорвотная терапия в этой группе больных не проводилась. Помимо тошноты и рвоты у 6 (9%) больных на 9 курсах (2,4%) отмечена диарея 1-2 степени, эти больные получали симптоматическую терапию имодиумом. Данные токсичности комбинации представлены в таблице 3.

Таблица 3. Токсичность комбинации паклитаксел/доксорубицин у больных раком молочной железы.

Токсичность Частота (%)

Нейтропения 3 -4 степени* 45,4%

Уроыбоцнтопения * 1 ст. 0,8%

Анемия 1-2 степени** 9%

Стоматит 1-2 ст.* 21,%

Тошнота + рвота 1-2 ст.* 28,6%

Миалгии/артралгии 1 ст.** 55,3 %

Периферическая полинейропатия ** 61,5%

*на количество курсов (п=374);** на количество больных (п=65).

Изученная нами комбинация обладала минимальной кардиотоксичностью. Вероятно, это связано с кумулятивной дозой доксорубицина. У большинства наших больных кумулятивная доза доксорубицина составила 300 мг/м2. Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4. Кардиотоксичность комбинации паклитаксел/доксорубицин у больных раком молочной желез.

Кумулятивная доза доксорубицина Снижение фракции выброса левого желудочка менее 50% Сердечная недостаточность

<300 мг/м2 0/22 0/22

300 мг/м2 0/34 0/34

400 мг/м2 3/9 (33,3%) 1/9(11,1%)

В работах, сообщавших о высокой частоте кардиотоксичности, кумулятивная доза доксорубицина было гораздо выше. Так в работе Gianni et al кумулятивная доза доксорубицина составила 480 мг/м2, а клинические признаки сердечной недостаточности отмечены у 18% больных. Таким образом, можно сделать вывод, что сочетание паклитаксела и доксорубицина при кумулятивной дозе последнего не более 300 мг/м2 обладает минимальной кардиотоксичностью.

Сложнейшим остается вопрос о целесообразности использования паклитаксела в качестве первой линии химиотерапии у больных раком молочной железы. Очевидно, что в режиме монотерапии паклитаксел не имеет преимуществ перед доксорубицином. До недавнего времени отсутствовали данные рандомизированных исследований, в которых бы сравнивались стандартные комбинации с доксорубицином (например, CAF или АС) и комбинация паклитаксела и доксорубицина. Единственным исследованием, сообщенном в предварительном виде является исследование, проведенное в странах Восточной Европы и Израиле (Tjulandin S.A., 1999).

При назначении комбинации доксорубицин и паклитаксел достоверно чаще наблюдали объективный противоопухолевый эффект: частота полных и частичных регрессий составила 19% и 49% соответственно. Частота полных и частичных регрессий при назначении CAF составила 8% и 47%. Назначение паклитаксела и доксорубицина достоверно увеличило среднее время до прогрессирования до 8.3 мес. по сравнению с 6.2 мес. при схеме CAF.

В нашем исследовании при лечении больных раком молочной железы частота объективного эффекта составила 57%, а средняя продолжительность жизни 19 месяцев. Общая переносимость комбинации препаратов была хорошей, что позволило проводить

лечение в запланированные сроки, большинство пациенток получили химиотерапию амбулаторно в условиях дневного стационара отделения.

РОЛЬ ПАКЛИТАКСЕЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ.

Комбинация Паклптаксел/цпсплатпн в качестве первой лпппп

химиотерапии.

С декабря 1996 года по апрель 1998 года в исследование было включено 20 больных распространенным раком яичников 3-4 стадии. Средний возраст больных составил 56 лет и колебался в пределах 28-73 лет. У всех больных перед началом терапии имелись симптомы заболевания, ухудшающие общее состояние пациенток: оценка 1 по шкале ЕСОв отмечена у 14 больных, оценка 2 по шкале ЕССЮ отмечена у 6 пациенток. Циторедуктивная операция в оптимальном объеме (экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника и диссеминатов по брюшине) была выполнена у 15 больных, у 3 больных выполнена лапаротомия с биопсией. У одной больной лапароскопия с биопсией. Одна больная была включена в исследование после цитологической верификации диагноза на основании материала, полученного из асцитической жидкости. Из 15 больных, которым была выполнена циторедуктивная операция на первом этапе только у 3 больных операция была выполнена в максимальном объеме и размеры оставленных в брюшной полости диссеминатов были менее 2 см. У остальных пациенток размеры оставленных диссеминатов были более 2 см в диаметре и колебались от 2 см до 23 см.

Результаты лечения.

Всем больным в качестве первой линии химиотерапии назначалась комбинация паклитаксел/цисплатин, планировалось проведение 6 курсов. Всего 20 больным проведено 115 курсов химиотерапии, среднее число курсов 6 (1-8). Эффект лечения оценен у 20 больных, токсичность у 19, так как одна больная умерла после первого курса в результате прогрессирования основного заболевания.

В результате проведенного лечения у 10 пациенток (50%) достигнута полная регрессия заболевания, продолжительность которой составила от 4 до 12 месяцев (медиана 8 месяцев). У 5 больных (25%) достигнута частичная регрессия продолжительностью от 4 до 11 месяцев (медиана 7,8 месяцев). У 3 (15%) больных наблюдали стабилизацию процесса. У 2 (10%) больных отмечено прогрессирование заболевания: одна больная умерла в результате прогрессирования после 1 курса, второй больной после 4 курса удалось выполнить циторедуктивную операцию в объеме: экстирпация матки с придатками и резекция большого сальника, интраоперационно выявлены крупные множественные метастазы в печени, метастаз в сигмовидной кишке. Этой больной было проведено еще 2 курса ПХТ после операции в дальнейшем у больной развилась клиника кишечной непроходимость, по поводу чего больной выполнена операция, от продолжения ПХТ больная отказалась и умерла от прогрессирования заболевания. Таким образом, объективный эффект получен у 15 больных (75%). Медиана продолжительности жизни для всей группы составила 20 месяцев. Данные представлены в таблице 5.

Таблица 5.Эффективность комбинации паклитаксел/цисплатин.

Объективный эффект Частота (п=20) Продолжительность ремиссии

Полная регрессия 10(50%) 8 месяцев

Частичная регрессия 5(25%) 7 месяцев

Стабилизация 3(15%) -

Прогрессирование 2(10%) -

Токсичность.

Из 115 проведенных курсов химиотерапии токсичность оценена при проведении 114 курсов химиотерапии. Общая переносимость препарата была хорошей, что позволило проводить лечение в запланированные сроки. Данные токсичности представлены в таблице.

Таблица 6. Токсичность комбинации паклитаксел/цисплатин.

Токсичность Частота (%)

Нейтропения 3—4 степени * 56,5%

Тромбоцитопения 1 степени* 1%

Стоматит 1 ст.* 4,3%

Рвота 1 - 2 ст.* 18%

Рвота 3 степени* 5%

Периферическая полинейропатия ** 90%

Анемия 1-2 степени** 25%

* количество курсов (114);** количество больных (20).

У 4 больных лечение было отложено на 1 неделю из-за нейтропении продолжительностью более 7 дней. Основным проявлением токсичности была нейтропения короткой (менее 7 дней) продолжительности. Нейтропения 3 и 4 степеней отмечена на 45(39%) и 20 курсах (17,5%) соответственно.

Введение цисплатина обусловило развитие тошноты и рвоты. Однако проведение премедикации к паклитакселу и затем введение антиэметиков перед инфузией цисплатина (антагонистов рецепторов серотонина - зофрана, новобана, китрила) позволило полностью купировать эти проявления у 6 больных. Умеренная тошнота (1-2 степени) зарегистрирована у 13 больных (65%) на 31 (26,9%) курсах лечения. Из них у 7 больных (35%) отмечена эпизодическая рвота (1-2 степени) при проведении 21(18,2%) курса терапии. У 3 больных (15 %) на 6 (5%) курсах отмечена тошнота + рвота 3-4 степени. У 8(40%) больных на 23 курсах (20%) на 2-3 дни после инфузии паклитаксела отмечены явления миалгий и атралгий 1 степени, которые купировались приемом парацетамола. Неврологические расстройства (периферическая полинейропатия) были зарегистрированы у 18(90%) больных. Все больные каждые 2 курса осматривались невропатологом. Периферическая полинейропатия 1-2 степени у 2 больных отмечена после 1 курса, у остальных больных после 2-4 курса. Неврологические расстройства проявлялись в виде парастезий кончиков пальцев рук и ног. Все больным назначалась соответствующая симптоматическая терапия. У 100% больных отмечена алопеция, которая появлялась практически после 1 курса. Кроме того, во время инфузии паклитаксела у 5 больных отмечено повышение артериального давления, что возможно связано с премедикацией глюкокортикоидами. Так как проявления токсичности не превышали 2 степени, редукции доз не

проводилось. У 5 больных (25%) было отмечено развитие анемия 3 степени, анемия 1 и 2 степени отмечена на 5 курсах (4,3%). Таким образом, проведенное изучение комбинации паклитаксел/цисплатин показало ее высокую эффективность и умеренную токсичность при проведении химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников.

Паклнтаксел у больных раком яичников в качестве второй лшшн

хнмиотераппп.

С мая 1995 года по апрель 1997 года в исследование было включено 22 больных распространенным раком яичников 3-4 стадии. Характеристика больных представлена в таблице 9. Циторедуктивная операция в оптимальном объеме (экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника и диссеминатов по брюшине) была выполнена у 13 больных, у остальных больных выполнена лапаротомия с биопсией. У 21 при морфологическом исследовании установлена цистаденокарцинома и у 1 пациентки низкодифференцированная аденокарцинома. Из 22 больных, включенных в исследование, 2 больным в прошлом проводилась химиотерапия без включения в схему лечения платиновых производных. Остальные 20 больных ранее получили различные режимы с включением препаратов платины (цисплатин + циклофосфан+ доксорубицин, карбоплатин + циклофосфан, цисплатин + циклофосфан + 5-фторурацил). У всех больных на момент включения в исследование имелись признаки прогрессирования заболевания. Рост маркеров как единственный признак прогрессирования заболевания отмечен у 2 больных. У 14 пациенток имелся рост метастазов в забрюшинных лимфатических узлах, париетальной и висцеральной брюшине, с наличием асцита у 3. У

двух сильных был диапикдпропан ме[астатический плеврит. Метастазы в печени имелись у 4 больных.

Результаты лечения.

Всего 22 иольным проведено 109 курсов химиотерапии, среднее-число курсов 4 (2-8). Эффект лечения и токсичность оценены у всех больных. Данные представлены в таблице 7.

Таблица 7. Эффективность второй линии химиотерапии у больных раком яичников препаратом паклитаксел.

Эффективность Частота (п=22) Продолжительность ремиссии

Полная регрессия 4(18%) 11 месяцев

Частичная регрессия 3(14%) 8 месяцев

Стабилизация 6(27%) -

Прогрессирование 9(40%) -

В результате проведенного лечения у 4 пациенток (18%) достигнута полная регрессия заболевания, продолжительность которой составила от 5 до 12 месяцев (медиана 11 месяцев). У 3 больных (14%) достиг нута частичная регрессия продолжительностью от 2 до 9 месяцев (медиана 8 месяцев). У 6 (27%) больных наблюдали стабилизацию процесса. У 9 (40%) больных отмечено прогрессирование заболевания. Таким образом, объективный эффект получен у 7 больных (32%). При медиане наблюдения 10 (2-21) месяцев из 22 больных живы 7 пациенток, из них 2 без признаков прогрессирования болезни, 15

умерли от прогрессировали! заболевания. Медиана продолжительности жизни для всей группы составила 12 месяцев.

Токсичность.

Из 109 проведенных курсов химиотерапии токсичность оценена при проведении 96 курсов химиотерапии. Общая переносимость препарата была хорошей, что позволило проводить лечение в амбулаторных условиях. Данные токсичности представлены в таблице.

Таблица 8. Токсичность химиотерапии препаратом паклитаксел.

Токсичность Частота (%)

Нейтропения 3-4 степени * 26%

Тромбоцитопения 1 степени* 1%

Стоматит 1 ст.* 1%

Рвота 1 ст.* 11%

Периферическая полинейропатия** 18%

Миалгия** 27%

"количество курсов (п=96); ** количество больных (п=22)

Следует отметить, что объективный эффект у трети пациентов при проведении второй линии следует считать вполне удовлетворительным результатом, так как эти результаты были получены в прогностически неблагоприятной группе, у 15 из 22 пациенток прогрессирование болезни было зарегистрировано на фоне проведения химиотерапии первой линии, что свидетельствует о резистентности опухоли к производным платины. Полученные нами результаты позволяют рекомендовать комбинацию паклитаксел/цисплатин и паклитаксел в

монорежиме у больных раком яичников в качестве химиотерапии

первой и второй линии химиотерапии.

ВЫВОДЫ.

1. Комбинация паклитаксел /доксорубицин является эффективным режимом химиотерапии первой линии у больных раком молочной железы. Частота объективного эффекта при использовании этой комбинации составила 57%, среднее время до прогрессирования 12 месяцев и средняя продолжительность жизни 19 месяцев.

2. Основными побочными явлениями комбинации паклитаксел /доксорубицин были нейтропения (56,5%) короткой продолжительности менее 7 дней, миалгии /артралгии (55,3%) и кумулятивная нейротоксичность (у 61,5% больных). Умеренная токсичность режима позволила проводить лечение в амбулаторных условиях.

3. Комбинация паклитаксел/ доксорубицин у больных обладает незначительной кардиотоксичностью при величине кумулятивной дозе доксорубицина не более 300 мг/м2. При повышении кумулятивной дозы доксорубицина до 400 мг/м2 частота развития сердечной недостаточности составила 11% (у 1 из 9 пациенток), снижение фракции выброса левого желудочка менее 50% отмечено у 33% (3 из 9) больных.

4. Повышение дозы паклитаксела со 150 мг/м2 до 220 мг/м2 в комбинации паклитаксел/доксорубицин у больных раком молочной жслеш не приводит к увеличению частоты объективных эффектов и продолжительности жизни.

5. Комбинация паклитаксел / цисплатин является эффективным режимом индукционной химиотерапии у больных

диссеминированным раком яичников, позволила достичь объективного эффекта у 75% больных. Среднее время до прогрессировання II продолжительность жизни в этой группе больных составили 9 и 20 месяцев соответственно.

6. Комбинация паклитаксел/ цисплатин обладает умеренной токсичностью, основным проявлением которой является кумулятивная нейротоксичность 1-2 степени, наблюдаемая у 90% больных.

7. Паклитаксел в качестве второй линии химиотерапии у больных диссеминированным раком яичников, получавших ранее цисплатин, эффективен у 32% больных, обеспечивая среднюю продолжительность жизни 12 месяцев.

Синеок научных трудов.

1. «Паклитаксел в качестве химиотерапии второй линии у больных распространенным раком яичников». Паллиативная медицина и реабилитация № 1 1999 год, стр. 10-12, Л.И.Османова, М.Б.Стенина, К.И Жордания, С.А.Тюляндин, А.М.Гарин.

2. «Паклитаксел в качестве химиотерапии второй линии у больных распространенным раком яичников», тезисы, Паллиативная медицина и реабилитация № 2-3 1998 год, II-32, Л.И.Османова, М.Б.Стенина, К.И Жордания, С.А.Тюляндин, А.М.Гарин.

3. «Paclitaxel(PTX) and doxorubicin(DOX) as induction therapy in metastatic breast cancer patients(pts)». Abstracts of the 23 Congress of ESMO Ann. oncol. 1998 26 p. (abstr. l23).L.Osmanova, M.Stenina, S.Tjulandin, A.Garin.

4. «Паклитаксел и доксорубицин в качестве индукционной химиотерапии у больных распространенным раком молочной железы». Вторая ежегодная Российская онкологическая конференция. Материалы конференции, тезисы, стр.139. Л.И.Османова, М.Б Стенина, А.Е.Стеценко, С.А.Тюляндин, А.М.Гарин.